本發明係基於所發現之一系列ATF3誘導劑及其在治療及/或預防肥胖症及肥胖症相關病症(例如心臟病、高血壓、高脂血症及糖尿病)中之效應。ATF3具有較短半衰期且係下游基因，從而ATF3之副效應較低且食欲不會受到抑制。本發明化合物對肥胖症及肥胖症誘導性糖尿病具有抑制效應且對白褐色脂肪細胞轉分化具有易化效應，由此增加身體能量消耗並阻抑糖尿病。另外，該等化合物亦可抑制高血壓或低氧誘導性心肌病，由此增加心臟功能。定義
除非另外陳述，否則本申請案(包含說明書及申請專利範圍)中所使用之下列術語具有下文所給出之定義。必須指出，除非上下文另外明確指示，否則說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一(a及an)」及「該(the)」皆包含複數個指示物。 如本文中所使用，本申請案中所使用之術語「前藥」係指對細胞之細胞毒性可小於母體化合物或藥物且能夠以酶促方式或以水解方式活化或轉化成更具活性之母體形式之本發明化合物的前體或衍生物形式。 如本文中所使用，術語「不飽和」意指一部分具有一或多個不飽和單元。 如本文中所使用，本文所用之術語「經取代」意指，指定原子、基團或部分上之任一或多個氫經所選指示基團代替，條件係不超過原子之正常化合價，且該取代產生可接受之穩定化合物。 如本文中所使用，術語「醫藥上可接受」在本文中用於係指彼等在藥學判斷範圍內適於與人類及動物組織接觸使用且無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症並與合理益處/風險比率相稱之化合物、材料、組合物及/或劑型。 如本文中所使用，「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來改質母體化合物。醫藥上可接受之鹽之實例包含(但不限於)鹼性殘基(例如胺、吡啶、嘧啶及喹唑啉)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(例如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及諸如此類。 如本文中所使用，術語「立體異構體」係用於僅在原子空間定向方面不同之個別分子之所有異構體之一般術語。其包含對映異構體及化合物之具有一個以上對掌性中心且彼此不為鏡像之異構體(非對映異構體)。 如本文中所使用，術語「對掌性中心」係指附接4個不同基團之碳原子。 如本文中所使用，術語「對映異構體(enantiomer及enantiomeric)」係指不能與鏡像重疊且由此係光學活性之分子，其中對映異構體沿一個方向旋轉偏振光平面且其鏡像化合物沿相反方向旋轉偏振光平面。 如本文中所使用，術語「外消旋」係指相等份數之光學惰性之對映異構體之混合物。 如本文中所使用，術語「拆分」係指分離或濃縮或消耗兩種對映異構體分子形式中之一者。 如本文中所使用，術語「烷基」 (單獨或與其他術語組合採用)係指可為直鏈或具支鏈之飽和烴基團。在一些實施例中，烷基含有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。烷基部分之實例包含(但不限於)化學基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及諸如此類。在一些實施例中，烷基係甲基、乙基或丙基。 如本文中所使用，「烯基」 (單獨或與其他術語組合採用)係指具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個或2至4個碳原子。實例性烯基包含(但不限於)乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及諸如此類。 如本文中所使用，「炔基」 (單獨或與其他術語組合採用)係指具有一或多個碳-碳三鍵之烷基。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個或2至4個碳原子。實例性炔基包含(但不限於)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及諸如此類。 如本文中所使用，「鹵基」或「鹵素」 (單獨或與其他術語組合採用)包含氟、氯、溴及碘。在一些實施例中，鹵基係F、Cl或Br。 如本文中所使用，術語「鹵代烷基」意指具有一或多個鹵基取代基之經取代烷基。舉例而言，「鹵代烷基」包含單、二及三氟甲基。 如本文中所使用，術語「鹵代烷氧基」意指具有一或多個鹵基取代基之烷氧基。 如本文中所使用，術語「烷氧基」及「烷基氧基」可互換使用，其意指式--OR之部分，其中R係如本文所定義之烷基部分。烷氧基部分之實例包含(但不限於)甲氧基、乙氧基、異丙氧基及諸如此類。 如本文中所使用，術語「烯氧基」 (單獨或與其他基團組合使用)係選自含有附接至氧原子之如上文所定義之烯基之基團，更佳地係選自乙烯基氧基、烯丙基氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基及諸如此類。 如本文中所使用，術語「烷氧基烷基」意指式Ra-O-Rb-之部分，其中Ra係如本文所定義之烷基且Rb係如本文所定義之伸烷基。實例性烷氧基烷基包含(例如) 2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基及1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。 