KR20110112845A - 티아디아졸 및 옥사디아졸 유도체, 그의 제조, 및 그의 치료 용도 - Google Patents

티아디아졸 및 옥사디아졸 유도체, 그의 제조, 및 그의 치료 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (i) 염기 또는 산 부가염 상태, 또는 (ii) 산 또는 염기 부가염 상태의 하기 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

티아디아졸 및 옥사디아졸 유도체, 그의 제조, 및 그의 치료 용도 {THIADIAZOLE AND OXADIAZOLE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF, AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 티아디아졸 및 옥사디아졸 유도체, 그의 제조, 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
트리아실글리세리드는 진핵생물에서 에너지 저장의 주요 형태를 나타내며, 또한 여러 병리상태, 예컨대 비만, 인슐린 저항성, 제2형 당뇨병 (문헌 [Reasner C.A., J. Cardiovasc. Pharmacol. 52:136-44, 2008]) 및 상기 병리상태로부터 유발생되는 합병증 (문헌 [Krane and Wanner, Minerva Urol. Nefrol. 59(3):299-316, 2007]; [King G.L., J. Periodontol. 79:1527-34, 2008]), 이상지질혈증 (높은 수준의 혈장 트리글리세리드, 낮은 수준의 고밀도 지단백질 (HDL) 및 작은 치밀한 저밀도 지단백질 (sdLDL)의 발현을 특징으로 함) 및 과다 식후 지질혈증 (문헌 [Ginsberg et al., Obesity (Silver Spring). 14: 41S-49S, 2006], [Adiels et al., Curr. Opin. Lipidol. 17: 238-246, 2006], [Adiels et al., ATVB 28:1225-1236,2008]), 공복 혈당 장애 상태, 대사성 산증, 케톤증, 대사 증후군 (문헌 [Eschwege E. Diabetes Metab. 29:6S19-27, 2003]), 간 지방증 (문헌 [Parekh and Anania, Gastroenterology 132:2191-2207, 2007]), 관상동맥 질환 (문헌 [Lewis, et al., Endocrine Review 23:701, 2002]; [Ridker and Silvertown, J. Periodontol., 79:1544-51, 2008]; [McBride P. Curr. Atheroscler. Rep. 10:386-90, 2008]), 피부 질환 (문헌 [Chen et al., J. Clin. Invest., 109:175-81, 2002]; [Yosipovitch et al., J. Am. Acad. Dermatol., 56:901-16, 2007]), 알츠하이머병, 다양한 면역조절 질환 (문헌 [Pahan K., Cell Mol. Life Sci., 63:1165-78, 2006]), HIV에 의한 감염 (문헌 [Kotler D.P., J. Acquired Immune Defic. Syndr., 49:S79-85, 2008]), 과민성 장 증후군 (문헌 [Schauffler et al., Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol., 2:103-11, 2005])의 위험의 증가 및 발병기전과 관련된, 트리글리세리드의 대사에서의 장애 또는 불균형의 원인일 수 있다. 제지방(lean) 조직, 예컨대 간, 근육 및 다른 말초 조직에서의 트리아실글리세리드의 과도한 저장은 이들 조직의 기능장애로 이어지는 반면; 이들 말초 조직에서 이들 지방의 축적을 감소시키는 것은 지방독성의 치료에 유익한 것으로 나타난다 (문헌 [Unger, Endocrinology, 144: 5 159-5 165, 2003]). 지방 조직 (WAT)에서의 트리아실글리세리드의 과도한 축적은 수명 감소, 제II형 당뇨병, 관상동맥 질환, 고혈압, 졸중, 및 특정 암의 발병과 관련된 상태인 비만으로 이어진다 (문헌 [Grundy, Endocrine 13 (2): 155-165, 2000]).
문헌 WO 2006/134 317에는 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 (DGAT1)의 활성을 억제하는 화합물이 기재되어 있으며, 따라서 이들은 트리글리세리드 대사에서 장애 또는 불균형을 치료하는 데 유용하다.
디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 (DGAT1)는 동물 또는 인간 세포에서 디아실글리세롤 및 아실-CoA로부터의 트리글리세리드 형성을 촉매화한다 (트리글리세리드는 에너지 저장의 주요 형태를 나타냄).
비만, 제2형 당뇨병 및 그의 합병증은 현대 사회에 만연한 병리상태이고, 약리학적 치료 옵션은 현재 제한적이며, 따라서 비만 또는 제2형 당뇨병 및 그의 합병증과 관련된 장애의 예방, 지연 또는 치료를 위한, 안전하고 효과적인 제약 치료제를 개발하는 것이 요구된다.
본 발명의 화합물은 트리글리세리드의 생합성을 억제하고, 병리상태를 치료하는 데 유용하며, 여기서 이러한 억제는, 예를 들어 비만, 이상지질혈증, 간 지방증, 제2형 당뇨병, 대사 증후군 및 관상동맥 질환의 경우에 유익하다.
본 발명의 한 대상은 산 또는 염기 형태, 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
● U는 산소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, 단 U가 산소 원자를 나타내는 경우에, R5는 부재하고;
● n은 0, 1, 2 또는 3이고;
● p는 0, 1 또는 2이고;
● D는 산소 원자, 기 -NH- 또는 결합을 나타내고;
● W는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고;
● X는 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로원자를 나타내고;
● R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로,
o 수소 원자,
o 기 -(C1-C6)알킬을 나타내거나, 또는 다르게는
o (i) R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 기 -(C3-C10)시클로알킬-을 형성할 수 있고/거나 (ii) R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 기 -(C3-C10)시클로알킬-을 형성할 수 있고;
● Y는 수소 원자, 기 -(C1-C6)알킬, -(C3-C10)시클로알킬-, (C3-C10)시클로알킬옥시-, (C3-C10)시클로알킬-(C1-C6)알킬옥시-, 헤테로시클로알킬-(C1-C6)알킬옥시-, 기 -COOR1, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴옥시, -C(O)-헤테로시클로알킬, -C(O)아릴, -CH(OH)아릴 또는 -NH-시클로알킬을 나타내고, 상기 기는 할로겐 원자, 히드록실 기, 기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 또는 헤테로시클로알킬 또는 아릴옥시 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
● R은 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고;
● Z1은 부재하거나, 또는 황 원자, 관능기 -NH- 또는 -NHC(O)-, 기 -S(O)-CH2-, -SCH2-, 메틸렌 또는 에틸렌 기를 나타내고;
● Z2는 부재하거나, 또는 메틸렌 기, 기
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
를 나타내고;
● Z3은 부재하거나, 또는 산소 원자 또는 메틸렌 기, 기
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
를 나타내고;
단, Z2는 Z3이 존재하는 경우에만 기
Figure pct00006
를 나타내고, 역으로 Z3은 Z2가 존재하는 경우에만 기
Figure pct00007
를 나타내며, 이에 따라 Z2 및 Z3은 이중 결합을 형성하고;
단, Z2 및 Z3은, 이들이 존재하는 경우, 시클로알킬 기에 포함될 수 있고;
● Z4는
o 수소 원자,
o Z3이 기
Figure pct00008
인 경우에 Z3과 함께 기 -(C3-C10)시클로알킬-을 임의로 형성하는 탄소 원자이거나, 또는
o 부재하고, 이에 따라 Z3은 그에 인접한 시클로헥실 탄소와 함께 이중 결합을 형성하는 기
Figure pct00009
가 되고;
● R5는 수소 원자, 또는 1개 이상의 히드록실, 헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬, 아민 또는 알킬옥시 기로 임의로 치환된 알킬 기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물 (라세미 혼합물 포함)은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물에서, 시클로헥실 기를 갖는 치환기는 시스 또는 트랜스 위치에 존재할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 위치 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 위치 이성질체 및 또한 그의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 염기 또는 산의 형태, 또는 산 또는 염기, 특히 제약상 허용되는 산 또는 염기와 함께 염화된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다.
용어 "제약상 허용되는 염기"는, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 콜린, 리신 또는 아르기닌을 의미한다.
용어 "제약상 허용되는 산"은, 예를 들어 염산 또는 황산을 의미한다.
이들 염은 유리하게는 제약상 허용되는 염기와 함께 제조되지만, (예를 들어, 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에) 유용한 다른 염기의 염 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 문맥에서, 그리고 본문에서 달리 언급되지 않는 한, 하기 정의가 적용된다.
- 할로겐 원자: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자.
- 알킬 기: 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 포화, 선형 또는 분지형 지방족 기 (-(C1-C6)알킬로 약칭). 언급할 수 있는 예에는 (i) 기 -C1알킬로서의 메틸 기, (ii) 기 -C2알킬로서의 에틸 기, (iii) 기 -C3알킬로서의 프로필 또는 이소프로필 기, (iv) 기 -C4알킬로서의 부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸 기, (v) 기 -C5알킬로서의 펜틸 또는 이소펜틸 기, (vi) 기 -C6알킬로서의 헥실 기가 포함된다.
- 알킬렌 기: 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 포화, 선형 또는 분지형 2가의 상기 정의된 바와 같은 알킬 기 (-(C1-C6)알킬렌-으로 약칭). 언급할 수 있는 예에는 메틸렌 (또는 -CH2-), 에틸렌 (또는 -CH2-CH2-) 및 프로필렌 (-CH2-CH2-CH2-) 라디칼이 포함된다.
- 시클로알킬 기: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클릭 알킬 기 (또한 -(C3-C10)시클로알킬로 약칭). 언급할 수 있는 예에는 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 및 펜탈렌 기가 포함된다.
- 시클로알킬옥시 기: 화학식 -O-시클로알킬의 라디칼 (여기서, 시클로알킬 기는 상기 정의된 바와 같음).
- 알콕시 또는 알킬옥시 기: 라디칼 -O-알킬 (여기서, 알킬 기는 상기 정의된 바와 같음). 언급할 수 있는 예에는 -O-(C1-C5)알킬 또는 -(C1-C5)알콕시 기, 및 특히, (i) 기 -O-C1알킬로서의 기 -O메틸, (ii) 기 -O-C2알킬로서의 기 -O에틸, (iii) 기 -O-C3알킬로서의 기 -O프로필 또는 -O이소프로필, (iv) 기 -O-C4알킬로서의 기 -O부틸, -O이소부틸 또는 -Otert-부틸, (v) 기 -O-C5알킬로서의 기 -O펜틸 또는 -O이소펜틸이 포함된다.
- 시클로알킬-알콕시 또는 시클로알킬-알킬옥시 기: 화학식 시클로알킬-알킬렌-O-의 라디칼 (여기서, 시클로알킬 및 알킬렌 기는 상기 정의된 바와 같음).
- 헤테로시클로알킬-알콕시 또는 헤테로시클로알킬-알킬옥시 기: 화학식 헤테로시클로알킬-알킬렌-O-의 라디칼 (여기서, 헤테로시클로알킬 및 알킬렌 기는 상기 및 하기 정의된 바와 같음).
- 헤테로시클로알킬-알킬: 헤테로시클로알킬-알킬렌- 기 (여기서, 헤테로시클로알킬 및 알킬렌 기는 상기 및 하기 정의된 바와 같음).
- 알콕시-알킬 기: 화학식 -알킬렌-O-알킬의 라디칼 (여기서, 동일한 수의 탄소를 포함하거나 또는 동일한 수의 탄소를 포함하지 않는 알킬 및 알킬렌 기는 상기 정의된 바와 같음). 언급할 수 있는 예에는 기 -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬이 포함되며, -(C1-C6)알킬렌 및 -(C1-C6)알킬은 상기 정의된 바와 같다.
- 할로알킬 기: 1, 2, 3, 4 또는 5개의 상기 정의된 바와 같은 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기. 언급될 예에는 기 -할로(C1-C5)알킬 ((C1-C5)알킬은 상기 정의된 바와같음) 및 특히 트리플루오로메틸 기 (-CF3으로 약칭)가 포함된다.
- 아릴 기: 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 방향족 기. 언급할 수 있는 아릴 기의 예에는 페닐 기 (Ph로 약칭) 또는 나프틸 기가 포함된다.
- 아릴알킬 기: 1개 이상의 상기 정의된 바와 같은 알킬 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 아릴 기. 유리하게는, 이는 -알킬렌-아릴 라디칼이다. 언급할 수 있는 예로는 벤질 라디칼, 즉 라디칼 -CH2-Ph가 있다.
- 아릴옥시 기: 화학식 -O-아릴의 라디칼 (여기서, 아릴 기는 상기 정의된 바와 같음).
- 헤테로아릴 기: 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 함유하며 1 내지 3개의 헤테로원자 (질소, 산소 및 황 원자로부터, 서로 독립적으로 그 중 2개가 존재하는 경우에 동일하거나 상이하도록, 또는 서로 독립적으로 그 중 3개가 존재하는 경우에 동일하거나 상이하도록, 선택될 수 있음)를 포함하는 시클릭 방향족 기. 피리딜, 피롤릴 및 푸릴 기를 언급할 수 있다.
- 헤테로시클로알킬: 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 함유하며 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 (질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터, 서로 독립적으로 그 중 2개가 존재하는 경우에 동일하거나 상이하도록, 또는 서로 독립적으로 그 중 3개가 존재하는 경우에 동일하거나 상이하도록, 선택될 수 있음)를 포함하는, 임의로 가교된 시클릭 알킬 기. 특히, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 헥사메틸렌이미노, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐 및 1,1-디옥시도테트라히드로티에닐 기를 언급할 수 있다.
- 문자 α, β, γ 및 δ: 화학식 I의 화합물에서 W가 질소 원자를 나타내는 경우의 피리딘 주변의 다양한 탄소 원자의 위치. 이들 문자는 다양한 탄소 원자의 위치를 확인할 수 있게 한다.
- 보호기, 예컨대 하기 본문에서의 기 R' 또는 R": 1차로 합성 중에 반응성 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아민을 보호하고, 2차로 합성의 말미에 무손상 반응성 관능기를 재생할 수 있도록 하는 기. 보호기, 및 보호 및 탈보호 방법의 예는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Greene et　al., 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York)]에 제시되어 있다. 언급할 수 있는 보호기에는 기 (C1-C6)알킬, 예를 들어 벤질, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸 기가 포함된다.
- 이탈기: 하기 본문에서, 전자 쌍의 소실과 함께 불균일 결합이 파괴되어 분자로부터 쉽게 절단될 수 있는 기. 따라서, 이러한 기는 예를 들어 치환 반응 중에 또 다른 기로 쉽게 대체될 수 있다. 예를 들어, 이러한 이탈기에는 할로겐, 또는 활성화된 히드록실기, 예컨대 메실, 토실, 트리플레이트, 아세틸 등이 있다. 이탈기의 예 및 그의 제조에 관한 언급은 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J.　March, 3rd Edition, Wiley Interscience, pp. 310-316]에 제시되어 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중,
● U가 산소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, 단 U가 산소 원자를 나타내는 경우에, R5가 부재하고/거나;
● n이 0, 1, 2 또는 3이고/거나;
● p가 0, 1 또는 2이고/거나;
● D가 산소 원자, 기 -NH- 또는 결합을 나타내고/거나;
● W가 탄소 또는 질소 원자를 나타내고/거나;
● X가 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로원자를 나타내고/거나;
● R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로
o 수소 원자,
o 기 -(C1-C6)알킬을 나타내거나, 또는 다르게는
o (i) R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 기 -(C3-C10)시클로알킬-을 형성할 수 있고/거나 (ii) R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 기 -(C3-C10)시클로알킬-을 형성할 수 있고/거나;
● Y가 수소 원자, 기 -(C1-C6)알킬, -(C3-C10)시클로알킬-, (C3-C10)시클로알킬옥시-, (C3-C10)시클로알킬-(C1-C6)알킬옥시-, 헤테로시클로알킬-(C1-C6)알킬옥시-, 기 -COOR1, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴옥시, -C(O)-헤테로시클로알킬, -C(O)아릴, -CH(OH)아릴 또는 -NH-시클로알킬을 나타내고, 상기 기가 할로겐 원자, 히드록실 기, 기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 헤테로시클로알킬 또는 아릴옥시 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고/거나;
● R이 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고/거나;
● Z1이 부재하거나, 또는 황 원자, 관능기 -NH-, -NHC(O)-, 기 -S(O)-CH2-, -SCH2-, 메틸렌 또는 에틸렌 기를 나타내고/거나;
● Z2가 부재하거나, 또는 메틸렌 기, 기
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
를 나타내고/거나;
● Z3이 부재하거나, 또는 산소 원자 또는 메틸렌 기, 기
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
를 나타내고/거나;
● Z2 및 Z3이 존재하고, 각각 기
Figure pct00014
를 나타냄에 따라 이중 결합을 형성할 수 있고/거나;
● Z2 및 Z3이 존재하고, 시클로알킬 기에 포함될 수 있고/거나;
● Z4가
o 수소 원자,
o Z3이 기
Figure pct00015
인 경우에 Z3과 함께 기 -(C3-C10)시클로알킬-을 임의로 형성하는 탄소 원자이거나, 또는
o 부재하고, 이에 따라 Z3이 그에 인접한 시클로헥실 탄소와 함께 이중 결합을 형성하는 기
Figure pct00016
가 되고/거나;
● R5가 수소 원자, 또는 1개 이상의 히드록실, 헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬, 아민 또는 알킬옥시 기로 임의로 치환된 알킬 기를 나타내고/거나;
● 화합물 I이 산 또는 염기 형태, 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태인
기를 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 하기 화학식 I'에 상응하는 화합물로 형성된 화합물의 군을 언급할 수 있다.
<화학식 I'>
Figure pct00017
상기 식에서, Y, R1, R2, n, Z1, X, W, R, D, Z4, Z3, Z2, R3, R4 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 하기 화학식 I"에 상응하는 화합물로 형성된 화합물의 또 다른 군을 언급할 수 있다.
<화학식 I">
Figure pct00018
상기 식에서, Y, R1, R2, n, Z1, X, W, R, D, Z4, Z3, Z2, R3, R4, p 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중,
D가 결합 또는 산소 원자를 나타내고/거나;
p가 0이고/거나;
● Z3 및 Z2가 각각 메틸렌을 나타내거나, 또는
● Z3이 메틸렌을 나타내고, Z2가 부재하거나, 또는
● Z3 및 Z2가 부재하거나, 또는
● Z3 및 Z2가 시클로알킬 기, 유리하게는 시클로프로필 내에 포함되거나, 또는
● Z3 및 Z2가 함께 이중 결합을 형성하고/거나;
W가 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고/거나;
X가 황 원자를 나타내는
화합물의 또 다른 군을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, D가 NH 기를 나타내는 것인 화합물의 또 다른 군을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, X가 산소 원자를 나타내는 것인 화합물의 또 다른 군을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 원자를 나타내는 것인 화합물의 또 다른 군을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, R1 및 R2 및/또는 R3 및 R4가 시클로알킬 기를 형성하는 것인 화합물의 또 다른 군을 언급할 수 있다. 유리하게는, R1 및 R2 및/또는 R3 및 R4가 시클로프로필 또는 시클로부틸 기를 형성한다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, Y가 아릴 기인 화합물의 또 다른 군을 언급할 수 있다. 유리하게는, Y가 페닐 기를 나타낸다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, Y가 헤테로아릴 기인 화합물의 또 다른 군을 언급할 수 있다. 유리하게는, Y가 피리딜 기를 나타낸다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, Y가 아릴옥시 기인 화합물의 또 다른 군을 언급할 수 있다. 유리하게는, Y가 페녹시 기를 나타낸다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, Y가 시클로알킬 기인 화합물의 또 다른 군을 언급할 수 있다. 유리하게는, Y가 시클로펜틸, 아다만틸 또는 펜탈렌 기를 나타낸다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, D가 결합이고, p가 1인 화합물의 또 다른 군을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, D가 산소 원자이고, p가 0인 화합물의 또 다른 군을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, D가 NH 기이고, p가 0인 화합물의 또 다른 군을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, D가 결합이고, p가 2인 화합물의 또 다른 군을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, Z1이 황 원자인 화합물의 또 다른 군을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, Z3이 산소 원자인 화합물의 또 다른 군을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 특히 하기 화합물을 언급할 수 있다.
- {4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
- (4-{4-[5-(4-메틸벤질)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- (4-{4-[5-(2-플루오로벤질)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- (4-{4-[5-(3-플루오로벤질)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- (4-{4-[5-(4-플루오로벤질)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- (4-{4-[5-(2,4,5-트리플루오로벤질)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- [4-(4-{5-[1-(페닐)시클로프로필][1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일}페닐)시클로헥실]아세트산
- [4-(4-{5-[1-(4-플루오로페닐)시클로프로필][1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일}페닐)시클로헥실]아세트산
- [4-(4-{5-[1-(3-플루오로페닐)시클로부틸][1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일}페닐)시클로헥실]아세트산
- (4-{4-[5-(4-클로로벤질)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- (4-{4-[5-(3-클로로벤질)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- (4-{4-[5-(2-클로로벤질)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- (4-{4-[5-(4-메톡시벤질)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- {4-[4-(5-tert-부틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
