JP2012515182A - S1p1受容体アゴニストとしてのオキサジアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規化合物、特に新規テトラヒドロイソキノリル誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。これらの化合物はS1P1受容体の強力なアゴニストであり、従ってそれらは自己免疫疾患、慢性免疫および炎症性疾患、移植拒絶、悪性新生物性疾患、脈管形成関連障害、疼痛、神経疾患、ウイルス性および感染性疾患のような、スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニスト(S1P1)により改善される可能性のあることが知られている疾患および障害の処置、予防または抑制に有用である。
スフィンゴシン−1−リン酸(S1P)は、細胞の増殖、生存、リンパ球輸送、細胞骨格の構成および形態形成を含む広域の生物活性を示す、多面発現性脂質性メディエーターである。S1Pは、スフィンゴシンキナーゼ1および2と称される特定のキナーゼによるリン酸化を介して内在スフィンゴシンから生成される。体液および組織中のS1Pレベルは、スフィンゴシンキナーゼによるその合成とS1Pリアーゼによるその分解のバランスにより厳格に調節されている。S1Pの産生は、癌、炎症、心筋梗塞または移植拒絶における脈管形成および血管透過性の変化のような種々の病状に関連付けられていることから、この厳格な制御は重要である。
遺伝子欠失研究および逆薬理学から、S1Pの大部分の作用がS1P1〜S1P5と称される5つのGタンパク質共役型受容体サブタイプにより仲介されているという証拠が得られた(Brinkmann, Pharmacology & therapeutics 115:84−105, 2007)。それらがFTY720の薬理学的標的であることが発見されてから、この受容体ファミリーへの関心が高まった。真菌Isaria sinclairiiに由来する天然産物の合成類似体であるこの化合物はインビボにおいて特異な免疫調節能を示した。インビボに投与したとき、それは、血中からリンパ節およびパイエル板へとリンパ球が隔離されるためにリンパ球減少症を引き起こした。FTY720とスフィンゴシンとの密接な構造類似性と、インビボにおけるリン酸化型FTY720(FTY720P)の形成の発見とが相まって、FTY720−PがS1Pの模倣物として作用し得るのではないかと推測するに至らせた。これはFTY−Pが5種の既知のS1P受容体のうち4種、すなわち、S1P1、S1P3、S1P4およびS1P5と結合する場合であることが分かり、その後、証明された。
発現分析により、S1P1はリンパ球で発現される優勢なS1P受容体であることが確認された。さらに、正常マウスにS1P1欠損T細胞を導入すると、フィンゴリモドで処理した動物で見られるように、それらの細胞がリンパ節に隔離されるに至った。これらの2つの事実は、インビボにおけるFTY−Pのリンパ球減少作用に関与する主要な受容体として、S1P1を強く指示した(Baumruker et al, Exp. Opin. Invest. Drugs 2007; 16(3):283−289)。FTY720は、再発緩解型多発性硬化症の処置に関する第III相治験下にある。この薬剤は病的リンパ球をリンパ節に保持させ、従って、中枢神経系(CNS)へのそれらの浸潤を防ぐことにより働くと推測される。
生理学的作用に関しては、最近、いくつかのS1P1アゴニストが多発性硬化症(WO2008000419、WO2008021532)、リウマチ性関節炎またはクローン病(WO2007091501)のような自己免疫疾患;喘息、移植拒絶(WO199400943)、癌(WO2003097028)、リンパ系悪性疾患(WO2007143081)、脈管形成関連障害、疼痛(WO2004110421、WO2007089715)のような慢性免疫および炎症性疾患;神経変性(WO2005025553)または痴呆(WO2005058295)のような神経疾患;心血管疾患(WO2004010987)の処置または予防のために開示されている。
自己免疫疾患としては、限定されるものではないが、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎など)、乾癬性関節炎、甲状腺炎(橋本甲状腺炎など)、I型糖尿病;全身性エリテマトーデスおよびシェーグレン症候群が挙げられる。
移植拒絶には、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜および皮膚の移植拒絶、および幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置可能な免疫および炎症性疾患としては、喘息、COPD、呼吸窮迫症候群、急性または慢性膵炎および肝炎;慢性サルコイドーシス、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎およびブドウ膜炎のような炎症性眼症状が挙げられるが、これらに限定されない。
予防または処置可能な悪性新生物性疾患としては、固形癌、腫瘍転移およびリンパ系悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
予防または処置可能な脈管形成関連障害としては、血管腫、眼性新血管新生、黄斑変性または糖尿病性網膜症が挙げられるが、これらに限定されない。
予防または処置可能な疼痛(神経障害性疼痛を含む)としては、慢性疼痛の予防または処置が含まれ、ここで、慢性疼痛は、背痛のような慢性筋肉痛、月経中の疼痛、骨関節炎中の疼痛、リウマチ性関節炎中の疼痛、胃腸炎症中の疼痛、心筋炎症中の疼痛、多発性硬化症中の疼痛、神経炎中の疼痛、AIDS中の疼痛、化学療法中の疼痛、腫瘍性疼痛、神経因性疼痛、例えば、切断後の疼痛、三叉神経痛、偏頭痛または疱疹後神経痛から選択されるが、これらに限定されない。
予防または処置可能な心血管疾患としては、慢性心不全、鬱血性心不全、不整脈または頻脈性不整脈、不安定狭心症、急性心筋梗塞および心臓手術からの合併症が挙げられるが、これらに限定されない。心血管疾患にはまた、心臓のエネルギー効率もしくは心拍出量の向上が挙げられ得る。
予防または処置可能な、神経変性、痴呆または脳変性を含む神経疾患としては、パーキンソン病、パーキンソン症候群の障害、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄虚血、虚血性脳卒中、脊髄損傷、癌関連脳損傷および癌関連脊髄損傷、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上麻痺、レビー小体病、脳卒中、脳梗塞、多重梗塞性痴呆症および老人性痴呆を含む神経疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
予防または処置可能なウイルス性疾患としては、HIV感染、C型肝炎およびサイトメガロウイルス感染が挙げられるが、これらに限定されない。
予防または処置可能な感染性疾患としては、病原性真菌性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
今般、ある種のテトラヒドロイソキノリル誘導体がS1P1の新規かつ強力なアゴニストであり、故に、これらの疾患の処置または予防に使用可能であることが見出された。
従って、本発明は、式(I)
[式中、
Aは、−N−、−O−および−S−からなる群から選択され;
BおよびCは、独立して、−N−および−O−からなる群から選択され(ただし、A、BおよびCのうち少なくとも2個は、窒素原子である。);
G1は、窒素原子および−CRc−基(式中、Rcは、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル基またはC1−4アルコキシ基である。)からなる群から選択され;
[式中、
Aは、−N−、−O−および−S−からなる群から選択され;
BおよびCは、独立して、−N−および−O−からなる群から選択され(ただし、A、BおよびCのうち少なくとも2個は、窒素原子である。);
G1は、窒素原子および−CRc−基(式中、Rcは、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル基またはC1−4アルコキシ基である。)からなる群から選択され;
R1は、水素原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C3−4シクロアルキル基、および−NRdRe基(式中、RdおよびReは、独立して、水素原子およびC1−4アルキル基から選択される。)からなる群から選択され;
R2およびR3は、独立して、水素原子およびC1−4アルキル基からなる群から選択され;
R4、R5およびR7は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基およびC1−4ハロアルキル基からなる群から選択され;
R6は、C1−4アルキル基またはC1−4ヒドロキシアルキル基であるか;または、R6は、−S(O)2−NRaRb基、−(CRfRg)n−(CRhRi)X−(CRjRk)y−NRaRb基、−(CH2)n−NRaRb基、−O−(CH2)n−NRaRb基、−(CH2)n−COOH基、−(CH2)n−NRa−CO−Rb’基、−(CH2)n−NRa−(CH2)p−(NH)q−SO−CH3基、および−(CH2)n−CO−NRaRb基{式中、n、p、xおよびyは、それぞれ独立して、0ないし3の整数であり、
qは、0または1であり、
Rf、Rg、Rh、Ri、RjおよびRkは、独立して、水素原子またはハロゲン原子であり、
Rb’は、メチルスルホニル基、C1−4アルキル基、C1−4ヒドロキシアルキル基、C1−4カルボキシアルキル基、およびC1−4ハロアルキル基からなる群から選択され;
RaおよびRbは、独立して、水素原子、メチルスルホニル基、C1−4アルキル基、C1−4ヒドロキシアルキル基、C1−4カルボキシアルキル基、およびC1−4ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
RaおよびRbまたはRaおよびRb’は、それらが結合する窒素原子と一体となって、4ないし6員の飽和ヘテロ環式基(それは、ヘテロ原子として、1個または2個の窒素原子を含み、かつカルボキシル基またはC1−4カルボキシアルキル基により置換されている。)を形成するか;または
Rcは、R6と一体となって、所望により−NHR’(式中、R’は、水素原子またはC1−4カルボキシアルキル基である。)により置換されていてよいC5−8炭素環式環を形成する。}からなる群から選択される。]
で示される新規テトラヒドロイソキノリル誘導体、またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシドに関する。
R2およびR3は、独立して、水素原子およびC1−4アルキル基からなる群から選択され;
R4、R5およびR7は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基およびC1−4ハロアルキル基からなる群から選択され;
R6は、C1−4アルキル基またはC1−4ヒドロキシアルキル基であるか;または、R6は、−S(O)2−NRaRb基、−(CRfRg)n−(CRhRi)X−(CRjRk)y−NRaRb基、−(CH2)n−NRaRb基、−O−(CH2)n−NRaRb基、−(CH2)n−COOH基、−(CH2)n−NRa−CO−Rb’基、−(CH2)n−NRa−(CH2)p−(NH)q−SO−CH3基、および−(CH2)n−CO−NRaRb基{式中、n、p、xおよびyは、それぞれ独立して、0ないし3の整数であり、
qは、0または1であり、
Rf、Rg、Rh、Ri、RjおよびRkは、独立して、水素原子またはハロゲン原子であり、
Rb’は、メチルスルホニル基、C1−4アルキル基、C1−4ヒドロキシアルキル基、C1−4カルボキシアルキル基、およびC1−4ハロアルキル基からなる群から選択され;
RaおよびRbは、独立して、水素原子、メチルスルホニル基、C1−4アルキル基、C1−4ヒドロキシアルキル基、C1−4カルボキシアルキル基、およびC1−4ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
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Rcは、R6と一体となって、所望により−NHR’(式中、R’は、水素原子またはC1−4カルボキシアルキル基である。)により置換されていてよいC5−8炭素環式環を形成する。}からなる群から選択される。]
で示される新規テトラヒドロイソキノリル誘導体、またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシドに関する。
本発明のさらなる目的は、該化合物の製造方法;有効量の該化合物を含む医薬組成物;スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニスト(S1P1)により改善される可能性のある病状または疾患の処置のための医薬の製造における該化合物の使用(ここで、該病状または疾患は、自己免疫疾患、慢性免疫および炎症性疾患、移植拒絶、悪性新生物性疾患、脈管形成関連障害、疼痛、神経疾患、ウイルス性および感染性疾患から選択される)、ならびに、かかる処置を必要とする対象に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニスト(S1P1)により改善される可能性のある病状または疾患の処置方法(ここで、該病状または疾患は、自己免疫疾患、慢性免疫および炎症性疾患、移植拒絶、悪性新生物性疾患、脈管形成関連障害、疼痛、神経疾患、ウイルス性および感染性疾患から選択される)を提供することである。
本明細書で用いる用語C1−4アルキルは、1ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を包含する。アルキル基上の好ましい置換基はハロゲン原子およびヒドロキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子である。例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル基が挙げられる。
本明細書で用いる用語C1−4ハロアルキル基は、1、2または3個のハロゲン原子と結合しているアルキル基、例えば、C1−4またはC1−2アルキル基である。好ましくは、該C1−4ハロアルキル基は、−C(−)Cl−、−CHCl−、−CCl2−、−CHCl2、−CCl3、−C(−)F−、−CHF−、−CF2−、−CHF2、−CF3および−CH2CHF2から選択される。より好ましくは、該C1−4ハロアルキル基は、−CH2Cl、−CHCl2、−CCl3、−CH2F、−CHF2、−CF3および−CH2CHF2から選択され、最も好ましくは、−CH2CHF2である。
本明細書で用いる用語C1−4ヒドロキシアルキルは、1ないし4個の炭素原子を有し、それらの何れか1個が、1以上のヒドロキシル基で置換されていてよい、直鎖または分枝鎖アルキル基を包含する。かかる基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ジヒドロキシエチル、1,3−ジヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、1,3−ジヒドロキシイソプロピル、2,3−ジヒドロキシブチルおよび3,4−ジヒドロキシブチル基が挙げられる。
本明細書で用いる用語C1−4アルコキシ(または、アルキルオキシ)は、それぞれ1ないし4個の炭素原子のアルキル部分を有する、所望により置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖オキシ含有基を包含する。アルコキシ基上の好ましい置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子である。より好ましいアルコキシ基は、1〜2個の炭素原子を有するアルコキシ基である。アルコキシ基は、典型的に、非置換であるか、または同一または異なっていてよい1、2または3固の置換基で置換されている。置換基は、好ましくは、ハロゲン原子から選択され、好ましくは塩素またはフッ素原子およびヒドロキシ基である。典型的に、アルコキシ基上の置換基は、それ自体非置換である。好ましいアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、2−ヒドロキシエトキシおよび2−ヒドロキシプロポキシが挙げられる。
本明細書で用いる用語カルボキシルは、−COOH基を包含する。
本明細書で用いる用語C1−4カルボキシアルキル基は、1ないし4個の炭素原子を有する、所望により置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖カルボキシル含有基を包含する。カルボキシアルキル基のアルキル基上の好ましい置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基である。
本明細書で用いる用語シクロアルキルは、飽和炭素環式基を包含し、他に特に記載のない限り、シクロアルキル基は、典型的に3ないし6個の炭素原子、好ましくは3ないし4個の炭素原子を有する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基が2個以上の置換基を有するとき、これらの置換基は、同一または異なっていてよい。シクロアルキル基上の好ましい置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子である。
本明細書で用いる用語ヘテロ環式基は、典型的に、非芳香族性の飽和または不飽和4〜6員環系であって、その1個以上、例えば、1、2または3個の炭素原子、好ましくは、1または2個の炭素原子が、窒素により置換されている。飽和ヘテロシクリル基が好ましい。ヘテロ環式基は、単環であるか、または2以上の縮合環であってよく、少なくとも1個の環がヘテロ原子を含む。ヘテロシクリル基が、2個以上の置換基を有するとき、該置換基は、同一または異なっていてよい。
該所望により置換されていてよいヘテロ環式基は、典型的に、非置換であるか、または同一または異なっていてよい1または2個の置換基で置換されている。置換基は、好ましくは、カルボキシル基またはC1−4カルボキシアルキル基である。典型的に、ヘテロシクリル基上の置換基は、それ自体非置換である。ヘテロ環式基が2個以上の置換基を有するとき、該置換基は、同一または異なっていてよい。
ヘテロ環式基の例には、アゼチジル、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、ピラゾリニルおよびピラゾリジニルが挙げられる。アゼチジルおよびピペラジニルが好ましい。
本明細書で用いる、本発明の一般構造に存在する原子、基、部分、鎖または環のいくつかは“所望により置換されていてよい”。これは、これらの原子、基、部分、鎖または環が非置換であっても、または任意の位置において1個以上、例えば1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、それにより、非置換原子、基、部分、鎖または環に結合されている水素原子が、化学的に許容される原子、基、部分、鎖または環で置換されることを意味する。2個以上の置換基が存在するとき、各置換基は、同一または異なっていてよい。
本明細書で用いる用語ハロゲン原子は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子、一般的には、フッ素、塩素または臭素原子、最も好ましくは、塩素またはフッ素を包含する。接頭辞として用いる場合のハロも同じ意味を有する。
本明細書で用いる用語「薬学上許容される塩」は、薬学上許容される酸または塩基との塩を包含する。薬学上許容される酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸のような無機酸と、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸のような有機酸の双方が含まれる。薬学上許容される塩基としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土類金属(例えば、カルシウムまたはマグネシウム)、水酸化物、ならびに例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環式アミンのような有機塩基が挙げられる。
本発明に従う他の好ましい塩として第四級アンモニウム化合物があり、このとき、1当量の陰イオン(X−)がN原子の正電荷と結びついている。X−は、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオンのような種々な無機酸の陰イオン、または例えば、酢酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メタンスルホン酸イオンおよびp−トルエンスルホン酸イオのような有機酸の陰イオンであり得る。X−は好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、マレイン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオンまたはトリフルオロ酢酸イオンから選択される陰イオンである。より好ましくは、X−は塩化物イオン、臭化物イオン、トリフルオロ酢酸イオンまたはメタンスルホン酸イオンである。
本明細書においてN−オキシドは、常套の酸化剤を用い、分子内に存在する第三級塩基性アミンまたはイミンから形成される。
好ましくは、RaおよびRbが、それらが結合する窒素原子と一体となって、4ないし6員の飽和ヘテロ環式基(それは、ヘテロ原子として、1個または2個の窒素原子を含み、かつカルボキシル基またはC1−4カルボキシアルキル基により置換されている。)を形成しないとき、(a)RaおよびRbは、独立して、水素原子、メチルスルホニル基、C1−4アルキル基、C1−4ヒドロキシアルキル基、およびC1−4カルボキシアルキル基からなる群から選択されるか、または(b)RaおよびRbは、それぞれ独立して、C1−4アルキル基またはC1−4ハロアルキル基である。
典型的に、式(I)の化合物において、Aは、−N−および−O−からなる群から選択される。好ましくは、Aは−N−である。
典型的に、式−S(O)2−NRaRb、−(CRfRg)n−(CRhRi)X−(CRjRk)y−NRaRb、−(CH2)n−NRaRb、−O−(CH2)n−NRaRb、および−(CH2)n−CO−NRaRbの基において、RaおよびRbは、同時にメチルスルホニル基ではない。
より典型的には、式−S(O)2−NRaRb、−(CRfRg)n−(CRhRi)X−(CRjRk)y−NRaRb、−(CH2)n−NRaRb、−O−(CH2)n−NRaRb、および−(CH2)n−CO−NRaRbの基において、Raは、水素であり、そしてRbは、水素原子、メチルスルホニル基、C1−4アルキル基、C1−4ヒドロキシアルキル基、C1−4カルボキシアルキル基、およびC1−4ハロアルキル基からなる群から選択されるか、またはRaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一体となって、4ないし6員の飽和ヘテロ環式基(それは、ヘテロ原子として、1個または2個の窒素原子を含み、かつカルボキシル基またはC1−4カルボキシアルキル基により置換される。)を形成する。
好ましくは、式−S(O)2−NRaRb、−(CRfRg)n−(CRhRi)X−(CRjRk)y−NRaRb、−(CH2)n−NRaRb、−O−(CH2)n−NRaRb、および−(CH2)n−CO−NRaRbの基において、Raは、水素であり、そしてRbは、水素原子、メチルスルホニル基、C1−4アルキル基、C1−4カルボキシアルキル基、およびC1−4ハロアルキル基からなる群から選択されるか、またはRaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一体となって、4ないし6員の飽和ヘテロ環式基(それは、ヘテロ原子として、1個または2個の窒素原子を含み、かつカルボキシル基またはC1−4カルボキシアルキル基により置換される。)を形成する。
より好ましくは、式−S(O)2−NRaRb、−(CRfRg)n−(CRhRi)X−(CRjRk)y−NRaRb、−(CH2)n−NRaRb、−O−(CH2)n−NRaRb、および−(CH2)n−CO−NRaRbの基において、Raは、水素であり、そしてRbは、水素原子、メチルスルホニル基、C1−2カルボキシアルキル基、およびC1−2ハロアルキル基からなる群から選択されるか、またはRaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一体となって、アゼチジンまたはピペラジン基(該基は、カルボキシル基またはC1−2カルボキシアルキル基により置換される。)を形成する。
典型的に、式(I)の化合物において、G1は、−CRc−基(式中、Rcは、水素原子、塩素原子、フッ素原子またはC1−4アルキル基である。)である。好ましくは、G1は、−CRc−基(式中、Rcで、水素原子またはメチル基である。)である。
典型的に、式(I)の化合物において、R1は、水素原子、C1−4アルキル基またはC3−4シクロアルキル基である。好ましくは、R1は、水素原子、エチル基およびC3−4シクロアルキル基からなる群から選択される。
典型的に、R2は、水素原子またはC1−4アルキル基であり、好ましくは、R2は、水素原子またはメチル基である。より典型的には、R2は、C1−4アルキル基である。
典型的に、R3は、水素原子またはC1−4アルキル基であり、好ましくは、R3は、水素原子またはメチル基である。より典型的には、R3は、C1−4アルキル基である。
典型的に、R4は、水素原子、C1−4アルキル基または−CF3基であり、好ましくは、水素原子またはメチル基であり、より好ましくは、水素原子である。
典型的に、R5は、水素原子、C1−4アルキル基または−CF3基であり、好ましくは、水素原子またはC1−4アルキル基であり、より好ましくは、水素原子またはメチル基であり、最も好ましくは、メチル基である。
典型的に、R7は、水素原子、C1−4アルキル基または−CF3基であり、好ましくは、水素原子またはメチル基であり、より好ましくは、水素原子である。
典型的に、R4、R5およびR7のうち少なくとも1個が、水素原子である。より典型的には、R4、R5およびR7のうち1または2個が、水素原子である。好ましくは、R4、R5およびR7のうち2個が、水素原子である。より好ましくは、R4、R5およびR7のうち2個が、水素原子であり、残り1個がメチルである。さらにより好ましくは、R4およびR7は、水素原子であり、R5はメチルである。
典型的に、R6は、C1−4アルキル基、またはC1−4ヒドロキシアルキル基であるか;または、R6は、−(CH2)n−NRaRb基、−(CH2)n−COOH基、−(CH2)n−NRa−(CH2)p−(NH)q−SO−CH3基、および−(CH2)n−CO−NRaRb基{式中、nおよびpは、それぞれ独立して、0ないし3の整数であり、
qは、0または1であり、
RaおよびRbは、独立して、水素原子、メチルスルホニル基、C1−4カルボキシアルキル基、C1−4アルキル基およびC1−4ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一体となって、4ないし6員の飽和ヘテロ環式基(それは、ヘテロ原子として、1個または2個の窒素原子を含み、かつカルボキシル基またはC1−4カルボキシアルキル基により置換される。}からなる群から選択される。
qは、0または1であり、
RaおよびRbは、独立して、水素原子、メチルスルホニル基、C1−4カルボキシアルキル基、C1−4アルキル基およびC1−4ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一体となって、4ないし6員の飽和ヘテロ環式基(それは、ヘテロ原子として、1個または2個の窒素原子を含み、かつカルボキシル基またはC1−4カルボキシアルキル基により置換される。}からなる群から選択される。
特に好ましい態様において、式(I)の化合物において、
Aは−N−であり;
G1は、−CRc−基(式中、Rcは、水素原子またはC1−4アルキル基である。)であり;
R2およびR3は、独立して、C1−4アルキル基であり;
R4、R5およびR7は、独立して、水素原子およびC1−4アルキル基からなる群から選択され;
R6は、C1−4アルキル基またはC1−4ヒドロキシアルキル基であるか、またはR6は、−S(O)2−NRaRb基、−(CH2)n−NRaRb基、−(CH2)n−COOH基、−(CH2)n−NRa−(CH2)p−(NH)q−SO−CH3基、および−(CH2)n−CO−NRaRb基{式中、nおよびpは、それぞれ独立して、0ないし3の整数であり、
qは、0または1であり、
RaおよびRbは、独立して、水素原子、メチルスルホニル基、C1−4カルボキシアルキル基、C1−4アルキル基およびC1−4ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一体となって、4ないし6員の飽和ヘテロ環式基(それは、ヘテロ原子として、1個または2個の窒素原子を含み、かつカルボキシル基またはC1−4カルボキシアルキル基により置換される。)を形成するか;または
Rcは、R6と一体となって、所望により−NHR’(式中、R’は、水素原子またはC1−4カルボキシアルキル基である。)により置換されていてよいC5−8炭素環式環を形成する。}からなる群から選択される。
Aは−N−であり;
G1は、−CRc−基(式中、Rcは、水素原子またはC1−4アルキル基である。)であり;
R2およびR3は、独立して、C1−4アルキル基であり;
R4、R5およびR7は、独立して、水素原子およびC1−4アルキル基からなる群から選択され;
R6は、C1−4アルキル基またはC1−4ヒドロキシアルキル基であるか、またはR6は、−S(O)2−NRaRb基、−(CH2)n−NRaRb基、−(CH2)n−COOH基、−(CH2)n−NRa−(CH2)p−(NH)q−SO−CH3基、および−(CH2)n−CO−NRaRb基{式中、nおよびpは、それぞれ独立して、0ないし3の整数であり、
qは、0または1であり、
RaおよびRbは、独立して、水素原子、メチルスルホニル基、C1−4カルボキシアルキル基、C1−4アルキル基およびC1−4ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一体となって、4ないし6員の飽和ヘテロ環式基(それは、ヘテロ原子として、1個または2個の窒素原子を含み、かつカルボキシル基またはC1−4カルボキシアルキル基により置換される。)を形成するか;または
Rcは、R6と一体となって、所望により−NHR’(式中、R’は、水素原子またはC1−4カルボキシアルキル基である。)により置換されていてよいC5−8炭素環式環を形成する。}からなる群から選択される。
さらに特に好ましい態様において、本発明の化合物は、式(I’)
[式中、
G1は、窒素原子および−CRc−基(式中、Rcは、水素原子、塩素原子、またはC1−2アルキル基である。)からなる群から選択され;
R1は、水素原子、C1−2アルキル基、シクロプロピル基、−NH2基、−NHMe、および−NMe2基からなる群から選択され;
R4、R5およびR7は、独立して、水素原子、塩素原子、C1−2アルキル基からなる群から選択され;
R6は、C1−2アルキル基またはC1−4ヒドロキシアルキル基であるか;または、R6は、−S(O)2−NHRb基、−(CH2)n−NHRb基、−(CH2)n−COOH基、−(CH2)n−CO−NHRb基、および−O−(CH2)n−NHRb基{式中、nは、2または3であり、
Rbは、水素原子、メチルスルホニル基、C1−2カルボキシアルキル基、およびC1−2ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一体となって、アゼチジンまたはピペラジン基(それらの基は、カルボキシル基またはC1−2カルボキシアルキル基により置換される。)を形成するか;または
Rcは、R6と一体となって、−NHR’(式中、R’は、水素原子またはC1−2カルボキシアルキル基である。)により置換されたC6炭素環式環を形成する。}からなる群から選択される。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシドである。
[式中、
G1は、窒素原子および−CRc−基(式中、Rcは、水素原子、塩素原子、またはC1−2アルキル基である。)からなる群から選択され;
R1は、水素原子、C1−2アルキル基、シクロプロピル基、−NH2基、−NHMe、および−NMe2基からなる群から選択され;
R4、R5およびR7は、独立して、水素原子、塩素原子、C1−2アルキル基からなる群から選択され;
R6は、C1−2アルキル基またはC1−4ヒドロキシアルキル基であるか;または、R6は、−S(O)2−NHRb基、−(CH2)n−NHRb基、−(CH2)n−COOH基、−(CH2)n−CO−NHRb基、および−O−(CH2)n−NHRb基{式中、nは、2または3であり、
