TW201028407A

TW201028407A - Oxadiazole derivatives as agonists of the sphingosine-1-phosphate 1 (S1P1) receptors

Info

Publication number: TW201028407A
Application number: TW099100840A
Authority: TW
Inventors: Izquierdo Nuria Aguilar; Riera Marta Carrascal; Palomino Laria Julio Cesar Castro; Sola Montserrat Erra
Original assignee: Almirall Sa
Priority date: 2009-01-19
Filing date: 2010-01-13
Publication date: 2010-08-01
Also published as: EA201101089A1; CA2748394A1; KR20110110198A; SG172452A1; EP2387571A1; BRPI1005153A2; CN102282144A; AR075022A1; AU2010205825A1; EP2210890A1; IL213630A0; WO2010081692A1; MX2011007455A; UY32364A; ECSP11011200A; US20110274657A1; JP2012515182A

Description

201028407 , 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明是關於新穎化合物，詳言之新穎四氫異喹啉基衍生物，其製備方法以及含有其之醫藥組合物。此等化合物是S1P1受體之有效促效劑且因此其適用於治療、預防或抑制已知易由神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體促效劑 (sphingosine-1-phosphate receptors agonist ； S1P1)改善之疾病以及病症，諸如自體免疫疾病、慢性免疫以及發炎性疾病、移植排斥反應、惡性資生性疾病（malignant neoplastic disease )、金官生成相關病症（angiogenic-related disorder)、疼痛、神經疾病、病毒性疾病以及傳染性疾病。【先前技術】鞘胺醇-1 磷酸酯（sphingosine-1 phosphate ; S1P)是展現廣泛範圍之生物活性的多效性脂質介體，所述生物活 f生包含細胞增殖、存活、淋巴球遷移、細胞骨架形成 (cytoskeletal organization)以及形態發生。S1P是自内源性勒胺醇經由稱為鞘胺醇激酶1以及2之特定激酶進行鱗酸化而產生。生物流體以及組織中之S1P含量是藉由勒胺醇，酶合成S1P與S1P解離酶降解S1P之間的平衡來緊密調節。因為S1P之過量產生與多種病理學病狀（諸如癌症、炎症、心肌梗塞或移植排斥反應中之血管生成以及血管滲透性變化）相關，所以此緊密控制很重要。少基因缺失研究以及逆向藥理學已提供證據證明，Slp 之大部分作用是經由稱為S1P1至S1P5之5種G蛋白偶合 201028407 受體亞型來介導（Brinkmann，Pharmacology & therapeutics 115:84-105, 2007)。在發現此受體家族是FTY720之藥理學標靶後，對其尤為關注。此化合物是一種來源於真菌辛克萊棒束孢（/⑽如漁山㈣）之天然產物的合成類似物，其在活體内展現特殊免疫調節潛在性。當活體内投與時，其引起淋巴球減少症，此歸因於淋巴球自血液螯合至淋巴結以及派亞氏淋巴叢（peyer'Spatch)中。FTY720與朝胺醇之封閉結構相似性以及發現活體内形成磷酸化FTY720 (FTY720P)促使推測FTY720-P可充當S1P之模擬物。這證明是事實’且隨後展示FTY-P結合5種已知S1P受體中之 4 種，亦即 S1P1、S1P3、S1P4 以及 S1P5。表現分析鑑別出S1P1為表現於淋巴球上之主要S1P 受體。此外，S1P1缺陷型T細胞轉移至正常小鼠中會導致細胞螯合於淋巴結中，正如用芬戈莫德（fmgolimod)處理之動物所發生。這兩個事實有力地指出，S1P1為活體内 FTY-P之淋巴球減少作用所涉及之主要受體（Baumruker 等人，Exp. Opin. Invest. Drugs 2007; 16(3): 283-289)。 FTY720目前正用於治療復發緩解型多發性硬化症 (relapsing-remitting multiple sclerosis)之 III 期試驗。假定藥物藉由使病原性淋巴球滯留於淋巴結中，由此防止其浸潤中樞神經系統（central nervous system ; CNS )來起作用。鑒於生理作用，近年來已揭露若干種用於治療或預防以下疾病之S1P1促效劑：自體免疫疾病，諸如多發性硬化症（multiple sclerosis ) ( W02008000419 、 201028407 W02008021532)、類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis) 或克羅恩氏病（Crohn’s disease) (W02007091501);慢性免疫以及發炎性疾病，諸如哮喘、移植排斥反應 (WO199400943)、癌症（W02003097028)、淋巴惡性疾病 (lymphoid malignancy) ( WO2007143081 )、血管生成相關病症、疼痛（W02004110421、W02007089715);神經疾病，諸如神經退化（W02005025553 ) 或癡呆 (W02005058295);心血管疾病（W02004010987)。 ® 自體免疫疾病包含（但不限於）類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病（inflammatory bowel disease )(諸如克羅恩氏病以及潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis ))、牛皮癣性關節炎（psoriatic arthritis )、曱狀腺炎（諸如橋本氏曱狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis))、1 型糖尿病（type I diabete)、全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosis) 以及休格連氏症候群（Sj 6grn’ s syndrome )。移植排斥反應包含（但不限於）腎、肝、心臟、肺、〇胰腺、角膜以及皮膚移植之排斥反應，以及由幹細胞移植產生之移植物抗宿主疾病（graft-versus-host disease) 〇可預防或治療之免疫以及發炎性疾病包含（但不限於）哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD)、呼吸窘迫症候群 (respiratory distress syndrome)、急性或慢性胰腺炎以及肝炎；慢性肉狀瘤病（chronic sarcoidosis )、接觸性皮膚炎 (contact dermatitis)、異位性皮膚炎（atopic dermatitis；)、過敏性鼻炎（allergic rhinitis)、過敏性結膜炎（auergic 9 201028407 conjunctivitis)、貝切特氏症候群（Behcet syndrome)、發炎性眼病（inflammatory eye condition)(諸如結膜炎以及葡萄膜炎）。可預防或治療之惡性贅生性疾病包含（但不限於）實體癌症、腫瘤轉移以及淋巴惡性疾病。可預防或治療之血管生成相關病症包含（但不限於）血ί瘤、眼部新血官生成（〇cular ne〇vascularizati〇n)、黃斑變性（macular degeneration )或糖尿病性視網膜病 (diabetic retinopathy )。可預防或治療之疼痛（包含神經痛）包含（但不限於）預防或治療慢性疼痛，其中慢性疼痛是選自慢性肌肉疾病，諸如背痛、月經期間疼痛、骨關節炎期間疼痛、類風濕性關節炎期間疼痛、腸胃發炎期間疼痛、心肌發炎期間疼痛、多發性硬化症期間疼痛、神經炎期間疼痛、後天免疫缺乏症候群（AIDS)期間疼痛、化學治療期間疼痛、腫瘤疼痛、神經痛（例如截肢術後）、三又神經痛（trigeminal neuralgia)、偏頭痛或疱疹後神經痛（p〇st neuralgia) ° 可預防或治療之心血管疾病包含（但不限於）慢性心臟衰竭（chronic heart failure)、充血性心臟衰_(c〇ngestive heart failure)、心律不整或快速型心律失常、不穩定心絞痛 Unstable angina)、急性心肌梗塞（狀咖 infarction)以及心臟手術之併發症。心血管疾病亦可指改善心臟能量效率或心輸出量。曰 201028407

❹ 可預防或治療之神經疾病（包含神經退化、癡呆或腦退化）包含（但不限於）神經病症，包含帕金森氏病 (Parkinson’s desease )、似帕金森氏病（Parkinsonian disorder)、亨廷頓氏症（Huntington’s disease)、阿茲海默氏病（Alzheimer’s disease )、肌肉萎縮性側索硬化 (amyotrophic lateral sclerosis)、脊椎缺血、缺血性中風、脊髓損傷、癌症相關腦損傷以及癌症相關脊鑛損傷、香_ 德症候群（Shy-Drager syndrome)、進行性核上眼神經麻療症（progressive supranuclear palsy)、路易體疾病（Lewy body disease)、中風、腦梗塞、多發性梗塞性癡呆 (multi-infarct dementia)以及老年癡呆。可預防或治療之病毒性疾病包含（但不限於）人類免疫缺陷病毒（HIV)感染、C型肝炎以及細胞巨大病毒感染（cytomegalovirus infection)。 =防絲叙傳紐疾純含（但不祕）病原性真菌疾病。〜㈡紙兴嘎邶暴衍生物是sipi 因此可用於治療或預防此等疾病因此，本發明是針對新赋⑴ 物或其醫藥學上可接受之鹽或化物四H琳知 11 2U1U2MU/

B以及C族群中選出；

出，其限制條件為八'3、乂及-〇_所構成的族群中 Gi是由氮原子以C中之至少兩者為氮原子其中Rc表示氩原子、 R '基團所構成的族群中選出 Ri是由氫原子、C 、原子、Cl·4烷基或心-4烷氧基及视妒基團所構柄烷氧基、C3.4環烷基立地選自氫原子以及c ' &，其中Rd以及 R2以及R3是獨iL地由氣原族群中選ii{ ; 、 1禮基所構成

R4、R5=及R7是獨立地由氫原子、函素原子、CM 炫基、氧基以及心·4由烧基所構成的族群中選出； R6表示C!·4烧基或Cm經烧基；或r6是由 -S(0)2_NRaRb 基團、-(CRfRKCRhRKCRjRby-NRaRb 基團、-(CH2)n-NRaRb 基團、-0-(CH2)n-NRaRb 基團、 -(CH2)n-COOH 基團、-(CH2)n-NRa-CO-Rb'基團、 -(CH2)n-NRa-(CH2)p-(NH)q-SO-CH3 基團以及 -(CH2)n-CO-NRaRb基團所構成的族群中選出’其中 12 201028407 n、P、x以及y各獨立地為〇至3之整數； q為0或1 ; 原子R、Rg、Rh、、Rj以及Rk獨立地表示氫原子或齒素 R疋由曱續醯基、Cm烧基、Cm減基、c"绫以及CM鹵烷基所構成的族群中選出； ❹ ❹

Ra以及Rb是獨立地由氫原子、甲雜基、Cm燒基、 H烧基、cM幾烧基以及Ci4 _燒基所構成的族群^選

Ra以，Rfe或Ra以及Rb’連同其所連接之氮原子一起形成4至6員飽和雜環基，其含有—或兩個氮原 ^ 子且經羧基或CM羧烷基取代；或雜原 RC連同R6 一起形成視情況經-NHR，取代之（：5·8碳環，其中R·表示氫原子或Cl4羧烷基。本發明之其他目的在於提供一種製備所述化合物之方法；包括有效量之所述化合物的醫藥組合物；化合物用於製造供治療易由神經鞘胺醇小磷酸酯受體促效劑 (S1P1)改善之病理學病狀或疾病之藥劑的用途，其中所述病理學病狀或疾病是選自自體免疫疾病、慢性免疫以及發炎性疾病、移植排斥反應、惡性贅生性疾病、血管生成相關病症、疼痛、神經疾病、病毒性疾病以及傳染性疾病，以及治療易由神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體促效劑（S1P1)改善之病理學病狀或疾病的方法，其中所述病理學病狀或疾病是選自自體免疫疾病、慢性免疫以及發炎性疾病、移植 13 201028407

排斥反應、惡性贅生性疾病、血管生成相關病症、疼痛、> 神經疾病、病毒性疾病以及傳染性疾病，所述方法包括向 W 需要所述治療之個體投與治療有效量的本發明之化合物。如本文中所使用，術§§ Ci-4烧基包含具有1至4個碳原子之視情況經取代之直鏈或分支鏈烴基。所述院基上之較佳取代基為鹵素原子以及羥基，且更佳為鹵素原子。實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基以及第三丁基。如本文中所使用，術語Cm鹵烷基是與i、2或3個 © 鹵素原子連接之烷基（例如CM或Cr烷基）。所述cM i 烧基較佳選自-C㈠Cl-、-CHC1-、_CC12-、-CHC12、-CC13、 -C(-)F·、-CHF-、-CF2-、-CHF2、-CF3 以及-CH2CHF2。所述 CM 鹵烷基更佳選自 _CH2C1、_CHCl2、_CC[3、CH2F、 -chf2、-CF3 以及-ch2chf2，最佳為-ch2chf2。如本文中所使用，術語Cl_4羥烷基包含具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，任一碳原子可經一或多個羥基取代。所述基團之實例包含羥甲基、羥乙基、羥丙基、 ❹ 經丁基、二經乙基、1，3_二經丙基、2,3-二經丙基、1,3-二羥異丙基、2,3-二羥丁基以及3,4-二羥丁基。如本文中所使用’術語Cl 4烷氧基包含視情況經取代之直鍵或分支鏈含氧基團，其各具有1至4個碳原子之烷基部分。更佳烷氧基為具有1至2個碳原子之烷氧基。烷氧基通常未經取代或經卜2或3個可相同或不同之取代基取代。所述取代基較佳選自鹵素原子，較佳為氯或氟原子 14 201028407 以及羥基。烷氧基上之取代基通常自身未經取代。較佳烷氧基包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、三氟T氧基、二氟甲氧基、羥甲氧基、2-經乙氧基以及2-羥丙氧基。如本文中所使用，術語羧基包含_C〇〇H基團。如本文中所使用，術語羧烷基包含具有1至4個

❹ 碳原子之視情況經取代之直鏈或分支鏈含羧基基團。所述竣烧基之烧基上的較佳取代基為鹵素原子以及輕基。如本文中所使用’術語環烷基包含飽和碳環基，且除非另外規定，否則環烷基通常具有3至6個碳原子、較佳 3至4個碳原子。實例包含環丙基、環丁基、環戊基以及環己基。當環烧基帶有2個或2個以上取代基時，所述取代基可相同或不同。所述環烷基上之較佳取代基為齒素原子以及羥基，且更佳為鹵素原子。如本文中所使用，術語雜環基通常包含非芳族、飽和或不飽和4至6員環系，其中一或多個（例如1、2或3 =)碳原子（較佳1或2個碳原子）經氮置換。飽和雜環土為較佳雜環基可為單環或兩個或兩個以上稍環，其中至少一個環含有雜原子。當雜環基帶有2個或2個以I取代基時，所述取代基可相同或不同。所述視情況經取代之雜環基通常為未經 =可相同或不同之取代基取代。所述取代』佳為』二二1_4舰基。雜縣上之取代基通常自身未經取代。虽雜環基㈣2麵2個以上取代基時，所述取代基可相 15 201028407 同或不同。、雜環基之實例包含氮雜環丁烷基、哌啶基、吡哈咬 v 基、吡咯啉基、派嗪基、吡唑啉基以及吡唑啶基。氣雜環丁烷基以及哌嗪基為較佳。如本文中所使用，本發明之通用結構中存在的一些原子、基團、部分、鏈或環“視情況經取代”。此意謂此等原子、基團、部分、鏈或環可未經取代或在任何位置經一或多個（例如1、2、3或4個）取代基取代，藉此與未經取代之原子、基團、部分、鏈或環鍵結之氫原子經化學上 ❿ 可接受之原子、基團、部分、鏈或環置換。當存在兩個或兩個以上取代基時，各取代基可相同或不同。如本文中所使用，術語鹵素原子包含氯、氟、溴或碘原子，通常為氟、氯或漠原子，最佳為氯或氟。術語減在用作字首時具有相同定義。如本文中所使用，術語醫藥學上可接受之鹽包含與醫藥干上可接受之酸或驗形成的鹽。醫藥學上可接受之酸包含無機酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸、氳 ❹ 碘酸以及硝酸；以及有機酸，例如檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、抗壞血酸、乙二酸、丁二酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲續酸、乙續酸、苯續酸或對甲苯績酸。醫藥學上可接受之驗包含驗金屬（例如納或鉀）以及鹼土金屬（例如鈣或鎂）氫氧化物；以及有機鹼，例如烷基胺、芳烷基胺以及雜環胺。本發明之其他較佳鹽為四級銨化合物，其中】當量陰 16 201028407

❹ 離子（X-)與N原子之正電荷締合。X-可為各種無機酸之陰離子，例如氣離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、填酸根；或有機酸之陰離子’例如乙酸根、順丁烯二酸根、反丁烯二酸根、檸檬酸根、乙二酸根、丁二酸根、酒石酸根、蘋果酸根、杏仁酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根以及對曱苯磺酸根。X-較佳為選自以下之陰離子：氯離子、溴離子、蛾離子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、順丁烯二酸根、乙二酸根、丁二酸根或三氟乙酸根。更佳X-為氣離子、溴離子、三氟乙酸根或曱磺酸根。如本文中所使用，N氧化物是使用習知氧化劑子中存在之三級鹼性胺或亞胺形成較佳地，當Ra以及Rb連同其所連接之氮原子一起不形成4至6員飽和雜環基（其含有—或兩個氮原子作為雜原子且經羧基或CM鲮烷基取代）時，（a) Ra以及Rb是獨立地由氫原子Ή酿基、Cm烧基、麟基以及Cl 4 f烧基所構成的族群中選出，或⑴以及Rb各獨立地表不Ci-4烷基或CM鹵烷基。通常在式（I)化合物巾，A是由* 族群1選出。A較佳表示善。彳及〇所構成的二通常，在式-S(0)2-NI^、_(CRfRg)n_((：RhRi)x 17 201028407 -(CRJRk)y-]SfRaRb、_(CH2)n_NRaRb、_〇 (CH2)n_NRaRb 以及· -(CH2)n-CO-NRaRb之基團中，Ra以及Rb不同時為曱磺酿 v 基。更通常，在式-S(0)2-NRaRb、-(CRfRgVCCRhR、 _(CR」Rk)y-NRaRb、_(CH2)n-NRaRb、-〇-(CH2)n-NRaRb 以及 _(CH2)n-CO-NRaRb之基團中，Ra為氫且Rb是由氳原子、曱續酿基、Cw烷基、Cl_4羥烷基、Cl_4羧烷基以及Cl_4鹵院基所構成的族群中選出’或Ra以及Rb連同其所連接之氮原子一起形成4至6員飽和雜環基，其含有一或兩個氮原 ® 子作為雜原子且經羧基或羧烷基取代。 (CRjRk)y-NRaRb、-(CH2)n-NRaRb、-0-(CH2)n_NRaRb 以及 -(CH2)n-CO-NRaRb之基團中，Ra為氩且Rb是由氫原子、甲磺醢基、Cm烷基、C"羧烷基以及CM鹵烷基所構成的族群中選出，或Ra以及Rb連同其所連接之氮原子一起形成 4至6員飽和雜環基，其含有一或兩個氮原子作為雜原子且經羧基或CV4羧烷基取代。 ❹ 更佳地，在式-S(0)2-NRaRb、-(CRfRl-CCRhR、 -(CRjRk)y-NRaRb、-(CH2)n-NRaRb、-0-(CH2)n-NRaRb 以及 _(CH2)n-CO-NRaRb之基團中，Ra為氫且Rb是由氫原子、曱續酿基、(^_2羧烷基以及Cu齒燒基所構成的族群中選出，或Ra以及Rb連同其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷或哌嗪基，所述基團經羧基或(^_2羧烷基取代。通常在式（I)化合物中，G1表示-CRe-基團，其中rc 18 201028407 表示氫原子、葡盾 ^ 示-CRC-其输、既原子或Ci_4烧基。較佳地，g1表通^團’其中^表示氫原子或曱基。 C3-4環乾H(I)化合物中’ Rl表示氫原子、L烧基或基所:成:二::是由氩原子、乙基以及C3观

