KR20110110198A

KR20110110198A - Ｓｌｐｌ 수용체 아고니스트로서의 옥사디아졸 유도체

Info

Publication number: KR20110110198A
Application number: KR1020117016785A
Authority: KR
Inventors: 이즈퀴에르도 누리아 아길라; 리에라 마르타 카라스칼; 팔로미노 라리아 훌리오 세사르 카스트로; 솔라 몬세라트 에라
Original assignee: 알미랄, 에스.에이.
Priority date: 2009-01-19
Filing date: 2010-01-14
Publication date: 2011-10-06
Also published as: AR075022A1; BRPI1005153A2; CN102282144A; EA201101089A1; ECSP11011200A; CA2748394A1; MX2011007455A; US20110274657A1; EP2387571A1; SG172452A1; AU2010205825A1; EP2210890A1; TW201028407A; UY32364A; WO2010081692A1; IL213630A0; JP2012515182A

Abstract

식 (I)의 화학 구조를 가지는 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥시드, 이 때 A 는 -N-, -O- 및 -S- 로 이루어진 군으로부터 선택되고; B 및 C 는 -N- 및 -O- 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 A, B 및 C 중 둘 이상이 질소 원자이고; G¹ 은 질소 원자 및 -CR^c- 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 R^c 는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-4 알킬 기 또는 또는 C₁ _-4 알콕시 기를 나타낸다.

Description

ＳＬＰＬ 수용체 아고니스트로서의 옥사디아졸 유도체 {OXADIAZOLE DERIVATIVES AS SLPL RECEPTOR AGONISTS}

본 발명은 신규 화합물, 특히 신규 테트라히드로이소퀴놀릴 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이들 화합물은 S1P1 수용체의 강력한 아고니스트이므로, 이들은 스핑고신-1-포스페이트 수용체 아고니스트 (S1P1)에 의한 개선에 영향받기 쉬운 것으로 알려진 질환 및 장애, 예컨대 자가면역 질환, 만성 면역 및 염증성 질환, 이식 거부, 악성 종양 질환 (malignant neoplastic disease), 혈관형성 관련 장애, 통증, 신경계 질환, 바이러스 및 감염성 질환의 치료, 예방 또는 억제에 유용하다.

스핑고신-1 포스페이트 (S1P)는, 세포 증식, 생존, 림프구 트래피킹 (trafficking), 세포골격 조직, 및 형태형성을 비롯한 폭넓은 범위의 생물학적 활성을 나타내는 다표현형발현 지질 매개 물질이다. S1P 는 스핑고신 키나아제 1 및 2 로 명명되는 특이적 키나아제에 의한 인산화에 의해 내인성 스핑고신으로부터 생성된다. 생체액 및 조직에서 S1P 의 수준은 스핑고신 키나아제에 의한 이의 합성 및 S1P 리아제에 의한 이의 분해 사이의 균형에 의해 일정하게 통제된다. 상기 일정한 제어는, S1P 의 과량의 생성이 각종 병리적 상태, 예컨대 암에서의 혈관형성 및 혈관 투과성 변화, 염증, 심근경색증 또는 이식 거부와 연관되기 때문에 중요하다.

유전자 결실 연구 및 역약리학 (reverse pharmacology)은 S1P 의 영향 중 대부분은 S1P1 내지 S1P5 로 명명되는 5개의 G-단백질 커플링된 수용체 하위유형에 의해 매개된다는 증거를 제공하였다 (Brinkmann, Pharmacology & therapeutics 115:84-105, 2007). 상기 수용체 패밀리에 대한 관심은 이들이 FTY720 의 약물학적 표적인 것을 발견함에 따라 증가했다. 균류 이사리아 신클라이리 (Isaria sinclairii) 유래의 천연 생성물의 합성 유사체인 상기 화합물은, 생체내 특이적 면역 조절능을 나타냈다. 생체내에서 투여될 때, 이는 혈액으로부터 림프절 및 패어어 패치 (Peyer's patch)로 림프구를 격리시키기 때문에 림프구 감소를 유발하였다. 생체내에서 인산화된 FTY720 (FTY720P)의 형성의 발견과 함께, FTY720 의 스핑고신과의 밀접한 구조적 유사성은 FTY720-P 가 S1P 의 모방물로서 작용할 수 있다는 추측을 하게 하였다. 이는 이러한 경우임을 입증하였고, 후에 FTY-P 가 5개의 공지된 S1P 수용체 중 4개, 즉 S1P1, S1P3, S1P4 및 S1P5 와 결합한다는 것을 입증하였다.

발현 분석은 S1P1 을 림프구에 발현된 우위적인 S1P 수용체로서 식별하였다. 또한, S1P1-결핍성 T 세포의 정상 마우스로의 전이는, 핑골리모드 (fingolimod) 로 치료받는 동물에게서 발생한 바와 같이, 림프절에서의 세포 격리를 유도하였다. 이들 두 사실은 S1P1 을 생체내 FTY-P 의 림프구 감소 효과에 연루되는 주요 수용체로서 강하게 지적하였다 (Baumruker et al, Exp. Opin. Invest. Drugs 2007; 16(3): 283-289). FTY720 은 현재 재발성-완화성 다발성 경화증의 치료를 위한 단계 III 실험 중에 있다. 상기 약물은 림프절에서의 병원성 림프구의 지체를 유도하여 중추신경계 (CNS) 를 침투하는 것을 막음으로써 작용하는 것으로 추측된다.

생리학적 영향의 관점에서, 여러 S1P1 아고니스트는 최근 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증 (WO2008000419, WO2008021532), 류머티스성 관절염 또는 크론씨 병 (WO2007091501), 만성 면역 및 염증성 질환, 예컨대 천식, 이식 거부 (WO199400943), 암 (WO2003097028), 림프계 악성 종양 (lymphoid malignancies) (WO2007143081), 혈관형성 관련 장애, 통증 (WO2004110421, WO2007089715) 신경계 질환, 예컨대 신경퇴화 (WO2005025553) 또는 치매 (WO2005058295), 심혈관계 질환 (WO2004010987)의 치료 또는 예방을 위해 개시되었다.

자가면역 질환은 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 예컨대 크론씨 병 및 궤양성 대장염, 건선성 관절염, 갑상선염, 예컨대 하시모토 (Hashimoto's) 갑상선염, 제 1 형 당뇨병; 전신 홍반성 낭창 및 Sjogrn 증후군을 비제한적으로 포함한다.

이식 거부는 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막 및 피부 이식 거부반응 및 줄기 세포 이식에 의해 초래되는 이식편대숙주 (graft-versus-host) 질환을 비제한적으로 포함한다.

예방 또는 치료될 수 있는 면역 및 염증성 질환은 천식, COPD, 호흡 곤란 증후군 (respiratory distress syndrome), 급성 또는 만성 췌장염 및 간염; 만성 유육종증, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 베체트 증후군, 염증성 안구 상태 (inflammatory eye condition), 예컨대 결막염 및 포도막염을 비제한적으로 포함한다.

예방 또는 치료될 수 있는 악성 종양 질환은 고형암, 종양 전이 및 림프계 악성 종양을 비제한적으로 포함한다.

예방 또는 치료될 수 있는 혈관형성 관련 장애는 혈관종, 안구 신생혈관형성, 황반변성 또는 당뇨망막병증을 비제한적으로 포함한다.

예방 또는 치료될 수 있는, 신경병성 통증을 포함하는 통증은, 만성 근육 질환, 예컨대 요통, 월경통, 골관절염 중의 통증, 류머티스성 관절염 중의 통증, 위장 염증 중의 통증, 심근 염증 중의 통증, 다발성 경화증 중의 통증, 신경염 중의 통증, AIDS 중의 통증, 화학요법 중의 통증, 종양 통증, 예를 들어 절단 후 신경병성 통증, 삼차 신경통, 편두통 또는 대상포진 후 신경통으로부터 선택되는 만성 통증의 치료 또는 예방을 비제한적으로 포함한다.

예방 또는 치료될 수 있는 심혈관계 질환은 만성 심부전, 울혈성 심부전, 부정맥 또는 빈맥성 부정맥 (tachyarrythmia), 불안정 협심증 (unstable angina), 급성 심근경색증 및 심장 수술로 인한 합병증을 비제한적으로 포함한다. 심혈관계 질환은 또한 심장 에너지 효율 또는 심박출량의 개선과 관련될 수 있다.

예방 또는 치료될 수 있는 신경퇴화, 치매 또는 뇌의 퇴행을 포함하는 신경계 질환은 파킨슨 병, 파킨슨병 장애, 헌팅턴 병, 알츠하이머 병, 루게릭 병, 척수 허혈, 허혈성 뇌졸중, 척수 손상, 암 관련 뇌 손상, 및 암 관련 척수 손상, 샤이-드래거 증후군 (Shy-Drager syndrome), 진행성 핵상 마비, 루이 바디 질환 (Lewy body disease), 뇌졸중, 뇌경색, 다발경색성 (multi-infarct) 치매, 및 노인성 치매를 포함하는 신경계 장애를 비제한적으로 포함한다

예방 또는 치료될 수 있는 바이러스 질환은 HIV 감염, C형 간염 및 사이토메갈로바이러스 감염을 비제한적으로 포함한다.

예방 또는 치료될 수 있는 감염성 질환은 병원성 진균병을 비제한적으로 포함한다.

최근 특정 테트라히드로이소퀴놀릴 유도체가 S1P1 의 신규하고 강력한 아고니스트이고 따라서 상기 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있음이 밝혀졌다.

따라서 본 발명은 식 (I)의 신규 테트라히드로이소퀴놀릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥시드에 관한 것이다

[식 중,

A 는 -N-, -O- 및 -S- 로 이루어진 군으로부터 선택되고;

B 및 C 는 -N- 및 -O- 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 A, B 및 C 중 둘 이상이 질소 원자이고;

G¹ 은 질소 원자 및 -CR^c- 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 R^c 는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-4 알킬 기 또는 C₁ _-4 알콕시 기를 나타내고;

R¹ 은 수소 원자, C₁ _-4 알킬 기, C₁ _-4 알콕시 기, C₃ _-4 시클로알킬 기, 및 -NR^dR^e 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 R^d 및 R^e 는 수소 원자 및 C₁ _-4 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;

R² 및 R³ 은 수소 원자 및 C₁ _-4 알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁴, R⁵ 및 R⁷ 은 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-4 알킬 기, C₁ _-4 알콕시 기 및 C₁ _-4 할로알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁶ 은 C₁ _-4 알킬 기 또는 C₁ _-4 히드록시알킬 기를 나타내거나; 또는 R⁶ 은 -S(O)₂-NR^aR^b 기, -(CR^fR^g)_n-(CR^hRⁱ)_X-(CR^jR^k)_y-NR^aR^b 기, -(CH₂)_n-NR^aR^b 기, -O-(CH₂)_n-NR^aR^b 기, -(CH₂)_n-COOH 기, -(CH₂)_n-NR^a-CO-R^b' 기, -(CH₂)_n-NR^a-(CH₂)_p-(NH)_q-SO-CH₃ 기 및 -(CH₂)_n-CO-NR^aR^b 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때

n, p, x 및 y 는 각각 독립적으로 0 내지 3 의 정수이고;

q 는 0 또는 1 이고;

R^f, R^g, R^h, Rⁱ, R^j 및 R^k 는 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;

R^b' 는 메틸술포닐 기, C₁ _-4 알킬 기, C₁ _-4 히드록시알킬 기, C₁ _-4 카르복시알킬 기, 및 C₁ _-4 할로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^a 및 R^b 는 수소 원자, 메틸술포닐 기, C₁ _-4 알킬 기, C₁ _-4 히드록시알킬 기, C_1-4 카르복시알킬 기, 및 C₁ _-4 할로알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

R^a 및 R^b 또는 R^a 및 R^b' 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 4 내지 6 원, 포화 헤테로시클릭 기를 형성하고, 이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고, 카르복실 기 또는 C₁ _-4 카르복시알킬 기로 치환되거나; 또는

R^c 는 R⁶ 과 함께 -NHR' 로 임의로 치환되는 C₅ _-8 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이 때 R' 는 수소 원자 또는 C₁ _-4 카르복시알킬 기를 나타냄].

본 발명의 추가 목적은 상기 화합물의 제조 방법; 상기 화합물의 유효량을 포함하는 약학 조성물; 스핑고신-1-포스페이트 수용체 아고니스트 (S1P1)에 의한 개선에 영향받기 쉬운 자가면역 질환, 만성 면역 및 염증성 질환, 이식 거부, 악성 종양 질환, 혈관형성 관련 장애, 통증, 신경계 질환, 바이러스 및 감염성 질환으로부터 선택되는 병리적 상태 또는 질환의 치료용 약제의 제조에서의 화합물의 용도, 및 스핑고신-1-포스페이트 수용체 아고니스트 (S1P1)에 의한 개선에 영향받기 쉬운 자가면역 질환, 만성 면역 및 염증성 질환, 이식 거부, 악성 종양 질환, 혈관형성 관련 장애, 통증, 신경계 질환, 바이러스 및 감염성 질환으로부터 선택되는 병리적 상태 또는 질환의 치료 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공하는 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 C₁ _-4 알킬은 탄소수 1 내지 4 의 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 포괄한다. 알킬 기 상의 바람직한 치환기는 할로겐 원자 및 히드록시 기이고, 더욱 바람직하게 할로겐 원자이다. 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 라디칼을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 C₁ _-4 할로알킬 기는 알킬 기, 예를 들어 C_1-4 또는 C₁ _-2 알킬 기이고, 이는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 결합된다. 바람직하게, 상기 C₁ _-4 할로알킬 기는 -C(-)Cl-, -CHCl-, -CCl₂-, -CHCl₂, -CCl₃, -C(-)F-, -CHF-, -CF₂-, -CHF₂, -CF₃ 및 -CH₂CHF₂ 로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, 상기 C₁ _-4 할로알킬 기는 -CH₂Cl, -CHCl₂, -CCl₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃ 및 -CH₂CHF₂, 가장 바람직하게 -CH₂CHF₂ 로부터 선택된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 C₁ _-4 히드록시알킬은 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포괄하고, 이들 중 임의의 하나는 하나 이상의 히드록실 라디칼로 치환될 수 있다. 상기 라디칼의 예는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 디히드록시에틸, 1,3-디히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 1,3-디히드록시 이소프로필, 2,3-디히드록시부틸 및 3,4-디히드록시부틸 라디칼을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 C₁ _-4 알콕시 (또는 알킬옥시)는 임의로 치환되는, 선형 또는 분지형 옥시-함유 라디칼을 포괄하고, 이는 각각 탄소수 1 내지 4 의 알킬 부분을 가진다. 더욱 바람직한 알콕시 라디칼은 탄소수 1 내지 2 의 알콕시 라디칼이다. 알콕시 기는 전형적으로 비치환되거나 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게 할로겐 원자, 바람직하게 염소 또는 불소 원자 및 히드록시 기로부터 선택된다. 전형적으로, 알콕시 기 상의 치환기는 자체로 비치환된다. 바람직한 알콕시 라디칼은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 히드록시메톡시, 2-히드록시에톡시 및 2-히드록시프로폭시를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 카르복실은 -COOH 기를 포괄한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 C₁ _-4 카르복시알킬 기는 임의로 치환되는, 선형 또는 분지형 탄소수 1 내지 4 의 카르복실-함유 라디칼을 포괄한다. 카르복시알킬 기의 알킬 기 상의 바람직한 치환기는 할로겐 원자 및 히드록시 기이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 시클로알킬은 포화 카르보시클릭 라디칼을 포괄하고, 달리 상세히 제시되지 않는 한, 시클로알킬 라디칼은 전형적으로 탄소수가 3 내지 6 이고, 바람직하게 3 내지 4 이다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 시클로알킬 라디칼이 2개 이상의 치환기를 가지는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 시클로알킬 기 상의 바람직한 치환기는 할로겐 원자 및 히드록시 기이고, 더욱 바람직하게 할로겐 원자이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 헤테로시클릭 기는 전형적으로 비방향족, 포화 또는 불포화 4 내지 6 원 고리 시스템을 포괄하고, 이 때 하나 이상의, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자, 바람직하게 1 또는 2개의 탄소 원자는 질소로 대체된다. 포화 헤테로시클릴 라디칼은 바람직하다. 헤테로시클릭 라디칼은 단일 고리 또는 둘 이상의 융합 고리일 수 있고, 이 때 적어도 하나의 고리는 헤테로원자를 함유한다. 헤테로시클릴 라디칼이 2개 이상의 치환기를 가지는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.