- {4-[4-(5-아다만탄-1-일[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
- {4-[4-(5-시클로펜틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
- {4-[4-(5-시클로펜틸메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
- (4-{4-[5-(2-시클로펜틸에틸)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- {4-[4-(5-이소부틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
- {4-[4-(5-페네틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
- [4-(4-{5-[2-(4-플루오로페닐)에틸][1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일}페닐)시클로헥실]아세트산
- {4-[4-(5-페녹시메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
- [4-(4-{5-[3-(4-플루오로페닐)프로필][1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일}페닐)시클로헥실]아세트산
- (4-{4-[5-(4-플루오로페녹시메틸)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- {4-[4-(5-페닐[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
- (4-{4-[5-(3-페녹시페닐)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- {4-[4-(5-피리딘-4-일[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
- (4-{4-[5-(3-클로로페닐)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- (4-{4-[5-(3-플루오로페닐)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- (4-{4-[5-(4-플루오로페닐)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- (4-{4-[5-(4-메톡시페닐)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- (4-{4-[5-(벤질)[1,3,4]옥사디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- (4-{4-[5-(4-플루오로벤질)[1,3,4]옥사디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- 시스-4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실산
- 트랜스-4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실산
- 트랜스-4-[4-(5-페닐[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실산
- 시스-4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)-2-플루오로페녹시]시클로헥산카르복실산
- 시스-4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)-2-클로로페녹시]시클로헥산카르복실산
- 시스-4-{4-[5-(2-시클로펜틸에틸)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페녹시}시클로헥산카르복실산
- 시스-4-[4-(5-페닐[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실산
- 시스-4-{4-[5-(3-클로로페닐)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페녹시}시클로헥산카르복실산
- 시스-4-{4-[5-(3-클로로페닐)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]-2-플루오로페녹시}시클로헥산카르복실산
- 시스-4-[4-([1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실산
- 시스-4-[5-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)피리딘-2-일옥시]시클로헥산카르복실산
- 시스-4-{5-[5-(3-클로로벤질)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]피리딘-2-일옥시}시클로헥산카르복실산
- 시스-4-[5-(5-페네틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)피리딘-2-일옥시]시클로헥산카르복실산
- 시스-4-[5-(5-페닐[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)피리딘-2-일옥시]시클로헥산카르복실산
- 시스-4-{5-[5-(3-클로로페닐)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]피리딘-2-일옥시}시클로헥산카르복실산
- 시스-4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐아미노]시클로헥산카르복실산
- 트랜스-4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐아미노]시클로헥산카르복실산
- 트랜스-{4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
- 트랜스-4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥산카르복실산
- 트랜스-(4-{4-[5-(3-메톡시페닐)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- 트랜스-(4-{4-[5-(3-히드록시페닐)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- 트랜스-{4-[4-(5-시클로펜틸옥시메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
- 트랜스-[4-(4-{5-[2-(테트라히드로푸란-2-일)에틸][1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일}페닐)시클로헥실]아세트산
- 트랜스-(4-{4-[5-(2-시클로헥실에틸)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- 트랜스-{4-[4-(5-시클로펜틸메톡시메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
- 트랜스-{4-[4-(5-벤질술파닐[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
- {4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실리덴}아세트산
- 6-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산
- (E)-3-{4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아크릴산
- 트랜스-(1R,2S/1S,2R)-2-{4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}시클로프로판카르복실산
- 트랜스-3-{4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}프로피온산
- (4-{4-[5-((1S,3S/1R,3R)-3-페녹시시클로헥실)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- 트랜스-(4-{4-[(5-{[(3R,6S/3S,6R)-5-에톡시옥타히드로펜탈렌-2-일]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- 트랜스-{4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실옥시}아세트산
- 트랜스-{4-[4-(5-브로모[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
- 트랜스-(4-{4-[5-(2-모르폴린-4-일에틸)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- 트랜스-{4-[4-(5-모르폴린-4-일[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
- 트랜스-5-[4-(4-카르복시메틸시클로헥실)벤조일아미노][1,3,4]티아디아졸-2-카르복실산
- 트랜스-(4-{4-[5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- 시스-4-[4-(5-시클로펜틸옥시메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실산
- 트랜스-[4-(4-{5-[2-(테트라히드로푸란-3-일)에틸][1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일}페닐)시클로헥실]아세트산
- 트랜스-(4-{4-[5-(3-페녹시시클로부틸)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- {4-[4-(5-페닐아세틸아미노[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
- 트랜스-{4-[4-(5-시클로펜틸옥시메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
- 트랜스-(4-{4-[5-(3,5-디플루오로벤질)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- 트랜스-(4-{4-[5-(4-히드록시시클로헥실메틸)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- 트랜스-(4-{4-[5-(테트라히드로푸란-2-일메톡시메틸)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- 트랜스-{4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥실}아세트산
- 트랜스-4-{4-[5-(테트라히드로푸란-2-일메톡시메틸)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페녹시}시클로헥산카르복실산
- 트랜스-(4-{4-[5-(3-옥소-3-페닐프로필)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- 트랜스-(4-{4-[5-(3-히드록시-3-페닐프로필)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- 트랜스-(1S,2R)-2-(4-{4-[5-(3-클로로페닐)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)시클로프로판카르복실산
- 트랜스-N-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-{4-[(2-히드록시-2-메틸프로필카르바모일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드
- 트랜스-N-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-(4-카르바모일메틸시클로헥실)벤즈아미드
- 트랜스-N-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-{4-[(2,3-디히드록시프로필카르바모일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드
- 트랜스-N-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-{4-[(2-모르폴린-4-일에틸카르바모일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드
- 트랜스-N-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-{4-[(2-디메틸아미노에틸카르바모일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드
- 트랜스-N-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-{4-[(2-메톡시에틸카바모일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드
- 트랜스-{4-[4-(5-시클로펜틸아미노[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
- 트랜스-N-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-(4-{[([1,4]디옥산-2-일메틸)카르바모일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드
- 트랜스-4-{4-[5-(3,5-디플루오로벤질)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페녹시}시클로헥산카르복실산
- 트랜스-{4-[4-(5-페닐메탄술피닐메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
- 트랜스-{4-[4-(5-벤질술파닐메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
- 트랜스-(4-{4-[5-(3-페녹시시클로부틸)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- 시스-4-[5-(5-시클로펜틸옥시메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)피리딘-2-일옥시]시클로헥산카르복실산
- 트랜스-(4-{4-[5-(2-시클로펜틸아미노에틸)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
- 시스-4-(4-{5-[2-(3-모르폴린-4-일시클로펜틸)에틸][1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일}페녹시)시클로헥산카르복실산
- 시스-4-[4-(5-시클로펜틸아미노[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실산
- 시스-4-{4-[5-(3-옥소-3-페닐프로필)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페녹시}시클로헥산카르복실산.
본 발명은 또한,
(i) 하기 화학식 V의 화합물; 및
<화학식 V>
Figure pct00019
(상기 식에서, R은 기 -C(R1R2)n-Y를 나타내고, X, Y, R1, R2 및 n은 상기 정의된 바와 같고, R'는 보호기를 나타냄)
(ii) 하기 화학식 XXIII의 화합물
<화학식 XXIII>
Figure pct00020
(상기 식에서, R은 기 -C(R1R2)n-Y를 나타내고, X, Y, R1, R2 및 n은 상기 정의된 바와 같고, R"는 보호기를 나타냄)
로부터 선택된 화합물의 에스테르 관능기를 보호하는 것을 특징으로 하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 화학식 V의 화합물의 생산은
(i) 하기 화학식 II의 화합물을
<화학식 II>
Figure pct00021
(상기 식에서, R은 기 -C(R1R2)n-Y를 나타내고, X, Y, R1, R2 및 n은 상기 정의된 바와 같음)
(ii) 하기 화학식 III의 화합물과
<화학식 III>
Figure pct00022
(상기 식에서, R'는 보호기를 나타냄)
반응시킴으로써 수행된다.
한 실시양태에 따르면, 화학식 XXIII의 화합물의 생산은
(i) 하기 화학식 II의 화합물을
<화학식 II>
Figure pct00023
(상기 식에서, R은 기 -C(R1R2)n-Y를 나타내고, X, Y, R1, R2 및 n은 상기 정의된 바와 같음)
(ii) 하기 화학식 XXI의 화합물과
<화학식 XXI>
Figure pct00024
(상기 식에서,　R"는 보호기를 나타냄)
반응시킴으로써 수행된다.
반응식 1 내지 21에서, 출발 화합물 및 시약은, 그의 제조 방식이 기재되지 않는 경우, 시판되거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 상기 문헌에 기재되어 있거나 당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물은 하기 방법에 따라 제조할 수 있다.
하기 사용된 기 R은 기 -Z1-C(R1R2)n-Y를 나타내고, R1, R2, Y, n 및 Z1은 상기 정의된 바와 같다.
하기 반응식 1은 D가 결합이고, n이 0이고, p가 1인 화학식 I의 화합물의 합성을 기재하며; 이들 화합물은 이하 화학식 Ia의 화합물로 지칭될 것이다.
<반응식 1>
Figure pct00025
반응식 1에서, R 및 X가 상기 정의된 바와 같고, R'가 보호기, 예컨대 기 (C1-C6)알킬, 예를 들어 에틸 또는 tert-부틸 기인 화학식 V의 중간체는 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 커플링제 (예를 들어, 브로모트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스포네이트)의 존재하에 20 내지 100℃에서 화학식 III의 산을 화학식 II의 아미노티아디아졸 또는 아미노옥사디아졸과 커플링시킴으로써 수득한다. 화학식 Ia의 산은 당업자에게 공지되어 있는 방법으로부터 선택된 방법을 통해 화학식 V의 에스테르를 탈보호함으로써 수득하며, 이들 방법은 산성 매질 중에서의 화학식 V의 화합물의 안정성을 고려한다. 여기에는 특히, tert-부틸 에스테르에 대하여 실온에서, 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디옥산 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산을 사용하는 것, 또는 에틸 에스테르에 대해서 극성 용매, 예컨대 물, 메탄올 또는 테트라히드로푸란의 혼합물 중에서 수산화리튬을 사용하는 것이 포함된다.
하기 반응식 2는 X가 황 원자를 나타내는 화학식 VIII의 화합물의 합성을 설명하며; 이들 화합물은 이하 화학식 IIa의 화합물로 지칭될 것이다.
<반응식 2>
Figure pct00026
반응식 2에서, 화학식 VIII의 화합물은 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 중에서 커플링제 (예를 들어, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드)의 존재하에 실온에서 카르복실산 및 티오세미카르바지드를 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서, 화학식 VIII의 유도체를 실온에서 산, 예컨대 황산 중에서 고리화시켜 화학식 IIa의 아미노티아디아졸을 수득한다.
X가 황 또는 산소 원자인 화학식 II의 특정 화합물이 시판된다는 것을 유념해야 한다.
화학식 VI의 특정 화합물은 문헌 [J. Org. Chem. 1968, 1959]; [J. Org. Chem. 1962, 1947]에 기재되어 있다.
하기 반응식 3은 R'가 tert-부틸 기를 나타내는 화학식 III의 화합물의 합성을 상술한다. 이들 화합물은 이하 화학식 IIIa의 화합물로 지칭될 것이다.
<반응식 3>
Figure pct00027
반응식 3에서, 화학식 XI의 화합물은 실온에서 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란 중에서 화학식 IX 및 X의 유도체로 출발하여 호르너-와즈워스-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응을 통해 제조한다. 화합물 XI를 극성 용매, 예컨대 에탄올 중에서 전이 금속, 예컨대 팔라듐의 존재하에 수소화시켜 화학식 XII의 화합물을 수득한다. 화학식 IIIa의 산은 극성 용매 (예컨대 물, 메탄올 및 테트라히드로푸란)의 혼합물 중에서 수산화리튬의 존재하에 화학식 XII의 에스테르를 가수분해하여 수득한다.
화학식 IX의 화합물은 문헌 WO 2003/099 772에 기재된 반응식에 따라 제조할 수 있다.
하기 반응식 4는 R'가 에틸 기를 나타내는 화합물의 합성을 상술한다. 이들 화합물 이하 화학식 IIIb의 화합물로 지칭될 것이다.
<반응식 4>
Figure pct00028
반응식 4에서, 화학식 XV의 화합물은 실온에서 극성 용매 중에서 화학식 XIII 및 XIV의 유도체로 출발하여 호르너-와즈워스-에몬스 반응을 통해 제조한다. 화학식 XV의 화합물을 극성 용매, 예컨대 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중에서 전이 금속, 예컨대 팔라듐의 존재하에 수소화시켜 화학식 XVI의 화합물을 수득한다. 화학식 XVI의 화합물을 0 내지 25℃에서 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 화학식 IIIb의 산으로 전환시킨 후, 100 내지 120℃에서 극성 용매, 예컨대 디옥산 중에서 화학식 XVII의 중간체를 히드록시카르보닐화시킨다.
하기 반응식 5는 D가 산소 원자이고, p가 0인 화학식 I의 화합물의 합성을 기재하며; 이들 화합물 이하 화학식 Ib의 화합물로 지칭될 것이다.
<반응식 5>
Figure pct00029
반응식 5에서, R"가 보호기, 예컨대 (C1-C6)알킬 기, 예를 들어 메틸 기인 화학식 XIX의 화합물은 화학식 XVIII의 산으로부터, 실온에서 비극성 및 극성 용매, 예컨대 각각 톨루엔 및 메탄올의 혼합물 중에서 당업자에게 공지되어 있는 화합물, 예컨대 트리메틸실릴디아조메탄을 사용한 선택적 반응에 의해 수득한다. R"가 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 tert-부틸 기인 화학식 XIX의 알콜을 실온에서 극성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 알콜, 예컨대 알콜 유형의 (C1-C6)알킬 4-히드록시벤조에이트, 예를 들어 tert-부틸 4-히드록시벤조에이트와의 미쯔노부(Mitsunobu) 반응에 사용하여, 화학식 XX의 에스테르를 수득한다. 화학식 XXI의 산은 당업자에게 공지되어 있는 방법으로부터 선택된 방법을 통해 화학식 XX의 화합물의 에스테르 관능기 -COOR'''를 보호함으로써 수득한다. 여기에는, 특히 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디옥산 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산을 사용하는 것이 포함된다. 화학식 XXIII의 중간체는 실온에서 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 커플링제 (예를 들어, 브로모트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스포네이트)의 존재하에 화학식 XXI의 산을 화학식 II의 아미노티아디아졸 또는 아미노옥사디아졸과 커플링시킴으로써 수득한다. 화학식 Ib의 산은 당업자에게 공지되어 있는 방법으로부터 선택된 방법을 통해 화학식 XXIII의 에스테르를 탈보호한 후에 수득된다. 여기에는, 특히 극성 용매, 예컨대 물 및 테트라히드로푸란의 혼합물 중에서 수산화리튬을 사용하는 것이 포함된다.
<반응식 6>
Figure pct00030
반응식 6에서, 화학식 XXV의 중간체는 당업자에게 공지되어 있는 방법으로부터 선택된 방법을 통해 실온에서 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 커플링제 (예를 들어, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드)의 존재하에 화학식 XXIV의 산을 화학식 II의 아미노티아디아졸 또는 아미노옥사디아졸과 커플링시킴으로써 수득한다. 화학식 XXV의 카르바메이트의 화학식 XXVI의 아민으로의 탈보호는 당업자에게 공지되어 있는 방법으로부터 선택된 방법을 통해 수행된다. 여기에는, 특히 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디옥산 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산을 사용하는 것이 포함된다. 화학식 XXVI의 아민을 사용한 시클로헥사논 XXVII의 환원성 아민화는 당업자에게 공지되어 있는 방법으로부터 선택된 방법을 통해 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 히드라이드 공여자, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드의 존재하에 수행된다. 수득한 아미노시클로헥실 XXVIII 및 XXIX를 크로마토그래피에 의해 분리한다. 화학식 XXX 및 XXXI의 산은 극성 용매, 예컨대 물, 메탄올 또는 테트라히드로푸란의 혼합물 중에서 수산화리튬을 사용하여 화학식 XXVIII 및 XXIX의 에스테르를 각각 탈보호함으로써 수득한다.
<반응식 7>
Figure pct00031
반응식 7에서, 화합물 XXXII는 케톤 IX로부터 실온 내지 50℃의 온도에서 극성 용매, 예컨대 DMSO 중에서 트리메틸술폭소늄 요오다이드를 사용하는 에폭시화 반응을 통해 제조한다. 화합물 XXXII를 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 루이스산(Lewis acid), 예컨대 삼불화붕소 에테레이트의 작용을 통해 알데히드 XXXIII로 전환시킨다. 화학식 XXXIV의 화합물은 유도체 XXXIII 및 포스포네이트 X로부터 실온에서 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재하에 호르너-와즈워스-에몬스 반응을 통해 제조한다. 화학식 XXXV의 산은 화학식 XXXIV의 에스테르를 극성 용매, 예컨대 물, 메탄올 또는 테트라히드로푸란의 혼합물 중에서 알칼리성 염기, 예컨대 수산화리튬을 사용하여 탈보호함으로써 수득한다. 화학식 XXXVI의 중간체는 실온에서 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 커플링제 (예를 들어, 브로모트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스포네이트)의 존재하에 화학식 XXXV의 산을 화학식 II의 아미노티아디아졸 또는 아미노옥사디아졸과 커플링시킴으로써 수득한다. 화학식 XXXVII의 산은 실온에서 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디옥산 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산의 존재하에 화학식 XXXVI의 에스테르를 가수분해함으로써 수득한다.
<반응식 8>
Figure pct00032
반응식 8에서, 화합물 XXXIV를 극성 용매, 예컨대 에탄올 중에서 전이 금속, 예컨대 팔라듐의 존재하에 수소화시켜 화합물 XXXVIIb를 수득한다. 산 XXXVIII는 극성 용매, 예컨대 물, 메탄올 또는 테트라히드로푸란의 혼합물 중에서 알칼리성 염기, 예컨대 수산화리튬을 사용하여 에스테르 XXXVIIb를 탈보호함으로써 수득한다.
<반응식 9>
Figure pct00033