Rbは、水素原子、メチルスルホニル基、C1−2カルボキシアルキル基、およびC1−2ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一体となって、アゼチジンまたはピペラジン基(それらの基は、カルボキシル基またはC1−2カルボキシアルキル基により置換される。)を形成するか;または
Rcは、R6と一体となって、−NHR’(式中、R’は、水素原子またはC1−2カルボキシアルキル基である。)により置換されたC6炭素環式環を形成する。}からなる群から選択される。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシドである。
さらに特に好ましい態様において、本発明の化合物は、式(I’)
[式中、
G1は、窒素原子および−CRc−基(式中、Rcは、水素原子、塩素原子、またはC1−2アルキル基である。)からなる群から選択され;
R1は、水素原子、C1−2アルキル基、シクロプロピル基、および−NH2基からなる群から選択され;
R4、R5およびR7は、独立して、水素原子、塩素原子、C1−2アルキル基からなる群から選択され;
R6は、C1−2アルキル基またはC1−4ヒドロキシアルキル基であるか;または、R6は、−S(O)2−NHRb基、−(CH2)n−NHRb基、−(CH2)n−COOH基、および−(CH2)n−CO−NHRb基{式中、nは、2または3であり、Rbは、水素原子、メチルスルホニル基、C1−2カルボキシアルキル基、およびC1−2ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一体となって、アゼチジンまたはピペラジン基(それらの基は、カルボキシル基またはC1−2カルボキシアルキル基により置換される。)を形成するか;または
Rcは、R6と一体となって、−NHR’(式中、R’は、水素原子またはC1−2カルボキシアルキル基である。)により置換されたC6炭素環式環を形成する。}からなる群から選択される。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシドである。
[式中、
G1は、窒素原子および−CRc−基(式中、Rcは、水素原子、塩素原子、またはC1−2アルキル基である。)からなる群から選択され;
R1は、水素原子、C1−2アルキル基、シクロプロピル基、および−NH2基からなる群から選択され;
R4、R5およびR7は、独立して、水素原子、塩素原子、C1−2アルキル基からなる群から選択され;
R6は、C1−2アルキル基またはC1−4ヒドロキシアルキル基であるか;または、R6は、−S(O)2−NHRb基、−(CH2)n−NHRb基、−(CH2)n−COOH基、および−(CH2)n−CO−NHRb基{式中、nは、2または3であり、Rbは、水素原子、メチルスルホニル基、C1−2カルボキシアルキル基、およびC1−2ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一体となって、アゼチジンまたはピペラジン基(それらの基は、カルボキシル基またはC1−2カルボキシアルキル基により置換される。)を形成するか;または
Rcは、R6と一体となって、−NHR’(式中、R’は、水素原子またはC1−2カルボキシアルキル基である。)により置換されたC6炭素環式環を形成する。}からなる群から選択される。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシドである。
さらに特に好ましい態様において、R6は、C1−4アルキル基、または
C1−4ヒドロキシアルキル基であるか、または
R6は、−S(O)2−NRaRb基、−(CH2)n−NRaRb基、−(CH2)n−COOH基、および−(CH2)n−CO−NRaRb基{式中、nは、0ないし3の整数であり、
RaおよびRbは、独立して、水素原子、メチルスルホニル基、C1−4カルボキシアルキル基、C1−4アルキル基およびC1−4ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一体となって、4ないし6員の飽和ヘテロ環式基(それは、ヘテロ原子として、1個または2個の窒素原子を含み、かつカルボキシル基またはC1−4カルボキシアルキル基により置換される。)を形成するか;または
Rcは、R6と一体となって、所望により−NHR’(式中、R’は、水素原子またはC1−4カルボキシアルキル基である。)により置換されていてよいC5−8炭素環式環を形成する。}からなる群から選択される。
C1−4ヒドロキシアルキル基であるか、または
R6は、−S(O)2−NRaRb基、−(CH2)n−NRaRb基、−(CH2)n−COOH基、および−(CH2)n−CO−NRaRb基{式中、nは、0ないし3の整数であり、
RaおよびRbは、独立して、水素原子、メチルスルホニル基、C1−4カルボキシアルキル基、C1−4アルキル基およびC1−4ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一体となって、4ないし6員の飽和ヘテロ環式基(それは、ヘテロ原子として、1個または2個の窒素原子を含み、かつカルボキシル基またはC1−4カルボキシアルキル基により置換される。)を形成するか;または
Rcは、R6と一体となって、所望により−NHR’(式中、R’は、水素原子またはC1−4カルボキシアルキル基である。)により置換されていてよいC5−8炭素環式環を形成する。}からなる群から選択される。
好ましい態様において、式(I)の化合物中、
AおよびBは、両方とも、−N−であり、Cは、−O−であり、
G1は、−CRc−基(式中、Rcは、C1−4アルキル基である。)であり、
R1は、−NRdRe基(式中、RdおよびReは、独立して、水素原子およびC1−4アルキル基から選択される。)であり、
R2およびR3は、両方とも、メチル基であり、
R4およびR7は、両方とも、水素原子であり、
R5は、C1−4アルキル基であり、そして
R6は、C1−4ヒドロキシアルキル基、−O−(CH2)n−NRaRb、または−(CH2)n−NRaRb(式中、RaおよびRbは、独立して、水素原子またはC1−4アルキル基である。)である。
AおよびBは、両方とも、−N−であり、Cは、−O−であり、
G1は、−CRc−基(式中、Rcは、C1−4アルキル基である。)であり、
R1は、−NRdRe基(式中、RdおよびReは、独立して、水素原子およびC1−4アルキル基から選択される。)であり、
R2およびR3は、両方とも、メチル基であり、
R4およびR7は、両方とも、水素原子であり、
R5は、C1−4アルキル基であり、そして
R6は、C1−4ヒドロキシアルキル基、−O−(CH2)n−NRaRb、または−(CH2)n−NRaRb(式中、RaおよびRbは、独立して、水素原子またはC1−4アルキル基である。)である。
本発明の特定の個々の化合物としては、
(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)メタノール
4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
3−(4−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸
3−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン酸
3−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン酸
3−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパンアミド
2−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)エタンアミン
3−(4−(5−(1−シクロプロピル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン酸
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン酸
2−(4−(5−(1−シクロプロピル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)エタンアミン
2−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)エタンアミン
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)メタノール
4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
3−(4−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸
3−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン酸
3−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン酸
3−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパンアミド
2−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)エタンアミン
3−(4−(5−(1−シクロプロピル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン酸
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン酸
2−(4−(5−(1−シクロプロピル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)エタンアミン
2−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)エタンアミン
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
2−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)エタンアミン
2−(3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパンアミド)エタン酸
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパン酸
4−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)ブタン酸
2−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)エタンアミン
6−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパンアミド
2−(6−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)エタン酸
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1−アミン
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1,2−ジオール
N−(3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロピル)メタンスルホンアミド
N−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェネチル)−2,2−ジフルオロエタンアミン
1−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェネチル)アゼチジン−3−カルボン酸
2−(3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパンアミド)エタン酸
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパン酸
4−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)ブタン酸
2−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)エタンアミン
6−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパンアミド
2−(6−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)エタン酸
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1−アミン
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1,2−ジオール
N−(3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロピル)メタンスルホンアミド
N−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェネチル)−2,2−ジフルオロエタンアミン
1−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェネチル)アゼチジン−3−カルボン酸
3−(5−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−エチル−6−メチルピリジン−2−イル)プロパン酸
3−(2−クロロ−4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン酸
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン酸
3−(4−(5−(1−アミノ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1,2−ジオール
4−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)ブタン酸
1−(4−(5−(1−アミノ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェネチル)アゼチジン−3−カルボン酸
N−(2−{4−[5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチルフェニル}エチル)−2,2,2−トリフルオロエタンアミン
3−(4−{5−[7,7−ジメチル−1−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1,2−ジオール
4−[3−(3,5−ジメチル−4−{2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル}フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−N,7,7−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−アミン
4−{3−[4−(2−アミノエチル)−3,5−ジメチルフェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−N,7,7−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−アミン
4−{3−[4−(2−アミノエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−N,7,7−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−アミン
3−(4−{5−[1−(ジメチルアミノ)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1,2−ジオール
が挙げられる。
3−(2−クロロ−4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン酸
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン酸
3−(4−(5−(1−アミノ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1,2−ジオール
4−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)ブタン酸
1−(4−(5−(1−アミノ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェネチル)アゼチジン−3−カルボン酸
N−(2−{4−[5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチルフェニル}エチル)−2,2,2−トリフルオロエタンアミン
3−(4−{5−[7,7−ジメチル−1−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1,2−ジオール
4−[3−(3,5−ジメチル−4−{2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル}フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−N,7,7−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−アミン
4−{3−[4−(2−アミノエチル)−3,5−ジメチルフェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−N,7,7−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−アミン
4−{3−[4−(2−アミノエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−N,7,7−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−アミン
3−(4−{5−[1−(ジメチルアミノ)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1,2−ジオール
が挙げられる。
特に注目されるのは、以下:
3−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパンアミド
2−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)エタンアミン
3−(4−(5−(1−シクロプロピル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン酸
2−(4−(5−(1−シクロプロピル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)エタンアミン
2−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)エタンアミン
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパンアミド
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1−アミン
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1,2−ジオール
N−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェネチル)−2,2−ジフルオロエタンアミン
1−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェネチル)アゼチジン−3−カルボン酸
4−{3−[4−(2−アミノエチル)−3,5−ジメチルフェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−N,7,7−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−アミン
4−{3−[4−(2−アミノエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−N,7,7−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−アミン
である。
3−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパンアミド
2−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)エタンアミン
3−(4−(5−(1−シクロプロピル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン酸
2−(4−(5−(1−シクロプロピル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)エタンアミン
2−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)エタンアミン
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパンアミド
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1−アミン
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1,2−ジオール
N−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェネチル)−2,2−ジフルオロエタンアミン
1−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェネチル)アゼチジン−3−カルボン酸
4−{3−[4−(2−アミノエチル)−3,5−ジメチルフェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−N,7,7−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−アミン
4−{3−[4−(2−アミノエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−N,7,7−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−アミン
である。
故に、一般式(I)の化合物は、一般式(II)の化合物(式中、Xは、−OHまたは−Clであってよい。)を、標準反応器中、ワンポット反応で、DMF、THFなどの溶媒中、所望により2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,2,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド(EDC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、カルボニルジイミダゾール(CDI)などのような1種以上のカップリング剤、ならびに所望によりトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどのような塩基の存在下、40ないし150℃の温度で、式(III)の化合物と反応させて製造され得る。別法は、上記の第一カップリング、およびその後の、キシレン、トルエン、ベンゼン、ピリジン、DMF、ジクロロメタン、酢酸、トリフルオロ酢酸などのような溶媒中、室温または高温で、所望により酸(例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、塩酸など)のような助剤、塩基(例えば、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなど)、テトラアルキルアンモニウム塩、または塩化オキサリル、無水カルボン酸、三塩化ホスホリル(POCl3)、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)、モレキュラー・シーブなどのような水分除去剤の存在下で環化により2工程合成で行われ得る。
式(III)および(IV)の中間体は、対応する式(VI)および(VII)の中間体(式中、Yは、−CN、−COOH、−COClまたは−COOR’である。)から、THF、メタノール、エタノール、ピリジンなどのような溶媒中、所望により重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシドなどのような塩基の存在下、室温ないし溶媒の沸点までの温度で、ヒドロキシルアミンまたはヒドラジンまたはその塩類のうち1個と反応させて得られ得る。要すれば、反応を、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,2,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのようなカップリング剤の存在下で行い得る。
一般式(Ia)のオキサジアゾール化合物は、上記の合成方法に従って、テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸(IIa)と対応するカルボキシミドアミド(IIIa)との縮合により製造され得る。
一般式(IX)の中間体は、対応する市販のケトン(VIII)を、水素化ナトリウムのような塩基性媒体、およびTHFまたはDMFのような非プロトン性溶媒中、0℃ないし溶媒の沸点までの温度で、炭酸ジエチルと反応させて製造され得る。
一般式(X)の中間体は、式(IX)の中間体を、KOHまたはNaOHのような塩基性媒体、およびメタノールまたはエタノールのようなプロトン性溶媒中、20℃ないし溶媒の沸点までの温度で、2−シアノアセトアミドと縮合させて製造され得る。
一般式(XI)の中間体は、式(X)の中間体を、高圧反応器中かつ高温で、トルエンのような溶媒を含むか、または含まずに、POCl3またはPOCl3およびPCl5の混合物と反応させて製造され得る。
一般式(XII)の中間体は、式(XI)の中間体を、鈴木反応(Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457)の条件下、対応するアルキルボロン酸またはボロン酸エステルとカップリングさせて得られ得る。この反応は、ジオキサン、トルエン、DMFまたはDMEのような非プロトン性有機溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムのような塩基の存在下、80℃ないし140℃の温度で、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体とジクロロメタン(1:1)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライドまたはトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)のようなパラジウム触媒により触媒され得る。
R1が、−NRdRe基(ここで、RdおよびReは、独立して、水素原子またはC1−4アルキル基である。)である特定の場合において、R1が、C1−4ヒドロキシアルキル基であるとき、式(XII)の中間体は、式(XI)の中間体を、MeOH、EtOHまたはTHFのような溶媒中、50ないし100℃の温度で、過剰量の対応するアミンまたはアルコール、またNaH、トリエチルアミンなどのようなさらなる塩基と反応させて得られ得る。
一般式(XVI)の中間体は、対応する市販のケトン(XIV)を、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)のような塩基性媒体、およびTHFのような非プロトン性溶媒中、−78℃ないし室温までの温度で、式(XV)の対応する塩化アシルと反応させて製造され得る。
一般式(XVII)の中間体は、トリエチルアミン、KOHまたはNaOHのような塩基性媒体、およびメタノールまたはエタノールのようなプロトン性溶媒中、20℃ないし溶媒の沸点までの温度で、式(XVI)の中間体と2−シアノアセトアミドを縮合させて製造され得る。
最後に、一般式(XII)の中間体が、一般式(XI)の中間体として製造され得る。
式(XII)の中間体を、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン(Et3N)またはジイソプロピルエチルアミン(DIEA)のような塩基性媒体、およびメタノールまたはエタノールのような溶媒中、水素雰囲気(1ないし20psi)下で、Pd/C、パラジウム(II)クロライド(PdCl2)またはジヒドロキシパラジウム(Pd(OH)2)のようなパラジウム触媒で還元して、式(XIII)のテトラヒドロイソキノリン中間体が得られる。
一般式(XIII)のニトリル化合物を、50ないし130℃の温度で、メタノールまたはエタノールのようなプロトン性溶媒中、NaOH水溶液またはKOH水溶液のような塩基、また水、ジオキサン、酢酸などのような溶媒中、硫酸、塩酸のような塩で加水分解して、式(IIa)の酸化合物が得られる。
式(IIIa)の中間体は、ヒドロキシルアミンまたはその塩類のうちの1つを、THF、メタノール、エタノール、ピリジンなどのような溶媒中、所望により重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどのような塩基の存在下、40ないし100℃の温度で、対応するニトリル(XIX)と反応させて得られ得る。構造(XIX)の中間体は、市販されているか、または当技術分野で記載の方法に従って製造される。式(XVIII)の対応するブロモアリール誘導体であり得る前駆体を、NMP、DMFまたはDMSOのような高沸点溶媒中、150−200℃の温度で、シアン化銅(I)のようなシアン化物源と反応させて、一般式(XIV)の対応するニトリルを得る。あるいは、ジシアノ亜鉛はまた、標準反応器またはマイクロ波反応器中、高沸点溶媒中で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)のようなPd触媒と共に、シアン化物源として用いられ得る。
残基R4からR7に存在する官能基の性質によって、これらの官能基は、一時的に保護され得る。適当な保護基は、当技術分野で公知であり、例えば、tert−ブチルまたはエチルまたはメチルが酸を保護するために公知であり、tert−ブチルオキシカルボニル(BOC)がアミンなどを保護するために公知である。これらの保護基は、標準的方法に従って用いられ得る(例えば、T.W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in 有機 Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1991)。
式(IIIb)の中間体(式中、R6が、−(CH2)2COOR8であり、そしてR8が、C1−4アルキル基である。)の特定の場合において、該中間体は、反応式8に示す合成方法に従って得られ得る。
故に、公知であるか、または公知の方法に従って製造され得る対応する前駆体(XX)(式中、X=O−SO2−CF3、ブロモまたはヨードである。)の、アクリレートとのHeck反応により、式(XXI)の中間体が得られる。これらの中間体と上記のヒドロキシルアミンを反応させ、次いで接触水素化することにより、一般式(IIIb)の中間体が得られる。
一般式(I)の化合物(式中、R6は、−(CH2)n−NRaRb基および−(CH2)n−CO−NRaRb基である。)の特定の場合において、これらの化合物は、一般式(Ib)の化合物(式中、R6は、−(CH2)n−COOH基である。)から、反応式9に示す合成方法に従って得られ得る。
故に、一般式(Ic)の化合物(式中、R6は、−(CH2)n−CO−NRaRb基である。)は、一般式(Ib)の対応する酸から、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド(EDC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、ビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスホン酸クロライド(BOP−Cl)などのような活性化剤の存在下、THF、ジオキサン、DMF、ジクロロメタン、アセトニトリルなどのような溶媒中、一般式HNRaRbのアンモニア、アミンまたはアミノ酸と反応させて製造され得る。
一般式(Ic)の1級アミド(式中、Ra=Rb=Hである。)を、THFのような溶媒中、BH3.SMe2と還元させて、一般式(Id)の対応する1級アミンを得る。
さらに、一般式(Ie)の1級アミンは、一般式(Ib)の酸を、硫酸のような酸性媒体もしくはトリエチルアミンのような塩基性媒体中、トルエン、クロロホルム、THFなどのような溶媒中、またはtert−ブタノールもしくはベンジルアルコールのようなプロトン性溶媒中、アジ化ナトリウム、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)などのようなアジドを用いてクルチウス転位して、tert−ブチルカルボニル(BOC)またはベンジルオキシカルボニル(CBZまたはZ)保護されたアミンを得て、その後、当技術分野で公知の脱保護により、式(Ie)の最終化合物が製造され得る。