甲基。r2 »表示風原子或c!_4烧基，R2較佳表示氫原子或 R3R t通常表示CM燒基。曱美。»表示氣原子或c〗-4烧基’ R3較佳表示氫原子或 R 通常表示CM烷基。原子^二以:1:4縦G_，較佳為氫原子常表示氣原子、Cl·4⑥基或_CF3基團’較佳為氫 1、烧基更佳為氫原子或甲基，最佳為甲基。片子甘常表示氣原子、Cl·4絲或-CF3基團，較佳為氫原子或：基，更佳為氫原子。 ^吊’ r4、r5以及r7中之至少一者為氮原子。更通 R」、R5以及R7中之1或2者為氩原子。較佳地，R4、 R7中之兩者為氫原子。更佳地，r4、r5以及〜中為氫原子且另—者為甲基。甚至更佳地，R4以及 ☆為虱原子且心為曱基。心通常表示Cl-4烷基或Cw羥烷基；或R6是由 -(CH2)n-NRaRb 基團、_(CH2)n_c〇〇H 基團、_(CH2)n_NRa_ 基團以及·(CH2)n C〇_NRaRb 基團所構成的族群中選出，其中 19 201028407 η以及p各獨立地為〇至3之整數； q為0或1 ;

Ra以及Rb是獨立地由氫原子、甲磺醯基、Cm羧烷基、Ci-4烧基以及（^_4函烧基所構成的族群中選出，或 Ra以及圮連同其所連接之氮原子_起形成4至/6員飽和雜環基，其含有一或兩個氮原子作為雜原子且經羧基或Ci_4致烧基取代。在一尤其較佳實施例中，在式（I)化合物中 A表不-N-，

Gi表示-CRC-基團，其中rc表示氫原子或Ci 4烷基； R2以及R3獨立地表示Ci_4烧基； R4、R5以及R7是獨立地由氫原子以及^ 4烷基所構成的族群中選出；

Re表示Cu烷基或Cm羥燒基，或r6是由 -S(0)2-NRaRb 基團、-(CH2)n-NRaRb 基團、_(CH2)n_c〇〇H 基團、-(CHA-NRMCEWjKNHOq-SO-CI^ 基 ^以及 -(CH2)n-CO-NRaRb基團所構成的族群中選出，其中 η以及p各獨立地為〇至3之整數， q為0或1，

Ra以及Rb是獨立地由氫原子、曱磺醯基、Cw羧烷基、Cm烧基以及CM鹵烧基所構成的族群中選出，或 Ra以及Rb連同其所連接之氮原子一起形成4至6員飽和雜ί哀基’其含有一或兩個氮原子作為雜原子且經叛基或羧烷基取代；或 201028407 R連同R6 一起形成視情況經-NHR’取代之C5-8碳環，其中R|表示氫原子或Cm減基。

在另一尤其較佳實施例中，本發明之化合物是式（工，）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或N氧化物，

其中

Gi是由氮原子以及_CRc-基團所構成的族群中選出，其中Rc表示氫原子、氯原子或2烷基；

Rl是由氫原子、Q-2烷基、環丙基、-NH2基團、-NHMe 以及·NMez基團所構成的族群中選出； Ο R4、RS以及R?是獨立地由氫原子、氣原子、Cl_2烷基所構成的族群中選出； R6表示Cm烷基或Cl 4羥烷基；或r6是由_s(〇)2_NHRb 基團、-(CH2)n-NHRb 基團、_(CH2)n-COOH 基團、 -(CH2)n-CONHRb基團以及__0-(CH2)n_NHRb基團所構成的族群中選出，其中 η為2或3 ;

Rb是由氫原子、甲磺醯基、Cr羧烷基以及Cw鹵烷基所構成的族群中選出，或

Ra以及Rb連同其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁 21 201028407 烧或派嗅基’所述基團經羧基或Cl_2羧烷基取代；或

Re連同R6—起形成經-NHR’取代之C6碳環，其中R，表示氫原子或CU2羧烧基。在另一尤其較佳實施例中，本發明之化合物是式（I，）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或N氧化物，

1疋由氮原子以及-CRC·基團所構成的族群中選出其中Re，示氫原子、氯原子或Ci2烧基；

其中

成的im'r'c1.2絲、環丙基以及腿2基隱所構成的鱗獨立地由^子、氣原子、C1_2紹 η 為 2 或 3 ; Τ 基所必及c㈣ π以及w賴其所連接之氣原子—起形錢雜環丁 22 201028407 . 烧或派11 秦基’所述基團經羧基或Cw羧烷基取代；或 RC連同R6 一起形成經-NHR，取代之C6碳環，其中R’ 表示氳原子或羧烷基。在另一尤其較佳實施例中，r6表示（：Μ烷基或（：μ4羥烧基，或 R6 是由-S(0)2_NRaRb 基團、-(CH2)n-NRaRb 基團、 -(CH2)n-COOH基團以及-(CH2)n-CO-NRaRb基團所構成的族群中選出，其中 ◎ η為0至3之整數；

Ra以及Rb是獨立地由氳原子、甲續醯基以及Ci4竣烧基、Cm烧基以及心-4鹵烧基所構成的族群中選出，或 Ra以及Rb連同其所連接之氮原子一起形成4至6員飽和雜環基’其含有一或兩個氮原子作為雜原子且經竣義或Ci_4幾_烧基取代；或

Rc連同R6—起形成視情況經-NHR*取代之Cw碳環，其中R’表示氫原子或CU4羧烷基。 & ❿ 在一較佳實施例中，在式（I)化合物中 A以及B皆表示-N-且C表示-0-，

Gi表示-CRe-基團，其中R°表示CU4烷基， R!表示-NRdRe基團，其中Rd以及Re*獨立地選自氣原子以及Ci_4烧基， R2以及R3皆表示甲基， R4以及r7皆表示氫原子， Κ·5表示Ci_4烧基’且 23 201028407 R6 表示 C】_4 羥烷基、-0_(CH2)n_NRaRb 或， -(CH2)n-NRaRb，其中Ra以及Rb獨立地表示氫原子或ci 4 * 烧基。本發明之特定個別化合物包含： (4-(5-(1-乙基_7,7_二甲基_5,6,7 8_四氫異喹啉斗基惡—嗤-3-基)苯基)甲醇、 4-(5-(1-乙基_7,7_二$基_5,6,7,8_四氫異喹啉斗基一σ坐-3-基)苯續酸胺、 3-(4-(4-(5-(1-乙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喧琳_4_ ® 基)_l，2,4_p惡一嗤_3·基)苯基)旅嗪-1_基)丙酸、 3-(4-(5-(1-乙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉斗基)-1，2,4-°惡二嗤_3_基)苯續酿胺基)丙酸、 3-(4-(5-(1-乙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹琳_4_ 基)_1，2,4_σ惡一°坐-3-基)-2,6-二曱基笨基)丙酸、 3-(4-(5-(1•乙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉斗基)-1，2,4-°惡一唾-3-基)-2,6-二曱基苯基)丙醯胺、 2- (4-(5-(1-乙基-7,7-二甲基_5,6,7,8_四氫異喹啉_4_ ❹ 基)-1，2,4-β惡二°坐-3-基)·2,6-二甲基苯基）乙胺、 3- (4-(5-(1-環丙基-7,7-二曱基_5,6,7,8-四氫異喹啉冬基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二曱基苯基)丙酸、 3-(4-(5-(7,7-一甲基-5,6,7,8-四氫異啥琳_4-基)_1，2,4-0惡二π坐_3_基)-2,6-二甲基苯基)丙酸、 2-(4-(5-(1-環丙基-7,7-二甲基·5,6,7,8-四氫異喹啉_4_ 基)-1,2,4-噁二唑-3·基)-2,6-二甲基苯基）乙胺、 24 201028407 • 2-(4·(5-(1,7-二曱基·5,6,1,8_ 四氫異啥琳-4-基)-1,2,4-°惡二唑_3_基)_2,2-二曱基苯基）乙胺、 ’ ’ 3-(4-(5-(7,7-一曱基-5,6,7,8-四氫異噎琳冰基)_1，2,4,惡二唑-3-基)-3-甲基苯基)丙酸、 ’ ’ 2-(4-(5-(7,7-一甲基 _5,6,7,8_ 四氫異噎琳 _4-基)-l，2,4-fl惡二唑_3_基)_3_甲基苯基）乙胺、，， 2- (3-(4-(5-(7,7-二甲基 _5,6,7,8_ 四氫異喹啉-4_ ❹ 基)_1，2,4-噁二唑_3_基)-2,6-二甲基苯基)丙醯胺基）乙酸、 3- (4-(5-(7,7-二曱基_5,6,7,8-四氫異喹啉_4_基)_ι，2,4-禮二嗤-3-基)苯基)丙酸、 4_(4-(5_(7,7-二曱基_5,6,7,8-四氫異喹啉 _4_基)_1，2,4_ 噁二唾-3-基)苯基)丁酸、 2- (4-(5-(7,7·二甲基_5,6,7,8_四氫異喹琳_4•基).^各噁二嗅-3_基)苯基）乙胺、 25 1 2_(6-(5-(1,1—二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉_4-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-1，2,3,4-四氫萘_2_基胺基）乙酸、 3_(4-(5_(7,7-二甲基_5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)-1，2,4-噁二"坐-3-基)·2,2-二甲基苯基)丙-1-胺、 3- (4_(5<1,7-二甲基_5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)-1，2,4-噁二峻-3-基)-2,6-二甲基笨基)丙义2_二醇、 2 ·(5-(7,7_二甲基-5,2,7,8-四氫異喹啉-4-基)-1，2,4-噁二嗤-3-基)-1，2,3,4-四氫萘_2_胺、 © 3-(4_(5-(7,7·二甲基 _5,6,7,8•四氫異喧琳冰基)_12,4_福二唑-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙醯胺、 201028407 N-(3-(4-(5-(7,7-二甲基 _5,6,7,8_ 四氫異喹啉-4- m 基)-1，2,4·嗔二唑_3_基)-2,6-二曱基苯基)丙基)甲磺醯胺、 N-(4-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)-l,2,4-噁二唑-3_基)-2,6-二甲基苯乙基)·2,2-二氟乙胺、 1-(4-(5-(7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)-1,2,4-噁二唑-3·基)-2,6-二曱基苯乙基)氮雜環丁烷_3·甲酸、 3_(5-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)-1，2,4-噁二嗤-3-基)-3-乙基-6-甲基σ比唆-2-基)丙酸、 ❹ 3-(2-氯-4-(5-(7,7-二曱基 _5,6,7,8-四氫異喧琳-4-基惡二嗤-3-基)苯續酿胺基)丙酸、 3-(4-(5-(7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)-1，2,4-噁二嗤-3-基)苯績酿胺基)丙酸、 3- (4-(5-(1-胺基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫異啥淋-4-基)-1，2,4-°惡二峻-3-基)-2,6-二曱基苯基)丙-1，2-二醇、 4- (4-(5-(7,7-二曱基_5,6,7,8-四氫異啥琳-4-基)-1，2,4-口惡二β坐·3·基)-2,6-二甲基苯基)丁酸、 1-(4-(5-(1-胺基-7,7-二曱基·5,6,7,8-四氫異喧淋-4- ® 基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯乙基）氮雜環丁烷-3-曱酸、 Ν-(2-{4-[5-(7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫異喧琳-4-基)·1，2,4-β惡二嗤-3-基]-2,6-二甲基苯基}乙基)-2,2,2-三氟乙胺、 3-(4-{5-[7,7-二甲基-1-(甲胺基)-5,6,7,8-四氩異喹琳-4-基]-1，2,4-β惡二嗤-3-基}-2,6-二甲基苯基)丙-l，2-二醇、 26 201028407 4-[3_(3,5·二曱基_4-{2-[(2,2,2·三氟乙基)胺基]乙基}苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基]·Ν，7,7-三曱基_5,6,7,8-四氫異喹啉 -1-胺、 4-{3-[4-(2-胺基乙基)-3,5-二曱基笨基]噁二唑 -5-S}-N，7,7-三甲基-5,6,7,8-四氫異喹琳_ι_胺、 4_{3_[4_(2_胺基乙氧基)_3,5_二曱基苯基]心又心噁二唑 -5-基}-风7,7-三曱基-5,6,7,8-四氫異喹啉胺、 3-(4-{5-[1仁甲胺基)_7,7_二甲基_5,6,7,8_四氫異喹啉 -4-基]-1，2,4-嚼二唑-3-基}-2,6-二甲基苯基)丙+2-二醇。備受關注的是： 3-(4-(5-(1-乙基-7,7-二甲基·5,6,7,8_四氫異喹啉冰基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙醯胺、 2- (4-(5-(1-乙基-7,7_ 二甲基 _5,6,7,8_ 四氫異喹啉 _4· 基)-1，2,4-喔二峻·3-基)·2,6-二甲基苯基）乙胺、 3- (4-(5-(1-環丙基_7,7_二甲基_5,6,7,8_四氫異喹啉_4_ 基)-1，2,4-°惡二峻基)_2,6_二曱基苯基)丙酸、 2-(4-(5-(1-環丙基_7,7_二甲基·5,6,7,8_四氫異喹啉_心基)-1，2,4-°惡二唑基)_2,6_二曱基苯基）乙胺、 2- (4-(5-(7,7·二甲基_5,6,7,8_ 四氫異喹啉·4_ 基)-U4·噁二唑基)-2,6-二甲基苯基)乙胺、 3- (4-(5-(7,7-二甲基_5,6,7,8_四氫異喹啉_4基Η#』惡二唾-3-基)-2,6-二曱基苯基)丙醯胺、 3-(4-(5-(7,7-二甲基_5,6,7,8·四氫異喹啉_4_基各噁二唑-3-基)-2,6-二曱基苯基)丙小胺、 27 201028407 3- (4-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喧淋-4-基)-1，2,4-〇惡二唑-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙-1，2-二醇、 ‘ N-(4-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8_四氫異喹啉-4_基)-l,2,4- 噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯乙基)-2,2-二氟乙胺、 1-(4-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8_ 四氫異喹琳-4-基)-1,2,4-噁一嗤_3~基)_2,6-二甲基苯乙基)氮雜環丁烧_3_曱酸、 4- {3-[4·(2-胺基乙基)_3,5_二甲基苯基]-1，2,4_噁二唑 -5-基}-队7,7-三甲基-5,6,7,8-四氫異喹琳小胺、 4-{3-[4-(2-胺基乙氧基)-3,5-二甲基苯基]-1,2,4-噁二唑 ❹ -5_基}-风7,7-三曱基_5,6,7,8-四氫異喹琳-1-胺。通式（I)化合物可按照圖1中所示之合成流程來製備。圖1

因此’通式（I)化合物可藉由在一锅反應（one p〇t reaction)中使通式（II)化合物（其中χ可為〇H或Cl) 與結構（III)之化合物反應來製備’所述反應是在溶劑（諸如二曱基曱醯胺（DMF)或四氫呋喃（thF))中，視情況在一或多種偶合劑（諸如四氟硼酸2-(1Η-苯並三唑-1-基）-1,2,3,3-四曱基（2-(lH-benzotriazole-l-yl) -1,2,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate； TBTU)'N-(3-二甲胺基丙基）-N’-乙基-碳化二亞胺（N- 28 201028407 (3-dimethylaminopropyl)-lSr-ethyl-carbodiimide ; EDC)、二環己基碳化二亞胺（dicyclohexyl carbodiimide ; DCC)、1-經基苯並三嗤（1-hydroxybenzotriazole ; HOBt)、六氟磷酸 0-(苯並三唑-1_基）-N，N，N’，N，-四曱基 ( 0-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniium hexafluorophosphate ; HBTU )、羰基二咪唑（carb〇nyi

diimidazole ; CDI)等）存在下以及視情況在鹼（諸如三乙胺、霍氏鹼（Htinig’sbase)、氫化鈉、碳酸鉀等）存在下，於40 C與150 C之間的溫度下且在標準反應器中進行。替代性方法可按照兩步合成法來進行，所述方法藉由首先進行如上文所述之偶合且隨後在溶劑（諸如二曱苯、甲苯、苯、吡咬、DMF、二氣甲烧、乙酸、三氟乙酸等）中，於至溫或高溫下，視情況在諸如町之助劑存在下進行環化反，來達成··酸（例如三氟乙酸、乙酸、鹽酸等）、驗（例如氫化納、乙酸納、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺 =时：(諸如乙二酿氣、甲酸肝、三氣化填; =分^ 过入式⑴化合物可如圖2中所示，藉由按昭上述合成程序使通式（IV)中間牧…上製備0 η物與式（ν)巾間物反應來圖2 29 201028407