반응식 9에서, 화합물 XXXIV를 실온에서 극성 용매, 예컨대 DMSO 중에서 트리메틸술폭소늄 요오다이드와 함께 시클로프로판화 반응에 사용하여 화합물 XXXIX를 수득한다. 산 XL은 에스테르 XXXIX를 극성 용매, 예컨대 물, 메탄올 또는 테트라히드로푸란의 혼합물 중에서 알칼리성 염기, 예컨대 수산화리튬을 사용하여 탈보호함으로써 수득한다.
<반응식 10>
Figure pct00034
반응식 10에서, 화합물 XI를 실온에서 극성 용매, 예컨대 DMSO 중에서 트리메틸술폭소늄 요오다이드와 함께 시클로프로판화 반응에 사용하여 화합물 XLI를 수득한다. 산 XLIIa 및 XLIIb는 각각 에스테르 XLI 및 XI를 극성 용매, 예컨대 물, 메탄올 또는 테트라히드로푸란의 혼합물 중에서 알칼리성 염기, 예컨대 수산화리튬을 사용하여 탈보호함으로써 수득한다.
<반응식 11>
Figure pct00035
반응식 11에서, 화학식 XLIV의 화합물은 화학식 XLIII의 산으로부터 비극성 용매, 예컨대 환류 톨루엔 중에서 당업자에게 공지되어 있는 화합물, 예컨대 비스(디-tert-부톡시메틸)-N,N-디메틸메틸아민을 사용한 선택적 반응에 의해 수득한다. 화학식 XLIV의 알콜을 실온에서 극성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 알콜, 예컨대 에틸 6-히드록시니코티네이트와의 미쯔노부 반응에 사용하여, 화학식 XLV의 에테르를 수득한다. 화학식 XLVI의 산은 에스테르 XLV를 극성 용매, 예컨대 물, 메탄올 또는 테트라히드로푸란의 혼합물 중에서 알칼리성 염기, 예컨대 수산화리튬을 사용하여 탈보호함으로써 수득한다. 화학식 XLVII의 중간체는 실온에서 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 커플링제 (예를 들어, 브로모트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스포네이트)의 존재하에 화학식 XLVI의 산을 화학식 II의 아미노티아디아졸 또는 아미노옥사디아졸과 커플링시킴으로써 수득한다. 화학식 XLVIII의 산은 실온에서 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디옥산 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산의 존재하에 화학식 XLVII의 에스테르의 가수분해에 의해 수득한다.
<반응식 12>
Figure pct00036
반응식 12에서, 화합물 XLIX를 극성 용매, 예컨대 아세톤 또는 DMF 중에서 알릴 브로마이드를 사용하여 보호함으로써 화합물 L을 수득한다. 화합물 L의 중간체 LI로의 알킬화는 당업자에게 공지되어 있는 방법으로부터 선택된 방법을 통해 알킬 할로아세테이트, 예컨대 tert-부틸 브로모아세테이트를 사용하여 수행한다. 여기에는, 특히 비극성 용매, 예컨대 톨루엔 중의 수용액에서 염기, 예컨대 수산화나트륨를 사용하는 것, 및 상-전이 촉매, 예컨대 황산수소테트라부틸암모늄을 사용하는 것이 포함된다. 중간체 LI의 페놀 LII로의 탈보호는 당업자에게 공지되어 있는 방법으로부터 선택된 방법을 통해 수행한다. 여기에는, 특히 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 사용하는 것이 포함된다. 페놀 LII를 0 내지 25℃에서 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 시약, 예컨대 트리플산 무수물을 사용하여 트리플레이트 LIII로 전환시킨다. 에스테르 LIV는 당업자에게 공지되어 있는 방법으로부터 선택된 방법을 통해 100 내지 120℃에서 극성 용매, 예컨대 디옥산 중에서 트리플레이트 LIII (화학식 LIII의 중간체)를 히드록시카르보닐화시킴으로써 수득한다. 여기에는, 특히 극성 용매, 예컨대 디옥산 중에서 카르보닐화 시약, 예컨대 몰리브덴 헥사카르보닐 및 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐 디아세테이트를 사용하는 것이 포함된다. 화학식 LV의 중간체는 실온에서 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 커플링제 (예를 들어, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드)의 존재하에 화학식 LIV의 산을 화학식 II의 아미노티아디아졸 또는 아미노옥사디아졸과 커플링시킴으로써 수득한다. 화학식 LVI의 산은 실온에서 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디옥산 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산의 존재하에 화학식 LV의 에스테르를 가수분해함으로써 수득한다.
<반응식 13>
Figure pct00037
반응식 13에서, 화합물 LVIII는 극성 용매, 예컨대 물, 메탄올 또는 테트라히드로푸란의 혼합물 중에서 알칼리성 염기, 예컨대 수산화리튬을 사용하는 디에스테르 LVII의 화학선택적 가수분해에 의해 수득한다. 화합물 LIX는 실온에서 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디옥산 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산의 존재하에 화학식 LVIII의 에스테르를 가수분해함으로써 수득한다.
<반응식 14>
Figure pct00038
반응식 14에서, 화학식 LXI의 산 클로라이드는 화학식 LX의 카르복실산으로부터 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 촉매, 예컨대 DMF의 존재하에 염소화제, 예컨대 옥살릴 클로라이드의 작용을 통해 수득한다. 이에 따라 수득한 화학식 LXI의 산 클로라이드를 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 아세톤 중에서 칼륨 티오이소시아네이트와 반응시켜 화학식 LXII의 아실티오이소시아네이트 생성물을 수득한다. 60 내지 80℃에서 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 화학식 LXIII의 히드라지드를 화학식 LXII의 티오이소시아네이트와 반응시켜, 화학식 LXIV의 중간체를 수득한다. 화학식 LXV의 산은 실온에서 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디옥산 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산의 존재하에 화학식 LXIV의 에스테르를 가수분해함으로써 수득한다.
화학식 LXIII의 히드라지드는 당업자에게 공지되어 있는 방법으로부터 선택된 방법을 통해 에스테르 또는 상응하는 산으로부터 수득한다. 여기에는, 특히 에스테르에 대해서 극성 용매, 예컨대 환류 에탄올 중에서 시약, 예컨대 히드라진을 사용하는 것, 또는 산에 대해서 실온에서 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 커플링제 (예를 들어, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드)의 존재하에 시약, 예컨대 tert-부틸 카르바제이트를 사용하는 것, 후속으로 실온에서 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디옥산 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산의 존재하에 탈보호하는 것이 포함된다.
<반응식 15>
Figure pct00039
반응식 15에서, 화학식 LXVI의 산 클로라이드는 화학식 IIIc의 카르복실산으로부터 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 촉매, 예컨대 DMF의 존재하에 염소화제, 예컨대 옥살릴 클로라이드의 작용을 통해 수득한다. 이에 따라 수득한 화학식 LXVI의 산 클로라이드를 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 아세톤 중에서 칼륨 티오이소시아네이트와 반응시켜, 화학식 LXVII의 아실티오이소시아네이트를 수득한다. 60 내지 80℃에서 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 화학식 LXIII의 히드라지드를 화학식 LXVII의 티오이소시아네이트와 반응시켜, 화학식 LXVIII의 중간체를 수득한다. 화학식 LXVIII의 중간체는 실온에서 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디옥산 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산의 존재하에 에스테르 관능기의 가수분해시에 화학식 LXIX의 화합물로 고리화된다.
하기 반응식 16에서, 케톤 LXX를 극성 용매, 예컨대 메탄올 중에서 히드라이드, 예컨대 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원시켜, 알콜 LXXI를 수득한다. 화학식 LXXI의 중간체를 실온에서 극성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 알콜, 예컨대 페놀과의 미쯔노부 반응에 사용하여, 화학식 LXXII의 에테르를 수득한다. 화학식 LXXIII의 산은 극성 용매, 예컨대 물, 메탄올 또는 테트라히드로푸란의 혼합물 중에서 알칼리성 염기, 예컨대 수산화리튬을 사용하여 에스테르 LXXII를 탈보호함으로써 수득한다.
<반응식 16>
Figure pct00040
화학식 LXXIV의 중간체를 실온에서 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 커플링제 (예를 들어, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드)의 존재하에 화학식 LXXIII의 산을 tert-부틸 카르바제이트와 커플링시킴으로써 수득한다. 화합물 LXXV는 실온에서 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디옥산 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산의 존재하에 화학식 LXXIV의 중간체를 가수분해함으로써 수득한다.
<반응식 17>
Figure pct00041
반응식 17에서, 화학식 LXXVI의 화합물의 케톤 관능기를 화학식 R'OH의 알콜 또는 화학식 HOR'-R'OH의 디올로 일보호하여, 당업자에게 공지되어 있는 방법으로부터 선택된 방법을 통해 화학식 LXXVII의 중간체를 수득한다. 여기에는, 특히 용매, 예컨대 환류 톨루엔 중에서 파라-톨루엔술폰산을 사용하는 것이 포함된다. 화학식 LXXVIII의 화합물은 실온에서 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재하에 화학식 LXXVII의 유도체 및 화학식 XIV의 포스포네이트로부터 호르너-와즈워스-에몬스 반응을 통해 제조한다. 화학식 LXXVIII의 화합물을 극성 용매, 예컨대 에탄올 중에서 전이 금속, 예컨대 팔라듐의 존재하에 수소화시켜, 화합물 LXXIX를 수득한다. 화학식 LXXX의 산은 극성 용매, 예컨대 물, 메탄올 또는 테트라히드로푸란의 혼합물 중에서 알칼리성 염기, 예컨대 수산화리튬을 사용하여 화학식 LXXIX의 에스테르를 탈보호함으로써 수득한다. 화학식 LXXXI의 중간체는 실온에서 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 커플링제 (예를 들어, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드)의 존재하에 화학식 LXXX의 산을 tert-부틸 카르바제이트와 커플링시킴으로써 수득한다. 화학식 LXXXII의 화합물은 실온에서 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디옥산 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산의 존재하에 화학식 LXXXI의 중간체를 가수분해함으로써 수득한다. 60 내지 80℃에서 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 아세톤 중에서 화학식 LXXXII의 히드라지드를 화학식 LXVII의 티오이소시아네이트와 반응시켜, 화학식 LXXXIII의 중간체를 수득한다. 화학식 LXXXIV의 산은 실온에서 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디옥산 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산의 존재하에 화학식 LXXXIII의 에스테르를 가수분해함으로써 수득한다.
하기 반응식 18에서, 화학식 IX의 화합물을 당업자에게 공지되어 있는 방법으로부터 선택된 방법을 통해 에놀 트리플레이트 LXXXV로 전환시킨다. 여기에는, 특히 -70℃ 내지 25℃의 온도에서 극성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예컨대 n-부틸리튬의 존재하에 시약, 예컨대 N,N-비스트리플루오로메탄술폰이미드를 사용하는 것이 포함된다.
<반응식 18>
Figure pct00042
에놀 트리플레이트 LXXXV를 당업자에게 공지되어 있는 방법으로부터 선택된 방법을 통해 알콕시카르보닐화 반응에서 중간체 LXXXVI로 전환시킨다. 여기에는, 특히 100 내지 120℃에서 극성 용매, 예컨대 tert-부탄올 중에서 카르보닐화 시약, 예컨대 몰리브덴 헥사카르보닐 및 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐 디아세테이트를 사용하는 것이 포함된다. 화합물 LXXXVI를 25 내지 40℃의 온도에서 극성 용매, 예컨대 에탄올 중에서 전이 금속, 예컨대 팔라듐의 존재하에 수소화시켜, 화학식 LXXXVII의 화합물을 수득한다. 화학식 LXXXVIII의 산은 극성 용매, 예컨대 물, 메탄올 또는 테트라히드로푸란의 혼합물 중에서 알칼리성 염기, 예컨대 수산화리튬을 사용하여 에스테르 LXXXVII를 탈보호함으로써 수득한다. 화학식 LXXXIX의 중간체는 실온에서 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 커플링제 (예를 들어, 브로모트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스포네이트)의 존재하에 화학식 LXXXVIII의 산을 화학식 II의 아미노티아디아졸 또는 아미노옥사디아졸과 커플링시킴으로써 수득한다. 화학식 XC의 산은 실온에서 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디옥산 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산의 존재하에 화학식 LXXXIX의 에스테르를 가수분해함으로써 수득한다.
하기 반응식 19에서, 화학식 XCI의 화합물을 극성 용매, 예컨대 DMF 중에서 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨을 사용하여 알콜 XCII로 전환시킨다. 중간체 XCII를 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 산 XCIII를 수득한다.
<반응식 19>
Figure pct00043
하기 반응식 20에서, 화학식 XCIV의 티오에테르를 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 과산, 예컨대 메타-클로로퍼벤조산을 사용하여 술폭시드 XCV로 산화시킨다.
<반응식 20>
Figure pct00044
중간체 XCV를 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 산 XCVI를 수득한다.
하기 반응식 21에서, 산 LXIX를 실온에서 극성 용매, 예컨대 DMF 중에서 커플링제 (예를 들어, 브로모트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스포네이트)의 존재하에 암모니아 또는 아민 HNR5를 사용하여 아미드 XCVII로 전환시킨다. HNR5는 히드록실, 디알킬아민, 헤테로시클로알킬 또는 알킬옥시 기로 치환된 알킬아민이다.
<반응식 21>
Figure pct00045
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 대상은 또한 화학식 III, IIIa, IIIb, IIIc, V, XXI (화합물 4-(4-에톡시-카르보닐시클로헥실옥시)벤조산 제외), XXIII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXV, XXXVI, XXXVIII, XL, XLIIa, XLIIb, XLVI, XLVII, LIV, LV, LVIII, LXIV, LXVIII, LXXV, LXXXII, LXXXIII, LXXXIX, XCI, XCII, XCIV 및 XCV의 화합물이다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 중간체로서 유용하다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조를 기재한다. 이들 실시예는 한정되지 않으며 단지 본 발명을 예증하기 위한 것이다. 예로서 주어진 화합물의 번호는 하기 표에 기재된 것을 가리키고, 이는 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 설명한다.
하기 약어 및 실험식을 사용하였다.
ACN 아세토니트릴
BSA 소 혈청 알부민
℃ 섭씨 온도
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
CO2 이산화탄소
cm2 제곱 센티미터
DIEA 디이소프로필에틸아민
dec. 분해
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMEM 변형된 둘베코(Dulbecco) 최소 필수 배지
DMF 디메틸포름아미드
DPPF 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
eq. 당량
ESI+ 전기분무 이온화
g 그램
NMR 핵 자기 공명
h 시간
H2O 물
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
Hz 헤르츠
M 질량
MHz 메가헤르츠
mg 밀리그램
mL 밀리리터
mm 밀리미터
mmol 밀리몰
M.W. 마이크로웨이브
N 노르말
N-Boc- N-tert-부틸옥시카르보닐
nM 나노몰
PBS 포스페이트-완충 염수
ppm 백만분율
psi 제곱 인치 당 파운드
SVF 소 태아 혈청
SO2 이산화황
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
UPLC 초 고성능 액체 크로마토그래피
UV 자외선
HIV 인간 면역결핍 바이러스
μCi 마이크로퀴리
% 백분율
방사능 측정은 플로 원(Flo One) C625TR 기기 (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer))를 이용하여 수행하였다.
하기 기재된 바와 같은 양성자 자기 공명 스펙트럼 (1H NMR)은 표준물로서 DMSO-d5의 피크를 이용하여 DMSO-d6 중 400 MHz에서 기록하였다. 화학 이동 δ는 백만분율 (ppm)로 표시하였다. 관찰된 신호는 다음과 같이 표시하였다: s = 단일선; d = 이중선; t = 삼중선; m = 다중선 또는 넓은 단일선.
LC/MS 칼럼 및 실시예는 질량 분광측정법에 의해 확인된 피크 MH+를 나타낸다. 화합물은 전기분무 이온화 검출기가 장착된 질량 분석계에 연결된 액체 크로마토그래피 (220 nm에서 UV 검출)로 분석하였다. 분석 방법은 하기 상술하였다.
UPLC/MS - 구배: 3 분 - 물/ACN/TFA
T 0 분: 98% A - T 1.6에서 T 2.1 분: 100% B - T 2.5에서 T 3 분: 98% A
경로 A: 물 + 0.05% TFA, 경로 B: ACN + 0.035% TFA
유속: 1.0 mL/분 - T°= 40℃ - 주입 2 ㎕
액퀴티(Acquity) BEH C18 칼럼 (50*2.1 mm; 1.7*㎛)
실시예 1: 5-(4-플루오로벤질)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
1.1 2-[(4-플루오로페닐)아세틸]히드라진카르보티오아미드의 합성
4-플루오로페닐아세트산 (32.44 mmol, 1　당량) 5 g을 교반하면서 디클로로메탄 50 mL에 넣었다. 티오세미카르바지드 (35.68 mmol, 1　당량) 3.25 g, 히드록시벤조트리아졸 (32.44　mmol, 1　당량) 4.38 g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (32.44 mmol, 1.2　당량) 6.22 g을 실온에서 계속 교반하면서 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 18 시간 후, 디클로로메탄을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 3회, 염수로 1회, 그리고 1N 염산으로 3회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜, 2-[(4-플루오로페닐)아세틸]히드라진카르보티오아미드 5 g을 수득하였다.
Figure pct00046
1.2 5-(4-플루오로벤질)-1,3,4-티아디아졸-2-아민의 합성
황산 5 mL를 둥근-바닥 플라스크에 넣고, 이를 얼음 및 염화나트륨의 조에 두어 0 내지 -10℃로 냉각시켰다.
2-[(4-플루오로페닐)아세틸]히드라진카르보티오아미드 (1.67 mmol) 0.38 g을 교반하면서 일부분씩 첨가하였다. 0 내지 -10℃에서 3시간 동안 교반한 후, 물을 적가하고, 이어서 0 내지 -10℃의 온도를 유지하면서 수산화나트륨을 사용하여 혼합물을 염기성 pH로 복구시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 5-(4-플루오로벤질)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 0.264 g을 수득하였다.
Figure pct00047
실시예 2: 4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸시클로헥실)벤조산
2.1 에틸 4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸렌시클로헥실)벤조에이트의 합성
tert-부틸 디에틸포스포아세테이트 (20.3 mmol, 1　당량) 5.63 g을 교반하면서 디메틸포름아미드 20 mL에 넣었다. 용액을 빙조에 두어 4℃의 온도로 냉각시키고, 이어서 수소화나트륨 (22.33 mmol, 1.1　당량) 0.536 g을 일부분씩 첨가하였다. 30 분 후, 에틸 4-(4-옥소시클로헥실)벤조에이트 (20.3　mmol, 1　당량) 5 g을 첨가하고, 빙조를 제거하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 플라스크를 빙조에 두어 반응 매질을 4℃의 온도로 냉각시키고, 수소화나트륨 (2.04 mmol, 0.1　당량) 0.049　g을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 30 분 후에 혼합물을 1N 황산수소칼륨 200 mL에 붓고, 에틸 에테르 300 mL로 추출하였다. 유기 상을 염수로 4회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (디클로로메탄 중 메탄올의 0% → 5% 구배로 용리). 에틸 4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸렌시클로헥실)벤조에이트 5.04 g을 수득하였다.
Figure pct00048
2.2 에틸 4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸시클로헥실)벤조에이트의 합성
에틸 4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸렌시클로헥실)벤조에이트 (14.63 mmol, 1　당량) 5.04 g 및 에탄올 15 mL를 파르(Parr) 병에 넣었다. 목탄 상 10% 팔라듐 (0.29 mmol, 0.02　당량) 0.31 g을 첨가하고, 반응 매질을 25℃의 온도에서 50　psi의 수소하에 3 시간 동안 두었다. 반응 매질을 여과하고, 농축시켜, 에틸 4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸시클로헥실)벤조에이트 4.31 g을 수득하였다.
Figure pct00049
2.3 4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸시클로헥실)벤조산의 합성
에틸 4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸시클로헥실)벤조에이트 (9.52 mmol, 1　당량) 3.3 g을 테트라히드로푸란/메탄올의 2/1 혼합물 30 mL에 용해시키고, 이어서 수산화리튬 수화물 (38.10　mmol, 물 10 mL에 용해된 4　당량) 1.60 g을 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, SO2의 수용액을 첨가하였다. 수득한 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸시클로헥실)벤조산 2 g을 수득하였다.
2.4. 트랜스-4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸시클로헥실)벤조산의 합성
4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸시클로헥실)벤조산 0.5 g을 용액의 환류점에서 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다. 여과하고 건조시킨 후, 트랜스-4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸시클로헥실)벤조산 0.17 g을 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 3: 4-(4-에틸카르보닐메틸시클로헥실)벤조산
3.1 에틸 [4-(4-히드록시페닐)시클로헥실리덴]아세테이트의 합성
4-(4-히드록시페닐)시클로헥사논 (52.56 mmol, 1　당량) 10 g을 질소하에 250 mL 둥근-바닥 플라스크 내의 테트라히드로푸란 150 mL에 넣었다. 용액을 빙조에서 4℃로 냉각시키고, 60% 수소화나트륨 (63.08 mmol, 1.2　당량) 2.523 g을 일부분씩 첨가하였다. 에틸 디에틸포스포아세테이트 (63.08 mmol, 1.2　당량) 14.141 g을 질소하에 또 다른 250 mL 둥근-바닥 플라스크 내의 테트라히드로푸란 150 mL에 넣었다. 상기 제2 용액을 빙조에서 냉각시키고, 60% 수소화나트륨 (63.08 mmol, 1.2　당량) 2.523 g을 일부분씩 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 매질을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 4-(4-히드록시페닐)시클로헥사논 용액을 에틸 디에틸포스포아세테이트 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 에틸 [4-(4-히드록시페닐)시클로헥실리덴]아세테이트 13.5 g을 수득하였다.
Figure pct00051
3.2 에틸 [4-(4-히드록시페닐)시클로헥실]아세테이트의 합성
에틸 [4-(4-히드록시페닐)시클로헥실리덴]아세테이트 (26.53 mmol, 1　당량) 6.646 g을 질소하에 파르 병 내의 에틸 아세테이트 150 mL에 넣었다. 목탄 상 10% 팔라듐 (0.72 mmol, 0.03　당량) 0.77 g을 첨가하고, 반응 매질을 25℃에서 50 psi의 수소하에 3 시간 동안 두었다. 반응 매질을 여과하고, 농축시켜, 에틸 [4-(4-히드록시페닐)시클로헥실]아세테이트 6.27 g을 수득하였다.
Figure pct00052