一般式(Ig)の化合物は、一般式(XXIV)のアルデヒド誘導体を、酢酸のような酸性媒体中、またメタノールまたはエタノールのようなプロトン性溶媒中、0℃ないし溶媒の沸点までの温度で、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いて、式HNRaRbの対応するアミンまたはアミノ酸で還元的アミノ化することにより製造され得る。
式(XXIV)の中間体は、一般式(If)のジオールを、メタノール、エタノール、THF、ジオキサン、エーテルなどのような溶媒中、水の存在下または不存在下で、NaIO4、NaClO4、KIO4などのような酸化剤を用いて酸化させて得られ得る。
一般式(If)の化合物は、一般式(XXIII)のアリル中間体を、メタノール、エタノール、THF、ジオキサン、エーテル、アセトンなどのような溶媒中、水の存在下または不存在下で、テトラオキシドナトリウムの固体またはその水溶液もしくはtert−ブタノール溶液のような触媒の存在下、N−メチル−モルホリン−N−オキシド、過ヨウ素酸ナトリウム、過塩素酸ナトリウム、過ヨウ酸カリウムなどのような酸化剤を用いて酸化することにより製造され得る。
一般式(XXIII)のアリル中間体は、式(IIIc)の対応するカルボキシミドアミドを、上記の通り、一般式(IIa)の対応する酸と縮合することにより製造され得る。
最後に、反応式11に示す通り、式(IIIc)の中間体(式中、R6は、−CH2CH=CH2である。)は、DMF、アセトニトリルなどの溶媒中、アリルスタンナンおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)、酢酸パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)またはトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)のような触媒を用いて、対応する前駆体(XX)(式中、X=O−SO2−CF3である。)、臭素またはヨウ素を標準的スティル反応させて、その後上記の通りヒドロキシルアミンと反応させて得られ得る。
式(Ih)の化合物は、一般式(XXVII)の化合物を、THFまたはDMFのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基性媒体中で、0℃ないし150℃の温度で、対応するアルキル化剤と反応させて得られ得る。あるいは、(XXVII)のフェノール官能基を、光延カップリング法(Mitsunobu, O., Synthesis 1 (1981))を用いて、適当なアルコール誘導体とカップリングさせてよい。好ましいカップリング条件には、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような適当な溶媒中、トリ−n−ブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンのようなトリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン、ならびにジエチルアゾジカルボキシレートまたは1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンのようなアゾジカルボニル反応材の使用が含まれる。
一般式(XXVII)の化合物は、一般式(XXVI)の対応する化合物を、ジクロロメタンまたは1,2−ジクロロエタン、クロロホルムのような溶媒中、0℃ないし60℃の温度で、脱メチル化剤としてBBr3またはAlBr3またはBF3またはヨードトリメチルシランを用いて脱メチル化することにより製造され得る。あるいは、一般式(XXVII)の化合物は、溶媒として、酢酸中、HBrを用いる脱メチルかにより製造され得る。
最後に、一般式(XXVI)の化合物は、反応式1および2に記載の一般的方法に従い、一般式(I)の化合物を製造し得る。
本発明の化合物およびそれに使用する製造例の合成を、製造例(1〜87)を含む以下の実施例(1〜37)により示す。なお、それはいかなる場合にも本発明の範囲を限定しない。
1H核磁気共鳴スペクトルをVarian Mercury 200 分光計で記録した。低共鳴マススペクトル(m/z)を、Micromass ZMD質量分析計にてESIイオン化を用いて記録した。クロマトグラフィー分離は、方法AおよびBについてはSymmetry C18(2.1×50mm、3.5μM)カラムを、方法cについてはSymmetry C18(2.1×100mm、3.5μM)を備えたWaters 2690システムを用いて得た。移動相はギ酸(0.4mL)、アンモニア(0.1mL)、メタノール(500mL)およびアセトニトリル(500mL)(B)、ならびにギ酸(0.46mL)、アンモニア(0.115mL)および水(1000mL)(A)とし、勾配を、使用する各方法について下表に明示する。2注入間の再平衡時間は1分とした。流速は方法Aでは0.8mL/分、方法BとCでは0.4mL/分とした。注入量は方法AとBでは5マイクロリットル、方法Cでは3マイクロリットルとした。ダイオードアレイクロマトグラムを210nMで集めた。
一般的精製法:
固体をDMSO/MeOHに溶解させ、Biotage C18シリカカラム(粗生成物量に応じて40M、25Mまたは25S)に注入し、BiotageからのSP1(登録商標)自動精製システムで溶出した。使用勾配は、H2O/アセトニトリル/MeOH(1:1)(両相とも0.1%v/v HCOONH4)80カラム容量中、0%から100%までのアセトニトリル/MeOH(1:1)であった。適当な画分を回収し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、凍結乾燥させた。
固体をDMSO/MeOHに溶解させ、Biotage C18シリカカラム(粗生成物量に応じて40M、25Mまたは25S)に注入し、BiotageからのSP1(登録商標)自動精製システムで溶出した。使用勾配は、H2O/アセトニトリル/MeOH(1:1)(両相とも0.1%v/v HCOONH4)80カラム容量中、0%から100%までのアセトニトリル/MeOH(1:1)であった。適当な画分を回収し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、凍結乾燥させた。
一般的合成法:
一般法1:
メタノール(50mL)中、対応するベンゾニトリル(39.2mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(5.45g、78.4mmol)および重炭酸ナトリウム(13.17g、156.8mmol)の混合物を、75℃で6時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて、表題化合物を白色固体として得た(75−100%収率)。
一般法1:
メタノール(50mL)中、対応するベンゾニトリル(39.2mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(5.45g、78.4mmol)および重炭酸ナトリウム(13.17g、156.8mmol)の混合物を、75℃で6時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて、表題化合物を白色固体として得た(75−100%収率)。
一般法2:
DMF(5mL)中、対応する酸誘導体(1.13mmol)、EDC(1.13mmol)およびHOBt(1.13mmol)の混合物を、室温で10分間撹拌した。次いで、対応するベンズイミダミド(1.13mmol)を添加し、そして混合物を140℃で4時間撹拌した。反応混合物を塩基性氷/水に注ぎ、形成した固体を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、所望の化合物を白色固体として得た(40−90%収率)。
DMF(5mL)中、対応する酸誘導体(1.13mmol)、EDC(1.13mmol)およびHOBt(1.13mmol)の混合物を、室温で10分間撹拌した。次いで、対応するベンズイミダミド(1.13mmol)を添加し、そして混合物を140℃で4時間撹拌した。反応混合物を塩基性氷/水に注ぎ、形成した固体を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、所望の化合物を白色固体として得た(40−90%収率)。
一般法3:
メタノールまたはエタノール(3mL)中、それぞれ対応するメチルまたはエチルエステル(0.67mmol)の混合物に、2M NaOH水溶液(12mmol)を添加し、反応混合物を90℃で一晩撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、水を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。水層のpHを5−6に合わせ、形成した固体を濾過し、真空オーブン中で乾燥させた。所望の化合物を白色固体として得た(60−95%収率)。
メタノールまたはエタノール(3mL)中、それぞれ対応するメチルまたはエチルエステル(0.67mmol)の混合物に、2M NaOH水溶液(12mmol)を添加し、反応混合物を90℃で一晩撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、水を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。水層のpHを5−6に合わせ、形成した固体を濾過し、真空オーブン中で乾燥させた。所望の化合物を白色固体として得た(60−95%収率)。
一般法4:
ジオキサン中、4M HCl(3.5mL)中、対応するtert−ブチルエステル(0.56mmol)を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をジイソプロピルエーテルで2回洗浄した。固体を真空オーブン中で乾燥させ、所望の化合物を得た(70−95%収率)。
ジオキサン中、4M HCl(3.5mL)中、対応するtert−ブチルエステル(0.56mmol)を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をジイソプロピルエーテルで2回洗浄した。固体を真空オーブン中で乾燥させ、所望の化合物を得た(70−95%収率)。
一般法5:
DMF(6.5mL)中、対応する酸(0.46mmol)、EDC(133mg、0.69mmol)、HOBt(94mg、0.69mmol)および32%アンモニア水溶液(85μl、0.69mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、酢酸エチルおよび水を添加し、有機層を分離し、4% NaHCO3、水および塩水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(5−77%収率)。
DMF(6.5mL)中、対応する酸(0.46mmol)、EDC(133mg、0.69mmol)、HOBt(94mg、0.69mmol)および32%アンモニア水溶液(85μl、0.69mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、酢酸エチルおよび水を添加し、有機層を分離し、4% NaHCO3、水および塩水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(5−77%収率)。
一般法6:
tert−ブタノール(4mL)中、対応する酸誘導体(0.77mmol)、DPPA(189μL、0.88mmol)およびトリエチルアミン(235μL、0.51mmol)の混合物を、100℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を4% NaHCO3および塩水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、ジオキサン中、4M HCl(10mL)中に再溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を一般的精製法に従って精製した。得られた固体を、ジオキサン中、4M HClに再溶解し、室温で2時間撹拌した。次いで、溶媒を濃縮し、精製物をジエチルエーテル中で結晶とした。表題化合物を塩酸塩として得た(5−40%収率)。
tert−ブタノール(4mL)中、対応する酸誘導体(0.77mmol)、DPPA(189μL、0.88mmol)およびトリエチルアミン(235μL、0.51mmol)の混合物を、100℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を4% NaHCO3および塩水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、ジオキサン中、4M HCl(10mL)中に再溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を一般的精製法に従って精製した。得られた固体を、ジオキサン中、4M HClに再溶解し、室温で2時間撹拌した。次いで、溶媒を濃縮し、精製物をジエチルエーテル中で結晶とした。表題化合物を塩酸塩として得た(5−40%収率)。
一般法7:
THF(4mL)中、対応するアミド(75mg、0.18mmol)の溶液に、BH3.SMe2(107μL、0.21mmol)を滴下した。反応混合物を、65℃で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、酢酸エチルを添加した。有機層を、4% NaHCO3および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を一般的精製法に従って精製した。得られた固体を、ジオキサン中、5N HClに再溶解し、室温で2時間撹拌した。次いで、溶媒を濃縮し、生成物をジエチルエーテル中で結晶とした。表題化合物を塩酸塩として得た(20−65%収率)。
THF(4mL)中、対応するアミド(75mg、0.18mmol)の溶液に、BH3.SMe2(107μL、0.21mmol)を滴下した。反応混合物を、65℃で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、酢酸エチルを添加した。有機層を、4% NaHCO3および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を一般的精製法に従って精製した。得られた固体を、ジオキサン中、5N HClに再溶解し、室温で2時間撹拌した。次いで、溶媒を濃縮し、生成物をジエチルエーテル中で結晶とした。表題化合物を塩酸塩として得た(20−65%収率)。
製造例
製造例1
エチル 5,5−ジメチル−2−オキソシクロヘキサンカルボキシレート
THF(1430mL)中、60% NaH(74g,1.85mol)の懸濁液に、炭酸ジエチル(269mL、2.22mol)を添加し、混合物を還流温度に加熱した。次いで、THF(1305mL)中、4,4−ジメチルシクロヘキサノン(93.44g、0.74mol)の溶液を2.5時間かけて滴下した。反応混合物をさらに4時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。NH4Clの飽和溶液を注意深く添加し、混合物を一晩撹拌した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、174gの橙色油状物を得て、それをさらなる精製なしに用いた。
LRMS: m/z 199(M+1)+
保持時間:6.10分(方法B)。
製造例1
エチル 5,5−ジメチル−2−オキソシクロヘキサンカルボキシレート
THF(1430mL)中、60% NaH(74g,1.85mol)の懸濁液に、炭酸ジエチル(269mL、2.22mol)を添加し、混合物を還流温度に加熱した。次いで、THF(1305mL)中、4,4−ジメチルシクロヘキサノン(93.44g、0.74mol)の溶液を2.5時間かけて滴下した。反応混合物をさらに4時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。NH4Clの飽和溶液を注意深く添加し、混合物を一晩撹拌した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、174gの橙色油状物を得て、それをさらなる精製なしに用いた。
LRMS: m/z 199(M+1)+
保持時間:6.10分(方法B)。
製造例2
1,3−ジヒドロキシ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
メタノール(436mL)中、製造例1(139.50g、0.70mol)の溶液に、2−シアノアセトアミド(59.16g、0.70mol)を添加した。次いで、MeOH(315mL)中、KOH(48.56g、0.87mol)の溶液を滴下し、混合物を室温で1時間、そして還流温度で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃HClをpH3−4まで添加した。得られた固体を濾過し、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。固体を酢酸(1000mL)中で再結晶させ、濾過し、酢酸およびジエチルエーテルで洗浄した。固体を真空オーブン中、120℃で乾燥後、所望の化合物を黄色固体として得た(144.32g、89%収率)。
LRMS: m/z 219(M+1)+
保持時間:10.22分(方法C)。
1,3−ジヒドロキシ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
メタノール(436mL)中、製造例1(139.50g、0.70mol)の溶液に、2−シアノアセトアミド(59.16g、0.70mol)を添加した。次いで、MeOH(315mL)中、KOH(48.56g、0.87mol)の溶液を滴下し、混合物を室温で1時間、そして還流温度で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃HClをpH3−4まで添加した。得られた固体を濾過し、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。固体を酢酸(1000mL)中で再結晶させ、濾過し、酢酸およびジエチルエーテルで洗浄した。固体を真空オーブン中、120℃で乾燥後、所望の化合物を黄色固体として得た(144.32g、89%収率)。
LRMS: m/z 219(M+1)+
保持時間:10.22分(方法C)。
製造例3
1,3−ジクロロ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
製造例2(14.2g、0.07mol)を含む高圧反応器に、POCl3(860mL、0.66mol)を添加し、混合物を170℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、氷/水に注いだ。混合物を濃NaOHで中和し、そして有機層を分離し、4% NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。所望の化合物を淡褐色固体(10.23g)として得た。(収率=62%)。
LRMS:シグナルなし
保持時間:7.15分(方法B)。
1,3−ジクロロ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
製造例2(14.2g、0.07mol)を含む高圧反応器に、POCl3(860mL、0.66mol)を添加し、混合物を170℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、氷/水に注いだ。混合物を濃NaOHで中和し、そして有機層を分離し、4% NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。所望の化合物を淡褐色固体(10.23g)として得た。(収率=62%)。
LRMS:シグナルなし
保持時間:7.15分(方法B)。
製造例4
3−クロロ−1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
ジオキサン(82mL)中、製造例3(3.28g、12.86mmol)、エチルボロン酸(1g、13.53mmol)および炭酸カリウム(5.33g、38.56mmol)の混合物に、Pd(PPh3)4(0.15g、0.13mmol)を添加し、混合物を、窒素雰囲気下、110℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を水で2回および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。所望の化合物を油状物として得た(88%収率)。
LRMS:シグナルなし
保持時間:16.47分(方法C)。
3−クロロ−1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
ジオキサン(82mL)中、製造例3(3.28g、12.86mmol)、エチルボロン酸(1g、13.53mmol)および炭酸カリウム(5.33g、38.56mmol)の混合物に、Pd(PPh3)4(0.15g、0.13mmol)を添加し、混合物を、窒素雰囲気下、110℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を水で2回および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。所望の化合物を油状物として得た(88%収率)。
LRMS:シグナルなし
保持時間:16.47分(方法C)。
製造例5
1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
メタノール(100mL)中、製造例4(3.86g、11.39mmol)、トリエチルアミン(1.97mL、14.13mmol)の混合物に、20%水酸化パラジウム炭素(0.45g、0.64mmol)を添加した。反応混合物を、6psiで45分間、水素化した。触媒を濾取し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に再溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た(50%収率)。
LRMS: m/z 215(M+1)+
保持時間:5.93分(方法B)。
1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
メタノール(100mL)中、製造例4(3.86g、11.39mmol)、トリエチルアミン(1.97mL、14.13mmol)の混合物に、20%水酸化パラジウム炭素(0.45g、0.64mmol)を添加した。反応混合物を、6psiで45分間、水素化した。触媒を濾取し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に再溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た(50%収率)。
LRMS: m/z 215(M+1)+
保持時間:5.93分(方法B)。
製造例6
1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸
製造例5(1.45g、6.77mmol)を、エタノール(40mL)中に溶解し、濃NaOH(12.7mL、101.6mmol)を添加した。混合物を、110℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水に再溶解して、酢酸でpH6まで酸性化した。この水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。所望の化合物を黄色固体として得た(33%収率)。
LRMS:m/z 234 (M+1)+
保持時間:4.13分(方法B)。
1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸
製造例5(1.45g、6.77mmol)を、エタノール(40mL)中に溶解し、濃NaOH(12.7mL、101.6mmol)を添加した。混合物を、110℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水に再溶解して、酢酸でpH6まで酸性化した。この水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。所望の化合物を黄色固体として得た(33%収率)。
LRMS:m/z 234 (M+1)+
保持時間:4.13分(方法B)。
製造例7
3−クロロ−1−シクロプロピル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
製造例4に記載の操作方法に従い、製造例3およびシクロプロピルボロン酸から得た(52%)。
LRMS:シグナルなし
保持時間:7.66分(方法B)。
3−クロロ−1−シクロプロピル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
製造例4に記載の操作方法に従い、製造例3およびシクロプロピルボロン酸から得た(52%)。
LRMS:シグナルなし
保持時間:7.66分(方法B)。
製造例8
1−シクロプロピル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
製造例5に記載の操作方法に従い、製造例7から得た(70%)。
LRMS: m/z 227(M+1)+
保持時間:6.98分(方法B)。
1−シクロプロピル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
製造例5に記載の操作方法に従い、製造例7から得た(70%)。
LRMS: m/z 227(M+1)+
保持時間:6.98分(方法B)。
製造例9
1−シクロプロピル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸
製造例6に記載の操作方法に従い、製造例8から得た(30%)。
LRMS: m/z 364(M+1)+
保持時間:19.07分(方法B)。
1−シクロプロピル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸
製造例6に記載の操作方法に従い、製造例8から得た(30%)。
LRMS: m/z 364(M+1)+
保持時間:19.07分(方法B)。
製造例10
(Z)−N’−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ベンズイミダミド
一般法1に従い、4−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルから得た(100%収率)。
LRMS: m/z 167(M+1)+
保持時間:0.68分(方法B)。
(Z)−N’−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ベンズイミダミド
一般法1に従い、4−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルから得た(100%収率)。
LRMS: m/z 167(M+1)+
保持時間:0.68分(方法B)。
製造例11
(E)−N’−ヒドロキシ−4−スルファモイルベンズイミダミド
一般法1に従い、4−シアノベンゼンスルホンアミドから得た(100%収率)。
LRMS: m/z 216(M+1)+
保持時間:0.70分(方法B)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 5.9 (s, 2 H) 7.8 (s, 4 H)。
(E)−N’−ヒドロキシ−4−スルファモイルベンズイミダミド
一般法1に従い、4−シアノベンゼンスルホンアミドから得た(100%収率)。
LRMS: m/z 216(M+1)+
保持時間:0.70分(方法B)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 5.9 (s, 2 H) 7.8 (s, 4 H)。
製造例12
エチル 3−(4−(4−シアノフェニル)ピペラジン−1−イル)プロパノアート
無水アセトニトリル(40mL)中、4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル(3g、16.02mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、Yb(OTf)3(0.2g、0.32mmol)を添加し、次いでアクリル酸エチル(3.49mL、32.04mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。触媒を濾取し、濾液を濃縮し、そしてクロマトグラフィーして、固体の表題化合物を得た(86%収率)。
LRMS: m/z 288(M+1)+
保持時間:3.60分(方法B)
1H NMR (200 MHz, クロロホルム−D) δ ppm 1.3 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.6 (m, 6 H) 2.8 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 3.3 (m, 4 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.8 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.5 (d, J=8.6 Hz, 2 H)。
エチル 3−(4−(4−シアノフェニル)ピペラジン−1−イル)プロパノアート
無水アセトニトリル(40mL)中、4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル(3g、16.02mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、Yb(OTf)3(0.2g、0.32mmol)を添加し、次いでアクリル酸エチル(3.49mL、32.04mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。触媒を濾取し、濾液を濃縮し、そしてクロマトグラフィーして、固体の表題化合物を得た(86%収率)。
LRMS: m/z 288(M+1)+
保持時間:3.60分(方法B)
1H NMR (200 MHz, クロロホルム−D) δ ppm 1.3 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.6 (m, 6 H) 2.8 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 3.3 (m, 4 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.8 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.5 (d, J=8.6 Hz, 2 H)。
製造例13
(Z)−エチル 3−(4−(4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)ピペラジン−1−イル)プロパノアート
一般法1に従い、製造例12から得た(37%収率)。
LRMS: m/z 321(M+1)+
保持時間:0.58分(方法B)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.2 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.5 (m, 8 H) 2.6 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 4.1 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 5.6 (s, 2 H) 6.9 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.5 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 8.3 (s, 1 H)。
(Z)−エチル 3−(4−(4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)ピペラジン−1−イル)プロパノアート
一般法1に従い、製造例12から得た(37%収率)。
LRMS: m/z 321(M+1)+
保持時間:0.58分(方法B)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.2 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.5 (m, 8 H) 2.6 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 4.1 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 5.6 (s, 2 H) 6.9 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.5 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 8.3 (s, 1 H)。