R-

通式（III)以及（ϊν) 合成流程來製備。圖3 之中間物可按照圖3中所示之

(IV) 式（III)以及（IV) + ,

,ΛΓΓΤ、々*叫此,# J之中間物可由相應式（VI)以及 (VII)之中間物（其中V 4 ^ ^ 為 CN、COOH、COC1 或 COOR1: 獲得’其藉由在溶劑（諸^^ twp w 、、 ⑴、啫如THF、甲醇、乙醇、吡啶等）中’視^紐（諸如碳酸氫鈉、碳義、碳酸卸、三乙胺、乙醇鱗）存在下，且於室溫至所述溶綱點之溫度下’與輕⑯或肼或其-種鹽反應來進行。所述反應可視情況在偶合劑（諸如四氟硼酸2-(1Η-苯並三唑_丨_基卜丨2 3 3· 四甲基、N_(3_二甲胺基丙基)-N'-乙基-碳化二亞胺、二環己基碳化二亞胺、1-經基苯並三唾等）存在下進行。 30 201028407 在A以及B為氮且C為氧之搞/、决7卞，、s ο、之通式（I)化合物的特定來製備。牧“、、圖4中所示之合成流程圖4 Φ

(Ua)

(Dla) 使四匕之二ΤΐΓ二7由；照上述合成程序縮合來製備。（Ia)翻顧齡《胺（Ilia) 通式（Ila)中間物可按照圖5中所示之合成流程來製備圖5

Q

(vm) r3

OEt (IX) R3

Cl

(Ha)

(ΧΠΙ)

Ra

(ΧΠ) ϋιχ)中間物可藉由在驗性介質（諸如氬化納）中且、子性溶劑（諸如THF或DMF )中且於〇°c與所 31 4 201028407 與碳酸述溶劑彿點之間的溫度下’使相應市售酮（viii) 二乙酯反應來製備。通式（X)中間物可藉由在鹼性介質（諸如K〇H或 NaOH)中且在質子性溶劑（諸如甲醇或乙醇）中，於如 c與所述溶劑沸點之_溫度下，使式（Ιχ)中間物斑2_ 氰基乙醯胺縮合來製備。〃

通式（XI)中間物可藉由在溶劑（諸如甲苯）存在或不存在下’在高壓反應器中且於高溫下，使式（χ)中間物與POCI3或POCI3與pet之混合物反應來製備。通式（ΧΠ)中間物可藉由在鈐木反應（Suzuki reaction：) 條件（Miyaura, N.; Suzuki，A Chem Rev 1995, ％, 2457) :，使式（XI)中間物與相應烷基硼酸或硼酸酯偶合來獲得。此反應可藉由鈀催化劑（如與二氯甲烷形成之[丨，^雙 (二苯基膦基)-二茂鐵]二氣鈀⑼錯合物（1:1)、肆(三苯基膦)-鈀(〇)、氯化雙(三苯基膦)鈀(11)或參(二苯亞甲基丙酮)_ 一鈀(0))，在非質子性有機溶劑（諸如二噁烷、甲苯

>DMF

或DME)中且在驗（諸如碳酸絶、碳酸鈉、碳酸鉀或鱗酸鉀）存在下，於80。(：至140°C之溫度下進行催化。在Ri為-NRdRe基團（Rd以及Re獨立地表示氫原子或 Cm烧基）以及當為cM羥烧基時之特定情況下，式 (XII)中間物可藉由使用額外鹼（諸如NaH、三乙胺等），在溶劑（諸如MeOH、EtOH或THF)中且於50。(：與1〇〇 C之間的溫度下，使式（XI)中間物與過量相應胺或醇反應來獲得。 32 201028407 1 通式（XII)中間物亦可按照圖來獲得。 6中所示之合成流程

圖6

—通式（XVI)中間物可藉由在驗性介質（諸如二異丙胺基鐘（lithiUmdiiSopropylamide ; LDA))中且在非質子性，劑（諸b THF)中並於_耽與室溫之溫度下，使相應市 β晒（XIV)與相應式（χν)之醯基氣反應來製備。通式（XVII)中間物可藉由在鹼性介質（諸如三乙胺、 ΚΟΗ或NaOH)中且在質子性溶劑（諸如甲醇或乙醇）中，於20°C與所述溶劑沸點之間的溫度下，使式（χνι)中間物與2-氰基乙醯胺縮合來製備。最後，通式（XII)中間物可製備為通式（χι)中間物。在驗性介質（諸如乙酸鈉、三乙胺（Et3N)或二異丙基乙胺（diisopropylethylamine ; DIEA))中，在溶劑（諸如甲醇或乙醇）中，於氫氣氛圍（1至2〇碎/平方对）下，用鈀催化劑（諸如Pd/C、氯化鈀(II) (PdCl2)或二羥基鈀 (Pd(OH)2))還原式（χΠ)中間物，得到式（xm)之四氫異啥啉中間物。在質子性溶劑（諸如甲醇或乙醇）中，於刈它與13〇 33 201028407 C之間的溫度下’使用鹼（諸如NaOH或KOH水溶液），或在溶劑（諸如水、二噁烷、乙酸等）中，使用酸（諸如硫酸、鹽酸）’水解通式（ΧΙΠ)之腈化合物，得到式（Ua) 之酸化合物。通式（Ilia)中間物可按照圖7中所示之合成流程來製備。圖7

式（Ilia)中間物可藉由在溶劑（諸如THF、甲醇、乙醇、吡啶等）中，視情況在鹼（諸如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸奸、三乙胺等）存在下且於牝它至l〇(rc之溫度下’ 使羥胺或其一種鹽與相應腈（χιχ)反應來獲得。結構 (XIX)之中間物為市售的或根據此項技術中所述之程序來製備。前驅體可為相應式（XVIII)之溴芳基衍生物，在高 & 沸點溶劑（諸如Ν_二曱基吡咯啶酮 (N-dimethylpyrrolid〇ne; NMP )、DMF 或二 ψ 亞礙 dimethyi sulphoxide ; DMSO))中’於 150_200〇C之間的溫度下，使其與氰化物來源（諸如氰化銅⑴）反應，得到相應通式 (XIV)之腈。或者，氰化鋅亦可用作氰化物來源，使用 pd催化劑（諸如肆(三苯基膦)-鈀(〇))，在高沸點溶劑中，在標準反應器或微波反應器中進行。 34 201028407 視殘基R4至R7中所存在之官能基的性質而定，此等官能基可能需要暫時保護。適當保護基為此項技術所已知且包含例如用來保護酸之第三丁基或乙基或曱基、用來保濩胺之第二丁氧幾基（tert-butyloxycarbonyl ; BOC)等。此等保護基可根據標準方法來使用（例如T.w. Greene，p. G. M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,第 3 版，

Wiley New York, 1991)。在式（Illb )中間物（其中R6為-(CH2)2COOR8且R8 為Cw烷基）之特定情況下，所述中間物可按照圖8中所不之合成路控來獲得。因此，已知或可根據已知程序製備之相應前驅體 (XX)(其中x= 〇-S02-CF3、溴基或碘基）與丙烯酸酯之赫克反應（Heckreaction)得到式（XXI)中間物。如上文所述使此等中間物與經胺反應，且隨後進行催化氫化反應，得到通式（Illb)中間物。

在通式（I)化合物（其中K為_(CH2)n-NRaRb基團以及-(CH2)n-CO-NRaRb基團）之特定情況下，此等化合物可 35 201028407 按照圖9中所示之合成路徑，由通式（Ib)化合物（其中 R6 為-(CH2)n-COOH 基團）獲得。

因此，R6為-(CH2)n-CO-NRaRb基團之通式（Ic)化合物可由相應通式（Ib)之酸’藉由在活化劑（諸如n-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基_碳化二亞胺（EDC)、二環己基碳化二亞胺（DCC)、1-經基苯並三唾（HOBt)、六氟填酸(苯並三唑-1-基氧基）-參(二曱胺基鱗 ((benzotriazol-1 -yloxy)-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate ; BOP)、氣化雙-(2-側氧基_3-嗔唑啶基）-膦酸（bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphonic acid chloride ; BOP-C1)等）存在下，在溶劑（諸如thF、二噁烷、DMF、二氣甲烷、乙腈等）中，與氨、通式鼎尺^ 之胺或胺基酸反應來製備。在溶劑（諸如THF)中用BHpSMe2還原通式（Ic)之一級醯胺（其中Ra^Rb^H)，得到相應通式（Id)之一級 201028407 胺。卜此外，通式（Ie)之一級胺可如下製備：藉由使用疊氮化物（諸如疊氮化鈉、疊氮二苯基磷醯 (diphenylphosphoryl azide ; DppA)等），在酸性介質（諸如硫酸）或驗性介質（諸如三乙胺）中，在溶劑（諸如曱苯、氯仿、THF等）中或在質子性溶劑（諸如第三丁醇或苯甲醇）中’對通式（Ib)之酸進行庫爾修斯重排（Curtius ❹ 臟mngement)，得到經第三丁基羰基（B0C)或苯甲氧羰基（CBZ或Z)保護之胺且隨後如此項技術中所已知脫除保護基，得到最後式（Ie)化合物。在R6為-(CHANHRaRb之特定情況下，式（Ig)化合物可按照圖10中所示之合成路徑來獲得。圖10

通式（Ig)化合物可藉由在酸性介質（諸如乙酸）中，在質子性賴（諸如甲醇或乙醇）巾且使㈣賴（諸如硼氫化納或氰基喊化納），於叱至所述溶劑沸點之溫度 37 201028407 下’用相應式HNRaRb之胺或胺基酸使通式（χχιν)之醛、衍生物還原胺化來製備。、式（XXIV)中間物可藉由在溶劑（諸如甲醇、乙醇、 1ΗΙ惡烧、乙鍵等）中，在水存在或不存在下，用氧劑（諸如NaI〇4、NaCl〇4、KI〇4等）氧化通式（If)之二醇來獲得。、通式（If)化合物可藉由在催化劑（諸如四氧化鈉固體或水;谷液或第二丁醇溶液）存在下，在溶劑（諸如甲醇、乙醇、THF、二姚、乙峻、丙瞬）巾，在水存在或不 ❹ ^在下，使用氧化劑（諸如N_f基_嗎琳_N_氧化物、過碘酸納、過氯酸鈉、過蛾酸卸等）氧化通式（χχ 基中間物來製備。通式（XXIII)之烯丙基中間物可藉由如上文所述使相應之式（ΙΙΙΟ之碳醯亞胺醯胺與相應通式（IIa)之酸縮合來製備。最後，如圖11中所示，式（IIIC)中間物（其中R6 為-CH2CH=CH2)可藉由在溶劑（諸如dMF、乙腈等）中〇使用烯丙基錫烷以及催化劑（諸如肆(三苯基膦)_鈀(0)、乙酉文纪、氣化雙(二笨基膦)把(π)或參(二苯亞曱基丙酮)_二妃 (〇))使相應前驅體（XX)(其中〇_s〇2_CF3、溴或破）進行標準斯迪勒反應（stille reacti〇n)且隨後如上文所述與羥胺反應來獲得。圖11 38 201028407

(XX)

(XXV) (me) 通式（Ih)化合物可如圖12中所示來獲得。圖12 Ο

(XXVI)

Ih ❹ 式（Ih)化合物可藉由在鹼性介質（諸如氫化鈉）中，在溶劑（諸如THF或DMF)中，於0°C至150〇C之溫度下，使通式（XXVII)化合物與相應烷基化劑反應來獲得。或者’可使用光延偶合程序（Mitsunobu coupling procedure) (Mitsunobu，0.，Synthesis 1 (1981))，使（χχνπ)之紛系官能基與適合之醇衍生物偶合。較佳偶合條件包含在適合之溶劑（諸如四氫呋喃或二氯甲烷）以及偶氮二羰基試劑 (諸如偶氮二甲酸二乙酯或U，-(偶氮二羰基)二哌啶）中，使用三烷基膦或三芳基膦（諸如三正丁基膦或三苯基膦）。通式（XXVII)化合物可藉由使用ΒΒγ3或α1Βγ3或BF3 39 201028407 或鐵三甲基石夕炫作為去甲基化劑，在溶劑或U2-二氯乙烧、氯仿）中，於叱與6〇。 7^广使相應通式〇化合物去甲基化來

(XX·化合物可藉由使用HBr之：H 行去曱基化來製備。履作為A劑進、最後’通式（XXVI)化合物可根_ i以及對於通式（I)化合物所述之通用程序來製備。【實施方式】 ° 本發明之化合物以及其中所用之由以下實例（1-37)(包含製備實例（製備1至的8二= 明，所述實例不以任何方式限制本發明之範_ 在yan采200光譜儀上記錄lH _二

Magnetlc R嶋ance Spectra)。在使用聰電離之 io^ass =MD f 5#儀上記錄低解析度質譜（_ Resol咖n Mass spectra) (m/z)。使裝傷有對稱性C18⑴x50毫米，3.5微米方法c裝備有對稱性C18⑴测亳米，35微其 _獲得層析分離物。移動相為f酸毫：二 1毫升)、甲醇(5〇〇毫升)以及乙腈⑽ 及m(°.46毫升)、氨水(。北毫升）

方法而^GG毫升）（A) ’梯度在町表格巾針對各所用速對於古ί。兩次注射之間的重新平衡時間為1分鐘。流 /11方法Α為G.8亳升/分鐘且對於β以及c為0.4毫升刀”主射體積對於方法Α以及Β為5微升且對於方法C 201028407 為3微升。在210 nM下收集二極體陣列層析圖。方法 0%B 0 至 95% B 95% B A 0.2分鐘 3分鐘 0.8分鐘 B 0.5分鐘 6.5分鐘 1分鐘 C 〇分鐘 20分鐘 4分鐘通用純化方法： φ 將固體溶解於DMSO/MeOH中，注入Biotage C18二氧化矽管柱（40M、25M或25S，根據粗物質量）中且在來自Biotage之SP1®自動純化系統上溶離。所用梯度為 H20/乙腈/MeOH ( 1:1)(兩相皆有〇.1% v/v hc〇ONH4)，自0°/❶至100%乙腈/Me0H (1:1) ’ 80管柱體積。收集適當溶離份且於減壓下蒸發或凍乾有機溶劑。 ϋΑ合成方法：通用方法1: 將相應苯甲腈（39.2毫莫耳）之甲醇（50毫升）溶液、 G =胺鹽酸鹽（5.45公克，78.4毫莫耳）以及石炭酸氫納（13.17 公克，156.8毫莫耳）之混合物於75〇c下攪拌6小時。過濾所述混合物且將濾液蒸發至乾，得到呈白色固體狀之標題化合物（75-100%產率）。通用方法2: 、將相應酸衍生物（1.13毫莫耳）、EDC⑴3毫莫耳）以^、^〇Bt ( U3毫莫耳）於DMF (5毫升）中之混合物於至'凰下攪拌10分鐘。接著添加相應苯甲醯亞胺醯胺 .13毫莫耳）且於14〇它下攪拌混合物*小時。將反應混 201028407 合物傾倒於鹼性冰/水、、條，在真空㈣顿卿紅固體並用水洗 (4〇-90%產率）。’、㈣呈白色固體狀之所需化合物通用方法3 :

分別向相應甲酯或乙酯（〇67臺笪。毫升)中之混合物中添加2 _毫=:2醇毫= 且於90 C下攪拌反應齡物隔夜。蒸發有機糊，添加水且用乙醚萃取混合物。將水層之pH值調整至5_6且過濾所形成之固體並在真空烘箱中乾燥。獲得呈白色 = 所需化合物（60-95%產率）。通用方法4 : 將相應第三丁酯（0.56毫莫耳）於4 MHC1之二π惡燒溶液（3.5毫升）中之混合物於室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且用二異丙醚洗滌所得固體兩次。在真空烘箱中乾燥所述固體，得到（70-95%產率）所需化合物。通用方法5 :

將相應酸（0.46毫莫耳）、EDC ( 133毫克，〇·69毫莫耳）、HOBt ( 94毫克，0.69毫莫耳）以及32%氨水溶液（85 微升，0.69毫莫耳）於DMF (6.5毫升）中之混合物於室溫下攪拌隔夜。接著添加乙酸乙酯以及水且分離有機層，用4% NaHC03、水以及鹽水洗務並乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物（5-77%產率）。通用方法6 : 將相應酸衍生物（0.77毫莫耳）、DPPA (189微升， 42 201028407 0.88毫莫耳）以及三乙胺（235微升，0.51毫莫耳）於第三丁醇（4毫升）中之混合物於1〇〇〇c下攪拌隔夜。添加乙酸乙酯且用4% NaHC〇3以及鹽水洗滌有機層，乾燥並濃縮。將殘餘物再溶解於4 M HC1之二噁烷溶液（10毫升）中且於室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮反應混合物且根據通用純化方法來純化殘餘物。將所得固體再溶解於4 ΜΗα 之二魏溶液中且於室溫下麟2小時。接著濃縮溶劑且

使產物在乙醚中結晶。獲得呈鹽酸鹽形式之標題化合物 (5_40%產率）。通用方法7 : 向相應醯胺（75毫克，0.18毫莫耳）之THF(4毫升）溶液中逐滴添加BHs.SMe2 (1〇7微升，〇21毫莫耳）。於 65 C下麟反應混合物隔夜。濃縮糊絲加乙酸乙醋。用4% NaHC〇3以及鹽水洗滌有機層，乾燥且濃縮。根據通用純化方絲純化殘餘物。將所翻體再溶解於5 n 之二魏溶液中且於室溫下攪拌2小時。接著濃縮溶 ^且使產物在乙醚中結晶。獲得呈鹽酸鹽形式之標題化合物（20-65%產率）。製備實例製備1 5,5_二甲基_2_側氧基環己燒甲酸乙醋向60% NaH (74公克，！.85莫耳）之卿⑽〇毫 43 201028407 升）懸浮液中添加碳酸二乙酯（269毫升，2.22莫耳）且、使混合物升溫至回流。接著逐滴添加4,4_二甲基環己酮 -(93.44公克’ 〇.74莫耳）之THF (13〇5毫升）溶液歷時 2.5 j時再撲摔反應混合物4小時且接著使其冷卻至室溫。小心地添加NH4C1之飽和溶液且攪拌混合物隔夜。分離有機層且用乙醚萃取水層兩次。用水以及鹽水洗務合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到174公克橙色油狀物’其不經進一步純化即可使用。 LRMS: m/z 199 (M+l)+ ❹ 滯留時間：6.10分鐘（方法b) 製備2

LRMS: m/z 219 (M+l)+ 201028407 滯留時間：10.22分鐘（方法c) 製備3

1，3-二氣-7,7-二甲基-5,6,7,8·四氫異啥琳-4-甲腈在含有製備物2 (14.2公克，0.07莫耳）之高壓反應器中添加POCI3 (860毫升，0.66莫耳）且於170°C下攪拌〇混合物隔夜。接著濃縮反應混合物且將殘餘物再溶解於二氣曱烷中並傾倒於冰/水上。用濃Na0H中和混合物且分離 $機層，用4% NaHC〇3溶液以及鹽水洗滌，經硫酸納乾燥且濃縮。獲得的淡棕色固體（10.23公克）為所需化合物（產率=62%)。 ° LRMS:無信號滯留時間：7.15分鐘（方法b) 氣1乙基-7,7-一甲基-5,6,7,8-四氮異啥嚇曱腈

、向製備^3 (3.28公克，12.86毫莫耳）、乙基蝴酸（1 公克’ 13.53毫莫耳）以及碳酸鉀（5.33公克，38.56毫莫 ^ )於一"惡巧82毫升）中之混合物中添加Pd(PPh3)4( 0.15 /A ’ G·13毫莫耳）且於11G°C下於氮氣氛圍下獅混合物隔夜添加乙酸乙酯且用水洗務有機層兩次以及用鹽水 45 201028407 洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。獲得呈油狀物之所需化合物 (88%產率）。 LRMS:無信號滯留時間：16.47分鐘（方法C) 製備5 甲腈乙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4.