3.3 에틸 [4-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)시클로헥실]아세테이트의 합성
에틸 [4-(4-히드록시페닐)시클로헥실]아세테이트 (23.90 mmol, 1　당량) 6.27 g을 디클로로메탄 100 mL에 넣었다. 용액을 빙조에서 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (35.85 mmol, 1.5　당량) 6.3 mL 및 트리플산 무수물 (26.29　mmol, 1.1　당량) 4.4　mL를 연속적으로 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 매질을 16 시간 동안 교반하였다. 매질을 빙수에 붓고, 디클로로메탄 250 mL로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (헵탄 중 에틸 아세테이트의 5% → 10% 구배로 용리). 에틸 [4-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)시클로헥실]아세테이트 5.76 g을 수득하였다.
Figure pct00053
3.4 4-(4-에톡시카르보닐메틸시클로헥실)벤조산의 합성
3개의 20 mL 마이크로웨이브 튜브에서 각각 디옥산 18 mL의 1/3 씩에 에틸 [4-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)시클로헥실]아세테이트 (3 g, 7.61 mmol, 1　당량) 3 g의 1/3 씩을 넣었다. 각각의 양의 다음의 시약의 1/3 씩을 각각의 튜브에 연속적으로 각각 첨가하였다: 몰리브데넘 헥사카르보닐 (1　g, 3.80　mmol, 0.5　당량), 팔라듐 아세테이트 (II) (0.76　mmol, 0.1　당량) 0.171 g, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.76 mmol, 0.1　당량) 0.422 g, 4-디메틸아미노피리딘 (15.21 mmol, 2　당량) 1.859 g, 디이소프로필에틸아민 (17.49　mmol, 2.3　당량) 3.1 mL 및 물 2.74 mL. 튜브를 120℃에서 20 분 동안 바이오티지(Biotage) 마이크로웨이브 기계에서 가열하였다. 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 디클로로메탄 200　mL로 희석하고, 포화 탄산나트륨 용액 (2×100 mL)으로 세척하였다. 에틸 에테르 10 mL를 첨가하였다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 5N 염산 용액을 사용하여 수성 상을 pH=1로 산성화시키고, 디클로로메탄 (2×200 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 농축 건조시켜, 4-(4-에톡시카르보닐메틸시클로헥실)벤조산 0.560 g을 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 4: (4-{4-[5-(4-플루오로벤질)[1.3.4]옥사디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산 (표 I의 화합물 33)
4.1 에틸 (4-{4-[5-(4-플루오로벤질)[1.3.4]옥사디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세테이트의 합성
5-(4-플루오로벤질)[1.3.4]옥사디아졸-2-일아민 (0.95 mmol, 1.1　당량) 0.183 g을 실온에서 교반하면서 아세토니트릴 5 mL에 넣었다. 4-(4-에톡시카르보닐메틸시클로헥실)벤조산 (0.86 mmol, 1　당량) 0.25 g, 히드록시벤조트리아졸 (0.95 mmol, 1.1　당량) 0.128 g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.95　mmol, 1.1　당량) 0.182 g을 교반하면서 연속적으로 첨가하였다. 18 시간 후, 디클로로메탄을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배로 용리). 활성화 에스테르 0.37 g을 수득하였고, 상기 생성물을 5-(4-플루오로벤질)[1.3.4]옥사디아졸-2-일아민 (0.183 g, 0.95 mmol, 1.1　당량) 및 디메틸포름아미드 5 mL와 함께 20 mL 마이크로웨이브 튜브에 넣었다. 튜브를 100℃에서 30 분 동안, 그리고 120℃에서 30 분 동안 바이오티지 마이크로웨이브 기계에서 가열하였다. 반응 매질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회, 그리고 최종적으로 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (헵탄 중 에틸 아세테이트의 20% → 33% 구배로 용리). 에틸 (4-{4-[5-(4-플루오로벤질)[1.3.4]옥사디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세테이트 0.1 g을 수득하였다.
Figure pct00055
4.2 (4-{4-[5-(4-플루오로벤질)[1.3.4]옥사디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산의 합성
에틸 (4-{4-[5-(4-플루오로벤질)[1.3.4]옥사디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세테이트 (0.21 mmol, 1　당량) 0.1 g 및 수산화리튬 수화물 (0.86　mmol, 4　당량) 0.036 g을, 빙조를 이용하여 4℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란/메탄올/물의 2/1/1 혼합물 4 mL에 용해시켰다. 반응 매질을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, SO2의 수용액을 첨가하였다. 수득한 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, (4-{4-[5-(4-플루오로벤질)[1.3.4]옥사디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산 0.05 g을 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 5: (4-{4-[5-(4-플루오로벤질)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산 (표 I의 화합물 5)
5.1 tert-부틸 (4-{4-[5-(4-플루오로벤질)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세테이트의 합성
4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸시클로헥실)벤조산 (0.94　mmol, 1　당량) 0.3 g을 실온에서 디클로로메탄 5 mL 및 디메틸포름아미드 2 mL의 혼합물에 넣었다. 5-(4-플루오로벤질)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (1.88 mmol, 2　당량) 0.394 g, 브로모트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스포네이트 (2.26　mmol, 2.4　당량) 1.054 g 및 디이소프로필에틸아민 (3.76 mmol, 4　당량) 0.66 mL를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 일 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하고, 물로 2회, 염수로 1회 세척하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (헵탄 중 에틸 아세테이트의 10% → 33% 구배로 용리). tert-부틸 (4-{4-[5-(4-플루오로벤질)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세테이트 0.35 g을 수득하였다.
Figure pct00057
5.2 (4-{4-[5-(4-플루오로벤질)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산의 합성
tert-부틸 (4-{4-[5-(4-플루오로벤질)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세테이트 (0.69 mmol, 1　당량) 0.35 g을 디클로로메탄 5 mL에 넣었다. 트리플루오로아세트산 (13.46 mmol, 19.6　당량) 1 mL를 첨가하고, 반응 매질을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트, 에탄올 및 메탄올에 녹여, (4-{4-[5-(4-플루오로벤질)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산 117　mg을 수득하였다.
Figure pct00058
실시예 6: 트랜스-4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실산 (표 II의 화합물 53)
6.1 메틸 시스-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트의 합성
시스-4-히드록시시클로헥산카르복실산 (13.87 mmol, 1　당량) 2 g을 실온에서 톨루엔/메탄올의 4/1 혼합물 50　mL에 넣었다. 트리메틸실릴디아조메탄 (111 mL, 221.96 mmol, 16　당량)을 교반하면서 반응 매질에 부었다. 실온에서 3 시간 후, 반응 매질을 증발시켜, 메틸 시스-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 2.6 g을 수득하였다.
6.2 tert-부틸 트랜스-4-(4-메톡시카르보닐시클로헥실옥시)벤조에이트의 합성
메틸 시스-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (13.88 mmol, 1　당량) 2.20 g, tert-부틸 4-히드록시벤조에이트 (13.88 mmol, 1　당량) 2.70 g 및 트리페닐포스핀 (20.82 mmol, 1.5　당량) 5.46 g을 실온에서 테트라히드로푸란 30 mL에 넣었다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (20.82 mmol, 1.5　당량) 4.04　mL를 교반하면서 반응 매질에 적가하였다. 실온에서 3 시간 후, 매질을 농축 건조시키고, 디에틸 에테르에 녹였다. 트리페닐포스핀 옥시드를 여과하였다. 유기 상을 수산화나트륨 용액에 이어서 물로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (헵탄 중 에틸 아세테이트의 10% → 50% 구배로 용리). tert-부틸 트랜스-4-(4-메톡시카르보닐시클로헥실옥시)벤조에이트 1.6 g을 수득하였다.
6.3 트랜스-4-(4-메톡시카르보닐시클로헥실옥시)벤조산의 합성
tert-부틸 트랜스-4-(4-메톡시카르보닐시클로헥실옥시)벤조에이트 (4.78 mmol, 1　당량) 1.6 g을 디클로로메탄에 넣었다. 반응 매질을 빙조에서 교반하면서 4℃의 온도로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (40.39 mmol, 8.44　당량) 3 mL를 첨가하고, 빙조를 제거하였다. 실온에서 17 시간 동안 교반한 후, 매질을 농축시키고, 디에틸 에테르에 녹이고, 여과하여, 트랜스-4-(4-메톡시카르보닐시클로헥실옥시)벤조산 1.0 g을 수득하였다.
Figure pct00059
6.4 메틸 트랜스-4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실레이트의 합성
트랜스-4-(4-메톡시카르보닐시클로헥실옥시)벤조산 (1.08　mmol, 1　당량) 0.301 g을 실온에서 디클로로메탄 5 mL에 넣었다. 디이소프로필에틸아민 (2.16 mmol, 2　당량) 0.36 mL, 브로모트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스포네이트 (1.30 mmol, 1.2　당량) 0.604 g 및 5-벤질-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (1.08 mmol, 1　당량) 0.207 g을 연속적으로 첨가하였다. 이어서, DMF 2 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 디이소프로필에틸아민 (0.6 mmol, 0.55　당량) 0.1 mL, 브로모트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스포네이트 (0.43 mmol, 0.4　당량) 0.2 g 및 5-벤질-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (0.26 mmol, 0.24　당량) 0.05 g을 첨가하였다. 반응 매질을 50℃에서 6 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (헵탄 중 에틸 아세테이트의 10% → 70% 구배로 용리). 관심 대상의 분획을 증발시켰다. 수득한 고체를 에탄올 중에서 연화처리하여, 메틸 트랜스-4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실레이트 0.128 g을 수득하였다.
Figure pct00060
6.5 트랜스-4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실산의 합성
메틸 4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실레이트 (0.28 mmol, 1　당량) 0.128 g을 실온에서 테트라히드로푸란 및 물의 혼합물 2 mL에 넣었다. 물 1 mL 중 수산화리튬 1수화물 (0.57 mmol, 2　당량) 0.024 g을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란을 증발시키고, 물을 첨가하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 수성 상을 빙조에서 4℃의 온도로 냉각시키고, 1N 염산 용액을 사용하여 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물, 에탄올, 이어서 디에틸 에테르로 연속적으로 세척하여, 4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실산 0.069　g을 수득하였다.
Figure pct00061
실시예 7: 시스-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산 (표 I의 화합물 34)
7.1 tert-부틸 {4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세테이트의 합성
4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸시클로헥실)벤조산 (1.41　mmol, 1　당량) 0.45 g을 실온에서 디메틸포름아미드 5 mL의 혼합물에 넣었다. 5-벤질-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (2.82 mmol, 2　당량) 0.539 g, 브로모트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스포네이트 (1.70 mmol, 1.2　당량) 0.791 g 및 디이소프로필에틸아민 (2.83 mmol, 2　당량) 0.49 mL를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기 상을 농축시켰다. 잔류물을 녹이고 세척하고 (에탄올 사용), 여과하고, 건조시켰다. tert-부틸 {4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세테이트 0.236 g을 수득하였다.
Figure pct00062
7.2 시스-(4-{4-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일}페닐}시클로헥실)아세트산의 합성
tert-부틸 {4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세테이트 (0.48 mmol, 1　당량) 0.35 g을 디클로로메탄 3 mL에 넣었다. 트리플루오로아세트산 (13.46 mmol, 28　당량) 1 mL를 첨가하고, 반응 매질을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹여, 여과하고 건조시킨 후, (4-{4-[5-(4-플루오로벤질)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산 194 mg을 수득하였다.
시스-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산을, 키랄셀(Chiralcel) OJ-H 250*21mm (5 ㎛) 정지상 및 CO2 (MeOH + 0.5% 이소프로필아민) 이동상을 사용하여 크로마토그래피 분리에 의해 수득하였다. 제1 이성질체인 트랜스-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산 27 mg을 수득하였다.
Figure pct00063
제2 이성질체인 시스-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산 70 mg을 수득하였다.
Figure pct00064
실시예 8: 트랜스-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산 (표 I의 화합물 1)
8.1 tert-부틸 트랜스-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세테이트의 합성
트랜스-4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸시클로헥실)벤조산 (9.42 mmol, 1　당량) 3 g을 실온에서 질소 분위기하에 250　mL 둥근-바닥 플라스크에서 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드의 혼합물 35 mL에 넣었다. 히드록시벤조트리아졸 (11.1 mmol, 2　당량) 1.528 g, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (11.1　mmol, 2　당량) 2.168 g, 디이소프로필에틸아민 (18.84 mmol, 2　당량) 3.11 mL 및 5-벤질-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (11.1 mmol, 2　당량) 2.162 g을 교반하면서 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 반응 매질을 증발 건조시키고, 물로 희석하였다. 수득한 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 수득한 고체를 최소량의 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 2.5% → 25% 구배로 용리). tert-부틸 트랜스-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세테이트 3.13 g을 수득하였다.
Figure pct00065
8.2 트랜스-(4-{4-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일}페닐}시클로헥실)아세트산의 합성
tert-부틸 {4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세테이트 (4.29 mmol, 1　당량) 2.11 g을 100 mL 둥근-바닥 플라스크에서 디클로로메탄 15 mL에 넣었다. 트리플루오로아세트산 (34.33 mmol, 8　당량) 2.55 mL를 첨가하고, 반응 매질을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (13.46 mmol, 3.14　당량) 1 mL를 첨가하고, 반응 매질을 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 녹이고 세척하여 (디에틸 에테르 및 에탄올을 연속적으로 사용), 트랜스-(4-{4-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일}페닐}시클로헥실)아세트산 1.718 g을 수득하였다.
Figure pct00066
실시예 9: 시스- 및 트랜스-4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐아미노]시클로헥산카르복실산 (표 III의 화합물 68 및 69)
9.1 tert-부틸 [4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]카르바메이트의 합성
4-tert-부톡시카르보닐아미노벤조산 (4.21 mmol, 1　당량) 1 g을 교반하면서 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드의 5/1 혼합물 12 mL에 넣었다. 5-벤질-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (4.21 mmol, 1　당량) 0.81 g, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (5.05 mmol, 1.2　당량) 0.97 g, 히드록시벤조트리아졸 (6.32　mmol, 1.5　당량) 0.97 g 및 디이소프로필에틸아민 (10.52　mmol, 2.5　당량) 1.74 mL를 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 42 시간 후, 매질을 60℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.1 mmol, 0.5　당량) 0.40 g 및 히드록시벤조트리아졸 (3.16　mmol, 0.5　당량) 0.322 g을 첨가하였다. 18 시간 후, 매질을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 유기 상을 침강에 의해 분리하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (헵탄 중 에틸 아세테이트의 0% → 50% 구배 사용). 유기 상을 증발시켜, tert-부틸 [4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]카르바메이트 0.2 g을 수득하였다.
Figure pct00067
9.2 4-아미노-N-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일)벤즈아미드의 합성
tert-부틸 [4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]카르바메이트 (0.49　mmol, 1　당량) 0.2 g을 디클로로메탄 5 mL에 넣었다. 트리플루오로아세트산 (13.54 mmol, 27.6　당량) 1 mL를 첨가하고, 반응 매질을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 및 펜탄에 녹여, 4-아미노-N-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일)벤즈아미드 산 0.14 g을 수득하였다.
Figure pct00068
9.3 에틸 시스- 및 트랜스-4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐아미노]시클로헥산카르복실레이트의 합성
4-아미노-N-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일)벤즈아미드 산 (0.4 mmol, 1　당량) 0.14 g 및 디클로로에탄 1.5 mL를 마이크로웨이브 튜브에 넣었다. 에틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (0.79 mmol, 2　당량) 0.134 g, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.99 mmol, 2.5　당량) 0.15 g 및 아세트산 0.07 mL를 교반하면서 연속적으로 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 140℃에서 20 분 동안 유지하였다. 반응 매질을 물 및 에틸 아세테이트에 녹였다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (헵탄 중 에틸 아세테이트의 10% → 50% 구배 사용).
제1 분획인 에틸 시스-4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐아미노]시클로헥산카르복실레이트 50 mg을 수득하였다.
Figure pct00069
제2 분획인 에틸 트랜스-4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐아미노]시클로헥산카르복실레이트 20 mg을 수득하였다.
Figure pct00070
9.4 트랜스-4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐아미노]시클로헥산카르복실산의 합성
에틸 트랜스-4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐아미노]시클로헥산카르복실레이트 (0.11 mmol, 1　당량) 50 mg을 테트라히드로푸란 1 mL에 넣었다. 1 mL에 용해된 수산화리튬 1수화물 (0.22 mmol, 2　당량) 9 mg을 첨가하고, 18 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 매질을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 6% 이산화황 수용액을 사용하여 산성화시켰다. 수득한 고체를 흡입에 의해 여과하고, 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 연속적으로 세척하였다. 트랜스-4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐아미노]시클로헥산카르복실산 13 mg을 수득하였다.
Figure pct00071
9.5 시스-4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐아미노]시클로헥산카르복실산의 합성
상기 화합물을 에틸 시스-4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐아미노]시클로헥산카르복실레이트로 출발하여 제조 9.4에 따라 수득하였다.
Figure pct00072
실시예 10: 6-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 (표 V의 화합물 43의 합성에서의 중간체)
10.1 tert-부틸 6-(4-에톡시카르보닐페닐)스피로[2.5]옥탄-1-카르복실레이트의 합성
트리메틸술포늄 요오다이드 (23.23 mmol, 4　당량) 5.11 g을 질소 분위기하에 교반하면서 250 mL 3-구 플라스크에서 DMSO 20　mL에 용해시켰다. 칼륨 tert-부톡시드 (23.23 mmol, 4　당량) 2.61 g을 첨가하고, 반응 매질을 3 시간 동안 교반하였다. DMSO 5 mL에 용해된 에틸 4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸렌시클로헥실)벤조에이트 2 g을 첨가하고, 2 일 동안 교반을 계속하였다. 트리메틸술포늄 요오다이드 (11.61 mmol, 2　당량) 2.56 g을 질소 분위기하에 25　mL 3-구 플라스크에서 DMSO 20 mL에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡시드 (11.61 mmol, 2　당량) 1.0 g을 교반하면서 첨가하였다. 3 시간 후, 상기 반응 매질을 250 mL 3-구 플라스크에 첨가하고, 18 시간 동안 교반을 계속하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (헵탄 중 에틸 아세테이트의 10% → 50% 구배 사용). tert-부틸 6-(4-에톡시카르보닐페닐)스피로[2.5]옥탄-1-카르복실레이트 0.159 g을 수득하였다.