상기 임의로 치환되는 헤테로시클릭 기는 전형적으로 비치환되거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게 카르복실 기 또는 C₁ _-4 카르복시알킬 기이다. 전형적으로, 헤테로시클릴 기 상의 치환기 자체는 비치환된다. 헤테로시클릭 기가 2개 이상의 치환기를 가지는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.

헤테로시클릭 라디칼의 예는 아제티딜, 피페리딜, 피롤리딜, 피롤리닐, 피페라지닐, 피라졸리닐 및 피라졸리디닐을 포함한다. 아제티딜 및 피페라지닐이 바람직하다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 일반 구조에 존재하는 원자, 라디칼, 잔기, 사슬 또는 사이클 중 일부는 "임의로 치환된다". 이는 이들 원자, 라디칼, 잔기, 사슬 또는 사이클이 비치환되거나 또는 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의 위치에서 치환될 수 있고, 이로써 비치환된 원자, 라디칼, 잔기, 사슬 또는 사이클에 결합되어 있는 수소 원자가 화학적으로 허용가능한 원자, 라디칼, 잔기, 사슬 또는 사이클로 대체됨을 의미한다. 둘 이상의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드 원자, 전형적으로 불소, 염소 또는 브롬 원자, 가장 바람직하게 염소 또는 불소를 포괄한다. 접두어로서 사용되는 경우의 용어 할로는 동일한 의미를 가진다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 염을 포괄한다. 약학적으로 허용가능한 무기 산, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 이중인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 및 질산 및 유기 산, 예를 들어 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 또는 p-톨루엔술폰산을 모두 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기는 알칼리 금속 (예를 들어 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리 토금속 (예를 들어 칼슘 또는 마그네슘) 히드록시드 및 유기 염기, 예를 들어 알킬 아민, 아릴알킬 아민 및 헤테로시클릭 아민을 포함한다.

본 발명에 따른 다른 바람직한 염은 4차 암모늄 화합물이고, 이 때 1당량의 음이온 (X-)은 N 원자의 양전하와 결합되어 있다. X- 는 각종 광물 산의 음이온, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 또는 유기 산의 음이온, 예컨대 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트일 수 있다. X- 는 바람직하게 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트, 숙시네이트 또는 트리플루오로아세테이트로부터 선택되는 음이온이다. 더욱 바람직하게 X- 는 클로라이드, 브로마이드, 트리플루오로아세테이트 또는 메탄술포네이트이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, N-옥시드는 편리한 산화제를 사용하여, 분자 내에 존재하는 3차 염기성 아민 또는 이민으로부터 형성된다.

바람직하게, R^a 및 R^b 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 4 내지 6 원, 포화 헤테로시클릭 기 (이는 헤테로원자로서, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고, 카르복실 기 또는 C₁ _-4 카르복시알킬 기로 치환됨)를 형성하지 않는 경우, (a) R^a 및 R^b 중 하나는 수소 원자, 메틸술포닐 기, C₁ _-4 알킬 기, C₁ _-4 히드록시알킬 기, 및 C₁ _-4 카르복시알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 (b) R^a 및 R^b 는 각각 독립적으로 C₁ _-4 알킬 기 또는 C₁ _-4 할로알킬 기를 나타낸다.

전형적으로, 식 (I)의 화합물에서, A 는 -N- 및 -O- 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, A 는 -N- 을 나타낸다.

A, B 및 C 를 함유하는 고리 내의 점선은 고리가 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있음을 나타낸다. 바람직하게, 고리는 방향족이고, 즉 하기 식으로 나타내어진다:

.

전형적으로, 식 -S(O)₂-NR^aR^b, -(CR^fR^g)_n-(CR^hRⁱ)_X-(CR^jR^k)_y-NR^aR^b, -(CH₂)_n-NR^aR^b, -O-(CH₂)_n-NR^aR^b, 및 -(CH₂)_n-CO-NR^aR^b의 기에서, R^a 및 R^b 가 동시에 메틸술포닐 기이지는 않다.

더욱 전형적으로, 식 -S(O)₂-NR^aR^b, -(CR^fR^g)_n-(CR^hRⁱ)_X-(CR^jR^k)_y-NR^aR^b, -(CH₂)_n-NR^aR^b, -O-(CH₂)_n-NR^aR^b, 및 -(CH₂)_n-CO-NR^aR^b의 기에서, R^a 는 수소이고, R^b 는 수소 원자, 메틸술포닐 기, C₁ _-4알킬 기, C₁ _-4 히드록시알킬 기, C₁ _-4 카르복시알킬 기, 및 C₁ _-4 할로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R^a 및 R^b 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 4 내지 6 원, 포화 헤테로시클릭 기를 형성하고, 이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 카르복실 기 또는 C₁ _-4 카르복시알킬 기로 치환된다.

바람직하게, 식 -S(O)₂-NR^aR^b, -(CR^fR^g)_n-(CR^hRⁱ)_X-(CR^jR^k)_y-NR^aR^b, -(CH₂)_n-NR^aR^b, -O-(CH₂)_n-NR^aR^b, 및 -(CH₂)_n-CO-NR^aR^b의 기에서, R^a 는 수소이고, R^b 는 수소 원자, 메틸술포닐 기, C₁ _-4 알킬 기, C₁ _-4 카르복시알킬 기, 및 C₁ _-4 할로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R^a 및 R^b 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 4 내지 6 원, 포화 헤테로시클릭 기를 형성하고, 이는 헤테로원자로서, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 카르복실 기 또는 C₁ _-4 카르복시알킬 기로 치환된다.

더욱 바람직하게, 식 -S(O)₂-NR^aR^b, -(CR^fR^g)_n-(CR^hRⁱ)_X-(CR^jR^k)_y-NR^aR^b, -(CH₂)_n-NR^aR^b, -O-(CH₂)_n-NR^aR^b, 및 -(CH₂)_n-CO-NR^aR^b의 기에서, R^a 는 수소이고, R^b 는 수소 원자, 메틸술포닐 기, C₁ _-2 카르복시알킬 기, 및 C₁ _-2 할로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R^a 및 R^b 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 아제티딘 또는 피페라진 기를 형성하고, 이 기는 카르복실 기 또는 C₁ _-2 카르복시알킬 기로 치환된다.

전형적으로, 식 (I)의 화합물에서, G¹ 은 -CR^c- 기를 나타내고, 이 때 R^c 는 수소 원자, 염소 원자, 불소 원자 또는 C₁ _-4 알킬 기를 나타낸다. 바람직하게, G¹ 은 -CR^c- 기를 나타내고, 이 때 R^c 는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다.

전형적으로, 식 (I)의 화합물에서, R¹ 은 수소 원자, C₁ _-4 알킬 기 또는 C₃ _-4 시클로알킬 기를 나타낸다. 바람직하게, R¹ 은 수소 원자, 에틸 기 및 C₃ _-4 시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.

전형적으로, R² 는 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬 기를 나타내고, 바람직하게 R² 는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다. 더욱 전형적으로 R² 는 C₁ _-4 알킬 기를 나타낸다.

전형적으로, R³ 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬 기를 나타내고, 바람직하게 R³ 은 수소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다. 더욱 전형적으로 R³ 은 C₁ _-4 알킬 기를 나타낸다.

전형적으로, R⁴ 는 수소 원자, C₁ _-4 알킬 기 또는 -CF₃ 기, 바람직하게 수소 원자 또는 메틸 기, 더욱 바람직하게 수소 원자를 나타낸다.

전형적으로, R⁵ 는 수소 원자, C₁ _-4알킬 기 또는 -CF₃ 기, 바람직하게 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬 기, 더욱 바람직하게 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고, 가장 바람직한 것은 메틸 기이다.

전형적으로, R⁷ 은 수소 원자, C₁ _-4 알킬 기 또는 -CF₃ 기, 바람직하게 수소 원자 또는 메틸 기, 더욱 바람직하게 수소 원자를 나타낸다.

전형적으로, R⁴, R⁵ 및 R⁷ 중 적어도 하나는 수소 원자이다. 더욱 전형적으로, R⁴, R⁵ 및 R⁷ 중 1 또는 2개는 수소 원자이다. 바람직하게, R⁴, R⁵ 및 R⁷ 중 둘은 수소 원자이다. 더욱 바람직하게, R⁴, R⁵ 및 R⁷ 중 둘은 수소 원자이고, 다른 하나는 메틸이다. 더 더욱 바람직하게, R⁴ 및 R⁷ 은 수소 원자이고, R⁵ 는 메틸이다.

전형적으로, R⁶ 은 C₁ _-4 알킬 기, 또는 C₁ _-4 히드록시알킬 기를 나타내거나; 또는 R⁶ 은 -(CH₂)_n-NR^aR^b 기, -(CH₂)_n-COOH 기, -(CH₂)_n-NR^a-(CH₂)_p-(NH)_q-SO-CH₃ 기 및 -(CH₂)_n-CO-NR^aR^b 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때

n 및 p 는 각각 독립적으로 0 내지 3 의 정수이고,

q 는 0 또는 1 이다.

R^a 및 R^b 는 수소 원자, 메틸술포닐 기, C₁ _-4 카르복시알킬 기, C₁ _-4 알킬 기 및 C₁ _-4 할로알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

R^a 및 R^b 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 4 내지 6 원, 포화 헤테로시클릭 기를 형성하고, 이는 헤테로원자로서, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 카르복실 기 또는 C₁ _-4 카르복시알킬 기로 치환된다.

특히 바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물에서

A 는 -N-를 나타내고;

G¹ 은 -CR^c- 기를 나타내고, 이 때 R^c 는 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬 기를 나타내고;

R² 및 R³ 은 독립적으로 C₁ _-4 알킬 기를 나타내고;

R⁴, R⁵ 및 R⁷ 은 수소 원자 및 C₁ _-4 알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁶ 은 C₁ _-4 알킬 기 또는 C₁ _-4 히드록시알킬 기를 나타내거나, 또는 R⁶ 은 -S(O)₂-NR^aR^b 기, -(CH₂)_n-NR^aR^b 기, -(CH₂)_n-COOH 기, -(CH₂)_n-NR^a-(CH₂)_p-(NH)_q-SO-CH₃ 기 및 -(CH₂)_n-CO-NR^aR^b 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때

n 및 p 는 각각 독립적으로 0 내지 3 의 정수이고,

q 는 0 또는 1 이고,

R^a 및 R^b 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 4 내지 6 원, 포화 헤테로시클릭 기를 형성하고, 이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 카르복실 기 또는 C₁ _-4 카르복시알킬 기로 치환되거나; 또는

R^c 는 R⁶ 과 함께 -NHR' 로 임의로 치환되는 C₅ _-8 카르보시클릭 고리를 형성하고 이 때 R' 는 수소 원자 또는 C₁ _-4 카르복시알킬 기를 나타낸다.

추가의 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥시드이다:

[식 중,

G¹ 은 질소 원자 및 -CR^c- 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 R^c 는 수소 원자, 염소 원자, 또는 C₁ _-2 알킬 기를 나타내고;

R¹ 은 수소 원자, C₁ _-2 알킬 기, 시클로프로필 기, -NH₂ 기, -NHMe, 및 -NMe₂ 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁴, R⁵ 및 R⁷ 은 수소 원자, 염소 원자, C₁ _-2 알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁶ 은 C₁ _-2 알킬 기 또는 C₁ _-4 히드록시알킬 기를 나타내거나; 또는 R⁶ 은 -S(O)₂-NHR^b 기, -(CH₂)_n-NHR^b 기, -(CH₂)_n-COOH 기, -(CH₂)_n-CO-NHR^b 기, 및 -O-(CH₂)_n-NHR^b 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때

n 은 2 또는 3 이고,

R^b 는 수소 원자, 메틸술포닐 기, C₁ _-2 카르복시알킬 기, 및 C₁ _-2 할로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는

R^a 및 R^b 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 아제티딘 또는 피페라진 기를 형성하고, 이 기는 카르복실 기 또는 C₁ _-2 카르복시알킬 기로 치환되거나; 또는

R^c 는 R⁶ 과 함께 -NHR' 로 치환되는 C6 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이 때 R' 는 수소 원자 또는 C₁ _-2 카르복시알킬 기를 나타냄].

추가의 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥시드를 나타낸다:

[식 중,

R¹ 은 수소 원자, C₁ _-2 알킬 기, 시클로프로필 기, 및 -NH₂ 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁶ 은 C₁ _-2 알킬 기 또는 C₁ _-4 히드록시알킬 기를 나타내거나; 또는 R⁶ 은 -S(O)₂-NHR^b 기, -(CH₂)_n-NHR^b 기, -(CH₂)_n-COOH 기, 및 -(CH₂)_n-CO-NHR^b 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때

n 은 2 또는 3 이고,

R^a 및 R^b 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 아제티딘 또는 피페라진 기를 형성하고, 이 기는 카르복실 기 또는 C₁ _-2 카르복시알킬 기로 치환되고; 또는

추가의 특히 바람직한 구현예에서, R⁶ 은 C₁ _-4 알킬 기, 또는 C₁ _-4 히드록시알킬 기를 나타내거나, 또는

R⁶ 은 -S(O)₂-NR^aR^b 기, -(CH₂)_n-NR^aR^b 기, -(CH₂)_n-COOH 기, 및 -(CH₂)_n-CO-NR^aR^b 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때,

n 은 0 내지 3 의 정수이고,

R^a 및 R^b 는 수소 원자, 메틸술포닐 기 및 C₁ _-4 카르복시알킬 기, C₁ _-4 알킬 기 및 C₁ _-4 할로알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

R^c 는 R⁶ 과 함께 -NHR' 로 임의로 치환되는 C₅ _-8 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이 때 R' 는 수소 원자 또는 C₁ _-4 카르복시알킬 기를 나타낸다.

바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물에서,

A 및 B 는 둘다 -N- 을 나타내고, C 는 -O- 를 나타내고,

G¹ 은 -CR^c- 기를 나타내고, 이 때 R^c 는 C₁ _-4알킬 기를 나타내고,

R¹ 은 -NR^dR^e 기를 나타내고, 이 때 R^d 및 R^e 는 수소 원자 및 C₁ _-4 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고,

R² 및 R³ 은 둘다 메틸 기를 나타내고,

R⁴ 및 R⁷ 은 둘다 수소 원자를 나타내고,

R⁵ 는 C₁ _-4 알킬 기를 나타내고,

R⁶ 은 C₁ _-4 히드록시알킬 기, -O-(CH₂)_n-NR^aR^b 또는 -(CH₂)_n-NR^aR^b를 나타내고, 이 때 R^a 및 R^b 는 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬 기를 나타낸다.

