MX2011007991A - Derivados de tiadiazoles y oxadiazoles, su preparacion y su uso en terapeutica. - Google Patents
Derivados de tiadiazoles y oxadiazoles, su preparacion y su uso en terapeutica.Info
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Abstract
La invención se refiere a compuestos que responden a fórmula (I): en forma (i) de base o de sal de adición a un ácido o en forma (ii) de ácido o de sal de adición a una base, así como su procedimiento de preparación y su uso en terapéutica.
Description
DERIVADOS DE TIADIAZOLES Y OXADIAZOLES. SU
PREPARACION Y SU USO EN TERAPEUTICA
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a derivados de tiadiazoles y oxadiazoles, su preparación y su uso en terapéutica.
Antecedentes de la Invención
Los triacilglicéridos representan la forma principal de almacenamiento de energía en los eucariotas, y pueden ser también el origen de trastornos o desequilibrios en el metabolismo de triacilglicéridos, implicados en la patogénesis y el aumento del riesgo de varias patologías tales como obesidad, resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2 (Reasner CA. Cardiovasc. Pharmacol. 52: 136-44, 2008) y las complicaciones que derivan de esta patología (Krane y Wanner, Minerva Urol. Nefrol. 59(3): 299-316, 2007; King GL, J. Periodontol. 79: 1527-34, 2008), disiipidemia que se caracteriza por niveles elevados de triglicéridos plasmáticos, bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad (LAO) y la aparición de lipoproteínas de baja densidad pequeñas y densas (LBDpd) y una lipidemia postprandial excesiva (Ginsberg y colaboradores "Obesity" (Silver Spring). 14: 41S-49S, 2006, Adiéis y colaboradores Curr. Opin. Lipidol. 17: 238-246, 2006, Adiéis y colaboradores ATVB 28: 1225-1236, 2008), afecciones de alteración de la glucosa en ayuno, acidosis metabólica, cetosis, síndrome metabólico (Eschwége E. Diabetes
Metab. 29: 6S19-27, 2003), esteatosis hepática (Parekh y Anania, Gastroenterology 132: 2191-2207, 2007), enfermedades coronarias (Lewis, y colaboradores Endocrine Review 23: 701, 2002; Ridker y Silvertown, J. Periodontol. 79: 1544-51, 2008; McBride P. Curr. Atheroscler. Rep. 10: 386-90, 2008), enfermedades de la piel (Chen y colaboradores J. Clin. Invest. 109: 175-81, 2002; Yosipovitch y colaboradores J. Am. Acad. Dermatol. 56: 901-16, 2007), enfermedad de Alzheimer, diferentes enfermedades inmunomoduladoras (Pahan K. Cell. Mol. Life Sci. 63: 1165-78, 2006), infección por VIH (Kotler DP. J. Acauir. Immune Defic. Svndr. 49: S79-85 2008) y síndrome inflamatorio intestinal (Scháffler y colaboradores Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2: 103-11, 2005). El almacenamiento en exceso de triacilglicéridos en los tejidos magros tales como hígado, músculos y otros tejidos periféricos conduce a una disfunción en estos tejidos, mientras que la reducción de la acumulación de estas grasas en estos tejidos periféricos parece ser beneficiosa en el tratamiento de la lipotoxicidad (Unger, Endocrinoloqy. 144: 5 159-5, 165, 2003). La acumulación y el exceso de triacilglicéridos en el tejido adiposo (WAT) conduce a la obesidad, una afección que está asociada a una reducción del intervalo de vida, diabetes de tipo II, enfermedades coronarias, hipertensión, de accidentes vasculares cerebrales y al desarrollo de ciertos cánceres (Grundy, Endocrine 13(2): 155-165, 2000).
El documento WO2006/134317 describe compuestos que inhiben la actividad de diacilglicerol aciltransferasa (DGAT1) y que son por tanto útiles en el tratamiento de trastornos o desequilibrios en el metabolismo de los triglicéridos.
La diacilglicerol aciltransferasa (DGAT) cataliza la formación de triglicéridos a partir de diacilglicerol y acil-CoA en las células animales o humanas, representando los triglicéridos la forma principal de almacenamiento de energía.
La obesidad, la diabetes de tipo 2 y sus complicaciones son patologías muy extendidas en la sociedad moderna y actualmente las opciones de tratamiento farmacológico son limitadas, de ahí la necesidad de desarrollar agentes farmacéuticos para el tratamiento, la prevención, el retardo o el tratamiento de trastornos ligados a la obesidad, la diabetes de tipo 2 y sus complicaciones, que sean seguros y eficaces.
Los compuestos de la invención inhiben la biosíntesis de triglicéridos y son útiles para el tratamiento de patologías en las que tal inhibición es beneficiosa, como en el caso de obesidad, dislipidemia, esteatosis hepática, diabetes de tipo 2, síndrome metabólico y enfermedades coronarias.
La presente invención tiene por objeto compuestos que responden a fórmula (I);
en donde
• U representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno, sabiendo que cuando U representa un átomo de oxígeno, entonces R5 está ausente;
· n es igual a 0, 1 , 2 ó 3 ;
• p es Igual a 0, 1 ó 2;
• D representa un átomo de oxígeno, un grupo -NH- o un enlace;
• W representa un átomo de carbono o de nitrógeno;
· X representa un heteroátomo seleccionado entre un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
• R1, R2, R3 y R4 representan, independientemente uno de otro,
o un átomo de hidrógeno,
o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bien, o (i) R1 y R2 pueden formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono y/o (ii) R3 y R4 pueden formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono;
• Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo -COOR1, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, ariloxi, -C(0)-heterocicloalquilo, -C(0)arilo, -CH(OH)arilo, -NH-cicloalquilo, estando eventualmente sustituidos tales grupos con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo o un grupo ariloxi;
• R representa un átomo de hidrógeno o de halógeno; · Z1 está ausente o representa un átomo de azufre, una función -NH-, -NHC(O)-, un grupo -S(0)-CH2-, -SCH2-, metileno o un grupo etileno;
• Z2 está ausente o representa un grupo metileno, un grupo
• Z3 está ausente o representa un átomo de oxígeno o un grupo metileno, un grupo
— CH o =C—
I H i
Sabiendo que Z2 sólo representa un grupo H cuando Z3 está presente y representa un grupo ¾ · y recíprocamente, formando Z2 y Z3 así un enlace doble;
Sabiendo que Z2 y Z3, cuando están presentes, pueden estar comprendidos en un grupo cicloalqui lo;
• Z4 es
o un átomo de hidrógeno ,
o un átomo de carbono que forma eventual mente con Z3 un grupo cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono cuando Z3 es
I
u n grupo — CH , o
I — P o está ausente, siendo entonces Z3 un grupo j-| que forma un enlace doble con el carbono del ciclohexilo que está adyacente;
• R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo eventual mente sustituido con al menos un grupo hid roxilo , heterocicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ami na o alquiloxi ,
en forma de ácido, de base o de sal de adición a un ácido o a una base .
Los compuestos de fórmula (I ) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existi r, por tanto, en forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros,
diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
En los compuestos de fórmula (I), los sustituyentes portados por el grupo ciclohexilo pueden estar en posición cis o trans. Los compuestos de fórmula (I) pueden existir por tanto en forma de isómeros de posición tal como se define anteriormente. Estos isómeros de posición, así como su mezcla, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de bases o de ácidos o estar salificados por ácidos o bases, especialmente ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Se entiende por base farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, hidróxido de sodio o de potasio, colina, Usina o arginina.
Se entiende por ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico.
Estas sales se preparan ventajosamente con bases farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otras bases útiles, por ejemplo para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), forman igualmente parte de la invención.
En el marco de la presente invención, y salvo mención diferente en el texto, se entiende por:
un átomo de halógeno: un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo;
un grupo alquilo: un grupo alifático saturado, lineal o ramificado, que puede contener 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono (abreviado por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). A modo de ejemplos, se pueden citar como (i) grupo alquilo con 1 átomo de carbono el grupo metilo, como (ii) grupo alquilo con 2 átomos de carbono el grupo etilo, como (iii) grupo alquilo con 3 átomos de carbono el grupo propilo, isopropilo, como (iv) grupo alquilo con 4 átomos de carbono el grupo butilo, isobutilo, terc-butilo, como (v) grupo alquilo con 5 átomos de carbono el grupo pentilo, isopentilo y (vi) como grupo alquilo con 6 átomos de carbono el grupo hexilo;
un grupo alquileno: un grupo alquilo tal como se define anteriormente, divalente, saturado, lineal o ramificado, que puede contener 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono (abreviado por alquileno de 1 a 6 átomos de carbono). A modo de ejemplo, se pueden citar los radicales metileno (o -CH2-), etileno (o -CH2-CH2-) y propileno (-CH2-CH2-CH2-);
un grupo cicloalquilo: un grupo alquilo cíclico que puede contener 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono, abreviado igualmente por cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono. A modo de ejemplos, se pueden citar los grupos ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo y pentaleno;
grupo cicloalquiloxi: un radical de fórmula -O-cicloalquilo, en donde el grupo cicloalquilo es tal como se define
anteriormente;
un grupo alcoxi o alquiloxi: un radical -O-alquilo en donde el grupo alquilo es tal como se define anteriormente. A modo de ejemplos, se pueden citar los grupos -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, y en particular como (i) grupo -O-alquilo con 1 átomo de carbono el grupo -O-metilo, como (ii) grupo -O-alquilo con 2 átomos de carbono -O-etilo, como (iii) grupo -O- alquilo con 3 átomos de carbono el grupo -O-propilo, -O-isopropilo, como (iv) grupo -O-alquilo con 4 átomos de carbono el grupo -O-butilo, -O-isobutilo, -O-ferc-butilo y como (v) grupo -O- alquilo con 5 átomos de carbono el grupo -O-pentilo, -O-isopentilo;
grupo cicloalquil-alcoxi o cicloalquil-alquiloxi: un radical de fórmula cicloalquil-alquilen-O-, en donde el grupo cicloalquilo y alquileno son tales como se definen anteriormente;
grupo heterocicloalquil-alcoxi o heterocicloalquil-alquiloxi: un radical de fórmula heterocicloalquil-alquilen-O-, en donde el grupo heterocicloalquilo y alquileno son tales como se definen anteriormente y a continuación;
un heterocicloalqu i l-alquilo: un grupo heterocicloalquil-alquileno, en donde los grupos heterocicloalquilo y alquileno son tales como se definen anteriormente y a continuación;
un grupo alcoxi-alquilo: un radical de fórmula -alquileno-O-alquilo, en donde los grupos alquilo y alquileno, que
comprenden el mismo número de carbonos o que no comprenden el mismo número de carbonos, son tales como se definen anteriormente. A modo de ejemplos, se pueden citar los grupos -alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-0-alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono, con alquileno de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tales como se definen anteriormente;
un grupo halóqenoalquilo: un grupo alquilo tal como se define anteriormente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de halógeno, tales como se definen anteriormente. Se citarán por ejemplo los grupos -halógenoalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, con alquilo de 1 a 5 átomos de carbono tal como se define anteriormente y, en particular, el grupo trifluorometilo (abreviado por CF3);
un grupo arilo: un grupo aromático cíclico que comprende 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono. A modo de ejemplos de grupos arilo, se puede citar el grupo fenilo (abreviado por Ph) o un grupo naftilo;
un grupo arilalquilo: un grupo arilo tal como se define anteriormente, sustituido con al menos un grupo alquilo tal como se define anteriormente. Ventajosamente, se trata de radicales alquileno-arilo. Se puede citar, por ejemplo, el bencilo, es decir, el radical -CH2-Ph;
un grupo ariloxi: un radical de fórmula -O-arilo, en donde el grupo arilo es tal como se define anteriormente;
- un grupo heteroarilo: un grupo aromático cíclico que
comprende 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbono y que comprende 1 a 3 heteroátomos, que se pueden seleccionar entre el átomo de nitrógeno, el átomo de oxígeno y el átomo de azufre, independientemente entre sí, de manera que sean idénticos o diferentes cuando estén en número de 2 ó independientemente entre sí de manera que sean idénticos o diferentes cuando estén en número de 3. Se pueden citar los grupos piridilo, pirrolilo y furanilo;
un heterocicloalquilo. un grupo alquilo cíclico eventualmente formando puente, que comprende 5, 6 ó 7 átomos de carbono y que comprende 1, 2 6 3 heteroátomos, que se pueden seleccionar independientemente entre sí de manera que sean idénticos o diferentes cuando estén en número de 2 ó independientemente entre sí de manera que sean idénticos o diferentes cuando estén en número de 3, entre el átomo de nitrógeno, el átomo de oxígeno y el átomo de azufre. Se pueden citar especialmente los grupos piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, hexametilenimino, tetrahidrofuranilo, morfolinilo y 1 ,1-dioxidotetrahidrotienilo;
las letras a. ß. ? y d: las posiciones de los diferentes átomos de carbono alrededor de la piridina, cuando W representa un átomo de nitrógeno en los compuestos de fórmula (I). Estas letras permiten identificar las posiciones de los diferentes átomos de carbono.
grupo protector, tal como un grupo R" o R", en el
texto que sigue, un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Se proporcionan ejemplos de grupos protectores, así como de métodos de protección y de desprotección, en «Protective Groups in Organic Synthesis», Green y colaboradores, 3a edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York). Se pueden citar como grupos protectores los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo bencilo, metilo, etilo o rerc-butilo.
grupo saliente, en el texto que sigue, un grupo que puede escindirse fácilmente de una molécula por ruptura de un enlace heterolítico, con separación de un par de electrones. Este grupo se puede así reemplazar fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución, por ejemplo. Tales grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxi activado tal como un mesilo, tosilo, triflato, acetilo, etc. Se proporcionan ejemplos de grupos salientes, así como referencias para su preparación, en «Advances in Organic Chemistry», J. March, 3a edición, Wiley Interscience, p. 310-316.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en donde:
• U representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno, sabiendo que cuando U representa un átomo de oxígeno, entonces R5 está ausente;
y/o
• n es igual a 0, 1 , 2 ó 3;
y/o
• p es igual a 0, 1 ó 2;
y/o
• D representa un átomo de oxígeno, un grupo -NH- o un enlace;
y/o
• W representa un átomo de carbono o de nitrógeno;
y/o
• X representa un heteroátomo seleccionado entre un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
y/o
• R1, R2, R3 y R4 representan, independientemente entre sí,
o un átomo de hidrógeno,
o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bien, o (i) R1 y R2 pueden formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono y/o (ii) R3 y R4 pueden formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono;
y/o
• Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de
carbono, cicloalquiloxi de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo -COOR1, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, ariloxi, -C(0)-heterocicloalquilo, -C(0)arilo, -CH(OH)arilo, -NH-cicloalquilo, estando eventualmente sustituidos tales grupos con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo o un grupo ariloxi;
y/o
• R representa un átomo de hidrógeno o de halógeno; y/o
• Z1 está ausente o representa un átomo de azufre, una función -NH-, -NHC(O)-, un grupo -S(0)-CH2-, -SCH2-, metileno o un grupo etileno;
y/o
• Z2 está ausente o representa un grupo metileno, un grupo
y/o
• Z3 está ausente o representa un átomo de oxígeno o un grupo metileno, un grupo
y/o
• Z2 y Z3 están presentes y pueden representar cada uno un grupo H y °.u e forman así un enlace doble;
y/o
• Z2 y Z3 están presentes y pueden estar comprendidos en un grupo cicloalquilo;
y/o
• Z4 es
o un átomo de hidrógeno,
o un átomo de carbono que forma eventualmente con Z3 un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono cuando Z3 es
I
un grupo —†H , o
o está ausente, siendo entonces Z3 un grupo H °. U E forma un enlace doble con el carbono del ciclohexilo que está adyacente;
y/o
• R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo eventualmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo, heterocicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amina o alquiloxi,
y/o
• presentándose tal compuesto (I ) en forma de ácido, de
base o de sal de adición a un ácido o una base.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo de compuestos constituido por los compuestos que responden a fórmula (G) siguiente:
en donde Y, R1, R2, n, Z1, X, W, R, D, Z4, Z3, Z2, R3, R4 y p son tales como se definen anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar otro grupo de compuestos constituido por los compuestos que responden a fórmula (I") siguiente:
en donde Y, R1, R2, n, Z1, X, W, R, D, Z4, Z3, Z2, R3, R4, p y R5 son tales como se definen anteriormente.
Entre los compuestos objeto de la invención, se puede citar otro grupo de compuestos en donde:
D representa un enlace o un átomo de oxígeno;
y/o
p es igual a 0;
y/o
• Z3 y Z2 representan cada uno un metileno, o
• Z3 representa un metileno y Z2 está ausente, o
• Z3 y Z2 están ausentes, o
• Z3 y Z2 están comprendidos en un grupo cicloalquilo, ventajosamente un ciclopropilo, o
• Z3 y Z2 forman conjuntamente un enlace doble;
y/o
W representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; y/o
X representa un átomo de azufre.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar otro grupo de compuestos en donde D representa un grupo NH.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar otro grupo de compuestos en donde X representa un átomo de oxígeno.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar otro grupo de compuestos en donde R1, R2, R3 y R4 representan independientemente entre sí un átomo de hidrógeno.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar otro grupo de compuestos en donde R1 y R2 y/o R3 y R4 forman un grupo cicloalquilo. Ventajosamente, R1 y R2
y/o R3 y R4 forman un grupo ciclopropilo o ciclobutilo.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar otro grupo de compuestos en donde Y es un grupo arilo. Ventajosamente, Y representa un grupo fenilo.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar otro grupo de compuestos en donde Y es un grupo heteroarilo. Ventajosamente, Y representa un grupo piridinilo.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar otro grupo de compuestos en donde Y es un grupo ariloxi. Ventajosamente, Y representa un grupo fenoxi.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar otro grupo de compuestos en donde Y es un grupo cicloalquilo. Ventajosamente, Y representa un grupo ciclopentilo, adamantilo o pentaleno.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar otro grupo de compuestos en donde D es un enlace y p es igual a 1.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar otro grupo de compuestos en donde D es un átomo de oxígeno y p es igual a 0.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar otro grupo de compuestos en donde D es un grupo NH y p es igual a 0.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar otro grupo de compuestos en donde D es un enlace
y p es igual a 2.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar otro grupo de compuestos en donde Z1 es un átomo de azufre.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar otro grupo de compuestos en donde Z3 es un átomo de oxígeno.