如本文中所使用，術語「芳基」意指由單-、雙-或三環芳香族環組成之單價環狀芳香族烴部分。芳基可視情況如本文所定義經取代。芳基部分之實例包含(但不限於)苯基、萘基、菲基、茀基、茚基、環戊二烯基、薁基、氧基二苯基、聯苯、亞甲基二苯基、胺基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺醯基、二苯基亞異丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并六氫吡啶基、苯并六氫吡嗪基、苯并吡咯啶基、苯并嗎啉基、亞甲基二氧基苯基、伸乙基二氧基苯基及諸如此類，包含其部分氫化衍生物且每一者視情況經取代。在某些實施例中，「芳基」意指苯基或萘基，其各自視情況經取代。在許多實施例中，「芳基」係視情況經取代之苯基。 如本文中所使用，術語「雜芳基」係指具有至少一個含有一個、兩個或三個選自N、O或S之環雜原子(剩餘環原子係C)之芳香族環之具有5至12個環原子的單環或雙環基團，應理解，雜芳基之附接點位於芳香族環上。雜芳基環可視情況如本文所定義經取代。雜芳基部分之實例包含(但不限於)視情況經取代之咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基(thienyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、喋啶基、咔唑基、氮呯基、二氮呯基、吖啶基及諸如此類，包含其部分氫化衍生物且每一者視情況經取代。 如本文中所使用，術語「環脂族」、「碳環(carbocycle)」、「碳環基」、「碳環(carbocyclo)」或「碳環(carbocyclic)」 (單獨使用或作為較大部分之一部分)係指如本文所闡述具有3至10個成員之飽和或部分地不飽和之環狀脂肪族單環或雙環系統，其中脂肪族環系統視情況如上文所定義及本文所闡述經取代。環脂族基團包含(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基或環辛二烯基。術語「環脂族」、「碳環(carbocycle)」、「碳環基」、「碳環(carbocyclo)」或「碳環(carbocyclic)」亦包含稠合至一或多個芳香族或非芳香族環之脂肪族環，例如十氫萘基、四氫萘基、萘烷或雙環[2.2.2]辛烷，其中自由基或附接點位於脂肪族環上。 如本文所闡述，本發明化合物可含有「視情況經取代」之部分。一般而言，術語「經取代」不管之前是否有術語「視情況」皆意指，指定部分之一或多個氫經適宜取代基代替。除非另外指示，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之每一可取代位置具有適宜取代基，且在任一給定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定基團之取代基取代時，在每一位置之取代基可相同或不同。 如本文中所使用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之鹽。該等醫藥上可接受之鹽包含酸加成鹽，酸加成鹽可(例如)藉由混合本發明化合物之溶液與醫藥上可接受之酸(例如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)之溶液來形成。另外，在化合物攜載酸性部分之情形下，其適宜醫藥上可接受之鹽可包含鹼性金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)；鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)；及與適宜有機配體形成之鹽(例如銨、四級銨及胺陽離子，其係使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、烷基磺酸根及芳基磺酸根等相對陰離子所形成)。醫藥上可接受之鹽之闡釋性實例包含(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、依地酸鈣、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate)、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulanate)、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、二鹽酸鹽、十二烷基硫酸鹽、依地酸鹽(edetate)、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡庚糖酸鹽(glucoheptonate)、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇醯基對胺基苯砷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己雷瑣辛鹽(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、碘化物、2-羥基-乙烷磺酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、異硫代羥酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、2-萘磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate、embonate)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物、十一烷酸鹽、戊酸鹽及諸如此類。 如本文中所使用，術語「溶劑合物」意指含有化學計量或非化學計量量之溶劑之溶劑加成形式。一些化合物往往在結晶固體狀態中捕獲固定莫耳比率之溶劑分子，由此形成溶劑合物。若溶劑係水，則所形成溶劑合物係水合物，在溶劑係醇時，則所形成溶劑合物係醇鹽。藉由組合一或多個水分子與一種水在其中保持其分子狀態形式H2