10.2 tert-부틸 6-(4-카르복시페닐)스피로[2.5]옥탄-1-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 6-(4-에톡시카르보닐페닐)스피로[2.5]옥탄-1-카르복실레이트 (0.44　mmol, 1　당량) 0.159 g을 50 mL 둥근-바닥 플라스크에서 THF/메탄올의 3/1 혼합물 4 mL에 넣었다. 물 1 mL에 용해된 수산화리튬 1수화물 (1.78 mmol; 4　당량) 0.075 g을 교반하면서 첨가하였다. 실온에서 16 시간 후, 반응 매질을 증발시키고, 6% 이산화황 수용액을 첨가하였다. 침전물을 여과하여, tert-부틸 6-(4-카르복시페닐)스피로[2.5]옥탄-1-카르복실레이트 0.122 g을 수득하였다.
10.3 tert-부틸 6-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]스피로[2.5]옥탄-1-카르복실레이트의 합성
상기 화합물을 tert-부틸 6-(4-카르복시페닐)스피로[2.5]옥탄-1-카르복실레이트로 출발하여 제조 8.1에 따라 수득하였다.
Figure pct00073
10.4 6-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산의 합성
상기 화합물을 tert-부틸 6-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]스피로[2.5]옥탄-1-카르복실레이트로 출발하여 제조 8.2에 따라 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 11: (E)-3-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아크릴산 (표 IV의 화합물 71)
11.1 에틸 4-(1-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)벤조에이트의 합성
수소화나트륨 (9.74 mmol, 2　당량) 0.246 g을 10℃에서 교반하면서 THF/DMSO의 1/1.5 혼합물 25 mL에 넣었다. 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (9.74 mmol, 1.2　당량) 2.14 g을 첨가하였다. 5 분 후, DMSO 10 mL를 적가하였다. 기체 발생이 멈춘 후, 최소량의 DMSO/THF의 2/1 혼합물에 용해된 에틸 4-(4-옥소시클로헥실)벤조에이트 (8.12 mmol, 1　당량) 2 g을 실온에서 신속하게 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 그리고 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 물 75 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 2회 그리고 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (디클로로메탄 중 메탄올의 1% → 2% 범위의 구배 사용). 에틸 4-(1-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)벤조에이트 1.8 g을 수득하였다.
11.2 에틸 4-(4-포르밀시클로헥실)벤조에이트의 합성
에틸 4-(1-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)벤조에이트 (5.38 mmol, 1.4　당량) 1.4 g을 4℃에서 디클로로메탄 40　mL에 넣었다. 삼불화붕소 에테레이트 (1.61 mmol, 0.3　당량) 0.229 g을 교반하면서 첨가하였다. 2 시간 후, 삼불화붕소 에테레이트 (1.07　mmol, 0.2　당량) 0.153 g을 첨가하였다. 1 시간 후, 물을 첨가하고, 반응 매질을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (헵탄/에틸 아세테이트/메탄올의 88/10/2 혼합물 사용). 에틸 트랜스-4-(4-포르밀시클로헥실)벤조에이트 0.64 g을 수득하였다.
11.3 에틸 트랜스-4-[4-((E)-2-tert-부톡시카르보닐비닐)시클로헥실]벤조에이트의 합성
tert-부틸 디에틸포스포노아세테이트 (2.7 mmol, 1.1　당량) 0.682 g을 4℃에서 교반하면서 DMF 5 mL에 넣었다. 수소화나트륨 (2.7 mmol, 1.1　당량) 0.065 g을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, DMF 5 mL에 용해된 에틸 트랜스-4-(4-포르밀시클로헥실)벤조에이트 (2.46 mmol, 1　당량) 0.64 g을 적가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 10% 황산수소칼륨 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 2회 세척하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (헵탄 중 에틸 아세테이트의 10% → 20% 구배 사용). 에틸 트랜스-4-[4-((E)-2-tert-부톡시카르보닐비닐)시클로헥실]벤조에이트 0.71 g을 수득하였다.
11.4 트랜스-4-[4-((E)-2-tert-부톡시카르보닐비닐)시클로헥실]벤조산의 합성
에틸 트랜스-4-[4-((E)-2-tert-부톡시카르보닐비닐)시클로헥실]벤조에이트 (0.42 mmol, 1　당량) 0.150 g을 THF/메탄올의 2/1 혼합물 3 mL 중에 용해시켰다. 0℃에서, 수산화리튬 1수화물 (1.67 mmol; 4　당량) 0.07 g을 교반하면서 첨가하였다. 실온에서 3 시간 후, 반응 매질을 증발시키고, 6% 이산화황 수용액을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하여, 트랜스-4-[4-(E)-2-tert-부톡시카르보닐비닐)시클로헥실]벤조산 0.085 g을 수득하였다.
11.5 tert-부틸 트랜스-(E)-3-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아크릴레이트의 합성
트랜스-4-[4-(E)-2-tert-부톡시카르보닐비닐)시클로헥실]벤조산 (0.26 mmol, 1　당량) 0.85 g을 실온에서 DMF 2 mL에 넣었다. 5-벤질-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (0.31 mmol, 1.2　당량) 0.059 g, 브로모트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스포네이트 (0.31 mmol, 1.2　당량) 0.144 g 및 디이소프로필에틸아민 (0.51 mmol, 2　당량) 0.09 mL를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회, 염수로 2회 세척하였다. 유기 상을 농축시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (헵탄 중 에틸 아세테이트의 20% → 33%의 구배로 용리). tert-부틸 트랜스-(E)-3-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아크릴레이트 0.035 g을 수득하였다.
Figure pct00075
11.6 트랜스-(E)-3-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아크릴산의 합성
tert-부틸 트랜스-(E)-3-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아크릴레이트 (0.07 mmol, 1　당량) 35 mg을 디클로로메탄 1 mL에 넣었다. 트리플루오로아세트산 (6.73 mmol, 97　당량) 0.5 mL를 첨가하고, 반응 매질을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 수지를 에틸 아세테이트 중에서 연화처리하여, 트랜스-(E)-3-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아크릴산 8 mg을 수득하였다.
Figure pct00076
실시예 12: 트랜스-(1R,2S/1S,2R)-2-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}시클로프로판카르복실산 (표 IV의 화합물 72의 합성에서의 중간체)
12.1 에틸 트랜스-4-[4-((1S,2R/1R,2S)-2-tert-부톡시카르보닐시클로프로필)시클로헥실]벤조에이트의 합성
트리메틸술폭소늄 요오다이드 (2.01 mmol, 1.8　당량) 0.442 g을 DMSO 3 mL에 넣었다. 칼륨 tert-부톡시드 (2.01 mmol, 1.8　당량) 0.225 g을 교반하면서 첨가하였다. 실온에서 3 시간 후, DMSO 2 mL 중에 용해된 에틸 트랜스-4-[4-((E)-2-tert-부톡시카르보닐비닐)시클로헥실]벤조에이트 (1.12 mmol, 1　당량) 0.4 g을 첨가하고, 18 시간 동안 교반을 계속하였다. 염수 및 포화 염화암모늄 용액을 연속적으로 첨가하였다. 반응 매질을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 3회, 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜, 에틸 트랜스-4-[4-((1S,2R/1R,2S)-2-tert-부톡시카르보닐시클로프로필)시클로헥실]벤조에이트 310 mg을 수득하였다.
12.2 트랜스-4-[4-((1S,2R/1R,2S)-2-tert-부톡시카르보닐시클로프로필)시클로헥실]벤조산의 합성
상기 화합물을 에틸 트랜스-4-[4-((1S,2R/1R,2S)-2-tert-부톡시카르보닐시클로프로필)시클로헥실]벤조에이트로 출발하여 제조 11.4에 따라 수득하였다.
Figure pct00077
12.3 에틸 트랜스-(1R,2S/1S,2R)-2-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}시클로프로판카르복실레이트의 합성
상기 화합물을 트랜스-(1R,2S/1S,2R)-4-[4-(2-tert-부톡시카르보닐시클로프로필)시클로헥실]벤조산으로 출발하여 제조 11.5에 따라 수득하였다.
Figure pct00078
12.4 트랜스-(1R,2S/1S,2R)-2-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}시클로프로판카르복실산의 합성
상기 화합물을 tert-부틸 트랜스-(1R,2S/1S,2R)-2-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}시클로프로판카르복실레이트로 출발하여 제조 11.6에 따라 수득하였다.
Figure pct00079
실시예 13: 트랜스-3-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}프로피온산 (표 IV의 화합물 73의 합성에서의 중간체)
13.1 에틸 트랜스-4-[4-(2-tert-부톡시카르보닐에틸)시클로헥실]벤조에이트의 합성
에틸 트랜스-4-[4-((E)-2-tert-부톡시카르보닐비닐)시클로헥실]벤조에이트 (0.42　mmol, 1　당량) 0.150 g을 파르 병에서 에탄올 15 mL에 용해시켰다. 목탄 상 10% 팔라듐 (0.04 mmol, 0.1　당량) 0.044 g을 첨가하고, 매질을 50　psi의 수소에 5 시간 동안 적용시켰다. 매질을 와트만지(Whatman paper)를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하고, 증발시켜, 에틸 트랜스-4-[4-(2-tert-부톡시카르보닐에틸)시클로헥실]벤조에이트 0.19 g을 수득하였다.
13.2 트랜스-4-[4-(2-tert-부톡시카르보닐에틸)시클로헥실]벤조산의 합성
상기 화합물을 에틸 트랜스-4-[4-(2-tert-부톡시카르보닐에틸)시클로헥실]벤조에이트로 출발하여 제조 11.4에 따라 수득하였다.
13.3 tert-부틸 트랜스-3-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}프로피오네이트의 합성
상기 화합물을 트랜스-4-[4-(2-tert-부톡시카르보닐시클로프로필)시클로헥실]벤조산으로 출발하여, 제조 11.5에 따라 (1.7 당량의 브로모트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스포네이트 및 3 당량의 디이소프로필에틸아민, 반응시간: 2일) 수득하였다.
Figure pct00080
13.4 3-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}프로피온산의 합성
상기 화합물을 tert-부틸 트랜스-3-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}프로피오네이트로 출발하여 제조 11.6에 따라 수득하였다.
Figure pct00081
실시예 14: 시스-4-{4-[5-(3-클로로페닐)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페녹시}시클로헥산카르복실산 (표 II의 화합물 59)
14.1 메틸 트랜스-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트의 합성
4-히드록시시클로헥산카르복실산 (6.94 mmol, 1　당량) 1 g을 톨루엔 및 메탄올의 4/1 혼합물 50 mL에 넣었다. 트리메틸실릴디아조메탄 (11.10　mmol, 1.6　당량) 5.55 mL를 교반하면서 반응 매질에 적가하였다. 16　시간 후, 용매를 증발시켜, 메틸 트랜스-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 1.3 g을 수득하였다.
14.2 tert-부틸 시스-4-(4-메톡시카르보닐시클로헥실옥시)벤조에이트의 합성
메틸 트랜스-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (6.95 mmol, 1.35　당량) 1.1 g, tert-부틸 4-히드록시벤조에이트 (5.15 mmol, 1　당량) 1 g 및 트리페닐포스핀 (7.72　mmol, 1.5　당량) 2.03 g을 실온에서 테트라히드로푸란 10 mL에 넣었다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (7.72 mmol, 1.5　당량) 1.5　mL를 교반하면서 반응 매질에 적가하였다. 실온에서 18 시간 후, 매질을 농축 건조시키고, 디에틸 에테르에 녹였다. 트리페닐포스핀 옥시드를 여과하였다. 유기 상을 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (헵탄 중 에틸 아세테이트의 0% → 50%의 구배로 용리). tert-부틸 시스-4-(4-메톡시카르보닐시클로헥실옥시)벤조에이트 1.23 g을 수득하였다.
14.3 시스-4-(4-메톡시카르보닐시클로헥실옥시)벤조산의 합성
tert-부틸 시스-4-(4-메톡시카르보닐시클로헥실옥시)벤조에이트 (1.79 mmol, 1　당량) 0.6 g을 디클로로메탄 2.5 mL에 넣었다. 반응 매질을 빙조에서 교반하면서 4℃의 온도로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (13.46 mmol, 7.5　당량) 1 mL를 첨가하고, 빙조를 제거하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 매질을 농축시키고, 디에틸 에테르에 녹이고, 따라내고, 여과하여, 시스-4-(4-메톡시카르보닐시클로헥실옥시)벤조산 0.30 g을 수득하였다.
Figure pct00082
14.4 메틸 시스-4-{4-[5-(3-클로로페닐)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페녹시}시클로헥산카르복실레이트의 합성
시스-4-(4-메톡시카르보닐시클로헥실옥시)벤조산 (1.26 mmol, 1　당량) 0.351 g을 실온에서 디클로로메탄 5 mL에 넣었다. 디이소프로필에틸아민 (2.52 mmol, 2　당량) 0.42 mL, 브로모트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스포네이트 (1.51 mmol, 1.2　당량) 0.705 g 및 3-클로로페닐-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (1.26 mmol, 1　당량) 0.267 g을 연속적으로 첨가하였다. DMF 2 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물을 첨가하였다. 상기 매질을 여과하여, 메틸 시스-4-{4-[5-(3-클로로페닐)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페녹시}시클로헥산카르복실레이트 0.06 g을 수득하였다. 유기 상을 침강에 의해 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 에탄올에 녹이고, 흡입에 의해 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 메틸 시스-4-{4-[5-(3-클로로페닐)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페녹시}시클로헥산카르복실레이트 0.090 g을 수득하였다.
14.5 시스-4-{4-[5-(3-클로로페닐)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페녹시}시클로헥산카르복실산의 합성
메틸 시스-4-{4-[5-(3-클로로페닐)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페녹시}시클로헥산카르복실레이트 (0.32 mmol, 1　당량) 150 mg을 테트라히드로푸란 1 mL에 넣었다. 1 mL에 용해된 수산화리튬 1수화물 (0.64 mmol, 2　당량) 27 mg을 첨가하고, 18 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 매질을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 6% 이산화황 수용액을 사용하여 산성화시켰다. 수득한 고체를 흡입에 의해 여과하고, 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 연속적으로 세척하였다. 시스-4-{4-[5-(3-클로로페닐)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페녹시}시클로헥산카르복실산 96 mg을 수득하였다.
Figure pct00083
실시예 15: 시스-4-{5-[5-(3-클로로-벤질)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]피리딘-2-일옥시}시클로헥산카르복실산 (표 II의 화합물 63)
15.1 tert-부틸 트랜스-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트의 합성
트랜스-4-히드록시시클로헥산카르복실산 (10.40 mmol, 1　당량) 1.5 g을 톨루엔 15 mL에 넣었다. 반응 매질을 환류되도록 만들고, 디-tert-부톡시메틸디메틸아민 (31.32 mmol, 3　당량) 7.5 mL를 적가하였다. 16 시간 동안 환류시킨 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, tert-부틸 트랜스-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 1.63 g을 수득하였다.
15.2 에틸 시스-6-(4-tert-부톡시카르보닐시클로헥실옥시)니코티네이트의 합성
tert-부틸 트랜스-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (8.14 mmol, 1　당량) 1.63 g 및 에틸 6-히드록시니코티네이트 (10.58 mmol, 1.3　당량) 1.62　g을 실온에서 테트라히드로푸란 24 mL에 넣었다. 트리페닐포스핀 (12.21 mmol, 1.5　당량) 3.20 g을 첨가하고, 이어서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (12.21 mmol, 1.5　당량) 2.37 mL를 교반하면서 반응 매질에 적가하였다. 실온에서 1 시간 후, 매질을 농축 건조시키고, 디에틸 에테르에 녹였다. 트리페닐포스핀 옥시드를 여과하였다. 유기 상을 수산화나트륨 용액에 이어서 물로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (헵탄 중 에틸 아세테이트의 3% → 30%의 구배로 용리). 에틸 시스-6-(4-tert-부톡시카르보닐시클로헥실옥시)니코티네이트 1.3 g을 수득하였다.
Figure pct00084
15.3 시스-6-(4-tert-부톡시카르보닐시클로헥실옥시)니코틴산의 합성
에틸 시스-6-(4-tert-부톡시카르보닐시클로헥실옥시)니코티네이트 (3.97 mmol, 1　당량) 1.33 g을 THF/메탄올의 1/1 혼합물 60 mL에 용해시켰다. 0℃에서, 수산화리튬 1수화물 (7.93 mmol; 2　당량) 0.333 g을 교반하면서 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 증발시키고, 6% 이산화황 수용액을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하여, 시스-6-(4-tert-부톡시카르보닐시클로헥실옥시)니코틴산 1.25 g을 수득하였다.
Figure pct00085
15.4 tert-부틸 시스-4-{5-[5-(3-클로로-벤질)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]피리딘-2-일옥시}시클로헥산카르복실레이트의 합성
시스-6-(4-tert-부톡시카르보닐시클로헥실옥시)니코틴산 (1　mmol, 1　당량) 0.321 g을 실온에서 아세토니트릴 50 mL에 넣었다. 디이소프로필에틸아민 (2 mmol, 2　당량) 0.33 mL, 브로모트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스포네이트 (1 mmol, 1　당량) 0.466 g 및 5-(3-클로로-벤질)[1.3.4]티아디아졸-2-일아민 (1.2 mmol, 1.2　당량) 0.270 g을 교반하면서 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 4 일 후, 반응 매질을 증발시키고, DMF 15 mL를 첨가하였다. 매질을 다시 18 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (헵탄 중 에틸 아세테이트의 5% → 50%의 구배로 용리). 관심 대상 분획을 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 2% → 20% 구배 사용). tert-부틸 시스-4-{5-[5-(3-클로로-벤질)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]피리딘-2-일옥시}시클로헥산카르복실레이트 0.262 g을 수득하였다.
15.5 시스-4-{5-[5-(3-클로로-벤질)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]피리딘-2-일옥시}시클로헥산카르복실산의 합성
tert-부틸 시스-4-{5-[5-(3-클로로-벤질)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]피리딘-2-일옥시}시클로헥산카르복실레이트 (0.5 mmol, 1　당량) 0.264 g을 교반하면서 디클로로메탄 5 mL에 넣었다. 트리플루오로아세트산 (4.99 mmol, 10　당량) 0.37 mL를 서서히 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 매질을 농축시키고, 에탄올 및 디클로로메탄으로 연속적으로 녹이고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 따라내고, 여과하여, 시스-4-{5-[5-(3-클로로-벤질)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]피리딘-2-일옥시}시클로헥산카르복실산 0.213 g을 수득하였다.
Figure pct00086
실시예 16: 트랜스-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실옥시}아세트산 (표 V의 화합물 46)
16.1 트랜스-4-(4-알릴옥시페닐)시클로헥사놀의 합성
트랜스-4-(4-히드록시시클로헥실)페놀 (55.13 mmol, 14　당량) 10.6 g을 DMF 및 아세톤의 2/1 혼합물 150 mL에 용해시키고, 여기에 알릴 브로마이드 (55.13 mmol, 14　당량) 4.8 mL에 이어서 탄산칼륨 11.43 g (82.7 mmol, 1.5　당량)을 교반하면서 첨가하였다. 3 일 후, 반응 매질을 물 300 mL에 붓고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 트랜스-4-(4-알릴옥시페닐)시클로헥사놀 12.6 g을 수득하였다.
16.2 tert-부틸 트랜스-[4-(4-알릴옥시페닐)시클로헥실옥시]아세테이트의 합성
트랜스-4-(4-알릴옥시페닐)시클로헥사놀 (8.61 mmol, 1　당량) 2 g을 톨루엔/32% 수산화나트륨 수용액의 1/1 혼합물 50 mL에 용해시키고, 여기에 tert-부틸 브로모아세테이트 3.81 mL (25.83 mmol, 3　당량)를 교반하면서 첨가하고, 이어서 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.86 mmol, 0.1　당량) 0.292 g을 첨가하였다. 18　시간 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (헵탄 중 에틸 아세테이트의 3% → 30%의 구배로 용리). tert-부틸 트랜스-4-(4-알릴옥시페닐)시클로헥실옥시]아세테이트 2.9 g을 수득하였다.
16.3 tert-부틸 트랜스-[4-(4-히드록시페닐)시클로헥실옥시]아세테이트의 합성
tert-부틸 트랜스-[4-(4-알릴옥시페닐)시클로헥실옥시]아세테이트 3.6 g을 디클로로메탄 70　mL에 용해시키고, 여기에 바르비투르산 (31.17 mmol, 3　당량) 4.87 g에 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.04　mmol, 0.1　당량) 1.20 g을 교반하면서 첨가하였다. 반응 매질을 3 시간 동안 환류시켰다. 실온에서 16 시간 후, 반응 매질을 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (헵탄 중 에틸 아세테이트의 2% → 20%의 구배로 용리). tert-부틸 트랜스-[4-(4-히드록시페닐)시클로헥실옥시]아세테이트 3.2 g을 수득하였다.
16.4 tert-부틸 트랜스-4-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)시클로헥실옥시]아세테이트의 합성
tert-부틸 트랜스-[4-(4-히드록시페닐)시클로헥실옥시]아세테이트 (10.44 mmol, 1　당량) 3.2 g을 디클로로메탄 50 mL에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 트리에틸아민 (31.33 mmol, 3　당량) 4.4 mL를 첨가한 후, 트리플산 무수물 (15.67 mmol, 1.5　당량) 2.6 mL를 적가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고, 16 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 매질을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (헵탄 중 에틸 아세테이트의 4% → 40%의 구배로 용리). tert-부틸 트랜스-[4-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)시클로헥실옥시]아세테이트 3.3 g을 수득하였다.