Entre los compuestos de fórmula (I) objetivo de la invención, se pueden citar principalmente los compuestos siguientes:
-ácido {4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético;
-ácido (4-{4-[5-(4-metilbencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético;
-ácido (4-{4-[5-(2-fluorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético;
-ácido (4-{4-[5-(3-fluorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético;
-ácido (4-{4-[5-(4-fluorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético;
-ácido (4-{4-[5-(2,4,5-trifluorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético
-ácido [4-(4-{5-[1-(fenil)ciclopropil]-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil}fenil)ciclohexil]acético;
-ácido [4-(4-{5-[1 -(4-fluorofenil)ciclopropil]-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil}fenil)ciclohexil]-acético;
-ácido [4-(4-{5-[1-(3-fluorofenil)c¡clobutil]-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil}fenil)ciclohexil]-acético;
-ácido (4-{4-[5-(4-clorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético;
-ácido (4-{4-[5-(3-clorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético;
-ácido (4-{4-[5-(2-clorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético;
-ácido (4-{4-[5-(4-metoxibencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético;
-ácido {4-[4-(5-/erc-butil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético;
-ácido {4-[4-(5-adamantan-1-il-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético;
-ácido {4-[4-(5-ciclopentil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético;
-ácido {4-[4-(5-ciclopentilmetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético;
-ácido (4-{4-[5-(2-ciclopentiletil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético;
-ácido {4-[4-(5-isobutil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético;
-ácido {4-[4-(5-fenetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético;
-ácido [4-(4-{5-[2-(4-fluorofenil)etil]-[1 ,3,4]tiadiazol-2-
ilcarbamoil}fenil)ciclohexil]acético;
-ácido {4-[4-(5-fenoximetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamo¡l)fenil]ciclohexil}acético;
-ácido [4-(4-{5-[3-(4-fluorofenil)propil]-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil}fenil)ciclohexil]-acético;
-ácido (4-{4-[5-(4-fluorofenoximetil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético;
-ácido {4-[4-(5-fenil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético;
-ácido (4-{4-[5-(3-fenoxifenil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético;
-ácido {4-[4-(5-piridin-4-il-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético;
-ácido (4-{4-[5-(3-clorofenil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético;
-ácido (4-{4-[5-(3-fluorofenil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético;
-ácido (4-{4-[5-(4-fluorofenil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoii]fenil}ciclohexil)acético;
-ácido (4-{4-[5-(4-metoxifenil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético;
-ácido (4-{4-[5-(bencil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético;
-ácido (4-{4-[5-(4-fluorobencil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético;
-ácido c/s-4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiad¡azol-2-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxílico;
-ácido .rans-4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxílico;
-ácido .rans-4-[4-(5-fenil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxílico;
-ácido c s-4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-2-fluorofenoxi]ciclohexanocarboxílico;
-ácido c/'s-4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-2-clorofenoxi]ciclohexanocarboxílico;
-ácido c s-4-{4-[5-(2-ciclopentiletil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexanocarboxílico;
-ácido c/'s-4-[4-(5-fenil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxílico;
-ácido c/'s-4-{4-[5-(3-clorofenil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-i I ca rbamoil]fenoxi}ciclohexa noca rboxíl ico;
-ácido c/'s-4-{4-[5-(3-clorofenil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]-2-fluorofenoxi}ciclohexanoca rboxíl ico;
-ácido c/'s-4-[4-([1 ,3,4]tiadiazol-2 i lcarbamoil)fenoxi]ciclohexa noca rboxíl ico;
-ácido c/'s-4-[5-(5-benc¡l-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil)piridin-2-iloxi]ciclohexanocarboxílico;
-ácido c/'s-4-{5-[5-(3-clorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil]piridin-2-iloxi}ciclohexanocarboxílico;
-ácido c/s-4-[5-(5-fenetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2
¡lcarbamoil)piridin-2-iloxi]c¡clohexanocarboxílico;
-ácido c/'s-4-[5-(5-fenil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-iloxi]ciclohexanocarboxílico;
-ácido c/'s-4-{5-[5-(3-clorofenil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]piridin-2-iloxi}ciclohexanocarboxílico;
-ácido c/'s-4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenilamino]ciclohexanocarboxílico;
-ácido frans-4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenilamino]ciclohexanocarboxílico;
-ácido írans-{4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético;
-ácido frans-4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexanocarboxílico;
-ácido írans-(4-{4-[5-(3-metoxifenil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético;
-ácido írans-(4-{4-[5-(3-hidroxifenil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético;
-ácido frans-{4-[4-(5-ciclopentiloximetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}-acético;
-ácido frans-[4-(4-{5-[2-(tetrahidrofuran-2-il)etil] [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil}fenil)-ciclohexil]acético;
-ácido írans-(4-{4-[5-(2-ciclohexiletil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético;
-ácido írans-{4-[4-(5-ciclopentilmetoximetil-[1 ,3,4]tiadiazol 2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}-acético;
-ácido frans-{4-[4-(5-bencilsulfanil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético;
-ácido {4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexiliden}acético;
-ácido 6-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]espiro[2.5]octano-1 -carboxílico;
-ácido (E)-3-{4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acrílico;
-ácido .rans-(1R,2S/1S,2R)-2-{4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]-ciclohexil}ciclopropanocarboxílico;
-ácido frans-3-{4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}propiónico;
-ácido írans-(4-{4-[5-(1S,3S/1R,3R)-3-fenoxiciclohexil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]-fenil}ciclohexil)acético;
-ácido írans-(4-{4-[(5-{[(3R,6S/3S,6R)-5-etoxioctahidropentalen-2-il]metil}-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil]fenil}ciclohexil)acético;
-ácido írans-{4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil)fenil]ciclohexiloxi}acético;
-ácido frans-{4-[4-(5-bromo-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético;
-ácido fraA7s-(4-{4-[5-(2-morfolin-4-iletil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)-acético;
-ácido írans-{4-[4-(5-morfolin-4-il)-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético;
-ácido frans-5-[4-(4-carboximetilciclohexil)benzoilamino]-[1 ,3,4]tiadiazol-2-carboxílico;
-ácido frans-(4-(4-[5-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -iletil)- [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}-ciclohexil)acético;
-ácido c/s-4-[4-(5-ciclopentiloximetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexano-carboxílico;
-ácido .rans-[4-(4-{5-[2-(tetrahidrofuran-3-M)etil]-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil}fenil)-ciclohexil]acético;
-ácido irans-(4-{4-[5-(3-fenilciclobutil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)-acético;
-ácido {4-[4-(5-fenilacetilamino-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético¡
-ácido frans-{4-[4-(5-ciclopentiloximetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}-acético;
-ácido íra/7S-(4-{4-[5-(3,5-difluorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)-acético;
-ácido írans-(4-{4-[5-(4-h id roxi ciclo hexilmeti I)- [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}-ciclohexil)acético;
-ácido írans-(4-{4-[5-(tetrahidrofuran-2-ilmetoximetil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}-ciclohexil)acético;
-ácido írans-{4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexil}acético;
-ácido írans-4-{4-[5-(tetrahidrofuran-2-ilmetoximetil) [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenoxi}-ciclohexanocarboxílico;
-ácido írans-(4-{4-[5-(3-oxo-3-fenilpropil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2
ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)-acético;
-ácido írans-(4-{4-[5-(3-hidroxi-3-fenilpropil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)-acético;
-ácido trans-( 1 S,2R)-2-(4-{4-[5-(3-clorofenil)-[1 , 3, 4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}-ciclohexil)ciclopropanocarboxílico;
-frans-N-(5-bencil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-4-{4-[(2-hidroxi-2-metil-propilcarbamoil)metil]-ciclohexil}benzamida;
-íraA7s-N-(5-bencil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-4-(4-carbamoilmetilciclohexil)benzam¡da;
-.rans-N-(5-bencil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-4-{4-[(2,3-dihidroxipropilcarbamoil)metil]-ciclohexil}benzamida;
-frans-N-(5-bencil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-4-{4-[(2-morfolin-4-iletilcarbamoil)metil]ciclohexil}-benzamida;
-írans-N-(5-bencil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-4-{4-[(2-dimetilaminoetilcarbamoil)metil]-ciclohexil}benzamida;
-frans-N-(5-bencil-[1,3,4]t¡adiazol-2-il)-4-{4-[(2-metoxiet¡lcarbamoil)metil]ciclohexil}-benzamida;
-ácido írans-{4-[4-(5-ciclopentilamino-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético;
-írans-N-(5-bencil-[1 ,3,4]t¡adiazol-2-il)-4-(4-{[([1 ,4]dioxan-2- ilmetil)carbamoil]metil}-ciclohexil)benzamida;
-ácido írans-4-{4-[5-(3,5-difluorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexanocarboxílico;
-ácido írans-{4-[4-(5-fenilmetanosulfinilmetil-[1 ,3,4]tiadiazol 2-ilcarbamoil)fenil]-ciclohexil}acético;
-ácido írans-{4-[4-(5-bencilsulfanilmetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}-acético;
-ácido rrans-(4-{4-[5-(3-fenilciclobutil)-[1 ,3,4]t¡adiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)-acético;
-ácido c/'s-4-[5-(5-ciclopentiloximetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-iloxi]-ciclohexanocarboxílico;
-ácido frans-(4-{4-[5-(2-ciclopentilaminoetil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)-acético;
-ácido c/s-4-(4-{5-[2-(3-morfolin-4-ilciclopentil)etil]-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil}fenoxi)-ciclohexanocarboxílico;
-ácido c/'s-4-[4-(5-ciclopentilamino-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxílico;
-ácido c/'s-4-{4-[5-(3-oxo-3-fenilpropil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexanocarboxílico;
La invención tiene igualmente como objeto un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) tal como se define anteriormente, caracterizado por que se desprotege la función éster de un compuesto seleccionado entre (i) un compuesto de fórmula (V)
en donde R representa un grupo -C(R1R2)n-Y y X, Y, R1, R2 y n son tales como se definen anteriormente y R' representa un
grupo protector; y
(¡i) un compuesto de fórmula (XXIII):
(XXIII)
en donde R representa un grupo -C(R1R2)n-Y y X, Y, R1, R2 y n son tales como se definen anteriormente y R" representa un grupo protector.
De acuerdo a un modo de modalidad, la obtención del compuesto de fórmula (V) se realiza mediante reacción (i) de un compuesto de fórmula (II):
("I)
en donde R representa un grupo -C(R1R2)n-Y y X, Y, R1, R2 y n son tales como se definen anteriormente, con (ii) un compuesto de fórmula (III)
en donde R' representa un grupo protector.
De acuerdo a un modo de modalidad, la obtención del compuesto de fórmula (XXIII) se realiza mediante reacción (i) de
un compuesto de fórmula (II):
(II)
en donde R representa un grupo -C(R1R2)n-Y y X, Y, R1, R2 y n son tales como se definen anteriormente, con (ii) un compuesto de fórmula (XXI)
(XXI)
en donde R" representa un grupo protector.
En los Esquemas de Reacción 1 a 21, los compuestos de inicio y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, están disponibles en el comercio o se describen en la bibliografía, o bien pueden prepararse de acuerdo a los métodos descritos en ésta o que son conocidos por el experto en la técnica.
De acuerdo a la invención, los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar de acuerdo a los procedimientos siguientes.
El grupo R utilizado a continuación representa un grupo -Z1-C(R1 R2)n-Y con R1, R2, Y, n y Z1 tales como se definen anteriormente.
El Esquema de Reacción 1 describe la síntesis de los
compuestos de fórmula (I) en donde D es un enlace, n = 0, p = 1, denominándose estos compuestos de aquí en adelante compuestos de fórmula (la).
Esquema de Reacción 1
En el Esquema de Reacción 1, los intermedios de fórmula (V), en donde R y X son tales como se definen anteriormente y R" es un grupo protector tal como un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo un grupo etilo o ferc-butilo, se obtienen mediante acoplamiento del ácido de fórmula (III) con los aminotiadiazoles o aminooxadiazoles de fórmula (II) en presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo, hexafluorofosfonato de bromotrispirrolidinofosfonio) en un solvente polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo entre 20 y 100°C. Los ácidos de fórmula (la) se obtienen mediante desprotección de los ésteres de fórmula (V) mediante métodos seleccionados entre los conocidos por el experto en la técnica, teniendo en cuenta estos métodos la estabilidad del compuesto de fórmula (V) en medio ácido. Comprenden, entre otros, el uso de ácido trifluoroacético o
ácido clorhídrico en un solvente polar tal como diclorometano o dioxano a temperatura ambiente para éster butílico terciario, o hidróxido de litio en una mezcla de solventes polares tales como agua, metanol o tetrahidrofurano para éster etílico.
El Esquema de Reacción 2 detalla una síntesis de compuestos de fórmula (VIII) para los que X representa un átomo de azufre, denominándose estos compuestos de aquí en adelante compuestos de fórmula (lia).
Esquema de Reacción 2
En el Esquema de Reacción 2, los compuestos de fórmula (VIII) puede prepararse mediante reacción de un ácido carboxílico y tiosemicarbazida en presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo, 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) en un solvente polar tal como diclorometano o dimetilformamida a temperatura ambiente. Los derivados de fórmula (VIII) se ciclan a continuación en un ácido tal como ácido sulfúrico a temperatura ambiente para conducir a los aminotiadiazoles de fórmula (lia).
Ha de observarse que ciertos compuestos de fórmula
general (II) para los que X representa un átomo de azufre o de oxígeno están comercialmente disponibles.
Se describen ciertos compuestos de fórmula general (VI) en la bibliografía (J. Orq. Chem. 1968, 1959; J. Org. Chem. 1962, 1947).
El Esquema de Reacción 3 detalla una síntesis de compuestos de fórmula (III) para los que R' representa un grupo rere-butilo. Estos compuestos se denominarán de aquí en adelante compuestos de fórmula (Illa).
Esquema de Reacción 3
En el Esquema de Reacción 3, el compuesto de fórmula (XI) se prepara mediante una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons a partir de derivados de fórmulas (IX) y (X) en un solvente polar tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano a temperatura ambiente. El compuesto (XI) se hidrogena en presencia de un metal de transición tal como paladio en un solvente polar tal como etanol, dando el compuesto de fórmula
(XII). El ácido de fórmula (Illa) se obtiene mediante hidrólisis del éster de fórmula (XII) en presencia de hidróxido de litio en una mezcla de solventes polares tales como agua, metanol y tetrahidrofurano.
El compuesto de fórmula (IX) puede prepararse de acuerdo a un Esquema de Reacción descrito en la bibliografía (documento WO2003/099772).
El Esquema de Reacción 4 detalla una síntesis de compuestos para los que R' representa un grupo etilo. Estos compuestos se denominarán de aquí en adelante compuestos de fórmula (lllb).
Esquema de Reacción 4
En el Esquema de Reacción 4, el compuesto de fórmula (XV) se prepara mediante una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons a partir de derivados de fórmulas (XIII) y (XIV) en un solvente polar a temperatura ambiente. El compuesto de fórmula (XV) se hidrogena en presencia de un metal de transición tal como paladio en un solvente polar tal como etanol o acetato de
etilo, dando el compuesto de fórmula (XVI). El compuesto de fórmula (XVI) se transforma en ácido de fórmula (lllb) en un solvente polar tal como diclorometano entre 0 y 25°C del compuesto de fórmula (XVI), seguido de una hidroxicarbonilación del intermedio de fórmula (XVII) en un solvente polar tal como dioxano entre 100 y 120°C.
El Esquema de Reacción 5 describe la síntesis de compuestos de fórmula (I) en donde D es un átomo de oxígeno y p= 0, estos compuestos se denominarán de aquí en adelante compuestos de fórmula (Ib).
Esquema de Reacción 5
(Ib)
En el Esquema de Reacción 5, el compuesto de fórmula (XIX) en donde R" es un grupo protector tal como un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, se obtiene a partir del ácido de fórmula (XVIII) mediante reacción
selectiva con un compuesto conocido por el experto en la técnica tal como trimetilsilil-diazometano en una mezcla de solventes apolares y polares tales como, respectivamente, tolueno y metanol a temperatura ambiente. El alcohol de fórmula (XIX) en donde R" es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo ferc-butilo, entra en una reacción de Mitsunobu con un alcohol tal como un alcohol de tipo 4-hidroxibenzoato de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, el 4-hidroxibenzoato de rere-butilo, en un solvente polar tal como tetrahidrofurano a temperatura ambiente, dando el éter de fórmula (XX). El ácido de fórmula (XXI) se obtiene mediante desprotección de la función éster -COOR'" del compuesto de fórmula (XX) mediante métodos seleccionados entre los conocidos por el experto en la técnica. Comprenden, entre otros, el uso de ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en solventes polares tales como diclorometano o dioxano. Los intermedios de fórmula (XXIII) se obtienen mediante acoplamiento del ácido de fórmula (XXI) con los aminotiadiazoles o aminooxadiazoles de fórmula (II) en presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo, hexafluorofosfonato de bromotrispirrolidinofosfonio) en un solvente polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo a temperatura ambiente. Los ácidos de fórmula (Ib) se obtienen después de desprotección del éster de fórmula (XXIII) mediante métodos seleccionados entre los conocidos por el experto en la
técnica. Comprenden, entre otros, el uso de hidróxido de litio en una mezcla de solventes polares tal como agua y tetrahidrofurano.
Esquema de Reacción 6
En el Esquema de Reacción 6, los intermedios de fórmula (XXV) se obtienen mediante acoplamiento del ácido de fórmula (XXIV) con los aminotiadiazoles o aminooxadiazoles de fórmula (II) en presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida en un solvente polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo a temperatura ambiente mediante métodos seleccionados entre los conocidos por el experto en la técnica. La desprotección del carbamato de fórmula
(XXV) a amina de fórmula (XXVI) se efectúa mediante métodos seleccionados entre los conocidos por el experto en la técnica. Comprenden, entre otros, el uso de ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en solventes polares tales como diclorometano o dioxano. La aminación reductora de la ciclohexanona (XXVII) por la amina de fórmula (XXVI) se realiza en presencia de un donante de hidruro tal como triacetoxiborohidruro de sodio en un solvente polar tal como dicloroetano mediante métodos seleccionados entre los conocidos por el experto en la técnica. Los aminociclohexilos (XXVIII) y (XXIX) obtenidos se separan por cromatografía. Los ácidos de fórmulas (XXX) y (XXXI) se obtienen mediante la desprotección respectiva de los ésteres de fórmulas (XXVIII) y (XXIX) mediante el uso de hidróxido de litio en una mezcla de solventes polares tales como agua, metanol o tetrahidrofurano.
Esquema de Reacción 7
En el Esquema de Reacción 7, el compuesto (XXXII) se prepara a partir de la cetona (IX) mediante una reacción de epoxidación con yoduro de trimetiisulfoxonio en un solvente polar tal como D SO a temperaturas comprendidas entre la ambiental y 50°C. El compuesto (XXXII) se transforma en el aldehido (XXXIII) mediante la acción de un ácido de Lewis tal como eterato de trifluoruro de boro en un solvente polar tal como diclorometano. El compuesto de fórmula (XXXIV) se prepara mediante una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons a partir del derivado (XXXIII) y del fosfonato (X) en un solvente polar tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano a temperatura ambiente en presencia de una base tal como hidruro de sodio. Los ácidos de fórmula (XXXV) se obtienen mediante la desprotección de los ésteres de fórmula (XXXIV) por una base alcalina tal como hidróxido de litio en una mezcla de solventes polares tales como agua, metanol o tetrahidrofurano. Los intermedios de fórmula (XXXVI) se obtienen mediante acoplamiento del ácido de fórmula (XXXV) con los aminotiadiazoles o aminooxadiazoles de fórmula (II) en presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo, hexafluorofosfonato de bromotrispirrolidinofosfonio) en un solvente polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo a temperatura ambiente. Los ácidos de fórmula (XXXVII) se obtienen mediante hidrólisis de los ésteres de fórmula (XXXVI) en presencia de ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en un
solvente polar tal como diclorometano o dioxano a temperatura ambiente.
Esquema de Reacción 8
En el Esquema de Reacción 8, el compuesto (XXXIV) se hidrogena en presencia de un metal de transición tal como paladio en un solvente polar tal como etanol, dando el compuesto (XXXVIlb). El ácido (XXXVIII) se obtiene mediante la desprotección del éster (XXXVIlb) por una base alcalina tal como hidróxido de litio en una mezcla de solventes polares tales como agua, metanol o tetrahidrofurano.
Esquema de Reacción 9
(XL)
En el Esquema de Reacción 9, el compuesto (XXXIV) entra
en una reacción de ciclopropanación con yoduro de trimetilsulfoxonio en un solvente polar tal como DMSO a temperatura ambiente, dando el compuesto (XXXIX). El ácido (XL) se obtiene mediante la desprotección del éster (XXXIX) por una base alcalina tal como hidróxido de litio en una mezcla de solventes polares tales como agua, metanol o tetrahidrofurano.
Esquema de Reacción 10
En el Esquema de Reacción 10, el compuesto (XI) entra en una reacción de ciclopropanación con yoduro de trimetilsulfoxonio en un solvente polar tal como DMSO a temperatura ambiente, dando el compuesto (XLI). Los ácidos (XLIIa) y (XLIIb) se obtienen respectivamente mediante la desprotección de los ésteres (XLI) y (XI) por una base alcalina tal como hidróxido de litio en una mezcla de solventes polares tales como agua, metanol o tetrahidrofurano.
Esquema de Reacción 11
En el Esquema de Reacción 11, se obtiene el compuesto de fórmula (XLIV) a partir del ácido de fórmula (XLIII) mediante reacción selectiva con un compuesto conocido por el experto en la técnica tal como bis(di-ferc-butoximetil)-N,N-dimetilmetilamina en un solvente apolar tal como tolueno a reflujo. El alcohol de fórmula (XLIV) entra en una reacción de Mitsunobu con un alcohol tal como 6-hidroxinicotinato de etilo en un solvente polar tal como tetrahidrofurano a temperatura ambiente, dando el éter de fórmula (XLV). El ácido de fórmula (XLVI) se obtiene mediante la desprotección del éster (XLV) por una base alcalina tal como hidróxido de litio en una mezcla de solventes polares tales como agua, metanol o tetrahidrofurano. Los intermedios de fórmula (XLVll) se obtienen mediante acoplamiento del ácido de fórmula (XLVI) con los aminotiadiazoles o aminooxadiazoles de fórmula (II) en presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo, hexafluorofosfonato de bromotrispirrolidinofosfonio) en un
solvente polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo a temperatura ambiente. Los ácidos de fórmula (XLVI I I ) se obtienen med iante hid ról isis de los ásteres de fórmula (XLVI I ) en presencia de ácido trifluoroacético o ácido clorh ídrico en un solvente polar tal como diclorometano o dioxano a temperatura ambiente.
Esq uema de Reacción 12
En el Esq uema de Reacción 1 2, el compuesto (XLIX) se protege con bromuro de alilo en un solvente polar tal como acetona o DM F, dando el compuesto ( L). La alquilación del compuesto (L) al i ntermedio (Ll ) se efectúa med iante u n haloacetato de alquilo tal como bromoacetato de ferc-buti lo mediante métodos seleccionados entre los conocidos por el experto en la técnica. Comprenden, entre otros, el uso de un catalizador de transferencia de fase tal como hidrogenosulfato de tetrabutilamonio y el uso de una base tal como hidróxido de sodio en solución acuosa en un solvente apolar tal como tolueno. La
desprotección del intermedio (Ll) a fenol (Lll) se hace mediante métodos seleccionados entre los conocidos por el experto en la técnica. Comprenden, entre otros, el uso de un catalizador de paladio tal como tetraquistrifenilfosfina de paladio en un solvente polar tal como diclorometano. El fenol (Lll) se transforma en triflato (LUI) con la ayuda de un reactivo tal como anhídrido tríflico en un solvente polar tal como diclorometano entre 0 y 25°C en presencia de una base tal como trietilamina. El ácido (LIV) se obtiene mediante hidroxicarbonilación del triflato (LUI) en un solvente polar tal como dioxano entre 100 y 120°C del intermedio de fórmula (LUI) mediante métodos seleccionados entre los conocidos por el experto en la técnica. Comprenden, entre otros, el uso de un reactivo de carbonilación tal como hexacarbonilmolibdeno y de un catalizador de paladio tal como diacetato de paladio en un solvente polar tal como dioxano. Los intermedios de fórmula (LV) se obtienen mediante acoplamiento del ácido de fórmula (LIV) con los aminotiadiazoles o aminooxadiazoles de fórmula (II) en presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo, 1-etil-3-(3- d¡metilaminopropil)carbodiimida) en un solvente polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo a temperatura ambiente. Los ácidos de fórmula (LVI) se obtienen mediante hidrólisis de los ésteres de fórmula (LV) en presencia de ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en un solvente polar tal como diclorometano o dioxano a temperatura ambiente.
Esquema de Reacción 13
En el Esquema de Reacción 13, el compuesto (LVIII) se obtiene mediante hidrólisis quimioselectiva del diéster (LVII) por una base alcalina tal como hidróxido de litio en una mezcla de solventes polares tales como agua, metanol o tetrahidrofurano. El compuesto (LIX) se obtiene mediante hidrólisis del éster de fórmula (LVIII) en presencia de ácido trifluoroacético o de ácido clorhídrico en un solvente polar tal como diclorometano o dioxano a temperatura ambiente.
Esquema de Reacción 14
En el Esquema de Reacción 14, los cloruros de ácido de fórmula (LXI) se obtienen a partir de ácidos carboxílicos de fórmula (LX) mediante la acción de un agente de cloración tal como cloruro de oxalilo en un solvente polar tal como diclorometano en presencia de un catalizador tal como DMF. Los cloruros de ácido de fórmula (LXI) así obtenidos reaccionan con tioisocianato de potasio en un solvente polar tal como acetonitrilo o acetona, dando los aciltioisocianatos de fórmula (LXI I ) . La reacción de las hidrazidas de fórmula (LXIII) con los tioisocianatos de fórmula (LXI I ) en un solvente polar tal como acetonitrilo entre 60 y 80°C conduce a los intermedios de fórmula (LXIV). Los ácidos de fórmula (LXV) se obtienen mediante hidrólisis de los ásteres de fórmula (LXIV) en presencia de ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en un solvente polar tal como diclorometano o dioxano a temperatura ambiente.