O之物質來形成水合物，該組合能夠形成一或多種水合物。 本文之術語「疾病」及「病症」可互換使用。 術語「治療(treatment及treating)」涵蓋預防性(preventative) (亦即預防性(prophylactic))或治療性(亦即治癒性及/或姑息性)治療。因此，術語「治療(treatment及treating)」包括治療性治療已發生該病狀、尤其呈顯性形式之患者。治療性治療可為症狀性治療以減輕特定適應症之症狀，或係病因性治療以逆轉或部分地逆轉適應症之病狀或停止或緩慢疾病進展。因此，本發明之化合物、組合物及方法可用作(例如)一定時間段內之治療性治療且可用於慢性療法。術語「治療(treatment及treating)」包括預防性治療，亦即治療處於發生上文所提及病狀之風險下之患者，由此減小該風險。 術語「治療有效量」意指本發明化合物之達成以下效應之量：(i)治療或預防特定疾病或病狀，(ii)減弱、改善或消除特定疾病或病狀之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所闡述特定疾病或病狀之一或多種症狀之發作。化合物
在一態樣中，本發明提供下文所展示式I之化合物：其中 A係-C(=O)-、-C(=S)-、-NH-、-O-或-S-； 在A係-NH-、-O-或-S-時，X係-C(=O)-或-C(=S)-；或在A係-C(=O)-或-C(=S)-時，X係-NH-、-O-、-S-或-C(=O)-； Y不存在或係-C-、-N(R)-、-O-或-S-，R係氫或烷基； 在Y不存在時，Z係-NH-、-O-或-S-；或在Y係-C-、-N(R)-、-O-或-S-時，Z係-C-或-C(=O)-； R1
及R2
各自獨立地係H、NH2
、鹵素、羥基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之鹵代烷基、未經取代或經取代之羥基烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之烯氧基、未經取代或經取代之烷氧基烷基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基或未經取代或經取代之芳基；或 R1
及R2
與其插入原子一起形成選自具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-7員飽和或部分地不飽和雜環之視情況經取代之稠合環； R3
及R4
各自獨立地係H、NH2
、鹵素、羥基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之鹵代烷基、未經取代或經取代之羥基烷基、未經取代或經取代之烷氧基烷基、未經取代或經取代之烯基或未經取代或經取代之炔基；或 R3
及R4
與其插入原子一起形成選自5-8員飽和或部分地不飽和碳環及6-9員芳香族環或具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-10員雜芳基環之視情況經取代之稠合環；且 R5
係H、鹵素、-OH、-NO2
、烷基、芳基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烯基或炔基； 或其互變異構體、對映異構體、立體異構體或其溶劑合物、前藥或醫藥上可接受之鹽。 在式(I)化合物之一些實施例中，R1
及R2
各自獨立地係C1-6
烷基、經C1-4
烷基取代之C1-6
烷基、鹵代C1-4
烷基或未經取代或經取代之芳基。較佳地，R1
係甲基、乙基、異丙基或CF3
。較佳地，未經取代或經取代之芳基係苯基或苄基。 在式(I)化合物之一些實施例中，R1
及R2
與其插入原子一起形成氧雜環戊烷(四氫呋喃)環、二氧雜環戊烷環、四氫噻吩環、噻吩環、噁唑環、吡咯啶環、吡咯啉環或吡唑啶環，其中該環未經取代或經一或多個選自烷基、羥基、胺基、硝基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基或芳基之取代基取代。較佳地，取代基烷基係C1-4
烷基且取代基烷基氧基係C1-4
烷基氧基。較佳地，取代基鹵代烷基係鹵代C1-4
烷基，較佳地，取代基芳基係苯基或苄基。 在一些其他實施例中，R1
及R2
與其插入原子一起形成氧雜環戊烷環、吡咯啉環或噻吩環，其中該環未經取代或經一或兩個烷基(較佳地C1-4
烷基)、鹵代烷基(較佳地C1-4
鹵代烷基、更佳地-CF3
)或芳基(較佳地苯基或苄基)取代。在一些實施例中，R1
及R2
與其插入原子一起形成氧雜環戊烷環，該環未經取代或經一或兩個甲基、乙基、CF3
或苄基取代。 在式(I)化合物之一些實施例中，R3
及R4