製造例14
エチル 3−(4−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)プロパノアート
一般法2に従い、製造例13および製造例6から得た(8%収率)。
LRMS: m/z 518(M+1)+
保持時間:6.63分(方法B)。
エチル 3−(4−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)プロパノアート
一般法2に従い、製造例13および製造例6から得た(8%収率)。
LRMS: m/z 518(M+1)+
保持時間:6.63分(方法B)。
製造例15
メチル 3−(4−シアノフェニルスルホンアミド)プロパノアート
ACN(8mL)中、4−シアノベンゼンスルホンアミド(2g、11mmol)の溶液に、DBU(0.8mL、5.48mmol)およびアクリル酸メチル(1.42g、16.49mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。粗物質を一般的精製法に従って精製して、0.6gの所望の化合物を白色固体として得た(41%収率)。
LRMS: m/z 267 (M−1)−
保持時間:4.74分(方法B)。
メチル 3−(4−シアノフェニルスルホンアミド)プロパノアート
ACN(8mL)中、4−シアノベンゼンスルホンアミド(2g、11mmol)の溶液に、DBU(0.8mL、5.48mmol)およびアクリル酸メチル(1.42g、16.49mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。粗物質を一般的精製法に従って精製して、0.6gの所望の化合物を白色固体として得た(41%収率)。
LRMS: m/z 267 (M−1)−
保持時間:4.74分(方法B)。
製造例16
(E)−メチル 3−(4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニルスルホンアミド)プロパノアート
一般法1に従い、製造例15から得た(100%収率)。
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 2.0 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 2.5 (s, 3 H) 2.9 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 5.9 (s, 2 H) 7.8 (m, 4 H)。
(E)−メチル 3−(4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニルスルホンアミド)プロパノアート
一般法1に従い、製造例15から得た(100%収率)。
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 2.0 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 2.5 (s, 3 H) 2.9 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 5.9 (s, 2 H) 7.8 (m, 4 H)。
製造例17
メチル 3−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド)プロパノアート
一般法2に従い、製造例16および製造例6から得た(20%収率)。
LRMS:シグナルなし
保持時間:7.21分(方法B)。
メチル 3−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド)プロパノアート
一般法2に従い、製造例16および製造例6から得た(20%収率)。
LRMS:シグナルなし
保持時間:7.21分(方法B)。
製造例18
4−シアノ−2,6−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホナート
DCM(100mL)中、4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンゾニトリル(5.10g、34.65mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(7.25mL、52.02mmol)を添加した。得られた溶液に1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(14.9g、41.7mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。さらにDCMを添加し、次いで0.5N NaOH、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、11.8gの所望の化合物を固体として得た(収率=100%)。
LRMS:シグナルなし
保持時間:6.90分(方法B)。
4−シアノ−2,6−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホナート
DCM(100mL)中、4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンゾニトリル(5.10g、34.65mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(7.25mL、52.02mmol)を添加した。得られた溶液に1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(14.9g、41.7mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。さらにDCMを添加し、次いで0.5N NaOH、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、11.8gの所望の化合物を固体として得た(収率=100%)。
LRMS:シグナルなし
保持時間:6.90分(方法B)。
製造例19
(E)−メチル 3−(4−シアノ−2,6−ジメチルフェニル)アクリレート
DMF(30mL)中、製造例18(6.07g、21.74mmol)、アクリル酸メチル(5.87mL、65.18mmol)、1,3−ビス−(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.45g、1.09mmol)およびトリエチルアミン(6.06mL、43.48mmol)の混合物に、窒素雰囲気下、酢酸パラジウム(0.25g、1.11mmol)を添加した。反応混合物を、110℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。所望の化合物を褐色油状物として得た(68%収率)。
LRMS:シグナルなし
保持時間:6.13分(方法B)。
(E)−メチル 3−(4−シアノ−2,6−ジメチルフェニル)アクリレート
DMF(30mL)中、製造例18(6.07g、21.74mmol)、アクリル酸メチル(5.87mL、65.18mmol)、1,3−ビス−(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.45g、1.09mmol)およびトリエチルアミン(6.06mL、43.48mmol)の混合物に、窒素雰囲気下、酢酸パラジウム(0.25g、1.11mmol)を添加した。反応混合物を、110℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。所望の化合物を褐色油状物として得た(68%収率)。
LRMS:シグナルなし
保持時間:6.13分(方法B)。
製造例20
(E)−メチル 3−(4−((Z)−N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2,6−ジメチルフェニル)アクリレート
一般法1に従い、製造例19から得た(75%収率)。
LRMS: m/z 249(M+1)+
保持時間:3.88分(方法B)。
(E)−メチル 3−(4−((Z)−N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2,6−ジメチルフェニル)アクリレート
一般法1に従い、製造例19から得た(75%収率)。
LRMS: m/z 249(M+1)+
保持時間:3.88分(方法B)。
製造例21
(E)−メチル 3−(4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパノアート
製造例20(1.1g、4.43mmol)を、メタノール(35mL)中に溶解し、酢酸ナトリウム(0.55g、6.70mmol)を添加した。最後に、塩化パラジウム(0.16g、0.90mmol)を添加し、混合物を、15psiで5時間水素化した。触媒を濾取し、濾液を濃縮した。残渣をDCM中に再溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、所望の化合物を油状物として得た(82%収率)。
LRMS: m/z 251(M+1)+
保持時間:3.64分(方法B)。
(E)−メチル 3−(4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパノアート
製造例20(1.1g、4.43mmol)を、メタノール(35mL)中に溶解し、酢酸ナトリウム(0.55g、6.70mmol)を添加した。最後に、塩化パラジウム(0.16g、0.90mmol)を添加し、混合物を、15psiで5時間水素化した。触媒を濾取し、濾液を濃縮した。残渣をDCM中に再溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、所望の化合物を油状物として得た(82%収率)。
LRMS: m/z 251(M+1)+
保持時間:3.64分(方法B)。
製造例22
メチル 3−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパノアート
一般法2に従い、製造例21および製造例6から得た(56%収率)。
LRMS: m/z 448(M+1)+
保持時間:8.07分(方法B)。
メチル 3−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパノアート
一般法2に従い、製造例21および製造例6から得た(56%収率)。
LRMS: m/z 448(M+1)+
保持時間:8.07分(方法B)。
製造例23
(E)−tert−ブチル 3−(4−シアノ−2,6−ジメチルフェニル)アクリレート
製造例19に記載の操作方法に従い、製造例18およびtert−ブチルアクリレートから得た(64%)。
LRMS: m/z 258(M+1)+
保持時間:7.18分(方法B)。
(E)−tert−ブチル 3−(4−シアノ−2,6−ジメチルフェニル)アクリレート
製造例19に記載の操作方法に従い、製造例18およびtert−ブチルアクリレートから得た(64%)。
LRMS: m/z 258(M+1)+
保持時間:7.18分(方法B)。
製造例24
(E)−tert−ブチル 3−(4−((E)−N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2,6−ジメチルフェニル)アクリレート
一般法1に従い、製造例23から得た(76%)。
LRMS: m/z 291(M+1)+
保持時間:4.89分(方法B)。
(E)−tert−ブチル 3−(4−((E)−N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2,6−ジメチルフェニル)アクリレート
一般法1に従い、製造例23から得た(76%)。
LRMS: m/z 291(M+1)+
保持時間:4.89分(方法B)。
製造例25
(E)−tert−ブチル 3−(4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパノアート
製造例21に記載の操作方法に従い、製造例24から得た(77%)。
LRMS: m/z 293(M+1)+
保持時間:4.66分(方法B)。
(E)−tert−ブチル 3−(4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパノアート
製造例21に記載の操作方法に従い、製造例24から得た(77%)。
LRMS: m/z 293(M+1)+
保持時間:4.66分(方法B)。
製造例26
Tert−ブチル 3−(4−(5−(1−シクロプロピル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパノアート
一般法1に従い、製造例25および製造例9から得た(30%収率)。
LRMS: m/z 502(M+1)+
保持時間:7.18分(方法B)。
Tert−ブチル 3−(4−(5−(1−シクロプロピル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパノアート
一般法1に従い、製造例25および製造例9から得た(30%収率)。
LRMS: m/z 502(M+1)+
保持時間:7.18分(方法B)。
製造例27
7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
製造例5に記載の操作方法に従い、製造例3から得た(100%)。
LRMS: m/z 187(M+1)+
保持時間:5.96分(方法B)。
7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
製造例5に記載の操作方法に従い、製造例3から得た(100%)。
LRMS: m/z 187(M+1)+
保持時間:5.96分(方法B)。
製造例28
7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸
製造例6に記載の操作方法に従い、製造例27から得た(75%)。
LRMS: m/z 206(M+1)+
保持時間:3.75分(方法B)。
7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸
製造例6に記載の操作方法に従い、製造例27から得た(75%)。
LRMS: m/z 206(M+1)+
保持時間:3.75分(方法B)。
製造例29
Tert−ブチル 3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパノアート
一般法2に従い、製造例28および製造例25から得た(42%収率)。
LRMS: m/z 462(M+1)+
保持時間:6.63分(方法B)。
Tert−ブチル 3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパノアート
一般法2に従い、製造例28および製造例25から得た(42%収率)。
LRMS: m/z 462(M+1)+
保持時間:6.63分(方法B)。
製造例30
エチル 3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパノアート
一般法2に従い、製造例28および製造例31から得た(29%収率)。
LRMS: m/z 420(M+1)+
保持時間:7.92分(方法B)。
エチル 3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパノアート
一般法2に従い、製造例28および製造例31から得た(29%収率)。
LRMS: m/z 420(M+1)+
保持時間:7.92分(方法B)。
製造例31
(Z)−エチル 3−(4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−3−メチルフェニル)プロパノアート
一般法1に従い、製造例32から得た(56%収率)。
LRMS: m/z 251(M+1)+
保持時間:3.56分(方法B)。
(Z)−エチル 3−(4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−3−メチルフェニル)プロパノアート
一般法1に従い、製造例32から得た(56%収率)。
LRMS: m/z 251(M+1)+
保持時間:3.56分(方法B)。
製造例32
エチル 3−(4−シアノ−3−メチルフェニル)プロパノアート
製造例33(7.7g、33.63mmol)を、メタノール(200mL)中に溶解し、窒素雰囲気下でPd/Cを添加した(0.07g、0.07mmol)。混合物を、1psiで1時間、水素化した。触媒を濾取し、濾液を濃縮して表題化合物を得た(収率=97%)。
LRMS: m/z 218(M+1)+
保持時間:6.06分(方法B)
1H NMR (200 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.2 (t, J=7.2Hz, 3 H) 2.5 (s, 3 H) 2.6 (t, J=7.6Hz, 2H) 2.9 (t, J=7.6Hz, 2H) 4.1 (q, J=7.2Hz, 2H) 7.1 (m, 2H) 7.5 (d, J=7.8Hz, 1H)。
エチル 3−(4−シアノ−3−メチルフェニル)プロパノアート
製造例33(7.7g、33.63mmol)を、メタノール(200mL)中に溶解し、窒素雰囲気下でPd/Cを添加した(0.07g、0.07mmol)。混合物を、1psiで1時間、水素化した。触媒を濾取し、濾液を濃縮して表題化合物を得た(収率=97%)。
LRMS: m/z 218(M+1)+
保持時間:6.06分(方法B)
1H NMR (200 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.2 (t, J=7.2Hz, 3 H) 2.5 (s, 3 H) 2.6 (t, J=7.6Hz, 2H) 2.9 (t, J=7.6Hz, 2H) 4.1 (q, J=7.2Hz, 2H) 7.1 (m, 2H) 7.5 (d, J=7.8Hz, 1H)。
製造例33
(E)−エチル 3−(4−シアノ−3−メチルフェニル)アクリレート
製造例19に記載の操作方法に従い、4−ブロモ−2−メチルベンゾニトリルおよびアクリル酸エチルから得た(66%収率)。
LRMS: m/z 216(M+1)+
保持時間:6.29分(方法B)
1H NMR (200 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.3 (t, J=7.2Hz, 3 H) 2.6 (s, 3 H) 4.3 (q, J=7.2Hz, 2H) 6.5 (d, J=16Hz, 1H) 7.5 (m, 4H)。
(E)−エチル 3−(4−シアノ−3−メチルフェニル)アクリレート
製造例19に記載の操作方法に従い、4−ブロモ−2−メチルベンゾニトリルおよびアクリル酸エチルから得た(66%収率)。
LRMS: m/z 216(M+1)+
保持時間:6.29分(方法B)
1H NMR (200 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.3 (t, J=7.2Hz, 3 H) 2.6 (s, 3 H) 4.3 (q, J=7.2Hz, 2H) 6.5 (d, J=16Hz, 1H) 7.5 (m, 4H)。
製造例34
Tert−ブチル 2−(3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパンアミド)アセテート
DMF(3mL)中、実施例9(100mg、0.25mmol)、塩酸tert−ブチル 2−アミノアセテート(62mg、0.37mmol)、HATU(94mg、0.25mmol)およびDIEA(130μl、0.75mmol)の混合物を、室温で一晩、撹拌した。混合物を氷/水に注ぎ、15分間撹拌した。形成した固体を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させ、さらに精製することなく用いた。
LRMS: m/z 519 (M+H)+
保持時間:7.72分(方法B)。
Tert−ブチル 2−(3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパンアミド)アセテート
DMF(3mL)中、実施例9(100mg、0.25mmol)、塩酸tert−ブチル 2−アミノアセテート(62mg、0.37mmol)、HATU(94mg、0.25mmol)およびDIEA(130μl、0.75mmol)の混合物を、室温で一晩、撹拌した。混合物を氷/水に注ぎ、15分間撹拌した。形成した固体を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させ、さらに精製することなく用いた。
LRMS: m/z 519 (M+H)+
保持時間:7.72分(方法B)。
製造例35
メチル 3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパノアート
一般法2に従い、製造例37および製造例28から得た(58%)。
LRMS: m/z 392 (M+H)+
保持時間:7.63分(方法B)。
メチル 3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパノアート
一般法2に従い、製造例37および製造例28から得た(58%)。
LRMS: m/z 392 (M+H)+
保持時間:7.63分(方法B)。
製造例36
(Z)−メチル 3−(4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)プロパノアート
一般法1に従い、製造例38から得た(69%収率)。
LRMS: m/z 223 (M+H)+
保持時間:3.07分(方法B)。
(Z)−メチル 3−(4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)プロパノアート
一般法1に従い、製造例38から得た(69%収率)。
LRMS: m/z 223 (M+H)+
保持時間:3.07分(方法B)。
製造例37
メチル 3−(4−シアノフェニル)プロパノアート
メタノール(8mL)およびジクロロメタン(8mL)中、製造例39(680mg、3.88mmol)の溶液に、0℃で、トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中、2M、3.9mL)を、黄色が変わらなくなるまで添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮乾固し、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく用いた(87%収率)。
LRMS:シグナルなし
保持時間:5.42分(方法B)
1H NMR (200 MHz, クロロホルム−D) δ ppm 2.7 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 3.0 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 3.7 (s, 3 H) 7.3 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.6 (d, J=8.4 Hz, 2 H)。
メチル 3−(4−シアノフェニル)プロパノアート
メタノール(8mL)およびジクロロメタン(8mL)中、製造例39(680mg、3.88mmol)の溶液に、0℃で、トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中、2M、3.9mL)を、黄色が変わらなくなるまで添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮乾固し、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく用いた(87%収率)。
LRMS:シグナルなし
保持時間:5.42分(方法B)
1H NMR (200 MHz, クロロホルム−D) δ ppm 2.7 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 3.0 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 3.7 (s, 3 H) 7.3 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.6 (d, J=8.4 Hz, 2 H)。
製造例39
(E)−3−(4−シアノフェニル)アクリル酸
ピリジン(10mL)中、4−ホルミルベンゾニトリル(1g、7.63mmol)およびマロン酸(1.59g、15.28mmol)の懸濁液を、溶液が得られるまで、45℃で撹拌した。次いで、ピペリジン(0.15mL、1.53mmol)を添加し、反応混合物を85℃で30分間、そして還流温度で4時間撹拌した。5N HClを滴下し、形成した白色固体を濾取し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させた(93%収率)。
LRMS: m/z 172(M−H)−
保持時間:4.84分(方法B)。
(E)−3−(4−シアノフェニル)アクリル酸
ピリジン(10mL)中、4−ホルミルベンゾニトリル(1g、7.63mmol)およびマロン酸(1.59g、15.28mmol)の懸濁液を、溶液が得られるまで、45℃で撹拌した。次いで、ピペリジン(0.15mL、1.53mmol)を添加し、反応混合物を85℃で30分間、そして還流温度で4時間撹拌した。5N HClを滴下し、形成した白色固体を濾取し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させた(93%収率)。
LRMS: m/z 172(M−H)−
保持時間:4.84分(方法B)。
製造例40
メチル 4−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)ブタノアート
一般法2に従い、製造例42および製造例28から得た(51%収率)。
LRMS: m/z 406(M+H)+
保持時間:7.78分(方法B)。
メチル 4−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)ブタノアート
一般法2に従い、製造例42および製造例28から得た(51%収率)。
LRMS: m/z 406(M+H)+
保持時間:7.78分(方法B)。
製造例41
(Z)−メチル 4−(4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)ブタノアート
一般法1に従い、製造例43から得た(100%収率)。
LRMS: m/z 237(M+H)+
保持時間:3.39分(方法B)。
(Z)−メチル 4−(4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)ブタノアート
一般法1に従い、製造例43から得た(100%収率)。
LRMS: m/z 237(M+H)+
保持時間:3.39分(方法B)。
製造例43
4−(4−シアノフェニル)ブタン酸
4(4−ヨードフェニル)ブタン酸(0.5g、1.72mmol)を、DMF(5mL)中に溶解し、そしてジシアノ亜鉛(0.25g、2.09mmol)およびPd(PPh3)4(0.22g、0.19mmol)を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、120℃で2時間加熱した。混合物を、Decaliteを通して濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄した。2N NaOHを添加し、有機層を分離した。水層を5N HClで酸性とし、酢酸エチルで2回抽出した。この有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を油状物として得た(収率=83%)。
LRMS: m/z 188(M−H)−
保持時間:5.08分(方法B)。
4−(4−シアノフェニル)ブタン酸
4(4−ヨードフェニル)ブタン酸(0.5g、1.72mmol)を、DMF(5mL)中に溶解し、そしてジシアノ亜鉛(0.25g、2.09mmol)およびPd(PPh3)4(0.22g、0.19mmol)を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、120℃で2時間加熱した。混合物を、Decaliteを通して濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄した。2N NaOHを添加し、有機層を分離した。水層を5N HClで酸性とし、酢酸エチルで2回抽出した。この有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を油状物として得た(収率=83%)。
LRMS: m/z 188(M−H)−
保持時間:5.08分(方法B)。
製造例44
Tert−ブチル 6−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート
一般法2に従い、製造例46および製造例28から得た(55%収率)。
LRMS: m/z 475(M+H)+
保持時間:7.93分(方法B)。
Tert−ブチル 6−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート
一般法2に従い、製造例46および製造例28から得た(55%収率)。
LRMS: m/z 475(M+H)+
保持時間:7.93分(方法B)。
製造例45
(Z)−tert−ブチル 6−(N'−ヒドロキシカルバムイミドイル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート
一般法1に従い、製造例47から得た(100%収率)。
LRMS: m/z 306(M+1)+
保持時間:4.09分(方法B)。
(Z)−tert−ブチル 6−(N'−ヒドロキシカルバムイミドイル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート
一般法1に従い、製造例47から得た(100%収率)。
LRMS: m/z 306(M+1)+
保持時間:4.09分(方法B)。
製造例46
Tert−ブチル 6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート
製造例44に記載の操作方法に従い、製造例48から得た(79%収率)。
LRMS: m/z 273(M+1)+
保持時間:6.31分(方法B)。
Tert−ブチル 6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート
製造例44に記載の操作方法に従い、製造例48から得た(79%収率)。
LRMS: m/z 273(M+1)+
保持時間:6.31分(方法B)。
製造例47
Tert−ブチル 6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート
DCM(100mL)中、製造例49(1.31g、5.79mmol)、BOC2O(1.39g、6.37mmol)およびEt3N(1.21mL、8.68mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗物質を1.91gの灰色固体として得た(99%収率)。
LRMS: m/z 326、328(M+1)+
保持時間:7.14分(方法B)。
Tert−ブチル 6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート
DCM(100mL)中、製造例49(1.31g、5.79mmol)、BOC2O(1.39g、6.37mmol)およびEt3N(1.21mL、8.68mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗物質を1.91gの灰色固体として得た(99%収率)。
LRMS: m/z 326、328(M+1)+
保持時間:7.14分(方法B)。
製造例48
6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
MeOH(100mL)中、6−ブロモ 2−テトラロン(2g、8.89mmol)およびNH4OAc(5.52g、71.61mmol)の溶液に、NaCNBH3(0.67g、10.66mmol)を室温で添加した。得られた黄色溶液を、その温度で20時間撹拌した。反応混合物を、2M HClで酸性とし、10分間撹拌し、メタノールを蒸発させた。混合物をCH2Cl2で2回抽出した。水層を、1.0N NaOHでpH10まで塩基性とし、次いで、CH2Cl2で2回抽出した。抽出物を、無水MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、1.31g(65%収率)の所望の生成物を黄色油状物として得て、それをさらなる精製なしに用いた。
LRMS: m/z 226.1 (M+H)+、209 (M+H−NH3)+.