Las hidrazidas de fórmula (LXIII) se obtienen a partir de los ásteres o ácidos correspondientes mediante métodos seleccionados entre los conocidos por el experto en la técnica. Comprenden, entre otros, el uso de un reactivo tal como hidrazina con ésteres en un solvente polar tal como etanol a reflujo o de un reactivo tal como carbazato de ferc-butilo en presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo, 1 -eti l -3-( 3-dimetilaminopropil)carbodiimida) en un solvente polar tal como diclorometano a temperatura ambiente, seguido de desprotección en presencia de ácido trifluoroacético o de ácido clorhídrico en un
solvente polar tal como diclorometano o dioxano a temperatura ambiente.
Esquema de Reacción 15
En el Esquema de Reacción 15, los cloruros de ácido de fórmula (LXVI) se obtienen a partir de ácidos carboxílicos de fórmula (lile) mediante la acción de un agente de cloración tal como cloruro de oxalilo en un solvente polar tal como diclorometano en presencia de un catalizador tal como DMF. Los cloruros de ácido de fórmula (LXVI) así obtenidos reaccionan con tioisocianato de potasio en un solvente polar tal como acetonitrilo o acetona, dando los aciltioisocianatos de fórmula (LXVIl). La reacción de las hidrazidas de fórmula (LXIII) con los tioisocianatos de fórmula (LXVIl) en un solvente polar tal como acetonitrilo entre 60 y 80°C conduce a los intermedios de fórmula (LXVI 11 ). Los intermedios de fórmula (LXVIII) se ciclan a compuestos de fórmula (LXIX) con una hidrólisis de las funciones
éster en presencia de ácido trifluoroacético o de ácido clorhídrico en un solvente polar tal como diclorometano o dioxano a temperatura ambiente.
En el Esquema de Reacción 16, la cetona (LXX) se reduce mediante un hidruro tal como borohidruro de sodio en un solvente polar tal como metanol, dando el alcohol (LXXI). El intermedio de fórmula (LXXI) entra en una reacción de Mitsunobu con un alcohol tal como fenol en un solvente polar tal como tetrahidrofurano a temperatura ambiente, dando el éter de fórmula (LXXII). El ácido de fórmula ( LXX lili) se obtiene mediante la desprotección del éster (LXXII) por una base alcalina tal como hidróxido de litio en una mezcla de solventes polares tales como agua, metanol o tetrahidrofurano.
Esquema de Reacción 16
(LXXV) (LXXIV) (LXXIII)
El intermedio de fórmula (LXXIV) se obtiene mediante acoplamiento del ácido de fórmula (LXXIII) con carbazato de ferc-butilo en presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) en un solvente polar tal
como diclorometano a temperatura ambiente. El compuesto (LXXV) se obtiene mediante hidrólisis del intermedio de fórmula (LXXIV) en presencia de ácido trifluoroacético o de ácido clorhídrico en un solvente polar tal como diclorometano o dioxano a temperatura ambiente.
Esquema de Reacción 17
En el Esquema de Reacción 17, la monoprotección de una función cetona del compuesto de fórmula (LXXVI) por un alcohol de fórmula general R'OH o un diol de fórmula general HOR'-R'OH da los intermedios de fórmula (LXXVII) mediante métodos seleccionados entre los conocidos por el experto en la técnica. Comprenden, entre otros, el uso de ácido tal como ácido para-toluensulfónico en un solvente tal como tolueno a reflujo Los
compuestos de fórmula (LXXVIII) se preparan mediante una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons a partir de derivados de fórmula (LXXVIl) y de fosfonato de fórmula (XIV) en un solvente polar tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano a temperatura ambiente en presencia de una base tal como hidruro de sodio. Los compuestos de fórmula (LXXVIII) se hidrogenan en presencia de un metal de transición tal como paladio en un solvente polar tal como etanol, dando el compuesto (LXXIX). Los ácidos de fórmula (LXXX) se obtienen mediante la desprotección de los ésteres de fórmula (LXXIX) por una base alcalina tal como hidróxido de litio en una mezcla de solventes polares tales como agua, metanol o tetrahidrofurano. Los intermedios de fórmula (LXXXI) se obtienen mediante acoplamiento de los ácidos de fórmula (LXXX) con carbazato de ferc-butilo en presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) en un solvente polar tal como diclorometano a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (LXXXII) se obtienen mediante hidrólisis de los intermedios de fórmula (LXXXI) en presencia de ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en un solvente polar tal como diclorometano o dioxano a temperatura ambiente. La reacción de las hidrazidas de fórmula (LXXXII) con los tioisocianatos de fórmula (LXVII) en un solvente polar tal como acetonitrilo o acetona entre 60 y 80°C conduce a los intermedios de fórmula (LXXXIII). Los ácidos de fórmula (LXXXIV) se obtienen mediante
hid rólisis de los ésteres de fórmula (LXXXI I I ) en presencia de ácido trifl uoroacético o ácido clorhídrico en un solvente polar tal como diclorometano o dioxano a temperatura ambiente .
En el Esq uema de Reacción 18, el compuesto de fórmula ( IX) se transforma en el triflato de enol (LXXXV) med iante métodos seleccionados entre los conocidos por el experto en la técnica. Comprenden , entre otros, el uso de un reactivo tal como N , ?-bistrifluorometanosulfonimida en presencia de una base tal como n-butil-litio en un solvente polar tal como tetrahidrofurano a temperaturas comprend idas entre -70°C y 25°C.
Esq uema de Reacción 18
El triflato de enol (LXXXV) se transforma en el i ntermedio (LXXXVI ) en una reacción de alcoxicarbonilación med iante métodos seleccionados entre los conocidos por el experto en la técnica. Comprenden , entre otros, el uso de un reactivo de carbonilación tal como hexacarbonilmolibdeno y de un catalizador
de paladio tal como diacetato de paladio en un solvente polar tal como rerc-butanol entre 100 y 120°C. El compuesto (LXXXVI) se hidrogena en presencia de un metal de transición tal como paladio en un solvente polar tal como etanol a una temperatura entre 25 y 40°C, dando el compuesto de fórmula (LXXXVIl). El ácido de fórmula (LXXXVIII) se obtiene mediante la desprotección del éster (LXXXVIl) por una base alcalina tal como hidróxido de litio en una mezcla de solventes polares tales como agua, metanol o tetrahidrofurano. Los intermedios de fórmula (LXXXIX) se obtienen mediante acoplamiento del ácido de fórmula (LXXXVIII) con los aminotiadiazoles o aminooxadiazoles de fórmula (II) en presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo, hexafluorofosfonato de bromotrispirrolidinofosfonio) en un solvente polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo a temperatura ambiente. Los ácidos de fórmula (XC) se obtienen mediante hidrólisis de los ésteres de fórmula (LXXXIX) en presencia de ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en un solvente polar tal como diclorometano o dioxano a temperatura ambiente.
En el Esquema de Reacción 19, el compuesto de fórmula (XCI) se transforma en el alcohol (XCII) mediante el uso de un reductor tal como borohidruro de sodio en un solvente polar tal como DMF. El intermedio (XCII) se trata con un ácido tal como ácido trifluoroacético en un solvente polar tal como diclorometano, dando el ácido (XCI II).
Esquema de Reacción 19
En el Esquema de Reacción 20, el tioéter de fórmula (XCIV) se oxida al sulfóxido (XCV) mediante el uso de un perácido tal como ácido meta-cloroperbenzoico en un solvente polar tal como diclorometano.
Esquema de Reacción 20
El intermedio (XCV) se trata con un ácido tal como ácido trifluoroacético en un solvente polar tal como diclorometano, dando el ácido (XCVI).
En el Esquema de Reacción 21, los ácidos (LXIX) se
transforman en las amidas (XCVII) mediante amoniaco o una amina HNR5 en presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo, hexafluorofosfonato de bromotrispirrolidinofosfonio) en un solvente polar tal como DMF a temperatura ambiente. La HNR5 es una alquilamina sustituida con un grupo hidroxilo, dialquilamina, heterocicloalquilo o alquiloxi.
Esquema de Reacción 21
La invención, de acuerdo a otro de sus aspectos, tiene igualmente por objeto los compuestos de fórmulas (III), (Illa), (lllb), (lile), (V), (XXI) con exclusión del compuesto ácido 4-(4- etoxicarbonil-ciclohexiloxi)benzoico, (XXIII), (XXVIII), (XXIX), (XXX), (XXXV), (XXXVI), (XXXVIII), (XL), (XLIIa), (XLIIb), (XLVI), (XLVII), (LIV), (LV), (LVIII), (LXIV), (LXVIII), (LXXV), (LXXXII), (LXXXIII), (LXXXIX), (XCI), (XCII), (XCIV) y (XCV). Estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (I).
Los ejemplos siguientes describen la preparación de ciertos compuestos de acuerdo a la invención. Estos ejemplos no son limitantes y sólo son para ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos ejemplificados remiten a los proporcionados en la Tabla siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de
acuerdo a la invención.
Se utilizan las abreviaturas y las fórmulas brutas siguientes
ACN acetonitrilo.
BSA albúmina de suero bovino.
°C grados Celsius.
CL/E cromatografía líquida/ espectrometría de masas.
C02 dióxido de carbono.
cm2 centímetro cuadrado.
DIEA diisopropiletilamina.
desc. Descomposición.
DMAP 4-dimetilaminopiridina.
DMEM medio esencial mínimo de Dulbecco modificado.
DMF dimetilformamida.
DPPF 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno.
EDTA ácido etilendiaminotetraacético.
eq. equivalente.
ESI+ ionización por electropulverización.
g gramo.
RMN resonancia magnética nuclear,
h hora.
H20 agua.
HPLC cromatografía en fase líquida de alta resolución.
Hz hercio.
masa.
MHz megahercio.
mg miligramo.
mi mililitro.
mm milímetro.
mol milimol.
M.O. microondas.
N normal.
N-Boc- N-ferc-butiloxicarbonilo.
nM nanomolar.
PBS solución salina amortiguada con fosfato.
ppm partes por millón.
kPa kilopascal.
SVF suero de ternero fetal.
so2 dióxido de azufre.
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano.
UPLC cromatografía en fase líquida de muy alto rendimiento
UV ultravioleta
VIH virus de la inmunodeficiencia humana
pCi microcurio
% porcentaje
La medida de radiactividad se hace en un dispositivo Fio One C625TR (Perkin Elmer).
Los espectros de resonancia magnética de protón (RMN 1H), tales como se describen a continuación, se registran a 400 MHz
en DMSO-c/6, utilizando el pico del DMSO-d6 como referencia. Los desplazamientos químicos d se expresan en partes por millón (ppm). Las señales observadas se expresan así: s = singlete; d = doblete; t = triplete; m = masivo o singlete ancho;
En la columna de CL/E y en los ejemplos, se indica el pico MH+ identificado por espectrometría de masas. Los compuestos se analizan mediante cromatografía líquida (detector UV a 220 nm) acoplada a un espectrómetro de masas con un detector de ionización por electropulverización. El método analítico se detalla a continuación.
UPLC/EM - gradiente de 3 min -agua/ACN/TFA
T 0 min: 98% de A - T 1.6 a T 2.1 min: 100% de B - T 2.5 a T 3 min: 98% de A
Ruta A: agua + 0.05% de TFA, ruta B: ACN + 0,035% de TFA Caudal: 1.0 ml/min - T = 40°C - inyección 2 µ?
Columna Acquity BEH C18 (50*2.1 mm; 1.7 *pm).
Ejemplo 1 : 5-(4-f luorobencil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina;
1.1 Síntesis de 2-T(4-f luorofeniDacetilIhidrazinocarbotioamida;
Se disponen 5 g de ácido 4-fluorofenilacético (32.44 moles, 1 eq.) en 50 mi de diclorometano con agitación. Se añaden sucesivamente siempre con agitación a temperatura ambiente 3.25 g de tiosemicarbazida (35.68 moles, 1 eq.), 4.38 g de hidroxibenzotriazol (32.44 moles, 1 eq.) y 6.22 g de hidrocloruro de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (32.44 moles, 1.2 eq.). Después de 18 h a temperatura ambiente, se evapora el
diclorometano. Se recoge el residuo con acetato de etilo, se lava 3 veces con agua, 1 vez con salmuera y 3 veces con ácido clorhídrico 1 N. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora, dando 5 g de 2-[(4-fluorofenil)acetil]hidrazinocarbotioamida.
M-isobuteno+ = 228.
1.2 Síntesis de 5-(4-f luorobencih-1 ,3.4-tiadiazol-2-amina;
Se disponen 5 mi de ácido sulfúrico en un matraz que se pone a enfriar entre 0 y -10°C disponiéndolo en un baño de hielo y de cloruro de sodio. Se añaden 0.38 g de 2-[(4-fluorofenil)acetil]hidrazinocarbotioamida (1.67 moles) en porciones con agitación. Después de 3 h de agitación entre 0 y -10°C, se añade gota a gota agua y entonces se vuelve a pH básico con hidróxido de sodio, manteniendo una temperatura entre 0 y -10°C. Se filtra el precipitado, se lava con agua y se seca. Se obtienen 0.264 g de 5-(4-fluorobencil)-1 ,3,4-tiadiazol-2- amina.
M + H+ = 210.
Ejemplo 2: Acido 4-(4-ferc- butoxicarbonilmetilciclohexil)benzoicoi
2.1 Síntesis de 4-(4- terc- butoxicarbonilmetilenciclohexihbenzoato de etilo;
Se disponen 5.63 g de dietilfosfoacetato de ferc-butilo (20.3 moles, 1 eq.) en 20 mi de dimetilformamida con agitación. Se enfría la solución hasta una temperatura de 4°C disponiendo la
solución en un baño de hielo, y se añaden entonces 0.536 g de hidruro de sodio (22.33 moles, 1.1 eq.) en porciones. Después de 30 minutos, se añaden 5 g de 4-(4-oxociclohexil)benzoato de etilo (20.3 moles, 1 eq.) y se retira el baño de hielo. Después de una hora de agitación, se dispone el matraz en un baño de hielo para enfriar el medio de reacción hasta una temperatura de 4°C y se añaden 0.049 g de hidruro de sodio (2.04 moles, 0.1 eq.). Se retira el baño de hielo y, después de 30 minutos, se vierte sobre 200 mi de hidrogenosulfato de potasio 1 N y se extrae con 300 mi de éter dietílico. Se lava la fase orgánica 4 veces con salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0% a 5%. Se obtienen 5.04 g de 4-(4-íerc-butoxicarbonilmetilenciclohexil)benzoato de etilo.
M + H+ = 345.
2.2 Síntesis de ?-??-terc-butoxicarbonilmetilciclohexiDbenzoato de etilo:
Se disponen 5.04 g de 4-(4-íerc-butoxicarbonilmetilenciclohexil)benzoato de etilo (14.63 moles, 1 eq.) y 15 mi de etanol en un frasco Parr. Se añaden 0.31 g de paladio sobre carbón al 10% (0.29 moles, 0.02 eq.) y se pone el medio de reacción a 344.75 kPa de hidrógeno durante 3 h a una temperatura de 25°C. Se filtra el medio de reacción y se concentra, dando 4.31 g de 4-(4-íerc-
butoxicarbonilmet¡lciclohexil)benzoato de etilo.
M-isobuteno+ = 291.
2.3 Síntesis de ácido ?-??-terc-butoxicarbonilmetilciclohexihbenzoico:
Se disuelven 3.3 g de 4-(4-ferc-butoxicarbonilmetilciclohexil)benzoato de etilo (9.52 moles, 1 eq.) en 30 mi de una mezcla de tetrahidrofurano/metanol 2/1, y se añaden entonces 1.60 g de hidróxido de litio hidratado (38.10 moles, 4 eq disueltos en 10 mi de agua). Se agita el medio de reacción durante 4 h a temperatura ambiente. Se evaporan los solventes y se añade una solución acuosa de S02. Se filtra el sólido obtenido, se lava con agua y se seca, dando 2 g de ácido 4-(4-ferc-butoxicarbonilmetilciclohexil)benzoico.
2.4 Síntesis de ácido frans-4-(4-terc-bu toxica r bon i I metilcic Ion ex i ? benzoico;
Se recristalizan 0.5 g de ácido 4-(4-ferc-butoxicarbonilmetilciclohexil)benzoico en acetato de etilo a reflujo de la solución. Después de filtrar y secar, se obtienen 0.17 g de ácido írans-4-(4-íerc-butoxicarbonilmetilciclohexil)benzoico.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-</6) d ppm 12.77 (m, 1H), 7.87 (m, J = 9 Hz, 2H), 7.36 (m, J = 9 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.13 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.87 a 1.68 (m, 5H), 1.49 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.14 (m, 2H).
Ejemplo 3: Acido 4-(4-etilcarbonilmetilciclohexil)benzoico;
3.1 Síntesis de r4-(4-hidroxifenil)ciclohexiliden1acetato de etilo;
Se disponen en un matraz de 250 mi en atmósfera de nitrógeno 10 g de 4-(4-hidroxifenil)ciclohexanona (52.56 moles, 1 eq.) en 150 mi de tetrahidrofurano. Se enfría la solución a 4°C en baño de hielo y se añaden 2.523 g de hidruro de sodio al 60% (63.08 moles, 1.2 eq.) en porciones. Se disponen en otro matraz de 250 mi en atmósfera de nitrógeno 14.141 g de dietilfosfoacetato de etilo (63.08 moles, 1.2 eq.) en 150 mi de tetrahidrofurano. Se enfría esta segunda solución en baño de hielo y se añaden 2.523 g de hidruro de sodio al 60% (63.08 moles, 1.2 eq.) en porciones. Se retiran los baños de hielo y se agitan los medios a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade la solución de 4-(4-hidroxifenil)ciclohexanona a la solución de dietilfosfoacetato de etilo. Se agita el medio de reacción durante 1 hora y 30 minutos. Se añade una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae el medio de reacción 3 veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora, dando 13.5 g de [4-(4-hidroxifenil)ciclohexiliden]acetato de etilo.
M + H+ = 261.
3.2 Síntesis de r4-(4-hidroxifenil)ciclohex¡nacetato de etilo;
Se disponen en un frasco Parr en atmósfera de nitrógeno 6.646 g de [4-(4-hidroxifenil)ciclohexiliden]acetato de etilo (26.53 moles, 1 eq.) en 150 mi de acetato de etilo. Se añaden 0.77 g de
paladio sobre carbón al 10% (0.72 moles, 0.03 eq) y se pone el medio de reacción a 344.75 kPa de hidrógeno durante 3 h a 25°C. Se filtra el medio de reacción y se concentra, dando 6.27 g de [4-(4-hidroxifenil)ciclohexil]acetato de etilo.
M + CH3CN+ = 304.
3.3 Síntesis de G4-?4-trifluorometanosulfoniloxifenil)ciclohex¡nacetato de etilo;
Se disponen 6.27 g de [4-(4-hidroxifenil)ciclohexil]acetato de etilo (23.90 moles, 1 eq.) en 100 mi de diclorometano. Se enfría la solución en baño de hielo y se añaden sucesivamente 6.3 mi de diisopropiletilamina (35.85 moles, 1.5 eq.) y 4.4 mi de anhídrido tríflico (26.29 moles, 1.1 eq.). Se retira el baño de hielo y se agita el medio de reacción durante 16 horas. Se vierte el medio sobre agua con hielo y se extrae con 250 mi de diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano que varía de 5% a 10%. Se obtienen 5.76 g de [4-(4-trifluorometanosulfoniloxifenil)ciclohexil]acetato de etilo.
M + CH3CN+ = 436.
3.4 Síntesis de ácido 4-Í4- etoxicarbonimetilciclohexiDbenzoico;
Se disponen en 3 tubos de microondas de 20 mi, respectivamente, un tercio de 3 g de [4-(4- trifluorometanosulfoniloxifenil)ciclohexil]acetato de etilo (3 g, 7.61
moles, 1 eq.) en un tercio de 18 mi de dioxano. Se añaden sucesivamente y respectivamente un tercio de cada cantidad de reactivos en cada tubo de hexacarbonilmolibdeno (1 g, 3.80 moles, 0,5 eq.), 0.171 g de acetato de paladio (II) (0.76 moles, 0.1 eq.), 0.422 g de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno (0.76 moles, 0.1 eq.), 1.859 g de 4-dimetilaminopiridina (15.21 moles, 2 eq.), 3.1 mi de diisopropiletilamina (17.49 moles, 2.3 eq.) y 2.74 mi de agua. Se calientan los tubos a 120°C durante 20 minutos en un dispositivo de microondas Biotage. Se filtran los medios de reacción por Celite. Se diluye el filtrado con 200 mi de diclorometano y se lava 2 veces con 100 mi de una solución saturada de carbonato de sodio. Se añaden 10 mi de éter dietílico. Después de decantar, se acidifica la fase acuosa a pH 1 con la ayuda de una solución de ácido clorhídrico 5 N y se extrae 2 veces con 100 mi de diclorometano. Se concentra la fase orgánica hasta sequedad, dando 0.560 g de ácido 4-(4-etoxicarbonilmetilciclohexil)benzoico.
M + CH3CN+ = 332.
Ejemplo 4: Acido (4-{4-[5-(4-fluorobencil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ilcarbamoil]fenil}-ciclohexil)acético (compuesto No. 33 de la Tabla I);
4.1 Síntesis de (4- 4-r5-(4-f I uorobenci h-? .3.41oxad iazol-2- McarbamoiHfenillcicIohexin-acetato de etilo;
Se disponen 0.183 g de 5-(4-fluorobencil)-[1 ,3,4]oxadiazol- 2-ilamina (0.95 moles, 1.1 eq.) en 5 mi de acetonitrilo a
temperatura ambiente con agitación. Se añaden sucesivamente con agitación 0.25 g de ácido 4-(4-etoxicarbonilmetilciclohexil)benzoico (0.86 moles, 1 eq.), 0.128 g de hidroxibenzotriazol (0.95 moles, 1.1 eq.) y 0.182 g de hidrocloruro de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.95 moles, 1.1 eq.). Después de 18 h, se evapora el diclorometano. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano. Se obtienen 0.37 g de éster activado que se dispone en un tubo de microondas de 20 mi con 5-(4-fluorobencil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamina (0.183 g, 0.95 moles, 1.1 eq.) y 5 mi de dimetilformamida. Se calienta el tubo a 100°C durante 30 minutos y a 120°C durante 30 minutos en un dispositivo de microondas Biotage. Se diluye el medio de reacción con acetato de etilo, se lava 3 veces con agua y finalmente con salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano que varía de 20% a 33%. Se obtienen 0.1 g de (4-{4-[5-(4-fluorobencil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acetato de etilo.