向製備物4 (3.86公克，11.39毫莫耳）、三乙胺（丨97 毫升，14.13毫莫耳）於甲醇（1〇0毫升）中之混合物中添加20%氳氧化鈀/碳（0.45公克，0.64毫莫耳）。;6 ^ 平方吋下使反應混合物氫化45分鐘。濾除催化劑且濃縮濾液。將殘餘物再溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌。經硫酸鎮' 乾燥有機層且濃縮’得到的白色固體（50%產率）為+ 化合物。 ’、'、舄 LRMS: m/z215 (M+l)+

滯留時間：5.93分鐘（方法B) 製備6 1-乙基-7,7·二甲基-5,6,7,8-四氣異啥嚇甲酸

將製備物5 ( 1.45公克’ 6.77毫莫耳）溶解於乙醇（4| 46 201028407 毫升）令且添加濃NaOH ( 12.7毫升，1〇1 n〇°c下_反祕合物隔夜。於真空卜毫莫耳）°於物再溶解於水巾朋乙魏化直至且將殘餘。用水以及鹽水洗務合併之有機層，經硫酸鎮餘且遭縮。獲得的黃色固體（33%產率）為所需化合物。 LRMS: m/z234 (M+l)+ 滯留時間：4.13分鐘（方法B)

製備7 3_氣-1-環丙基-7,7-二义基-5,6,7,8-四氳異啥淋_4_甲腈

.M. .CA 按照對於製備4所述之實驗程序，由丙基硼酸獲得（52%)。㈣物3以及衣 LRJVIS:無信號滯留時間：7.66分鐘（方法B) 製備8 1-環丙基-7,7-二甲基-》6,7,8-四氫異嗤κ曱腈

照對於製備5所述之實驗程序，由製備物7獲得 LRMS: m/z 227 (M+l)+ 滯留時間·· 6·98分鐘（方法B) 47 201028407 製備9 1-環丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-甲酸

按照對於製備6所述之實驗程序，由製備物8獲得 (30%)。 LRMS: m/z 364 (M+l)+ 滯留時間：19.07分鐘（方法B) ® 製備10 (Z)-N’-羥基-4-(羥曱基)苯甲醯亞胺醯胺

OH

I 按照通用方法1，由4-(羥甲基)苯曱腈獲得（100%產 ❹ 率）。 LRMS: m/z 167 (M+l)+ 滯留時間：0.68分鐘（方法B) 製備11 (E)-N’-羥基-4-胺磺醯基苯甲醯亞胺醯胺

48 201028407 • 按照通用方法1，由4-氰基苯磺醯胺獲得（loo%產率）。 LRMS:m/z216(M+l)+ 滯留時間：0.70分鐘（方法B) ]H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5.9 (s, 2 Η) 7.8 (s, 4 H)。製備12 ❹ 3-(4-(4-氰基苯基)旅嗓-1-基)丙酸乙番旨

於氮氣氣圍下向4-(α底嘻-1-基)苯甲腈（3公克，16.02 笔莫耳）之無水乙腈（40毫升）溶液中依序添加Yb(〇Tf^ (0.2公克，0.32毫莫耳）以及丙烯酸乙酯（3.49毫升，32.04 毫莫耳）。於室溫下授拌反應混合物隔夜。濾除催化劑且濃縮濾液並進行層析，得到固體標題化合物（86%產率）。 LRMS: m/z 288 (M+l)+ 滯留時間：3.60分鐘（方法B) NMR (200 MHz，氣仿-D) δ ppm 1.3 (t，《7=7.2 Hz 3 Η) 2·6 (m，6 H) 2.8 (t，J=7.0 Hz, 2 H) 3.3 (m，4 H) 4.2 (q， >7.0 Hz，2 H) 6.8 (d，J=8.6 Hz，2 H) 7.5 (d，Hz 2 H) ’ 製備13 ’ (Z)-3-(4-(4-(N，-經基曱脉基)苯基)派嗓小基)丙酸乙醋 49 201028407

按照通用方法1，由製備物12獲得（37%產率）。 LRMS:m/z 321 (M+l)+ 滯留時間：0.58分鐘（方法B) !H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.2 (t, J=12 Hz, 3 H) 2.5 (m, 8 H) 2.6 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 4.1 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 5.6 (s, 2 H) 6.9 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.5 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 8.3 (s，1 H)。製備14 3_(4_(4_(5_(1·乙基_7,7_二曱基_5,6,7,8-四氫異喹啉_4_ 基)·1，2,4-嚼二峻-3-基)苯基)派嗓-1-基)丙酸乙醋

❹ 按照通用方法2,由製備物13以及製備物6獲得（8% 產率）。 LRMS: m/z 518 (M+l)+ 滯留時間：6.63分鐘（方法B) 製備15 3-(4-氰基苯磺醯胺基)丙酸甲酯 50 201028407 Ο卞〇

ΗΝ 11毫莫耳）之ACN(8 (0.8亳升，5.48毫莫耳）以 16.49毫莫耳）且於室溫下授掉混向4-氰基苯磺醯胺（2公克，u毫莫耳）之毫升）溶液中添加DBU (0.8亳升，5.48毫莫耳）稀酸甲酯（1.42公克，16.49亳草耳、日认二、 LRMS: m/z 267 (M-l)* 滯留時間：4.74分鐘（方法b) 製備16 (Ε)-3-(4_(Ν’_羥基曱脒基)苯磺醮胺基)丙酸

Η〇Ν W-^H

按照通用方法1 ’由製備物15獲得（10〇%產率）。咕 NMR (200 MHz，DMSO七6) δ ppm 2 〇 (t,扣7 〇 Hz 2 Η) 2.5 (s, 3 Η) 2.9 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 5.9 (s, 2 H) 7 8 (m 4 H) ， . m，4 製備17 3_(4-(5-(l-乙基_7,7_二甲基-s，6,7,8_四氫異喹淋 51 201028407 基)-l，2,4-噁二唑-3-基)苯磺醯胺基)丙酸曱酯

按照通用方法2,由製備物16以及製備物6獲得（20% 產率）。 LRMS:無信號滯留時間：7.21分鐘（方法B) 製備18 三氟甲磺酸4-氰基-2,6-二曱基苯酯

N

向4-羥基-3,5-二甲基苯甲腈（5.10公克，34.65毫莫耳）之DCM( 100毫升）懸浮液中添加三乙胺（7.25毫升， 52.02毫莫耳）。向所得溶液中添加1,1,1-三氟-N-苯基 -N-(三氟甲磺醯基）甲磺醯胺（14.9公克，41.7毫莫耳）且 ❹ 於室溫下攪拌混合物隔夜。添加更多DCM且接著用0.5N NaOH、水以及鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機層且濃縮，得到11.8公克呈固體狀之所需化合物（產率=100%)。 LRMS:無信號滯留時間：6.90分鐘（方法B) 製備19 (E)-3-(4-氰基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸曱酯 52 201028407

/0入ο 於氮氣氛圍下向製備物18 (6.07公克，21.74毫莫耳）、丙烯酸甲酯（5.87毫升，65.18毫莫耳）、1，3-雙-(二苯基膦基）丙烷（0.45公克，1.09毫莫耳）以及三乙胺（6.06 毫升，43.48毫莫耳）於DMF (30毫升）中之混合物中添加乙酸鈀（0.25公克，1.11毫莫耳）。於110°C下攪拌反應混合物隔夜。冷卻至室溫後，將混合物傾倒於水上且用乙醚萃取兩次。用水以及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鎂乾燥且濃縮。獲得的棕色油狀物（68%產率）為所需化合物。 LRMS:無信號滯留時間：6.13分鐘（方法B) 製備20 (E)-3-(4-((Z)-N’_羥基甲脒基)-2,6-二甲基苯基)丙烯酸曱酯

按照通用方法1，由製備物19獲得（75%產率）。 LRMS: m/z 249 (M+l)+ 滯留時間：3.88分鐘（方法B) 53 201028407 製備21

(E)-3-(4-(]V·輕基曱脒基)-2,6·二甲基苯基)丙酸甲醋將製備物20 ( 1.1公克，4.43毫莫耳）溶解於甲醇（35 毫升）中且添加乙酸鈉（0.55公克，6.70毫莫耳）。最後，添加氣化鈀（0.16公克，0.90毫莫耳）且於15磅/平方对 ❿ 下使混合物氫化5小時。濾除催化劑且濃縮濾液。將殘餘物再溶解於DCM中且用水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機層且濃縮’得到的油狀物（82%產率）為所需化合物。 LRMS: m/z 251 (M+l)+ 滯留時間：3.64分鐘（方法B) 製備22 3-(4-(5-(1-乙基-7,7-二甲基 _5,6,7,8-四氫異唉琳-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙酸甲酯 ❹

按照通用方法2,由製備物21以及製備物6獲得（56% 產率）。 LRMS: m/z 448 (M+l)+ 滯留時間：8.07分鐘（方法B) 製備23 54 201028407 (E)-3-(4-氰基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸第三丁酯

按照對於製備19所述之實驗程序，由製備物18以及丙烯酸第三丁酯獲得（64%)。

LRMS: m/z 258 (M+l)+ 滯留時間：7.18分鐘（方法B) 製備24 (E)-3-(4-((E)-Nf-羥基甲脒基)-2,6-二甲基苯基)丙烯酸第三丁酯

按照通用方法1，由製備物23獲得（76%)。 LRMS: m/z 291 (M+l)+ 滞留時間：4.89分鐘（方法B) 製備25 (E)-3-(4-(]V-羥基曱胨基)-2,6-二甲基苯基)丙酸第三丁酯

按照對於製備21所述之實驗程序，由製備物24獲得 55 201028407 (77% )。 LRMS: m/z 293 (M+l)+ 滯留時間：4.66分鐘（方法B) 製備26 3-(4-(5-(1-環丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氳異喹啉-4-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二曱基苯基)丙酸第三丁酯

按照通用方法2，由製備物25以及製備物9獲得（30% 產率）。 LRMS: m/z 502 (M+l)+ 滯留時間：7.18分鐘（方法B) 製備27 7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-甲腈

按照對於製備5所述之實驗程序，由製備物3獲得 (100%) ° LRMS: m/z 187 (M+l)+ 滯留時間：5.96分鐘（方法B) 製備28 7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-曱酸 56 201028407

按照對於製備6所述之實驗程序，由製備物27獲得 (75%) ° LRMS: m/z206 (M+l)+ 滯留時間：3.75分鐘（方法B) 製備29 3-(4-(5-(7,7_二曱基-5,6,7,8-四氳異喹啉-4-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙酸第三丁酯

按照通用方法2，由製備物28以及製備物25獲得 (42%產率）。 LRMS: m/z 462 (M+l)+ 滯留時間：6.63分鐘（方法B) 製備30 3-(4-(5-(7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)_1，2,4-噁二唑-3-基)-3-甲基苯基)丙酸乙酯

按照通用方法2，由製備物28以及製備物31獲得 (29%產率）。 57 201028407 LRMS: m/z 420 (M+l)+ 滯留時間：7·92分鐘（方法B) 製備31 (Z)-3-(4-(N’_羥基甲脒基)-3-曱基苯基)丙酸乙酯

按照通用方法1，由製備物32獲得（56%產率）。 LRMS: m/z 251 (M+l)+ 滯留時間：3.56分鐘（方法B) 製備32 3-(4-氮基-3-甲基苯基)丙酸乙醋

將製備物33(7.7公克，33.63毫莫耳）溶解於甲醇（200 毫升）中且於氮氣氛圍下添加Pd/C (0.07公克，0.07毫莫耳）。於1碎/平方11寸下使混合物氫化1小時。濾、除催化劑且濃縮濾液，得到標題化合物（產率=97%)。 LRMS: m/z 218 (M+l)+ 滯留時間：6.06分鐘（方法B) 4 NMR (200 MHz,氯仿-J) $ ppm 1.2 (t, J=7.2Hz, 3 Η) 2.5 (s, 3 Η) 2.6 (t, J=7.6Hz, 2H) 2.9 (t, J=7.6Hz, 2H) 4.1 (q, J=7.2Hz, 2H) 7.1 (m, 2H) 7.5 (d, J=7.8Hz, 1H) 製備33 (Ε)-3-(4·氰基-3-曱基苯基)丙烯酸乙酯 201028407

按照對於製備19所述之實驗程序，由4_溴_2_甲基苯甲腈以及丙烯酸乙酯獲得（66%產率）。 LRMS：m/z216(M+l)+ 滯留時間：6.29分鐘（方法b) 4 NMR (200 MHz，氣仿g ρρπι 1.3 (t，j=7.2Hz，3 ❹ H) 2.6 (s，3 Ή) 4·3 (q，J=7.2Hz, 2H) 6.5 (d，J=16Hz，1H) 7.5 (m, 4H) 製備34 2-(3-(4-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異嗓琳-4- 基)-l，2,4·嚼二嗤_3_基)_2,6_二甲基苯基)丙醢胺基)乙酸第三丁酯

於室溫下將實例9 ( 100毫克，0.25毫莫耳）、2-胺基乙酸第三丁酯鹽酸鹽（62毫克，0.37毫莫耳）、HATU (94 毫克’ 0.25毫莫耳）以及DIEA ( 130微升，0.75毫莫耳）於DMF (3毫升）中之混合物攪拌隔夜。將所述混合物傾倒於冰/水上且攪拌15分鐘。濾出所形成之固體，用水洗滌且在真空烘箱中乾燥，並不經進一步純化即可使用。 LRMS: m/z 519 (M+H)+ 滯留時間：7.72分鐘（方法B) 59 201028407 製備35 3-(4-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4·基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙酸甲酯

按照通用方法2，由製備物37以及製備物28獲得 (58%) ° LRMS: m/z 392 (M+H)+ 滯留時間：7.63分鐘（方法B) 製備36 (Z)-3-(4-(N’-羥基曱脒基)苯基)丙酸曱酯〇

按照通用方法1，由製備物38獲得（69%產率）。 LRMS: m/z 223 (M+H)+ 滯留時間：3.07分鐘（方法B) 製備37 3-(4-氰基苯基)丙酸甲酯

於〇°C下向製備物39 (680毫克，3.88毫莫耳）之甲醇（8毫升）以及二氣曱烷（8毫升）溶液中添加三甲基矽 201028407 烷基重氮曱烷（2 Μ己烷溶液，3.9毫升）直至持續呈現黃色。於室溫下攪拌反應混合物1小時且濃縮至乾，得到標題化合物，其不經進一步純化即可使用（87%產率）。 LRMS:無信號滯留時間：5.42分鐘（方法Β) 4 NMR (200 MHz,氯仿_D) δ ppm 2.7 (t，/=7.4 Hz, 2 H) 3.0 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 3.7 (s, 3 H) 7.3 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.6 (d，J=8.4 Hz，2 H) 製備38 3-(4-氰基苯基)丙酸

按照對於製備21所述之實驗程序，由製備物40獲得 (52%產率）。 LRMS: m/z 174(M-H)' 0 滯留時間：4.70 (方法Β) 製備39 (Ε)-3-(4-氰基苯基)丙烯酸

於45°C下將4-曱醯基苯曱腈（1公克，7.63毫莫耳）與丙二酸（1.59公克，15.28毫莫耳）之吡啶（10毫升）懸浮液攪拌直至獲得溶液。接著添加哌啶（0.15毫升，1.53 61 201028407 毫莫耳）且於85°C下攪拌反應混合物30分鐘並於回流下攪拌4小時。逐滴添加5 NHC1且濾出所形成之白色固體，用水洗滌且在真空烘箱中乾燥（93%產率）。 LRMS: m/z 172 (M-H)' 滯留時間：4.84分鐘（方法B) 製備40 4-(4-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8_ 四氫異喹啉-4·基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基)丁酸甲酯

N=\ C 按照通用方法2，由製備物42以及製備物28獲得 (51%產率）。 LRMS: m/z 406 (M+H)+ 滯留時間：7·78分鐘（方法B) 製備41

(Z)-4-(4-(N’_羥基甲脒基)苯基)丁酸甲酯

按照通用方法1，由製備物43獲得（100%產率）。 LRMS: m/z 237 (M+H)+ 滯留時間：3.39分鐘（方法B) 製備42 4-(4-氰基苯基)丁酸甲酯 62 201028407