본 발명의 특정 개별 화합물은 하기를 포함한다:

(4-(5-(1-에틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)메탄올

4-(5-(1-에틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤젠술폰아미드

3-(4-(4-(5-(1-에틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)피페라진-1-일)프로판산

3-(4-(5-(1-에틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐술폰아미도)프로판산

3-(4-(5-(1-에틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로판산

3-(4-(5-(1-에틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로판아미드

2-(4-(5-(1-에틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)에탄아민

3-(4-(5-(1-시클로프로필-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로판산

3-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로판산

2-(4-(5-(1-시클로프로필-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)에탄아민

2-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)에탄아민

3-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-메틸페닐)프로판산

2-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-메틸페닐)에탄아민

2-(3-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로판아미도)에탄산

3-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로판산

4-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)부탄산

2-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄아민

6-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민

3-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로판아미드

2-(6-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일아미노)에탄산

3-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로판-1-아민

3-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로판-1,2-디올

N-(3-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로필)메탄술폰아미드

N-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페네틸)-2,2-디플루오로에탄아민

1-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페네틸)아제티딘-3-카르복실산

3-(5-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-에틸-6-메틸피리딘-2-일)프로판산

3-(2-클로로-4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐술폰아미도)프로판산

3-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐술폰아미도)프로판산

3-(4-(5-(1-아미노-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로판-1,2-디올

4-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)부탄산

1-(4-(5-(1-아미노-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페네틸)아제티딘-3-카르복실산

N-(2-{4-[5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸페닐}에틸)-2,2,2-트리플루오로에탄아민

3-(4-{5-[7,7-디메틸-1-(메틸아미노)-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2,6-디메틸페닐)프로판-1,2-디올

4-[3-(3,5-디메틸-4-{2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸}페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-N,7,7-트리메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-1-아민

4-{3-[4-(2-아미노에틸)-3,5-디메틸페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-N,7,7-트리메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-1-아민

4-{3-[4-(2-아미노에톡시)-3,5-디메틸페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-N,7,7-트리메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-1-아민

3-(4-{5-[1-(디메틸아미노)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2,6-디메틸페닐)프로판-1,2-디올.

특히 중요한 것은 하기이다:

4-{3-[4-(2-아미노에톡시)-3,5-디메틸페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-N,7,7-트리메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-1-아민.

일반식 (I)의 화합물은 도 1 에 제시되는 하기 합성 반응식을 따라 제조될 수 있다.

따라서, 일반식 (II)의 화합물 (식 중, X 는 OH 또는 Cl 일 수 있음)을 구조 (III)의 화합물과 하나의 용기 내 반응으로 DMF, THF 등의 용매 중에서, 임의로 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,2,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드 (EDC), 디시클로헥실 카르보디이미드 (DCC), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 카르보닐 디이미다졸 (CDI) 등의 하나 이상의 커플링제의 존재 하에 및 임의로 트리에틸아민, Hunig 염기, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 카르보네이트 등의 염기의 존재 하에 40 내지 150℃의 온도에서 표준 반응기 내에서 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 대안적 방법은 상기 기재한 바와 같은 첫번째 커플링 및 자일렌, 톨루엔, 벤젠, 피리딘, DMF, 디클로로메탄, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 용매 중에서 실온에서 또는 승온에서 임의로 보조제 예컨대 산 (예를 들어 트리플루오로아세트산, 아세트산, 염산 등), 염기 (예를 들어, 나트륨 하이드라이드, 나트륨 아세테이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 트리에틸아민 등), 테트라알킬암모늄 염 또는 수분 제거제 예컨대 옥살릴 클로라이드, 카르복실산 무수물, 포스포릴 트리클로라이드 (POCl₃), 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF), 분자체 등의 존재 하 후속적 고리화에 의한 두 단계의 합성을 따를 수 있다.

대안적으로 일반식 (IV)의 중간체를 식 (V)의 중간체와 상기 기재된 합성 절차를 따라 반응시켜, 일반식 (I)의 화합물을 도 2 에 제시되는 바와 같이 제조할 수 있다.

일반식 (III) 및 (IV)의 중간체를 도 3 에 제시되는 합성 반응식을 따라 제조할 수 있다.

상응하는 식 (VI) 및 (VII) (식 중, Y 는 CN, COOH, COCl 또는 COOR' 임)의 중간체를 THF, 메탄올, 에탄올, 피리딘 등의 용매 중에서, 임의로 나트륨 비카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 트리에틸아민, 나트륨 에톡시드 등의 염기의 존재 하에서 실온 내지 용매의 비점의 온도에서 히드록실아민 또는 히드라진 또는 그 염 중 하나와 반응시켜 식 (III) 및 (IV)의 중간체를 수득할 수 있다. 임의로, 반응은 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,2,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드, 디시클로헥실 카르보디이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등의 커플링제의 존재 하에 실시할 수 있다.

일반식 (I) (식 중, A 및 B 는 질소이고, C 는 산소임)의 화합물의 특정 경우에서, 일반식 (Ia)의 화합물을 도 4 에 제시되는 합성 반응식을 따라 제조할 수 있다.

상기 기재된 합성 절차를 따라 테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실산 (IIa)을 상응하는 카르복시미드아미드 (IIIa)와 축합시켜 일반식 (Ia)의 옥사디아졸 화합물을 제조할 수 있다.

일반식 (IIa)의 중간체를 도 5 에 제시되는 합성 반응식을 따라 제조할 수 있다.

나트륨 하이드라이드 등의 염기성 매질 중에서 THF 또는 DMF 등의 비프로톤성 (aprotic) 용매 중에서 0 내지 용매의 비점의 온도에서 상응하는 시판 케톤 (VIII)을 디에틸카르보네이트와 반응시켜 일반식 (IX)의 중간체를 제조할 수 있다.

KOH 또는 NaOH 등의 염기성 매질 중에서 메탄올 또는 에탄올 등의 프로톤성 (protic) 용매 중에서 20℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 식 (IX)의 중간체를 2-시아노아세트아미드와 축합시켜 일반식 (X)의 중간체를 제조할 수 있다.

톨루엔 등의 용매의 존재 또는 부재 하에 고압 반응기 내에서 고온에서 식 (X)의 중간체를 POCl₃ 또는 POCl₃ 및 PCl₅ 의 혼합물과 반응시켜 일반식 (XI)의 중간체를 제조할 수 있다.

식 (XI)의 중간체를 상응하는 알킬 보론산 또는 보로네이트와 스즈키 (Suzuki) 반응 (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457)의 조건 하에 커플링시켜 일반식 (XII)의 중간체를 수득할 수 있다. 상기 반응을 디옥산, 톨루엔, DMF 또는 DME 등의 비프로톤성 유기 용매 중에서 세슘 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트 또는 칼륨 포스페이트 증의 염기의 존재 하에 80℃ 내지 140℃의 온도에서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센] 디클로로팔라듐 (II)의 디클로로메탄 (1:1)과의 착물, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) 등의 팔라듐 촉매에 의해 촉매화할 수 있다.

R¹ 은 -NR^dR^e 기 (식 중, R^d 및 R^e 는 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬 기를 나타냄)인 특정 경우에서 그리고 R¹ 이 C₁ _-4 히드록시알킬 기인 경우, NaH, 트리에틸아민 등의 그밖의 염기에 의해 MeOH, EtOH 또는 THF 등의 용매 중에서 50 내지 100℃의 온도에서 식 (XI)의 중간체를 과량의 상응하는 아민 또는 알코올과 반응시켜 식 (XII)의 중간체를 수득할 수 있다.

일반식 (XII)의 중간체를 또한 도 6 에 나타낸 합성 반응식을 따라 수득할 수 있다.

리튬디이소프로필아미드 (LDA) 등의 염기성 매질 및 THF 등의 비프로톤성 용매 중에서 -78℃ 내지 실온의 온도에서 상응하는 시판 케톤 (XIV)을 식 (XV)의 상응하는 아실 클로라이드와 반응시켜 일반식 (XVI)의 중간체를 제조할 수 있다.

트리에틸아민, KOH 또는 NaOH 등의 염기성 매질 중에서 메탄올 또는 에탄올 등의 프로톤성 용매 중에서 20℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 식 (XVI)의 중간체를 2-시아노아세트아미드와 축합시켜 일반식 (XVII)의 중간체를 제조할 수 있다.

최종적으로, 일반식 (XII)의 중간체를 일반식 (XI)의 중간체로서 제조할 수 있다.

나트륨 아세테이트, 트리에틸아민 (Et₃N) 또는 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 등의 염기성 매질 중에서 메탄올 또는 에탄올 등의 용매 중에서 수소 분위기 하에 (1 내지 20 psi) 식 (XII)의 중간체를 Pd/C, 팔라듐(II) 클로라이드 (PdCl₂) 또는 디히드록시팔라듐 (Pd(OH)₂) 등의 팔라듐 촉매로 환원시켜, 식 (XIII)의 테트라히드로이소퀴놀린 중간체를 수득한다.

메탄올 또는 에탄올 등의 프로톤성 용매 중에서 50 내지 130℃의 온도에서 수성 NaOH 또는 KOH 등의 염기로, 또는 물, 디옥산, 아세트산 등의 용매 중에서 황산, 염산 등의 산으로 일반식 (XIII)의 니트릴 화합물을 가수분해시켜 식 (IIa)의 산 화합물을 수득한다.

일반식 (IIIa)의 중간체를 도 7 에 제시되는 합성 반응식을 따라 제조할 수 있다.

THF, 메탄올, 에탄올, 피리딘 등의 용매 중에서 임의로 나트륨 비카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에 40 내지 100℃의 온도에서 히드록실아민 또는 그 염 중 하나를 상응하는 니트릴 (XIX)과 반응시켜 식 (IIIa)의 중간체를 수득할 수 있다. 구조 (XIX)의 중간체는 시판되거나 또는 당업기술에 기재되어 있는 절차를 따라 제조될 수 있다. 전구체는, NMP, DMF 또는 DMSO 등의 고 비점 용매 중에서 150-200℃의 온도에서 구리 (I) 시아나이드 등의 시아나이드 공급원과 반응하여 일반식 (XIV)의 상응하는 니트릴을 수득할 수 있는 식 (XVIII)의 상응하는 브로모아릴 유도체일 수 있다. 대안적으로, 디시아노아연은 시아나이드의 공급원으로서, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)의 Pd 촉매와 함께 고 비점 용매 중에서 표준 반응기 또는 마이크로웨이브 반응기 내에서 사용될 수 있다.

잔기 R₄ 내지 R₇ 에 존재하는 관능기의 성질에 따라, 이들 관능기는 일시적 보호를 요구할 수 있다. 적절한 보호기는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 산을 보호할 수 있는 tert-부틸 또는 에틸 또는 메틸, 아민을 보호할 수 있는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 등을 포함한다. 이들 보호기는 표준 방법론 (예를 들어 T.W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Edition, Wiley New York, 1991)을 따라 사용될 수 있다.

식 (IIIb) (식 중, R₆ 은 -(CH₂)₂COOR⁸ 이고, R⁸ 은 C₁ _-4 알킬 기임)의 중간체의 특정한 경우에서, 상기 중간체를 도 8 에 제시되는 합성 경로를 따라 수득할 수 있다.

따라서, 공지되어 있거나, 또는 공지된 절차를 따라 제조될 수 있는, 상응하는 전구체 (XX) (식 중, X 는 O-SO₂-CF₃, 브로모 또는 요오도임)을 아크릴레이트와 Heck 반응시켜, 식 (XXI)의 중간체를 수득한다. 이들 중간체를 상기 기재된 바와 같은 히드록실아민과 반응시킨 후, 촉매적 수소첨가시켜, 일반식 (IIIb)의 중간체를 수득한다.

일반식 (I) (식 중, R₆ 은 -(CH₂)_n-NR^aR^b 기 및 -(CH₂)_n-CO-NR^aR^b 기임)의 화합물의 특정 경우에서, 이들 화합물을 일반식 (Ib) (식 중, R₆ 은 -(CH₂)_n-COOH 기임)의 화합물로부터 도 9 에 나타내는 합성 경로를 따라 수득할 수 있다.

따라서, 일반식 (Ib)의 상응하는 산으로부터 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드 (EDC), 디시클로헥실 카르보디이미드 (DCC), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스폰산 클로라이드 (BOP-Cl) 등의 활성화제의 존재 하에 THF, 디옥산, DMF, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등의 용매 중에서 일반 HNR^aR^b 의 암모니아, 아민 또는 아미노산과 반응시켜 일반식 (Ic) (식 중, R₆ 은 -(CH₂)_n-CO-NR^aR^b 기임)의 화합물을 제조할 수 있다.

일반식 (Ic) (식 중, R^a=R^b=H)의 1차 아미드를 THF 등의 용매 중에서 BH₃.SMe₂ 로 환원시켜, 일반식 (Id)의 상응하는 1차 아민을 수득한다.

또한, 황산 등의 산성 매질 또는 트리에틸아민 등의 염기성 매질 중에서, 톨루엔, 클로로포름, THF 등의 용매 중에서 또는 tert-부탄올 또는 벤질 알코올 등의 프로톤성 용매 중에서 나트륨 아지드, 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA) 등의 아지드를 사용하여 일반식 (Ib)의 산을 Curtius 재배열시켜, tert-부틸카르보닐 (BOC) 또는 벤질옥시카르보닐 (CBZ 또는 Z) 보호된 아민을 수득한 후, 당업계에 공지된 바와 같이 탈보호시켜 식 (Ie)의 최종 화합물을 수득함으로써, 일반식 (Ie)의 1차 아민을 제조할 수 있다.

R₆ 이 -(CH₂)₂NHR^aR^b 인 특정 경우에서, 식 (Ig)의 화합물을 도 10 에 나타내는 합성 경로를 따라 수득할 수 있다.

아세트산 등의 산성 매질 중에서, 메탄올 또는 에탄올 등의 프로톤성 용매 중에서 식 HNR^aR^b 의 상응하는 아민 또는 아미노산으로 그리고 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드 등의 환원제로 0℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 일반식 (XXIV)의 알데히드 유도체를 환원적 아민화 (reductive amination)시켜, 일반식 (Ig)의 화합물을 제조할 수 있다.

메탄올, 에탄올, THF, 디옥산, 에테르 등의 용매 중에서 물의 존재 또는 부재 하에 일반식 (If)의 디올을 NaIO₄, NaClO₄, KIO₄ 등의 산화 시약에 의해 산화시켜 식 (XXIV)의 중간체를 수득할 수 있다.

물의 존재 또는 부재 하 메탄올, 에탄올, THF, 디옥산, 에테르, 아세톤 등의 용매 중에서 촉매, 예컨대 나트륨 테트라옥시드 고체 또는 물 또는 tert-부탄올 중의 용액의 존재 하에 N-메틸-모르폴린-N-옥시드, 나트륨 퍼요오데이트, 나트륨 퍼클로레이트, 칼륨 퍼요오데이트 등의 산화 시약을 사용하여 일반식 (XXIII)의 알릴 중간체를 산화시켜, 일반식 (If)의 화합물을 제조할 수 있다.

식 (IIIc)의 상응하는 카르복시미드아미드를 상기 기재된 바와 같은 일반식 (IIa)의 상응하는 산과 축합시켜 일반식 (XXIII)의 알릴 중간체를 제조할 수 있다.

최종적으로, 도 11 에 나타내는 바와 같이, DMF, 아세토니트릴 등의 용매 중 알릴스타난 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0), 팔라듐 아세테이트, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) 등의 촉매를 사용하여 상응하는 전구체 (XX) (식 중, X= O-SO₂-CF₃, 브롬 또는 요오드)를 표준 Stille 반응시킨 다음, 상기 기재된 바와 같은 히드록실아민과 반응시켜 식 (IIIc) (식 중, R₆ 은 -CH₂CH=CH₂ 임)의 중간체를 수득할 수 있다.