各自獨立地係H或苯基。 在式(I)化合物之一些實施例中，R3
及R4
與其插入原子一起形成稠合環戊烷環、稠合環己烷環或稠合環庚烷環；稠合環未經取代或經以下基團取代：NH2
、NO2
、鹵素、羥基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之鹵代烷基、未經取代或經取代之羥基烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之烷氧基烷基、未經取代或經取代之烯基或未經取代或經取代之炔基。在一些其他實施例中，R3
及R4
與其插入原子一起形成稠合環戊烷環、稠合環己烷環、稠合環庚烷環，其中該環經OH、NO2
、NH2
、C1-4
烷基氧基或鹵素取代。 在式(I)化合物之一些實施例中，R3
及R4
與其插入原子一起形成稠合苯環、稠合吡咯環、稠合呋喃環、稠合噻吩環、稠合吡啶環、稠合苯并呋喃環、稠合異苯并呋喃環、稠合吲哚環、稠合異吲哚環或稠合苯并噻吩環；該環未經取代或經以下基團取代：NH2
、鹵素、羥基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之鹵代烷基、未經取代或經取代之羥基烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之烷氧基烷基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代之雜芳基。在一些其他實施例中，R3
及R4
與其插入原子一起形成稠合吡咯環、稠合呋喃環、稠合噻吩環、稠合吡啶環、稠合苯并呋喃環、稠合異苯并呋喃環、稠合吲哚環、稠合異吲哚環、稠合苯并噻吩環或稠合苯環，該環經OH、NH2
、NO2
、C1-4
烷基氧基、鹵素或芳基(較佳地苯基)取代。 在式(I)化合物之一些實施例中，R5
係OH、C1-4
烷氧基、NO2
、鹵素、C1-4
烷基或苯基。 在一些實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群： (1)A環上之取代：(2)A環大小及取代：(3)B環大小及取代：(3)C環大小及取代(4)D環大小及取代： ，n = 2或3； [ST32c: 2-甲基-1H-苯并[h]呋喃并[3,2-c]𠳭烯-11(2H)-酮； ST32da: (1R,2S)-1,2-二甲基-1H-苯并[h]呋喃并[3,2-c]𠳭烯-11(2H)-酮； ST32db: (1R,2R)-1,2-二甲基-1H-苯并[h]呋喃并[3,2-c]𠳭烯-11(2H)-酮]； 或其互變異構體、對映異構體、立體異構體或其溶劑合物、前藥或醫藥上可接受之鹽。 在一些其他實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群： (1)A環上之取代：(2)A環大小及取代：(3)B環大小及取代：(4)D環大小及取代：[ST32BA: (1R,2S)-1,2,6-三甲基-1,2-二氫-11H-苯并[h]呋喃并[3,2-c]𠳭烯-11-酮； WTS08: 1,6-二甲基-1,2-二氫-11H-苯并[h]呋喃并[3,2-c]𠳭烯-11-酮； WTS16: 1,6,6-三甲基-6,7,8,9-四氫-11H-苯并[h]呋喃并[3,2-c]𠳭烯-11-酮； ST64: 3-異丙基-2H-苯并[h]𠳭烯-2-酮； ST74: 3-異丙基-7-甲基-2H-苯并[h]𠳭烯-2-酮； SM102: 7-甲氧基-3-甲基-2H-苯并[h]𠳭烯-2-酮； SM104: 3-異丙基-7-甲氧基-2H-苯并[h]𠳭烯-2-酮]； 或其互變異構體、對映異構體、立體異構體或其溶劑合物、前藥或醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群： ST32c: 2-甲基-1H-苯并[h]呋喃并[3,2-c]𠳭烯-11(2H)-酮； ST32da: (1R,2S)-1,2-二甲基-1H-苯并[h]呋喃并[3,2-c]𠳭烯-11(2H)-酮； ST32da': (1R,2R)-5-氯-1,2-二甲基-1,2-二氫-11H-苯并[h]呋喃并[3,2-c]𠳭烯-11-酮； ST32db: (1R,2R)-1,2-二甲基-1H-苯并[h]呋喃并[3,2-c]𠳭烯-11(2H)-酮； ST32BA: (1R,2S)-1,2,6-三甲基-1,2-二氫-11H-苯并[h]呋喃并[3,2-c]𠳭烯-11-酮； WTS08: 1,6-二甲基-1,2-二氫-11H-苯并[h]呋喃并[3,2-c]𠳭烯-11-酮； WTS16: 1,6,6-三甲基-6,7,8,9-四氫-11H-苯并[h]呋喃并[3,2-c]𠳭烯-11-酮； ST64: 3-異丙基-2H-苯并[h]𠳭烯-2-酮； ST74: 3-異丙基-7-甲基-2H-苯并[h]𠳭烯-2-酮； SM102: 7-甲氧基-3-甲基-2H-苯并[h]𠳭烯-2-酮； SM104: 3-異丙基-7-甲氧基-2H-苯并[h]𠳭烯-2-酮； 6c: (1R,2S)-5-溴-1,2-二甲基-1,2-二氫-11H-苯并[h]呋喃并[3,2-c]𠳭烯-11-酮； 6c': (1R,2R)-5-溴-1,2-二甲基-1,2-二氫-11H-苯并[h]呋喃并[3,2-c]𠳭烯-11-酮； 10: (2S,3R)-2,3-二甲基-6-苯基-2,3-二氫-4H-呋喃并[3,2-c]𠳭烯-4-酮； 10': (2R,3R)-2,3-二甲基-6-苯基-2,3-二氫-4H-呋喃并[3,2-c]𠳭烯-4-酮； 11: (1R,2S)-1,2-二甲基-1,2-二氫-11H-苯并[h]呋喃并[3,2-c]𠳭烯-11-硫酮；及 11': (1R,2R)-1,2-二甲基-1,2-二氫-11H-苯并[h]呋喃并[3,2-c]𠳭烯-11-硫酮； 或其互變異構體、對映異構體、立體異構體或其溶劑合物、前藥或醫藥上可接受之鹽。 