按照對於製備38所述之實驗程序，由製備物44獲得 (99%產率）。 LRMS:無信號滯留時間：5.70分鐘（方法Β) 製備43 〇 ❿ 4_(4_氰基苯基)丁酸

NC 將4(4-碘苯基)丁酸（0.5公克，1.72毫莫耳）溶解於 DMF (5毫升）中且添加氰化鋅（0.25公克，2.09毫莫耳）以及Pd(PPh3)4 (0.22公克，0.19毫莫耳）。於120°C下於氮氣氛圍下加熱混合物2小時。經Decalite過遽混合物且用乙酸乙酯以及水洗滌。添加2 N NaOH且分離有機層。用5 N HC1酸化水相且用乙酸乙醋萃取兩次。用水、鹽水洗滌此有機層，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到的油狀物為標題化合物。產率=83%。 LRMS: m/z 188 (M-H)' 滯留時間：5.08分鐘（方法B) 製備44 6-(5-(7,7-二甲基·5,6,7,8·四氫異喹啉-4-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-1，2,3,4_四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁酯 63 201028407

按照通用方法2，由製備物46以及製備物28獲得 (55%產率）。 LRMS: m/z 475 (M+H)+ 滯留時間：7.93分鐘（方法B) 製備45 (Ζ)-6-(]ψ-羥基甲脒基)-1，2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁酯

按照通用方法1，由製備物47獲得（100%產率）。 LRMS: m/z 306 (M+l)+ 滯留時間：4.09分鐘（方法B) 製備46 6-氰基-1，2,3,4-四氫萘-2-基胺基曱酸第三丁酯 Η

按照對於製備44所述之實驗程序，由製備物48獲得 (79%產率）。 LRMS: m/z 273 (M+l)+ 滯留時間：6.31分鐘（方法B) 製備47 64 201028407

於室溫下將製備物49 (1.31公克，5.79毫莫耳）、 B0C20 ( 1.39公克，6.37毫莫耳）以及Et3N ( 1.21毫升， 8.68毫莫耳）於DCM(100毫升）中之混合物攪拌隔夜。用DCM稀釋反應物，用飽和NaHCCb水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮，得到粗物質，191公克灰色固 © 體（99%產率）。 LRMS: m/z 326, 328 (M+l)+ 滯留時間：7.14分鐘（方法B) 製備48 6-漠-1，2,3,4-四氫萘-2-胺

於室溫下向6-溴2-四氫萘酮（2公克，8.89毫莫耳）以及 NH4OAc (5.52 公克，71.61 毫莫耳）之 Me〇H (1〇〇毫升）溶液中添加NaCNBH3(0.67公克，10.66毫莫耳）。於所述溫度下攪拌所得黃色溶液20小時。用2 M ]^(：1酸化反應混合物，攪拌10分鐘且蒸發甲醇。用CH2cl2萃取混合物兩次。用1.0 N Na0H鹼化水層至pH 1〇，接著用 CH2C12萃取兩次。經無水MgS〇4乾燥萃取物且於真空中濃縮’得到1.31公克（65%產率）呈黃色油狀物之所需產物，其不經進一步純化即可使用。 LRMS. m/z 226.1 (M+H)+, 209 (M+H- NH3)+. 65 201028407 滯留時間：3.84分鐘（方法B) ^ NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.27-7.35 (m, 8H), 7.05 (d，J = 8.4 Hz, 4H), 3.56 (m，IH), 3.17 (dd，J = 3.9, ι6 2 Hz IH), 2.95 (m, 2H), 2.81 (dd, J = 9.9, 16.2 Hz IH) 2 1Q-9 9〇 (m, IH), 1.79-1.92 (m, IH) ’ · 製備49 2_(6-(5_(7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫異噎琳基)_ι，2 4 嚼二峻各基)_1，2,3,4-四氫萘_2_基胺基)乙酸乙醋

於室溫下將實例18 ( 172毫克，0.46毫莫耳）、孓側氧基乙酸乙酯（146微升，0.74毫莫耳）以及Ac〇H(239微升’ 4.18毫莫耳）於曱醇（5亳升）中之混合物搜掉

^接著添加NaBH3CN (20毫克，〇 32毫莫耳）且於室脈下擾拌反應混合物隔仪。濃縮溶劑且將殘餘物溶酸乙醋中，用水以及鹽水_，經硫_乾燥縮。根據通用純化方法來純化所得粗物質，咽應且席物（50%產率）。于到所需化告 LRMS: m/z 461 (M+H)+ 滯留時間：5.74分鐘（方法b ) 製備50 3-(4_稀丙基-3,5_二甲基苯基叫7,7_ 四氫異喹啉_4_基)-1，2,4-嚼二唑丞-5,6,7,8- 66 201028407

按照通用方法2，由製備物28以及製備物52獲ρ (55%產率）。 ^ LRMS: m/z 374 (M+H)+ 滯留時間：8.46分鐘（方法b) 製備51 Ο (Ζ)·4·稀丙基-Ν’-經^^二甲基苯甲酿亞胺醯胺

按照通用方法1，由製備物53獲得（69%產率） LRMS: m/z 205 (M+H)+ 滯留時間.4.07分鐘（方法b ) 製備52 4-烯丙基-3,5-二甲基苯甲腈

於氮絲圍下向製備物18 ( ^ DMF ( 175 t ff- ) 兄 14./ 宅旲耳） ^ , 开J /合液中添加烯丙基三丁基錫烷（5.50 毫升’ 17.74气莫耳）以及Pd(PPh3)4 (m公克，1.48毫莫耳）且於90°C下攪拌混合物隔夜。將反應混合物傾倒於冰/水上且添加乙酸乙醋。經Decaiite過滤混合物且分離有 67 201028407 機層，用水以及鹽水洗滌’經顧鎂錢且魏。所得粗物質不經進一步純化即可使用（80%產率）。 LRMS:無信號滯留時間：6.69分鐘（方法b) 製備53 2-(4-(5-(7,7-二甲基_5,6,7,8_四氫異喹啉_4_基从认噁二唑_3_基)-2,6-二甲基苯基）乙醛 ’ ’

向實例22(660毫克，1.62毫莫耳）之甲醇（18毫升）以及水（2毫升）溶液中添加NaI〇4 (52〇毫克，2 〇5毫莫耳）且於室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮甲醇且將殘餘物溶解於乙酸乙酯以及水中。分離有機層，用水以及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮’得到標題化合物（87%產率）。 LRMS: m/z 376 (M+H)+ 滯留時間：6.12分鐘（方法B)

製備54 3_(5_(5_(7,7_二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)-1,2,4-嚼二唾-3-基)-3-乙基曱基吡啶_2_基)丙酸甲酯 N ^ /° ^u

按照通用方法2 ’由製備物28以及製備物56獲得 (60%產率）。 68 201028407 LRMS: m/z 435 (M+l)+ 滯留時間：7.72分鐘（方法B) 製備55 (Ζ)-3-(3·乙基-5-(Nf-經基甲脉基)-6-曱基π比咬-2-基）丙酸甲酯

按照通用方法1，由製備物57獲得（51%產率）。 LRMS: m/z 266 (M+l)+ 滯留時間：3.00分鐘（方法B) 製備56 3·(5-氣基-3-乙基-6-甲基β比咬-2-基)丙酸甲醋

向製備物58 ( 100毫克，0.43毫莫耳）之MeOH (4 毫升）溶液中添加催化量之Pd/C且於氩氣氛圍下經受大氣壓30分鐘。過濾催化劑且濃縮後，獲得94毫克呈固體狀之所需化合物（86%產率）。 LRMS: m/z 233 (M+l)+ 滯留時間：5.73分鐘（方法B) 製備57 (E)-3-(5-氛基-3-乙基-6-甲基10比咬-2-基)丙稀酸甲醋

69 201028407 按照對於製備19所述之實驗程序，由製備物59以及丙烯酸曱酯獲得（44%產率）。 LRMS: m/z 231 (M+l)+ 滯留時間：6.20分鐘（方法B) 製備58 6-溴-5-乙基-2-甲基煙鹼腈

將5-乙基-6-輕基-2-曱基煙驗猜（1.1公克’ 6.8毫莫耳）、三溴化磷醯（2公克，7毫莫耳）以及三溴膦（0.7 毫升，7.4毫莫耳）之混合物於120°C下攪拌3小時。將所得混合物緩慢添加至冰與水之混合物中。添加DCM且接著用水以及鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機層且濃縮，得到 1.53公克呈固體狀之所需化合物（94%產率）。 LRMS: m/z 225, 227 (M+l)+ 滯留時間：3.08分鐘（方法A) 製備59 3-(2-氣-4-(5-(7,7-二曱基-5,6,7,8·四氫異喹啉-4· 基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯磺醯胺基)丙酸第三丁酯

按照通用方法2，由製備物28以及製備物61獲得 (52%產率）。 201028407 LRMS: m/z 547, 549 (M+l)+ 滯留時間：7.73分鐘（方法B) 製備60 (Z)-3-(2-氣-4·(Ν’-羥基甲脒基）苯磺醯胺基）丙酸第三丁酯

按照通用方法1，由製備物62獲得（98%產率）。 LRMS: m/z 378, 380 (M+l)+ 滯留時間：5.12分鐘（方法Β) 製備61

3-(2-氣-4-氰基苯磺醯胺基)丙酸第三丁酯

向3-胺基丙酸第三丁酯鹽酸鹽（1.54公克，8.48毫莫耳）以及三乙胺（2.48毫升，17.79莫耳）於DCM (25毫升）中之混合物中缓慢添加2-氣-4-氰基苯-1-磺醯氯（2.0 公克，8.47毫莫耳）且於室溫下攪拌反應混合物3小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用水以及鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾且濃縮，得到呈油狀物之標題化合物 (100%產率）。 LRMS: m/z 362, 364 (M+17)+ 71 201028407 滯留時間：6·10分鐘（方法B) 製備62 3_(4·(5-(7,7-二曱基-5,6,7,8·四氫異喹啉-4-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯磺醢胺基)丙酸第三丁酯

按照通用方法2，由製備物28以及製備物64獲得 (91%產率）。 LRMS: m/z 513 (M+l)+ 滯留時間：7.55分鐘（方法B) 製備63 (Z)-3-(4-(N，-羥基曱脒基)苯磺醯胺基)丙酸第三丁酯

按照通用方法1，由製備物65獲得（74%產率）。 LRMS: m/z 344 (M+l)+ 滯留時間：4.55分鐘（方法B) 製備64 3-(4-氰基苯磺醯胺基)丙酸第三丁酯 72 201028407

按照對於製備62所述之實驗程序，由4-氰基苯-1-磺醯氯獲得（57%產率）。 LRMS:m/z 309 (M-1)' 滯留時間：5.88分鐘（方法B)

製備65 4-(3-(4-烯丙基-3,5-二甲基苯基）-1，2,4-噁二唑-5-基)-7,7·二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉小胺

按照通用方法2，由製備物67以及製備物52獲得 (22%產率）。 LRMS: m/z 389 (M+H)+

滯留時間：7.92分鐘（方法B ) 製備66 1-胺基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-曱酸

按照對於製備6所述之實驗程序，由製備物68獲得 (80%產率）。 LRMS: m/z 221 (M+H)+ 73 201028407 滯留時間：3.64分鐘（方法B) 製備67 1-胺基-7,7·二曱基·5,6,7,8·四氫異喹啉-4-甲腈

按照對於製備5所述之實驗程序，由製備物69獲得 (56%產率）且根據通用純化方法來純化。 LRMS: m/z 202 (M+H)+ 滯留時間：4.97分鐘（方法B) 製備68 1·胺基-3-氣-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4·甲腈

在壓力反應器中，將製備物3(1.0公克，3.92毫莫耳）溶解於7 N氨之甲醇溶液中。於60°C下攪拌反應混合物16 小時。蒸發溶劑且將殘餘物再溶解於乙酸乙酯中，用水以及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。獲得呈固體狀之標題化合物（52%產率）。 LRMS: m/z 236, 238 (M+H)+ 滯留時間：6.17分鐘（方法B) 製備69 4-(4-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8_四氫異喹啉-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二曱基苯基)丁酸曱酯 201028407

按照通用方法2，由製備物28以及製備物71獲得 (14%產率）。 LRMS: m/z 434 (M+H)+ 滯留時間：7.92分鐘（方法B) 製備70 (Z)-4-(4_(N’-羥基曱脒基)-2,6-二曱基苯基)丁酸曱酯

按照對於製備21所述之實驗程序，由製備物72獲得 (30%產率）。 LRMS: m/z 265 (M+l)+ 滯留時間：4·03分鐘（方法B) 製備71 (E)-4-(4-((Z)-N’_羥基曱脒基)-2,6-二甲基苯基）丁-2-烯酸甲酯

按照通用方法1，由製備物73獲得（74%產率）。 75 201028407 LRMS: m/z 263 (M+l)+ 滯留時間：4.01分鐘（方法B) 製備72 (E)-4-(4-氰基-2,6-二曱基苯基)丁-2-烯酸甲酯

按照對於製備38所述之實驗程序，由製備物74獲得 (30%產率）。 LRMS:無信號滯留時間：6.20分鐘（方法B) 製備73 (E)-4-(4-氰基-2,6-二甲基苯基)丁-2-烯酸

按照對於製備40所述之實驗程序，由製備物75獲得 (30%產率）。 LRMS:m/z214(M-l)' 滯留時間：5.65分鐘（方法C) 製備74 3,5-二甲基-4-(2-侧氧基乙基)苯曱猜 201028407

按照對於實例22所述之實驗程序且接著按照對於製備54所述之實驗程序，由製備物53獲得（90%產率）。 LRMS: m/z 174 (M+l)+ 滯留時間：5.23分鐘（方法C) 製備75

2-(4-(5-(1-胺基·7,7-二甲基 _5,6,7,8_ 四氮異喹啉-4· 基)-1，2,4-嗔二吐-3-基)-2,6-二曱基苯基）乙搭

按照對於製備54所述之實驗程序，由實例29獲得 (92%產率）。 LRMS: m/z 391 (M+l)+

滯留時間：6.78分鐘（方法C) 製備76 4-(3-(4-烯丙基-3,5-二甲基苯基）-1，2,4-噁二唑-5-基)·Ν，7,7-三甲基·5,6,7,8-四氫異喹啉-1-胺 Η

按照通用方法2，由製備物77以及製備物51獲得 (48%產率）。 77 201028407 LRMS: m/z 403 (M+l)+ 滯留時間：8.18分鐘（方法B) 製備77 7,7·二甲基-1-(曱胺基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-甲酸 Η

於145°C下在壓力反應器中將製備物78 (5.7公克， 26.5毫莫耳）之濃HC1 (75毫升）懸浮液加熱隔夜。移除溶劑且將所得粗物質再懸浮於AcOEt中，過濾且在EtOH 中再結晶，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物（89%)。 LRMS: m/z 235 (M+l)+ 滯留時間：3.60分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz，曱醇-ί/4) δ ppm 1.05 (s，6 Η) 1.60 (t, J=6.04 Hz, 2 H) 2.26 (s, 2 H) 3.13 (s, 3 H) 3.21 (t, 2 H) 8.33 (s, 0 H)。製備78 7,7-二甲基-1_(甲胺基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-甲腈 Η

按照製備5中所述之程序，由製備物79獲得（87%)。 LRMS: m/z 216 (M+l)+ 滯留時間：5.43分鐘（方法B) 咕 NMR (300 MHz，氯仿δ ppm 1.02 (s，6 Η) 1.58 201028407 (t, /=6.59 Hz, 2 H) 2.04 (s, 2 H) 2.82 (t, J=6A5 Hz, 2 H) 3.07 (d，/=4.67 Hz，3 H) 4.70 (br. s.，1 H) 8.28 (s，1 H)。製備79 3-氣-7,7-二甲基_1_(甲胺基)_5,6,7,8·四氫異喹啉-4-甲

❹ 按照製備68中所述之程序，使用2 Μ甲胺之THF溶液且於室溫下攪拌，由製備物3獲得（81%)。 LRMS: m/z 250 (M+l)+ 滯留時間：6.57分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz,氣仿δ ppm 1.02 (s，6 Η) 1.58 (t, /=6.73 Hz, 2 Η) 2.02 (s, 2 Η) 2.81 (t, 2 Η) 3.07 (d, J=3.57 Hz，2 H) 4.82 (br. s.，1 H)。製備80 φ 2-(4-(5-(7,7-二甲基小（甲胺基)-5,6,7,8·四氫異喹啉-4- 基)-1，2,4-噁二唑-3·基)-2,6-二甲基苯基）乙醛

按照製備53中所述之程序，由實例33獲得（99%)。 LRMS: m/z 405 (M+l)+ 滯留時間：7.06分鐘（方法B) 製備81 79 201028407 2-(4-(5-(7,7-二曱基-1-(甲胺基)-5,6,7,8-四氫異啥琳_4_ 基)-1，2,4-嗓二嗅-3-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯

在微波小瓶中，將製備82之標題化合物（丨21毫克， 0.32毫莫耳）、2-羧基乙基胺基甲酸第三丁酯（84微升， 0.54毫莫耳）、三苯基膦（117亳克，〇·45毫莫耳）以及 DIAD (88微升’ 0.45毫莫耳）溶解於無水THF (2毫升）中。於80〇C下攪拌混合物2小時且接著移除溶劑，將粗物質再溶解於DCM中，用水以及鹽水洗滌，乾燥且濃縮。根據通用純化方法來純化殘餘物，得到標題化入 (56%)。 " LRMS: m/z 522 (M+l)+ 滯留時間：7.75分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz，氯仿-J) δ ppm ho? (s，6 H) i 48 (s, 9 H) 1.62 (t, /=6.87 Hz, 2 H) 2.12 (s, 2 H) 2.36 (s, 6 H) 3.12 (d, /=4.94 Hz, 3 H) 3.22 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 3.42 - 3 66 (m，2 H) 3.89 (t，《7=4.94 Hz, 2 H) 7.82 (s，2 H) 8.86 (s，1 H)。製備82 ’ 4-(5-(7,7-二甲基-1-(甲胺基)-5,6,7,8-四氫異喹琳_心基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯酚 201028407