16.5 트랜스-4-(4-tert-부톡시카르보닐메톡시시클로헥실)벤조산의 합성
tert-부틸 트랜스-[4-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)시클로헥실옥시]아세테이트 250 mg을 마이크로웨이브 튜브에서 디옥산 1.5 mL에 넣었다. 헥사카르보닐몰리브덴 (0.32 mmol, 0.5　당량) 83 mg, 팔라듐 디아세테이트 (0.06　mmol, 0.1　당량) 14 mg, DPPF (0.06 mmol, 0.1　당량) 35 mg, DMAP (1.26　mmol, 2　당량) 154 mg, DIEA (1.45 mmol, 2.3　당량) 0.25 mL 및 물 0.23 mL를 연속적으로 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 120℃에서 30　분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응 매질을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 3회 세척하였다. 반응 매질을 디에틸 에테르로 희석하고, 5N HCl 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 증발시켜, 트랜스-4-(4-tert-부톡시카르보닐메톡시시클로헥실)벤조산 270 mg을 수득하였고, 이를 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00087
16.6 tert-부틸 트랜스-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실옥시}아세테이트의 합성
트랜스-4-(4-tert-부톡시카르보닐메톡시시클로헥실)벤조산 (1.79 mmol, 1　당량) 0.6 g을 교반하면서 디클로로메탄 8 mL에 넣었다. 디이소프로필에틸아민 (4.49 mmol, 2.5　당량) 0.7 mL, 히드록시벤조트리아졸 (1.79　mmol, 1　당량) 0.275 g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.15　mmol, 1.2　당량) 0.413 g을 연속적으로 첨가하고, 이어서 10 분 후, 5-벤질-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (1.97 mmol, 1.1　당량) 0.377 g을 첨가하였다. 16 시간 후, 히드록시벤조트리아졸 (0.895 mmol, 0.5　당량) 0.137 g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.17 mmol, 0.5　당량) 0.172 g을 첨가하였다. 18 시간 후, 매질을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 3회 세적하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (디클로로메탄 중 메탄올의 0% → 2% 구배 사용). tert-부틸 트랜스-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실옥시}아세테이트 0.09 g을 수득하였다.
Figure pct00088
16.7 트랜스-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실옥시}아세트산의 합성
tert-부틸 트랜스-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실옥시}아세테이트 (0.18 mmol, 1　당량) 90 mg을 디클로로메탄 1 mL에 넣었다. 트리플루오로아세트산 (1.77 mmol, 10　당량) 0.13 mL를 첨가하고, 반응 매질을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 메탄올 중에서 연화처리하여, 트랜스-{4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실옥시}아세트산 15 mg을 수득하였다.
Figure pct00089
실시예 17: 트랜스-5-[4-(4-카르복시메틸시클로헥실)벤조일아미노][1.3.4]티아디아졸-2-카르복실산 (표 I의 화합물 50)
17.1 에틸 트랜스-5-[4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸시클로헥실)벤조일아미노][1.3.4]티아디아졸-2-카르복실레이트의 합성
트랜스-4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸시클로헥실)벤조산 (2.51　mmol, 1　당량) 0.8 g을 실온에서 마이크로웨이브 튜브 내의 디메틸포름아미드 12 mL에 넣었다. 히드록시벤조트리아졸 (5.02 mmol, 2　당량) 0.769 g, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (5.02 mmol, 2　당량) 0.962 g 및 에틸 5-아미노[1.3.4]티아디아졸-2-카르복실레이트 (3.01 mmol, 1.2　당량) 0.522 g을 교반하면서 연속적으로 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 매질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (디클로로메탄 중 메탄올의 0% → 2% 구배로 용리). 관심 대상의 분획을 증발시키고, 에틸 아세테이트 중에서 연화처리하였다. 수득한 고체를 건조시켜, 에틸 트랜스-5-[4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸시클로헥실)벤조일아미노][1.3.4]티아디아졸-2-카르복실레이트 0.28 g을 수득하였다.
Figure pct00090
17.2 트랜스-5-[4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸시클로헥실)벤조일아미노][1.3.4]티아디아졸-2-카르복실산의 합성
상기 화합물을 에틸 트랜스-5-[4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸시클로헥실)벤조일아미노][1.3.4]티아디아졸-2-카르복실레이트로 출발하여 제조 11.4에 따라 수득하였다.
17.3 트랜스-5-[4-(4-카르복시메틸시클로헥실)벤조일아미노][1.3.4]티아디아졸-2-카르복실산의 합성
상기 화합물을 트랜스-5-[4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸시클로헥실)벤조일아미노][1.3.4]티아디아졸-2-카르복실산으로 출발하여 제조 11.6에 따라 수득하였다.
Figure pct00091
실시예 18: 시스-4-[4-(5-시클로펜틸옥시메틸[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실산 (표 II의 화합물 67)
18.1 시클로펜틸옥시아세트산 히드라지드의 합성
시클로펜틸옥시아세트산 (18.03 mmol, 1.0　당량) 2.60 g을 실온에서 교반하면서 디클로로메탄 50 mL에 넣었다. tert-부틸 히드라진카르복실레이트 (21.64 mmol, 1.2　당량) 2.86 g, 히드록시벤조트리아졸 (18.03 mmol, 1.0　당량) 2.437 g, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (21.64 mmol, 1.2　당량) 4.148 g 및 디이소프로필에틸아민 (23.44 mmol, 1.3　당량) 4.08 mL를 교반하면서 연속적으로 첨가하였다. 18 시간 후, 반응 매질을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 60 mL에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (201.93 mmol, 11.20　당량) 15 mL를 첨가하였다. 반응 매질을 2 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아의 99/1/0.1 → 95/5/0.5 구배로 용리). 시클로펜틸옥시아세트산 히드라지드 2.7 g을 수득하였다.
18.2 메틸 시스-4-[4-(5-시클로펜틸옥시메틸[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실레이트의 합성
시스-4-(4-메톡시카르보닐시클로헥실옥시)벤조산 0.4 g을 실온에서 질소 분위기하에 교반하면서 디클로로메탄 10 mL에 넣었다. 옥살릴 클로라이드 (2.16 mmol, 1.5　당량) 0.18　mL 및 디메틸포름아미드 2 방울을 연속적으로 첨가하였다. 반응 매질을 2 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 형성된 메틸 시스-4-(4-클로로카르보닐페녹시)시클로헥산카르복실레이트를 아세토니트릴 15 mL에 용해시키고, 질소하에 두었다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 티오시안산칼륨 (2.16 mmol, 1.5　당량) 0.210 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 아세토니트릴 5 mL에 용해된 시클로펜틸옥시아세트산 히드라지드 (2.87 mmol, 2　당량) 0.455 g을 수득한 메틸 시스-4-(4-이소티오시아네이토카르보닐페녹시)시클로헥산카르복실레이트에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 30 분 동안 환류시킨 후, 실온에서 36 시간 동안 방치하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 메틸 시스-4-[4-(5-시클로펜틸옥시메틸[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실레이트 0.450 g을 수득하였다.
Figure pct00092
18.3 시스-4-[4-(5-시클로펜틸옥시메틸[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실산의 합성
메틸 시스-4-[4-(5-시클로펜틸옥시메틸[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실레이트 (0.97 mmol, 1　당량) 0.446 g을 실온에서 교반하면서 THF 10 mL에 넣었다. 물 10 mL에 용해된 수산화리튬 1수화물 (2.64 mmol, 2.7　당량) 0.111 g을 첨가하고, 혼합물을 36 시간 동안 교반하고, 48 시간 동안 방치하였다. 이어서, 1N 염산 수용액을 첨가하여 산성 pH로 만들었다. 형성된 침전물을 여과하고, 물 및 에탄올로 세척하였다. 시스-4-[4-(5-시클로펜틸옥시메틸[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실산 0.320　g을 수득하였다.
Figure pct00093
실시예 19: 트랜스-{4-[4-(5-시클로펜틸옥시메틸[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산 (표 I의 화합물 37)
트랜스-4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸시클로헥실)벤조산 0.330 g을 실온에서 질소 분위기하에 교반하면서 디클로로메탄 10　mL에 넣었다. 옥살릴 클로라이드 (1.42 mmol, 1.4　당량) 0.12 mL 및 디메틸포름아미드 2 방울을 연속적으로 첨가하였다. 반응 매질을 2 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 형성된 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로카르보닐페닐)시클로헥산아세테이트를 아세토니트릴 8 mL에 용해시키고, 질소하에 두었다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 티오시안산칼륨 (1.75 mmol, 1.7　당량) 0.17 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 아세토니트릴 5 mL에 용해된 시클로펜틸옥시아세트산 히드라지드 (2.40 mmol, 2.32　당량) 0.380 g을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 30 분 동안 환류시킨 후, 실온에서 36 시간 동안 방치하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 5 mL에 용해시키고; 트리플루오로아세트산 3 mL를 첨가하고, 반응 매질을 1 시간 30 분 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 메탄올, 에탄올 및 에틸 아세테이트 중에서 연화처리한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (디클로로메탄 중 메탄올의 3% → 5% 구배로 용리). 에탄올 중에서 연화처리한 후, 트랜스-{4-[4-(5-시클로펜틸옥시메틸[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산 0.070 g을 수득하였다.
시클로헥산카르복실산.
Figure pct00094
실시예 20: (1S,3S/1R,3R)-3-페녹시시클로헥산카르복실산 히드라지드 (표 I의 화합물 44의 합성에 대한 중간체)
20.1 에틸 (1S,3S/1R,3R)-3-히드록시시클로헥산카르복실레이트의 합성
에틸 3-옥소시클로헥산카르복실레이트 (17.63 mmol, 1　당량) 3 g을 메탄올 30 mL에 넣었다. 빙조를 이용하여 교반하면서 반응 매질을 냉각시키고, 이어서 수소화붕소나트륨 (19.39 mmol, 1.1　당량) 0.733 g을 일부분씩 첨가하였다. 4 시간 후, 반응 매질을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 에틸 (1S,3S/1R,3R)-3-히드록시시클로헥산카르복실레이트 2.61 g을 수득하였다.
20.2 에틸 (1S,3S/1R,3R)-3-페녹시시클로헥산카르복실레이트의 합성
에틸 (1S,3S/1R,3R)-3-히드록시시클로헥산카르복실레이트 1.88 g을 THF 33 mL에 넣었다. 페놀 (16.35 mmol, 1.5　당량) 1.54 g 및 트리페닐포스핀 (16.35　mmol, 1.5　당량) 4.29 g을 교반하면서 연속적으로 첨가하였다. 반응 매질을 빙조에서 냉각시키고, 디에틸 아조디카르복실레이트 (16.35 mmol, 1.5　당량) 3.31 g을 적가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (헵탄 중 디클로로메탄의 40% → 100% 구배로 용리). 에틸 (1S,3S/1R,3R)-3-페녹시시클로헥산카르복실레이트 0.369 g을 수득하였다.
20.3 (1S,3S/1R,3R)-3-페녹시시클로헥산카르복실산의 합성
에틸 (1S,3S/1R,3R)-3-페녹시시클로헥산카르복실레이트 (1.49　mmol, 1　당량) 0.369 g을 교반하면서 THF/메탄올/물의 1/1/1 혼합물 15 mL에 넣었다. 수산화리튬 1수화물 (5.94 mmol, 4 당량) 0.249 g을 첨가하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 증발시키고, 물에 녹이고, 6% 이산화황 수용액을 첨가하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. (1S,3S/1R,3R)-3-페녹시시클로헥산카르복실산 0.274 g을 수득하였다.
20.4 tert-부틸 N'-((1S,3S/1R,3R)-3-페녹시시클로헥산카르보닐)히드라진카르복실레이트의 합성
(1S,3S/1R,3R)-3-페녹시시클로헥산카르복실산 (1.24 mmol, 1.0　당량) 0.274 g을 실온에서 교반하면서 디클로로메탄 3.5 mL에 넣었다. tert-부틸 히드라진카르복실레이트 (1.49 mmol, 1.2　당량) 0.197 g, 히드록시벤조트리아졸 (1.24　mmol, 1.0　당량) 0.168 g, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.49 mmol, 1.2　당량) 0.286 g 및 디이소프로필에틸아민 (1.62 mmol, 1.3　당량) 0.27 mL을 교반하면서 연속적으로 첨가하였다. 18 시간 후, 반응 매질을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. tert-부틸 N'-((1S,3S/1R,3R)-3-페녹시시클로헥산카르보닐)히드라진카르복실레이트 0.45 g을 수득하였다.
20.5 (1S,3S/1R,3R)-3-페녹시시클로헥산카르복실산 히드라지드의 합성
tert-부틸 N'-((1S,3S/1R,3R)-3-페녹시시클로헥산카르보닐)히드라진카르복실레이트 0.45 g을 디클로로메탄 2 mL에 넣고, 트리플루오로아세트산 1.5 mL를 첨가하였다. 2 시간 30 분 동안 교반한 후, 반응 매질을 증발 건조시켜, (1S,3S/1R,3R)-3-페녹시시클로헥산카르복실산 히드라지드 0.35 g을 수득하였다.
Figure pct00095
실시예 21: (트랜스-4-{4-[(5-{[(3R,6S/3S,6R)-5-에톡시옥타히드로펜탈렌-2-일]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산 (표 I의 화합물 45)
21.1 (3R,6S/3S,6R)-5,5-디메틸히드로-1'H-스피로[1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'(3'H)-온의 합성
톨루엔 50 mL 중 히드로펜탈렌-2,5-디온 (36.19 mmol, 1　당량) 5 g, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올 (36.19 mmol, 1　당량) 3.77 g 및 파라-톨루엔술폰산 (0.36 mmol, 0.01　당량) 0.069 g을 18 시간 동안 환류시켰다. 매질을 에틸 아세테이트 중에 희석하고, 1N 수산화나트륨 수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (헵탄 중 에틸 아세테이트의 30% → 33%의 구배로 용리). (3R,6S/3S,6R)-5,5-디메틸히드로-1'H-스피로[1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'(3'H)-온 3.7 g을 수득하였다.
21.2 에틸 (2E)[(3R,6S/3S,6R)-5,5-디메틸히드로-1'H-스피로[1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'(3'H)-일리덴]에타노에이트의 합성
트리에틸 포스포노아세테이트 (10.7 mmol, 1.2　당량) 2.4 g을 THF 30 mL에 넣었다. 빙조를 이용하여 상기 용액을 교반하면서 냉각시키고, 광유 중 60% 분산액으로서의 수소화나트륨 (10.7 mmol, 1.2　당량) 0.428 g을 첨가하였다. 30 분 후, THF 20 mL에 용해된 (3R,6S/3S,6R)-5,5-디메틸히드로-1'H-스피로[1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'(3'H)-온 (8.92 mmol, 1　당량) 2 g을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 교반을 16 시간 동안 계속하였다. 염화암모늄 수용액을 사용하여 반응 매질을 중화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (에틸 아세테이트 및 헵탄의 1/2 비율의 혼합물로 용리). 에틸 (2E)[(3R,6S/3S,6R)-5,5-디메틸히드로-1'H-스피로[1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'(3'H)-일리덴]에타노에이트 1.7 g을 수득하였다.
21.3 에틸 [(3R,6S/3S,6R)-5,5-디메틸헥사히드로-1'H-스피로[1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'-일]아세테이트의 합성
에틸 (2E)[(3R,6S/3S,6R)-5,5-디메틸히드로-1'H-스피로[1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'(3'H)-일리덴]에타노에이트 (7.13 mmol, 1　당량) 2.1 g을 파르 병에서 에탄올 40 mL에 넣었다. 목탄 상 10% 팔라듐 (0.14 mmol, 0.02　당량) 0.152 g을 첨가하고, 파르 병을 50 psi의 수소에 5 시간 동안 적용시켰다. 와트만지를 통해 여과하고 에탄올을 증발시킨 후, 에틸 [(3R,6S/3S,6R)-5,5-디메틸헥사히드로-1'H-스피로[1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'-일]아세테이트 2 g을 수득하였다.
21.4 [(3R,6S/3S,6R)-5,5-디메틸헥사히드로-1'H-스피로[1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'-일]아세트산의 합성
상기 화합물을 제조 20.3에 따라 수득하였다. [(3R,6S 및 3S,6R)-5,5-디메틸헥사히드로-1'H-스피로[1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'-일]아세트산 0.637 g을 에틸 [(3R,6S/3S,6R)-5,5-디메틸헥사히드로-1'H-스피로[1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'-일]아세테이트로 출발하여 수득하였다.
21.5 tert-부틸 2-{[(3R,6S/3S,6R)-5,5-디메틸헥사히드로-1'H-스피로[1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'-일]아세틸}히드라진카르복실레이트의 합성
[(3R,6S)-5,5-디메틸헥사히드로-1'H-스피로[1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'-일]아세트산 (2.37 mmol, 1.0　당량) 0.637 g을 실온에서 교반하면서 디클로로메탄 15 mL에 넣었다. tert-부틸 히드라진카르복실레이트 (2.85 mmol, 1.2　당량) 0.377 g, 히드록시벤조트리아졸 (2.37　mmol, 1.0　당량) 0.321 g, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.85 mmol, 1.2　당량) 0.546 g 및 디이소프로필에틸아민 (3.09 mmol, 1.3　당량) 0.51 mL를 교반하면서 연속적으로 첨가하였다. 18 시간 후, 반응 매질을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. tert-부틸 2-{[(3R,6S/3S,6R)-5,5-디메틸헥사히드로-1'H-스피로[1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'-일]아세틸}히드라진카르복실레이트 0.910 g을 수득하였다.
21.6 2-[(3R,6S/3S,6R)-5,5-디메틸헥사히드로-1'H-스피로[1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'-일]아세토히드라지드의 합성
상기 화합물을 제조 20.5에 따라 수득하였다. 2-[(3R,6S/3S,6R)-5,5-디메틸헥사히드로-1'H-스피로[1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'-일]아세토히드라지드 0.77 g을 tert-부틸 2-{[(3R,6S/3S,6R)-5,5-디메틸헥사히드로-1'H-스피로[1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'-일]아세틸} 히드라진카르복실레이트로 출발하여 수득하였다.
21.7 tert-부틸 (트랜스-4-{4-[(5-{[(3R,6S/3S,6R)-5-에톡시옥타히드로펜탈렌-2-일]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일]페닐}시클로헥실)아세테이트의 합성
트랜스-4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸시클로헥실)벤조산 (1.26 mmol, 1　당량) 0.400 g을 실온에서 질소 분위기하에 교반하면서 디클로로메탄 8 mL에 넣었다. 옥살릴 클로라이드 (2.51 mmol, 2　당량) 0.21 mL 및 디메틸포름아미드 2 방울을 연속적으로 첨가하였다. 반응 매질을 2 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 형성된 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로카르보닐페닐)시클로헥산아세테이트를 아세톤 15 mL에 용해시키고, 질소하에 두었다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 티오시안산칼륨 (1.51 mmol, 1.2　당량) 0.147 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세톤 10 mL에 용해된 2-[(3R,6S/3S,6R)-5,5-디메틸헥사히드로-1'H-스피로[1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'-일]아세토히드라지드 (2.37 mmol, 1.89　당량) 0.669　g을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (에틸 아세테이트 및 헵탄의 1/2 비율의 혼합물로 용리). 에탄올 중에서 연화처리한 후, tert-부틸 (트랜스-4-{4-[(5-{[(3R,6S/3S,6R)-5-에톡시옥타히드로펜탈렌-2-일]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일]페닐}시클로헥실)아세테이트 0.286 g을 수득하였다.
21.8 (트랜스-4-{4-[(5-{[(3R,6S/3S,6R)-5-에톡시옥타히드로펜탈렌-2-일]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산의 합성
tert-부틸 (트랜스-4-{4-[(5-{[(3R,6S/3S,6R)-5-에톡시옥타히드로펜탈렌-2-일]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일]페닐}시클로헥실)아세테이트 (0.46 mmol, 1　당량) 0.286 g을 디클로로메탄 4 mL에 넣고, 트리플루오로아세트산 (5 mmol, 10.9　당량) 1 mL를 첨가하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 증발 건조시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (97/3/0.3 → 95/5/0.5 디클로로메탄/메탄올/아세트산 구배로 용리). 물, 에탄올 및 메탄올 중에서 연화처리한 후, (트랜스-4-{4-[(5-{[(3R,6S/3S,6R)-5-에톡시옥타히드로펜탈렌-2-일]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산 0.024 g을 수득하였다.
Figure pct00096
실시예 22: 트랜스-4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥산카르복실산 (표 III의 화합물 70)
22.1 에틸 4-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시시클로헥스-3-에닐)벤조에이트의 합성
-70℃에서, 디이소프로필에틸아민 (23.55 mmol, 1.16　당량) 3.3 mL를 THF 50 mL에 넣고, THF 중 2.5 M 용액으로서의 n-BuLi (1.14　당량) 9.3 mL를 교반하면서 첨가하였다. 15 분 후, 에틸 4-(4-옥소시클로헥실)벤조에이트 (20.30 mmol, 1　당량) 5 g을 적가하였다. 1 시간 30 분 동안 교반한 후, THF 50 mL에 용해된 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 8.27 g을 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 4 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 매질을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 물로 2회, 염수로 1회 세척하였다. 유기 상을 합하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (헵탄 중 에틸 아세테이트의 15% → 20% 구배로 용리). 에틸 4-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시시클로헥스-3-에닐)벤조에이트 2.8 g을 수득하였다.