M + H+ = 466.
4.2 Síntesis de ácido (4-(4-r5-(4-f luorobenc¡l)-M .3,41oxadiazol- 2-llcarbamoillf enil)-ciclohexil)acético;
Se disuelven 0.1 g de (4-{4-[5-(4-fluorobencil)- [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acetato de etilo
(0.21 moles, 1 eq.) y 0.036 g de hidróxido de litio hidratado (0.86 moles, 4 eq.) en 4 ml de una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua 2/1/1 enfriada a 4°C con la ayuda de un baño de hielo. Se agita el medio de reacción durante 4 h a temperatura ambiente. Se evaporan los solventes y se añade una solución acuosa de S02. Se filtra el sólido obtenido, se lava con agua y se seca, dando 0.05 g de ácido (4-{4-[5-(4-fluorobencil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético.
M + H+ = 438.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-o*6) d ppm 11.9 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.21 (m, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.63 - 2.12 (m, 3H), 1.90 - 1.43 (m, 7H), 1.14 (m, 2H).
Ejemplo 5: Acido (4-{4-[5-(4-fluorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}-ciclohexil)acético (compuesto No. 5 de la Tabla I);
5.1 Síntesis de (4--f4-í5-(4-f luorobencih-M .3,41tiad ¡azol-2-ilcarbamoínfenillciclohexih-acetato de ferc-butilo;
Se disponen 0.3 g de ácido 4-(4-ferc-butoxicarbonilmetilciclohexil)benzo¡co (0.94 moles, 1 eq.) en una mezcla de 5 ml de diclorometano y 2 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente. Se añaden sucesivamente 0.394 g de 5-(4-fluorobencil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina (1.88 moles, 2 eq.), 1.054 g de hexafluorofosfonato de bromotrispirrolidinofosfonio (2.26 moles, 2.4 eq.) y 0.66 ml de diisopropiletilamina (3.76 moles, 4 eq.). Se agita la mezcla de reacción durante 6 días a temperatura
ambiente, se diluye en acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se lava 2 veces con agua y 1 vez con salmuera. Se concentra la fase orgánica y se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano que varía de 10% á 33%. Se obtienen 0.35 g de (4-{4-[5-(4-fluorobencil)-[1 ,3,4]tiad¡azol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acetato de ferc-butilo.
M + H += 510.
5.2 Síntesis de ácido (4-(4-r5-(4-fluorobencin-M .3.41tiadiazol-2-ilcarbamoinfenil)-ciclohexil)acético;
Se disponen 0.35 g de (4-{4-[5-(4-fluorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acetato de rere-butilo (0.69 moles, 1 eq.) en 5 mi de diclorometano. Se añade 1 mi de ácido trifluoroacético (13.46 moles, 19.6 eq.) y se agita el medio de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente. Se evapora el solvente y se recoge el residuo con acetato de etilo, etanol y metanol, dando 117 mg de ácido (4-{4-[5-(4-fluorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético.
M + H + = 454.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-tf6) d ppm 13.02 a 11.66 (m, 2H), 8.01 (m, 2H), 7.46 a 7.36 (m, 4H), 7.18 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.69 a 2.51 (m, 1H), 2.41 a 2.10 (m, 2H). 1.89 a 1 (m, 9H).
Ejemplo 6: Acido frans-4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2- ¡lcarbamoil)fenoxi]-ciclohexanocarboxílico (compuesto No. 53 de la Tabla II);
6.1 Síntesis de c/s-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de metilo:
Se disponen 2 g de ácido c/s-4-hidroxiciclohexanocarboxílico (13.87 moles, 1 eq.) en 50 mi de una mezcla que comprende tolueno/metanol 4/1 a temperatura ambiente. Se vierte trimetilsilildiazometano (111 mi, 221.96 moles, 16 eq.) sobre el medio de reacción con agitación. Después de 3 horas a temperatura ambiente, se evapora el medio de reacción, dando 2.6 g de c/s-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de metilo.
6.2 Síntesis de frans-4-(4-metoxicarbonilciclohexiloxHbenzoato de ferc-butilo;
Se disponen 2.20 g de c/s-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de metilo (13.88 moles, 1 eq.), 2.70 g de 4-hidroxibenzoato de ferc-butilo (13.88 moles, 1 eq.) y 5.46 g de trifenilfosfina (20.82 moles, 1.5 eq.) en 30 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Se añaden 4.04 mi de azodicarboxilato de diisopropilo (20.82 moles, 1.5 eq.) gota a gota al medio de reacción con agitación. Después de 3 horas a temperatura ambiente, se concentra el medio hasta sequedad y se recoge con éter dietílico. Se filtra el óxido de trifenilfosfina. Se lava sucesivamente la fase orgánica con una solución de hidróxido de sodio y entonces agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora, dando un residuo. Se somete éste a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano que varía de 10% a 50%. Se obtienen 1.6 g de frans-4-(4-
metoxicarbonilciclohexiloxi)benzoato de ferc-butilo.
6.3 Síntesis de ácido trans-4-(4-metoxi carbón i Iciclohexiloxpbenzoico;
Se disponen 1.6 g de rrans-4-(4-metoxicarbonilciclohexiloxi)benzoato de ferc-butilo (4.78 moles, 1 eq.) en diclorometano. Se pone a enfriar el medio de reacción hasta una temperatura de 4°C con agitación en baño de hielo. Se añaden 3 mi de ácido trifluoroacético (40.39 moles, 8.44 eq.) y se retira el baño de hielo. Después de 17 h de agitación a temperatura ambiente, se concentra el medio, se recoge con éter dietílico y se filtra, dando 1.0 g de ácido trans-4-(4-metoxicarbonilciclohexiloxi)benzoico.
PF = 162°C.
6.4 Síntesis de frans-4-r4-(5-bencil-M .3.41tiadiazol-2-ilcarbamoiDfenoxilciclohexano-carboxilato de metilo;
Se disponen 0.301 g de ácido frans-4-(4-metoxicarbonilciclohexiloxi)benzoico (1.08 moles, 1 eq.) en 5 mi de diclorometano a temperatura ambiente. Se añaden sucesivamente 0.36 mi de diisopropiletilamina (2.16 moles, 2 eq.) y 0.604 g de hexafluorofosfonato de bromotrispirrolidinofosfonio (1.30 moles, 1.2 eq.) y 0.207 g de 5-bencil-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina (1.08 moles, 1 eq.). Se añaden a continuación 2 mi de DMF. Se agita la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añaden 0.1 mi de diisopropiletilamina (0.6 moles, 0.55 eq.), 0.2 g de hexafluorofosfonato de
bromotrispirrolidinofosfonio (0.43 moles, 0.4 eq.) y 0.05 g de 5-bencil-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina (0.26 moles, 0.24 eq.). Se agita el medio de reacción a 50°C durante 6 h, se diluye en diclorometano, se lava con agua y con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se concentra y se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano que varía de 10% á 70%. Se evaporan las fracciones de interés. Se tritura el sólido obtenido en etanol, dando 0.128 g de frans-4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxilato de metilo.
M + H+= 452.
6.5 Síntesis de ácido frans-4-r4-(5-bencil-M .3.41tiadiazol-2-ilcarbamoihf enoxil-ciclohexanocarboxílico:
Se disponen 0.128 g de 4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxilato de metilo (0.28 moles, 1 eq.) en 2 mi de una mezcla de tetrahidrofurano y agua a temperatura ambiente. Se añaden 0.024 g de hidróxido de litio monohidratado (0.57 moles, 2 eq.) en 1 mi de agua. Después de 2 h de agitación a temperatura ambiente, se evapora el tetrahidrofurano y se añade agua. Se lava la fase acuosa con diclorometano. Se enfría la fase acuosa hasta una temperatura de 4°C en baño de hielo y se acidifica con la ayuda de una solución de ácido clorhídrico 1 N. Se filtra el sólido, se lava sucesivamente con agua, etanol y entonces éter dietílico, dando 0.069 g de ácido
4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxílico.
M + H+= 438.
RMN 1H (400 Hz, DMSO-d6) d ppm: 13.92 - 11.69 (m, 2H), 8.06 (m, J = 9 Hz, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 7.08 (m, J = 9 Hz, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.43 (m, 2H).
Ejemplo 7: Acido c/'s-{4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]c¡clohexil}-acético (compuesto No. 34 de la Tabla I);
7.1 Síntesis de (4-f4-(5-benc¡l-r 1.3.41tiad iazol-2-ilcarbamoihfeninciclohexiPacetato de ferc-butilo;
Se disponen 0.45 g de ácido 4-(4-ferc-butoxicarbonilmetilciclohexil)benzoico (1.41 moles, 1 eq.) en una mezcla de 5 mi de dimetilformamida a temperatura ambiente. Se añaden sucesivamente 0.539 g de 5-bencil-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina (2.82 moles, 2 eq), 0.791 g de hexafluorofosfonato de bromotrispirrolidinofosfonio (1.70 moles, 1.2 eq.) y 0.49 mi de diisopropiletilamina (2.83 moles, 2 eq.). Se agita la mezcla de reacción durante 16 h a temperatura ambiente, se diluye en acetato de etilo y se lava 3 veces con agua. Se concentra la fase orgánica. Se recoge el residuo y se lava con etanol, se filtra y se seca. Se obtienen 0.236 g de {4-[4-(5-bencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acetato de rere-butilo.
M + H+ = 492.
7.2 Síntesis de ácido c/s-(4-(4-bencil-H ,3.41tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil ciclohexil)acético;
Se disponen 0.35 g de {4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acetato de íerc-butilo (0.48 moles, 1 eq.) en 3 mi de diclorometano. Se añade 1 mi de ácido trifluoroacético (13.46 moles, 28 eq.) y se agita el medio de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente. Se evapora el solvente y se recoge el residuo con acetato de etilo, dando después de filtrar y secar 194 mg de ácido (4-{4-[5-(4-fluorobenc¡l)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)-acético.
Se obtiene ácido c/s-{4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}-acético mediante separación cromatográfica utilizando una. fase estacionaria de Chiralcel OJ-H 250*21mm (5 µ?t?) y una fase móvil de C02 (MeOH + 0.5% de isopropilamina). Se obtiene un primer isómero, 27 mg de ácido frans-{4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético.
M + H+ = 436.
Un segundo isómero, 70 mg de ácido c s-{4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético.
M + H+ = 436.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.01 (m, 2H), 7.37 a 7.21 (m, 9H), 4.21 (s, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.18
(m, 1H), 1.63 (m, 8H).
Ejemplo 8: Acido frans-{4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]-ciclohexil}acético (compuesto No. 1 de la Tabla I);
8.1 Síntesis de frans-{4-r4-(5-bencil-M .3.41tiadia..ol-2-ilcarbamoihfenillciclohexillacetato de ferc-butilo:
En un matraz de 250 mi en atmósfera de nitrógeno, se disponen 3 g de ácido trans-A-{4-terc-butoxicarbonilmetilciclohex¡l)benzoico (9.42 moles, 1 eq.) en 35 mi de una mezcla de diclorometano y dimetilformamida a temperatura ambiente. Se añaden con agitación sucesivamente 1.528 g de hidroxibenzotriazol (11.1 moles, 2 eq.), 2.168 g de hidrocloruro de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (11.1 moles, 2 eq.), 3.11 mi de diisopropiletilamina (18.84 moles, 2 eq.) y 2.162 g de 5-bencil-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina (11.1 moles, 2 eq.). Se agita la mezcla de reacción durante 4 días a temperatura ambiente. Se evapora la mezcla de reacción hasta sequedad y se diluye en agua. Se filtra el precipitado obtenido y se lava con agua. Se disuelve el sólido obtenido en un mínimo de diclorometano y se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en diclorometano que varía de 2.5% a 25%. Se obtienen 3.13 g de frans-{4-[4-(5-bencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}-acetato de ferc-butilo.
M + H+ = 492.
8.2 Síntesis de ácido frans-(4-{4-bencil-M.3.41tiadiazol-2-¡IcarbamoilHeniPcicIohexih-acético
En un matraz de 100 mi, se disponen 2.11 g de {4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohex¡l}acetato de rere-butilo (4.29 moles, 1 eq.) en 15 mi de diclorometano. Se añaden 2.55 mi de ácido trifluoroacético (34.33 moles, 8 eq.) y se agita el medio de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añade 1 mi de ácido trifluoroacético (13.46 moles, 3.14 eq.) y se agita el medio de reacción durante 3 horas. Se evapora el solvente. Se recoge el residuo y se lava sucesivamente con éter dietílico y etanol, dando 1.718 g de ácido frar/s-(4-{4-bencil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil}fenil}ciclohexil)acético.
M + H+ = 436.
R N 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.46 (m, 2H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.57 (tt, J = 12 Hz y 3.4 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.89 a 1.70 (m, 5H), 1.51 (m, 2H), 1.14 (m, 2H).
Ejemplo 9: Acido cis y frans-4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2- ilcarbamoil)-fenilamino]ciciohexanocarboxílico (compuestos No. 68 y 69 de la Tabla III);
9.1 Síntesis de i4-(5-benci ?-G1.3.41t iad iazol-2- ilcarbamoiDfenillcarbamato de ferc-butilo;
Se dispone 1 g de ácido 4-ferc-butoxicarbonilaminobenzoico
(4.21 moles, 1 eq.) en 12 mi de una mezcla de diclorometano y dimetilformamida 5/1 con agitación. Se añaden sucesivamente 0.81 g de 5-bencil-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina (4.21 moles, 1 eq.), 0.97 g de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (5.05 moles, 1.2 eq.), 0.97 g de hidroxibenzotriazol (6.32 moles, 1.5 eq.) y 1.74 mi de diisopropiletilamina (10.52 moles, 2.5 eq.). Después de 42 horas a temperatura ambiente, se calienta el medio de reacción a 60°C durante 6 h. Se añaden 0.40 g de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2.1 moles, 0.5 eq.) y 0.322 g de hidroxibenzotriazol (3.16 moles, 0.5 eq.). Después de 18 horas, se diluye el medio en diclorometano y agua. Se decanta la fase orgánica, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo en heptano que varía de 0% a 50%. Se evapora la fase orgánica, dando 0.2 g de [4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiad¡azol-2-ilcarbamoil)fenil]carbamato de terc- butilo.
M + H + = 411.
9.2 Síntesis de 4-amino-N-(5-bencil-f1 ,3.41tiadiazol-2- iObenzamida;
Se disponen 0.2 g de [4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2- ilcarbamoil)fenil]carbamato de ferc-butilo (0.49 moles, 1 eq.) en 5 mi de diclorometano. Se añade 1 mi de ácido trifluoroacético (13.54 moles, 27.6 eq.) y se agita el medio de reacción durante 3
días a temperatura ambiente. Se evaporan los solventes y se recoge el residuo con éter dietílico y pentano, dando 0.14 g de 4-amino-N-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida.
M + H + = 311.
9.3 Síntesis de c/'s v frans-4-r4-(5-bencil-H .3.4 iadiazol-2-ilcarbamoihfenilaminol-ciclohexanocarboxilato de etilo;
Se disponen 0.14 g de ácido 4-amino-N-(5-bencil-[1 ,3,4]tiad¡azol-2-il)benzamida (0.4 moles, 1 eq.) y 1.5 mi de dicloroetano en un tubo de microondas. Se añaden sucesivamente con agitación 0.134 g de 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (0.79 moles, 2 eq.), 0.15 g de triacetoxiborohidruro de sodio (0.99 moles, 2.5 eq.) y 0.07 mi de ácido acético. Se sella el tubo y se lleva a 140°C durante 20 minutos. Se recoge el medio de reacción con agua y acetato de etilo. Después de decantar, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo en heptano que varía de 10% a 50%.
Se obtiene una primera fracción de 50 mg de c/'s-4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenilamino]ciclohexanocarboxilato de etilo.
M + H+= 465.
Se obtiene una segunda fracción de 20 mg de trans-A-[A-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenilamino]ciclohexanocarboxilato de etilo.
M + H + = 465.
9.4 Síntesis de ácido frans-4-f4-(5-bencil-M .3.41tiadiazol-2-¡IcarbamoiDfenilaminol-cicIohexanocarboxílico:
Se disponen 50 mg de rrans-4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenilamino]ciclohexanocarboxilato de etilo (0.11 moles, 1 eq.) en 1 mi de tetrahidrofurano. Se añaden 9 mg de hidróxido de litio monohidratado (0.22 moles, 2 eq.) disueltos en 1 mi y se prosigue la agitación durante 18 horas. Se diluye el medio de reacción con agua, se lava con acetato de etilo y se acidifica con una solución acuosa de anhídrido sulfuroso al 6%. Se filtra con succión el sólido obtenido, se lava sucesivamente con agua, etanol y éter dietílico. Se obtienen 13 mg de ácido frans-4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenilamino]ciclohexanocarboxílico.
M + H+= 437.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.20 (m, 2H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.29 (m, 1H), 6.62 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.21 (tt, J = 12 Hz y 3.4 Hz, 1H), 1.97 (m, 4H), 1.49 (m, 2H), 1.21 (m, 3H).
9.5 Síntesis de ácido cis-4-\A-í 5-bencil-M .3.4Ttiadiazol-2-ilcarbamoiDf enilaminol-ciclohexanocarboxílico;
Se obtiene este compuesto de acuerdo a la preparación 9.4 a partir de c/s-4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenilamino]ciclohexanocarboxilato de etilo.
M + H+= 437.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.23 (m, 2H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 6.65 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.49 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.77 a 1.47 (m, 6H).
Ejemplo 10: Acido 6-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiad i azol-2-ilcarbamoil)fenil]espiro[2.5]-octano-1-carboxílico (intermedio en la síntesis del compuesto 43 de la Tabla V);
10.1 Síntesis de 6-(4-etoxicarbonilfenil)espiror2.51octano-1 -carboxilato de ferc-butilo:
Se disuelven en un matraz de tres bocas de 250 mi en atmósfera de nitrógeno 5.11 g de yoduro de trimetiisulfonio (23.23 moles, 4 eq.) con agitación en 20 mi de DMSO. Se añaden 2.61 g de rerc-butoxido de potasio (23.23 moles, 4 eq.) y se agita el medio de reacción durante 3 horas. Se añaden 2 g de 4-(4-íerc-butoxicarbonilmetilenciclohexil)benzoato de etilo disuelto en 5 mi de DMSO y se prosigue la agitación durante 2 días. Se disuelven en un matraz de tres bocas de 25 mi en atmósfera de nitrógeno 2.56 g de yoduro de trimetiisulfonio (11.61 moles, 2 eq.) en 20 mi de DMSO y se añade 1.0 g de rerc-butoxido de potasio (11.61 moles, 2 eq.) con agitación. Después de 3 horas, se añade este medio de reacción al matraz de tres bocas de 250 mi y se prosigue la agitación durante 18 horas. Se añade acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice con un
gradiente de acetato de etilo en heptano que varía de 10% a 50%. Se obtienen 0.159 g de 6-(4-etoxicarbonilfenil)espiro[2.5]octano-1-carboxilato de ferc-butilo
10.2 Síntesis de 6-(4-carboxifenihespirof2.51octano-1-carboxilato de ferc-butilo:
En un matraz de 50 mi, se disuelven 0.159 g de 6-(4-etoxicarbonilfenil)espiro[2.5]octano-1 -carboxilato de rere-butilo (0.44 moles, 1 eq.) en 4 mi de una mezcla de THF/metanol 3/1. Se añaden con agitación 0.075 g de hidróxido de litio monohidratado (1.78 moles; 4 eq.) disuelto en 1 mi de agua. Después de 16 horas a temperatura ambiente, se evapora el medio de reacción y se añade una solución acuosa de anhídrido sulfuroso al 6%. Se filtra el precipitado, obteniéndose 0.122 g de 6-(4-carboxifenil)espiro[2.5]octano-1 -carboxilato de ferc-butilo.
10.3 Síntesis de 6-r4-(5-bencil-M .3.41tiadiazol-2-ilcarbamoil)feninespirof2.5Toctano-1-carboxilato de ferc-butilo:
Se obtiene este compuesto de acuerdo a la preparación 8.1 a partir de 6-(4-carboxifenil)espiro[2.5]octano-1 -carboxilato de ferc-butilo.
M + H+ = 504.
10.4 Síntesis de ácido 6-r4-(5-bencil-M .3.41tiadiazol-2- ilcarbamoil)fenil1espiror2.51-octano-1-carboxílico;
Se obtiene este compuesto de acuerdo a la preparación 8.2 a partir de 6-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-
ilcarbamoil)fenil]espiro[2.5]octano-1 -carboxilato de ferc-butilo. M + H+ = 448.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cí6) d ppm 12.82 (m, 2H), 8.04 (m, 2H), 7.48 a 7.25 (m, 7H), 4.39 (s, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.05 a
I.46 (m, 7H), 1.29 (m, 1H), 1.12 a 0.89 (m, 3H).
Ejemplo 11: Acido (E)-3-{4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]ciclohexil}acrílico (compuesto No. 71 de la Tabla IV);
II.1 Síntesis de 4-(1 -oxaespirof2.51oct-e-ihbenzoato de etilo:
Se disponen 0.246 g de hidruro de sodio (9.74 moles, 2 eq.) en 25 mi de una mezcla de THF/DMSO 1/1.5 con agitación a 10°C. Se añaden 2.14 g de yoduro de trimetiisulfoxonio (9.74 moles, 1.2 eq.). Después de 5 minutos, se añaden gota a gota 10 mi de DMSO. Después del desprendimiento gaseoso, se añaden rápidamente 2 g de 4-(4-oxociclohexil)benzoato de etilo (8.12 moles, 1 eq.) disuelto en un mínimo de mezcla de DMSO/THF 2/1 a temperatura ambiente. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente y 1 hora a 50°C, se diluye el medio de reacción con 75 mi de agua y se extrae con acetato de etilo. Se lavan sucesivamente las fases orgánicas 2 veces con agua, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 1% a 2%. Se obtienen 1.8 g de 4-(1 -oxaespiro[2.5]oct-6-il)benzoato de etilo.