일반식 (Ih)의 화합물을 도 12 에 나타내는 바와 같이 수득할 수 있다.

나트륨 하이드라이드 등의 염기성 매질 중에서 THF 또는 DMF 등의 용매 중에서 0 내지 150℃의 온도에서 일반식 (XXVII)의 화합물을 상응하는 알킬화제와 반응시켜 식 (Ih)의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, Mitsunobu 커플링 절차 (Mitsunobu, O., Synthesis 1 (1981))를 사용하여 식 (XXVII)의 페놀 관능기를 적합한 알코올 유도체와 커플링할 수 있다. 바람직한 커플링 조건은 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄 등의 적합한 용매 중의 트리알킬포스핀 또는 트리아릴포스핀, 예컨대 트리-n-부틸포스핀 또는 트리페닐포스핀, 및 디에틸 아조디카르복실레이트 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 등의 아조디카르보닐 시약을 사용하는 것을 포함한다.

디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 용매 중에서 0 내지 60℃의 온도에서 BBr₃ 또는 AlBr₃ 또는 BF₃ 또는 요오도트리메틸실란을 탈메틸화제 (demethylating agent)로서 사용하여 일반식 (XXVI)의 상응하는 화합물을 탈메틸화시켜 일반식 (XXVII)의 화합물을 제조할 수 있다. 대안적으로 용매로서의 아세트산 중의 HBr 을 사용하여 탈메틸화시켜 일반식 (XXVII)의 화합물을 제조할 수 있다.

최종적으로, 일반식 (I)의 화합물에 대해 도 1 및 2 에 기재된 일반 절차를 따라 일반식 (XXVI)의 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물의 합성 및 이의 사용을 위한 제조는 어떤 식으로도 본 발명의 범주를 한정하지 않는 제조예 (제조예 1 내지 87)를 포함하는 하기 실시예 (1 내지 37)에 의해 예시된다.

¹H 핵자기공명 스펙트럼을 Varian Mercury 200 분광계에서 기록하였다. 저분해능 질량 스펙트럼 (m/z)을 ESI 이온화를 사용하는 Micromass ZMD 질량 분광계에서 기록하였다. 방법 A 및 B 를 위한 Symmetry C18 (2.1 x 50 mm, 3.5 μM) 컬럼 및 방법 C 를 위한 Symmetry C18 (2.1 x 100 mm, 3.5 μM)을 갖춘 Waters 2690 시스템을 사용하여 크로마토그래피 분리를 수득하였다. 이동상은 포름산 (0.4 mL), 암모니아 (0.1 mL), 메탄올 (500 mL) 및 아세토니트릴 (500 mL) (B) 및 포름산 (0.46 mL), 암모니아 (0.115 mL) 및 물 (1000 mL) (A)이었고, 구배는 사용되는 각 방법에 대해 하기 표에 명시되어 있다. 두 주입 사이의 재평형 시간은 1 분이었다. 유속은 방법 A 에서 0.8 mL/분이고, 방법 B 및 C 에서 0.4 mL/분이었다. 주입 부피는 방법 A 및 B 에서 5 ㎕ 이고, 방법 C 에서 3 ㎕ 이었다. 다이오드 어레이 크로마토그램 (Diode array chromatogram)을 210 nM 에서 수합하였다.

일반적 정제 방법:

상기 고체를 DMSO/MeOH 에 용해시키고, Biotage C18 실리카 컬럼 (미정제 함량에 따라 40M, 25M 또는 25S)에 주입하고, Biotage 의 SP1® 자동화 정제 시스템에서 용리하였다. 사용된 구배는 80 컬럼 부피에서 0% 내지 100%의 아세토니트릴/MeOH (1:1)로부터의 H₂O/아세토니트릴/MeOH (1:1) (두 상에서 0.1% v/v HCOONH₄) 이었다. 적절한 분획을 수합하고, 유기 용매를 감압 하에 증발시키거나 또는 동결 건조하였다.

일반적 합성 방법:

일반적 방법 1:

메탄올 (50mL) 중의 상응하는 벤조니트릴 (39.2mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (5.45g, 78.4mmol) 및 나트륨 비카르보네이트 (13.17g, 156.8mmol)의 혼합물을 75℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 증발시켜 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (75-100% 수율).

일반적 방법 2:

상응하는 산 유도체 (1.13mmol), EDC (1.13mmol) 및 HOBt (1.13mmol)의 DMF (5mL) 중의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후 상응하는 벤즈이미드아미드 (1.13mmol)를 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 기본 얼음/물에 붓고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 진공 오븐 내에서 건조하여 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (40-90% 수율).

일반적 방법 3:

각각 메탄올 또는 에탄올 (3mL) 중의 상응하는 메틸 또는 에틸 에스테르 (0.67mmol)의 혼합물에 2M NaOH (12mmol) 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 수층의 pH 를 5-6 로 조정하였고, 형성된 고체를 여과하고, 진공 오븐 내에서 건조하였다. 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (60-95% 수율).

일반적 방법 4:

상응하는 tert-부틸 에스테르 (0.56mmol)의 디옥산 (3.5mL) 중의 4M HCl 중의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 수득된 고체를 디이소프로필 에테르로 2번 세정하였다. 고체를 진공 오븐 내에서 건조하여, 목적하는 화합물을 수득하였다 (70-95% 수율).

일반적 방법 5:

상응하는 산 (0.46mmol), EDC (133mg, 0.69mmol), HOBt (94mg, 0.69mmol) 및 32% 암모니아 (85 ㎕, 0.69mmol) 수용액의 DMF (6.5mL) 중의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 4% NaHCO₃, 물 및 염수로 세정하고 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (5-77% 수율).

일반적 방법 6:

상응하는 산 유도체 (0.77mmol), DPPA (189㎕, 0.88mmol) 및 트리에틸아민 (235㎕, 0.51mmol)의 tert-부탄올 (4mL) 중의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 4% NaHCO₃ 및 염수로 세정하고, 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 (10mL) 중의 4M HCl 에 재용해시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 일반적 정제 방법에 따라 정제하였다. 수득된 고체를 디옥산 중의 4M HCl 에 재용해시키고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 용매를 농축시키고, 생성물을 디에틸 에테르에서 결정화하였다. 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (5-40% 수율).

일반적 방법 7:

상응하는 아미드 (75mg, 0.18mmol)의 THF (4mL) 중의 용액에 BH₃.SMe₂ (107㎕, 0.21mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 4% NaHCO₃ 및 염수로 세정하고, 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 일반적 정제 방법에 따라 정제하였다. 수득된 고체를 디옥산 중의 5N HCl 에 재용해시키고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 용매를 농축시키고, 생성물을 디에틸 에테르에서 결정화하였다. 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (20-65% 수율).

제조예

제조예 1

에틸 5,5-디메틸-2-옥소시클로헥산카르복실레이트

60% NaH (74g, 1.85mol)의 THF (1430mL) 중의 현탁물에 디에틸 카르보네이트 (269mL, 2.22mol)를 첨가하고, 혼합물을 가온시켜 환류하였다. 그 후 4,4-디메틸시클로헥산온 (93.44g, 0.74mol)의 THF (1305mL) 중의 용액을 2.5 시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 추가의 4 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. NH₄Cl 의 포화 용액을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 유기 층을 분리시키고, 수층을 디에틸 에테르로 2번 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 나트륨 술페이트에서 건조하고, 농축시켜 174g 의 오렌지색 오일을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

LRMS: m/z 199 (M+1)⁺

체류 시간: 6.10 분 (방법 B)

제조예 2

1,3-디히드록시-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴

제조예 1 (139.50 g, 0.70mol)의 메탄올 (436 mL) 중의 용액에 2-시아노아세트아미드 (59.16 g, 0.70mol)를 첨가하였다. 그 후 KOH (48.56 g, 0.87mol)의 MeOH (315mL) 중의 용액을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 3 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진한 HCl 을 pH 3-4 가 될 때까지 첨가하였다. 수득된 고체를 여과하고, 메탄올 및 디에틸 에테르로 세정하였다. 고체를 아세트산 (1000mL) 중에서 재결정시키고, 여과시키고, 아세트산 및 디에틸 에테르로 세정하였다. 120℃의 진공 오븐 내에서 고체를 건조한 후, 목적하는 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (144.32g, 89% 수율).

LRMS: m/z 219 (M+1)⁺

체류 시간: 10.22 분 (방법 C)

제조예 3

1,3-디클로로-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴

제조예 2 (14.2g, 0.07mol)를 함유한 고압 반응기에 (POCl₃ 860mL, 0.66mol)을 첨가하고, 혼합물을 170℃에서 밤새 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시키고, 얼음/물에 부었다. 혼합물을 진한 NaOH 로 중화하고, 유기층을 분리시키고, NaHCO₃ 의 4% 용액 및 염수로 세정하고, 나트륨 술페이트로 건조하고 농축시켰다. 담갈색 고체 (10.23g)를 목적하는 화합물로서 수득하였다 (수율=62%).

LRMS: 신호 없음

체류 시간: 7.15 분 (방법 B)

제조예 4

3-클로로-1-에틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴

제조예 3 (3.28g, 12.86mmol), 에틸보론산 (1g, 13.53mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (5.33g, 38.56mmol)의 디옥산 (82mL) 중의 혼합물에, Pd(PPh₃)₄ (0.15g, 0.13mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 물로 2번 그리고 염수로 세정하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축시켰다. 목적하는 화합물을 오일로서 수득하였다 (88% 수율).

LRMS: 신호 없음

체류 시간: 16.47 분 (방법 C)

제조예 5

1-에틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴

제조예 4 (3.86g, 11.39mmol), 트리에틸아민 (1.97mL, 14.13mmol)의 메탄올 (100mL) 중의 혼합물에 20% 탄소상 팔라듐 히드록시드 (0.45g, 0.64mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6psi에서 45 분 동안 수소첨가하였다. 촉매를 여과해내고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물로 세정하였다. 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축시켜 백색 고체를 목적하는 화합물로서 수득하였다 (50% 수율).

LRMS: m/z 215 (M+1)⁺

체류 시간: 5.93 분 (방법 B)

제조예 6

1-에틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실산

제조예 5 (1.45g, 6.77mmol)를 에탄올 (40mL)에 용해시키고, 진한 NaOH (12.7mL, 101.6mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 110℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물에 재용해시키고 아세트산으로 pH 6 이 될 때까지 산성화시켰다. 상기 수층을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고 농축시켰다. 황색 고체를 목적하는 화합물로서 수득하였다 (33% 수율).

LRMS: m/z 234 (M+1)⁺

체류 시간: 4.13 분 (방법 B)

제조예 7

3-클로로-1-시클로프로필-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴

제조예 4 에서 기재된 실험 절차를 따라 제조예 3 및 시클로프로필보론산으로부터 수득하였다 (52%).

LRMS: 신호 없음

체류 시간: 7.66 분 (방법 B)

제조예 8

1-시클로프로필-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴

제조예 5 에 기재된 실험 절차를 따라 제조예 7 로부터 수득하였다 (70%).

LRMS: m/z 227 (M+1)⁺

체류 시간: 6.98분 (방법 B)

제조예 9

1-시클로프로필-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실산

제조예 6 에 기재된 실험 절차를 따라 제조예 8 로부터 수득하였다 (30%).

LRMS: m/z 364 (M+1)⁺

체류 시간: 19.07 분 (방법 B)

제조예 10

(Z)-N'-히드록시-4-(히드록시메틸)벤즈이미드아미드

일반적 방법 1 을 따라 4-(히드록시메틸)벤조니트릴로부터 수득하였다 (100% 수율).

LRMS: m/z 167 (M+1)⁺

체류 시간: 0.68 분 (방법 B)

제조예 11

(E)-N'-히드록시-4-술파모일벤즈이미드아미드

일반적 방법 1 을 따라 4-시아노벤젠술폰아미드로부터 수득하였다 (100% 수율).

LRMS: m/z 216 (M+1)⁺

체류 시간: 0.70 분 (방법 B)

제조예 12

에틸 3-(4-(4-시아노페닐)피페라진-1-일)프로파노에이트

질소 분위기 하 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 (3g, 16.02mmol)의 무수 아세토니트릴 (40mL) 중의 용액에 Yb(OTf)₃ (0.2g, 0.32mmol)을 첨가한 후, 에틸 아크릴레이트 (3.49mL, 32.04mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과해내고, 여과액을 농축시키고, 크로마토그래피시켜 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (86% 수율).

LRMS: m/z 288 (M+1)⁺

체류 시간: 3.60 분 (방법 B)

제조예 13

(Z)-에틸 3-(4-(4-(N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)피페라진-1-일)프로파노에이트

일반적 방법 1 을 따라 제조예 12 로부터 수득하였다 (37% 수율).

LRMS: m/z 321 (M+1)⁺

체류 시간: 0.58 분 (방법 B)

제조예 14

에틸 3-(4-(4-(5-(1-에틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)피페라진-1-일)프로파노에이트

일반적 방법 2 를 따라 제조예 13 및 제조예 6 으로부터 수득하였다 (8% 수율).

LRMS: m/z 518 (M+1)⁺

체류 시간: 6.63 분 (방법 B)

제조예 15

메틸 3-(4-시아노페닐술폰아미도)프로파노에이트

4-시아노벤젠술폰아미드 (2g, 11mmol)의 ACN (8mL) 중의 용액에 DBU (0.8mL, 5.48mmol) 및 메틸 아크릴레이트 (1.42g, 16.49mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제물을 일반적 정제 방법을 따라 정제하여, 0.6g (41% 수율)의 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

LRMS: m/z 267 (M-1)^-

체류 시간: 4.74 분 (방법 B)

제조예 16

(E)-메틸 3-(4-(N'-히드록시카르밤이미도일)페닐술폰아미도)프로파노에이트

일반적 방법 1 을 따라 제조예 15 로부터 수득하였다 (100% 수율).

제조예 17

메틸 3-(4-(5-(1-에틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐술폰아미도)프로파노에이트

일반적 방법 2 를 따라 제조예 16 및 제조예 6 으로부터 수득하였다 (20 % 수율).

LRMS: 신호 없음

체류 시간: 7.21 분 (방법 B)

제조예 18

4-시아노-2,6-디메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트

4-히드록시-3,5-디메틸벤조니트릴 (5.10g, 34.65mmol)의 DCM (100mL) 중의 현탁물에 트리에틸아민 (7.25mL, 52.02mmol)을 첨가하였다. 수득된 용액에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드 (14.9g, 41.7mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 보다 많은 DCM 을 첨가한 후, 0.5N NaOH, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축시켜 11.8g 의 목적하는 화합물을 고체로서 수득하였다 (수율=100%).

LRMS: 신호 없음

체류 시간: 6.90 분 (방법 B)

제조예 19

(E)-메틸 3-(4-시아노-2,6-디메틸페닐)아크릴레이트

제조예 18 (6.07g, 21.74mmol), 메틸 아크릴레이트 (5.87mL, 65.18mmol), 1,3-비스-(디페닐포스피노)프로판 (0.45g, 1.09mmol) 및 트리에틸아민 (6.06mL, 43.48mmol)의 DMF (30mL) 중의 혼합물에, 팔라듐 아세테이트 (0.25g, 1.11mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 110℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고 디에틸 에테르로 2번 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축시켰다. 갈색 오일을 목적하는 화합물로서 수득하였다 (68% 수율).