22.2 에틸 4-(4-tert-부톡시카르보닐시클로헥스-3-에닐)벤조에이트의 합성
에틸 4-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시시클로헥스-3-에닐)벤조에이트 1 g을 디옥산 10　mL에 넣고, 이를 2개의 마이크로웨이브 튜브에 넣었다. 헥사카르보닐몰리브덴 (1.32 mmol, 0.5　당량) 349 mg, 팔라듐 디아세테이트 (0.26　mmol, 0.1　당량) 59 mg, DPPF (0.26 mmol, 0.1　당량) 147 mg, DMAP (5.29　mmol, 2　당량) 646 mg, DIEA (6.08 mmol, 2.3　당량) 1.06 mL 및 tert-부탄올 (26.43 mmol, 10　당량) 2.53 mL (2개의 튜브에 넣음)를 연속적으로 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 120℃에서 10 분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응 매질을 디클로로메탄으로 희석하고, 1N HCl 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (헵탄 중 에틸 아세테이트의 15% → 20% 구배로 용리). 에틸 4-(4-tert-부톡시카르보닐시클로헥스-3-에닐)벤조에이트 0.66 g을 수득하였다.
22.3 에틸 4-(4-tert-부톡시카르보닐시클로헥실)벤조에이트의 합성
상기 화합물을 40℃의 온도로 가열하면서 제조 13.1에 따라 수득하였다. 에틸 4-(4-tert-부톡시카르보닐시클로헥실)벤조에이트 0.4 g을 에틸 4-(4-tert-부톡시카르보닐시클로헥스-3-에닐)벤조에이트로 출발하여 단리하였다.
22.4 4-(4-tert-부톡시카르보닐시클로헥실)벤조산의 합성
에틸 4-(4-tert-부톡시카르보닐시클로헥실)벤조에이트 (1.2 mmol, 1　당량) 400 mg을 테트라히드로푸란 및 메탄올의 2/1 혼합물 6 mL에 넣었다. 빙조를 이용하여 반응 매질을 냉각시키고, 2 mL에 용해된 수산화리튬 1수화물 (4.81 mmol, 4　당량) 202 mg을 첨가하고, 18 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 매질을 증발시키고, 6% 이산화황 수용액을 사용하여 산성화시켰다. 1 시간 동안 교반한 후, 수득한 고체를 흡입에 의해 여과하고, 물, 에탄올 및 에틸 아세테이트로 연속적으로 세척하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (디클로로메탄 중 메탄올의 3% → 5% 구배로 용리). 4-(4-tert-부톡시카르보닐시클로헥실)벤조산 125 mg을 수득하였다.
22.5 tert-부틸 4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥산카르복실레이트의 합성
상기 화합물을 제조 11.5에 따라 수득하였다. tert-부틸 4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥산카르복실레이트 85 mg을 4-(4-tert-부톡시카르보닐시클로헥실)벤조산 및 5-벤질-1,3,4-티아디아졸-2-아민으로부터 수득하였다.
Figure pct00097
22.6 4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥산카르복실산의 합성
tert-부틸 4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥산카르복실레이트 (0.18 mmol, 1　당량) 85 mg을 디클로로메탄 1 mL에 넣었다. 트리플루오로아세트산 (13.46 mmol, 76　당량) 1 mL를 첨가하고, 반응 매질을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 에탄올에 녹여, 여과한 후, 4-[4-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥산카르복실산 30 mg을 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 23: (4-{4-[5-(3-히드록시-3-페닐프로필)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산 (표 V의 화합물 84)
23.1 tert-부틸 트랜스-(4-{4-[5-(3-히드록시-3-페닐프로필)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세테이트의 합성
tert-부틸 트랜스-(4-{4-[5-(3-옥소-3-페닐프로필)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세테이트 (0.3 mmol, 1　당량) 0.159 g을 교반하면서 메탄올 5 mL에 넣었다. 반응 매질을 빙조 상에서 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (0.33 mmol, 1.1　당량) 0.012 g을 첨가하였다. DMF 3 mL를 첨가하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 빙조 상에서 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (0.6 mmol, 2　당량) 0.023 g 및 DMF 3 mL를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜, tert-부틸 트랜스-(4-{4-[5-(3-히드록시-3-페닐프로필)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세테이트 0.146 g을 수득하였다.
Figure pct00099
23.2 트랜스-(4-{4-[5-(3-히드록시-3-페닐프로필)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산의 합성
tert-부틸 트랜스-(4-{4-[5-(3-히드록시-3-페닐프로필)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세테이트 (0.27 mmol, 1　당량) 0.146 g을 교반하면서 디클로로메탄 2 mL에 넣었다. TFA (5.45 mmol, 20　당량) 0.4 mL를 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (디클로로메탄 중 메탄올의 1% → 10% 구배로 용리). 관심 대상의 분획을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 메탄올로 연화처리하였다. 트랜스-(4-{4-[5-(3-히드록시-3-페닐프로필)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산 0.020 g을 수득하였다.
Figure pct00100
실시예 24: 트랜스-{4-[4-(5-페닐메탄술피닐메틸[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산 (표 V의 화합물 95)
24.1 tert-부틸 트랜스-{4-[4-(5-페닐메탄술피닐메틸[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세테이트의 합성
tert-부틸 트랜스-{4-[4-(5-벤질술파닐메틸[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세테이트 (0.11 mmol, 1　당량) 0.1 g을 교반하면서 디클로로메탄 10 mL에 넣었다. 70% 메타-클로로퍼벤조산 (0.11 mmol, 1　당량) 0.027 g을 첨가하였다. 2 시간 후, 70% 메타-클로로퍼벤조산 (0.41 mmol, 0.37　당량) 0.01 g을 첨가하였다. 16 시간 후, 반응 매질을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 연화처리하여, tert-부틸 트랜스-{4-[4-(5-페닐메탄술피닐메틸[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세테이트 0.072 g을 수득하였다.
Figure pct00101
24.2 트랜스-{4-[4-(5-페닐메탄술피닐메틸[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산의 합성
tert-부틸 트랜스-{4-[4-(5-페닐메탄술피닐메틸[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세테이트 (0.13 mmol, 1　당량) 0.072 g을 교반하면서 디클로로메탄 2 mL에 넣었다. TFA (13.46 mmol, 104　당량) 1 mL를 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 매질을 증발시키고, 잔류물을 에탄올 중에서 연화처리하여, 트랜스-{4-[4-(5-페닐메탄술피닐메틸[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산 0.055 g을 수득하였다.
Figure pct00102
실시예 25: 시스-4-[4-(5-시클로펜틸아미노[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실산 (표 V의 화합물 101)
25.1 메틸 시스-4-[4-(5-시클로펜틸아미노[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실레이트의 합성
시스-4-(4-메톡시카르보닐시클로헥실옥시)벤조산 (1.26　mmol, 1　당량) 0.350 g을 실온에서 질소 분위기하에 교반하면서 디클로로메탄 13 mL에 넣었다. 옥살릴 클로라이드 (1.89 mmol, 1.5　당량) 0.16 mL 및 디메틸포름아미드 2 방울을 연속적으로 첨가하였다. 반응 매질을 1.5　시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 형성된 메틸 시스-4-(4-클로로카르보닐페녹시)시클로헥산카르복실레이트를 아세토니트릴 13 mL에 용해시키고, 질소하에 두었다. N-시클로펜틸[1.3.4]티아디아졸-2,5-디아민 (1.39 mmol, 1.1　당량) 0.255 g 및 피리딘 (1.51 mmol, 1.2　당량) 0.12 mL를 연속적으로 첨가하였다. 3 일 후, 매질을 여과하고, 아세토니트릴로 세정하여, 메틸 시스-4-[4-(5-시클로펜틸아미노[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실레이트 0.33 g을 수득하였다.
Figure pct00103
25.2 시스-4-[4-(5-시클로펜틸아미노[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실산의 합성
메틸 시스-4-[4-(5-시클로펜틸아미노[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실레이트 (0.70 mmol, 1　당량) 0.310 g을 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 8 mL에 넣었다. 물 6 mL에 용해된 수산화나트륨 (2.79 mmol, 4　당량) 112 mg을 첨가하고, 18 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 매질을 증발시켰다. 잔류물을 물에 녹이고, 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 수성 상을 부분적으로 농축시키고, 6% 이산화황 수용액을 사용하여 산성화시켰다. 수성 상을 부분적으로 농축시키고, 따라 내고, 물 및 디에틸 에테르로 연속적으로 세척하였다. 시스-4-[4-(5-시클로펜틸아미노[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실산 0.19 mg을 수득하였다.
Figure pct00104
실시예 26: N-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일)-4-{4-[(2,3-디히드록시프로필카르바모일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드 (표 V의 화합물 88)
트랜스-(4-{4-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일}페닐}시클로헥실)아세트산 (0.57　mmol, 1　당량) 0.25 g을 실온에서 교반하면서 DMF 4 mL에 넣었다. 브로모트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스포네이트 (0.63 mmol, 1.1　당량) 0.294 g, 디이소프로필에틸아민 (1.15 mmol, 2　당량) 0.20 mL 및 3-아미노-1,2-프로판디올 (1.15 mmol, 2　당량) 0.09 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 중에 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (디클로로메탄 중 메탄올의 1% → 10% 구배로 용리). 관심 대상의 분획을 증발시키고, 잔류물을 에탄올로 연화처리하여, N-(5-벤질[1.3.4]티아디아졸-2-일)-4-{4-[(2,3-디히드록시프로필카르바모일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드 0.171 g을 수득하였다.
Figure pct00105
실시예 27: 시스-4-{4-[5-(3,5-디플루오로벤질)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페녹시}시클로헥산카르복실산 (표 V의 화합물 94)
27.1 [(3,5-디플루오로페닐)아세틸]히드라진카르보티오아미드의 합성
3,5-디플루오로페닐아세트산 (14.52 mmol, 1　당량) 2.5 g을 교반하면서 디클로로메탄 70 mL에 넣었다. 티오세미카르바지드 (15.98 mmol, 1.1　당량) 1.46 g, 히드록시벤조트리아졸 (14.52　mmol, 1　당량) 2.22 g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (14.52 mmol, 1　당량) 2.78 g을 실온에서 계속 교반하면서 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 18 시간 후, 디클로로메탄을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1N 염산에 녹였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, [(3,5-디플루오로페닐)아세틸]히드라진카르보티오아미드 1.67 g을 수득하였다.
Figure pct00106
27.2 5-(3,5-디플루오로벤질)[1.3.4]티아디아졸-2-일아민의 합성
황산 20 mL를 0℃로 냉각시킨 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 5-(3,5-디플루오로벤질)[1.3.4]티아디아졸-2-일아민 (1.67 mmol) 1.67 g을 교반하면서 일부분씩 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 얼음을 첨가하고, 수산화나트륨을 사용하여 혼합물을 염기성 pH로 복구시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 5-(3,5-디플루오로벤질)[1.3.4]티아디아졸-2-일아민 1.6 g을 수득하였다.
Figure pct00107
27.3 메틸 시스-4-{4-[5-(3,5-디플루오로벤질)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페녹시}시클로헥산카르복실레이트의 합성
시스-4-(4-메톡시카르보닐시클로헥실옥시)벤조산 (7.91　mmol, 1　당량) 2.2 g을 실온에서 디메틸포름아미드 30 mL에 넣었다. 5-(3,5-디플루오로벤질)[1.3.4]티아디아졸-2-일아민 (8.70　mmol, 1.1　당량) 1.98 g, 브로모트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스포네이트 (9.49 mmol, 1.2　당량) 4.42　g 및 디이소프로필에틸아민 (15.81 mmol, 2　당량) 2.76 mL를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 일 동안 교반하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 3회, 염수로 1회 세척하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (헵탄 중 에틸 아세테이트의 7% → 30% 구배로 용리). 메틸 시스-4-{4-[5-(3,5-디플루오로벤질)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페녹시}시클로헥산카르복실레이트 1.5 g을 수득하였다.
Figure pct00108
27.4 시스-4-{4-[5-(3,5-디플루오로벤질)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페녹시}시클로헥산카르복실산의 합성
메틸 4-{4-[5-(3,5-디플루오로벤질)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페녹시}시클로헥산카르복실레이트 (3.08 mmol, 1　당량) 1.5 g을 THF/메탄올의 1/1 혼합물 20 mL에 용해시켰다. 수산화리튬 1수화물 (6.15 mmol; 2　당량) 0.258 g을 교반하면서 첨가하였다. 실온에서 16 시간 후, 반응 매질을 증발시키고, 물로 희석하고, 6% 이산화황 수용액을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 에탄올 중에서 연화처리하고 여과하였다. 시스-4-{4-[5-(3,5-디플루오로벤질)[1.3.4]티아디아졸-2-일카르바모일]페녹시}시클로헥산카르복실산 1.14 g을 수득하였다.
Figure pct00109
하기 표 I 내지 V는 화학식 I에 상응하는 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 설명한다.
표 I은 W가 탄소 원자이고, D가 결합이고, p가 0이고, R이 수소 원자이고, U가 산소 원자이고, 이에 따라 R5가 부재하고, Z4가 수소 원자이고, Z2가 부재하는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 설명하며; 이들 화합물은 이하 화학식 A의 화합물로서 지칭된다.
표 II는 D가 산소 원자이고, Z1, Z2 및 Z3이 부재하고, Z4가 수소 원자를 나타내고, X가 황 원자를 나타내고, p가 0인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 설명하며; 이들 화합물은 이하 화학식 B의 화합물로서 지칭된다.
표 III은 Y가 Ph를 나타내고, Z4, R, R1 및 R2가 수소 원자를 나타내고, n이 1이고, Z1, Z2 및 Z3이 부재하고, X가 황 원자를 나타내고, p가 0이고, W가 탄소 원자를 나타내는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 설명하며; 이들 화합물은 이하 화학식 C의 화합물로서 지칭된다.
표 IV는 R1, R2 및 Z4가 각각 수소 원자를 나타내고, n이 1이고, Z1이 부재하고, W가 탄소 원자를 나타내고, D가 결합을 나타내고, p가 0인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 설명하며; 이들 화합물은 이하 화학식 D의 화합물로서 지칭된다.
표 V는 화학식 I의 화합물을 설명한다.
이들 표에서,
- 표 I의 화합물은 달리 나타내지 않는 한 주로 트랜스 형태이거나, 또는 오직 트랜스 형태이고;
- 표 II, III, IV 및 V에서는, 화합물의 시스/트랜스 입체화학을 명시하고;
- "Z1, Z3" 열, "R1" 열, 또는 "R2" 열에서의 "-"는 상응하는 기가 부재함을 나타내고;
- "*"는 결합 원자를 나타내고;
- Me, Et, n-Pr, i-Pr, t-Bu 및 i-Bu는 각각 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸 및 이소부틸 기를 나타내고;
- "m.p."는 섭씨 온도 (℃)로 표시한 화합물의 융점을 나타내며, <<이어서 분해>>는 <<이어서 화합물이 분해됨>>을 의미하고;
- "MH+"는 LC-MS　(액체 크로마토그래피 - 질량 분광분석법에 대한 약어)에 의해 수득한 화합물의 질량 M+H를 나타내고;
- "MH+" 또는 "m.p." 열의 "
Figure pct00110
"는 측정치가 얻어지지 않았음을 나타낸다.
<표 I>
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
<표 II>
Figure pct00116
Figure pct00117
<표 III>
Figure pct00118
<표 IV>
Figure pct00119
<표 V>
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
본 발명에 따른 화합물을, 트리글리세리드 생합성에 대한 그의 억제 효과를 측정하기 위하여 약리 시험하였다.
이러한 시험은 세포 시험에 대한 본 발명의 화합물의 시험관내 억제 활성을 측정하는 것으로 구성되었다.
80% 전면배양률의 창(Chang) 간 세포를, 175 cm2 플라스크 당 4 ml의 트립신-EDTA를 사용하여 탈착시켰다. 1300 × g에서 5 분 동안 원심분리한 후, 세포 펠릿을 PBS로 1회 세척하고, 이어서 완전 배지 중에 재현탁시켰다. 세포의 수 및 그의 생존도를, 트리판 블루 배재 방법을 통해 말라세즈(Mallassez) 세포 상에서 측정하였다.
150000개 세포를 최소 3 시간 동안 24-웰 플레이트로, 10% FCS 및 항생제로 보충된 글루코스 1 ℓ 당 DMEM 배지 4.5 g 중에 웰 당 접종하고, CO2 (5%)가 함유된 인큐베이터에서 37℃에서 유지하였다.
3 시간 후, 세포가 부착되었고, 배지를 제거하고, 2%의 BSA/올레에이트를 함유하는 글루코스 1 ℓ 당 DMEM 배지 4.5 g으로 밤새 대체하였다.
혈청없이 18 시간 동안 배양한 후, 시험 화합물을 세포와 함께 30 분 동안 (1.3, 10, 30, 100, 300 및 1000 nM) 인큐베이션하고, 이어서 6 시간의 혼입 시간 동안 [14C] 글리세롤 (0.4 μCi/ml/웰)을 첨가하였다.
상청액을 따라내고, 세포를 37℃에서 5 분 동안 트립신-EDTA (100 ㎕/웰)로 처리하여 세포를 회수하였다. 이어서, 상기 세포 현탁액을 에펜도르프(Eppendorf) 튜브에서 회수하고, PBS 500 ㎕로 2회 세척하였다. 1300×g에서 5 분 동안 원심분리하여 세포 펠릿을 회수하고, 이를 -20℃에서 동결시킬 수 있었다. 세포 펠릿으로부터 지질을 추출하기 위하여, 메탄올/디클로로메탄/트리플루오로아세트산 혼합물 (50/50/0.1%) 400 ㎕를 사용하여세포를 재현탁시켰다. 이어서, 세포 막을 수조에서 30 분 동안 초음파 처리에 의해 파괴시켰다. 샘플을 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과한 후, C18 HPLC 칼럼 (4.6×75 mm, 3 ㎛, 이동상: 5% (H2O + 0.1% TFA), 70% 메탄올, 25% 디클로로메탄, 유속 1.5 ml/분)에 주입하였다. 플로 원 C625TR 기기 (퍼킨-엘머)를 이용하여 방사능을 측정하였다.
트리글리세리드 생합성에 대한 억제 활성은 활성의 50%를 억제하는 농도로 제시하였다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 일반적으로 0.01 μM 내지 10 μM, 보다 구체적으로는 0.01 내지 1 μM이었다.
예를 들어, 화합물 1; 4; 23; 25; 37; 40; 63 및 68의 활성은 각각 0.029; 0.046; 0.181; 0.590; 0.018; 0.051; 0.085 및 0.271 μM이었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 트리글리세리드 생합성에 대한 억제 활성을 갖는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 의약, 특히 트리글리세리드 생합성을 억제하기 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 포함하는 의약이다.
이들 의약은 요법에서, 특히 비만, 이상지질혈증, 공복 혈당 장애 상태, 대사성 산증, 케톤증, 간 지방증, 인슐린 저항성, 제2형 당뇨병 및 이러한 병리상태로부터 유발되는 합병증, 지방독성, 지방 조직 (WAT) 내의 트리아실글리세리드의 축적 및 과잉, 대사 증후군, 관상동맥 질환, 고혈압, 피부 질환, 알츠하이머병, 면역조절 질환, HIV에 의한 감염, 과민성 장 증후군 및 특정 암의 치료 및/또는 예방에서, 유리하게는 비만, 이상지질혈증, 공복 혈당 장애 상태, 대사성 산증, 케톤증, 간 지방증, 인슐린 저항성, 제2형 당뇨병 및 이러한 병리상태로부터 유발되는 합병증, 지방독성, 지방 조직 (WAT) 내의 트리아실글리세리드의 축적 및 과잉 및 대사 증후군의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 그의 용도를 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효 용량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 또한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 상기 부형제는 목적하는 제약 형태 및 투여 방식에 따라 당업자에게 공지되어 있는 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분 또는 그의 가능한 염은 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 표준 제약 부형제와의 혼합물로서 인간 및 동물에게 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태에는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내, 비내 및 흡입 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장내 투여 형태, 및 임플란트가 포함된다. 국소 적용의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로서, 본 발명에 따른 화합물의 정제 형태의 단위 투여 형태는 하기 성분들을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 50.0　mg
만니톨 223.75　mg
크로스카르멜로스 나트륨 6.0　mg
옥수수 전분 15.0　mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25　mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
보다 많은 또는 보다 적은 투여량이 적절한 특정 경우가 있을 수 있으며; 이러한 투여량은 본 발명의 범주에서 벗어나지 않는다. 통상적 관행에 따르면, 각 환자에 대해 적절한 투여량은 투여 방식, 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사가 결정한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (22)