保持時間:3.84分(方法B)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.27−7.35 (m, 8H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 3.56 (m, IH), 3.17 (dd, J = 3.9, 16.2 Hz, IH), 2.95 (m, 2H), 2.81 (dd, J = 9.9, 16.2 Hz, IH), 2.19−2.29 (m, IH), 1.79−1.92 (m, IH)。
6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
MeOH(100mL)中、6−ブロモ 2−テトラロン(2g、8.89mmol)およびNH4OAc(5.52g、71.61mmol)の溶液に、NaCNBH3(0.67g、10.66mmol)を室温で添加した。得られた黄色溶液を、その温度で20時間撹拌した。反応混合物を、2M HClで酸性とし、10分間撹拌し、メタノールを蒸発させた。混合物をCH2Cl2で2回抽出した。水層を、1.0N NaOHでpH10まで塩基性とし、次いで、CH2Cl2で2回抽出した。抽出物を、無水MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、1.31g(65%収率)の所望の生成物を黄色油状物として得て、それをさらなる精製なしに用いた。
LRMS: m/z 226.1 (M+H)+、209 (M+H−NH3)+.
保持時間:3.84分(方法B)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.27−7.35 (m, 8H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 3.56 (m, IH), 3.17 (dd, J = 3.9, 16.2 Hz, IH), 2.95 (m, 2H), 2.81 (dd, J = 9.9, 16.2 Hz, IH), 2.19−2.29 (m, IH), 1.79−1.92 (m, IH)。
製造例49
エチル 2−(6−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)アセテート
メタノール(5mL)中、実施例18(172mg、0.46mmol)、エチル 2−オキソアセテート(146μl、0.74mmol)およびAcOH(239μl、4.18mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。次いで、NaBH3CN(20mg、0.32mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を、一般的精製法に従って精製して、所望の化合物を得た(50%収率)。
LRMS: m/z 461(M+H)+
保持時間:5.74分(方法B)
エチル 2−(6−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)アセテート
メタノール(5mL)中、実施例18(172mg、0.46mmol)、エチル 2−オキソアセテート(146μl、0.74mmol)およびAcOH(239μl、4.18mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。次いで、NaBH3CN(20mg、0.32mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を、一般的精製法に従って精製して、所望の化合物を得た(50%収率)。
LRMS: m/z 461(M+H)+
保持時間:5.74分(方法B)
製造例50
3−(4−アリル−3,5−ジメチルフェニル)−5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
一般法2に従って、製造例28および製造例52から得た(55%収率)。
LRMS: m/z 374 (M+H)+
保持時間:8.46分(方法B)。
3−(4−アリル−3,5−ジメチルフェニル)−5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
一般法2に従って、製造例28および製造例52から得た(55%収率)。
LRMS: m/z 374 (M+H)+
保持時間:8.46分(方法B)。
製造例51
(Z)−4−アリル−N'−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンズイミダミド
一般法1に従い、製造例53から得た(69%収率)。
LRMS: m/z 205 (M+H)+
保持時間:4.07分(方法B)
(Z)−4−アリル−N'−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンズイミダミド
一般法1に従い、製造例53から得た(69%収率)。
LRMS: m/z 205 (M+H)+
保持時間:4.07分(方法B)
製造例52
4−アリル−3,5−ジメチルベンゾニトリル
DMF(175mL)中、製造例18(5g、14.74mmolの溶液に、窒素雰囲気下、アリルトリブチルスタンナン(5.50mL、17.74mmol)およびPd(PPh3)4(1.71g、1.48mmol)を添加し、混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷/水に注ぎ、酢酸エチルを添加した。混合物を、Decaliteを通して濾過し、有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質をさらに精製することなく用いた(80%収率)。
LRMS:シグナルなし
保持時間:6.69分(方法B)。
4−アリル−3,5−ジメチルベンゾニトリル
DMF(175mL)中、製造例18(5g、14.74mmolの溶液に、窒素雰囲気下、アリルトリブチルスタンナン(5.50mL、17.74mmol)およびPd(PPh3)4(1.71g、1.48mmol)を添加し、混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷/水に注ぎ、酢酸エチルを添加した。混合物を、Decaliteを通して濾過し、有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質をさらに精製することなく用いた(80%収率)。
LRMS:シグナルなし
保持時間:6.69分(方法B)。
製造例53
2−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)アセトアルデヒド
メタノール(18mL)および水(2mL)中、実施例22(660mg、1.62mmol)の溶液に、NaIO4(520mg、2.05mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを濃縮し、残渣を、酢酸エチルおよび水中に溶解した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して、表題化合物を得た(87%収率)。
LRMS: m/z 376 (M+H)+
保持時間:6.12分(方法B)。
2−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)アセトアルデヒド
メタノール(18mL)および水(2mL)中、実施例22(660mg、1.62mmol)の溶液に、NaIO4(520mg、2.05mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを濃縮し、残渣を、酢酸エチルおよび水中に溶解した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して、表題化合物を得た(87%収率)。
LRMS: m/z 376 (M+H)+
保持時間:6.12分(方法B)。
製造例54
メチル 3−(5−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−エチル−6−メチルピリジン−2−イル)プロパノアート
一般法2に従い、製造例28および製造例56から得た(60%収率)。
LRMS: m/z 435(M+1)+
保持時間:7.72分(方法B)。
メチル 3−(5−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−エチル−6−メチルピリジン−2−イル)プロパノアート
一般法2に従い、製造例28および製造例56から得た(60%収率)。
LRMS: m/z 435(M+1)+
保持時間:7.72分(方法B)。
製造例55
(Z)−メチル 3−(3−エチル−5−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−6−メチルピリジン−2−イル)プロパノアート
一般法1に従い、製造例57および製造例 から得た(51%収率)。
LRMS: m/z 266(M+1)+
保持時間:3.00分(方法B)。
(Z)−メチル 3−(3−エチル−5−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−6−メチルピリジン−2−イル)プロパノアート
一般法1に従い、製造例57および製造例 から得た(51%収率)。
LRMS: m/z 266(M+1)+
保持時間:3.00分(方法B)。
製造例56
メチル 3−(5−シアノ−3−エチル−6−メチルピリジン−2−イル)プロパノアート
MeOH(4mL)中、製造例58(100mg、0,43mmol)の溶液に、触媒量のPd/Cを添加し、水素雰囲気下、大気圧下で、30分間放置した。触媒を濾過脂、濃縮後、94mgの所望の化合物を固体として得た(86%収率)。
LRMS: m/z 233(M+1)+
保持時間:5.73分(方法B)。
メチル 3−(5−シアノ−3−エチル−6−メチルピリジン−2−イル)プロパノアート
MeOH(4mL)中、製造例58(100mg、0,43mmol)の溶液に、触媒量のPd/Cを添加し、水素雰囲気下、大気圧下で、30分間放置した。触媒を濾過脂、濃縮後、94mgの所望の化合物を固体として得た(86%収率)。
LRMS: m/z 233(M+1)+
保持時間:5.73分(方法B)。
製造例57
(E)−メチル 3−(5−シアノ−3−エチル−6−メチルピリジン−2−イル)アクリレート
製造例19に記載の操作方法に従い、製造例59およびアクリル酸メチルから得た(44%収率)。
LRMS: m/z 231(M+1)+
保持時間:6.20分(方法B)。
(E)−メチル 3−(5−シアノ−3−エチル−6−メチルピリジン−2−イル)アクリレート
製造例19に記載の操作方法に従い、製造例59およびアクリル酸メチルから得た(44%収率)。
LRMS: m/z 231(M+1)+
保持時間:6.20分(方法B)。
製造例58
6−ブロモ−5−エチル−2−メチルニコチノニトリル
5−エチル−6−ヒドロキシ−2−メチルニコチノニトリル(1,1g、6,8mmol)、三臭化ホスホリル(2g、7mmol)およびトリブロモホスフィン(0,7mL、7,4mmol)の混合物を、120℃で3時間撹拌した。得られた混合物を、氷と水の混合物にゆっくり添加した。DCMを添加し、次いで水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、1.53gの所望の化合物を固体として得た(94%収率)。
LRMS: m/z 225、227(M+1)+
保持時間:3.08分(方法A)。
6−ブロモ−5−エチル−2−メチルニコチノニトリル
5−エチル−6−ヒドロキシ−2−メチルニコチノニトリル(1,1g、6,8mmol)、三臭化ホスホリル(2g、7mmol)およびトリブロモホスフィン(0,7mL、7,4mmol)の混合物を、120℃で3時間撹拌した。得られた混合物を、氷と水の混合物にゆっくり添加した。DCMを添加し、次いで水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、1.53gの所望の化合物を固体として得た(94%収率)。
LRMS: m/z 225、227(M+1)+
保持時間:3.08分(方法A)。
製造例59
Tert−ブチル 3−(2−クロロ−4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド)プロパノアート
一般法2に従い、製造例28および製造例61から得た(52%収率)。
LRMS: m/z 547、549(M+1)+
保持時間:7.73分(方法B)。
Tert−ブチル 3−(2−クロロ−4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド)プロパノアート
一般法2に従い、製造例28および製造例61から得た(52%収率)。
LRMS: m/z 547、549(M+1)+
保持時間:7.73分(方法B)。
製造例60
(Z)−Tert−ブチル 3−(2−クロロ−4−(N'−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニルスルホンアミド)プロパノアート
一般法1に従い、製造例62から得た(98%収率)。
LRMS: m/z 378、380(M+1)+
保持時間:5.12分(方法B)。
(Z)−Tert−ブチル 3−(2−クロロ−4−(N'−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニルスルホンアミド)プロパノアート
一般法1に従い、製造例62から得た(98%収率)。
LRMS: m/z 378、380(M+1)+
保持時間:5.12分(方法B)。
製造例61
tert−ブチル 3−(2−クロロ−4−シアノフェニルスルホンアミド)プロパノアート
DCM(25mL)中、塩酸tert−ブチル 3−アミノプロパノアート(1.54g、8.48mmol)およびトリエチルアミン(2.48mL、17.79mol)の混合物に、2−クロロ−4−シアノベンゼン−1−スルホニルクロライド(2,0g、8.47mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を油状物として得た(100%収率)。
LRMS: m/z 362、364(M+17)+
保持時間:6.10分(方法B)。
tert−ブチル 3−(2−クロロ−4−シアノフェニルスルホンアミド)プロパノアート
DCM(25mL)中、塩酸tert−ブチル 3−アミノプロパノアート(1.54g、8.48mmol)およびトリエチルアミン(2.48mL、17.79mol)の混合物に、2−クロロ−4−シアノベンゼン−1−スルホニルクロライド(2,0g、8.47mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を油状物として得た(100%収率)。
LRMS: m/z 362、364(M+17)+
保持時間:6.10分(方法B)。
製造例62
Tert−ブチル3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド)プロパノアート
一般法2に従い、製造例28および製造例64から得た(91%収率)。
LRMS: m/z 513(M+1)+
保持時間:7.55分(方法B)。
Tert−ブチル3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド)プロパノアート
一般法2に従い、製造例28および製造例64から得た(91%収率)。
LRMS: m/z 513(M+1)+
保持時間:7.55分(方法B)。
製造例63
(Z)−Tert−ブチル 3−(4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニルスルホンアミド)プロパノアート
一般法1に従い、製造例65から得た(74%収率)。
LRMS: m/z 344(M+1)+
保持時間:4.55分(方法B)。
(Z)−Tert−ブチル 3−(4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニルスルホンアミド)プロパノアート
一般法1に従い、製造例65から得た(74%収率)。
LRMS: m/z 344(M+1)+
保持時間:4.55分(方法B)。
製造例64
Tert−ブチル 3−(4−シアノフェニルスルホンアミド)プロパノアート
製造例62に記載の操作方法に従い、4−シアノベンゼン−1−スルホニルクロライドから得た(57%収率)。
LRMS: m/z 309 (M−1)−
保持時間:5.88分(方法B)。
Tert−ブチル 3−(4−シアノフェニルスルホンアミド)プロパノアート
製造例62に記載の操作方法に従い、4−シアノベンゼン−1−スルホニルクロライドから得た(57%収率)。
LRMS: m/z 309 (M−1)−
保持時間:5.88分(方法B)。
製造例65
4−(3−(4−アリル−3,5−ジメチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−アミン
一般法2に従い、製造例67および製造例52から得た(22%収率)。
LRMS: m/z 389 (M+H)+
保持時間:7.92分(方法B)。
4−(3−(4−アリル−3,5−ジメチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−アミン
一般法2に従い、製造例67および製造例52から得た(22%収率)。
LRMS: m/z 389 (M+H)+
保持時間:7.92分(方法B)。
製造例66
1−アミノ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸
製造例6に記載の操作方法に従い、製造例68から得た(80%収率)。
LRMS: m/z 221 (M+H)+
保持時間:3.64分(方法B)。
1−アミノ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸
製造例6に記載の操作方法に従い、製造例68から得た(80%収率)。
LRMS: m/z 221 (M+H)+
保持時間:3.64分(方法B)。
製造例67
1−アミノ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
製造例5に記載の操作方法に従い、製造例69から得て(56%収率)、一般的精製法に従い精製した。
LRMS: m/z 202 (M+H)+
保持時間:4.97分(方法B)。
1−アミノ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
製造例5に記載の操作方法に従い、製造例69から得て(56%収率)、一般的精製法に従い精製した。
LRMS: m/z 202 (M+H)+
保持時間:4.97分(方法B)。
製造例68
1−アミノ−3−クロロ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
圧力反応器中、製造例3(1.0g、3.92mmol)を、メタノール中、7N アンモニア中に溶解した。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに再溶解し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。表題化合物を固体として得た(52%収率)。
LRMS: m/z 236、238 (M+H)+
保持時間:6.17分(方法B)。
1−アミノ−3−クロロ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
圧力反応器中、製造例3(1.0g、3.92mmol)を、メタノール中、7N アンモニア中に溶解した。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに再溶解し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。表題化合物を固体として得た(52%収率)。
LRMS: m/z 236、238 (M+H)+
保持時間:6.17分(方法B)。
製造例69
メチル 4−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)ブタノアート
一般法2に従い、製造例28および製造例71から得た(14%収率)。
LRMS: m/z 434 (M+H)+
保持時間:7.92分(方法B)。
メチル 4−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)ブタノアート
一般法2に従い、製造例28および製造例71から得た(14%収率)。
LRMS: m/z 434 (M+H)+
保持時間:7.92分(方法B)。
製造例70
(Z)−メチル 4−(4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2,6−ジメチルフェニル)ブタノアート
製造例21に記載の操作方法に従い、製造例72から得た(30%収率)。
LRMS: m/z 265(M+1)+
保持時間:4.03分(方法B)。
(Z)−メチル 4−(4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2,6−ジメチルフェニル)ブタノアート
製造例21に記載の操作方法に従い、製造例72から得た(30%収率)。
LRMS: m/z 265(M+1)+
保持時間:4.03分(方法B)。
製造例71
(E)−メチル 4−(4−((Z)−N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2,6−ジメチルフェニル)ブト−2−エノアート
一般法1に従い、製造例73から得た(74%収率)。
LRMS: m/z 263(M+1)+
保持時間:4.01分(方法B)。
(E)−メチル 4−(4−((Z)−N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2,6−ジメチルフェニル)ブト−2−エノアート
一般法1に従い、製造例73から得た(74%収率)。
LRMS: m/z 263(M+1)+
保持時間:4.01分(方法B)。
製造例72
(E)−メチル 4−(4−シアノ−2,6−ジメチルフェニル)ブト−2−エノアート
製造例38に記載の操作方法に従い、製造例74から得た(30%収率)。
LRMS:シグナルなし
保持時間:6.20分(方法B)。
(E)−メチル 4−(4−シアノ−2,6−ジメチルフェニル)ブト−2−エノアート
製造例38に記載の操作方法に従い、製造例74から得た(30%収率)。
LRMS:シグナルなし
保持時間:6.20分(方法B)。
製造例73
(E)−4−(4−シアノ−2,6−ジメチルフェニル)ブト−2−エン酸
製造例40に記載の操作方法に従い、製造例75から得た(30%収率)。
LRMS: m/z 214 (M−1)−
保持時間:5.65分(方法C)。
(E)−4−(4−シアノ−2,6−ジメチルフェニル)ブト−2−エン酸
製造例40に記載の操作方法に従い、製造例75から得た(30%収率)。
LRMS: m/z 214 (M−1)−
保持時間:5.65分(方法C)。
製造例74
3,5−ジメチル−4−(2−オキソエチル)ベンゾニトリル
実施例22に記載の操作方法に従い、次いで製造例54に記載の操作方法に従い、製造例53から得た(90%収率)。
LRMS: m/z 174(M+1)+
保持時間:5.23分(方法C)。
3,5−ジメチル−4−(2−オキソエチル)ベンゾニトリル
実施例22に記載の操作方法に従い、次いで製造例54に記載の操作方法に従い、製造例53から得た(90%収率)。
LRMS: m/z 174(M+1)+
保持時間:5.23分(方法C)。
製造例75
2−(4−(5−(1−アミノ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)アセトアルデヒド
製造例54に記載の操作方法に従い、実施例29から得た(92%収率)。
LRMS: m/z 391(M+1)+
保持時間:6.78分(方法C)。
2−(4−(5−(1−アミノ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)アセトアルデヒド
製造例54に記載の操作方法に従い、実施例29から得た(92%収率)。
LRMS: m/z 391(M+1)+
保持時間:6.78分(方法C)。
製造例76
4−(3−(4−アリル−3,5−ジメチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−N,7,7−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−アミン
一般法2に従い、製造例77および製造例51から得た(48%収率)。
LRMS: m/z 403(M+1)+
保持時間:8.18分(方法B)。
4−(3−(4−アリル−3,5−ジメチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−N,7,7−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−アミン
一般法2に従い、製造例77および製造例51から得た(48%収率)。
LRMS: m/z 403(M+1)+
保持時間:8.18分(方法B)。
製造例77
7,7−ジメチル−1−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸
濃HCl(75mL)中、製造例78(5.7g、26.5mmol)の懸濁液を、圧力反応器中、145℃で一晩、加熱した。溶媒を除去し、得られた粗物質をAcOEt中に再溶解し、濾過し、EtOH中で再結晶させて、表題化合物を塩酸塩として得た(89%)。
LRMS: m/z 235(M+1)+
保持時間:3.60分(方法B)
1H NMR (300 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.05 (s, 6 H) 1.60 (t, J=6.04 Hz, 2 H) 2.26 (s, 2 H) 3.13 (s, 3 H) 3.21 (t, 2 H) 8.33 (s, 0 H)。
7,7−ジメチル−1−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸
濃HCl(75mL)中、製造例78(5.7g、26.5mmol)の懸濁液を、圧力反応器中、145℃で一晩、加熱した。溶媒を除去し、得られた粗物質をAcOEt中に再溶解し、濾過し、EtOH中で再結晶させて、表題化合物を塩酸塩として得た(89%)。
LRMS: m/z 235(M+1)+
保持時間:3.60分(方法B)
1H NMR (300 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.05 (s, 6 H) 1.60 (t, J=6.04 Hz, 2 H) 2.26 (s, 2 H) 3.13 (s, 3 H) 3.21 (t, 2 H) 8.33 (s, 0 H)。
製造例78
7,7−ジメチル−1−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
製造例5に記載の方法に従って、製造例79から得た(87%)。
LRMS: m/z 216(M+1)+
保持時間:5.43分(方法B)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.58 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 2.04 (s, 2 H) 2.82 (t, J=6.45 Hz, 2 H) 3.07 (d, J=4.67 Hz, 3 H) 4.70 (br. s., 1 H) 8.28 (s, 1 H)。
7,7−ジメチル−1−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
製造例5に記載の方法に従って、製造例79から得た(87%)。
LRMS: m/z 216(M+1)+
保持時間:5.43分(方法B)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.58 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 2.04 (s, 2 H) 2.82 (t, J=6.45 Hz, 2 H) 3.07 (d, J=4.67 Hz, 3 H) 4.70 (br. s., 1 H) 8.28 (s, 1 H)。
製造例79
3−クロロ−7,7−ジメチル−1−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
室温で撹拌しながら、THF中、2M メチルアミンを用いて、製造例68に記載の操作方法に従い、製造例3から得た(81%)。
LRMS: m/z 250(M+1)+
保持時間:6.57分(方法B)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.58 (t, J=6.73 Hz, 2 H) 2.02 (s, 2 H) 2.81 (t, 2 H) 3.07 (d, J=3.57 Hz, 2 H) 4.82 (br. s., 1 H)。
3−クロロ−7,7−ジメチル−1−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
室温で撹拌しながら、THF中、2M メチルアミンを用いて、製造例68に記載の操作方法に従い、製造例3から得た(81%)。
LRMS: m/z 250(M+1)+
保持時間:6.57分(方法B)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.58 (t, J=6.73 Hz, 2 H) 2.02 (s, 2 H) 2.81 (t, 2 H) 3.07 (d, J=3.57 Hz, 2 H) 4.82 (br. s., 1 H)。
製造例80
2−(4−(5−(7,7−ジメチル−1−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)アセトアルデヒド
製造例53に記載の方法に従い、実施例33から得た(99%)。
LRMS: m/z 405(M+1)+
保持時間:7.06分(方法B)。
2−(4−(5−(7,7−ジメチル−1−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)アセトアルデヒド
製造例53に記載の方法に従い、実施例33から得た(99%)。
LRMS: m/z 405(M+1)+
保持時間:7.06分(方法B)。
製造例81
tert−ブチル 2−(4−(5−(7,7−ジメチル−1−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチルカルバメート
マイクロ波バイアル中、製造例82の表題化合物(121mg、0.32mmol)、tert−ブチル 2−ヒドロキシエチルカルバメート(84μL、0.54mmol)、トリフェニルホスフィン(117mg、0.45mmol)およびDIAD(88μL、0.45mmol)を、無水THF(2mL)中に溶解した。混合物を80℃で2時間撹拌し、次いで、溶媒を除去し、粗物質をDCM中に溶解し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を一般的精製法に従って精製して、表題化合物を得た(56%)。
LRMS: m/z 522(M+1)+
保持時間:7.75分(方法B)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.07 (s, 6 H) 1.48 (s, 9 H) 1.62 (t, J=6.87 Hz, 2 H) 2.12 (s, 2 H) 2.36 (s, 6 H) 3.12 (d, J=4.94 Hz, 3 H) 3.22 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 3.42 − 3.66 (m, 2 H) 3.89 (t, J=4.94 Hz, 2 H) 7.82 (s, 2 H) 8.86 (s, 1 H)。
tert−ブチル 2−(4−(5−(7,7−ジメチル−1−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチルカルバメート
マイクロ波バイアル中、製造例82の表題化合物(121mg、0.32mmol)、tert−ブチル 2−ヒドロキシエチルカルバメート(84μL、0.54mmol)、トリフェニルホスフィン(117mg、0.45mmol)およびDIAD(88μL、0.45mmol)を、無水THF(2mL)中に溶解した。混合物を80℃で2時間撹拌し、次いで、溶媒を除去し、粗物質をDCM中に溶解し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を一般的精製法に従って精製して、表題化合物を得た(56%)。
LRMS: m/z 522(M+1)+
保持時間:7.75分(方法B)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.07 (s, 6 H) 1.48 (s, 9 H) 1.62 (t, J=6.87 Hz, 2 H) 2.12 (s, 2 H) 2.36 (s, 6 H) 3.12 (d, J=4.94 Hz, 3 H) 3.22 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 3.42 − 3.66 (m, 2 H) 3.89 (t, J=4.94 Hz, 2 H) 7.82 (s, 2 H) 8.86 (s, 1 H)。
製造例82
4−(5−(7,7−ジメチル−1−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェノール
一般法2に従い、製造例83および製造例77から得た(58%)。
LRMS: m/z 379(M+1)+
保持時間:6.82分(方法B)。
4−(5−(7,7−ジメチル−1−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェノール
一般法2に従い、製造例83および製造例77から得た(58%)。
LRMS: m/z 379(M+1)+
保持時間:6.82分(方法B)。
製造例83
N’,4−ジヒドロキシ−3,5−ジメチルベンズイミダミド
一般法1に従い、4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンゾニトリルから得た(75%)。
LRMS: m/z 181(M+1)+
保持時間:1.80分(方法B)。
N’,4−ジヒドロキシ−3,5−ジメチルベンズイミダミド
一般法1に従い、4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンゾニトリルから得た(75%)。
LRMS: m/z 181(M+1)+
保持時間:1.80分(方法B)。
製造例84
4−(3−(4−アリル−3,5−ジメチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−N,N,7,7−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−アミン
一般法2に従い、製造例85および製造例51から得た(15%収率)。
LRMS: m/z 417(M+1)+
保持時間:22.02分(方法C)。
4−(3−(4−アリル−3,5−ジメチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−N,N,7,7−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−アミン
一般法2に従い、製造例85および製造例51から得た(15%収率)。
LRMS: m/z 417(M+1)+
保持時間:22.02分(方法C)。
製造例85
1−(ジメチルアミノ)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸
製造例6に記載の方法に従い、製造例86から得た(63%)。
LRMS: m/z 249(M+1)+
保持時間:4.50分(方法B)。
1−(ジメチルアミノ)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸
製造例6に記載の方法に従い、製造例86から得た(63%)。
LRMS: m/z 249(M+1)+
保持時間:4.50分(方法B)。
製造例86
1−(ジメチルアミノ)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
製造例5に記載の方法に従い、製造例87から得た(93%)。