按照通用方法2，由製備物83以及製備物77獲得 (58%)。 LRMS: m/z 379 (M+l)+ 滯留時間：6.82分鐘（方法B) 製備83

Nf，4-二羥基-3,5-二曱基苯甲酿亞胺醯胺

按照通用方法1，由4-羥基-3,5-二甲基苯甲腈獲得 (75%)。 LRMS: m/z 181 (M+l)+ 滞留時間：1.80分鐘（方法B) 製備84

4_(3-(4_烯丙基-3,5-二曱基苯基）_1，2,4_噁二唑-5-基)-N，N，7,7-四曱基·5,6,7,8-四氫異喹啉-1-胺 0-Ν

按照通用方法2，由製備物85以及製備物51獲得 (15%產率）。 LRMS:m/z417(M+l)+ 81 201028407 滯留時間：22.02分鐘（方法C) 製備85 1-(二甲胺基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-甲酸

按照製備6中所述之程序，由製備物86獲得（63%)。 LRMS: m/z 249 (M+l)+ 滯留時間：4.50分鐘（方法B) 製備86 1-(二甲胺基)-7,7-二甲基-5,6,7,8·四氫異喹啉-4-曱腈

按照製備5中所述之程序，由製備物87獲得（93%)。 LRMS: m/z 230 (M+l)+ 滯留時間：6.77分鐘（方法B) 製備87 3-氣-1-(二甲胺基)-7,7·二曱基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-

82 201028407 按照製備68中所述之程序，使用2 Μ二甲胺之THF • 溶液且於室溫下攪拌，由製備物3獲得（37%)。 LRMS: m/z 264 (M+l)+ 滯留時間：7.31分鐘（方法B) 實例實例1 (4-(5·(1·乙基-7,7·二曱基·5,6,7,8-四氮異啥嚇*-4_ 基)-1，2,4-噁二唑_3·基)苯基）甲醇

〇按照通用方法2,由製備物6以及製備物10獲得（11% 產率）。 LRMS: m/z 364 (M+l)+ 滯留時間：19.07分鐘（方法C) ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.1 (s, 6 Η) 1.3 (t, O J=1.4 Hz, 3 H) 1.6 (m, 2 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 3.3 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 4.8 (d, J=2.3 Hz, 2 H) 7.5 (d, 7=8.2 Hz, 2 H) 8.2 (d, J=8.2 Hz，2 H) 9.1 (s, 1 H) 實例2 4-(5-(1-乙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)·1，2,4-嗔二峻-3-基)苯項酿胺 83 201028407

按照通用方法2,由製備物6以及製備物11獲得（4% 產率）。 LRMS: m/z 364 (M+l)+ 滯留時間：19.07分鐘（方法C) !H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.2 (t, /=7.2 Hz, 3 H) 1.6 (t, ./=6.8 Hz, 2 H) 2.6 (s, 2 H) 2.8 (q, /=7.2 Hz, 2 H) 3.2 (m, 2 H) 8.0 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.3 (d, •/=8.6 Hz，2 H) 9.0 (s，1 H)。實例3 3-(4-(4-(5-(1-乙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)-l，2,4-嚼二嗤-3-基)苯基)旅嗓-1-基)丙酸

按照通用方法3，由製備物14獲得（81%產率）。 LRMS: m/z 490 (M+l)+ 滯留時間：15.94分鐘（方法C) ln NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (m, J-3.9 Hz, 6 H) 1.2 (t, J=1A Hz, 3 H) 1.6 (q, 2 H) 2.4 (t, J=7.〇 Hz, 2 H) 2.6 (m, 2 H) 2.6 (t, 7=7.0 Hz, 2 H) 2.8 (q, J=1A Hz, 2 H) 3.2 (m, J=6.5, 6.5 Hz, 2 H) 3.3 (m, 8 H) 7.1 (d, J=8.6 Hz, 2 84 201028407 Η) 7.9 (d, J=8.6 Hz, 2 Η) 8.9 (s, 1 Η) 實例4 3-(4-(5-(1-乙基-7,7_ 二甲基-5,6,7,8-四氫異啥淋-4-基)_1，2,4-嚼二吐-3-基)苯項酸胺基)丙酸

由製備物17按照通用方法3且在通用純化方法後獲得（5%)。 LRMS: m/z 485 (M+l)+ 滯留時間：18.67分鐘（方法C) NMR (200 MHz, CDC13) δ ppm 0.9 (m, 2 H) 1.0 (s, 6 H) 1.4 (m, 3 H) 1.6 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 2.3 (m, 2 H) 2.5 (s, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 8.0 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.3 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 9.1 (s, 1 H) 實例5 3-(4-(5-(1-乙基-7,7-二甲基-5,6,7,8·四氫異啥蛛-4_ 基)-l，2,4-噁二唑_3·基)-2,6-二曱基苯基)丙睃

按照通用方法3，由製備物22獲得（75%)。 LRMS: m/z 434 (M+l)+ 滯留時間：20.70分鐘（方法c) lB. NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.2 (t, /=7.4 Hz, 3 H) 1.6 (t, J=63 Hz, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.6 (s, 2 85 201028407 Η) 2.8 (q, J=1A Hz, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.2 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 3.3 (s, 2 H) 7.7 (s, 2 H) 9.0 (s, 1 H) 12.3 (s, 1 H) 實例6 3-(4-(5-(1-乙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氮異啥琳_4_ 基)-l，2,4-喔二嗤-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙酿胺

按照通用方法5，由實例5獲得（45%產率）。 w LRMS: m/z 433 (M+l)+ 滯留時間：19.95分鐘（方法C) !H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (m, 6 H) 1.2 (t, J=1A Hz, 3 H) 1.6 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 2.2 (dd, /=10.0, 6.8 Hz, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.6 (s, 2 H) 2.8 (m, 4 H) 3.2 (t, /=6.1

Hz, 2 H) 6.9 (s，1 H) 7.4 (s, 1 H) 7.7 (s, 2 H) 9.0 (s，1 H) 實例7 2-(4-(5-(1-乙基-7,7-二甲基·5,6,7,8·四氫異喹啉-4- Q 基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯基）乙胺

按照通用方法6，由實例5獲得（26%產率）。 LRMS: m/z 405 (M+l)+ 滞留時間：14.51分鐘（方法C) 86 201028407 lR NMR (200 MHz, CDC13) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.3 (t, /=7.6 Hz, 3 H) 1.6 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 1.7 (s, 2 H) 2.5 (s, 6 H) 2.5 (s, 2 H) 2.9 (m, 5 H) 3.3 (m, 3 H) 7.8 (s, 2 H) 9.1 (s, 1 H)。實例8 3-(4-(5-(1-環丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氮異啥淋-4_ 基)-l，2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙酸

按照通用方法4，由製備物26獲得（90%產率）。 LRMS: m/z 446 (M+l)+ 滯留時間：21.77分鐘（方法C) lU NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.1 (m, 4 H) 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, 7=6.1 Hz, 2 H) 2.3 (m, 3 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.2 (t, J=6A Hz, 2 H) 7.7 (s, 2 H) 8.9 (s, 1 H) 實例9 3-(4-(5_(7,7-二甲基_5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)-l，2,4_ 噁二唑各基二甲基苯基)丙酸

按照通用方法4，由製備物29獲得（88%)。 87 201028407 LRMS: m/z 406 (M+l)+ 滯留時間：19.75分鐘（方法c) ' NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.4 (m, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 2.9 (dd, J=9.8, 7.0 Hz, 2 H) 3.3 (t, J=6A Hz, 2 H) 7.7 (s, 2 H) 8.6(s, 1 H)9.1 (s, 1 H) 實例10 2-(4-(5-(1-環丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)-1，2,4·嚼二唑-3-基)-2,6-二甲基苯基)乙胺 ❹

按照通用方法6，由實例8獲得（20°/。產率）。 LRMS:m/z416(M+l)+ 滯留時間：15.62分鐘（方法C) ^ NMR (200 MHz, CDC13) δ ppm 1.1 (m, 4 Η) 1.1 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.1 (m, 1 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 ❹ H) 3.1 (m, 3 H) 3.3 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.7 (m, 1 H) 4.5 (s, 2 H) 7.8 (s, 2 H) 8.9 (s, 1 H) ’ 實例11 2-(4-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異啥琳_4_基)_ι，2,4_ 噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯基）乙胺

按照通用方法6,由實例9獲得（43%產率）。 88 201028407 LRMS: m/z 377 (M+l)+ 滯留時間：12.90分鐘（方法C) 'H NMR (200 MHz, CDC13) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 2.5 (s, 6 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (s, 4 H) 3.3 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 7.8 (s, 2 H) 8.5 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H) 實例12 3-(4-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-甲基苯基)丙酸

按照通用方法3，由製備物34獲得（65%產率）。 LRMS: m/z 392 (M+l)+ 滞留時間：19.18分鐘（方法C) lU NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, /=6.7 Hz, 2 H) 2.5 (m, 2 H) 2.6 (s, 3 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (t, /=7.4 Hz, 2 H) 3.2 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 7.3 (d, /=8.2 Hz, 1 H) 7.3 (s, 1 H) 7.9 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.0 (s, 1 H) 實例13 2-(4-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4·基)-1,2,4-噁二唑各基)各甲基苯基)乙胺

按照通用方法6，由實例12獲得（22%產率）。 LRMS: m/z 363 (M+l)+ 89 201028407 滯留時間：12.41分鐘（方法C) lH NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (t, /=6.1 Hz, 2 H) 2.6 (s, 3 H) 2.7 (s, 2 H) 3.0 (m, 4 H) 3.3 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 7.3 (m, 2 H) 8.0 (d, 7=7.4 Hz, 2 H) 8.1 (bs, NH3+) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H) 實例14 2-(3-(4-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異嗤琳-4- 基)-l，2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙醢胺基)乙酸

按照通用方法4，由製備物35獲得（78%產率）。 LRMS: m/z 463 (M+l)+ 滯留時間：18,46分鐘（方法C) !H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 2.3 (m, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 3.8 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.7 (s, 1 H) 8.3 (m, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H) 實例15 3-(4-(5_(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異啥琳-4_基)_i，2,4_ 噁二唑-3-基)苯基)丙酸 201028407

按照通用方法3，由製備物36獲得（80%產率）。 LRMS: m/z 378 (M+l)+ 滯留時間：18.61分鐘（方法C) NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.5 (m, J=2.0 Hz, 2 H) 2.6 (m, 7=7.4 Hz, 2 H) 2.9 (m, J=7.8 Hz, 2 H) 3.2 (t, J=6A Hz, 2 H) 7.5 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.5 (s, 1 H) 9.0 (s, 1 H) 實例16 4-(4-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)-l，2,4_ 噁二唑-3-基)苯基)丁酸

按照通用方法3，由製備物41獲得（41%產率）。 LRMS: m/z 392(M+1)+ 滯留時間：19.31分鐘（方法C) H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 1.8 (m, 2 H) 2.3 (t, J=1A Hz, 2 H) 2.7 (s, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 7.4 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.2 Hz, 2H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H) 91 201028407 實例17 2-(4-(5·(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉斗基)-l，2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙胺

按照通用方法6，由實例15獲得（47%產率）。 LRMS: m/z 349 (M+l)+ 滯留時間：11.69分鐘（方法C) NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (m, 6 H) 1.7 (t, J=6A Hz, 2 H) 2.7 (s, 2 H) 3.0 (m, /=12.9 Hz, 4 H) 3.3 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 7.5 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.1 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.2 (s, 2H)8.6 (s, 1H) 9.1 (s, 1 H) 實例18 6-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異凌琳基)-以心鳴二唑-3-基)-1,2,3,4·四氫萘-2·胺

按照通用方法4，由製備物45獲得（62%產率）。在此情況下，藉由用一噁烧溶解游離驗且添加1當量反丁烯二酸來分離反丁烯二酸鹽。於室溫下_混合物隔夜。滤出固體且用二噁烷洗滌。 LRMS: m/z 375 (M+l)+ 滯留時間：12.25分鐘（方法c) 92 201028407 lU NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (m, 6 H) 1.6 (t, 7=6.5 Hz, 2 H) 1.8 (m, J=11.7, 5.5 Hz, 2 H) 2.1 (s, 2 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (m, 5 H) 3.2 (m, 2 H) 7.4 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.9 (m, 2 H) 8.5 (s, 1 H) 9.0 (s, 1 H) 實例19 3-(4-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙醢胺

按照通用方法5 ’由實例9獲得（44%產率）。 LRMS: m/z 405 (M+l)+ 滯留時間：18.28分鐘（方法C) !H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 2.2 (m, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3·3 (m» 2 H) 7.1 (d, J=l〇8.1 Hz, 2 H) 7.7 (s, 2 H) 8.7 (s, 1 H) ❹ 9.1 (s, 1 H) ’ 實例20 2-(6-(5-(7,7-二甲基_5,6,7,8-四氫異喹啉冰基^认噁二唑·3_基H，2,3十四氫萘_2_基胺基〉乙酸

OH 按照通用方法3 ’由製備物5〇獲得（42%產率）。 LRMS: m/z 433 (M+1) 93 201028407 滯留時間：14.98分鐘（方法C) !H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.2 (s, 2 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (m, 3 H) 3.0 (m, /=16.4 Hz, 2 H) 3.2 (m, 2 H) 3.3 (s, 2 H) 7.3 (d, J=7A Hz, 1 H) 7.8 (m, 2 H) 8.5 (s, 1 H) 9.0 (s, 1 H) 實例21 3-(4-(5-(7,7_ 二甲基_5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)-l，2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙-1-胺

按照通用方法7，由實例19獲得（21%產率）。 LRMS:m/z391 (M+l)+ 滯留時間：13.82分鐘（方法C)

!H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (m, 6 H) 1.7 (m, 4 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 7.8 (s, 2 H) 8.0 (s, 3 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H) 實例22 3-(4-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)·1，2,4· 噪二唾-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙-l，2-二醇

向製備物51 (70毫克，0.19毫莫耳）於THF/第三丁醇（1.5毫升/0.23毫升）之混合物中之溶液中添加4-甲基 94 201028407 嗎琳4-氧化物（44毫克’ 〇.37亳 (，’_4毫莫耳)。於室溫下攪拌反應混合物上夜。) 接著添加40% NajO3溶液且攪拌混合物3〇分鐘。添加乙酸乙酯且分離有機層，用水洗滌兩次，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到標題化合物（92%產率） LRMS: m/z 408 (M+l)+ 滯留時間：18.30分鐘（方法C)

4 NMR (200 MHz,氯仿-D) δ ppm 1.1 (s，6 Η) 1.7 (t， J=6.6 Hz, 2 H) 2.4 (m, J=8.2 Hz, 6 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.3 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.7 (m, 2 H) 4.0 (m, 1 H) 7.8 (s, 2 H) 8.4 (s, 1 H) 9.0 (s, 1 H) 實例23 N-(3-(4-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉 _4_ 基H，2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙基）甲磺醢胺

向實例21 (75毫克，0.19毫莫耳）之DCMf； 1〇毫升）溶液中添加三乙胺（94微升，3.51毫莫耳）且攪拌混合物 5分鐘。接著添加甲磺醯氯（Π微升，0.22莫耳）且於室溫下攪拌反應混合物6小時。添加乙酸乙醋且用水洗滌兩次並用鹽水洗滌一次。經硫酸鎂乾燥此有機層且濃縮，得到白色固體、用二異丙醚洗滌且在真空烘箱中乾燥（66% 產率）。 95 201028407 LRMS: m/z 469 (M+l)+ 滯留時間：19.47分鐘（方法C) ' 1H NMR (200 MHz，氯仿-D) δ ppm 1.0 (s，6 Η) 1.8 (m， 4 H) 2.4 (s, 6 H) 2.6 (s, 2 H) 2.8 (m, 2 H) 3.0 (s, 3 H) 3.3 (m, 4 H) 4.4 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 7.8 (s, 2 H) 8.5 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H) 實例24 N-(4-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4_ 基)-i，2,4-噁二唑-3-基二甲基苯乙基)-2,2-二氟乙胺 ❹

按照對於製備50所述之實驗程序，由製備物54以及 2,2-一氟乙胺獲得（50%產率）且藉由通用純化方法來純化。 LRMS: m/z 441 (M+l)+ 滯留時間：13.94分鐘（方法C) H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1 .〇 (s 6 H) 1 7 (m, 2 H) 2.5 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 3.1 (m, 4 H) 3.2 (m, 2 H) 3.6 (m, 2 H) 6.5 (dd, 1 H) 7.8 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H) 9 1 (s, 1 H) 10.1 (s，2 H) 實例25 1-(4-(5-(7,7-一曱基-5,6,7,8-四氫異嗟琳冬基) 嗔二唆-3-基)-2,6-二甲基苯乙基)氮雜環丁燒$甲酸 96 201028407

N

\ OH 按照對於製備50所述之實驗程序，由貌·3·甲酸獲得（_產率）且藉由通用純化方法 LRMS: m/z 461 (M+l)+

滯留時間：14.95分鐘（方法C) !H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm l.〇 (s? 6 H) 1 7 (m，2 H) 2.5 (s，《7=9.4 Hz，6 H) 2.7 (s，2 H) 3.0 (m，2 h) 3.3 (m，4 H) 3.6 (s，/=3.9 Hz，1 H) 3.7 (m，2 H) 4.1 (m，2 H) 7.8 (s, 2 H) 8.7 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H) 實例26

3-(5-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹琳噁二唑-3-基)-3-乙基-6-甲基吡啶-2-基)丙酸

按照通用方法3，由製備物55獲得（82%產率）。 LRMS: m/z 421 (M+l)+ 滯留時間：18.74分鐘（方法C) iH NMR (300 MHz,氯仿-D) δ ppm 1.1 (s，6 Η) 1.3 (t， «7=7.6 Ηζ，3 Η) 1.7 (m，J=6.6, 6.6 Hz, 2 Η) 2.7 (s，2 Η) 2.8 (q， J=7.7 Hz, 2 Η) 2.9 (m，2 Η) 2.9 (s，3 Η) 3.3 (m，4 Η) 8.3 (s，1 97 201028407 Η) 8.5 (s, 1 Η) 9.2 (s, 1 Η) 實例27 3-(2-氯·4-(5·(7,7·二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4_ 基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺醢胺基)丙酸

按照通用方法4，由製備物60獲得（84%產率）。

LRMS: m/z 491, 493 (M+l)+ 滯留時間：18.02分鐘（方法C) ιΥί NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 2.4 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.7 (s, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 3.3 (m, /-6.6, 6.6 Hz, 2 H) 8.2 (m, 3 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1H) 實例28 3-(4-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8·四氫異喹啉-4-基)-1,2,4-