LRMS: 신호 없음

체류 시간: 6.13 분 (방법 B)

제조예 20

(E)-메틸 3-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)-2,6-디메틸페닐)아크릴레이트

일반적 방법 1 을 따라 제조예 19 로부터 수득하였다 (75% 수율).

LRMS: m/z 249 (M+1)⁺

체류 시간: 3.88 분 (방법 B)

제조예 21

(E)-메틸 3-(4-(N'-히드록시카르밤이미도일)-2,6-디메틸페닐)프로파노에이트

제조예 20 (1.1g, 4.43mmol)을 메탄올 (35mL)에 용해시키고, 나트륨 아세테이트 (0.55g, 6.70mmol)를 첨가하였다. 최종적으로 팔라듐 클로라이드 (0.16g, 0.90mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15 psi 에서 5 시간 동안 수소첨가하였다. 촉매를 여과해내고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 에 재용해시키고, 물로 세정하였다. 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조하고 농축시켜 오일을 목적하는 화합물로서 수득하였다 (82% 수율).

LRMS: m/z 251 (M+1)⁺

체류 시간: 3.64 분 (방법 B)

제조예 22

메틸 3-(4-(5-(1-에틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로파노에이트

일반적 방법 2 를 따라 제조예 21 및 제조예 6 으로부터 수득하였다 (56% 수율).

LRMS: m/z 448 (M+1)⁺

체류 시간: 8.07 분 (방법 B)

제조예 23

(E)-tert-부틸 3-(4-시아노-2,6-디메틸페닐)아크릴레이트

제조예 19 에서 기재된 실험 절차를 따라 제조예 18 및 tert-부틸 아크릴레이트로부터 수득하였다 (64%).

LRMS: m/z 258 (M+1)⁺

체류 시간: 7.18 분 (방법 B)

제조예 24

(E)-tert-부틸 3-(4-((E)-N'-히드록시카르밤이미도일)-2,6-디메틸페닐)아크릴레이트

일반적 방법 1 에 따라 제조예 23 으로부터 수득하였다 (76%).

LRMS: m/z 291 (M+1)⁺

체류 시간: 4.89 분 (방법 B)

제조예 25

(E)-tert-부틸 3-(4-(N'-히드록시카르밤이미도일)-2,6-디메틸페닐)프로파노에이트

제조예 21 에 기재된 실험 절차를 따라 제조예 24 로부터 수득하였다 (77%).

LRMS: m/z 293 (M+1)⁺

체류 시간: 4.66 분 (방법 B)

제조예 26

Tert-부틸 3-(4-(5-(1-시클로프로필-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로파노에이트

일반적 방법 2 를 따라 제조예 25 및 제조예 9 로부터 수득하였다 (30% 수율).

LRMS: m/z 502 (M+1)⁺

체류 시간: 7.18 분 (방법 B)

제조예 27

7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴

제조예 5 에 기재된 실험 절차를 따라 제조예 3 으로부터 수득하였다 (100%).

LRMS: m/z 187 (M+1)⁺

체류 시간: 5.96 분 (방법 B)

제조예 28

7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실산

제조예 6 에 기재된 실험 절차를 따라 제조예 27 로부터 수득하였다 (75%).

LRMS: m/z 206 (M+1)⁺

체류 시간: 3.75 분 (방법 B)

제조예 29

Tert-부틸 3-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로파노에이트

일반적 방법 2 를 따라 제조예 28 및 제조예 25 로부터 수득하였다 (42% 수율).

LRMS: m/z 462 (M+1)⁺

체류 시간: 6.63분 (방법 B)

제조예 30

에틸 3-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-메틸페닐)프로파노에이트

일반적 방법 2 를 따라 제조예 28 및 제조예 31 로부터 수득하였다 (29% 수율).

LRMS: m/z 420 (M+1)⁺

체류 시간: 7.92분 (방법 B)

제조예 31

(Z)-에틸 3-(4-(N'-히드록시카르밤이미도일)-3-메틸페닐)프로파노에이트

일반적 방법 1 을 따라 제조예 32 로부터 수득하였다 (56% 수율).

LRMS: m/z 251 (M+1)⁺

체류 시간: 3.56 분 (방법 B)

제조예 32

에틸 3-(4-시아노-3-메틸페닐)프로파노에이트

제조예 33 (7.7g, 33.63mmol)을 메탄올 (200mL)에 용해시키고, 질소 분위기 하에 Pd/C (0.07g, 0.07mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1psi 에서 1 시간 동안 수소첨가하였다. 촉매를 여과해내고, 여과액을 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (수율=97%).

LRMS: m/z 218 (M+1)⁺

체류 시간: 6.06 분 (방법 B)

제조예 33

(E)-에틸 3-(4-시아노-3-메틸페닐)아크릴레이트

제조예 19 에 기재된 실험 절차를 따라 4-브로모-2-메틸벤조니트릴 및 에틸 아크릴레이트로부터 수득하였다 (66% 수율).

LRMS: m/z 216 (M+1)⁺

체류 시간: 6.29 분 (방법 B)

제조예 34

Tert-부틸 2-(3-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로판아미도)아세테이트

실시예 9 (100mg, 0.25mmol), tert-부틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드 (62mg, 0.37mmol), HATU (94mg, 0.25mmol) 및 DIEA (130 ㎕, 0.75mmol)의 DMF (3mL) 중의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음/물에 붓고, 15 분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과해내고, 물로 세정하고 진공 오븐 내에서 건조하고, 추가 정제 없이 사용하였다.

LRMS: m/z 519 (M+H)⁺

체류 시간: 7.72분 (방법 B)

제조예 35

메틸 3-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로파노에이트

일반적 방법 2 를 따라 제조예 37 및 제조예 28 로부터 수득하였다 (58%).

LRMS: m/z 392 (M+H)⁺

체류 시간: 7.63분 (방법 B)

제조예 36

(Z)-메틸 3-(4-(N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)프로파노에이트

일반적 방법 1 을 따라 제조예 38 로부터 수득하였다 (69% 수율).

LRMS: m/z 223 (M+H)⁺

체류 시간: 3.07분 (방법 B)

제조예 37

메틸 3-(4-시아노페닐)프로파노에이트

제조예 39 (680mg, 3.88mmol)의 메탄올 (8mL) 및 디클로로메탄 (8mL) 중의 0℃의 용액에 트리메틸실릴디아조메탄 (헥산 중의 2M, 3.9mL)을 황색이 지속될 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축시켜 건조하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (87% 수율).

LRMS: 신호 없음

체류 시간: 5.42분 (방법 B)

제조예 38

3-(4-시아노페닐)프로판산

제조예 21 에 기재된 실험 절차를 따라 제조예 40 으로부터 수득하였다 (52% 수율).

LRMS: m/z 174(M-H)^-

체류 시간: 4.70(방법 B)

제조예 39

(E)-3-(4-시아노페닐)아크릴산

4-포르밀벤조니트릴 (1g, 7.63mmol) 및 말론산 (1.59g, 15.28mmol)의 피리딘 (10mL) 중의 현탁물을 45℃에서, 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 그 후 피페리딘 (0.15mL, 1.53mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 30분 동안 교반하고, 4 시간 동안 환류하에 교반하였다. 5N HCl 을 적가하고, 형성된 백색 고체를 여과해내고, 물로 세정하고 진공 오븐 내에서 건조하였다 (93% 수율).

LRMS: m/z 172 (M-H)^-

체류 시간: 4.84분 (방법 B)

제조예 40

메틸 4-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)부타노에이트

일반적 방법 2 를 따라 제조예 42 및 제조예 28 로부터 수득하였다 (51% 수율).

LRMS: m/z 406 (M+H)⁺

체류 시간: 7.78분 (방법 B)

제조예 41

(Z)-메틸 4-(4-(N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)부타노에이트

일반적 방법 1 을 따라 제조예 43 으로부터 수득하였다 (100% 수율).

LRMS: m/z 237 (M+H)⁺

체류 시간: 3.39분 (방법 B)

제조예 42

메틸 4-(4-시아노페닐)부타노에이트

제조예 38 에 기재된 실험 절차를 따라 제조예 44 로부터 수득하였다 (99% 수율).

LRMS: 신호 없음

체류 시간: 5.70분 (방법 B)

제조예 43

4-(4-시아노페닐)부탄산

4(4-요오도페닐)부탄산 (0.5 g, 1.72mmol)을 DMF (5mL)에 용해시키고, 디시아노아연 (0.25g, 2.09mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (0.22g, 0.19mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 Decalite 를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 세정하였다. 2N NaOH 를 첨가하고, 유기층을 분리시켰다. 수상을 5N HCl 로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 상기 유기층를 물, 염수로 세정하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고 농축시켜 표제 화합물로서 오일을 수득하였다. 수율=83%.

LRMS: m/z 188 (M-H)^-

체류 시간: 5.08분 (방법 B)

제조예 44

Tert-부틸 6-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일카르바메이트

일반적 방법 2 를 따라 제조예 46 및 제조예 28 로부터 수득하였다 (55% 수율).

LRMS: m/z 475 (M+H)⁺

체류 시간: 7.93분 (방법 B)

제조예 45

(Z)-tert-부틸 6-(N'-히드록시카르밤이미도일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일카르바메이트

일반적 방법 1 을 따라 제조예 47 로부터 수득하였다 (100% 수율).

LRMS: m/z 306 (M+1)⁺

체류 시간: 4.09분 (방법 B)

제조예 46

Tert-부틸 6-시아노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일카르바메이트

제조예 44 에 기재된 실험 절차를 따라 제조예 48 로부터 수득하였다 (79% 수율).

LRMS: m/z 273 (M+1)⁺

체류 시간: 6.31분 (방법 B)

제조예 47

Tert-부틸 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일카르바메이트

제조예 49 (1.31g, 5.79mmol), BOC₂O (1.39g, 6.37mmol) 및 Et₃N (1.21mL, 8.68mmol)의 DCM (100mL) 중의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 DCM 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃ 로 세정하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 진공 중 농축시켜 미정제 물질인 1.91g 의 회색 고체를 수득하였다 (99% 수율).

LRMS: m/z 326, 328 (M+1)⁺

체류 시간: 7.14분 (방법 B)

제조예 48

6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민

6-브로모 2-테트랄론 (2g, 8.89mmol) 및 NH₄OAc (5.52g, 71.61mmol)의 MeOH (100 mL) 중의 용액에 NaCNBH₃ (0.67g, 10.66mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 그 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M HCl 로 산성화하고, 10분 동안 교반하고, 메탄올을 증발시켰다. 혼합물을 CH₂Cl₂ 로 2번 추출하였다. 수층을 1.0 N NaOH 로 pH 10 까지 염기성화한 후, CH₂Cl₂ 로 2번 추출하였다. 추출물을 무수 MgSO₄ 로 건조하고 진공 중 농축시켜 1.31 g (65% 수율)의 목적하는 생성물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

LRMS: m/z 226.1 (M+H)⁺, 209 (M+H- NH3)⁺.

체류 시간: 3.84분 (방법 B)

제조예 49

에틸 2-(6-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일아미노)아세테이트

실시예 18 (172mg, 0.46mmol), 에틸 2-옥소아세테이트 (

0.74mmol) 및 AcOH (239㎕, 4.18mmol)의 메탄올 (5mL) 중의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 NaBH₃CN (20mg, 0.32mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 미정제물을 일반적 정제 방법에 따라 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다 (50% 수율).

LRMS: m/z 461 (M+H)⁺

체류 시간: 5.74분 (방법 B)

제조예 50

3-(4-알릴-3,5-디메틸페닐)-5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸

일반적 방법 2 를 따라 제조예 28 및 제조예 52 로부터 수득하였다 (55% 수율).

LRMS: m/z 374 (M+H)⁺

체류 시간: 8.46분 (방법 B)

제조예 51

(Z)-4-알릴-N'-히드록시-3,5-디메틸벤즈이미드아미드

일반적 방법 1 에 따라 제조예 53 으로부터 수득하였다 (69% 수율).

LRMS: m/z 205 (M+H)⁺

체류 시간: 4.07분 (방법 B)

제조예 52

4-알릴-3,5-디메틸벤조니트릴

질소 분위기 하 제조예 18 (5g, 14.74mmol)의 DMF (175mL) 중의 용액에, 알릴트리부틸스타난 (5.50mL, 17.74mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.71g, 1.48mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 Decalite 를 통해 여과시키고, 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세정하고 마그네슘 술페이트로 건조하고 농축시켰다. 수득된 미정제물을 추가 정제 없이 사용하였다 (80% 수율).

LRMS: 신호 없음

체류 시간: 6.69분 (방법 B)

제조예 53

2-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)아세트알데히드

실시예 22 (660mg, 1.62mmol)의 메탄올 (18mL) 및 물 (2mL) 중의 용액에 NaIO₄ (520mg, 2.05mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 메탄올을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (87% 수율).

LRMS: m/z 376 (M+H)⁺

체류 시간: 6.12분 (방법 B)

제조예 54

메틸 3-(5-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-에틸-6-메틸피리딘-2-일)프로파노에이트

일반적 방법 2 에 따라 제조예 28 및 제조예 56 으로부터 수득하였다 (60% 수율).

LRMS: m/z 435 (M+1)⁺

체류 시간: 7.72 분 (방법 B)

제조예 55

(Z)-메틸 3-(3-에틸-5-(N'-히드록시카르밤이미도일)-6-메틸피리딘-2-일)프로파노에이트

일반적 방법 1 에 따라 제조예 및 제조예 57 로부터 수득하였다 (51% 수율).

LRMS: m/z 266 (M+1)⁺

체류 시간: 3.00 분 (방법 B)

제조예 56

메틸 3-(5-시아노-3-에틸-6-메틸피리딘-2-일)프로파노에이트

제조예 58 (100mg, 0.43mmol)의 MeOH (4mL) 중의 용액에 촉매적 양의 Pd/C 를 첨가하고, 수소 분위기 하에 대기압에서 30 분 동안 두었다. 촉매의 여과 및 농축 후, 94 mg 의 목적하는 화합물을 고체로서 수득하였다 (86% 수율).

LRMS: m/z 233 (M+1)⁺

체류 시간: 5.73 분 (방법 B)

제조예 57

(E)-메틸 3-(5-시아노-3-에틸-6-메틸피리딘-2-일)아크릴레이트

제조예 19에 기재된 실험 절차를 따라 제조예 59 및 메틸 아크릴레이트로부터 수득하였다 (44% 수율).

LRMS: m/z 231 (M+1)⁺

체류 시간: 6.20 분 (방법 B)

제조예 58

6-브로모-5-에틸-2-메틸니코티노니트릴

5-에틸-6-히드록시-2-메틸니코티노니트릴 (1.1g, 6.8mmol), 포스포릴 트리브로마이드 (2g, 7mmol) 및 트리브로모포스핀 (0.7mL, 7.4mmol)의 혼합물을 120℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 얼음 및 물의 혼합물에 서서히 첨가하였다. DCM 을 첨가한 후 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조하고 농축시켜 1.53g 의 목적하는 화합물을 고체로서 수득하였다 (94% 수율).

LRMS: m/z 225, 227 (M+1)⁺

체류 시간: 3.08 분 (방법 A)

제조예 59

Tert-부틸 3-(2-클로로-4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐술폰아미도)프로파노에이트

일반적 방법 2 에 따라 제조예 28 및 제조예 61 로부터 수득하였다 (52% 수율).