LRMS: m/z 230(M+1)+
保持時間:6.77分(方法B)。
1−(ジメチルアミノ)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
製造例5に記載の方法に従い、製造例87から得た(93%)。
LRMS: m/z 230(M+1)+
保持時間:6.77分(方法B)。
製造例87
3−クロロ−1−(ジメチルアミノ)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
THF中、2Mジメチルアミンを用いて、室温で撹拌しながら、製造例68に記載の方法に従い、製造例3から得た(37%)。
LRMS: m/z 264(M+1)+
保持時間:7.31分(方法B)。
3−クロロ−1−(ジメチルアミノ)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボニトリル
THF中、2Mジメチルアミンを用いて、室温で撹拌しながら、製造例68に記載の方法に従い、製造例3から得た(37%)。
LRMS: m/z 264(M+1)+
保持時間:7.31分(方法B)。
実施例
実施例1
(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)メタノール
一般法2に従い、製造例6および製造例10から得た(11%収率)。
LRMS: m/z 364(M+1)+
保持時間:19.07分(方法C)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.3 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.6 (m, 2 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 3.3 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 4.8 (d, J=2.3 Hz, 2 H) 7.5 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.2 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 9.1 (s, 1 H)。
実施例1
(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)メタノール
一般法2に従い、製造例6および製造例10から得た(11%収率)。
LRMS: m/z 364(M+1)+
保持時間:19.07分(方法C)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.3 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.6 (m, 2 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 3.3 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 4.8 (d, J=2.3 Hz, 2 H) 7.5 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.2 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 9.1 (s, 1 H)。
実施例2
4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
一般法2に従い、製造例6および製造例11から得た(4%収率)。
LRMS: m/z 364(M+1)+
保持時間:19.07分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.2 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.6 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.6 (s, 2 H) 2.8 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 3.2 (m, 2 H) 8.0 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.3 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 9.0 (s, 1 H)。
4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
一般法2に従い、製造例6および製造例11から得た(4%収率)。
LRMS: m/z 364(M+1)+
保持時間:19.07分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.2 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.6 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.6 (s, 2 H) 2.8 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 3.2 (m, 2 H) 8.0 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.3 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 9.0 (s, 1 H)。
実施例3
3−(4−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸
一般法3に従い、製造例14から得た(81%収率)。
LRMS: m/z 490(M+1)+
保持時間:15.94分(方法C)
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (m, J=3.9 Hz, 6 H) 1.2 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.6 (q, 2 H) 2.4 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 2.6 (m, 2 H) 2.6 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 2.8 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 3.2 (m, J=6.5, 6.5 Hz, 2 H) 3.3 (m, 8 H) 7.1 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.9 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.9 (s, 1 H)。
3−(4−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸
一般法3に従い、製造例14から得た(81%収率)。
LRMS: m/z 490(M+1)+
保持時間:15.94分(方法C)
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (m, J=3.9 Hz, 6 H) 1.2 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.6 (q, 2 H) 2.4 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 2.6 (m, 2 H) 2.6 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 2.8 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 3.2 (m, J=6.5, 6.5 Hz, 2 H) 3.3 (m, 8 H) 7.1 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.9 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.9 (s, 1 H)。
実施例4
3−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン酸
一般法3に従い、その後、一般的精製法に従い、製造例17から得た(5%)。
LRMS: m/z 485(M+1)+
保持時間:18.67分(方法C)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 0.9 (m, 2 H) 1.0 (s, 6 H) 1.4 (m, 3 H) 1.6 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 2.3 (m, 2 H) 2.5 (s, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 8.0 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.3 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 9.1 (s, 1 H)。
3−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン酸
一般法3に従い、その後、一般的精製法に従い、製造例17から得た(5%)。
LRMS: m/z 485(M+1)+
保持時間:18.67分(方法C)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 0.9 (m, 2 H) 1.0 (s, 6 H) 1.4 (m, 3 H) 1.6 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 2.3 (m, 2 H) 2.5 (s, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 8.0 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.3 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 9.1 (s, 1 H)。
実施例5
3−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン酸
一般法3に従い、製造例22から得た(75%)。
LRMS: m/z 434(M+1)+
保持時間:20.70分(方法C)
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.2 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.6 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.6 (s, 2 H) 2.8 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.2 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 3.3 (s, 2 H) 7.7 (s, 2 H) 9.0 (s, 1 H) 12.3 (s, 1 H)。
3−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン酸
一般法3に従い、製造例22から得た(75%)。
LRMS: m/z 434(M+1)+
保持時間:20.70分(方法C)
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.2 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.6 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.6 (s, 2 H) 2.8 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.2 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 3.3 (s, 2 H) 7.7 (s, 2 H) 9.0 (s, 1 H) 12.3 (s, 1 H)。
実施例6
3−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパンアミド
一般法5に従い、実施例5から得た(45%収率)。
LRMS: m/z 433(M+1)+
保持時間:19.95分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (m, 6 H) 1.2 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.6 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 2.2 (dd, J=10.0, 6.8 Hz, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.6 (s, 2 H) 2.8 (m, 4 H) 3.2 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.4 (s, 1 H) 7.7 (s, 2 H) 9.0 (s, 1 H)。
3−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパンアミド
一般法5に従い、実施例5から得た(45%収率)。
LRMS: m/z 433(M+1)+
保持時間:19.95分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (m, 6 H) 1.2 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.6 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 2.2 (dd, J=10.0, 6.8 Hz, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.6 (s, 2 H) 2.8 (m, 4 H) 3.2 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.4 (s, 1 H) 7.7 (s, 2 H) 9.0 (s, 1 H)。
実施例7
2−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)エタンアミン
一般法6に従い、実施例5から得た(26%収率)。
LRMS: m/z 405(M+1)+
保持時間:14.51分(方法C)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.3 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.6 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 1.7 (s, 2 H) 2.5 (s, 6 H) 2.5 (s, 2 H) 2.9 (m, 5 H) 3.3 (m, 3 H) 7.8 (s, 2 H) 9.1 (s, 1 H)。
2−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)エタンアミン
一般法6に従い、実施例5から得た(26%収率)。
LRMS: m/z 405(M+1)+
保持時間:14.51分(方法C)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.3 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.6 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 1.7 (s, 2 H) 2.5 (s, 6 H) 2.5 (s, 2 H) 2.9 (m, 5 H) 3.3 (m, 3 H) 7.8 (s, 2 H) 9.1 (s, 1 H)。
実施例8
3−(4−(5−(1−シクロプロピル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン酸
一般法4に従い、製造例26から得た(90%収率)。
LRMS: m/z 446(M+1)+
保持時間:21.77分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.1 (m, 4 H) 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 2.3 (m, 3 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.2 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 7.7 (s, 2 H) 8.9 (s, 1 H)。
3−(4−(5−(1−シクロプロピル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン酸
一般法4に従い、製造例26から得た(90%収率)。
LRMS: m/z 446(M+1)+
保持時間:21.77分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.1 (m, 4 H) 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 2.3 (m, 3 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.2 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 7.7 (s, 2 H) 8.9 (s, 1 H)。
実施例9
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン酸
一般法4に従い、製造例29から得た(88%)。
LRMS: m/z 406(M+1)+
保持時間:19.75分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.4 (m, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 2.9 (dd, J=9.8, 7.0 Hz, 2 H) 3.3 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 7.7 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン酸
一般法4に従い、製造例29から得た(88%)。
LRMS: m/z 406(M+1)+
保持時間:19.75分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.4 (m, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 2.9 (dd, J=9.8, 7.0 Hz, 2 H) 3.3 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 7.7 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
実施例10
2−(4−(5−(1−シクロプロピル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)エタンアミン
一般法6に従い、実施例8から得た(20%収率)。
LRMS: m/z 416(M+1)+
保持時間:15.62分(方法C)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (m, 4 H) 1.1 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.1 (m, 1 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 3.1 (m, 3 H) 3.3 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.7 (m, 1 H) 4.5 (s, 2 H) 7.8 (s, 2 H) 8.9 (s, 1 H)。
2−(4−(5−(1−シクロプロピル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)エタンアミン
一般法6に従い、実施例8から得た(20%収率)。
LRMS: m/z 416(M+1)+
保持時間:15.62分(方法C)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (m, 4 H) 1.1 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.1 (m, 1 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 3.1 (m, 3 H) 3.3 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.7 (m, 1 H) 4.5 (s, 2 H) 7.8 (s, 2 H) 8.9 (s, 1 H)。
実施例11
2−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)エタンアミン
一般法6に従い、実施例9から得た(43%収率)。
LRMS: m/z 377(M+1)+
保持時間:12.90分(方法C)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 2.5 (s, 6 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (s, 4 H) 3.3 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 7.8 (s, 2 H) 8.5 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
2−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)エタンアミン
一般法6に従い、実施例9から得た(43%収率)。
LRMS: m/z 377(M+1)+
保持時間:12.90分(方法C)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 2.5 (s, 6 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (s, 4 H) 3.3 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 7.8 (s, 2 H) 8.5 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
実施例12
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
一般法3に従い、製造例34から得た(65%収率)。
LRMS: m/z 392(M+1)+
保持時間:19.18分(方法C)
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 2.5 (m, 2 H) 2.6 (s, 3 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 3.2 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 7.3 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.3 (s, 1 H) 7.9 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.0 (s, 1 H)。
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
一般法3に従い、製造例34から得た(65%収率)。
LRMS: m/z 392(M+1)+
保持時間:19.18分(方法C)
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 2.5 (m, 2 H) 2.6 (s, 3 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 3.2 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 7.3 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.3 (s, 1 H) 7.9 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.0 (s, 1 H)。
実施例13
2−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)エタンアミン
一般法6に従い、実施例12から得た(22%収率)。
LRMS: m/z 363(M+1)+
保持時間:12.41分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 2.6 (s, 3 H) 2.7 (s, 2 H) 3.0 (m, 4 H) 3.3 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 7.3 (m, 2 H) 8.0 (d, J=7.4 Hz, 2 H) 8.1 (bs, NH3 +) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
2−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)エタンアミン
一般法6に従い、実施例12から得た(22%収率)。
LRMS: m/z 363(M+1)+
保持時間:12.41分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 2.6 (s, 3 H) 2.7 (s, 2 H) 3.0 (m, 4 H) 3.3 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 7.3 (m, 2 H) 8.0 (d, J=7.4 Hz, 2 H) 8.1 (bs, NH3 +) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
実施例14
2−(3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパンアミド)エタン酸
一般法4に従い、製造例35から得た(78%収率)。
LRMS: m/z 463(M+1)+
保持時間:18.46分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 2.3 (m, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 3.8 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.7 (s, 1 H) 8.3 (m, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
2−(3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパンアミド)エタン酸
一般法4に従い、製造例35から得た(78%収率)。
LRMS: m/z 463(M+1)+
保持時間:18.46分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 2.3 (m, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 3.8 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.7 (s, 1 H) 8.3 (m, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
実施例15
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパン酸
一般法3に従い、製造例36から得た(80%収率)。
LRMS: m/z 378(M+1)+
保持時間:18.61分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.5 (m, J=2.0 Hz, 2 H) 2.6 (m, J=7.4 Hz, 2 H) 2.9 (m, J=7.8 Hz, 2 H) 3.2 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 7.5 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.5 (s, 1 H) 9.0 (s, 1 H)。
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパン酸
一般法3に従い、製造例36から得た(80%収率)。
LRMS: m/z 378(M+1)+
保持時間:18.61分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.5 (m, J=2.0 Hz, 2 H) 2.6 (m, J=7.4 Hz, 2 H) 2.9 (m, J=7.8 Hz, 2 H) 3.2 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 7.5 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.5 (s, 1 H) 9.0 (s, 1 H)。
実施例16
4−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)ブタン酸
一般法3に従い、製造例41から得た(41%収率)。
LRMS: m/z 392(M+1)+
保持時間:19.31分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 1.8 (m, 2 H) 2.3 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 2.7 (s, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 7.4 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
4−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)ブタン酸
一般法3に従い、製造例41から得た(41%収率)。
LRMS: m/z 392(M+1)+
保持時間:19.31分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 1.8 (m, 2 H) 2.3 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 2.7 (s, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 7.4 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
実施例17
2−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)エタンアミン
一般法6に従い、実施例15から得た(47%収率)。
LRMS: m/z 349(M+1)+
保持時間:11.69分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (m, 6 H) 1.7 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 2.7 (s, 2 H) 3.0 (m, J=12.9 Hz, 4 H) 3.3 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 7.5 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.1 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.2 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
2−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)エタンアミン
一般法6に従い、実施例15から得た(47%収率)。
LRMS: m/z 349(M+1)+
保持時間:11.69分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (m, 6 H) 1.7 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 2.7 (s, 2 H) 3.0 (m, J=12.9 Hz, 4 H) 3.3 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 7.5 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.1 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.2 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
実施例18
6−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
一般法4に従い、製造例45から得た(62%収率)。この場合、フマル酸塩は、遊離塩基とジオキサンを溶解し、1当量のフマル酸を添加して単離された。混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、ジオキサンで洗浄した。
LRMS: m/z 375(M+1)+
保持時間:12.25分(方法C)
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (m, 6 H) 1.6 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 1.8 (m, J=11.7, 5.5 Hz, 2 H) 2.1 (s, 2 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (m, 5 H) 3.2 (m, 2 H) 7.4 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.9 (m, 2 H) 8.5 (s, 1 H) 9.0 (s, 1 H)。
6−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
一般法4に従い、製造例45から得た(62%収率)。この場合、フマル酸塩は、遊離塩基とジオキサンを溶解し、1当量のフマル酸を添加して単離された。混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、ジオキサンで洗浄した。
LRMS: m/z 375(M+1)+
保持時間:12.25分(方法C)
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (m, 6 H) 1.6 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 1.8 (m, J=11.7, 5.5 Hz, 2 H) 2.1 (s, 2 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (m, 5 H) 3.2 (m, 2 H) 7.4 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.9 (m, 2 H) 8.5 (s, 1 H) 9.0 (s, 1 H)。