噁二唑-3-基)苯磺醯胺基)丙酸

按照通用方法4，由製備物63獲得（44%產率）。 LRMS: m/z 457 (M+l)+ 滯留時間：17.17分鐘（方法C) !H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 98 201028407 (t, J=6A Hz, 2 H) 2.4 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.7 (s, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 3.3 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 7.9 (t, J=6.2 Hz, 1 H) 8.0 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.3 (d, 7=8.2 Hz, 2 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H) 實例29 3-(4-(5-(1-胺基-7,7·二甲基-5,6,7,8_四氮異啥琳冰基)-1，2,4_β惡二唾-3-基)·2,6·二曱基苯基)丙·1，2-二醇 U.NJ Μ

按照對於實例22所述之實驗程序，由製備物66獲得 (90%產率）。 LRMS: m/z 423 (M+l)+ 滯留時間：14.26分鐘（方法C) lU NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.2 (s, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (dd, J=13.5, 8.8 Hz, 1 H) 2.9 (dd, /=13.7, 3.6 Hz, 1 H) 3.1 (t, J=6.3 Hz, 2 〇 H) 3.4 (m, 4 H) 3.6 (m, 2 H) 7.3 (s, 1 H) 7.7 (s, 2 H) 8.6 (m 1H) ’ 實例30 4-(4-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉冬基)4,2+ 噁二唾_3·基)_2,6·二甲基苯基)丁酸 ’

按照通用方法3，由製備物70獲得（35%產率）。 99 201028407 LRMS: m/z 420 (M+l)+ 滯留時間：21，34分鐘（方法C) - 'H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (Sj 6 H) 1.7 (t，J=6.7 Hz，4 H) 2.4 (m, 8 H) 2.7 (m, 4 H) 3.3 (t，j=6.5 Hz， 2 H) 7.7 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H) ’ 實例31 1-(4-(5-(1-胺基-7,7-二 f 基-5,6,7,8-四氫異啥淋 _4_ 基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯乙基）氮雜環丁^ 甲酸 ©

按照對於製備50所述之實驗程序，由製備物76以及氮雜環丁烷-3-曱酸獲得（13%產率）且藉由通用純化方法來純化。 LRMS: m/z 476 (M+l)+ 滯留時間：11.58分鐘（方法C) 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s> 6 H) 1.6 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.3 (s, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.9 (m, 2 H) 3.2 (m, 2 H) 3.7 (m, 1 H) 4.2 (m, 6 H) 7.7 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H) 11.0 (s, 1 H) 11.4 (s, 1 H) 實例32 N-(2-{4-[5-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異啥琳 _4_ 基H，2,4-嗔二唑各基】_2,6_二甲基苯基}乙基)_2,2,2_三氟乙胺 100 201028407

按照製備49中所述之程序，由製備物53以及2,2,2-三氟乙胺獲得（69%產率）。 LRMS: m/z 459 (M+l)+ 滯留時間：20.57分鐘（方法C) 屯 NMR (200 MHz, DMS0-4) δ ppm 1.00 (s, 6 Η) 1.65 (t, 2 Η) 2.46 (s, 6 Η) 2.67 (s, 2 Η) 2.89 - 3.45 (m, 4 Η) 7.79 (s, 2 Η) 8.61 (s, 1 Η) 9.09 (s，1 Η)。實例33 3-(4·{5-[7,7-二甲基-1-(甲胺基)·5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基】_1，2,4_噁二唑-3-基}-2,6-二曱基苯基)丙-1,2-二醇

按照實例22中所述之程序，由製備物76獲得（94% 產率）。 LRMS: m/z 437 (M+l)+ 滯留時間：15.53分鐘（方法C) !H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ ppm 1.01 (s, 6 H) 1.57 (t, /=6.32 Hz, 2 H) 2.17 (s, 2 H) 2.40 (s, 6 H) 2.50 (t, 7=3.30 Hz, 2 H) 2.67 (dd, J=13.60, 8.93 Hz, 1 H) 2.80 - 2.99 (m, 4 H) 3.10 (t, J=5.11 Hz, 2 H) 3.34 (m, 3 H) 4.49 - 4.85 (m, 2 H) 7.67 (s，2 H) 8.68 (s，1 H)。 101 201028407 實例34 4-[3_(3,5-二曱基-4·{2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基}苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基]·Ν，7,7_三曱基-5,6,7,8·四氫異喹啉 -1-胺

按照製備49中所述之程序，由製備物80以及2,2,2-三氟乙胺獲得（66%產率）。 LRMS: m/z488 (M+l)+ 滯留時間：18.86分鐘（方法C) !H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.59 (t, J=5.63 Hz, 2 H) 2.24 (s, 2 H) 2.45 (s, 6 H) 2.85 -3.32 (m, 9 H) 4.01 - 4.28 (m, 2 H) 7.75 (s, 2 H) 8.56 (s, 1 H)。實例35 4-{3-[4-(2-胺基乙基)-3,5-二曱基苯基]-1，2,4-噁二唑 -5-基}-乂7,7-三曱基·5,6,7,8-四氫異喹啉-1-胺

向製備物80 (300毫克，0.74毫莫耳）之甲醇（10毫升）溶液中添加羥胺鹽酸鹽（51.5毫克，0.74毫莫耳）之水（0.5毫升）溶液且於室溫下攪拌反應混合物隔夜。移 201028407 . 除溶劑且將殘餘物再溶解於乙酸乙酯中並用01 N HC1、 4%NaHC〇3：；容液以及鹽水洗蘇。乾燥以及濃縮有機層。將所得固體溶解於AcOH ( 8.5毫升）中且添加鋅粉（67 5毫克，1.2毫莫耳），於室溫下於氬氣氛圍下攪拌混合物隔夜。添加曱醇且經矽藻土過濾混合物。濃縮濾液且溶解於乙酸乙酯中。用2 N NaOH、水以及鹽水洗滌有機層，接著乾燥且濃縮。按照通用純化方法來純化所得油狀物且將由此〇獲得之產物再溶解於4 M HC1之二噁烷溶液中並於室溫下攪拌隔夜。過濾沈澱物且用乙醚洗滌，得到呈鹽酸鹽形式之最終化合物（17°/〇)。 LRMS: m/z 406 (M+l)+ 滯留時間：10.58分鐘（方法C) 'H NMR (300 MHz, OUSO-d6) δ ppm i.〇2 (Sj 6 H) 1.59 (t, J=6.18 Hz, 2 H) 2.23 (s, 2 H) 2.43 (s, 6 H) 2.74 -2.94 (m，2 H) 2.93 - 3.08 (m，5 H) 3.14 (t，J=5.63 Hz，2 H) 7.74 (s，2 H) 8.10 (br. s.，3 H) 8.58 (s，1 H)。 ⑩ 實例36 4·{3-[4-(2-胺基乙氧基)-3,5-二甲基苯基卜^喔二哇 -5-基卜N，7,7-三甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉小胺

按照通用方法4，由製備物81獲得（89%產率）。 LRMS: m/z 422 (M+l)+ 滯留時間：10.45分鐘（方法C) 103 201028407 'H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm l.〇2 (s> 6 H) 1.59 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 2.22 (s, 2 H) 2.37 (s, 6 H) 3.〇〇 (s, 3 H) 3.13 (t, 2 H) 3.19 - 3.33 (m, 2 H) 4.01 (t, 7=4.94 Hz 2 H) 7.78 (s, 2 H) 8.21 (br. s” 3 H) 8.59 (s，1 H)。 ’ 實例37

3-(4-{5·[1-(二甲胺基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異啥琳 -4-基】-1，2,4·噁二唑-3-基}_2,6·二甲基苯基)丙、1>2_二醇按照實例22甲所述之程序，由製備物84獲得（3〇% 產率）。 LRMS: m/z 451 (M+l)+ 滯留時間：19.83分鐘（方法c) 藥理活性 35S-GTP-g結合檢宕：使用35S-GTP-g結合檢定量測化合物之作用。簡言之’將膜培育在含有20 mM HEPES (pH 7,4)、1〇〇 mM Naa、lOmMMgCl2、l〇MMGDP、50 微克/毫升皂苷以及多種濃度（0.1 nM-l〇 μΜ)之0.2%無脂肪酸BSA以及0.1 nM35S-GTPyS之緩衝液中。使用ι〇μΜ81Ρ作為1〇〇%最

大功效。於室溫下在平緩混合下將所述檢定培育9〇分鐘，且藉由使用歧管過遽糸統（Manifold Filtration System )經由GF/C過濾板過濾反應混合物來終止。立即用鱗酸鈉pH 201028407 7.4緩衝液洗滌過濾器。乾燥後，將過濾板閃爍體液體添加至各孔中且在Trilux閃爍計數器上量測35S_GTp_g結合。結果展示於表1中。表1 實例 ECs〇 (nM) 6 29.0 7 10.8 8 28.5 22 19.0 24 19.4 25 36.7 36 16.4 37 21.7 ❹ 在治療已知易藉由用神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體促效劑（S1P1)治療來改善之疾病時，亦可將本發明之四氫異喹啉基衍生物與其他活性化合物組合。 Μ G 本發明之組合可視情況包括一或多種已知適用於治療自體免疫疾病、慢性免疫以及發炎性疾病、移植排斥反應、惡性贅生性疾病、血管生成相關病症、疼痛、神經疾病、病毒性疾病以及傳染性疾病之其他活性物質，諸如（a) β干擾素，諸如倍泰龍（Betaseron)、阿福奈（Avonex)或利比（Rebif) ; (b)免疫調節劑，諸如乙酸格拉替美 (glatiramer acetate) ; (c) DNA合成以及修復抑制劑，諸如米托蒽醌（Mitoxantrone) ; (d)抗ct4整合素抗體，諸如那他珠單抗（Natalizumab) (Tysabri) ; (e) α4整合素拮抗 105 201028407 劑，諸如 R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非、拉司特（Firategrast)以及TMC-2003 ; (f)二氫葉酸還原 ‘ 酶抑制劑，諸如甲胺喋呤（Methotrexate)或CH-1504 ;(g) 糖皮質激素（glucocorticoid)，諸如潑尼松（prednisone) 或曱潑尼龍（methylprednisolone) ; (h) DHODH 抑制劑，諸如特立氟胺（Teriflunomide) ; (i)反丁烯二酸酯，諸如 BG-12 ;⑴免疫調節劑’諸如拉喹莫德（Laquinimod) ; (k) 抗CD20單株抗體，諸如利妥昔單抗（Rituximab)、奥克珠單抗（Ocrelizumab )、奥伐木單抗（〇fatumumab )或 ❹ TRU-015 ’（ 1)抗 CD52，諸如阿來組單抗（aiemtuzuinab ); (m )抗 CD25，諸如達利珠單抗（daclizumab ); ( n )抗 CD88，諸如艾庫珠單抗（eculizumab )或培克珠單抗 (pexilizumab ) ’（〇 )約調神經磷酸酶（caicjneurin )抑制 d ’諸如環孢黴素A ( cyclosporine A )或他克莫司 Ctaorolimus) ; (p) IMPDH抑制劑，諸如黴酚酸嗎啉乙酯 (mycophenolatemophetyl) ; (q)類大麻酚受體促效劑，諸如沙替菲克（Sativex) ; (r)趨化因子CCR1拮抗劑，諸如 MLN-3897或PS-031291 ; (s)趨化因子CCR2拮抗劑，諸如 INCB-8696 ;⑴干擾素 α，諸如 Sumifer〇n Mp ; (u) NF-κΒ活化抑制劑，諸如FAE以及MLN_〇4l5 ;⑴ 抑制劑’諸如CP-娜50或INCB〇18424 ; (w) _抑制劑’諸如 R-112，（x)pkc 抑制劑，諸如 Nvp_AEB(m ;(y) 磷酸二醋酶ιν抑制劑，諸如GRC_4謂；（z)p38抑制劑，諸如ARRY-797，以及（aa)MEK抑制劑，諸如ARRY142咖 106 201028407 或 ARRY-438162。受體ΐ:=善=易由=，磷, $此等病症之方法，以及本發明之組合:二:二: 等病症之藥劑的用途。、版4供/口療此所述病症之較佳實例為多發性硬化應、全身性紅斑狼瘡、哮喘、牛賴移植排斥反〇 :皮癬性關節炎以及克羅恩氏病，更佳為反應、哮喘以及類風濕性關節炎，且最佳為Ϊ發入物i見^狀病雜_定，本购之组合巾的活性化 :劑2Γ何ί適之途徑來投與，例如經口（以糖漿、 i)內洗劑、鼻用喷霧或氣溶膠等形吸入从皮下皮内、肌肉内、靜脈内等）或藉由 (乂乾柘、溶液、分散液等形式）。 —ίί/之活性化合物（糾本發明之神_胺醇] 一s二效劑）以及其他視情況存在之活性化合物可在同醫樂組合物巾投與或在欲用於藉由相同衫同途徑分幵、同時、伴隨或依序投與之不同組合物中共同投與。勹本發明之—個實施例由一種分裝部分之套組組成，其一本t明之神經勒胺醇-1-構酸g旨促效劑以及關於與另斑種適用於治療多發性硬化症、移植排斥反應、全身性紅瘡哮喘、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癣性關節 107 201028407 炎以及克羅恩氏病之活性化合物同時、同步、分開或依序組合使用之說明書。本發明之另一個實施例由一種包裝組成，所述包襄包括式（I)之神經鞘胺醇-1-磷酸酯促效劑以及另一種適用於治療多發性硬化症、移植排斥反應、全身性紅班狼瘡、哮喘、牛皮癖、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎以及克羅恩氏病之活性化合物。

醫藥調配物宜呈單位劑型且可依藥劑學技術中熟知之任一方法製備。適合於經口投與之本發明之調配物可呈如下形式：不連續單位，諸如膠囊、扁囊劑（cachet)或鍵劑，各含有預定量之活性成份；粉末或顆粒；於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液。活性成伤亦可呈大丸劑（b〇ius)、紙劑（eiectuary) 糊劑形式。 /

糖漿調配物一般將基本上由化合物或鹽於含有劑或著色劑之液體載劑（例如乙醇、花生油、撖欖油、油或水）中之懸浮液或溶液組成。當組合物呈錠劑之形式時，可使用通常用於調配物之任何醫藥·。所述制之實他含體滑石、明膠、阿拉伯膠（aeaeia)、硬脂酸、澱播及蔗糖。礼糖以模製來製備。壓製：可藉由 108 201028407 潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或 if、來ϊί之呈自由流動形式（諸如粉末_粒）的活性模製錠劑可藉由在合適之機器中模製經惰性釋㈣濕之粉末狀化合物的混合物來製備。所述键劑視情況可㈣包衣或經刻痕且可進性成份之緩慢或控制釋放。仗併/、甲活

田組合物呈膠囊之形式時，任何常規囊封均為合適的’例如在硬卿㈣巾使用上述侧。纽合物呈軟明膠膠囊5形式時’可考慮通常胁製齡散㈣懸浮液之任何醫藥載劑，例如水性樹膠（〇us 石夕酸贱_，縣錢碌师膠囊）纖維素用於藉由吸入局部傳遞至肺之乾粉組合物可例如呈例如明膠之膠囊以及藥筒（cartridge)或例如層壓鋁箔之發泡藥（blister)形式，以用於吸入器或吹入器中。調配物一般含有本發明之化合物以及合適粉末基質（載劑物質） (諸如乳糖或澱粉）之吸入用粉末混合物。較佳使用乳糖。每一膠囊或藥筒一般可含有介於2微克與150微克之間的各治療活性成份。或者，活性成份可在無賦形劑之情況下提供。用於吸入之調配物可藉由使用合適之吸入器裝置來包裝，所述裝置為諸如以下專利申請案中所述之 NOVOLIZER ® SD2FL 或 GENUAIR ® : WO 97/000703、 WO 03/000325 以及 WO 03/061742。用於經鼻傳遞之典型組合物包含上述用於吸入之組 109 201028407 合物且進一步包含呈存於惰性媒劑（諸如水）中打懸浮液形式的非加壓組合物’其視情況與習知如緩衝劑、抗微生物劑、張力調節劑以及黏片 _ 合且可藉由鼻泵投與。劑）組典型經皮⑽透皮娜物包括習知倾劑’例如乳膏、軟膏、洗劑或糊劑，或呈 $、片或膜之形式。劑、貼 ❹ 組合物較佳呈單位劑型，例如錠劑溶膠劑量，以致患者可投與單次劑量。里式風當然’達成治療效果所需之各活性劑的量途徑、所治療之個體以及所治療之特定病症或形式投與。活性成份較佳每日投與-或兩次。人 ❹ 用而其=劑在一天中稍晚的時候行。較佳;==藥中之一次同時進行，或分開進少兩種且更佳所有活= 時服用。較佳至引用以下製劑形式式投與。組合物實例1 J. 110 201028407 根據以下配方製備50,000個各含有100毫克 3-(4-(5-(1-乙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基惡二σ坐-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙酿胺（活性成份）之膠囊：活性成份 5公斤單水合乳糖 10公斤膠態二氧化矽 0.1公斤玉米澱粉 1公斤硬脂酸鎂 0.2公斤程序經由60篩目篩將上述成份過筛，且裝載至合適之混合器中並填充至50,000個明膠膠囊中。組合物實例2 由以下配方製備50,000個各含有50毫克3-(4-(5-(1-乙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二曱基苯基）丙醯胺（活性成份）之錠劑：活性成份 2.5公斤微晶纖維素 1.95公斤經喷霧乾燥之乳糖 9.95公斤羧甲基澱粉 0.4公斤硬脂醯反丁烯二酸納 0.1公斤膠態二氧化矽 0.1公斤程序使所有粉末均通過孔徑為0.6毫米之筛，隨後在合適 111 201028407 之混合器中混合20分鐘且使用9毫米盤狀平坦的斜刃衝壓機（bevelledpunch)壓縮為300毫克錠劑。所述鍵劑之崩解時間為約3分鐘。【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】無