LRMS: m/z 547, 549 (M+1)⁺

체류 시간: 7.73분 (방법 B)

제조예 60

(Z)-Tert-부틸 3-(2-클로로-4-(N'-히드록시카르밤이미도일)페닐술폰아미도) 프로파노에이트

일반적 방법 1 에 따라 제조예 62 로부터 수득하였다 (98% 수율).

LRMS: m/z 378, 380 (M+1)⁺

체류 시간: 5.12분 (방법 B)

제조예 61

tert-부틸 3-(2-클로로-4-시아노페닐술폰아미도)프로파노에이트

tert-부틸 3-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (1.54g, 8.48mmol) 및 트리에틸아민 (2.48mL, 17.79mol)의 DCM (25mL) 중의 혼합물에 2-클로로-4-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드 (2.0g, 8.47mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조하고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (100% 수율).

LRMS: m/z 362, 364 (M+17)⁺

체류 시간: 6.10분 (방법 B)

제조예 62

Tert-부틸 3-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐술폰아미도)프로파노에이트

일반적 방법 2 에 따라 제조예 28 및 제조예 64 로부터 수득하였다 (91% 수율).

LRMS: m/z 513 (M+1)⁺

체류 시간: 7.55분 (방법 B)

제조예 63

(Z)-Tert-부틸 3-(4-(N'-히드록시카르밤이미도일)페닐술폰아미도)프로파노에이트

일반적 방법 1 에 따라 제조예 65 로부터 수득하였다 (74% 수율).

LRMS: m/z 344 (M+1)⁺

체류 시간: 4.55분 (방법 B)

제조예 64

Tert-부틸 3-(4-시아노페닐술폰아미도)프로파노에이트

제조예 62 에 기재된 실험 절차를 따라 4-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드로부터 수득하였다 (57% 수율).

LRMS: m/z 309 (M-1)^-

체류 시간: 5.88분 (방법 B)

제조예 65

4-(3-(4-알릴-3,5-디메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-1-아민

일반적 방법 2 에 따라 제조예 67 및 제조예 52 로부터 수득하였다 (22% 수율).

LRMS: m/z 389 (M+H)⁺

체류 시간: 7.92분 (방법 B)

제조예 66

1-아미노-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실산

제조예 6 에 기재된 실험 절차를 따라 제조예 68 로부터 수득하였다 (80% 수율).

LRMS: m/z 221 (M+H)⁺

체류 시간: 3.64분 (방법 B)

제조예 67

1-아미노-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴

제조예 5 에 기재된 실험 절차를 따라 제조예 69 로부터 수득하고 (56% 수율), 일반적 정제 방법을 따라 정제하였다.

LRMS: m/z 202 (M+H)⁺

체류 시간: 4.97분 (방법 B)

제조예 68

1-아미노-3-클로로-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴

압력 반응기 내에서 제조예 3 (1.0g, 3.92mmol)을 메탄올 중 7N 암모니아에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고 농축시켰다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (52% 수율).

LRMS: m/z 236, 238 (M+H)⁺

체류 시간: 6.17분 (방법 B)

제조예 69

메틸 4-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)부타노에이트

일반적 방법 2 에 따라 제조예 28 및 제조예 71 로부터 수득하였다 (14% 수율).

LRMS: m/z 434 (M+H)⁺

체류 시간: 7.92분 (방법 B)

제조예 70

(Z)-메틸 4-(4-(N'-히드록시카르밤이미도일)-2,6-디메틸페닐)부타노에이트

제조예 21 에 기재된 실험 절차를 따라 제조예 72 로부터 수득하였다 (30% 수율).

LRMS: m/z 265 (M+1)⁺

체류 시간: 4.03분 (방법 B)

제조예 71

(E)-메틸 4-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)-2,6-디메틸페닐)부트-2-에노에이트

일반적 방법 1 에 따라 제조예 73 로부터 수득하였다 (74% 수율).

LRMS: m/z 263 (M+1)⁺

체류 시간: 4.01분 (방법 B)

제조예 72

(E)-메틸 4-(4-시아노-2,6-디메틸페닐)부트-2-에노에이트

제조예 38 에 기재된 실험 절차를 따라 제조예 74 로부터 수득하였다 (30% 수율).

LRMS: 신호 없음

체류 시간: 6.20 분 (방법 B)

제조예 73

(E)-4-(4-시아노-2,6-디메틸페닐)부트-2-엔산

제조예 40 에 기재된 실험 절차를 따라 제조예 75 로부터 수득하였다 (30% 수율).

LRMS: m/z 214 (M-1)^-

체류 시간: 5.65 분 (방법 C)

제조예 74

3,5-디메틸-4-(2-옥소에틸)벤조니트릴

실시예 22 에 기재된 실험 절차를 따른 후 제조예 54 에 기재된 실험 절차를 따라 제조예 53 로부터 수득하였다 (90% 수율).

LRMS: m/z 174 (M+1)⁺

체류 시간: 5.23 분 (방법 C)

제조예 75

2-(4-(5-(1-아미노-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)아세트알데히드

제조예 54 에 기재된 실험 절차를 따라 실시예 29 로부터 수득하였다 (92% 수율).

LRMS: m/z 391 (M+1)⁺

체류 시간: 6.78 분 (방법 C)

제조예 76

4-(3-(4-알릴-3,5-디메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N,7,7-트리메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-1-아민

일반적 방법 2 에 따라 제조예 77 및 제조예 51 로부터 수득하였다 (48% 수율).

LRMS: m/z 403 (M+1)⁺

체류 시간: 8.18 분 (방법 B)

제조예 77

7,7-디메틸-1-(메틸아미노)-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실산

제조예 78 (5.7 g, 26.5 mmol)의 진한 HCl (75 mL) 중의 현탁물을 밤새 145℃에서 압력 반응기 내에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 수득된 미정제물을 AcOEt 에서 재현탁시키고, 여과하고, EtOH 에서 재결정하여, 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (89%).

LRMS: m/z 235 (M+1)⁺

체류 시간: 3.60 분 (방법 B)

제조예 78

7,7-디메틸-1-(메틸아미노)-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴

제조예 5 에 기재된 절차를 따라 제조예 79 로부터 수득하였다 (87%).

LRMS: m/z 216 (M+1)⁺

체류 시간: 5.43 분 (방법 B)

제조예 79

3-클로로-7,7-디메틸-1-(메틸아미노)-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴

실온에서 교반하면서 THF 중의 2M 메틸아민을 사용하여 제조예 68 에 기재된 절차를 따라 제조예 3 로부터 수득하였다 (81%).

LRMS: m/z 250 (M+1)⁺

체류 시간: 6.57 분 (방법 B)

제조예 80

2-(4-(5-(7,7-디메틸-1-(메틸아미노)-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)아세트알데히드

제조예 53 에 기재된 절차를 따라 실시예 33 로부터 수득하였다 (99%).

LRMS: m/z 405 (M+1)⁺

체류 시간: 7.06 분 (방법 B)

제조예 81

tert-부틸 2-(4-(5-(7,7-디메틸-1-(메틸아미노)-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸카르바메이트

마이크로웨이브 바이얼 내에서 제조예 82 의 표제 화합물 (121 mg, 0.32 mmol), tert-부틸 2-히드록시에틸카르바메이트 (84 ㎕, 0.54 mmol), 트리페닐포스핀 (117 mg, 0.45 mmol) 및 DIAD (88 ㎕, 0.45 mmol)를 무수 THF (2 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 미정제물을 DCM에 재용해시키고, 물 및 염수로 세정하고, 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 일반적 정제 방법에 따라 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (56%).

LRMS: m/z 522 (M+1)⁺

체류 시간: 7.75 분 (방법 B)

제조예 82

4-(5-(7,7-디메틸-1-(메틸아미노)-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페놀

일반적 방법 2 를 따라 제조예 83 및 제조예 77 로부터 수득하였다 (58%).

LRMS: m/z 379 (M+1)⁺

체류 시간: 6.82 분 (방법 B)

제조예 83

N',4-디히드록시-3,5-디메틸벤즈이미드아미드

일반적 방법 1 을 따라 4-히드록시-3,5-디메틸벤조니트릴로부터 수득하였다 (75%).

LRMS: m/z 181 (M+1)⁺

체류 시간: 1.80 분 (방법 B)

제조예 84

4-(3-(4-알릴-3,5-디메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N,N,7,7-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-1-아민

일반적 방법 2 를 따라 제조예 85 및 제조예 51 로부터 수득하였다 (15% 수율).

LRMS: m/z 417 (M+1)⁺

체류 시간: 22.02 분 (방법 C)

제조예 85

1-(디메틸아미노)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실산

제조예 6 에 기재된 절차를 따라 제조예 86 로부터 수득하였다 (63%).

LRMS: m/z 249 (M+1)⁺

체류 시간: 4.50 분 (방법 B)

제조예 86

1-(디메틸아미노)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴

제조예 5 에 기재된 절차를 따라 제조예 87 로부터 수득하였다 (93%).

LRMS: m/z 230 (M+1)⁺

체류 시간: 6.77 분 (방법 B)

제조예 87

3-클로로-1-(디메틸아미노)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴

실온에서 교반하면서 THF 중의 2M 디메틸아민을 사용하여 제조예 68 에 기재된 절차를 따라 제조예 3 으로부터 수득하였다 (37%).

LRMS: m/z 264 (M+1)⁺

체류 시간: 7.31 분 (방법 B)

실시예

실시예 1

일반적 방법 2 에 따라 제조예 6 및 제조예 10 으로부터 수득하였다 (11% 수율).

LRMS: m/z 364 (M+1)⁺

체류 시간: 19.07 분 (방법 C)

실시예 2

일반적 방법 2 에 따라 제조예 6 및 제조예 11 로부터 수득하였다 (4% 수율).

LRMS: m/z 364 (M+1)⁺

체류 시간: 19.07 분 (방법 C)

실시예 3

일반적 방법 3 을 따라 제조예 14 로부터 수득하였다 (81% 수율).

LRMS: m/z 490 (M+1)⁺

체류 시간: 15.94 분 (방법 C)

실시예 4

일반적 방법 3 을 따르고 일반적 정제 방법 후에 제조예 17 로부터 수득하였다 (5%).

LRMS: m/z 485 (M+1)⁺

체류 시간: 18.67 분 (방법 C)

실시예 5

일반적 방법 3 을 따라 제조예 22 로부터 수득하였다 (75%).

LRMS: m/z 434 (M+1)⁺

체류 시간: 20.70 분 (방법 C)

실시예 6

일반적 방법 5 를 따라 실시예 5 로부터 수득하였다 (45% 수율).

LRMS: m/z 433 (M+1)⁺

체류 시간: 19.95 분 (방법 C)

실시예 7

일반적 방법 6 을 따라 실시예 5 로부터 수득하였다 (26% 수율) .

LRMS: m/z 405 (M+1)⁺

체류 시간: 14.51 분 (방법 C)

실시예 8

일반적 방법 4 를 따라 제조예 26 로부터 수득하였다 (90% 수율).

LRMS: m/z 446 (M+1)⁺

체류 시간: 21.77 분 (방법 C)

실시예 9

일반적 방법 4 를 따라 제조예 29 로부터 수득하였다 (88%).

LRMS: m/z 406 (M+1)⁺

체류 시간: 19.75 분 (방법 C)

실시예 10

일반적 방법 6 을 따라 실시예 8 로부터 수득하였다 (20% 수율).

LRMS: m/z 416 (M+1)⁺

체류 시간: 15.62 분 (방법 C)

실시예 11

일반적 방법 6 을 따라 실시예 9 로부터 수득하였다 (43% 수율).

LRMS: m/z 377 (M+1)⁺

체류 시간: 12.90 분 (방법 C)

실시예 12

일반적 방법 3 을 따라 제조예 34 로부터 수득하였다 (65% 수율).

LRMS: m/z 392 (M+1)⁺

체류 시간: 19.18 분 (방법 C)

실시예 13

일반적 방법 6 을 따라 실시예 12 로부터 수득하였다 (22% 수율).

LRMS: m/z 363 (M+1)⁺

체류 시간: 12.41 분 (방법 C)

실시예 14

일반적 방법 4 를 따라 제조예 35 로부터 수득하였다 (78% 수율).

LRMS: m/z 463 (M+1)⁺

체류 시간: 18.46 분 (방법 C)

실시예 15

일반적 방법 3 을 따라 제조예 36 로부터 수득하였다 (80% 수율).

LRMS: m/z 378 (M+1)⁺

체류 시간: 18.61 분 (방법 C)

실시예 16

일반적 방법 3 을 따라 제조예 41 로부터 수득하였다 (41% 수율).

LRMS: m/z 392(M+1)⁺

체류 시간: 19.31 분 (방법 C)

실시예 17

일반적 방법 6 을 따라 실시예 15 로부터 수득하였다 (47% 수율).

LRMS: m/z 349 (M+1)⁺

체류 시간: 11.69 분 (방법 C)

실시예 18

일반적 방법 4 를 따라 제조예 45 로부터 수득하였다 (62% 수율). 상기 경우에서 유리 염기를 디옥산에 용해시키고 1 eq 의 푸마르산을 첨가함으로써 푸마레이트 염을 단리하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과해내고 디옥산으로 세정하였다.

LRMS: m/z 375 (M+1)⁺

체류 시간: 12.25 분 (방법 C)

실시예 19

일반적 방법 5 를 따라 실시예 9 로부터 수득하였다 (44% 수율).

LRMS: m/z 405 (M+1)⁺

체류 시간: 18.28 분 (방법 C)

실시예 20

일반적 방법 3 을 따라 제조예 50 로부터 수득하였다 (42% 수율).

LRMS: m/z 433 (M+1)⁺

체류 시간: 14.98 분 (방법 C)

실시예 21

일반적 방법 7 를 따라 실시예 19 로부터 수득하였다 (21% 수율).

LRMS: m/z 391 (M+1)⁺

체류 시간: 13.82 분 (방법 C)

실시예 22

제조예 51 (70mg, 0.19mmol)의 THF/tert-부탄올 (1.5mL/0.23mL)의 혼합물 중의 용액에 4-메틸모르폴린 4-옥시드 (44mg, 0.37mmol) 및 오스뮴(VIII) 옥시드 (23 ㎕, 0.004mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 후 Na₂SO₃ 의 40% 용액을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 물로 2번 세정하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (92% 수율).

LRMS: m/z 408 (M+1)⁺

체류 시간: 18.30 분 (방법 C)

실시예 23

실시예 21 (75mg, 0.19mmol)의 DCM (10mL) 중의 용액에 트리에틸아민 (94 ㎕ 3.51mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 그 후 메탄술포닐 클로라이드 (17㎕, 0.22mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물로 2번 그리고 염수로 1번 세정하였다. 상기 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조하고 농축시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 디이소프로필 에테르로 세정하고, 진공 오븐 내에서 건조하였다 (66% 수율).

LRMS: m/z 469 (M+1)⁺

체류 시간: 19.47 분 (방법 C)

실시예 24

제조예 50에 기재된 실험 절차를 따라 제조예 54 및 2,2-디플루오로에탄아민으로부터 수득하고 (50% 수율), 일반적 정제 방법으로 정제하였다.

LRMS: m/z 441 (M+1)⁺

체류 시간: 13.94 분 (방법 C)

실시예 25

제조예 50 에 기재된 실험 절차를 따라 제조예 54 및 아제티딘-3-카르복실산으로부터 수득하고 (60% 수율), 일반적 정제 방법으로 정제하였다.

LRMS: m/z 461 (M+1)⁺

체류 시간: 14.95 분 (방법 C)

실시예 26

일반적 방법 3 을 따라 제조예 55 로부터 수득하였다 (82% 수율).