本文所揭示之發明亦涵蓋所揭示化合物之前藥。前藥可視為在活體內釋放活性式(I)化合物之任何共價鍵結之載體。前藥之非限制性實例包含式(I)化合物之酯，且該等酯可藉由使該等化合物與酐(例如琥珀酸酐)進行反應來製備。 本文所揭示之發明亦涵蓋所揭示化合物之醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，本發明包含所揭示化合物之任一及所有醫藥上可接受之無毒鹽，包括無機及有機酸加成鹽及鹼性鹽。本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。通常，該等鹽可藉由使該等化合物之游離酸或鹼形式與足量之適當鹼或酸於水或有機稀釋劑(例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈(或其混合物))中進行反應來製得。舉例而言，該等鹽包含乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽(benzesulfonate)、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物/氫溴酸鹽、依地酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙酸鹽、乙醇醯基對胺基苯砷酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺、羥基馬來酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、苯基乙酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、磺醯胺、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物、銨鹽、苄星青黴素(benzathine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺及普魯卡因(procaine)。其他醫藥上可接受之鹽可使用來自諸如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及諸如此類等金屬之陽離子來形成。(參見Pharmaceutical salts, Birge, S. M.等人，J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19。) 本文所揭示之發明亦涵蓋所揭示化合物之溶劑合物。一類溶劑合物係水合物。溶劑合物通常並不顯著有助於化合物之生理學活性或毒性且由此可用作藥理學等效物。 本文所揭示之發明亦涵蓋所揭示化合物之互變異構體及異構體。給定化學式或名稱應涵蓋互變異構體及所有立體、光學及幾何異構體(例如對映異構體、非對映異構體、E/Z異構體等)及其外消旋物，以及不同比例之單獨對映異構體之混合物、非對映異構體混合物，或任一前述形式之混合物(若存在該等異構體及對映異構體)，以及其鹽(包含醫藥上可接受之鹽)及其溶劑合物(例如水合物，包含游離化合物之溶劑合物或該化合物之鹽之溶劑合物)。合成
第1部分 反應圖1：至期望化合物6
及6'
之合成途徑。試劑及條件：a)乙酸酐，DMAP，吡啶，回流；b) AlCl3
, 135℃；c)碳酸二乙酯，NaH，甲苯，120℃；d)巴豆基溴，K2
CO3
，丙酮，60℃；e) BF3
-Et2
O, DMF, 140℃, M.W.。乙酸萘 -5- 基酯 (2) 之合成
將1-萘酚(1
) (1 g, 6.94 mmol)、乙酸酐(2.04 mL, 21.60 mmol)、吡啶(0.026 mL, 0.31 mmol)及DMAP (84 mg, 0.69 mmol)之混合物在140℃下加熱1.5 hr。在反應之後，使用EtOAc (50 mL)稀釋溶液，使用蒸餾H2O (3 × 30 mL)及NaHCO3 (3 × 30 mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由急速層析(矽膠；EtOAc/正己烷，1:10)純化殘餘物以得到黃色固體形式之2
(1.28 g, 99%產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.91 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H)。1-(1- 羥基萘 -2- 基 ) 乙酮 (3) 之合成
將2
(1 g, 5.37 mmol)及三氯化鋁(1.15 g, 8.59 mmol)之混合物在135℃下加熱0.5 hr。在反應之後，將冰-水添加至黑色殘餘物中。使用EtOAc (50 mL)稀釋溶液，使用蒸餾H2O (3 × 30 mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由急速層析(矽膠；EtOAc/正己烷，1:8)純化殘餘物以得到黃色固體形式之3