11.2 Síntesis de 4-(4-formilciclohexil)benzoato de etilo;
Se disponen 1.4 g de 4-(1 -oxaespiro[2.5]oct-6-il)benzoato de etilo (5.38 moles, 1.4 eq.) en 40 mi de diclorometano a 4°C. Se añaden 0.229 g de eterato de trifluoroborano (1.61 moles, 0.3 eq.) con agitación. Después de 2 horas, se añaden 0.153 g de eterato de trifluoroborano (1.07 moles, 0.2 eq.). Después de 1 hora, se adiciona agua y se extrae 3 veces el medio de reacción con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas y se lavan sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice con una mezcla de heptano/acetato de etilo/metanol 88/10/2. Se obtienen 0.64 g de trans-4-(4-formilciclohexil)benzoato de etilo.
11.3 Síntesis de trans-4-\4-(E)-2-terc-butoxicarbonilviniDciclohexinbenzoato de etilo;
Se disponen 0.682 g de dietilfosfonoacetato de ferc-butilo (2.7 moles, 1.1 eq.) en 5 mi de D F a 4°C con agitación. Se añaden 0.065 g de hidruro de sodio (2.7 moles, 1.1 eq.). Después de 1 hora de agitación, se añaden gota a gota 0.64 g de trans-4-(4-formilciclohexil)benzoato de etilo (2.46 moles, 1 eq.) disuelto en 5 mi de DMF. Después de 18 horas de agitación, se añade una solución de hidrogenosulfato de potasio al 10%. Se extrae el medio de reacción 2 veces con la ayuda de acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se lavan 2 veces con agua, se
lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo en heptano que varía de 10% a 20%. Se obtienen 0.71 g de trans-A-[A-((E)-2-terc-butoxicarbonilvinil)ciclohexil]benzoato de etilo.
11.4 Síntesis de ácido trans-4-\4-ÍE)-2-t ere-bu toxica rbonilvinihciclohexillbenzo ico;
Se disuelven 0.150 g de írans-4-[4-(E)-2-ferc-butoxicarbonilvinil)ciclohexil]-benzoato de etilo (0.42 moles, 1 eq.) en 3 mi de una mezcla de THF/metanol 2/1. A 0°C, se añaden 0.07 g de hidróxido de litio monohidratado (1.67 moles; 4 eq.) con agitación. Después de 3 horas a temperatura ambiente, se evapora el medio de reacción y se añade una solución acuosa de anhídrido sulfuroso al 6%. Se filtra el precipitado y se lava con agua, obteniéndose 0.085 g de ácido frans-4-[4-(E)-2-rerc-butoxicarbonilvinil)ciclohexil]benzoico.
11.5 Síntesis de frans-( E).3-(4-T4-(5-ben c¡ ?-? .3.4Uiad i azol-2-ilcarbamoil)feniH-ciclohexil)acrilato de ferc-butilo;
Se disponen 0.85 g de ácido frans-4-[4-(E)-2-ferc-butoxicarbonil-vinil)-ciclohexil]benzoico (0.26 moles, 1 eq.) en 2 mi de DMF a temperatura ambiente. Se añaden sucesivamente 0.059 g de 5-bencil-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina (0.31 moles, 1.2 eq), 0.144 g de hexafluorofosfonato de bromotrispirrolidinofosfonio (0.31 moles, 1.2 eq.) y 0.09 mi de diisopropiletilamina (0.51 moles, 2 eq.). Se agita la mezcla de reacción durante 1 día a
temperatura ambiente, se diluye en acetato de etilo, se lava 2 veces con agua y 2 veces con salmuera. Se concentra la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano que varía de 20% á 33%. Se obtienen 0.035 g de frans-(E)-3-{4-[4-(5-bencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acrilato de rere-butilo.
M + H + = 504.
11.6 Síntesis de ácido frans-(E)-3-(4-r4-(5-bencil-G1 ,3,4 iadiazol-2-ilcarbamoil)feniH-ciclohexil)acrílico;
Se disponen 35 mg de fra/7s-(E)-{4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]ciclohexil}acrilato de rere-butilo (0.07 moles, 1 eq.) en 1 mi de diclorometano. Se añaden 0.5 mi de ácido trifluoroacético (6.73 moles, 97 eq.) y se agita el medio de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Se evapora el solvente. Se tritura el residuo en acetato de etilo, dando 8 mg de ácido írans-(E)-3-{4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2- ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acrílico.
M + H+ = 448.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-flf6) d ppm 12.55 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.77 (dd, J = 15.6 Hz y 3.4 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.88 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.32 (m, 2H).
Ejemplo 12: Ácido írans-(1 R.2S/1 S^R^-^-^-ÍS-bencil-II ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}ciclopropanocarboxílico
(intermedio en la síntesis del compuesto 72 de la Tabla IV);
12.1 Síntesis de fra/?s-4-r4-((1 S.2R/1 R.2S)-2-ferc-butoxicarbonilciclopropiDcicIohexin-benzoato de etilo;
Se disponen 0.442 g de yoduro de trimetilsulfoxonio (2.01 moles, 1.8 eq.) en 3 mi de DMSO. Se añaden con agitación 0.225 g de rerc-butoxido de potasio (2.01 moles, 1.8 eq.). Después de 3 horas a temperatura ambiente, se añaden 0.4 g de trans-4-[4-{©-2-íerc-butoxicarbonilvinil)ciclohexil]benzoato de etilo (1.12 moles, 1 eq.) disuelto en 2 mi de DMSO y se mantiene la agitación durante 18 horas. Se añaden sucesivamente salmuera y una solución saturada de cloruro de amonio Se extrae el medio de reacción 3 veces con la ayuda de acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se lavan sucesivamente 3 veces con agua, con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan, dando 310 mg de frans-4-[4-((1 S.2R/1 R,2S)-2-ferc-butoxicarbonilciclopropil)ciclohexil]benzoato de etilo.
12.2 Síntesis de ácido frans-4-r4-((1 S.2R/1 R.2S)-2-ferc-b utoxi carbón i I cic lo pro pih-ci el o hexill benzoico;
Se obtiene este compuesto de acuerdo a la preparación 11.4 a partir de rrans-4-[4-((1 S.2R/1 R,2S)-2-íerc-butoxicarbonilciclopropil)ciclohexil]benzoato de etilo.
RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.76 (m, 1H), 7.86
(m, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.57 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.50 a 1.33 (m, 12H), 1.26 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.96 a 0.74 (m, 3H).
12.3 Síntesis de trans-(\ R.2S/1 S.2R)-2-{4-f4-( 5-bencil-H ,3.41tiad iazol-2-ilcarbamoi liten i Mcicl o hexillciclo pro panocarboxi lato f ere-butilo;
Se obtiene este compuesto de acuerdo a la preparación 11.5 a partir de ácido trans-(A R.2S/1 S,2R)-4-[4-(2-rerc-bu toxica rbon i lciclopropil)ciclohexil] benzoico.
M + H+= 518.
12.4 Síntesis de ácido trans-?? R.2S/1 S.2R)-2-{4-f4-( 5-bencil-M.3.41tiadiazol-2- ¡IcarbamoinfeniHcicIohexillciclopropanocarboxílico;
Se obtiene este compuesto de acuerdo a la preparación 11.6 a partir de rrans-(1 R.2S/1 S,2R)-2-{4-[4-(5-bencil-[ ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}-ciclopropanocarboxilato de f ere-butilo.
+ H + = 462.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.81 (m, 1H), 11.97 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.38 (m, 6H), 7.30 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.59 (tt, J = 12 Hz y 3 Hz, 1H), 1.85 (m, 4H), 1.50 a 1.20 (m, 5H), 1.10 (m, 1H), 0.96 (m, 1H), 0.89 a 0.75 (m, 2H).
Ejemplo 13: Acido írans-3-{4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2- ilcarbamoil)fenil]-ciclohexil}propiónico (intermedio en la síntesis del compuesto 73 de la Tabla IV);
13.1 Síntesis de frans-4-r4-(2-ferc-butoxicarbonil-2-etihciclohexinbenzoato de etilo:
Se disuelven 0.150 g de trans-4-[4-((E)-2-terc-butoxicarbonilvinil)ciclohexil]-benzoato de etilo (0.42 moles, 1 eq.) con la ayuda de 15 mi de etanol en un frasco Parr. Se añaden 0.044 g de paladio sobre carbón al 10% (0.04 moles, 0.1 eq.) y se somete el medio a 344.75 kPa de hidrógeno durante 5 horas. Se filtra el medio a través de papel Whatman, se lava con etanol y se evapora, dando 0.19 g de trans 4-[4-(2-íerc-butoxicarboniletil)ciclohexil]benzoato de etilo.
13.2 Síntesis de ácido trans-4-\4-(2-terc-b utoxi carbón i letihci cío hexill benzoico:
Se obtiene este compuesto de acuerdo a la preparación 11.4 a partir de frans-4-[4-(2-ferc-butoxicarboniletil)ciclohexil]benzoato de etilo.
13.3 Síntesis de frans-3-(4-r4-(5-bencil-M .3.41tiad i azol-2-ilcarbamoil)feniHciclohexil}-propionato de .ere-butilo:
Se obtiene este compuesto siguiendo la preparación 11.5 con un tiempo de reacción de 2 días, 1.7 eq. de hexafluorofosfonato de bromotrispirrolidinofosfonio y 3 eq. de diisopropiletilamina a partir de ácido .rans-4-[4-(2-íerc-butoxi carbón i I ci el op ro pi l)-ci el o hexil] benzoico.
M + H + = 506.
13.4 Síntesis de ácido 3-?4-G4-( 5-bencil-M .3.41tiadiazol-2-HcarbamoiDfeniMciclohexill-propionico;
Se obtiene este compuesto de acuerdo a la preparación 11.6 a partir de frans-3-{4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}propionato de ferc-butilo.
M + H + = 450.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.83 (m, 1H), 12 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.48 (m, 4H), 1.33 (m, 1H), 1.07 (m, 2H).
Ejemplo 14: Acido c/s-4-{4-[5-(3-clorofenil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenoxi}-ciclohexanocarboxílico (compuesto No. 59 de la Tabla II);
14.1 Síntesis de frans-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de metilo:
Se dispone 1 g de ácido 4-hidroxiciclohexanocarboxílico (6.94 moles, 1 eq.) en 50 mi de una mezcla de tolueno y metanol 4/1. Se vierten gota a gota con agitación 5.55 mi de trimetilsilildiazometano (11.10 moles, 1.6 eq.) sobre el medio de reacción. Después de 16 horas, se evaporan los solventes, dando 1.3 g de frans-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de metilo.
14.2 Síntesis de c/s-4-(4-metoxicarbonilciclohexiloxi)benzoato de ferc-butilo:
Se disponen 1.1 g de rrans-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de metilo (6.95 moles, 1.35 eq.), 1 g de 4-hidroxibenzoato de rere-butilo (5.15 moles, 1 eq.) y 2.03 g de trifenilfosfina (7.72 moles, 1.5 eq.) en 10 mi de tetrahidrofurano a temperatura
ambiente. Se añaden 1.5 mi de azodicarboxilato de diisopropilo (7.72 moles, 1.5 eq.) gota a gota al medio de reacción con agitación. Después de 18 horas a temperatura ambiente, se concentra el medio hasta sequedad y se recoge con éter dietílico. Se filtra el óxido de trifenilfosfina. Se lava la fase orgánica con una solución de hidróxido de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora, dando un residuo. Se somete éste a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano que varía de 0% a 50%. Se obtienen 1.23 g de c/'s-4-(4-metoxicarbonilciclohexiloxi)benzoato de terc-butilo.
14.3 Síntesis de ácido c/s-4-(4-metoxicarbonilciclohexiloxi)benzoico;
Se disponen 0.6 g de c/'s-4-(4-metoxicarbonilciclohexiloxi)benzoato de ferc-butilo (1.79 moles, 1 eq.) en 2.5 mi de diclorometano. Se pone a enfriar el medio de reacción hasta una temperatura de 4°C con agitación en baño de hielo. Se añade 1 mi de ácido trifluoroacético (13.46 moles, 7.5 eq.) y se retira el baño de hielo. Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, se concentra el medio, se recoge con éter dietílico, se filtra con succión y se filtra, dando 0.30 g de ácido c/'s-4-(4-metoxicarbonilciclohexiloxi)benzoico.
M + H+= 279.
14.4 Síntesis de c/s-4-{4-r5-(3-clorofenil)-M .3.41tiadiazol-2-ilcarbamoiHfenoxii-ciclohexanocarboxilato de metilo:
Se disponen 0.351 g de ácido c/'s-4-(4-metox¡carbonilciclohexiloxi)benzoico (1.26 moles, 1 eq.) en 5 mi de diclorometano a temperatura ambiente. Se añaden sucesivamente 0.42 mi de diisopropiletilamina (2.52 moles, 2 eq.), 0.705 g de hexafluorofosfonato de bromotrlspirrolidinofosfonio (1.51 moles, 1.2 eq.) y 0.267 g de 3-clorofenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina (1.26 moles, 1 eq.). Se añaden 2 mi de DMF. Se agita la mezcla de reacción durante 1 día a temperatura ambiente, se diluye en diclorometano y se adiciona agua. La filtración de este medio da 0.06 g de c/s-4-{4-[5-(3-clorofenil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexanocarboxilato de metilo. Se decanta la fase orgánica, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. Se recoge el residuo con etanol, se filtra con succión y se lava con éter dietílico. Se obtienen 0.090 g de c s-4-{4-[5-(3-clorofenil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-¡lcarbamoil]fenoxi}ciclohexanocarboxilato de metilo.
14.5 Síntesis de ácido c s-4-{4-r5-(3-clorofenil)- G .3.41tiadiazol-2-ilcarbamoinfenoxi>-ciclohexanocarboxílico;
Se disponen 150 mg de c/s-4-{4-[5-(3-clorofenil)-[1 ,3,4]tiad¡azol-2-ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexanocarboxilato de metilo (0.32 moles, 1 eq.) en 1 mi de tetrahidrofurano. Se añaden 27 mg de hidróxido de litio monohidratado (0.64 moles, 2 eq.) disueltos en 1 mi y se prosigue la agitación durante 18 horas. Se diluye el medio de reacción con agua, se lava con acetato de etilo y se acidifica con una solución acuosa de anhídrido sulfuroso al
6%. Se filtra con succión el sólido obtenido, se lava sucesivamente con agua, etanol y éter dietílico. Se obtienen 96 mg de ácido c/'s-4-{4-[5-(3-clorofenil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexanocarboxílico.
M + H + = 458.
RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.04 (m, 1H), 12.16 (m, 1H), 8.15 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.04 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.13 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.72 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.92 a 1.64 (m, 8H).
Ejemplo 15: Acido c/s-4-{5-[5-(3-clorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]piridin-2-iloxi}ciclohexanocarboxílico (compuesto No. 63 de la Tabla II);
15.1 Síntesis de frans-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de ferc-butilo;
Se disponen 1.5 g de ácido trans-4-hidroxiciclohexanocarboxílico (10.40 moles, 1 eq.) en 15 mi de tolueno. Se lleva a reflujo el medio de reacción y se añaden gota a gota 7.5 mi de di-ferc-butoximetildimetilamina (31.32 moles, 3 eq.). Después de 16 horas a reflujo, se diluye el medio de reacción con acetato de etilo, se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora, dando 1.63 g de frans-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de rere-butilo.
15.2 Síntesis de cís-6-(A-terc-butoxicarbonilciclohexiloxi)nicotinato de etilo:
Se disponen 1.63 g de frans-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de ferc-butilo (8.14 moles, 1 eq.) y 1.62 g de 6-hidroxinicotinato de etilo (10.58 moles, 1.3 eq.) en 24 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Se añaden 3.20 g de trifenilfosfina (12.21 moles, 1.5 eq.) seguido de la adición gota a gota de 2.37 mi de azodicarboxilato de diisopropilo (12.21 moles, 1.5 eq.) al medio de reacción con agitación. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se concentra el medio hasta sequedad y se recoge con éter dietílico. Se filtra el óxido de trifenilfosfina. Se lava sucesivamente la fase orgánica con una solución de hidróxido de sodio y entonces agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora, dando un residuo. Se somete éste a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano que varía de 3% a 30%. Se obtienen 1.3 g de c/'s-6-(4-rerc-butoxicarbonilciclohexiloxi)nicotinato de etilo.
M + H+= 336.
15.3 Síntesis de ácido c/s-6-(4-ferc-butoxicarbonilciclohexiloxi)nicotínico;
Se disuelven 1.33 g de c/s-6-(4-íerc-butoxicarbonilciclohexiloxi)nicotinato de etilo (3.97 moles, 1 eq.) en 60 mi de una mezcla de THF/metanol 1/1. A 0°C, se añaden 0.333 g de hidróxido de litio monohidratado (7.93 moles; 2 eq.)
con agitación. Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente, se evapora el medio de reacción y se añade una solución acuosa de anhídrido sulfuroso al 6%. Se filtra el precipitado formado y se lava con agua, obteniéndose 1.25 g de ácido c/s-6-(4-íerc-butoxicarbonilciclohexiloxi)nicotínico.
M + H + = 322.
15.4 Síntesis de c/s-4-f 5-r5-(3-clorobencil)-M .3.41tiadiazol-2-ilcarbamoil1piridin-2-iloxi)ciclohexanocarboxilato de terc-butilo;
Se disponen 0.321 g de ácido c/s-6-(4-ferc-butoxicarbonilciclohexiloxi)nicotínico (1 moles, 1 eq.) en 50 mi de acetonitrilo a temperatura ambiente. Se añaden sucesivamente 0.33 mi de diisopropiletilamina (2 moles, 2 eq.), 0.466 g de hexafluorofosfonato de bromotrispirrolidinofosfonio (1 moles, 1 eq.) y 0.270 g de 5-(3-clorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilamina (1.2 moles, 1.2 eq.) con agitación. Después de 4 días a temperatura ambiente, se evapora el medio de reacción y se añaden 15 mi de DMF. Se vuelve a poner con agitación el medio durante 18 horas, se diluye con acetato de etilo, se lava 3 veces con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano que varía de 5% a 50%. Después evaporar las fracciones de interés, se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo en diclorometano que varía de 2% a 20%. Se
obtienen 0.262 g de c/'s-4-{5-[5-(3-clorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]piridin-2-iloxi}ciclohexanocarboxilato de ferc-butilo.
15.5 Síntesis de ácido c/s-4-(5-r5-(3-clorobencih-G1.3.41tiadiazol-2-ilcarbamoil1-piridin-2-iloxilciclohexanocarboxílico;
Se disponen 0.264 g de c/s-4-{5-[5-(3-clorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]piridin-2-iloxi}ciclohexanocarboxilato de ferc-butilo (0.5 moles, 1 rq.) en 5 mi de diclorometano con agitación. Se añaden lentamente 0.37 mi de ácido trifluoroacético (4.99 moles, 10 eq.). Después de 18 horas de agitación a temperatura ambiente, se concentra el medio, se recoge y se evapora sucesivamente con etanol y diclorometano. Se tritura el residuo con éter dietílico, se filtra con succión y se filtra, dando 0.213 g de ácido c/'s-4-{5-[5-(3-clorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]piridin-2-iloxi}ciclohexano-carboxílico.
M + H+= 473.
RMN 1H (400 Hz, DMSO-/6) d ppm 12.57 (m, 2H), 8.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.8 Hz y 2.4 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.41 (m, 1H), 1.92 a 1.65 (m, 8H).
Ejemplo 16: Acido frans-{4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2- ilcarbamoil)fenil]-ciclohexiloxi}acético (compuesto No. 46 de la Tabla V);
16.1 Síntesis de frans-4-(4-aliloxifen¡nciclohexanol:
Se disuelven 10.6 g de írans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenol
(55.13 moles, 14 eq.) en 150 mi de una mezcla de DMF y acetona 2/1 a la que se añaden con agitación 4.8 mi de bromuro de alilo (55.13 moles, 14 eq.) seguido de 11.43 g (82.7, 1.5 eq.) de carbonato de potasio. Después de 3 días, se vierte el medio de reacción sobre 300 mi de agua, se filtra, se lava con agua y se seca, dando 12.6 g de frans-4-(4-alilox¡fenil)ciclohexanol .
16.2 Síntesis de frans-r4-(4-alilox¡fenil)ciclohexiloxi1acetato de ferc-butilo:
Se disuelven 2 g de frarís-4-(4-aliloxifenil)ciclohexanol (8.61 moles, 1 eq.) en 50 mi de una mezcla de tolueno/solución acuosa de hidróxido de sodio al 32% 1/1 a la que se añaden con agitación 3.81 mi (25.83 moles, 3 eq.) de bromoacetato de ferc-butilo seguido de 0.292 g de bromuro de tetrabutllamonio (0.86 moles, 0.1 eq.). Después de 18 horas, se diluye el medio de reacción con acetato de etilo y se lava con agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano que varía de 3% a 30%. Se obtienen 2.9 g de frans-4-(4-aliloxifenil)ciclohexiloxi]acetato de ferc-butilo.
16.3 Síntesis de frans-f4-(4-hidroxif enihciclohexiloxilacetato de ferc-butilo:
Se disuelven 3.6 g de frans-[4-(4-aliloxifenil)ciclohexiloxi]acetato de ferc-butilo en 70 mi de
diclorometano al que se añaden con agitación 4.87 g de ácido barbitúrico (31.17 moles, 3 eq.) y entonces 1.20 g de tetraquistrifenilfosfina de paladio (1.04 moles, 0.1 eq.). Se lleva a reflujo el medio de reacción durante 3 horas. Después de 16 horas a temperatura ambiente, se diluye el medio de reacción con diclorometano y se lava con salmuera. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano que varía de 2% a 20%. Se obtienen 3.2 g de trans-[4-(4-hidroxifenil))ciclohexiloxi]acetato de ferc-butilo.
16.4 Síntesis de trans-4-{4-trifluorometanosulfoniloxifenihciclohexiloxilacetato de ferc-butilo:
Se disuelven 3.2 g de trans-[4-(4-hidroxifenil))ciclohexiloxi]acetato de ferc-butilo (10.44 moles, 1 eq.) en 50 mi de diclorometano y se enfría con la ayuda de un baño de hielo. Se añaden 4.4 mi de trietilamina (31.33 moles, 3 eq.) seguido de 2.6 mi de anhídrido tríflico (15.67 moles, 1.5 eq.) gota a gota). Después de 30 minutos de agitación, se retira el baño de hielo y se prosigue la agitación durante 16 horas. Se diluye el medio de reacción en diclorometano y se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se
lavan con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano que varía de 4% a 40%. Se obtienen 3.3 g de frans-[4-(4-trifluorometanosulfoniloxifenil)ciclohexiloxi]acetato de rere-butilo.