実施例19
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパンアミド
一般法5に従い、実施例9から得た(44%収率)。
LRMS: m/z 405(M+1)+
保持時間:18.28分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 2.2 (m, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 7.1 (d, J=108.1 Hz, 2 H) 7.7 (s, 2 H) 8.7 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパンアミド
一般法5に従い、実施例9から得た(44%収率)。
LRMS: m/z 405(M+1)+
保持時間:18.28分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 2.2 (m, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 7.1 (d, J=108.1 Hz, 2 H) 7.7 (s, 2 H) 8.7 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
実施例20
2−(6−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)エタン酸
一般法3に従い、製造例50から得た(42%収率)。
LRMS: m/z 433(M+1)+
保持時間:14.98分(方法C)
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.2 (s, 2 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (m, 3 H) 3.0 (m, J=16.4 Hz, 2 H) 3.2 (m, 2 H) 3.3 (s, 2 H) 7.3 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.8 (m, 2 H) 8.5 (s, 1 H) 9.0 (s, 1 H)。
2−(6−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)エタン酸
一般法3に従い、製造例50から得た(42%収率)。
LRMS: m/z 433(M+1)+
保持時間:14.98分(方法C)
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.2 (s, 2 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (m, 3 H) 3.0 (m, J=16.4 Hz, 2 H) 3.2 (m, 2 H) 3.3 (s, 2 H) 7.3 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.8 (m, 2 H) 8.5 (s, 1 H) 9.0 (s, 1 H)。
実施例21
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1−アミン
一般法7に従い、実施例19から得た(21%収率)。
LRMS: m/z 391(M+1)+
保持時間:13.82分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (m, 6 H) 1.7 (m, 4 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 7.8 (s, 2 H) 8.0 (s, 3 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1−アミン
一般法7に従い、実施例19から得た(21%収率)。
LRMS: m/z 391(M+1)+
保持時間:13.82分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (m, 6 H) 1.7 (m, 4 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 7.8 (s, 2 H) 8.0 (s, 3 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
実施例22
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1,2−ジオール
THF/tert−ブタノール(1.5mL/0.23mL)の混合物中、製造例51(70mg、0.19mmol)の溶液に、4−メチルモルホリン 4−オキシド(44mg、0.37mmol)および酸化オスミウム(VIII)(23μl、0.004mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、40% Na2SO3溶液を添加し、混合物を30分間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た(92%収率)。
LRMS: m/z 408(M+1)+
保持時間:18.30分(方法C)
1H NMR (200 MHz, クロロホルム−D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.4 (m, J=8.2 Hz, 6 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.3 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.7 (m, 2 H) 4.0 (m, 1 H) 7.8 (s, 2 H) 8.4 (s, 1 H) 9.0 (s, 1 H)。
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1,2−ジオール
THF/tert−ブタノール(1.5mL/0.23mL)の混合物中、製造例51(70mg、0.19mmol)の溶液に、4−メチルモルホリン 4−オキシド(44mg、0.37mmol)および酸化オスミウム(VIII)(23μl、0.004mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、40% Na2SO3溶液を添加し、混合物を30分間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た(92%収率)。
LRMS: m/z 408(M+1)+
保持時間:18.30分(方法C)
1H NMR (200 MHz, クロロホルム−D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.4 (m, J=8.2 Hz, 6 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.3 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.7 (m, 2 H) 4.0 (m, 1 H) 7.8 (s, 2 H) 8.4 (s, 1 H) 9.0 (s, 1 H)。
実施例23
N−(3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロピル)メタンスルホンアミド
DCM(10mL)中、実施例21(75mg、0.19mmol)の溶液に、トリエチルアミン(94μL、3.51mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。次いで、塩化メタンスルホニル(17μL、0.22mol)を添加し、反応混合物を室温で6時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、水で2回、そして塩水で1回洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、白色固体を得て、それをジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させた(66%収率)。
LRMS: m/z 469(M+1)+
保持時間:19.47分(方法C)
1H NMR (200 MHz, クロロホルム−D) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.8 (m, 4 H) 2.4 (s, 6 H) 2.6 (s, 2 H) 2.8 (m, 2 H) 3.0 (s, 3 H) 3.3 (m, 4 H) 4.4 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 7.8 (s, 2 H) 8.5 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
N−(3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロピル)メタンスルホンアミド
DCM(10mL)中、実施例21(75mg、0.19mmol)の溶液に、トリエチルアミン(94μL、3.51mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。次いで、塩化メタンスルホニル(17μL、0.22mol)を添加し、反応混合物を室温で6時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、水で2回、そして塩水で1回洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、白色固体を得て、それをジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させた(66%収率)。
LRMS: m/z 469(M+1)+
保持時間:19.47分(方法C)
1H NMR (200 MHz, クロロホルム−D) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.8 (m, 4 H) 2.4 (s, 6 H) 2.6 (s, 2 H) 2.8 (m, 2 H) 3.0 (s, 3 H) 3.3 (m, 4 H) 4.4 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 7.8 (s, 2 H) 8.5 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
実施例24
N−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェネチル)−2,2−ジフルオロエタンアミン
製造例50に記載の操作方法に従い、製造例54および2,2−ジフルオロエタンアミンから得て(50%収率)、一般的精製法により精製した。
LRMS: m/z 441(M+1)+
保持時間:13.94分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 2.5 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 3.1 (m, 4 H) 3.2 (m, 2 H) 3.6 (m, 2 H) 6.5 (dd, 1 H) 7.8 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H) 10.1 (s, 2 H)。
N−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェネチル)−2,2−ジフルオロエタンアミン
製造例50に記載の操作方法に従い、製造例54および2,2−ジフルオロエタンアミンから得て(50%収率)、一般的精製法により精製した。
LRMS: m/z 441(M+1)+
保持時間:13.94分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 2.5 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 3.1 (m, 4 H) 3.2 (m, 2 H) 3.6 (m, 2 H) 6.5 (dd, 1 H) 7.8 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H) 10.1 (s, 2 H)。
実施例25
1−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェネチル)アゼチジン−3−カルボン酸
製造例50に記載の操作方法に従い、製造例54およびアゼチジン−3−カルボン酸から得て(60%収率)、一般的精製法により精製した。
LRMS: m/z 461(M+1)+
保持時間:14.95分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 2.5 (s, J=9.4 Hz, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 3.3 (m, 4 H) 3.6 (s, J=3.9 Hz, 1 H) 3.7 (m, 2 H) 4.1 (m, 2 H) 7.8 (s, 2 H) 8.7 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
1−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェネチル)アゼチジン−3−カルボン酸
製造例50に記載の操作方法に従い、製造例54およびアゼチジン−3−カルボン酸から得て(60%収率)、一般的精製法により精製した。
LRMS: m/z 461(M+1)+
保持時間:14.95分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 2.5 (s, J=9.4 Hz, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 3.3 (m, 4 H) 3.6 (s, J=3.9 Hz, 1 H) 3.7 (m, 2 H) 4.1 (m, 2 H) 7.8 (s, 2 H) 8.7 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
実施例26
3−(5−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−エチル−6−メチルピリジン−2−イル)プロパン酸
一般法3に従い、製造例55から得た(82%収率)。
LRMS: m/z 421(M+1)+
保持時間:18.74分(方法C)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.3 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.7 (m, J=6.6, 6.6 Hz, 2 H) 2.7 (s, 2 H) 2.8 (q, J=7.7 Hz, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 2.9 (s, 3 H) 3.3 (m, 4 H) 8.3 (s, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.2 (s, 1 H)。
3−(5−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−エチル−6−メチルピリジン−2−イル)プロパン酸
一般法3に従い、製造例55から得た(82%収率)。
LRMS: m/z 421(M+1)+
保持時間:18.74分(方法C)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.3 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.7 (m, J=6.6, 6.6 Hz, 2 H) 2.7 (s, 2 H) 2.8 (q, J=7.7 Hz, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 2.9 (s, 3 H) 3.3 (m, 4 H) 8.3 (s, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.2 (s, 1 H)。
実施例27
3−(2−クロロ−4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン酸
一般法4に従い、製造例60から得た(84%収率)。
LRMS: m/z 491、493(M+1)+
保持時間:18.02分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 2.4 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.7 (s, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 3.3 (m, J=6.6, 6.6 Hz, 2 H) 8.2 (m, 3 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
3−(2−クロロ−4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン酸
一般法4に従い、製造例60から得た(84%収率)。
LRMS: m/z 491、493(M+1)+
保持時間:18.02分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 2.4 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.7 (s, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 3.3 (m, J=6.6, 6.6 Hz, 2 H) 8.2 (m, 3 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
実施例28
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン酸
一般法4に従い、製造例63から得た(44%収率)。
LRMS: m/z 457(M+1)+
保持時間:17.17分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 2.4 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.7 (s, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 3.3 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 7.9 (t, J=6.2 Hz, 1 H) 8.0 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.3 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン酸
一般法4に従い、製造例63から得た(44%収率)。
LRMS: m/z 457(M+1)+
保持時間:17.17分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 2.4 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.7 (s, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 3.3 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 7.9 (t, J=6.2 Hz, 1 H) 8.0 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.3 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
実施例29
3−(4−(5−(1−アミノ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1,2−ジオール
例えば、22に記載の操作方法に従い、製造例66から得た(90%収率)。
LRMS: m/z 423(M+1)+
保持時間:14.26分(方法C)
1H NMR (300 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.2 (s, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (dd, J=13.5, 8.8 Hz, 1 H) 2.9 (dd, J=13.7, 3.6 Hz, 1 H) 3.1 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.6 (m, 2 H) 7.3 (s, 1 H) 7.7 (s, 2 H) 8.6 (m, 1 H)。
3−(4−(5−(1−アミノ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1,2−ジオール
例えば、22に記載の操作方法に従い、製造例66から得た(90%収率)。
LRMS: m/z 423(M+1)+
保持時間:14.26分(方法C)
1H NMR (300 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.2 (s, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (dd, J=13.5, 8.8 Hz, 1 H) 2.9 (dd, J=13.7, 3.6 Hz, 1 H) 3.1 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.6 (m, 2 H) 7.3 (s, 1 H) 7.7 (s, 2 H) 8.6 (m, 1 H)。
実施例30
4−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)ブタン酸
一般法3に従い、製造例70から得た(35%収率)。
LRMS: m/z 420(M+1)+
保持時間:21,34分(方法C)
1H NMR (300 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.7 Hz, 4 H) 2.4 (m, 8 H) 2.7 (m, 4 H) 3.3 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 7.7 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
4−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)ブタン酸
一般法3に従い、製造例70から得た(35%収率)。
LRMS: m/z 420(M+1)+
保持時間:21,34分(方法C)
1H NMR (300 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.7 Hz, 4 H) 2.4 (m, 8 H) 2.7 (m, 4 H) 3.3 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 7.7 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
実施例31
1−(4−(5−(1−アミノ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェネチル)アゼチジン−3−カルボン酸
製造例50に記載の操作方法に従い、製造例76およびアゼチジン−3−カルボン酸から得て(13%収率)、一般的精製法により精製した。
LRMS: m/z 476(M+1)+
保持時間:11.58分(方法C)
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.3 (s, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.9 (m, 2 H) 3.2 (m, 2 H) 3.7 (m, 1 H) 4.2 (m, 6 H) 7.7 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H) 11.0 (s, 1 H) 11.4 (s, 1 H)。
1−(4−(5−(1−アミノ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェネチル)アゼチジン−3−カルボン酸
製造例50に記載の操作方法に従い、製造例76およびアゼチジン−3−カルボン酸から得て(13%収率)、一般的精製法により精製した。
LRMS: m/z 476(M+1)+
保持時間:11.58分(方法C)
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.3 (s, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.9 (m, 2 H) 3.2 (m, 2 H) 3.7 (m, 1 H) 4.2 (m, 6 H) 7.7 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H) 11.0 (s, 1 H) 11.4 (s, 1 H)。
実施例32
N−(2−{4−[5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチルフェニル}エチル)−2,2,2−トリフルオロエタンアミン
製造例49に記載の操作方法に従い、製造例53および2,2,2−トリフルオロエタンアミンから得た(69%収率)。
LRMS: m/z 459(M+1)+
保持時間:20.57分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.00 (s, 6 H) 1.65 (t, 2 H) 2.46 (s, 6 H) 2.67 (s, 2 H) 2.89 − 3.45 (m, 4 H) 7.79 (s, 2 H) 8.61 (s, 1 H) 9.09 (s, 1 H)。
N−(2−{4−[5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチルフェニル}エチル)−2,2,2−トリフルオロエタンアミン
製造例49に記載の操作方法に従い、製造例53および2,2,2−トリフルオロエタンアミンから得た(69%収率)。
LRMS: m/z 459(M+1)+
保持時間:20.57分(方法C)
1H NMR (200 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.00 (s, 6 H) 1.65 (t, 2 H) 2.46 (s, 6 H) 2.67 (s, 2 H) 2.89 − 3.45 (m, 4 H) 7.79 (s, 2 H) 8.61 (s, 1 H) 9.09 (s, 1 H)。
実施例33
3−(4−{5−[7,7−ジメチル−1−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1,2−ジオール
実施例22に記載の方法に従い、製造例76から得た(94%収率)。
LRMS: m/z 437(M+1)+
保持時間:15.53分(方法C)
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.01 (s, 6 H) 1.57 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 2.17 (s, 2 H) 2.40 (s, 6 H) 2.50 (t, J=3.30 Hz, 2 H) 2.67 (dd, J=13.60, 8.93 Hz, 1 H) 2.80 − 2.99 (m, 4 H) 3.10 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 3.34 (m, 3 H) 4.49 − 4.85 (m, 2 H) 7.67 (s, 2 H) 8.68 (s, 1 H)。
3−(4−{5−[7,7−ジメチル−1−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1,2−ジオール
実施例22に記載の方法に従い、製造例76から得た(94%収率)。
LRMS: m/z 437(M+1)+
保持時間:15.53分(方法C)
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.01 (s, 6 H) 1.57 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 2.17 (s, 2 H) 2.40 (s, 6 H) 2.50 (t, J=3.30 Hz, 2 H) 2.67 (dd, J=13.60, 8.93 Hz, 1 H) 2.80 − 2.99 (m, 4 H) 3.10 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 3.34 (m, 3 H) 4.49 − 4.85 (m, 2 H) 7.67 (s, 2 H) 8.68 (s, 1 H)。
実施例34
4−[3−(3,5−ジメチル−4−{2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル}フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−N,7,7−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−アミン
製造例49に記載の方法にしたがい、製造例80および2,2,2−トリフルオロエタンアミンから得た(66%収率)。
LRMS: m/z 488(M+1)+
保持時間:18.86分(方法C)
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.59 (t, J=5.63 Hz, 2 H) 2.24 (s, 2 H) 2.45 (s, 6 H) 2.85 − 3.32 (m, 9 H) 4.01 − 4.28 (m, 2 H) 7.75 (s, 2 H) 8.56 (s, 1 H)。
4−[3−(3,5−ジメチル−4−{2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル}フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−N,7,7−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−アミン
製造例49に記載の方法にしたがい、製造例80および2,2,2−トリフルオロエタンアミンから得た(66%収率)。
LRMS: m/z 488(M+1)+
保持時間:18.86分(方法C)
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.59 (t, J=5.63 Hz, 2 H) 2.24 (s, 2 H) 2.45 (s, 6 H) 2.85 − 3.32 (m, 9 H) 4.01 − 4.28 (m, 2 H) 7.75 (s, 2 H) 8.56 (s, 1 H)。
実施例35
4−{3−[4−(2−アミノエチル)−3,5−ジメチルフェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−N,7,7−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−アミン
メタノール(10mL)中、製造例80(300mg、0.74mmol)の溶液に、水(0.5mL)中、塩酸ヒドロキシルアミン(51.5mg、0.74mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、0.1N HCl、4%NaHCO3溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた固体をAcOH(8.5mL)中に溶解し、亜鉛粉末(67.5mg、1.2mmol)を添加し、混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。メタノールを添加し、混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。有機層を2N NaOH、水および塩水で洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮した。得られた油状物を、一般的精製法により精製し、こうして得られた生成物を、ジオキサン中4M HClに再溶解し、室温で一晩撹拌した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、最終化合物を塩酸塩として得た(17%)。
LRMS: m/z 406(M+1)+
保持時間:10.58分(方法C)
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.59 (t, J=6.18 Hz, 2 H) 2.23 (s, 2 H) 2.43 (s, 6 H) 2.74 − 2.94 (m, 2 H) 2.93 − 3.08 (m, 5 H) 3.14 (t, J=5.63 Hz, 2 H) 7.74 (s, 2 H) 8.10 (br. s., 3 H) 8.58 (s, 1 H)。
4−{3−[4−(2−アミノエチル)−3,5−ジメチルフェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−N,7,7−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−アミン
メタノール(10mL)中、製造例80(300mg、0.74mmol)の溶液に、水(0.5mL)中、塩酸ヒドロキシルアミン(51.5mg、0.74mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、0.1N HCl、4%NaHCO3溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた固体をAcOH(8.5mL)中に溶解し、亜鉛粉末(67.5mg、1.2mmol)を添加し、混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。メタノールを添加し、混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。有機層を2N NaOH、水および塩水で洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮した。得られた油状物を、一般的精製法により精製し、こうして得られた生成物を、ジオキサン中4M HClに再溶解し、室温で一晩撹拌した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、最終化合物を塩酸塩として得た(17%)。
LRMS: m/z 406(M+1)+
保持時間:10.58分(方法C)
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.59 (t, J=6.18 Hz, 2 H) 2.23 (s, 2 H) 2.43 (s, 6 H) 2.74 − 2.94 (m, 2 H) 2.93 − 3.08 (m, 5 H) 3.14 (t, J=5.63 Hz, 2 H) 7.74 (s, 2 H) 8.10 (br. s., 3 H) 8.58 (s, 1 H)。
実施例36
4−{3−[4−(2−アミノエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−N,7,7−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−アミン
一般法4に従い、製造例81から得た(89%収率)。
LRMS: m/z 422(M+1)+
保持時間:10.45分(方法C)