LRMS: m/z 421 (M+1)⁺

체류 시간: 18.74 분 (방법 C)

실시예 27

일반적 방법 4 를 따라 제조예 60 로부터 수득하였다 (84% 수율).

LRMS: m/z 491, 493 (M+1)⁺

체류 시간: 18.02 분 (방법 C)

실시예 28

일반적 방법 4 를 따라 제조예 63 로부터 수득하였다 (44% 수율).

LRMS: m/z 457 (M+1)⁺

체류 시간: 17.17 분 (방법 C)

실시예 29

실시예 22 에 기재된 실험 절차를 따라 제조예 66 으로부터 수득하였다 (90% 수율).

LRMS: m/z 423 (M+1)⁺

체류 시간: 14.26 분 (방법 C)

실시예 30

일반적 방법 3 을 따라 제조예 70 로부터 수득하였다 (35% 수율).

LRMS: m/z 420 (M+1)⁺

체류 시간: 21.34 분 (방법 C)

실시예 31

제조예 50 에 기재된 실험 절차를 따라 제조예 76 및 아제티딘-3-카르복실산으로부터 수득하고 (13% 수율), 일반적 정제 방법에 의해 정제하였다.

LRMS: m/z 476 (M+1)⁺

체류 시간: 11.58 분 (방법 C)

실시예 32

제조예 49 에 기재된 절차를 따라 제조예 53 및 2,2,2-트리플루오로에탄아민으로부터 수득하였다 (69% 수율) .

LRMS: m/z 459 (M+1)⁺

체류 시간: 20.57 분 (방법 C)

실시예 33

실시예 22 에 기재된 절차를 따라 제조예 76 로부터 수득하였다 (94% 수율).

LRMS: m/z 437 (M+1)⁺

체류 시간: 15.53 분 (방법 C)

실시예 34

제조예 49 에 기재된 절차를 따라 제조예 80 및 2,2,2-트리플루오로에탄아민을로부터 수득하였다 (66% 수율).

LRMS: m/z 488 (M+1)⁺

체류 시간: 18.86 분 (방법 C)

실시예 35

제조예 80 (300 mg, 0.74 mmol)의 메탄올 (10 mL) 중의 용액에 물 (0.5 mL) 중의 히드록실아민.히드로클로라이드 (51.5 mg, 0.74 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고,잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 0.1N HCl, NaHCO₃의4% 용액 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조하고 농축시켰다. 수득된 고체를 AcOH (8.5 mL)에 용해시키고, 아연 가루 (67.5 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 2N NaOH, 물 및 염수로 세정한 후, 건조하고, 농축시켰다. 수득된 오일을 일반적 정제 방법을 따라 정제하고, 이에 따라 수득된 생성물을 디옥산 중의 4M HCl 에 재용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하여, 최종 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (17%).

LRMS: m/z 406 (M+1)⁺

체류 시간: 10.58 분 (방법 C)

실시예 36

일반적 방법 4 를 따라 제조예 81 로부터 수득하였다 (89% 수율).

LRMS: m/z 422 (M+1)⁺

체류 시간: 10.45 분 (방법 C)

실시예 37

3-(4-{5-[1-(디메틸아미노)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2,6-디메틸페닐)프로판-1,2-디올

실시예 22 에 기재된 절차를 따라 제조예 84 로부터 수득하였다 (30% 수율).

LRMS: m/z 451 (M+1)⁺

체류 시간: 19.83 분 (방법 C)

약리학적 활성

35S-GTP-g 결합 어세이:

35S-GTPyS 결합 어세이를 사용하여 상기 화합물의 효과를 측정하였다. 요약하면, 20 mM HEPES pH 7.4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 10 μM GDP, 50 μg/ml 사포닌 및 다양한 농도 (0.1 nM-10 μM) 의 0.2% 지방산-제거된 BSA, 및 0.1 nM 35S-GTPyS 를 포함하는 완충액에서 막을 인큐베이션하였다. 10 μM S1P 를 100% 최대 효능으로서 사용하였다. 어세이를 서서히 혼합하면서 실온에서 90 분 동안 인큐베이션하고, 다기관 여과 시스템을 사용하는 GF/C 필터 플레이트를 통해 반응 혼합물을 여과함으로써 종결하였다. 필터를 인산나트륨 pH 7.4 완충액으로 즉시 세정하였다. 필터 플레이트를 건조시킨 후, 신틸랜트 (scintillant) 액체를 각 웰에 첨가하고, 35S-GTPyS 결합을 Trilux 신틸레이션 계수기에서 측정하였다.

결과는 표 1 에 나타나 있다.

본 발명의 테트라히드로이소퀴놀릴 유도체는 스핑고신-1-포스페이트 수용체 아고니스트 (S1P1) 을 사용한 치료에 의한 개선에 영향받기 쉬운 것으로 공지된 질환의 치료에 있어 기타 활성 화합물과 또한 조합될 수 있다.

본 발명의 조합물은 임의로 자가면역 질환, 만성 면역 및 염증성 질환, 이식 거부, 악성 종양 질환, 혈관형성 관련 장애, 통증, 신경계 질환, 바이러스 및 감염성 질환에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 부가적인 활성 성분, 예컨대 (a) 베타 인터페론, 예컨대 베타세론 (Betaseron), 아보넥스 (Avonex) 또는 레비프 (Rebif), (b), 면역조절제, 예컨대 글라티라머 아세테이트 (glatiramer acetate), (c) DNA 합성 및 수복의 저해제, 예컨대 미톡산트론 (Mitoxantrone), (d) 항-알파 4 인테그린 항체, 예컨대 나탈리주마브 (Natalizumab) (Tysabri), (e) 알파 4 인테그린 길항제, 예컨대 R-1295, TBC-4746, CDP-323, ELND-002, 피라테그라스트 (Firategrast) 및 TMC-2003, (f), 디히드로폴레이트 (Dyhydrofolate) 환원효소 저해제, 예컨대 메토트렉세이트 (Methotrexate) 또는 CH-1504, (g) 글루코코르티코이드, 예컨대 프레드니손 (prednisone) 또는 메틸프레드니솔론 (methylprednisolone), (h), DHODH 저해제, 예컨대 테리플루노미드 (teriflunomide), (i) 푸마르산 에스테르, 예컨대 BG-12, (j) 면역조절제, 예컨대 라퀴니모드 (Laquinimod), (k) 항-CD20 모노클론 항체, 예컨대 리툭시마브 (Rituximab), 오크렐리주마브 오파투무마브 (Ocrelizumab Ofatumumab) 또는 TRU-015, (l) 항-CD52, 예컨대 알렘투주마브 (alemtuzumab), (m) 항-CD25, 예컨대 다클리주마브 (daclizumab), (n) 항-CD88, 예컨대 에쿨리주마브 (eculizumab) 또는 펙실리주마브 (pexilizumab), (o) 칼시뉴린 저해제, 예컨대 시클로스포린 A (cyclosporine A) 또는 타클로리무스 (tacrolimus), (p) IMPDH 저해제, 예컨대 미코페놀레이트 모페틸 (mycophenolate mophetyl), (q) 칸나비노이드 (Cannabinoid) 수용체 아고니스트, 예컨대 사티벡스 (Sativex), (r) 케모카인 (Chemokine) CCR1 길항제, 예컨대 MLN-3897 또는 PS-031291, (s) 케모카인 CCR2 길항제, 예컨대 INCB-8696, (t) 인터페론 알파, 예컨대 수미페론 MP (Sumiferon MP), (u) NF-카파B 활성 저해제, 예컨대 FAE 및 MLN-0415, (v) JAK 저해제, 예컨대 CP-690550 또는 INCB018424, (W) Syk 저해제, 예컨대 R-112, (x) PKC 저해제, 예컨대 NVP-AEB071, (y) 포스포스디에스테라제 IV 저해제, 예컨대 GRC-4039, (z) P38 저해제, 예컨대 ARRY-797, 및 (aa) MEK 저해제, 예컨대 ARRY-142886 또는 ARRY-438162 를 포함할 수 있다.

스핑고신-1-포스페이트 수용체 아고니스트 (S1P1) 에 의한 개선에 영향받기 쉬운 장애의 치료에 있어서 본 발명의 조합물을 사용할 수 있다. 따라서, 본 출원은 이들 장애의 치료 방법 뿐만 아니라 이들 장애의 치료를 위한 약제 제조에 있어서의 본 발명의 조합물의 용도를 포함한다.

이러한 장애의 바람직한 예는 다발성 경화증, 이식 거부, 전신 홍반성 낭창, 천식, 건선, 류머티스성 관절염, 건선성 관절염 및 크론씨 병, 더욱 바람직하게 다발성 경화증, 이식 거부, 천식 및 류머티스성 관절염, 가장 바람직하게 다발성 경화증이다.

본 발명의 조합물에서의 활성 화합물을 치료될 장애의 성질에 따라 임의의 적합한 경로에 의해, 예를 들어 경구적으로 (시럽, 정제, 캡슐, 로렌지 (lozenge), 방출 조절 제제, 속붕해성 제제 등); 국부적으로 (크림, 연고, 로션, 비강 분무제 또는 에어로졸 등); 주사에 의해 (피하, 피내, 근육내, 정맥내 등) 또는 흡입에 의해 (건조 분말, 용액, 분산액 등) 투여할 수 있다.

조합물에서의 활성 화합물, 즉 본 발명의 스핑고신-1-포스페이트 아고니스트, 및 기타 임의 활성 화합물을 동일 또는 상이한 경로에 의해 개별적, 동시적, 병용적 또는 연속적으로 투여하여 동일한 약학적 조성물로 또는 상이한 조성물로 함께 투여할 수 있다.

본 발명의 하나의 실시는 다발성 경화증, 이식 거부, 전신 홍반성 낭창, 천식, 건선, 류머티스성 관절염, 건선성 관절염 및 크론씨 병의 치료에 유용한 또 다른 활성 화합물과 조합하여 동시적, 병행적, 개별적 또는 연속적으로 사용하기 위한 지시사항과 함께 본 발명의 스핑고신-1-포스페이트 아고니스트를 포함하는 키트의 일부로 이루어진다.

본 발명의 또 다른 실시는 다발성 경화증, 이식 거부, 전신 홍반성 낭창, 천식, 건선, 류머티스성 관절염, 건선성 관절염 및 크론씨 병의 치료에 유용한 식 (I) 의 스핑고신-1-포스페이트 아고니스트 및 또 다른 활성 화합물을 포함하는 패키지로 이루어진다.

약학적 제형물은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약계에 익히 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제형물을 각각 소정량의 활성 성분을 포함하는 캡슐, 교갑 (cachet) 또는 정제 등의 개별적 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁물로서; 또는 수중유 (oil-in-water) 액체 에멀전 또는 유중수 (water-in-oil) 액체 에멀전으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 큰 환약 (bolus), 연약 (electuary) 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.

시럽 제형물은 일반적으로 향미제 또는 착색제와 함께 액체 담체, 예컨대 에탄올, 땅콩유, 올리브유, 글리세린 또는 물 중의 상기 화합물 또는 염의 현탁물 또는 용액으로 이루어질 것이다.

조성물이 정제의 형태인 경우, 고체 제형물 제조에 통상 사용되는 임의의 약학적 담체를 사용할 수 있다. 이러한 담체의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토오스 및 수크로오스를 포함한다.

정제를 임의적으로는 하나 이상의 부속 성분과 함께 압착 또는 성형함으로써 제조할 수 있다. 적합한 기계로 임의적으로는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활유, 표면 활성 또는 분산 제제와 혼합된 분말 또는 과립 등의 자유-유동성 형태의 활성 성분을 압착시킴으로써 압착된 정제를 제조할 수 있다. 적합한 기계로 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 성형함으로써 성형된 정제를 제조할 수 있다. 정제를 임의적으로는 코팅 또는 스코링 (scoring) 할 수 있고, 그 안의 활성 성분의 느린 또는 조절된 방출을 제공하도록 제조할 수 있다.

조성물이 캡슐의 형태인 경우, 예를 들어 상기 언급된 담체를 경질 젤라틴 캡슐에 사용하는, 임의의 통상적인 캡슐화가 적합하다. 조성물이 연질 젤라틴 캡슐의 형태인 경우, 분산물 또는 현탁물 제조에 통상 사용되는 임의의 약학적 담체는 예를 들어 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일이 고려될 수 있고, 연질 젤라틴 캡슐에 혼입된다.

흡입에 의해 폐로 국소 전달하기 위한 건조 분말 조성물은, 예를 들어 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한, 예를 들어 알루미늄 적층 호일의 예를 들어 젤라틴 또는 블리스터 (blister) 의 캡슐 및 카트리지 (cartridge) 로 제공될 수 있다. 제형물은 일반적으로 본 발명의 화합물 및 락토오스 또는 전분 등의 적합한 분말 베이스 (담체 성분) 의 흡입을 위한 분말 믹스를 포함한다. 락토오스를 사용하는 것이 바람직하다. 각 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 각각의 치료적 활성 성분을 2 μg 내지 150 μg 포함할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분(들) 을 부형제 없이 제공할 수 있다.

하기 특허 출원에 기재되어 있는 Novolizer ® SD2FL 또는 GENUAIR ® 등의 적합한 흡입기 장치를 사용함으로써 흡입용 제형물의 포장을 수행할 수 있다: WO 97/000703, WO 03/000325 및 WO 03/061742.

전형적인 비강 전달용 조성물로는 흡입에 대하여 상기 언급된 것들을 포함하고, 물 등의 불활성 비히클 중의 용액 또는 현탁물의 형태로, 임의적으로는 비강 펌프에 의해 투여될 수 있는 완충액, 항균제, 등장성 개질제 및 점도 개질제 등의 종래의 부형제와 조합하여 비-가압된 조성물을 추가로 포함한다.

전형적인 피부 및 경피 제형물은 종래의 수성 또는 비-수성 비히클, 예를 들어 크림, 연고, 로션 또는 페이스트를 포함하거나 또는 약물첨가 고약, 패치 (patch) 또는 막의 형태이다.

바람직하게는, 조성물은 단위 투약 형태, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 계량된 에어로졸 투여 형태이므로 환자는 단일 투여량으로 투여될 수 있다.

물론, 치료 효과를 달성하는데 요구되는 각 활성량은 특정 활성, 투여 경로, 치료중인 대상체 및 치료될 특정 장애 또는 질환에 따라 변할 것이다.

효과적인 투여량은 통상 1 일 당 2-2000 mg 의 활성 성분의 범위이다. 1 일 투여량은 1 일 당 1 회 이상의 치료, 바람직하게는 1 내지 4 회의 치료로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분은 1 일 1 회 또는 2 회 투여된다.

활성물의 조합물을 사용하는 경우, 모든 활성제를 동시에 또는 시간적으로 매우 근접하게 투여할 수 있는 것으로 간주된다. 대안적으로, 1 또는 2 개의 활성물을 아침에 취하고, 그 나머지(들)를 그날 늦게 취할 수 있다. 또는, 또 다른 시나리오에서, 1 일 2 회 투여하는 것 중 하나와 동시에 또는 개별적으로, 1 또는 2 개 활성물을 1 일 2 회 취하고, 그 나머지(들)를 1 일 1 회 취할 수 있다. 바람직하게는 2 개 이상 및 더 바람직하게는 모든 활성물을 동시에 함께 취할 수 있다. 바람직하게는 2 개 이상 및 더 바람직하게는 모든 활성 성분을 혼합물로서 투여하는 것이다.