16.5 Síntesis de ácido trans-4-l 4-ferc-butoxicarbonilmetoxiciclohexinbenzoico:
Se disponen 250 mg de trans-[4-(4-trifluorometanosulfoniloxifenil)-ciclohexiloxi]acetato de rere- bu ti lo en 1.5 mi de dioxano en un tubo de microondas. Se añaden sucesivamente 83 mg de hexacarbonilmolibdeno (0.32 moles, 0.5 eq.), 14 mg de diacetato de paladio (0.06 moles, 0.1 eq.), 35 mg de DPPF (0.06 moles, 0.1 eq.), 154 mg de DMAP (1.26 moles, 2 eq.), 0.25 mi de DIEA (1.45 moles, 2.3 eq.) y 0.23 mi de agua. Se sella el tubo y se calienta con M.O a 120°C durante 30 minutos. Se diluye el medio de reacción con diclorometano y se lava 3 veces con la ayuda de una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. Se diluye el medio de reacción con éter dietílico y se lava con una solución acuosa de HCI 5 N. Se combinan las fases orgánicas y se evaporan, dando 270 mg de ácido trans-4-(4-terc-butoxicarbonilmetoxiciclohexil)benzoico, que se hace participar tal cual en la etapa siguiente.
M + H + = 293.
16.6 Síntesis de frans-(4-r4-(5-ben cil-M¦ 3,41tiad iazol-2-ilcarbamoil)fenil1ciclohexiloxi}-acetato de ferc-butilo;
Se disponen 0,6 g de ácido trans-4-(A-terc-butoxicarbonilmetoxiciclohexil)benzoico (1.79 moles, 1 eq.) en 8 mi de diclorometano con agitación. Se añaden sucesivamente 0.7 mi de diisopropiletilamina (4.49 moles, 2.5 eq.), 0.25 g de hidroxibenzotriazol (1.79 moles, 1 eq.), 0.413 g de hidrocloruro de
1 - etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2.15 moles, 1.2 eq.) y, después de 10 minutos, 0.377 g de 5-bencil-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina (1.97 moles, 1.1 eq.). Después de 16 horas, se añaden 0.137 g de hidroxibenzotriazol (0.895 moles, 0.5 eq.) y 0.172 g de hidrocloruro de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.17 moles, 0.5 eq.). Después de 18 horas, se evapora el medio, se diluye con acetato de etilo y se lava 3 veces con salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0% a 2%. Se obtienen 0.09 g de frans-{4-[4-(5-bencil)-[1 ,3,4]tiadiazol- 2- ilcarbamoil)fenil]ciclohexiloxi}acetato de ferc-butilo.
M + H+ = 508.
16.7 Síntesis de ácido frans- 4-í4-(5-bencil-n .3.41tiadiazol-2-ilcarbamoil)feniN-ciclohexiloxi)acético:
Se disponen 90 mg de frans-{4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexiloxi}acetato de ferc-butilo (0.18 moles, 1 eq.) en 1 mi de diclorometano. Se añaden 0.13 mi de ácido
trifluoroacético (1.77 moles, 10 eq.) y se agita el medio de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente. Se evapora el solvente. Se tritura el residuo en acetato de etilo y metanol, dando 15 mg de ácido frans-{4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexiloxi}acético.
M + H+= 452.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.68 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.29 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.61 (tt, J = 12 Hz y 3.4 Hz, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.32 (m, 2H).
Ejemplo 1_7: Acido frans-5-[4-(4-carboximetil ciclo hexil)benzoilamino]-[1 ,3,4]-tiadiazol-2-carboxílico (compuesto No. 50 de la Tabla I);
17.1 Síntesis de t rans- 5- T4-(4-f erc-butoxicarbonilmetilciclohexil)benzoilamino1-H ,3.41tiadiazol-2-carboxilato de etilo:
Se disponen 0.8 g de ácido trans-A-(A-terc-butoxicarbonilmetilciclohexil)benzoico (2.51 moles, 1 eq.) en 12 mi de dimetilformamida a temperatura ambiente en un tubo de microondas. Se añaden con agitación sucesivamente 0.769 g de hidroxibenzotriazol (5.02 moles, 2 eq.), 0.962 g de hidrocloruro de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (5.02 moles, 2 eq.) y 0.522 g de 5-amino-[1 ,3,4]tiadiazol-2-carboxilato de etilo (3.01 moles, 1.2 eq.). Se sella el tubo y se calienta la mezcla de
reacción durante 30 minutos a 100°C. Se diluye el medio de reacción con acetato de etilo, se lava 3 veces con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0% a 2%. Se evaporan las fracciones de interés y se trituran con acetato de etilo. Se seca el sólido obtenido y se obtienen 0.28 g de trans-5-[4-(4-rerc-butoxicarbonilmetilciclohexil)benzoilamino]-[1 ,3,4]tiadiazol-2-carboxilato de etilo.
M + H+ =475.
17.2 Síntesis de ácido trans-5-\A-iA-terc-butoxicarbonilmet>lciclohexil)benzoilamino1-n .3.41tiadiazol-2-carboxílico;
Se obtiene este compuesto de acuerdo a la preparación 11.4 a partir de trans-5-[4-(4-terc-butoxicarbonilmetilciclohexil)benzoilamino]-[1 ,3,4]tiadiazol-2-carboxilato de etilo.
17.2 Síntesis de ácido trans-5-\4-(4-carboximetilciclohexil)benzoilamino1-f 1 ,3.41tiadiazol-2-carboxílico;
Se obtiene este compuesto de acuerdo a la preparación 11.6 a partir de ácido frans-5-[4-(4-rerc-butoxicarbonilmetilciclohexil)benzoilamino]-[1 ,3,4]tiadiazol-2-carboxílico.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.83 (m, 1H), 12.11
(m, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.07 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 2.76 a 2.45 (m, 1H), 2.45 a 2.11 (m, 2H), 1.94 a 1.45 (m, 7H), 1.17 (m, 1H).
Ejemplo 18.: Acido c/s-4-[4-(5-ciclopentiloximetil- 1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenoxi]ciclohexanocarboxílico (compuesto No. 67 de la Tabla II);
18.1 Síntesis de hidrazida del ácido ciclopentiloxiacético;
Se disponen 2.60 g de ácido ciclopentiloxiacético (18.03 moles, 1.0 eq.) en 50 mi de diclorometano a temperatura ambiente con agitación. Se añaden sucesivamente con agitación 2.86 g de hidrazinocarboxilato de ferc-butilo (21.64 moles, 1.2 eq), 2.437 g de hidroxibenzotriazol (18.03 moles, 1.0 eq.), 4.148 g de hidrocloruro de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (21.64 moles, 1.2 eq.) y 4.08 mi de diisopropiletilamina (23.44 moles, 1.3 eq.). Después de 18 h, se diluye el medio de reacción con diclorometano y se lava 2 veces con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. Se pone en solución el residuo en 60 mi de diclorometano. Se añaden 15 mi de ácido trifluoroacético (201.93 moles, 11.20 eq.). Se agita el medio de reacción durante 2 h y se concentra a vacío. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol/amoniaco que varía de 99/1/0.1 a 95/5/0.5. Se obtienen 2.7 g de hidrazida del ácido ciclopentiloxiacético.
18.2 Síntesis de c s-4-r4-(5-ciclopentiloximetil-M .3.41tiadiazol- 2-ilcarbamoil)fenoxi1-ciclohexanocarboxilato de metilo;
Se disponen 0.4 g de ácido c/'s-4-(4-metoxicarbonilciclohexiloxi)benzoico en 10 mi de diclorometano con agitación a temperatura ambiente y en atmósfera de nitrógeno. Se añaden sucesivamente 0.18 mi de cloruro de oxalilo (2.16 moles, 1.5 eq.) y 2 gotas de dimetilformamida. Se agita el medio de reacción durante 2 h y se concentra a vacío. Se disuelve el c/s-4-(4-clorocarbonilfenoxi)ciclohexanocarboxilato de metilo formado en 15 mi de acetonitrilo y se dispone en atmósfera de nitrógeno. Se enfría en un baño de hielo y se añaden 0.210 g de tiocianato de potasio (2.16 moles, 1.5 eq.). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h y 30 minutos. Se añaden entonces al c/'s-4-(4-isotiocianatocarbonilfenoxi)ciclohexanocarboxilato de metilo obtenido 0.455 g de hidrazida del ácido ciclopentiloxiacético (2.87 moles, 2 eq.) en solución en 5 mi de acetonitrilo y se calienta la mezcla a reflujo durante 2 h y 30 minutos, y entonces se deja reposar a temperatura ambiente durante 36 h. Se filtra el precipitado formado y se lava con acetonitrilo. Se obtienen 0.450 g de c/s-4-[4-(5-ciclopentiloximetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenoxi]c¡clohexanocarboxilato de metilo.
+ H+= 460.
18.3 Síntesis de ácido c/s-4-r4-(5-ciclopentiloximetil-G1 ,3,41tiad¡azol-2-ilcarbamoil)fenoxi1ciclohexanocarboxílico:
Se disponen 0.446 g de c/s-4-[4-(5-ciclopentilox¡metil-
[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxilato de metilo (0.97 moles, 1 eq.) en 10 mi de THF con agitación a temperatura ambiente. Se añaden 0.111 g de hidróxido de litio monohidratado (2.64 moles, 2.7 eq.) en solución de 10 mi de agua, se agita la mezcla durante 36 h y se deja reposar durante 48 h. Se añade entonces una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N hasta pH ácido. Se filtra el precipitado formado, se lava con agua y etanol. Se obtienen 0.320 g de ácido c/'s-4-[4-(5-ciclopentiloximetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxílico.
M + H + = 445.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.48 (m, 2H), 8.09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.89 a 1.46 (m, 16H).
Ejemplo 19: Acido írans-{4-[4-(5-ciclopentiloximetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético
(compuesto No.37 de la Tabla I);
Se disponen 0.330 g de ácido írans-4-(4-ferc-butoxicarbonilciclohexil)benzoico en 10 mi de diclorometano con agitación a temperatura ambiente y en atmósfera de nitrógeno. Se añaden sucesivamente 0.12 mi de cloruro de oxalilo (1.42 moles, 1.4 eq.) y 2 gotas de dimetilformamida. Se agita el medio de reacción durante 2 h y se concentra a vacío. Se disuelve el trans-4-(4-clorocarbonilfenil)ciclohexanoacetato de íerc-butilo formado en 8 mi de acetonitrilo y se dispone en atmósfera de nitrógeno.
Se enfría en un baño de hielo y se añaden 0.17 g de tiocianato de potasio (1.75 moles, 1.7 eq.). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h y 30 minutos. Se añaden entonces 0.380 g de hidrazida del ácido ciclopentiloxiacético (2.40 moles, 2.32 eq.) en solución de 5 mi de acetonitrilo, se calienta la mezcla a reflujo durante 2 h y 30 minutos y se deja reposar entonces a temperatura ambiente durante 36 h. Se filtra el precipitado formado y se lava con acetonitrilo. Se diluye el filtrado con diclorometano y se lava con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se disuelve el residuo en 5 mi de diclorometano; se añaden 3 mi de ácido trifluoroacético, se agita el medio de reacción durante 1 h y 30 minutos y se concentra a vacío. Después de triturar con metanol, etanol y acetato de etilo, se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 3 a 5%. Después de triturar con etanol, se obtienen 0.070 g de ácido frans-{4-[4-(5-ciclopentiloximetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]-ciclohexil}acético.
Ciclohexanocarboxílico.
M + H + = 444.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.90 a 12.00 (m, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.09 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.17 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.92 a 1.45 (m, 15H), 1.15 (m, 2H).
Ejemplo 20: Hidrazida del ácido (1 S.3S/1 R,3R)-3-fenoxiciclohexanocarboxílico (intermedio para la síntesis del compuesto 44 de la Tabla I);
20.1 Síntesis de (1 S.3S/1 R.3R1-3-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo:
Se disponen 3 g de 3-oxociclohexanocarboxilato de etilo (17.63 moles, 1 eq.) en 30 mi de metanol. Se enfría el medio de reacción con la ayuda de un baño de hielo con agitación y se añaden 0.733 g de borohidruro de sodio (19.39 moles, 1.1 eq.) en porciones. Después de 4 h, se vierte el medio de reacción sobre agua y se extrae 3 veces con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan, dando 2.61 g de (1 S.3S/1 R,3R)-3-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo.
20.2 Síntesis de MS.3S/1 R.3R)-3-fenoxiciclohexanocarboxilato de etilo;
Se disponen 1.88 g de (1 S.3S/1 R,3R)-3-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo en 33 mi de THF. Se añaden sucesivamente con agitación 1.54 g de fenol (16.35 moles, 1.5 eq.) y 4.29 g de trifenilfosfina (16.35 moles, 1.5 eq.). Se enfría el medio de reacción en baño de hielo y se añaden gota a gota 3.31 g de azodicarboxilato de dietilo (16.35 moles, 1.5 eq.). Después de 18 h de agitación, se vierte la mezcla de reacción sobre agua y se extrae 2 veces con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de
magnesio, se filtran y se evaporan. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano en heptano que varía de 40% a 100%. Se obtienen 0.369 g de (1 S.3S/1 R,3R)-3-fenoxiciclohexanocarboxilato de etilo
20.3 Síntesis de ácido (1 S.3S/1 R.3R1-3-fenoxiciclohexanocarboxílico;
Se disponen 0.369 g de (1 S.3S/1 R,3R)-3-fenoxiciclohexanocarboxilato de etilo (1.49 moles, 1 eq.) en 15 mi de una mezcla de THF/metanol/agua 1/1/1 con agitación. Se añaden 0.249 g de hidróxido de litio monohidratado (5.94 moles, 4 eq.). Después de 16 h de agitación, se evapora el medio de reacción, se recoge con agua y se añade una solución acuosa de anhídrido sulfuroso al 6%. Se extrae la fase acuosa 2 veces con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se obtienen 0.274 g de ácido (1 S.3S/1 R,3R)-3-fenoxiciclohexanocarboxílico.
20.4 Síntesis de N'-(M S.3S/1 R.3R1-3-fenoxiciclohexanocarboniDhidrazinocarboxilato de ferc-butilo:
Se disponen 0.274 g de ácido (1 S.3S/1 R,3R)-3-fenoxiciclohexanocarboxílico (1.24 moles, 1.0 eq.) en 3.5 mi de diclorometano a temperatura ambiente con agitación. Se añaden sucesivamente con agitación 0.197 g de hidrazinocarboxilato de rere-butilo (1.49 moles, 1.2 eq), 0.168 g de hidroxibenzotriazol (1.24 moles, 1.0 eq.), 0.286 g de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodümida (1.49 moles, 1.2 eq.) y 0.27 mi de
düsopropiletilamina (1.62 moles, 1.3 eq.). Después de 18 h, se diluye la mezcla de reacción con diclorometano y se lava sucesivamente con agua, con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se obtienen 0.45 g de N'-((1 S.3S/1 R,3R)-3-fenoxiciclohexanocarbonil)hidrazinocarboxilato de íerc-butilo.
20.5 Síntesis de hidrazida del ácido (1 S.3S/1 R.3R1-3-fenoxiciclohexanocarboxílico;
Se disponen 0.45 g de N'-((1 S.3S/1 R,3R)-3-fenoxiciclohexanocarbonil)hidrazinocarboxilato de ferc-butilo en 2 mi de diclorometano y se añaden 1.5 mi de ácido trifluoroacético. Después de 2 h y 30 min de agitación, se evapora el medio de reacción hasta sequedad, dando 0.35 g de hidrazida del ácido (1 S.3S/1 R,3R)-3-fenoxiciclohexanocarboxílico.
M + H+= 235.
Ejemplo 21: Acido (írans-4-{4-[(5-{[(3R,6S/3S,6R)-5-etoxioctahidropentalen-2-il]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil]fenil}ciclohexil)acético (compuesto No. 45 de la Tabla I);
21.1 Síntesis de (3R.6S/3S.6R^5.5-d¡metilhidro-1 'H-espiroM .3-dioxano-2.2'-pentalen1-5'(3'H)-ona:
Se llevan a reflujo 5 g de hidropentalen-2,5-diona (36.19 moles, 1 eq.), 3.77 g de 2,2-dimetil-1 ,3-propanodiol (36.19 moles, 1 eq.) y 0.069 g de ácido para-toluensulfónico (0.36 moles, 0.01
eq.) en 50 mi de tolueno durante 18 h. Se diluye el medio en acetato de etilo y se lava sucesivamente con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, agua y salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano que varía de 30% a 33%. Se obtienen 3.7 g de (3R,6S/3S,6R)-5,5-dimetilhidro-1 ?-espiro[1 ,3-dioxano-2.2'-pentalen]-5'(3'H)-ona.
21.2 Síntesis de (2EM(3R.6S/3S.6R^5,5-dimetil hidro-1' H-espirori.3-dioxano-2.2'-pentalen1-5'(3'H)iliden1etanoato de etilo;
Se disponen 2.4 g de fosfonoacetato de trietilo (10.7 moles, 1.2 eq.) en 30 mi de THF. Se enfría esta solución con agitación con la ayuda de un baño de hielo y se añaden 0.428 g de hidruro de sodio (10.7 moles, 1.2 eq.) al 60% en dispersión en aceite mineral. Después de 30 minutos, se añaden 2 g de (3R,6S/3S,6R)-5,5-dimet¡lhidro-1 'H-espiro-[1 ,3-dioxano-2.2'-pentalen]-5'(3'H)-ona (8.92 moles, 1 eq.) en solución en 20 mi de THF. Se retira el baño de hielo y se prosigue la agitación durante 16 h. Se neutraliza el medio de reacción con una solución acuosa de cloruro de amonio y se extrae 3 veces con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas y se lavan 2 veces con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y heptano a una
relación 1/2. Se obtienen 1.7 g de (2E)-[(3R,6S/3S,6R)-5,5-dimetilhidro-1 'H-espiro[1 ,3-dioxano-2.2'-pentalen]-5'(3'H)iliden]etanoato de etilo
21.3 Síntesis de r(3R,6S/3S,6R -5.5-d i meti Ihexah id ro-1 ?-espíroM .3-dioxano-2.2'-pentalen1-5'-il1acetato de etilo;
Se disponen en un frasco Parr 2.1 g de (2E)-[(3R,6S/3S,6R)-5,5-dimetilhidro-1 'H-espiro[1 ,3-dioxano-2.2'-pentalen]-5'(3'H)iliden]etanoato de etilo (7.13 moles, 1 eq.) en 40 mi de etanol. Se añaden 0.152 g de paladio sobre carbón al 10% (0.14 moles, 0.02 eq.) y se somete el frasco Parr a 344.75 kPa de hidrógeno durante 5 h. Después de filtrar a través de papel Whatman y evaporar el etanol, se obtienen 2 g de [(3R,6S/3S,6R)-5,5-dimetilhexahidro-1 'H-espiro[1 ,3-dioxano-2.2'-pentalen]-5'-il]acetato de etilo.
21.4 Síntesis de ácido r(3R.6S/3S.6R)-5.5-di metil hexahidro-1 ?-espi roí 1 ,3-d i oxano-2.2'-pen tale nl-5'-il1 acético:
Se obtiene este compuesto siguiendo la preparación 20.3.
Se obtienen 0.637 g de ácido [(3R.6S y 3S,6R)-5,5-dimetilhexahidro-1 'H-espiro[1 ,3-dioxano-2.2'-pentalen]-5'-il]acético a partir [(3R,6S/3S,6R)-5,5-dimetilhexahidro-1 ?-espiro[1 ,3-dioxano-2.2'-pentalen]-5'-il]acetato de etilo.
21.5 Síntesis de 2-f f(3R.6S/3S.6R)-5.5-d i meti I hexah id ro-1 ?-espiroM .3-dioxano-2.2'-pentalen1-5'-illacetillhidrazinocarboxilato de ferc-butilo;
Se disponen 0.637 g de ácido [(3R,6S)-5,5-dimetilhexahidro-
1 'H-espiro[1 ,3-dioxano-2.2'-pentalen]-5'-il]acético (2.37 moles, 1.0 eq.) en 15 mi de diclorometano a temperatura ambiente con agitación. Se añaden sucesivamente con agitación 0.377 g de hidrazinocarboxilato de ferc-butilo (2.85 moles, 1.2 eq), 0.321 g de hidroxibenzotriazol (2.37 moles, 1.0 eq.), 0.546 g de hidrocloruro de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2.85 moles, 1.2 eq.) y 0.51 mi de diisopropiletilamina (3.09 moles, 1.3 eq.). Después de 18 h, se diluye el medio de reacción con diclorometano y se lava 2 veces con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. Se obtienen 0.910 g de 2-{[(3R,6S/3S,6R)-5,5-dimetilhexahidro-1 ?-espiro[1 ,3-dioxano-2.2'-pentalen]-5'-il]acetil}hidrazinocarboxilato de rere-butilo.
21.6 Síntesis de 2-r(3R.6S/3S.6R)-5.5-dimetilhexahidro-1'H-espiroM .3-dioxano-2.2'-pentalenl-5'-inacetohidrazida;
Se obtiene este compuesto siguiendo la preparación 20.5. Se obtienen 0.77 g de 2-[(3R,6S/3S,6R)-5,5-dimetilhexahidro-1 ?-espiro[1 ,3-dioxano-2.2'-pentalen]-5'-il]acetohidrazida a partir de 2-{[(3R,6S/3S,6R)-5,5-dimetilhexahidro-1 ?-espiro[1,3-dioxano-2.2'-pentalen]-5'-il]acet¡l}hidrazinocarboxilato de rere-butilo.