  1. 산 또는 염기 형태, 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00125

    상기 식에서,
    ● U는 산소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, 단 U가 산소 원자를 나타내는 경우에, R5는 부재하고;
    ● n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    ● p는 0, 1 또는 2이고;
    ● D는 산소 원자, 기 -NH- 또는 결합을 나타내고;
    ● W는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고;
    ● X는 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로원자를 나타내고;
    ● R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로,
    o 수소 원자,
    o 기 -(C1-C6)알킬을 나타내거나, 또는 다르게는
    o (i) R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 기 -(C3-C10)시클로알킬-을 형성할 수 있고/거나 (ii) R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 기 -(C3-C10)시클로알킬-을 형성할 수 있고;
    ● Y는 수소 원자, 기 -(C1-C6)알킬, -(C3-C10)시클로알킬-, (C3-C10)시클로알킬옥시-, (C3-C10)시클로알킬-(C1-C6)알킬옥시-, 헤테로시클로알킬-(C1-C6)알킬옥시-, 기 -COOR1, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴옥시, -C(O)-헤테로시클로알킬, -C(O)아릴, -CH(OH)아릴 또는 -NH-시클로알킬을 나타내고, 상기 기는 할로겐 원자, 히드록실 기, 기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 또는 헤테로시클로알킬 또는 아릴옥시 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    ● R은 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고;
    ● Z1은 부재하거나, 또는 황 원자, 관능기 -NH- 또는 -NHC(O)-, 기 -S(O)-CH2-, -SCH2-, 메틸렌 또는 에틸렌 기를 나타내고;
    ● Z2는 부재하거나, 또는 메틸렌 기, 기
    Figure pct00126
    또는
    Figure pct00127
    를 나타내고;
    ● Z3은 부재하거나, 또는 산소 원자 또는 메틸렌 기, 기
    Figure pct00128
    또는
    Figure pct00129
    를 나타내고;
    단, Z2는 Z3이 존재하는 경우에만 기
    Figure pct00130
    를 나타내고, 역으로 Z3은 Z2가 존재하는 경우에만 기
    Figure pct00131
    를 나타내며, 이에 따라 Z2 및 Z3은 이중 결합을 형성하고;
    단, Z2 및 Z3은, 이들이 존재하는 경우, 시클로알킬 기에 포함될 수 있고;
    ● Z4는
    o 수소 원자,
    o Z3이 기
    Figure pct00132
    인 경우에 Z3과 함께 기 -(C3-C10)시클로알킬-을 임의로 형성하는 탄소 원자이거나, 또는
    o 부재하고, 이에 따라 Z3은 그에 인접한 시클로헥실 탄소와 함께 이중 결합을 형성하는 기
    Figure pct00133
    가 되고;
    ● R5는 수소 원자, 또는 1개 이상의 히드록실, 헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬, 아민 또는 알킬옥시 기로 임의로 치환된 알킬 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    ● U가 산소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, 단 U가 산소 원자를 나타내는 경우에, R5가 부재하고/거나;
    ● n이 0, 1, 2 또는 3이고/거나;
    ● p가 0, 1 또는 2이고/거나;
    ● D가 산소 원자, 기 -NH- 또는 결합을 나타내고/거나;
    ● W가 탄소 또는 질소 원자를 나타내고/거나;
    ● X가 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로원자를 나타내고/거나;
    ● R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로
    o 수소 원자,
    o 기 -(C1-C6)알킬을 나타내거나, 또는 다르게는
    o (i) R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 기 -(C3-C10)시클로알킬-을 형성할 수 있고/거나 (ii) R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 기 -(C3-C10)시클로알킬-을 형성할 수 있고/거나;
    ● Y가 수소 원자, 기 -(C1-C6)알킬, -(C3-C10)시클로알킬-, (C3-C10)시클로알킬옥시-, (C3-C10)시클로알킬-(C1-C6)알킬옥시-, 헤테로시클로알킬-(C1-C6)알킬옥시-, 기 -COOR1, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴옥시, -C(O)-헤테로시클로알킬, -C(O)아릴, -CH(OH)아릴 또는 -NH-시클로알킬을 나타내고, 상기 기가 할로겐 원자, 히드록실 기, 기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 헤테로시클로알킬 또는 아릴옥시 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고/거나;
    ● R이 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고/거나;
    ● Z1이 부재하거나, 또는 황 원자, 관능기 -NH- 또는 -NHC(O)-, 기 -S(O)-CH2-, -SCH2-, 메틸렌 또는 에틸렌 기를 나타내고/거나;
    ● Z2가 부재하거나, 또는 메틸렌 기, 기
    Figure pct00134
    또는
    Figure pct00135
    를 나타내고/거나;
    ● Z3이 부재하거나, 또는 산소 원자 또는 메틸렌 기, 기
    Figure pct00136
    또는
    Figure pct00137
    를 나타내고/거나;
    ● Z2 및 Z3이 존재하고, 각각 기
    Figure pct00138
    를 나타냄에 따라 이중 결합을 형성할 수 있고/거나;
    ● Z2 및 Z3이 존재하고, 시클로알킬 기에 포함될 수 있고/거나;
    ● Z4가
    o 수소 원자,
    o Z3이 기
    Figure pct00139
    인 경우에 Z3과 함께 기 -(C3-C10)시클로알킬-을 임의로 형성하는 탄소 원자이거나, 또는
    o 부재하고, 이에 따라 Z3이 그에 인접한 시클로헥실 탄소와 함께 이중 결합을 형성하는 기
    Figure pct00140
    가 되고/거나;
    ● R5가 수소 원자, 또는 1개 이상의 히드록실, 헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬, 아민 또는 알킬옥시 기로 임의로 치환된 알킬 기를 나타내고/거나;
    ● 화합물 I이 산 또는 염기 형태, 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태인
    것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 I'인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I'>
    Figure pct00141

    상기 식에서, Y, R1, R2, n, Z1, X, W, R, D, Z4, Z3, Z2, R3, R4 및 p는 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 I"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I">
    Figure pct00142

    상기 식에서, Y, R1, R2, n, Z1, X, W, R, D, Z4, Z3, Z2, R3, R4, p 및 R5는 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, D가 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, D가 산소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    ● Z3 및 Z2가 각각 메틸렌을 나타내거나,
    ● Z3이 메틸렌을 나타내고, Z2가 부재하거나, 또는
    ● Z3 및 Z2가 부재하는
    것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    ● Z3 및 Z2가 시클로알킬 기, 유리하게는 시클로프로필에 포함되거나, 또는
    ● Z3 및 Z2가 함께 이중 결합을 형성하는
    것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, W가 탄소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 황 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    - {4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
    - (4-{4-[5-(4-메틸벤질)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - (4-{4-[5-(2-플루오로벤질)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - (4-{4-[5-(3-플루오로벤질)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - (4-{4-[5-(4-플루오로벤질)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - (4-{4-[5-(2,4,5-트리플루오로벤질)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - [4-(4-{5-[1-(페닐)시클로프로필][1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일}페닐)시클로헥실]아세트산
    - [4-(4-{5-[1-(4-플루오로페닐)시클로프로필][1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일}페닐)시클로헥실]아세트산
    - [4-(4-{5-[1-(3-플루오로페닐)시클로부틸][1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일}페닐)시클로헥실]아세트산
    - (4-{4-[5-(4-클로로벤질)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - (4-{4-[5-(3-클로로벤질)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - (4-{4-[5-(2-클로로벤질)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - (4-{4-[5-(4-메톡시벤질)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - {4-[4-(5-tert-부틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
    - {4-[4-(5-아다만탄-1-일[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
    - {4-[4-(5-시클로펜틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
    - {4-[4-(5-시클로펜틸메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
    - (4-{4-[5-(2-시클로펜틸에틸)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - {4-[4-(5-이소부틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
    - {4-[4-(5-페네틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
    - [4-(4-{5-[2-(4-플루오로페닐)에틸][1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일}페닐)시클로헥실]아세트산
    - {4-[4-(5-페녹시메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
    - [4-(4-{5-[3-(4-플루오로페닐)프로필][1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일}페닐)시클로헥실]아세트산
    - (4-{4-[5-(4-플루오로페녹시메틸)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - {4-[4-(5-페닐[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
    - (4-{4-[5-(3-페녹시페닐)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - {4-[4-(5-피리딘-4-일[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
    - (4-{4-[5-(3-클로로페닐)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - (4-{4-[5-(3-플루오로페닐)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - (4-{4-[5-(4-플루오로페닐)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - (4-{4-[5-(4-메톡시페닐)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - (4-{4-[5-(벤질)[1,3,4]옥사디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - (4-{4-[5-(4-플루오로벤질)[1,3,4]옥사디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - 시스-4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실산
    - 트랜스-4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실산
    - 트랜스-4-[4-(5-페닐[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실산
    - 시스-4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)-2-플루오로페녹시]시클로헥산카르복실산
    - 시스-4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)-2-클로로페녹시]시클로헥산카르복실산
    - 시스-4-{4-[5-(2-시클로펜틸에틸)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페녹시}시클로헥산카르복실산
    - 시스-4-[4-(5-페닐[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실산
    - 시스-4-{4-[5-(3-클로로페닐)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페녹시}시클로헥산카르복실산
    - 시스-4-{4-[5-(3-클로로페닐)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]-2-플루오로페녹시}시클로헥산카르복실산
    - 시스-4-[4-([1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실산
    - 시스-4-[5-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)피리딘-2-일옥시]시클로헥산카르복실산
    - 시스-4-{5-[5-(3-클로로벤질)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]피리딘-2-일옥시}시클로헥산카르복실산
    - 시스-4-[5-(5-페네틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)피리딘-2-일옥시]시클로헥산카르복실산
    - 시스-4-[5-(5-페닐[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)피리딘-2-일옥시]시클로헥산카르복실산
    - 시스-4-{5-[5-(3-클로로페닐)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]피리딘-2-일옥시}시클로헥산카르복실산
    - 시스-4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐아미노]시클로헥산카르복실산
    - 트랜스-4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐아미노]시클로헥산카르복실산
    - 트랜스-{4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
    - 트랜스-4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥산카르복실산
    - 트랜스-(4-{4-[5-(3-메톡시페닐)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - 트랜스-(4-{4-[5-(3-히드록시페닐)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - 트랜스-{4-[4-(5-시클로펜틸옥시메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
    - 트랜스-[4-(4-{5-[2-(테트라히드로푸란-2-일)에틸][1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일}페닐)시클로헥실]아세트산
    - 트랜스-(4-{4-[5-(2-시클로헥실에틸)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - 트랜스-{4-[4-(5-시클로펜틸메톡시메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
    - 트랜스-{4-[4-(5-벤질술파닐[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
    - {4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실리덴}아세트산
    - 6-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산
    - (E)-3-{4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아크릴산
    - 트랜스-(1R,2S/1S,2R)-2-{4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}시클로프로판카르복실산
    - 트랜스-3-{4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}프로피온산
    - (4-{4-[5-((1S,3S/1R,3R)-3-페녹시시클로헥실)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - 트랜스-(4-{4-[(5-{[(3R,6S/3S,6R)-5-에톡시옥타히드로펜탈렌-2-일]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - 트랜스-{4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실옥시}아세트산
    - 트랜스-{4-[4-(5-브로모[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
    - 트랜스-(4-{4-[5-(2-모르폴린-4-일에틸)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - 트랜스-{4-[4-(5-모르폴린-4-일[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
    - 트랜스-5-[4-(4-카르복시메틸시클로헥실)벤조일아미노][1,3,4]티아디아졸-2-카르복실산
    - 트랜스-(4-{4-[5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - 시스-4-[4-(5-시클로펜틸옥시메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실산
    - 트랜스-[4-(4-{5-[2-(테트라히드로푸란-3-일)에틸][1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일}페닐)시클로헥실]아세트산
    - 트랜스-(4-{4-[5-(3-페녹시시클로부틸)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - {4-[4-(5-페닐아세틸아미노[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
    - 트랜스-{4-[4-(5-시클로펜틸옥시메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
    - 트랜스-(4-{4-[5-(3,5-디플루오로벤질)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - 트랜스-(4-{4-[5-(4-히드록시시클로헥실메틸)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - 트랜스-(4-{4-[5-(테트라히드로푸란-2-일메톡시메틸)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - 트랜스-{4-[4-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥실}아세트산
    - 트랜스-4-{4-[5-(테트라히드로푸란-2-일메톡시메틸)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페녹시}시클로헥산카르복실산
    - 트랜스-(4-{4-[5-(3-옥소-3-페닐프로필)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - 트랜스-(4-{4-[5-(3-히드록시-3-페닐프로필)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - 트랜스-(1S,2R)-2-(4-{4-[5-(3-클로로페닐)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)시클로프로판카르복실산
    - 트랜스-N-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-{4-[(2-히드록시-2-메틸프로필카르바모일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드
    - 트랜스-N-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-(4-카르바모일메틸시클로헥실)벤즈아미드
    - 트랜스-N-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-{4-[(2,3-디히드록시프로필카르바모일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드
    - 트랜스-N-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-{4-[(2-모르폴린-4-일에틸카르바모일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드
    - 트랜스-N-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-{4-[(2-디메틸아미노에틸카르바모일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드
    - 트랜스-N-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-{4-[(2-메톡시에틸카바모일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드
    - 트랜스-{4-[4-(5-시클로펜틸아미노[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
    - 트랜스-N-(5-벤질[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-(4-{[([1,4]디옥산-2-일메틸)카르바모일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드
    - 트랜스-4-{4-[5-(3,5-디플루오로벤질)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페녹시}시클로헥산카르복실산
    - 트랜스-{4-[4-(5-페닐메탄술피닐메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
    - 트랜스-{4-[4-(5-벤질술파닐메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페닐]시클로헥실}아세트산
    - 트랜스-(4-{4-[5-(3-페녹시시클로부틸)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - 시스-4-[5-(5-시클로펜틸옥시메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)피리딘-2-일옥시]시클로헥산카르복실산
    - 트랜스-(4-{4-[5-(2-시클로펜틸아미노에틸)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페닐}시클로헥실)아세트산
    - 시스-4-(4-{5-[2-(3-모르폴린-4-일시클로펜틸)에틸][1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일}페녹시)시클로헥산카르복실산
    - 시스-4-[4-(5-시클로펜틸아미노[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)페녹시]시클로헥산카르복실산
    - 시스-4-{4-[5-(3-옥소-3-페닐프로필)[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]페녹시}시클로헥산카르복실산
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. (i) 하기 화학식 V의 화합물; 및
    <화학식 V>
    Figure pct00143

    (상기 식에서, R은 기 -C(R1R2)n-Y를 나타내고, X, Y, R1, R2 및 n은 제1항에 정의된 바와 같고, R'는 보호기를 나타냄)
    (ii) 하기 화학식 XXIII의 화합물
    <화학식 XXIII>
    Figure pct00144

    (상기 식에서, R은 기 -C(R1R2)n-Y를 나타내고, X, Y, R1, R2 및 n은 제1항에 정의된 바와 같고, R"는 보호기를 나타냄)
    로부터 선택된 화합물의 에스테르 관능기를 보호하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    (i) 하기 화학식 II의 화합물을
    <화학식 II>
    Figure pct00145

    (상기 식에서, R은 기 -C(R1R2)n-Y를 나타내고, X, Y, R1, R2 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음)
    (ii) 하기 화학식 III의 화합물과
    <화학식 III>
    Figure pct00146

    (상기 식에서, R'는 보호기를 나타냄)
    반응시킴으로써 화학식 V의 화합물의 생산을 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  15. 제13항에 있어서,
    (i) 하기 화학식 II의 화합물을
    <화학식 II>
    Figure pct00147

    (상기 식에서, R은 기 -C(R1R2)n-Y를 나타내고, X, Y, R1, R2 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음)
    (ii) 하기 화학식 XXI의 화합물과
    <화학식 XXI>
    Figure pct00148

    (상기 식에서,　R"는 보호기를 나타냄)
    반응시킴으로써 화학식 XXIII의 화합물의 생산을 수행하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  16. 하기 화학식 III의 화합물.
    <화학식 III>
    Figure pct00149

    상기 식에서, R'는 보호기를 나타낸다.
  17. 하기 화학식 V의 화합물.
    <화학식 V>
    Figure pct00150

    상기 식에서,
    R은 기 -C(R1R2)n-Y를 나타내고,
    Y, R1, R2, n 및 X는 제1항에 정의된 바와 같고,
    R'는 보호기를 나타낸다.
  18. 하기 화학식 XXIII의 화합물.
    <화학식 XXIII>
    Figure pct00151

    상기 식에서,
    R은 기 -C(R1R2)n-Y를 나타내고,
    Y, R1, R2, n 및 X는 제1항에 정의된 바와 같고,
    R'는 보호기를 나타낸다.
  19. 하기 화학식 XXI의 화합물.
    <화학식 XXI>
    Figure pct00152

    상기 식에서,
    R'는 화합물 4-(4-에톡시카르보닐시클로헥실옥시)벤조산을 제외한 보호기를 나타낸다.
  20. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  21. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 또한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  22. 비만, 이상지질혈증, 공복 혈당 장애 상태, 대사성 산증, 케톤증, 간 지방증, 인슐린 저항성, 제2형 당뇨병 및 이러한 병리상태로부터 유발되는 합병증, 지방독성, 지방 조직 (WAT) 내의 트리아실글리세리드의 축적 및 과잉, 대사 증후군, 관상동맥 질환, 고혈압, 피부 질환, 알츠하이머병, 면역조절 질환, HIV에 의한 감염, 과민성 장 증후군 및 특정 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조, 및 유리하게는 비만, 이상지질혈증, 공복 혈당 장애 상태, 대사성 산증, 케톤증, 간 지방증, 인슐린 저항성, 제2형 당뇨병 및 이러한 병리상태로부터 유발되는 합병증, 지방독성, 지방 조직 (WAT) 내의 트리아실글리세리드의 축적 및 과잉 및 대사 증후군의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
KR1020117019841A 2009-01-28 2010-01-27 티아디아졸 및 옥사디아졸 유도체, 그의 제조, 및 그의 치료 용도 KR20110112845A (ko)

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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2963005B1 (fr) * 2010-07-23 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'oxadiazoles et de pyridazines, leur preparation et leur application en therapeutique
CN102557941B (zh) * 2010-12-07 2015-04-22 成都睿智化学研究有限公司 一种螺环丙基甲酰衍生物的中间体化合物的制备方法
JP6099753B2 (ja) * 2012-10-03 2017-03-22 アドビナス セラピューティクス リミテッド スピロ環化合物、その組成物及びその医薬応用
WO2014060381A1 (de) * 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3071541B1 (en) 2013-11-21 2023-06-07 Marquette University Substituted (4'-hydroxyphenyl)cycloalkane compounds and uses thereof as selective agonists of the estrogen receptor beta isoform
WO2015106272A1 (en) * 2014-01-13 2015-07-16 Harki Daniel A Small molecule inhibitors of apobec3g and apobec3b
EP3034500A1 (en) * 2014-12-17 2016-06-22 Genkyotex Sa Amido thiazole derivatives as NADPH oxidase inhibitors
JP6483272B2 (ja) * 2015-02-17 2019-03-13 グアンジョウ インスティテュート オブ バイオメディスン アンド ヘルス，チャイニーズ アカデミー オブ サイエンスィズ 白色脂肪組織の褐色化を誘導するための化合物および方法
CN106278895B (zh) * 2015-05-15 2021-07-09 Dic株式会社 羧酸化合物、其制造方法、使用该化合物的液晶组合物
WO2019193540A1 (en) * 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
WO2023060573A1 (en) * 2021-10-15 2023-04-20 Beijing Danatlas Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thiadiazolyl derivatives of dna polymerase theta inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6100077A (en) 1998-10-01 2000-08-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Isolation of a gene encoding diacylglycerol acyltransferase
FR2840301B1 (fr) 2002-05-29 2007-03-23 Sanofi Synthelabo Derives de phenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur applicaton en therapeutique
PL374860A1 (en) 2002-07-09 2005-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US20050143384A1 (en) 2003-10-30 2005-06-30 Eric Sartori Amide thiadiazole inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
WO2005065683A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-21 Eli Lilly And Company Triazole, oxadiazole and thiadiazole derivative as ppar modulators for the treatment of diabetes
GB0427328D0 (en) * 2004-12-14 2005-01-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0511851D0 (en) * 2005-06-11 2005-07-20 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2008543747A (ja) 2005-06-11 2008-12-04 アストラゼネカ アクチボラグ Ｄｇａｔ阻害剤としてのオキサジアゾール誘導体
BRPI0710669A2 (pt) * 2006-04-07 2011-08-16 High Point Pharmaceuticals Llc compostos ativos de dehidrogenase de 11b-hidroxiesteróide tipo 1

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