하기 제제 형태는 제형 실시예로서 인용된다:

조성물 실시예 1

각 100 mg 의 3-(4-(5-(1-에틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로판아미드 (활성 성분) 를 포함하는, 50,000 개의 캡슐을 하기 제형에 따라 제조하였다:

절차

60 망체를 통해 상기 성분을 체질하고, 적합한 믹서에 적재하고, 50,000 개의 젤라틴 캡슐에 충전하였다.

조성물 실시예 2

각 50 mg 의 3-(4-(5-(1-에틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로판아미드 (활성 성분) 를 포함하는, 50,000 개의 정제를 하기 제형으로부터 제조하였다:

절차

0.6 mm 의 구멍을 갖는 스크린을 통해 모든 분말을 통과시킨 후, 적합한 믹서에서 20 분 동안 혼합하고, 9 mm 의 디스크 및 편평한 베벨 펀치 (bevelled punch) 를 사용하여 300 mg 의 정제로 압착하였다. 정제의 붕해 시간은 약 3 분이었다.

Claims

식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥시드,

[식 중,
A 는 -N-, -O- 및 -S- 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B 및 C 는 -N- 및 -O- 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 A, B 및 C 중 둘 이상이 질소 원자이고;
G¹ 은 질소 원자 및 -CR^c- 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 R^c 는 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-4 알킬 기 또는 C_1-4 알콕시 기를 나타내고;
R¹ 은 수소 원자, C_1-4 알킬 기, C_1-4 알콕시 기, C_3-4 시클로알킬 기, 및 -NR^dR^e 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 R^d 및 R^e 는 수소 원자 및 C₁ _-4 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
R² 및 R³ 은 수소 원자 및 C_1-4 알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R⁴, R⁵ 및 R⁷ 은 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-4 알킬 기, C_1-4 알콕시 기 및 C_1-4 할로알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R⁶ 은 C_1-4 알킬 기 또는 C_1-4 히드록시알킬 기를 나타내거나; 또는 R⁶ 은 -S(O)₂-NR^aR^b 기, -(CR^fR^g)_n-(CR^hRⁱ)_X-(CR^jR^k)_y-NR^aR^b 기, -(CH₂)_n-NR^aR^b 기, -O-(CH₂)_n-NR^aR^b 기, -(CH₂)_n-COOH 기, -(CH₂)_n-NR^a-CO-R^b' 기, -(CH₂)_n-NR^a-(CH₂)_p-(NH)_q-SO-CH₃ 기 및 -(CH₂)_n-CO-NR^aR^b 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때
n, p, x 및 y 는 각각 독립적으로 0 내지 3 의 정수이고;
q 는 0 또는 1 이고;
R^f, R^g, R^h, Rⁱ, R^j 및 R^k 는 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R^b' 는 메틸술포닐 기, C₁ _-4 알킬 기, C₁ _-4 히드록시알킬 기, C₁ _-4 카르복시알킬 기, 및 C₁ _-4 할로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^a 및 R^b 는 수소 원자, 메틸술포닐 기, C_1-4 알킬 기, C_1-4 히드록시알킬 기, C_1-4 카르복시알킬 기, 및 C_1-4 할로알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R^a 및 R^b 또는 R^a 및 R^b' 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 4 내지 6 원, 포화 헤테로시클릭 기를 형성하고, 이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 카르복실 기 또는 C₁ _-4 카르복시알킬 기로 치환되거나; 또는
R^c 는 R⁶ 과 함께 -NHR' 로 임의로 치환되는 C_5-8 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이 때 R' 는 수소 원자 또는 C₁ _-4 카르복시알킬 기를 나타냄].
제 1 항에 있어서,
R⁶ 은 C₁ _-4 알킬 기, 또는 C₁ _-4 히드록시알킬 기를 나타내거나, 또는
R⁶ 은 -S(O)₂-NR^aR^b 기, -(CH₂)_n-NR^aR^b 기, -(CH₂)_n-COOH 기, 및 -(CH₂)_n-CO-NR^aR^b 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때,
n 은 0 내지 3 의 정수이고,
R^a 및 R^b 는 수소 원자, 메틸술포닐 기 및 C₁ _-4 카르복시알킬 기, C₁ _-4 알킬 기 및 C₁ _-4 할로알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R^a 및 R^b 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 4 내지 6 원, 포화 헤테로시클릭 기를 형성하고, 이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 카르복실 기 또는 C₁ _-4 카르복시알킬 기로 치환되거나; 또는
R^c 는 R⁶ 과 함께 -NHR' 로 임의로 치환되는 C₅ _-8 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이 때 R' 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 카르복시알킬 기를 나타내는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, A 는 -N- 및 -O- 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, A 는 -N- 를 나타내는 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, G¹ 은 -CR^c- 기를 나타내고, 이 때 R^c 는 수소 원자, 염소 원자, 불소 원자 또는 C₁ _-4 알킬 기를 나타내는 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 은 수소 원자, C₁ _-4 알킬 기 또는 C₃ _-4 시클로알킬 기를 나타내는 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R² 는 C₁ _-4 알킬 기를 나타내는 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R³ 은 C₁ _-4 알킬 기를 나타내는 화합물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴ 는 수소 원자를 나타내는 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁷ 은 수소 원자를 나타내는 화합물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵ 는 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬 기를 나타내는 화합물.
제 1 항 또는 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶ 은 C₁ _-4 알킬 기, 또는 C₁ _-4 히드록시알킬 기를 나타내거나; 또는 R⁶ 은 -(CH₂)_n-NR^aR^b 기, -(CH₂)_n-COOH 기, -(CH₂)_n-NR^a-(CH₂)_p-(NH)_q-SO-CH₃ 기 및 -(CH₂)_n-CO-NR^aR^b 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때
n 및 p 는 각각 독립적으로 0 내지 3 의 정수이고,
q 는 0 또는 1 이고,
R^a 및 R^b 는 수소 원자, 메틸술포닐 기, C₁ _-4 카르복시알킬 기, C₁ _-4 알킬 기 및 C₁ _-4 할로알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R^a 및 R^b 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 4 내지 6 원, 포화 헤테로시클릭 기를 형성하고, 이는 헤테로원자로서, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 카르복실 기 또는 C₁ _-4 카르복시알킬 기로 치환되는 화합물.
제 1 항에 있어서,
A 는 -N-를 나타내고;
G¹ 은 -CR^c- 기를 나타내고, 이 때 R^c 는 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬 기를 나타내고;
R² 및 R³ 은 독립적으로 C₁ _-4 알킬 기를 나타내고;
R⁴, R⁵ 및 R⁷ 은 수소 원자 및 C₁ _-4 알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R⁶ 은 C₁ _-4 알킬 기 또는 C₁ _-4 히드록시알킬 기를 나타내거나, 또는 R⁶ 은 -S(O)₂-NR^aR^b 기, -(CH₂)_n-NR^aR^b 기, -(CH₂)_n-COOH 기, -(CH₂)_n-NR^a-(CH₂)_p-(NH)_q-SO-CH₃ 기 및 -(CH₂)_n-CO-NR^aR^b 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때
n 및 p 는 각각 독립적으로 0 내지 3 의 정수이고,
q 는 0 또는 1 이고,
R^a 및 R^b 는 수소 원자, 메틸술포닐 기, C₁ _-4 카르복시알킬 기, C₁ _-4 알킬 기 및 C₁ _-4 할로알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R^a 및 R^b 는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 4 내지 6 원, 포화 헤테로시클릭 기를 형성하고, 이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 카르복실 기 또는 C₁ _-4 카르복시알킬 기로 치환되거나; 또는
R^c 는 R⁶ 과 함께 -NHR' 로 임의로 치환되는 C₅ _-8 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이 때 R' 는 수소 원자 또는 C₁ _-4 카르복시알킬 기를 나타내는 화합물.
제 1 항에 있어서, 식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥시드인 화합물:

[식 중
G¹ 은 질소 원자 및 -CR^c- 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 R^c 는 수소 원자, 염소 원자, 또는 C₁ _-2 알킬 기를 나타내고;
R¹ 은 수소 원자, C₁ _-2 알킬 기, 시클로프로필 기, -NH₂ 기, -NHMe, 및 -NMe₂ 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁴, R⁵ 및 R⁷ 은 수소 원자, 염소 원자, C₁ _-2 알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R⁶ 은 C₁ _-2 알킬 기 또는 C₁ _-4 히드록시알킬 기를 나타내거나; 또는 R⁶ 은 -S(O)₂-NHR^b 기, -(CH₂)_n-NHR^b 기, -(CH₂)_n-COOH 기, -(CH₂)_n-CO-NHR^b 기, 및 -O-(CH₂)_n-NHR^b 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때
n 은 2 또는 3 이고,
R^b 는 수소 원자, 메틸술포닐 기, C₁ _-2 카르복시알킬 기, 및 C₁ _-2 할로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R^a 및 R^b 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 아제티딘 또는 피페라진 기를 형성하고, 상기 기는 카르복실 기 또는 C₁ _-2 카르복시알킬 기로 치환되거나; 또는
R^c 는 R⁶ 과 함께 -NHR' 로 치환되는 C6 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이 때 R' 는 수소 원자 또는 C₁ _-2 카르복시알킬 기를 나타내는 화합물.
제 1 항에 있어서,
A 및 B 는 모두 -N- 를 나타내고, C 는 -O- 를 나타내고,
G¹ 은 -CR^c- 기를 나타내고, 이 때 R^c 는 C₁ _-4 알킬 기를 나타내고,
R¹ 은 -NR^dR^e 기를 나타내고, 이 때 R^d 및 R^e 는 수소 원자 및 C₁ _-4알킬 기로부터 독립적으로 선택되고,
R² 및 R³ 은 둘다 메틸 기를 나타내고,
R⁴ 및 R⁷ 은 둘다 수소 원자를 나타내고,
R⁵ 는 C₁ _-4 알킬 기를 나타내고,
R⁶ 은 C₁ _-4 히드록시알킬 기, -O-(CH₂)_n-NR^aR^b 또는 -(CH₂)_n-NR^aR^b 를 나타내고, 이 때 R^a 및 R^b 는 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬 기를 나타내는 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기 중 하나인 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 N-옥시드:
(4-(5-(1-에틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)메탄올
4-(5-(1-에틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤젠술폰아미드
3-(4-(4-(5-(1-에틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)피페라진-1-일)프로판산
3-(4-(5-(1-에틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐술폰아미도)프로판산
3-(4-(5-(1-에틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로판산
3-(4-(5-(1-에틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로판아미드
2-(4-(5-(1-에틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)에탄아민
3-(4-(5-(1-시클로프로필-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로판산
3-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로판산
2-(4-(5-(1-시클로프로필-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)에탄아민
2-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)에탄아민
3-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-메틸페닐)프로판산
2-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-메틸페닐)에탄아민
2-(3-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로판아미도)에탄산
3-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로판산
4-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)부탄산
2-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄아민
6-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민
3-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로판아미드
2-(6-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일아미노)에탄산
3-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로판-1-아민
3-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로판-1,2-디올
N-(3-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로필)메탄술폰아미드
N-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페네틸)-2,2-디플루오로에탄아민
1-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페네틸)아제티딘-3-카르복실산
3-(5-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-에틸-6-메틸피리딘-2-일)프로판산
3-(2-클로로-4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐술폰아미도)프로판산
3-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐술폰아미도)프로판산
3-(4-(5-(1-아미노-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)프로판-1,2-디올
4-(4-(5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페닐)부탄산
1-(4-(5-(1-아미노-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페네틸)아제티딘-3-카르복실산
N-(2-{4-[5-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸페닐}에틸)-2,2,2-트리플루오로에탄아민
3-(4-{5-[7,7-디메틸-1-(메틸아미노)-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2,6-디메틸페닐)프로판-1,2-디올
4-[3-(3,5-디메틸-4-{2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸}페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-N,7,7-트리메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-1-아민
4-{3-[4-(2-아미노에틸)-3,5-디메틸페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-N,7,7-트리메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-1-아민
4-{3-[4-(2-아미노에톡시)-3,5-디메틸페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-N,7,7-트리메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-1-아민
3-(4-{5-[1-(디메틸아미노)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2,6-디메틸페닐)프로판-1,2-디올.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 (S1P1) 아고니스트에 의한 개선에 영향받기 쉬운 병리적 상태 또는 질환의 치료에서 사용되는 화합물.
제 17 항에 있어서, 병리적 상태 또는 질환이 자가면역 질환, 만성 면역 및 염증성 질환, 이식 거부, 악성 종양 질환, 혈관형성 관련 장애, 통증, 신경계 질환, 바이러스 및 감염성 질환으로부터 선택되는 화합물.
제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, 병리적 상태 또는 질환이 다발성 경화증, 이식 거부, 전신 홍반성 낭창, 천식, 건선, 류머티스성 관절염, 건선성 관절염 및 크론씨 병으로부터 선택되는 화합물.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 병리적 상태 또는 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 병리적 상태 또는 질환으로 고통받는 대상체에 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
(i) 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및 (ii) 하기로부터 선택되는 또 다른 화합물을 포함하는 조합 제품:
a) 베타세론 (Betaseron), 아보넥스 (Avonex) 또는 레비프 (Rebif) 와 같은 베타 인터페론
b) 글라티라머 아세테이트 (glatiramer acetate)와 같은 면역조절제
c) 미톡산트론 (Mitoxantrone)과 같은 DNA 합성 및 수복의 저해제
d) 나탈리주마브 (Natalizumab) (Tysabri)와 같은 항-알파 4 인테그린 항체
e) R-1295, TBC-4746, CDP-323, ELND-002, 피라테그라스트 (Firategrast) 및 TMC-2003 과 같은 알파 4 인테그린 길항제
f) 메토트렉세이트 (Methotrexate) 또는 CH-1504 와 같은 디히드로폴레이트 (Dyhydrofolate) 환원효소 저해제
g) 프레드니손 (prednisone) 또는 메틸프레드니솔론 (methylprednisolone)과 같은 글루코코르티코이드
h) 테리플루노미드 (teriflunomide)와 같은 DHODH 저해제
i) BG-12 와 같은 푸마르산 에스테르
j) 라퀴니모드 (Laquinimod)와 같은 면역조절제
k) 리툭시마브 (Rituximab), 오크렐리주마브 오파투무마브 (Ocrelizumab Ofatumumab) 또는 TRU-015 와 같은 항-CD20 모노클론 항체
l) 알렘투주마브 (alemtuzumab)와 같은 항-CD52
m) 다클리주마브 (daclizumab)와 같은 항-CD25
n) 에쿨리주마브 (eculizumab) 또는 펙실리주마브 (pexilizumab)와 같은 항-CD88
o) 시클로스포린 A (cyclosporine A) 또는 타클로리무스 (tacrolimus)와 같은 칼시뉴린 저해제
p) 미코페놀레이트 모페틸 (mycophenolate mophetyl)과 같은 IMPDH 저해제
q) 사티벡스 (Sativex)와 같은 칸나비노이드 (Cannabinoid) 수용체 아고니스트
r) MLN-3897 또는 PS-031291 과 같은 케모카인 (Chemokine) CCR1 길항제
s) INCB-8696 과 같은 케모카인 CCR2 길항제
t) 수미페론 MP (Sumiferon MP)와 같은 인터페론 알파
u) FAE 및 MLN-0415 와 같은 NF-카파B 활성 저해제
v) CP-690550 또는 INCB018424 와 같은 JAK 저해제
w) R-112 와 같은 Syk 저해제
x) NVP-AEB071 과 같은 PKC 저해제
y) GRC-4039 와 같은 포스포스디에스테라제 (Phosphosdiesterase) IV 저해제
z) ARRY-797 과 같은 P38 저해제
aa) ARRY-142886 또는 ARRY-438162 와 같은 MEK 저해제