21.7 Síntesis de l trans-A- -\í 5-( l( 3R.6S/3S.6R1-5-etoxioctahidropentalen-2-il1metil}-1.3.4-tiadiazol-2-il)carbamoiHfenil)ciclohex¡nacetato de ferc-butilo;
Se disponen 0.400 g de ácido rrar/s-4-(4-rerc-butoxicarbonilmetilciclohexil)benzoico (1.26 moles, 1 eq) en 8 mi
de diclorometano con agitación a temperatura ambiente y en atmósfera de nitrógeno. Se añaden sucesivamente 0.21 mi de cloruro de oxalilo (2.51 moles, 2 eq.) y 2 gotas de dimetilformamida. Se agita el medio de reacción durante 2 h y se concentra a vacío. Se disuelve el trans-4-(4-clorocarbonilfenil)ciclohexanoacetato de íerc-butilo formado en 15 mi de acetona y se dispone en atmósfera de nitrógeno. Se enfría en un baño de hielo y se añaden 0.147 g de tiocianato de potasio (1.51 moles, 1.2 eq.). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se añaden entonces 0.669 g de 2-[(3R,6S/3S,6R)-5,5-dimetilhexahidro-1'H-espiro[1 ,3-dioxano-2.2'-pentalen]-5'-il]aceto-hidrazida (2.37 moles, 1.89 eq.) en solución de 10 mi de acetona y se calienta la mezcla a reflujo durante 16 h. Se diluye la mezcla de reacción con diclorometano y se lava 3 veces con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y heptano a una relación 1/2. Después de triturar en etanol, se obtienen 0.286 g de (frans-4-{4-[(5-{[(3R,6S/3S,6R)-5-etoxioctahidropentalen-2-il]metil}-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil]fenil}cilohexi)acetato de /ere-butilo.
21.8 Síntesis de ácido (frans-4-(4-K5-(r(3R.6S/3S.6Rl-5-etoxioctahidropentalen-2-il1metil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoiHfenil)ciclohexil)acético:
Se disponen 0.286 g de (frans-4-{4-[(5-{[(3R,6S/3S,6R)-5-
etox¡octahidropentalen-2-il]met¡l}-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil]fenil}ciclohex¡l)acetato de ferc-butilo (0.46 moles, 1 eq.) en 4 mi de diclorometano y se añade 1 mi de ácido trifluoroacético (5 moles, 10.9 eq.). Después de 16 h de agitación, se evapora el medio de reacción hasta sequedad y se añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se extrae la fase acuosa 3 veces con diclorometano. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol/ácido acético que varía de 97/3/0.3 a 95/5/0.5. Se obtienen, después de triturar con agua, etanol y metanol, 0.024 g de ácido (frans-4-{4-[(5-{[(3R,6S/3S,6R)-5-etoxioctahidropentalen-2-il]metil}-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil]fenil}ciclohexil)acético.
M + H + = 511.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.9 a 11.7 (m, 2H), 8.03 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.64 a 1.94 (m, 8H), 1.93 a 1.00 (m, 18H).
Ejemplo 22: Acido frans-4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]ciclohexanocarboxílico (compuesto No. 70 de la Tabla III);
22.1 Síntesis de 4-(4-trif luorometanosulfoniloxiciclohex-3-eniDbenzoato de etilo:
A -70°C, se disponen 3.3 mi de diisopropiletilamina (23.55 moles, 1.16 eq.) en 50 mi de THF y se añaden con agitación 9.3 mi de n-BuLi (1.14 eq.) en solución 2.5 M en THF. Después de 15
minutos, se añaden gota a gota 5 g de 4-(4-oxociclohexil)benzoato de etilo (20.30 moles, 1 eq.). Después de 1 h y 30 min de agitación, se añaden gota a gota 8.27 g de N-feniltrifluorometanosulfonamida en solución de 50 mi de THF. Se retira el baño frío y se mantiene la agitación durante 4 h. Se diluye el medio de reacción con agua y se extrae con éter dietílico. Se lava la fase orgánica 2 veces con agua y 1 vez con salmuera. Se combinan las fases orgánicas y se evaporan. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano que varía de 15% a 20%. Se obtienen 2.8 g de 4-(4-trifluorometanosulfoniloxiciclohex-3-enil)benzoato de etilo.
22.2 Síntesis de 4-(4-ferc-butoxicarbonilc¡clohex-3-enihbenzoato de etilo;
Se dispone 1 g de 4-(4-trifluorometanosulfoniloxiciclohex-3-enil)benzoato de etilo en 10 mi de dioxano que se pone en 2 tubos de microondas. Se añaden sucesivamente 349 mg de hexanocarbonilmolibdeno (1.32 moles, 0.5 eq.), 59 mg de diacetato de paladio (0.26 moles, 0.1 eq.), 147 mg de DPPF (0.26 moles, 0.1 eq.), 646 mg de DMAP (5.29 moles, 2 eq.), 1.06 mi de DIEA (6.08 moles, 2.3 eq.) y 2.53 mi de rerc-butanol (26.43 moles, 10 eq.), que se ponen en 2 tubos. Se sellan los tubos y se calientan con M.O. a 120°C durante 10 minutos. Se diluye el medio de reacción con diclorometano y se lava con una solución acuosa de HCI 1 N. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de
sodio, se filtran y se evaporan. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano que varía de 15% a 20%. Se obtienen 0.66 g de 4-(4-íerc-butoxicarbonilciclohex-3-enil)benzoato de etilo.
22.3 Síntesis de 4-(4-ferc-butoxicarbonilciclohexil)benzoato de etilo;
Se obtiene este compuesto siguiendo la preparación 13.1 con una temperatura de calentamiento de 40°C. Se aislan 0.4 g de 4-(4-.erc-butoxicarbonilciclohexil)benzoato de etilo a partir de 4-(4-ferc-butoxicarbonilciclohex-3-enil)benzoato de etilo.
22.4 Síntesis de ácido 4-(4-ferc-butoxicarbonilciclohexillbenzoico:
Se disponen 400 mg de 4-(4-ferc-butoxicarbonilciclohexil)benzoato de etilo (1.2 moles, 1 eq.) en 6 mi de una mezcla de tetrahidrofurano y metanol 2/1. Se enfría el medio de reacción con la ayuda de un baño de hielo y se añaden 202 mg de hidróxido de litio monohidratado (4.81 moles, 4 eq.) disueltos en 2 mi y se prosigue la agitación durante 18 horas. Se evapora el medio de reacción y se acidifica con una solución acuosa de anhídrido sulfuroso al 6%. Después de 1 h de agitación, se filtra con succión el sólido obtenido, se lava sucesivamente con agua, etanol y acetato de etilo Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 3% a 5%. Se
obtienen 125 mg de ácido 4-(4-íerc-butoxi carbón i lciclohexil)benzoico.
22.5 Síntesis de 4-f4-(5-bencil-M .3.4Uiadiazol-2-ilcarbamoihfeniHciclohexanocarboxilato de ferc-butilo:
Se obtiene este compuesto siguiendo la preparación 11.5. Se obtienen 85 mg de 4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexanocarboxilato de ferc-butilo a partir de ácido 4-(4-ferc-butoxicarbonilciclohexil)benzoico y 5-bencil-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina.
M + H + = 478.
22.6 Síntesis de ácido 4-r4-(5-bencil-M .3.41tiad iazol-2-¡IcarbamoiDfeniHcicIohexano-carboxílico;
Se disponen 85 mg de 4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexanocarboxilato de ferc-butilo (0.18 moles, 1 eq.) en 1 mi de diclorometano. Se añade 1 mi de ácido trifluoroacético (13.46 moles, 76 eq.) y se agita el medio de reacción durante 3 h a temperatura ambiente. Se evaporan los solventes y se recoge el residuo con acetato de etilo y etanol, dando después de filtrar 30 mg de ácido 4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2- ilcarbamoil)fenil]ciclohexanocarboxílico.
M + H + = 422.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-0*6) d ppm 13.01 a 11.86 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 7.46 a 7.25 (m, 7H), 4.39 (s, 2H), 2.72 a 2.56 (m, 2H), 2.39 a 1.95 (m, 3H), 1.91 a 1.40 (m, 5H).
Ejemplo 23.: Acido (4-{4-[5-(3-hidroxi-3-fenilprop¡l)- [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]-fenil}ciclohexil)acético
(compuesto No.84 de la Tabla V);
23.1 Síntesis de frans-(4-(4-r5-(3-hidroxi-3-fenilpropih-G1.3.41tiadiazol-2-ilcarbamoil1-fenil>ciclohexil)acetato de tere-butilo;
Se disponen 0.159 g de rrans-(4-{4-[5-(3-oxo-3-fenilpropil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acetato de ferc-butilo (0.3 moles, 1 eq.) en 5 mi de metanol con agitación. Se enfría la mezcla de reacción en baño de hielo y se añaden 0.012 g de borohidruro de sodio (0.33 moles, 1.1 eq.). Se añaden 3 mi de D F. Después de 16 h de agitación, se enfría el medio de reacción con baño de hielo y se añaden 0.023 g de borohidruro de sodio (0.6 moles, 2 eq.) y 3 mi de DMF. Después de 2 h de agitación, se vierte la mezcla de reacción sobre agua y se extrae
2 veces con la ayuda de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica
3 veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora, dando 0.146 g de rrans-(4-{4-[5-(3-hidroxi-3-fenilpropil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acetato de ferc-butilo.
M + H+= 536.
23.2 Síntesis de ácido frans-(4-{4-r5-(3-hidroxi-3-fenilprop¡0-G1 ,3,41tiadlazol-2-ilcarbamoiHfenil}ciclohexil)acético;
Se disponen 0.146 g de rra/?s-(4-{4-[5-(3-hidroxi-3-fenilpropil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acetato
de ferc-butilo (0.27 moles, 1 eq.) en 2 mi de diclorometano con agitación. Se añaden 0.4 mi de TFA (5.45 moles, 20 eq.). Después de 4 h de agitación, se evapora el medio de reacción y se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 1% a 10%. Se concentran las fracciones de interés, se trituran con acetato de etilo y metanol. Se obtienen 0.020 g de ácido frar»s-(4-{4-[5-(3-hidroxi-3-fenilpropil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético.
M + H+= 480.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.97 a 11.74 (m, 2H), 8.04 (m, 2H), 7.45 a 7.32 (m, 6H), 7.25 (m, 1H), 5.39 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.58 (tt, J = 12 Hz y 3 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.90 a 1.70 (m, 5H), 1.52 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).
Ejemplo 24: Acido írans-{4-[4-(5-fenilmetanosulf inilmetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético
(compuesto No.95 de la Tabla V);
24.1 Síntesis de frans-f 4-r4-(5-fenilmetanosulf inilmetil-G1.3.41tiadiazol-2-ilcarbamoil)feninciclohexil}acetato de ferc-butilo:
Se disponen 0.1 g de frans-{4-[4-(5-bencilsulfanilmetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acetato de ferc-butilo (0.11 moles, 1 eq.) en 10 mi de diclorometano con agitación. Se añaden 0.027 g de ácido meta-cloroperbenzoico al 70% (0.11
moles, 1 eq.). Después de 2 h, se añaden 0.01 g de ácido meta-cloroperbenzoico al 70% (0.41 moles, 0.37 eq.). Después de 16 h, se diluye el medio de reacción con diclorometano y se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se seca la fase orgánica y se evapora. Se tritura el residuo en acetato de etilo, dando 0.072 g de rrans-{4-[4-(5-fenilmetanosulfinilmetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acetato de ferc-butilo.
M + H + = 554.
24.2 Síntesis de ácido frans- 4-r4-(5-fenilmetanosulf inilmetil-G1.3.41tiadiazol-2-ilcarbamoihfenii1ciclohexil acético;
Se disponen 0.072 g de frans-{4-[4-(5-fenilmetanosulfinilmetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acetato de ferc-butilo (0.13 moles, 1 eq.) en 2 mi de diclorometano con agitación. Se añade 1 mi de TFA (13.46 moles, 104 eq.). Después de 1 h, se evapora el medio de reacción y se tritura el residuo con etanol, dando 0.055 g de ácido fra/7S-{4-[4-(5-fenilmetanosulf¡n¡lmetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]-ciclohexil}acético.
+ H + = 498.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 12.99 (m, 1H), 12.02 (m, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.49 a 7.33 (m, 7H), 4.70 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.90 a 1.71 (m, 5H), 1.53 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).
Ejemplo 25: Acido c s-4-[4-(5-ciclopentilamino-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenoxi]ciclohexanocarboxílico (compuesto No. 101 de la Tabla V);
25.1 Síntesis de c/s-4-r-4-(5-ciclopentllamino-n ,3.41tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenoxi1-ciclohexanocarboxilato de metilo;
Se disponen 0.350 g de ácido c;'s-4-(4-metoxicarbonilciclohexiloxi)benzoico (1.26, 1 eq.) en 13 mi de diclorometano con agitación a temperatura ambiente y en atmósfera de nitrógeno. Se añaden sucesivamente 0.16 mi de cloruro de oxalilo (1.89 moles, 1.5 eq.) y 2 gotas de dimetilformamida. Se agita el medio de reacción durante 1.5 h y se concentra a vacío. Se disuelve el c/s-4-(4-clorocarbonilfenoxi)ciclohexanocarboxilato de metilo formado en 13 mi de acetonitrilo y se dispone en atmósfera de nitrógeno. Se adicionan sucesivamente 0.255 g de N-ciclopentil-[1 ,3,4]tiadiazol-2,5-diamina (1.39 moles, 1.1 eq.) y 0.12 mi de piridina (1.51 moles, 1.2 eq.). Después de 3 días, se filtra el medio y se aclara con acetonitrilo, dando 0.33 g de c/'s-4-[4-(5-ciclopentilamino-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxilato de metilo.
M + H+= 445.
25.2 Síntesis de ácido c/s-4-f4-(5-ciclopentilamino-G1.3.4 iadiazol-2-ilcarbamoil)-fenoxi1clclohexanocarboxílico;
Se disponen 0.310 g de c/'s-4-[4-(5-ciclopentilamino-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxilato de
metilo (0.70 moles, 1 eq.) en 8 mi de una mezcla de tetrahidrofurano/metanol. Se añaden 112 mg de hidróxido de sodio (2.79 moles, 4 eq.) disueltos en 6 mi de agua y se prosigue la agitación durante 18 horas. Se evapora el medio de reacción. Se recoge el residuo con agua y se lava 2 veces con éter dietílico. Se concentra parcialmente la fase acuosa y se acidifica con una solución acuosa de anhídrido sulfuroso al 6%. Se concentra parcialmente la fase acuosa, se filtra con succión y se lava sucesivamente con agua y éter dietílico. Se obtienen 0.19 mg de ácido c/'s-4-[4-(5-ciclopentilamino-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexano-carboxílico.
M + H + = 431.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.15 (m, 2H), 8.04 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.00 a 1.45 (m, 16H).
Ejemplo 26: N-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-4-{4-[(2,3-dihidroxipro pilca rbamoil)-metil]ciclohexil}benza mida
(compuesto No.88 de la Tabla V);
Se disponen 0.25 g de ácido írans-(4-{4-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil}fenil}ciclohexil)acético (0.57 moles, 1 eq.) en 4 mi de DMF a temperatura ambiente con agitación. Se añaden 0.294 mi de hexafluorofosfonato de bromotrispirrolidinofosfonio (0.63 moles, 0.4 eq.) y 0.20 mi de diisopropiletilamina (1.15 moles, 2 eq.) y 0.09 mi de 3-amino-1,2-propanodiol (1.15 moles, 2 eq.). Se agita la mezcla de reacción
durante 18 h a temperatura ambiente, se diluye en acetato de etilo y se lava con agua. Se extrae la fase acuosa con la ayuda de acetato de etilo. Se concentran las fases orgánicas y se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 1% a 10%. Se evaporan las fracciones de interés y se tritura el residuo con etanol, obteniéndose 0.171 g de N-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-i l)-4-{4-[(2,3-d ihidroxi pro pilca rbamoil)meti I]-ciclohexil}benzamida.
M + H+= 509.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 12.82 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 7.79 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 4.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.05 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.86 a 1.70 m, 5H), 1.49 (m, 2H), 1.11 (m, 2H).
Ejemplo 27,: Acido c/s-4-{4-[5-(3,5-dif luorobencil)- [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]-fenoxi}ciclohexanocarboxílico (compuesto No.94 de la Tabla V);
27.1 Síntesis de G(3.5-difluorofeniDacetilIhidrazinocarbotiamida;
Se disponen 2.5 g de ácido 3,5-difluorofenilacético (14.52 moles, 1 eq.) en 70 mi de diclorometano con agitación. Se añaden sucesivamente siempre con agitación a temperatura ambiente 1.46 g de tiosemicarbazida (15.98 moles, 1.1 eq.), 2.22 g de
hidroxibenzotriazol (14.52 moles, 1 eq.) y 2.78 g de hidrocloruro de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (14.52 moles, 1 eq.). Después de 18 h a temperatura ambiente, se evapora el diclorometano. Se recoge el residuo con acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. Se filtra el precipitado y se seca, dando 1.67 g de [(3,5-difluorofenil)acetil]hidrazinocarbotiamida.
M + H + = 246.
27.2 Síntesis de 5-(3.5-dif luorobenci ?-G1.3,4Uiad i azol-2-ilamina;
Se disponen 20 mi de ácido sulfúrico en un matraz que se pone a enfriar a 0°C. Se añaden 1.67 g de 5-(3,5-difluorobencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilamina (1.67 moles) en porciones con agitación. Después de 3 h de agitación, se añade hielo y se vuelve entonces a pH básico con hidróxido de sodio. Se filtra el precipitado, se lava con agua y se seca. Se obtienen 1.6 g de 5-(3,5-difluorobencil)-[1 , 3, 4]tiadiazol-2-i lamina.
M + H + = 228.
27.3 Síntesis de c/s-4-?-G 5-(3.5-dif luorobenci I)-f 1 ,3.41t iad iazol-2-ilcarb amoiH-fenoxilci ció hexanocarboxi lato de metilo;
Se disponen 2.2 g de ácido c/'s-4-(4-metoxicarbonilciclohexiloxi)benzoico (7.91 moles, 1 eq.) en 30 mi de dimetilformamida a temperatura ambiente. Se añaden sucesivamente 1.98 g de 5-(3,5-difluorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-¡lamina (8.70 moles, 1.1 eq.), 4.42 g de hexafluorofosfonato de
bromotrispirrolidinofosfonio (9.49 moles, 1.2 eq.) y 2.76 mi de diisopropiletilamina (15.81 moles, 2 eq.). Se agita la mezcla de reacción durante 6 días a temperatura ambiente, se vierte sobre agua y se extrae con la ayuda de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica 3 veces con agua y 1 vez con salmuera. Se concentra la fase orgánica y se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano que varía de 7% a 30%. Se obtienen 1.5 g de c/s-4-{4-[5-(3,5-difluorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamo¡l]fenoxi}-ciclohexanocarboxilato de metilo.
M + H + = 488.
27.4 Síntesis de ácido c/s-4-(4-f5-(3,5-dif I uorobencih-G1.3.4Uiadiazol-2-ilcarbamoiHf enoxilciclohexanocarboxílico;
Se disuelven 1.5 g de 4-{4-[5-(3,5-difluorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexanocarboxilato de metilo (3.08 moles, 1 eq.) en 20 mi de una mezcla de THF/metanol 1/1. Se añaden con agitación 0.258 g de hidróxido de litio monohidratado (6.15 moles; 2 eq.). Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente, se evapora el medio de reacción, se diluye con agua y se añade una solución acuosa de anhídrido sulfuroso al 6%. Se filtra el precipitado y se lava con agua. Se tritura sucesivamente a continuación el residuo y se filtra en acetato de etilo y etanol. Se obtienen 1.14 g de ácido cis-4-{4-[-5-(3,5-difluorobencil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexanocarboxílico.
M + H+= 472.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.44 (m, 2H), 8.12 (m, 2H), 7.24 a 7.07 (m, 5H), 4.72 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.93 a 1.67 (m, 8H).
Las siguientes Tablas I a V ilustran las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de acuerdo a la invención que responden a fórmula (I).
La Tabla I ilustra los compuestos de fórmula (I) de acuerdo a la invención en donde W es un átomo de carbono, D es un enlace, p = 0, R es un átomo de hidrógeno, U es un átomo de oxígeno, por tanto R5 está ausente, Z4 es un átomo de hidrógeno y Z2 está ausente; denominándose estos compuestos de aquí en adelante compuestos de fórmula (A).
La Tabla II ilustra los compuestos de fórmula (I) de acuerdo a la invención en donde D es un átomo de oxígeno, Z1, Z2 y Z3 están ausentes, Z4 representa un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de azufre y p = 0, denominándose estos compuestos de aquí en adelante compuestos de fórmula (B).
La Tabla III ilustra los compuestos de fórmula (I) de acuerdo a la invención en donde Y representa Ph, Z4, R, R1 y R2 representan átomos de hidrógeno, n = 1, Z1 , Z2 y Z3 están ausentes, X representa un átomo de azufre, p = 0 y W representa un átomo de carbono, denominándose estos compuestos de aquí en adelante compuestos de fórmula (C).
La Tabla IV ilustra los compuestos de fórmula (I) de acuerdo
a la invención en donde R1, R2 y Z4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, n = 1 y Z1 está ausente, W representa un átomo de carbono, D representa un enlace y p=0; denominándose estos compuestos de aquí en adelante compuestos de fórmula (D).
La Tabla V ilustra los compuestos de fórmula (I).
En estas Tablas:
los compuestos de Tabla I están en forma trans mayoritaria o únicamente en forma trans, salvo indicación contraria;
en las Tablas II, III, IV y V, se indica la estereoquímica cis/trans de los compuestos;
« - » en la columna « Z1, Z3 » o la columna « R1 » o la columna « R2 » indica que el grupo correspondiente está ausente;
« * » indica el átomo de enlace,
Me, Et, n-Pr, i-Pr, íerc-Bu e iso-Bu representan respectivamente los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ferc-butilo e isobutilo,
« PF » representa el punto de fusión del compuesto expresado en grados Celsius (°C). « tras desc. » significa « tras descomposición del compuesto »
« MH+ » representa la masa M+H del compuesto, obtenida mediante CL-EM (abreviatura de cromatografía liquida- espectrometría de masas).
« n » en las columnas « MH+ » o « PF » indica que la
medida no se ha realizado.
TABLA I
o. n R1 R2 X Y Z1/ Z3 MH + PF 9 0 - - s -/ CH2 431 >250 0 0 - - s COOH -/ CH2 ? 275-280 1 1 H H s -/ CH2 457 >260
TABLA II
No. D MH + PF
68 cis NH 437 248
69 trans NH 437 265
70 trans enlace 422 247 tras desc.
TABLA IV
TABLA V
Los compuestos de acuerdo a la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto i nhibidor de la biosíntesis de trigllcéridos.
Estos ensayos han consistido en medi r la actividad i nhibidora in vitro de los compuestos de la invención en un ensayo cel ular.