112

Claims

201028407 七、申請專利範圍： L 一種式（I)各氧化物，合物或其醫藥學上可接受之鹽或N

A疋由-N- 出 B以及C是^以及-S所構成的族群中選出；，其限制條件為A立地由-N•以及-〇-所構成的族群中選 h是由氮原子以B以及C中之至少兩者為氮原子；其中Rc表示氫原子、及-CRC基團所構成的族群中選出， I是由氫原子、素原子、Ci-4烷基或cM烷氧基；及-NRdRe基團所椹士 U4烷基、Ci-4烷氧基、CP環烷基以 ❹ 立地選自氫原子以及群中選出’其中Rd以及Re是獨、 Μ燒基；族群中=R37^地由謝以及Gl·4絲所構成的一 4尺5以及I是獨立地由氫原子、鹵素原子、烧基、cM烧氧基以及c"鹵烧基所構成的族群中選出； R6表示cM烷基或Cl 4羥烷基；或R6是由 -S(0)2-NRaRb 基團、-(CRfRKCRhRiHCRjRi-NRaR15 基團、-(CH2)n-NRaRb 基團、-〇-(CH2)n-NRaRb 基團、 •(CH2)n-COOH 基團、-(CH2)n_NRa-CO-Rb，基團、 113 201028407 -(CH2)n-NRa-(CH2)p-(NH)q.S〇-CH3 基團以及 ' -(CH2)n-CO-NRaRb基團所構成的族群中選出，其中 ’ 11、？、乂以及7各獨立地為0至3之整數， q為0或1， Rf、Rg、Rh、Ri、Rj以及Rk獨立地表示氫原子或鹵素原子，圮是由甲磺醯基、cM烷基、Cm羥烷基、Cl4羧烷基以及C!·4鹵烧基所構成的族群中選出； Ra以及Rb是獨立地由氫原子、甲磺醯基、Ci 4烷基、© CM羥烧基、CM羧烧基以及cM鹵烷基所構成的族群中選出’或 R以及R或Ra以及Rb連同其所連接之氮原子一起形成4至6員飽和雜環基，其含有一或兩個氮原子作為雜原子且經叛基或Cw敌燒基取代；或、 Re連同Re—起形成視情況經-NHR，取代之C5_0炭環，其中R’表示氬原子或Cw羧烷基。又 2.如申清專利範圍第1項所述之化合物，其中表不C1 _4烧基或C1 _4輕烧基，或 ❹ R6 是由-S(0)2-NRaRb 基團、-(CH2)n-NRaRb 基圈、 -(CH2)n-COOH 基團以及_(CH2)n-CO-NRaRb 基團所構成族群中選出，其中的 η為0至3之整數， Ra以及Rb是獨立地由氫原子、甲磺醯基以及C 、，烧基、Cm烧基以及Cm鹵烧基所構成的族群中選出，戈 114 201028407 R以及Rb連同其所連接之氮原子一起形成4至6員飽和雜環基，其含有一或兩個氮原子作為雜原子且經羧基或Ci_4叛烧基取代；或 RC連同R6 一起形成視情況經-NHR，取代之c5_8碳環，其中R'表示氫原子或Cl_4羧烷基。 .如申明專利範圍第1項或第2項所述之化合物，其中A是由以及所構成的族群中選出。

八如申印專利範圍第1項至第3項中任一項所述之化 s物’其中A表示_N_。 5:如刖述巾請專利範圍中任—項所述之化合物，其中或c:::基團，其中RC表示氮原子、氯原子、氣原子人物專利範圍第1項至第5項中任—項所述之化絲氫原子、基或c3_4環烧基。 r2表示睛專利範圍中任—項所述之化合物，其中 r3表示專利圍中任—項所述之化合物，其中合物，1中中^利5圍第1項至第8項中任—項所述之化中r7表示如氫^^申請專利範圍中任-項所述之化合物，其中R5表干申料利範圍巾任-項所述之化合物，其 5表不虱原子或CM烷基。 115 201028407 12. 如申請專利範圍第i項或第3項至第丨丨項中任一項所述之化合物，其中&表示Cm烷基或Ci4羥烷基；或 R6 是由-(CH2)n-NRaRb 基團、_(CH2乂_c〇〇h 基團、 -(CH2)n-NRa-(CH2)p-(NH)q-SO-CH3 基團以及 -(CH2)n-CO-NRaRb基團所構成的族群中選出，其中 η以及p各獨立地為〇至3之整數， q為0或1， Ra以及Rb是獨立地由氫原子、甲磺醯基、Cm羧烷基、Cm烧基以及CM鹵烧基所構成的族群中選出，或 © R以及R連同其所連接之氮原子一起形成4至6員飽和雜環基，其含有一或兩個氮原子作為雜原子且經羧基或Cw叛烧基取代。 13. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中： A表示-N-; Gi表示’其中Re表示氫料或烧基； R·2以及R3獨立地表示Cw烷基； R4、RS以及R?是獨立地由氫原子以及Cm烷基所構 ❹ 成的族群中選出； R6表示Cm烷基或cM羥烷基，或R6是由 -S(0)2-NRaRb 基團、-仰八视妒基團、(CH2)n_c〇〇H 基團、-(CH2)n-NRa-(CH2)p-(NH)q-S〇-CH3 基團以及 -(CH2)n-CO-NRaRb基團所構成的族群中選出，其中 η以及p各獨立地為〇至3之整數， q為0或1， 116 201028407 Ra以及Rb是獨立地由氫原子、甲磺醯基、C 基、Cm烷基以及Cm幽烷基所構成的族群中選出二、元 Ra以及#連同其所連接之氮原子—起形成4至2 飽和雜環基，其含有-或^錄料作為雜軒且^ 或Ci_4羧烷基取代；或、心竣基 Rc連同R6—起形成視情況經_NHR,取代之C石山班其中R'表示氫原子或CM叛烧基。 I 14.如申請專利範圍第丨項所述之化合物，其為化合物或其醫藥學上可接受之鹽或]^氧化物，

式（Γ) 其中 Ο Gi*由氮原子以及_CRC_基團所構成的族群中選出，其中Re表示氫原子、氯原子或Cl_2烷基； Ri是由氫原子、Cr烷基、環丙基、-NH2基團、-NHMe 以及-NMe2基團所構成的族群中選出； R·4、R5以及R?是獨立地由氫原子、氯原子、C12烧基所構成的族群中選出； R6表示C〗_2烧基或(：“羥烷基；或R6是由_s(0)2-NHRb 基團、-(CH2)n-NHRb 基團、-(CH2)n-CO〇H 基團、 -(CH2)n-CO_NHRb基團以及_〇_(CH2)n-NHRb基團所構成的 117 201028407 族群中選出，其中、 η為2或3，： Rb是由氫原子、甲磺醯基、Cm羧烷基以及Cl_2自燒基所構成的族群中選出，或〜 Ra以及Rb連同其所連接之氮原子一起形成氣雜環丁烧或旅喚基’所述基團經羧基或Cm羧烷基取代；或 RC連同R6 一起形成經-NHR，取代之C6碳環，其中R，表示氫原子或C〗_2羧烷基。 15. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中 ⑬ A以及B皆表示-N-且C表示-0-; A表示-CRC-基團，其中RC表示Cl_4烷基，心表示-NRdRe基團，其中Rd以及Re是獨立地選自氫原子以及Cw烷基， R·2以及R_3皆表示甲基， R4以及R?皆表示氫原子， R5表示Cw烧基，且 R6表示Cw羥烷基、-〇-(CH2)n-NRaRb或 ❹ -(CH2)n-NRaRb ’其中Ra以及Rb獨立地表示氳原子或Ci 4 烧基。 16. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其為以下之一： (4-(5-(1-乙基_7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)-1，2,4_°惡二唾·3_基)苯基)甲醇 4-(5-(1-乙基_7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4- 118 201028407 : 基)-1，2,4-β惡二嗤-3-基)苯續醯胺 3-(4-(4-(5-(1-乙基-7,7-二甲基_5,6,7,8-四氫異喧琳-4-基)_1，2,4_β惡二嗤-3·基)苯基)π底嗓-1-基)丙酸 3-(1_(5-(1-乙基-7,7-二甲基 _5,6,7,8_ 四氫異喹啉-4-基)-1，2,1_"惡二唾-3-基)苯確醯胺基)丙酸 3-(4-(5-(1-乙基-7,7-二甲基 _5,6,7,8_ 四氫異喹琳-4- 基H，2,1·11 惡二唾_2_基)·2,6-二甲基苯基)丙酸 ❹ 3-(4-(5-0-乙基-7,7-二甲基_5,6,7,8_四氫異喹啉_4- 基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙醯胺 2- (1-(3_(1-乙基-7,4- 一曱基 _3,6,7,8_ 四氫異喧琳 _4_ 基)-1，2,4-°惡二唾-3-基)-2,6-二甲基苯基）乙胺 3- (1_(3-(1-環丙基_4,4-二甲基_3,5,4,8_四氫異喹啉_4_ 基)-1，2,1-噁二唑_2_基)_2,6-二甲基苯基)丙酸 3-(4-(5-(7,7-一曱基-5,6,7,8-四氫異喹琳 _4·基)_ι，2,4〆惡二唾-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙酸 2-(4-(5-(1-環丙基_7,7_二甲基_5,6,7,8_四氣異喹啉氺基)-1,2,1-嗔二唑各基)_2,5_二曱基苯基)乙胺 2- (4-(5-(7,7-二曱基_5,6,7,8_四氫異喹啉-‘基^又^噁二°坐-3-基)-2,6-二甲基苯基）乙胺 119 1 二唑_2_基)各甲基笨基)丙酸 ’ ’ μ 2 (4-(5-(7,7_二甲基_5,6,7,8_四氫異喹琳_4_基)巧2 4_嵘 3 2_(4-(5-(7,7-二甲基_5,6,7,8-四氫異喹啉基)^，‘噁 4 2-(3-(4-(5-(7,7-二曱基 _5,6,7,8_ 四氫異喹啉冬 5 二嗤_2_基)_2_曱基笨基）乙胺 201028407 基)-l，2,4-噁二唑-3-基)_2,6-二甲基笨基)丙醯胺基）乙酸 ; 3- (4_(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉_4_基)-1，2,4-噁二嗤-3-基)笨基)丙酸 4- (4-(5-(7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫異喹啉_4_基)-1，2,4-噁二°圭-3-基)苯基)丁酸 2- (4-(5-(7,7-二甲基_5,6,7,8_ 四氫異喹啉_4-基)-1，2,4-噁二峻_3_基)苯基）乙胺 6-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8，四氫異喹啉_4_基)_1，2,4-噁二|^ 唑-3-基)-1，2,3,4-四氫萘_2·胺 3- (4-(5-(7,7-二甲基·5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)-1，2,4-口惡一 ®坐_3·基)-2,6_二甲基苯基)丙酿胺 2- (6-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉_4-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氫萘_2_基胺基）乙酸 3- (4-(5-(7,7-二曱基_5,6,7,8-四氳異喹啉_4_基)_1,2,4_噁二唑_3-基)_2,6_二曱基苯基)丙-1-胺 3-(4-(5-(7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙·]^二醇 ❹ Ν-(3-(4-(5-(7,7·二甲基 _5,6,7,8-四氩異喹啉-4-基)-1，2,4·嗔二峻·3_基)_2,6_二甲基苯基)丙基)甲磺醯胺 Ν-(4-(5-(7,7-二甲基 _5,6,7,8_四氫異喹啉_4_ 基) 噁二嗤-3-基)-2,6-二曱基笨乙基)_2,2_二氟乙胺 1-(4-(5-(7,7-二甲基_5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)-1，2,4』惡二唆_3_基)_2,6_二曱基苯乙基)氮雜環丁烷_3_甲酸 3-(5-(5-(7,7-一甲基-5,6,7,8-四氫異喧琳-4-基)-1，2,4-0惡 120 201028407 : 一°坐_3_基)-3-乙基_6_甲基D比咬-2-基)丙酸 3_(2_ 氣-4-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氳異喹琳-4- 基)-1，2,4-α惡二σ坐-3-基)苯確醯胺基)丙酸 3-(4-(5-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)-1，2,4-噁一ϋ坐-3-基)苯續酿胺基)丙酸 3-(4-(5-(1_ 胺基-7,7_ 二甲基 _5,6,7,8-四氫異喹啉_4-基)-1，2,4-«惡二唑-3-基)_2,6-二曱基苯基)丙_ι，2-二醇 Ο 4-(4·(5-(7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫異喹啉_4_ 基)-1,2,4』惡二唑-3-基)-2,6-二曱基苯基)丁酸 1-(4-(5-(1-胺基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹琳-4- 基H，2,4-嗔二唑-3-基)-2,6-二甲基苯乙基）氣雜環丁烷_3- 甲酸 Ν_(2-{4-[5-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫異喧琳-4-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-2,6_二甲基苯基}乙基)-2,2,2-三氟乙胺 3- (4-{5-[7,7-二甲基-1-(曱胺基)-5,6,7,8-四氩異啥琳-4- 基]-1，2,4-鳴'二唑_3_基}·2,6-二曱基苯基)丙-i，2二醇 4- [3·(3,5·二甲基-4-{2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基}苯基)-1，2,4-β惡二嗤-5-基]-N，7,7-三甲基·5,6,7,8-四氫異啥琳 -1-胺 4-{3_[4-(2-胺基乙基)-3,5-二甲基苯基]-ΐ，2,4-α惡二唾 -5-基}-1<[，7,7-三甲基-5,6,7,8-四氫異喧琳-1-胺 4-{3-[4-(2-胺基乙氧基)-3,5-二甲基苯基]惡二嗤 -5-基}->1，7,7·三曱基-5,6,7,8-四氫異嗟琳-1-胺 121 201028407 3_(4，{5，[l-(二曱胺基)_7,7_二甲基_5,6,7,8_四氫異啥淋 -4-基]-1，2,4-噁二唑_3_基}_2,6_二曱基苯基)丙·u二醇以及其醫藥學上可接受之鹽以及N氧化物。 17. 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項所述之化合物’其用於治療易由神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體 (sphmgosine-1-phosphate receptor ; S1P1 )促效劑改善之病理學病狀或疾病。 18. 如申請專利範圍第17項所述之化合物，其中所述病理學病狀或疾病是選自自體免疫疾病、慢性免疫以及發炎性疾病、移植排斥反應、惡性贅生性疾病（malignant neoplastic disease)、血管生成相關病症（angi〇genic_reiated disorder)、疼痛、神經疾病、病毒性疾病以及傳染性疾病。 19. 如申請專利範圍第π項或第18項所述之化合物，其中所述病理學病狀或疾病是選自多發性硬化症 (multiple sclerosis )、移植排斥反應、全身性紅斑狼瘡 (systemic lupus erythematosus)、哮喘、牛皮癖、類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis)、牛皮癬性關節炎（ps〇riatic arthritis )以及克羅恩氏病（Crohn’s disease ) 〇 20. —種醫藥組合物，其包括如申請專利範圍第i項至第16項中任一項所述之化合物以及醫藥學上可蛀為稀釋劑或載劑。 & 21. —種如申請專利範圍第1項至第16項中任—項所述之化合物的用途，其用於製造供治療如申請專利範圍第 17項至第19項中任一項所述之病理學病狀或疾病的藥劑。 201028407 V 22· 一種治療罹患如申請專利範圍第17項至第19項中所述之病理學病狀或疾病之個體的方法，其包括向所述個體投與治療有效量之如申請專利範圍第丨項至第15項; 任一項所述之化合物。 23. —種組合產品，其包括：（丨）如申請專利範圍第丄項至第15項中任一項所述之化合物；以及（i〇另一種選自以下之化合物： ' ❹ a) β干擾素，諸如倍泰龍（Betaseron)、阿福奈 (Avonex)或利比（Rebif); b)免疫調節劑，諸如乙酸格拉替美（glatimmer acetate)； c ) DNA合成以及修復抑制劑，諸如米托蒽醌 (Mitoxantrone); d) 抗ct4整合素抗體，諸如那他珠單抗（Natalizumab) (Tysabri); e) α4整合素拮抗劑，諸如r_1295、TBC-4746、 ® CDP-323、ELND-002、非拉司特（Firategrast )以及 TMC-2003 ； f )二風葉酸還原酶抑制劑，諸如曱胺嗓呤 (Methotrexate)或 CH-1504 ; g)糖皮質激素（Glucocorticoid )，諸如潑尼松 (prednisone )或曱潑尼龍（methylprednisolone ); h ) DHODH抑制劑，諸如特立氟胺（terif|un〇mide ); i)反丁婦二酸酯，諸如方6：-72 ; 123 201028407 j )免疫调郎劑，諸如拉啥莫德（LaqUinimocj); . k) 抗CD20單株抗體’諸如利妥昔單抗（Rituximab)、奥克珠單抗（Ocrelizumab)、奥伐木單抗（ofatumumab) 或 TRU-015 ; l) 抗CD52 ’諸如阿來組單抗（alemtuzumab); m) 抗CD25，諸如達利珠單抗（dadizumab); η)抗CD88 ’諸如艾庫珠單抗（ecuiizumab)或培克珠單抗（pexilizumab); 〇)鈣調神經磷酸酶（Calcineurin)抑制劑，諸如環孢 ® 黴素 A (cyclosporine A)或他克莫司（tacr〇limus); p ) IMPDH抑制劑，諸如黴酚酸嗎啉乙酯 (mycophenolate mophetyl); q) 類大麻酚受體促效劑’諸如沙替菲克（Sativex); r) 趨化因子CCR1拮抗劑，諸如MLN_3897或 PS-031291 ； s) 趨化因子CCR2拮抗劑，諸如INCB_86% ; t) 干擾素 α，諸如 SumiferonMp; Ο u) NF-κΒ活化抑制劑，諸如FAE以及MLN_〇415 ; V)JAK抑制劑，諸如CP-690550 或 INCB018424 ; w) Syk抑制劑，諸如R_m; X) PKC抑制劑，諸如Nvp_A腦; y)磷1一酯酶Iv抑制劑，諸如grc_4〇39 ; Z)P38抑制劑，諸如ARRY-797; aa ) MEK抑制劑，諸如ARRY_142886或 124 201028407 Λ ' ARRY-438162。 201028407 四、指定代表圖： (一）本案之指定代表圖：無 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

式⑴