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.59 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 2.22 (s, 2 H) 2.37 (s, 6 H) 3.00 (s, 3 H) 3.13 (t, 2 H) 3.19 − 3.33 (m, 2 H) 4.01 (t, J=4.94 Hz, 2 H) 7.78 (s, 2 H) 8.21 (br. s., 3 H) 8.59 (s, 1 H)。
4−{3−[4−(2−アミノエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−N,7,7−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−アミン
一般法4に従い、製造例81から得た(89%収率)。
LRMS: m/z 422(M+1)+
保持時間:10.45分(方法C)
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.59 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 2.22 (s, 2 H) 2.37 (s, 6 H) 3.00 (s, 3 H) 3.13 (t, 2 H) 3.19 − 3.33 (m, 2 H) 4.01 (t, J=4.94 Hz, 2 H) 7.78 (s, 2 H) 8.21 (br. s., 3 H) 8.59 (s, 1 H)。
実施例37
3−(4−{5−[1−(ジメチルアミノ)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1,2−ジオール
実施例22に記載の方法に従い、製造例84から得た(30%収率)。
LRMS: m/z 451(M+1)+
保持時間:19.83分(方法C)。
3−(4−{5−[1−(ジメチルアミノ)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1,2−ジオール
実施例22に記載の方法に従い、製造例84から得た(30%収率)。
LRMS: m/z 451(M+1)+
保持時間:19.83分(方法C)。
薬理活性
35S−GTP−g結合アッセイ:
これらの化合物の効果を、35S−GTPyS結合アッセイを用いて測定した。要するに、20mM HEPES pH7.4、100mM NaCl、10mM MgCl2、10μM GDP、50μg/mlサポニンおよび0.2%脂肪酸不含有BSAを含むバッファー中、種々の濃度(0.1nM〜10μM)の膜、および0.1nM 35S−GTPySをインキュベートした。10μM S1Pを100%最大有効性として用いた。このアッセイを、穏やかに混合しながら室温で90分間インキュベートし、反応混合物をManifold濾過システムを用いてGF/Cフィルタープレートを通して濾過することにより終了させた。これらのフィルターを直ちにリン酸ナトリウムpH7.4バッファーで洗浄した。フィルタープレートを乾燥させた後、各ウェルにシンチラント液を加え、Triluxシンチレーションカウンターにて35S−GTPySの結合を測定した。
35S−GTP−g結合アッセイ:
これらの化合物の効果を、35S−GTPyS結合アッセイを用いて測定した。要するに、20mM HEPES pH7.4、100mM NaCl、10mM MgCl2、10μM GDP、50μg/mlサポニンおよび0.2%脂肪酸不含有BSAを含むバッファー中、種々の濃度(0.1nM〜10μM)の膜、および0.1nM 35S−GTPySをインキュベートした。10μM S1Pを100%最大有効性として用いた。このアッセイを、穏やかに混合しながら室温で90分間インキュベートし、反応混合物をManifold濾過システムを用いてGF/Cフィルタープレートを通して濾過することにより終了させた。これらのフィルターを直ちにリン酸ナトリウムpH7.4バッファーで洗浄した。フィルタープレートを乾燥させた後、各ウェルにシンチラント液を加え、Triluxシンチレーションカウンターにて35S−GTPySの結合を測定した。
また、スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニスト(S1P1)処置により改善される可能性のあることが知られている疾患の処置において、本発明のテトラヒドロイソキノリル誘導体を他の有効化合物と組み合わせることもできる。
本発明の組合せ剤は、所望により、自己免疫疾患、慢性免疫および炎症性疾患、移植拒絶、悪性新生物性疾患、脈管形成関連障害、疼痛、神経疾患、ウイルス性および感染性疾患の処置に有用であることが知られている1種以上のさらなる有効物質、例えば、(a)βインターフェロン、例えば、Betaseron、AvonexまたはRebif、(b)免疫調節剤、例えば、酢酸グラチラマー、(c)DNA合成および修復の阻害剤、例えば、ミトキサントロン、(d)抗α4インテグリン抗体、例えば、Natalizumab(Tysabri)、(e)α4インテグリンアンタゴニスト、例えば、R−1295、TBC−4746、CDP−323、ELND−002、FirategrastおよびTMC−2003、(f)ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えば、メトトレキサートまたはCH−1504、(g)グルココルチコイド、例えば、プレドニゾンまたはメチルプレドニゾロン、(h)DHODH阻害剤、例えば、テリフルノミド、(i)フマル酸エステル、例えば、BG−12、(j)免疫調節剤、例えば、Laquinimod、(k)抗CD20モノクローナル抗体、例えば、Rituximab、Ocrelizumab、OfatumumabまたはTRU−015、(l)抗CD52、例えば、アレムツズマブ、(m)抗CD25、例えば、ダクリズマブ、(n)抗CD88、例えば、エクリズマブまたはペキシリズマブ、(o)カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンAまたはタクロリムス、(p)IMPDH阻害剤、例えば、ミコフェノール酸モフェチル、(q)カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、Sativex、(r)ケモカインCCR1アンタゴニスト、例えば、MLN−3897またはPS−031291、(s)ケモカインCCR2アンタゴニスト、例えば、INCB−8696、(t)インターフェロンα、例えば、Sumiferon MP、(u)NF−κB活性化阻害剤、例えば、FAEおよびMLN−0415、(v)JAK阻害剤、例えば、CP−690550またはINCB018424、(w)Syk阻害剤、例えば、R−112、(x)PKC阻害剤、例えば、NVP−AEB071、(y)ホスホジエステラーゼIV阻害剤、例えば、GRC−4039、(z)P38阻害剤、例えば、ARRY−797、および(aa)MEK阻害剤、例えば、ARRY−142886またはARRY−438162を含み得る。
本発明の組合せ剤は、スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニスト(S1P1)により改善される可能性のある障害の処置に使用することができる。よって、本発明はこれらの障害の処置方法、ならびにこれらの障害の処置のための薬剤の製造における本発明の組合せ剤の使用を包含する。
このような障害の好ましい例は、多発性硬化症、移植拒絶、全身性エリテマトーデス、喘息、乾癬、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎およびクローン病、より好ましくは、多発性硬化症、移植拒絶、喘息およびリウマチ性関節炎、最も好ましくは、多発性硬化症である。
本発明の組合せ剤における有効化合物は、処置される障害の性質に応じた何れかの適当な経路、例えば、経口的(シロップ、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、制御放出製剤、速溶性製剤等として);局所的(クリーム、軟膏、ローション、鼻腔スプレーまたはエアゾール等として);注入(皮下、皮内、筋肉内、静脈内等)または吸入(乾燥粉末、溶液、分散物等として)により投与することができる。
組合せ剤中の有効化合物、すなわち、本発明のスフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニストと他の任意の有効化合物は、同じ医薬組成物として共に、または同一もしくは異なる経路による別個、同時、併用もしくは逐次投与を意図した異なる組成物として投与することができる。
本発明の1つの態様は、本発明のスフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニストを、多発性硬化症、移植拒絶、全身性エリテマトーデス、喘息、乾癬、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎およびクローン病の処置において有用な別の有効化合物と組み合わせて、同時、併用、別個または逐次使用するための指示書と共に含む複数部分のキットからなる。
本発明の別の態様は、式(I)のスフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニストと、多発性硬化症、移植拒絶、全身性エリテマトーデス、喘息、乾癬、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎およびクローン病の処置において有用な別の有効化合物とを含むパッケージからなる。
これらの医薬製剤は、便宜には、単位投与量形態で提供されることができ、製薬分野で公知の何れかの方法によって製造され得る。
経口投与に適する本発明の製剤は、一定量の有効成分を、粉末または顆粒として;水性液または非水性液中の溶液または懸濁液として;または水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとしてそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤のような個別単位として提供することができる。有効成分はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として提供され得る。
シロップ製剤は典型的に、風味剤または着色剤と共に、例えば、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水のような液体担体中の化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。
組成物が錠剤形態であるとき、固体製剤を製造するために通常用いられる何れかの薬学的担体を用いてもよい。このような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アラビアガム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。
錠剤は、所望により1個以上の副成分と共に圧縮または成型(moulding)することにより製造することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような易流動性の有効成分を、所望により結合剤、滑剤(lubricant)、不活性希釈剤、滑性物質(lubricating)、界面活性剤または分散剤と混合し、適当な機械で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤(moulded tablet)は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することにより製造することができる。これらの錠剤は、所望によりコーティングされるか、または割線を入れられてもよく、その中の有効成分の徐放または制御放出を提供するように製剤化され得る。
組成物がカプセル剤の形態であるとき、例えばゼラチン硬カプセルにおいて上記の担体を用いるなど、なんらかの常套的なカプセル化が好適である。組成物がゼラチン軟カプセルの形態であるとき、例えば水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油など、分散液または懸濁液に通常用いられる何れかの薬学的担体が考慮されてよく、ゼラチン軟カプセル中に組み込まれる。
吸入による肺への局所送達用の乾燥粉末組成物は、吸入器または注入器に用いるための、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジまたは例えばラミネートアルミ箔のようなブリスターで提供され得る。製剤は、典型的に、本発明の化合物と、ラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基剤(担体物質)の吸入用粉末混合物を含有する。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは一般に2μg〜150μgの間の各処置的有効成分を含有する。あるいは、有効成分は賦形剤を用いずに提供され得る。
吸入用製剤のパッケージングは、以下の特許出願WO97/000703、WO03/000325およびWO03/061742に記載されているNovolizer(登録商標) SD2FLまたはGENUAIR(登録商標)のような適当な吸入装置を用いることで行われ得る。
経鼻送達用の典型的な組成物としては、吸入に関して上記のものが含まれ、さらに、所望により経鼻ポンプにより投与可能な緩衝剤、抗菌剤、張力調節剤および粘度調節剤のような常用の賦形剤と組み合わせた、水のような不活性ビヒクル中の溶液または懸濁液の形態の非加圧組成物も含む。
例えばクリーム、軟膏、ローションまたはペーストのような典型的な皮膚用および経皮製剤は、慣例の水性または非水性ビヒクルを含み、あるいは薬剤添加絆創膏、パッチまたは膜の形態である。
好ましくは、該組成物は、患者が単回量を投与することができる、例えば錠剤、カプセル剤または一定量エアロゾル用量のような単位投与量形態である。
処置効果を達成するのに必要とされる各有効成分の量は、当然のことながら、特定の有効成分、投与経路、処置される対象および処置されている特定の障害もしくは疾患によって異なる。
有効用量は、通常、1日当たり有効成分2〜2000mgの範囲である。1日投与量は、1日当たり、1回以上の処置、好ましくは1〜4回の処置で投与され得る。好ましくは、有効成分は1日1回または2回投与される。
有効成分の組合せを用いるとき、全ての有効成分を同時にまたは極めて近い時間に投与することが意図される。あるいは、1または2個の有効成分を朝に、他のもの(複数可)を同日のその後に投与することもできる。あるいは別の方法として、1または2個の有効成分を1日に2回、他のもの(複数可)を、1日2回行われる投与のうちの1回として同時に、または別に、1日1回投与することもできる。好ましくは、少なくとも2個、より好ましくは全ての有効成分は同時に共に投与される。好ましくは、少なくとも2個、より好ましくは全ての有効成分は混合物として投与される。
以下の製剤形を製剤例として挙げる。
組成物例1
それぞれ100mgの3−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパンアミド(有効成分)を含有する50,000カプセルを以下の製剤方法に従って製造した。
組成物例1
それぞれ100mgの3−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパンアミド(有効成分)を含有する50,000カプセルを以下の製剤方法に従って製造した。
方法
これらの有効成分を60メッシュの篩を通し、適当なミキサーにかけ、50,000個のゼラチンカプセルに充填した。
これらの有効成分を60メッシュの篩を通し、適当なミキサーにかけ、50,000個のゼラチンカプセルに充填した。
組成物例2
それぞれ50mgの3−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパンアミド(有効成分)を含有する50,000錠剤を以下の製剤方法に従って製造した。
それぞれ50mgの3−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパンアミド(有効成分)を含有する50,000錠剤を以下の製剤方法に従って製造した。
方法
全ての粉末を孔径0.6mmの篩に通した後、適当なミキサーで20分間混合し、9mmディスクと平面傾斜パンチ(flat beveled punchs)を用いて300mg錠剤に打錠した。これらの錠剤の崩壊時間は約3分であった。
全ての粉末を孔径0.6mmの篩に通した後、適当なミキサーで20分間混合し、9mmディスクと平面傾斜パンチ(flat beveled punchs)を用いて300mg錠剤に打錠した。これらの錠剤の崩壊時間は約3分であった。
Claims (23)
- 遊離形、またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシドの、式(I)
[式中、
Aは、−N−、−O−および−S−からなる群から選択され;
BおよびCは、独立して、−N−および−O−からなる群から選択され(ただし、A、BおよびCのうち少なくとも2個は、窒素原子である。);
G1は、窒素原子および−CRc−基(式中、Rcは、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル基またはC1−4アルコキシ基である。)からなる群から選択され;
R1は、水素原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C3−4シクロアルキル基、および−NRdRe基(式中、RdおよびReは、独立して、水素原子およびC1−4アルキル基から選択される。)からなる群から選択され;
R2およびR3は、独立して、水素原子およびC1−4アルキル基からなる群から選択され;
R4、R5およびR7は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基およびC1−4ハロアルキル基からなる群から選択され;
R6は、C1−4アルキル基またはC1−4ヒドロキシアルキル基であるか;または、R6は、−S(O)2−NRaRb基、−(CRfRg)n−(CRhRi)X−(CRjRk)y−NRaRb基、−(CH2)n−NRaRb基、−O−(CH2)n−NRaRb基、−(CH2)n−COOH基、−(CH2)n−NRa−CO−Rb’基、−(CH2)n−NRa−(CH2)p−(NH)q−SO−CH3基、および−(CH2)n−CO−NRaRb基{式中、n、p、xおよびyは、それぞれ独立して、0ないし3の整数であり、
qは、0または1であり、
Rf、Rg、Rh、Ri、RjおよびRkは、独立して、水素原子またはハロゲン原子であり、
Rb’は、メチルスルホニル基、C1−4アルキル基、C1−4ヒドロキシアルキル基、C1−4カルボキシアルキル基、およびC1−4ハロアルキル基からなる群から選択され;
RaおよびRbは、独立して、水素原子、メチルスルホニル基、C1−4アルキル基、C1−4ヒドロキシアルキル基、C1−4カルボキシアルキル基、およびC1−4ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
RaおよびRbまたはRaおよびRb’は、それらが結合する窒素原子と一体となって、4ないし6員の飽和ヘテロ環式基(それは、ヘテロ原子として、1個または2個の窒素原子を含み、かつカルボキシル基またはC1−4カルボキシアルキル基により置換されている。)を形成するか;または
Rcは、R6と一体となって、所望により−NHR’(式中、R’は、水素原子またはC1−4カルボキシアルキル基である。)により置換されていてよいC5−8炭素環式環を形成する。}からなる群から選択される。]
で示される化合物。 - R6が、C1−4アルキル基、またはC1−4ヒドロキシアルキル基であるか、または
R6が、−S(O)2−NRaRb基、−(CH2)n−NRaRb基、−(CH2)n−COOH基、および−(CH2)n−CO−NRaRb基{式中、nは、0ないし3の整数であり、
RaおよびRbが、独立して、水素原子、メチルスルホニル基、C1−4カルボキシアルキル基、C1−4アルキル基およびC1−4ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
RaおよびRbが、それらが結合する窒素原子と一体となって、4ないし6員の飽和ヘテロ環式基(それは、ヘテロ原子として、1個または2個の窒素原子を含み、かつカルボキシル基またはC1−4カルボキシアルキル基により置換されている。)を形成するか;または
Rcが、R6と一体となって、所望により−NHR’(式中、R’は、水素原子またはC1−4カルボキシアルキル基である。)により置換されていてよいC5−8炭素環式環を形成する。}からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。 - Aが、−N−および−O−からなる群から選択される、請求項1または2記載の化合物。
- Aが−N−である、請求項1ないし3のいずれか一項記載の化合物。
- G1が−CRc−基(式中、Rcは、水素原子、塩素原子、フッ素原子またはC1−4アルキル基である。)である、請求項1ないし4のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、水素原子、C1−4アルキル基またはC3−4シクロアルキル基である、請求項1ないし5のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、C1−4アルキル基である、請求項1ないし6のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、C1−4アルキル基である、請求項1ないし7のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、水素原子である、請求項1ないし8のいずれか一項記載の化合物。
- R7が、水素原子である、請求項1ないし9のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、水素原子またはC1−4アルキル基である、請求項1ないし10のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、C1−4アルキル基、またはC1−4ヒドロキシアルキル基であるか;または、R6が、−(CH2)n−NRaRb基、−(CH2)n−COOH基、−(CH2)n−NRa−(CH2)p−(NH)q−SO−CH3基および−(CH2)n−CO−NRaRb基{式中、nおよびpは、それぞれ独立して、0ないし3の整数であり、
qが、0または1であり、
RaおよびRbが、独立して、水素原子、メチルスルホニル基、C1−4カルボキシアルキル基、C1−4アルキル基およびC1−4ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
RaおよびRbが、それらが結合する窒素原子と一体となって、4ないし6員の飽和ヘテロ環式基(それは、ヘテロ原子として、1個または2個の窒素原子を含み、かつカルボキシル基またはC1−4カルボキシアルキル基により置換される。)を形成する。}から選択される、請求項1または3ないし11のいずれか一項記載の化合物。 - Aが、−N−であり;
G1が、−CRc−基(式中、Rcが、水素原子またはC1−4アルキル基である。)であり;
R2およびR3が、独立して、C1−4アルキル基であり;
R4、R5およびR7が、独立して、水素原子およびC1−4アルキル基からなる群から選択され;
R6が、C1−4アルキル基またはC1−4ヒドロキシアルキル基であるか、またはR6が、−S(O)2−NRaRb基、−(CH2)n−NRaRb基、−(CH2)n−COOH基、−(CH2)n−NRa−(CH2)p−(NH)q−SO−CH3基および−(CH2)n−CO−NRaRb基{式中、nおよびpは、それぞれ独立して、0ないし3の整数であり、
qが、0または1であり、
RaおよびRbが、独立して、水素原子、メチルスルホニル基、C1−4カルボキシアルキル基、C1−4アルキル基およびC1−4ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
RaおよびRbが、それらが結合する窒素原子と一体となって、4ないし6員の飽和ヘテロ環式基(それは、ヘテロ原子として、1個または2個の窒素原子を含み、かつカルボキシル基またはC1−4カルボキシアルキル基により置換される。)を形成するか;または
Rcが、R6と一体となって、所望により−NHR’(式中、R’は、水素原子またはC1−4カルボキシアルキル基である。)により置換されていてよいC5−8炭素環式環を形成する。}からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。 - 式(I’)
[式中、
G1が、窒素原子および−CRc−基(式中、Rcが、水素原子、塩素原子、またはC1−2アルキル基である。)からなる群から選択され;
R1が、水素原子、C1−2アルキル基、シクロプロピル基、−NH2基、−NHMe、および−NMe2基からなる群から選択され;
R4、R5およびR7は、独立して、水素原子、塩素原子、C1−2アルキル基からなる群から選択され;
R6が、C1−2アルキル基またはC1−4ヒドロキシアルキル基であるか;または、R6が、−S(O)2−NHRb基、−(CH2)n−NHRb基、−(CH2)n−COOH基、−(CH2)n−CO−NHRb基、および−O−(CH2)n−NHRb基(式中、nは、2または3である。)からなる群から選択され、
Rbが、水素原子、メチルスルホニル基、C1−2カルボキシアルキル基、およびC1−2ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
RaおよびRbが、それらが結合する窒素原子と一体となって、アゼチジンまたはピペラジン基(それらは、カルボキシル基またはC1−2カルボキシアルキル基により置換される。)を形成するか;または
Rcが、R6と一体となって、−NHR’(式中、R’は、水素原子またはC1−2カルボキシアルキル基である。)により置換されたC6炭素環式環を形成する。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシドである、請求項1記載の化合物。 - AおよびBが、両方とも−N−であり、そしてCが−O−であり、
G1が、−CRc−基(式中、Rcは、C1−4アルキル基である。)であり、
R1が、−NRdRe基(式中、RdおよびReは、独立して、水素原子およびC1−4アルキル基から選択される。)であり、
R2およびR3が、両方とも、メチル基であり、
R4およびR7が、両方とも、水素原子であり、
R5が、C1−4アルキル基であり、そして
R6が、C1−4ヒドロキシアルキル基、−O−(CH2)n−NRaRbまたは−(CH2)n−NRaRb(式中、RaおよびRbは、独立して、水素原子またはC1−4アルキル基である。)である、請求項1記載の化合物。 - 以下:
(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)メタノール
4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
3−(4−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸
3−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン酸
3−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン酸
3−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパンアミド
2−(4−(5−(1−エチル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)エタンアミン
3−(4−(5−(1−シクロプロピル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン酸
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン酸
2−(4−(5−(1−シクロプロピル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)エタンアミン
2−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)エタンアミン
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
2−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)エタンアミン
2−(3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパンアミド)エタン酸
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパン酸
4−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)ブタン酸
2−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)エタンアミン
6−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパンアミド
2−(6−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)エタン酸
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1−アミン
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1,2−ジオール
N−(3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロピル)メタンスルホンアミド
N−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェネチル)−2,2−ジフルオロエタンアミン
1−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェネチル)アゼチジン−3−カルボン酸
3−(5−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−エチル−6−メチルピリジン−2−イル)プロパン酸
3−(2−クロロ−4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン酸
3−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン酸
3−(4−(5−(1−アミノ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1,2−ジオール
4−(4−(5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)ブタン酸
1−(4−(5−(1−アミノ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチルフェネチル)アゼチジン−3−カルボン酸
N−(2−{4−[5−(7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチルフェニル}エチル)−2,2,2−トリフルオロエタンアミン
3−(4−{5−[7,7−ジメチル−1−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1,2−ジオール
4−[3−(3,5−ジメチル−4−{2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル}フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−N,7,7−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−アミン
4−{3−[4−(2−アミノエチル)−3,5−ジメチルフェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−N,7,7−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−アミン
4−{3−[4−(2−アミノエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−N,7,7−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1−アミン
3−(4−{5−[1−(ジメチルアミノ)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−2,6−ジメチルフェニル)プロパン−1,2−ジオール
ならびに、その薬学的に許容される塩およびN−オキシドのうちの1個である、請求項1記載の化合物。 - スフィンゴシン−1−リン酸受容体(S1P1)アゴニストにより改善される可能性のある病状または疾患の処置に用いるための、請求項1ないし16のいずれか一項記載の化合物。
- 該病状または疾患が、自己免疫疾患、慢性免疫および炎症性疾患、移植拒絶、悪性新生物性疾患、脈管形成関連障害、疼痛、神経疾患、ウイルス性および感染性疾患から選択される、請求項17記載の化合物。
- 該病状または疾患が、多発性硬化症、移植拒絶、全身性エリテマトーデス、喘息、乾癬、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎およびクローン病から選択される、請求項17または18記載の化合物。
- 請求項1ないし16のいずれか一項記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- 請求項17ないし19のいずれか一項記載の病状または疾患の処置のための薬剤の製造のための、請求項1ないし16のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 請求項17ないし19のいずれか一項記載の病状または疾患に罹患した対象を処置するための方法であって、該対象に有効量の請求項1ないし15のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
- (i)請求項1ないし15のいずれか一項記載の化合物;および、
(ii)a)βインターフェロン、例えば、Betaseron、AvonexまたはRebif
b)免疫調節剤、例えば、酢酸グラチラマー
c)DNA合成および修復の阻害剤、例えば、ミトキサントロン
d)抗α4インテグリン抗体、例えば、Natalizumab(Tysabri)
e)α4インテグリンアンタゴニスト、例えば、R−1295、TBC−4746、CDP−323、ELND−002、FirategrastおよびTMC−2003
f)ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えば、メトトレキサートまたはCH−1504
g)グルココルチコイド、例えば、プレドニゾンまたはメチルプレドニゾロン
h)DHODH阻害剤、例えば、テリフルノミド
i)フマル酸エステル、例えば、BG−12
j)免疫調節剤、例えば、Laquinimod
k)抗CD20モノクローナル抗体、例えば、Rituximab、Ocrelizumab、OfatumumabまたはTRU−015
l)抗CD52、例えば、アレムツズマブ
m)抗CD25、例えば、ダクリズマブ
n)抗CD88、例えば、エクリズマブまたはペキシリズマブ
o)カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンAまたはタクロリムス
p)IMPDH阻害剤、例えば、ミコフェノール酸モフェチル
q)カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、Sativex
r)ケモカインCCR1アンタゴニスト、例えば、MLN−3897またはPS−031291
s)ケモカインCCR2アンタゴニスト、例えば、INCB−8696
t)インターフェロンα、例えば、Sumiferon MP
u)NF−κB活性化阻害剤、例えば、FAEおよびMLN−0415
v)JAK阻害剤、例えば、CP−690550またはINCB018424
w)Syk阻害剤、例えば、R−112
x)PKC阻害剤、例えば、NVP−AEB071
y)ホスホジエステラーゼIV阻害剤、例えば、GRC−4039
z)P38阻害剤、例えば、ARRY−797
aa)MEK阻害剤、例えば、ARRY−142886またはARRY−438162
から選択される別の化合物を含む、組合せ製品。
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