Se despegan células Chang Liver al 80% de confluencia con tripsina-EDTA, 4 mi por matraz de 1 75 cm2. Después de
centrifugar a 1300 g durante 5 min, se lava el sedimento celular una vez con PBS antes de volver a poner en suspensión en medio completo. Se determina el número de células y su viabilidad sobre células Mallassez mediante el método de exclusión de azul de tripano.
Se siembran 150,000 células por pocilio de una placa de 24 pocilios durante 3 h como mínimo en medio DMEM con 4.5 g/l de glucosa con adición de 10% de SVF y antibióticos y se mantienen a 37°C en una incubadora de C02 (al 5%).
Después de 3 h, se adhieren las células, se elimina el medio y se reemplaza durante una noche por medio DMEM con 4.5 g/l de glucosa con 2% de BSA/oleato.
Al término de estas 18 h de cultivo sin suero, se incuban los compuestos a ensayar durante 30 min (a 1.3, 10, 30, 100, 300 y 1000 nM) con las células antes de añadir el [14C]-glicerol (0.4 pCi/ml/pocillo) para un periodo de incorporación de 6 h.
Se aspira el sobrenadante y se recuperan las células mediante tratamiento con tripsina-EDTA, 100 µ?/pocillo, 5 min a 37°C. Se recupera a continuación esta suspensión en un tubo Eppendorf y se lava mediante dos lavados de 500 µ? de PBS. Una centrifugación a 1300 g durante 5 min permite recuperar las células del sedimento, que pueden congelarse a -20°C. Con el fin de extraer los lípidos a partir del sedimento celular, se utilizan 400 µ? de una mezcla de metanol/diclorometano/ácido trifluoroacético (50/50/0.1%) para resuspender las células. Se
destruyen entonces las membranas celulares mediante sonicación en baño de agua durante 30 min. Se filtran las muestras por 0.45 µ?? antes de inyectar en HPLC en una columna C18 de 4.6 X 75 mm, 3 µ? con una fase móvil de 5% de (H20 + 0.1% de TFA), 70% de metanol, 25% de diclorometano con un caudal de 1.5 ml/minuto. Se mide la radiactividad con la ayuda de un Fio One C625TR (Perkin Elmer).
Se da la actividad inhibidora frente a la biosíntesis de triglicéridos por la concentración que inhibe el 50% de la actividad.
Las actividades de los compuestos de acuerdo a la invención están generalmente comprendidas entre 0.01 µ? y 10 µ? y más particularmente entre 0.01 y 1 µ?.
Por ejemplo, las actividades de los compuestos No. 1, 4, 23, 25, 37, 40, 63 y 68 son respectivamente de 0.029, 0.046, 0.181, 0.590, 0.018, 0.051, 0.085 y 0.271 µ?.
Parece por tanto que los compuestos de acuerdo a la invención tienen una actividad inhibidora de la biosíntesis de triglicéridos.
Los compuestos de acuerdo a la invención pueden utilizarse por tanto para la preparación de medicamentos, en particular de medicamentos inhibidores de la biosíntesis de triglicéridos.
Así, de acuerdo a otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de este último a un ácido o una
base farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I).
Estos medicamentos encuentran uso en terapia, particularmente en el tratamiento y/o la prevención de obesidad, dislipidemia, afecciones de alteración de la glucosa en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, esteatosis hepática, resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2 y complicaciones que derivan de esta patología, lipotoxicidad, acumulación y exceso de triacilglicéridos en el tejido adiposo (WAT), síndrome metabólico, enfermedades coronarias, hipertensión, enfermedades de la piel, enfermedad de Alzheimer, enfermedades inmunomoduladoras, infección por VIH, síndrome inflamatorio intestinal y ciertos cánceres, ventajosamente para la preparación de un medicamento dirigido al tratamiento o la prevención de obesidad, dislipidemia, afecciones de alteración de la glucosa en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, esteatosis hepática, resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2 y complicaciones que derivan de esta patología, lipotoxicidad, acumulación y exceso de triacilglicéridos en el tejido adiposo (WAT) y síndrome metabólico.
De acuerdo a otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de acuerdo a la invención. Estas composiciones farmacéuticas comprenden una dosis eficaz de al menos un compuesto de acuerdo a la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Tales
excipientes se seleccionan de acuerdo a la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, se puede administrar, eventualmente en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, animales y seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o las enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas para vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos de acuerdo a la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto de acuerdo a la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes:
Compuesto de acuerdo a la invención 50.0 mg
Manitol 223.75 mg
Croscarmelosa sódica 6.0 mg
Almidón de maíz 15.0 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 2.25 mg
Estearato de magnesio 3.0 mg
Puede haber casos particulares en donde sean apropiadas dosificaciones más altas o más bajas; no estando tales dosificaciones fuera del alcance de la invención. De acuerdo a la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente la determina el médico de acuerdo al modo de administración, el peso y la respuesta de tal paciente.
La presente invención, de acuerdo a otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración a un paciente de una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo a la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Claims (22)
1. Compuesto que responde a fórmula (I) en donde • U representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno, sabiendo que cuando U representa un átomo de oxígeno, entonces R5 está ausente; • n es igual a 0, 1 , 2 ó 3; • p es igual a 0, 1 ó 2; • D representa un átomo de oxígeno, un grupo -NH- o un enlace; • W representa un átomo de carbono o de nitrógeno; • X representa un heteroátomo seleccionado entre un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; • R1, R2, R3 y R4 representan, independientemente entre sí, o un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bien, o (i) R1 y R2 pueden formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono y/o (ii) R3 y R4 pueden formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; • Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo -COOR1, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, ariloxi, -C(0)-heterocicloalquilo, -C(0)arilo, -CH(OH)arilo, -NH-cicloalquilo, estando eventualmente sustituidos tales grupos con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo o un grupo ariloxi; • R representa un átomo de hidrógeno o de halógeno; • Z1 está ausente o representa un átomo de azufre, una función -NH-, -NHC(O)-, un grupo -S(0)-CH2-, -SCH2-, metileno o un grupo etileno; · Z2 está ausente o representa un grupo metileno, un grupo · Z3 está ausente o representa un átomo de oxígeno o un grupo metileno, un grupo Sabiendo que Z2 sólo representa un grupo j cuando Z3 está presente y representa un grupo H , y a la inversa, formando Z2 y Z3 así un enlace doble; Sabiendo que Z2 y Z3 , cuando están presentes, pueden estar comprendidos en un grupo cicloalquilo; • Z4 es o un átomo de hidrógeno, o un átomo de carbono que forma eventualmente con un Z3 un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono cuando Z3 I es un grupo — CH , o o está ausente, siendo entonces Z3 un grupo H °« U E forma un enlace doble con el carbono del ciclohexilo que está adyacente; • R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo eventualmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo, heterocicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amina o alquiloxi, en forma de ácido, de base o de sal de adición a un ácido o a una base.
2. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizado por que: • U representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno, sabiendo que cuando U representa un átomo de oxígeno, entonces R5 está ausente; y/o • n es igual a 0, 1 , 2 ó 3; y/o • p es igual a 0, 1 ó 2; y/o • D representa un átomo de oxígeno, un grupo -NH- o un enlace; y/o • W representa un átomo de carbono o de nitrógeno; y/o • X representa un heteroátomo seleccionado entre un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y/o • R1, R2, R3 y R4 representan, independientemente entre sí, o un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bien, o (i) R1 y R2 pueden formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono y/o (ii) R3 y R4 pueden formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; y/o • Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicioalquiio de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 10 átomos de carbono, cicioalquiio de 3 a 10 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo -COOR1, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, ariloxi, -C(0)-heterocicloalquilo, -C(0)arilo, -CH(OH)arilo, -NH-cicloalquilo, estando eventualmente sustituidos tales grupos con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxl de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo o un grupo ariloxi; y/o • R representa un átomo de hidrógeno o de halógeno; y/o • Z1 está ausente o representa un átomo de azufre, una función -NH-, -NHC(O)-, un grupo -S(0)-CH2-, -SCH2-, metileno o un grupo etileno; y/o • Z2 está ausente o representa un grupo metileno, un grupo y/o • Z3 está ausente o representa un átomo de oxígeno o u n grupo metileno , un grupo — CH o =C— I H y/o • Z2 y Z3 están presentes y pueden representar cada uno un grupo ^ Y formar así un enlace doble; y/o • Z2 y Z3 están presentes y pueden estar comprendidos en un grupo cicloalquilo; y/o • Z4 es o un átomo de hidrógeno, o un átomo de carbono que forma eventual mente con Z3 un grupo cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono cuando Z3 es un grupo — C IH , o — C— o está ausente, siendo Z3 un grupo H clu e forma un enlace doble con el carbono del ciciohexilo que está adyacente; y/o • R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alqui lo eventual mente sustituido con al menos un grupo hidroxilo , heterocicloalqui lalquilo de 1 a 6 átomos de carbono , ami na o alquiloxi , y/o • presentándose tal compuesto (I) en forma de ácido, de base o de sal de adición a un ácido o a una base.
3. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo a las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por que se trata del compuesto (G) de la siguiente fórmula: en donde Y, R1, R2, n, Z1, X, W, R, D, Z4, Z3, Z2, R3, R4 y p son tales como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2.
4. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo a las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por que se trata del compuesto (I") de la siguiente fórmula: en donde Y, R1, R2, n, Z1, X, W, R, D, Z4, Z3, Z2, R3, R4, p y R5 son tales como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2.
5. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que D representa un enlace.
6. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que D representa un átomo de oxígeno.
7. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que p es igual a 0.
8. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que: • Z3 y Z2 representan cada uno un metileno, o • Z3 representa un metileno y Z2 está ausente, o • Z3 y Z2 están ausentes.
9. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que: • Z3 y Z2 están comprendidos en un grupo cicloalquilo, ventajosamente un ciclopropilo, o • Z3 y Z2 forman conjuntamente un enlace doble;
10. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que W representa un átomo de carbono.
11. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por que X representa un átomo de azufre.
12. Compuesto de acuerdo a una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que se trata de: -ácido {4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético; -ácido (4-{4-[5-(4-met¡lbencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético; -ácido (4-{4-[5-(2-fluorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético; -ácido (4-{4-[5-(3-fluorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético; -ácido (4-{4-[5-(4-fluorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético; -ácido (4-{4-[5-(2,4,5-trifluorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético; -ácido [4-(4-{5-[1-(fenil)ciclopropil]-[1 ,3,4]tiadiazol-2-i I ca rba mo ¡ I ]f en i l)ciclohexil] acético; -ácido [4-(4-{5-[1 -(4-fluorofenil)ciclopropil]-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil}fenil)ciclohexil]-acético; -ácido [4-(4-{5-[1-(3-fluorofenil)ciclobutil]-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil}fenil)ciclohexil]-acético; -ácido (4-{4-[5-(4-clorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético; -ácido (4-{4-[5-(3-clorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético; -ácido (4-{4-[5-(2-clorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil]fen¡l}ciclohex¡l)acético; -ácido (4-{4-[5-(4-metoxibencM)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético; -ácido {4-[4-(5-ferc-butil-[ ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético; -ácido {4-[4-(5-adamantan-1-il-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético; -ácido {4-[4-(5-ciclopentil-[1 ,3,4)tiadiazol-2-ilcarbamoil)fen i l]ciclohexil} acético; -ácido {4-[4-(5-ciclopentilmetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético; -ácido (4-{4-[5-(2-ciclopentiletil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético; -ácido {4-[4-(5-isobutil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético; -ácido {4-[4-(5-fenetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético; -ácido [4-(4-{5-[2-(4-fluorofenil)etil]-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil}fenil)ciclohexil]acético; -ácido {4-[4-(5-fenoximetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético; -ácido [4-(4-{5-[3-(4-fluorofenil)propil]-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil}fenil)ciclohexil]-acético; -ácido (4-{4-[5-(4-fluorofenoximetil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético; -ácido {4-[4-(5-fenil-[1 ,3,4]tiadiazol-2- ¡lcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético; -ácido (4-{4-[5-(3-fenoxifenil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético; -ácido {4-[4-(5-piridin-4-il-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético; -ácido (4-{4-[5-(3-clorofenil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético; -ácido (4-{4-[5-(3-fluorofen¡l)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético; -ácido (4-{4-[5-(4-fluorofenil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético; -ácido (4-{4-[5-(4-metoxifenil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético; -ácido (4-{4-[5-(bencil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético; -ácido (4-{4-[5-(4-fluorobencil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético; -ácido c/'s-4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxílico; -ácido írans-4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxílico; -ácido írans-4-[4-(5-fenil-[ ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxílico; -ácido c s-4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-2-fluorofenoxi]ciclohexano-carboxílico; -ácido c/'s-4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-2-clorofenoxi]ciclohexano-carboxílico; -ácido c/'s-4-{4-[5-(2-ciclopentiletil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexano-carboxílico; -ácido c/'s-4-[4-(5-fenil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexano-carboxílico; -ácido c/s-4-{4-[5-(3-clorofenil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexano-carboxílico; -ácido c/'s-4-{4-[5-(3-clorofenil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]-2-fluorofenoxi}-ciclohexanocarboxílico; -ácido c/'s-4-[4-([1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxílico; -ácido c/'s-4-[5-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-iloxi]ciclohexano-carboxílico; -ácido c s-4-{5-[5-(3-clorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]piridin-2-iloxi}-ciclohexanocarboxílico; -ácido c/'s-4-[5-(5-fenetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil)p¡ridin-2-iloxi]ciclohexano-carboxílico; -ácido c s-4-[5-(5-fenil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)piridin 2-iloxi]ciclohexano-carboxílico; -ácido c/'s-4-{5-[5-(3-clorofenil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil]piridin-2-iloxi}ciclohexano-carboxílico; -ácido c/s-4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil)fenilamino]ciclohexanocarboxílico; -ácido íra/7s-4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil)fenilamino]ciclohexano-carboxílico; -ácido .rans-{4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamo¡l)fen¡l]ciclohexil}acético; -ácido frans-4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamo¡l)fenil]ciclohexanocarboxílico; -ácido íra/7s-(4-{4-[5-(3-metoxifenil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético; -ácido frans-(4-{4-[5-(3-hidroxifenil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)acético; -ácido f/-ans-{4-[4-(5-ciclopentiloximetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}-acético; -ácido frans-[4-(4-{5-[2-(tetrahid rotura n-2-il)etil]- [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil}fenil)-ciclohexil]acético; -ácido fra/7s-(4-{4-[5-(2-ciclohexiletil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)-acético; -ácido frans-{4-[4-(5-ciclopentilmetoximet¡l-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}-acético; -ácido frans-{4-[4-(5-bencilsulfanil-[1 ,3,4]tiadiazol-2 iicarbamoil)fenil]ciclohexil}acético; -ácido {4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil)fenil]ciclohexiliden}acético; -ácido 6-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil)fenil]espiro[2.5]octano-1 -carboxílico; -ácido (E)-3-{4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acrílico; -ácido frans-( 1R,2S/1S,2R)-2-{4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]-ciclohexil}ciclopropanocarboxílico; -ácido fra/is-3-{4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}propiónico; -ácido frans-(4-{4-[5-(1S,3S/1R,3R)-3-fenoxiciclohexil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]-fenil}ciclohexil)acético; -ácido írans-(4-{4-[(5-{[(3R,6S/3S,6R)-5-etoxioctahidropentalen-2-il]metil}-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil]fenil}ciclohexil)acético; -ácido írans-{4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexiloxi}acético; -ácido írans-{4-[4-(5-bromo-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético; -ácido írans-(4-{4-[5-(2-morfolin-4-iletil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)-acético; -ácido írans-{4-[4-(5-morfolin-4-il)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético; -ácido frais-5-[4-(4-carboximetilciclohexil)benzoilamino]-[1 ,3,4]tiadiazol-2-carboxílico; -ácido frans-(4-{4-[5-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -iletil) [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}-ciclohexil)acético; -ácido c/'s-4-[4-(5-ciclopentiloximetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexano-carboxilico; -ácido írans-[4-(4-{5-[2-(tetrahidrofuran-3-il)etil] [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil}fenil)-ciclohexil]acético; -ácido frans-(4-{4-[5-(3-fenilciclobutil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)-acético; -ácido {4-[4-(5-fenilacetilamino-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético; -ácido írans-{4-[4-(5-ciclopentiloximetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}-acético; -ácido frans-(4-{4-[5-(3,5-difluorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)-acético; -ácido trans-( 4-{4-[5-(4-hidroxi ciclo hexilmetil )- [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}-ciclohexil)acético; -ácido frans-(4-{4-[5-(tetrahidrofuran-2-ilmetoximetil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenil}-ciclohexil)ac0tico; -ácido írans-{4-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexil}acético; -ácido frans-4-{4-[5-(tetrahidrofuran-2-ilmetoximetil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]-fenoxi}ciclohexanocarboxílico; -ácido frans-(4-{4-[5-(3-oxo-3-fenilpropil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil]fenil}-ciclohexil)acético; -ácido frans-(4-{4-[5-(3-hidroxi-3-fenilpropil)-[1 ,3,4]tiadiazol 2-ilcarbamoil]fenil}-ciclohexil)acético; -ácido frans-(1S,2R)-2-(4-{4-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]tiadiazol 2-ilcarbamoil]fenil}-ciclohexil)-ciclopropanocarboxílico; -.rans-N-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-¡l)-4-{4-[(2-hidroxi-2-metilpropilcarbamoil)metil]-ciclohexil}benzamida; -írans-N-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-4-(4- carbamoilmetilciclohex¡l)benzamida; -fraA7s-N-(5-bencil-t1,3,4]tiad¡azol-2-il)-4-{4-[(2,3-dihidroxipropilcarbamoil)metil]-ciclohexil}benzamida; -frans-N-(5-bencil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-4-{4-[(2-morfolin-4-¡letilcarbamoil)met¡l]-ciclohexil}benzamida; -frans-N-(5-bencil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-4-{4-[(2-dimetilaminoetilcarbamoM)metil]-ciclohexil}benzamida; -.rans-N-(5-bencil-[1,3,4]tiad¡azol-2-il)-4-{4-[(2-metoxiet¡lcarbamo¡l)met¡l]ciclohexil}-benzamida; -ácido írans-{4-[4-(5-ciclopentilamino-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}-acético; -írans-N-(5-bencil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-4-(4-{[([1 ,4]dioxan-2-ilmetil)carbamoil]metil}-ciclohexil)benzamida; -ácido írans-4-{4-[5-(3,5-difluorobencil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil]fenoxi}-ciclohexanocarboxílico; -ácido íra/7s-{4-[4-(5-fenilmetanosulfinilmetil-[1 ,3,4]tiadiazol 2-ilcarbamoil)fenil]-ciclohexil}acético; -ácido írans-{4-[4-(5-bencilsulfanilmetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}-acético; -ácido frans-(4-{4-[5-(3-fenilciclobutil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil]fenil}ciclohexil)-acético; -ácido c/'s-4-[5-(5-ciclopentiloximetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil)piridin-2-iloxi]-ciclohexanocarboxíl¡co; -ácido frans-(4-{4-[5-(2-ciclopentilaminoetil)-[1 ,3,4]tiadiazol 2-ilcarbamoil]fenil}-ciclohexil)acético; -ácido c/s-4-( 4-{5-[2-(3-morfol i ?-4-il cid opentil)eti lili ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil}fenoxi)-ciclohexanocarboxílico; -ácido c;'s-4-[4-(5-ciclopentilamino-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexano-carboxílico; -ácido c/s-4-{4-[5-(3-oxo-3-fenilpropil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexano-carboxílico:
13. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por que se desprotege la función éster de un compuesto seleccionado entre: (i) un compuesto de fórmula (V): en donde R representa un grupo -C(R1R2)n-Y y X, Y, R1, R2 y n son tales como se definen en la reivindicación 1 , y R' representa un grupo protector; y (ii) un compuesto de fórmula (XXIII): (XXIII) en donde R representa un grupo -C(R1R2)n-Y y X, Y, R1, R2 y n son tales como se definen en la reivindicación 1, y R" representa un grupo protector.
14. Procedimiento de preparación de acuerdo a la reivindicación 13, caracterizado por que la obtención del compuesto de fórmula general (V) se hace mediante reacción (i) de un compuesto de fórmula (II): (ID en donde R representa un grupo -C(R1R2)n-Y y X, Y, R1, R2 y n son tales como se definen en la reivindicación 1, con (ii) un compuesto de fórmula (III): en donde R' representa un grupo protector.
15. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 13, caracterizado por que la obtención del compuesto de fórmula (XXIII) se hace mediante reacción (i) de un compuesto de fórmula (II): (ID en donde R representa un grupo -C(R1R2)n-Y y X, Y, R1, R2 y n son tales como se definen en la reivindicación 1, con (ii) un compuesto de fórmula (XXI). (XXI) en donde R" representa un grupo protector
16. Compuestos de fórmula (MI): en donde R' representa un grupo protector.
17. Compuestos de fórmula (V): en donde R representa un grupo -C(R1R2)n-Y con Y, R1, R2, n y X tales como se definen en la reivindicación 1 , y R' representa un grupo protector.
18. Compuestos de fórmula (XXIII): (XXIII) en donde R representa un grupo -C(R1R2)n-Y con Y, R1, R2, n y X tales como se definen en la reivindicación 1 , y R' representa un grupo protector.
19. Compuestos de fórmula (XXI): (XXI) en donde R' representa un grupo protector, con exclusión del compuesto ácido 4-(4-etoxicarbonilciclohexiloxi)benzoico.
20. Medicamento, caracterizado por que comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal de adición de este compuesto a un ácido o una base farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I).
21. Composición farmacéutica, caracterizada por que comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
22. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de un medicamento dirigido al tratamiento y/o a la prevención de obesidad, dislipidemia, afecciones de alteración de la glucosa en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, esteatosis hepática, resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2 y complicaciones que derivan de esta patología, lipotoxicidad, acumulación y exceso de triacilglicéridos en el tejido adiposo (WAT), síndrome metabólico, enfermedades coronarias, hipertensión, enfermedades de la piel, enfermedad de Alzheimer, enfermedades inmunomoduladoras, infección por VIH, síndrome inflamatorio intestinal y ciertos cánceres, ventajosamente para la preparación de un medicamento dirigido al tratamiento o la prevención de obesidad, dislipidemia, afecciones de alteración de la glucosa en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, esteatosis hepática, resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2 y complicaciones que derivan de esta patología, lipotoxicidad, acumulación y exceso de triacilglicéridos en el tejido adiposo (WAT) y síndrome metabólico.
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