(749 mg, 75%產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 14.06 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H)。4- 羥基 -2H- 苯并 [h] 𠳭 烯 -2- 酮 (4) 之合成
在冰浴中，向3
(700 mg, 3.76 mmol)於無水甲苯(15 mL)中之溶液中緩慢添加NaH (903 mg, 37.63 mmol)。在氫逸出停止時，逐滴添加於無水甲苯(3 mL)中之碳酸二乙酯(0.68 mL, 5.65 mmol)。將混合物在110℃下攪拌過夜。在反應之後，將混合物緩慢添加至冰冷水(30 mL)中，然後使用2N HCl酸化直至形成沈澱物為止。過濾固體並收集以得到黃色固體形式之4
(614 mg, 77%產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 12.73 (br, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.72 (m, 2H), 5.71 (s, 1H)。 第2部分 反應圖2：巴豆基溴之合成 試劑及條件
：a) PBr3
，無水乙醚。巴豆基溴 (8) 之合成
在0℃下，經由注射器向巴豆醇(7
) (28.84 g, 400 mmol)於無水乙醚(100 mL)中之溶液中添加PBr3 (18.8 mL, 200 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30 min且在室溫下再攪拌30 min。添加冰以終止反應。使用鹽水洗滌乙醚層，藉由MgSO4
乾燥並蒸發至30 mL以提供無色油狀物形式之8
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 5.78 (m, 2H), 3.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 6.2 Hz, 4H)。4- 羥基 -2H- 苯并 [h] 𠳭 烯 -2- 酮 (4) 之合成
將1-萘酚(1
) (10 g, 69.44 mmol)、丙二酸(7.22 g, 69.44 mmol)及PPA (100 g)之混合物在75℃下加熱3h。在反應之後，將冰-水添加至黑色殘餘物中。過濾固體，溶於10% Na2
CO3
溶液中，並攪拌過夜。過濾鹼性溶液，且使用2 N HCl溶液酸化濾液直至pH約為4為止。然後過濾沈澱物並藉由矽膠層析純化以產生褐色固體形式之4
(5.89 g, 40%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 5.70 (s, 1H)。(E)-4-( 丁 -2- 烯 -1- 基氧基 )-2H- 苯并 [h] 𠳭 烯 -2- 酮 (5) 之合成
使用巴豆基溴(8.5 mL, 83.34 mmol)處理4
(5.89 g, 27.78 mmol)及碳酸鉀(7.67 g, 55.56 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液並在N2
及56℃下攪拌3h。在過濾以去除K2
CO3
之後，在真空中濃縮濾液。使用EtOAc (50 mL)稀釋殘餘物，使用蒸餾H2O (3 × 30 mL)洗滌，乾燥(Na2
SO4
)，過濾並在真空中濃縮。藉由急速層析(矽膠；EtOAc/正己烷，1:7)純化殘餘物以得到黃色固體形式之5
(3.03 g, 41%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 8.57 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.67 (m, 3H), 5.98 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.83 (d, J = 6.4 Hz, 0.7 H), 4.68 (d, J = 6.2 Hz, 1.3 H), 1.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。(1R,2S)-1,2- 二甲基 -1,2- 二氫 -11H- 苯并 [h] 呋喃并 [3,2-c] 𠳭 烯 -11- 酮 (ST32da) 及 (1R,2R)-1,2- 二甲基 -1,2- 二氫 -11H- 苯并 [h] 呋喃并 [3,2-c] 𠳭 烯 -11- 酮 (ST32db) 之合成
使用I2 (1.50 g, 5.91 mmol)處理5
(3.03 g, 11.39 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液。將所得混合物在N2及140℃下攪拌30 min，然後冷卻至室溫。使用EtOAc (50 mL)稀釋混合物，使用蒸餾H2O (3 × 30 mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由急速層析(矽膠；EtOAc/正己烷，1:10)純化殘餘物以得到淺黃色固體形式之ST32da
(757 mg, 25%產率)及ST32db
(1.51 g, 50%產率)。ST32da
:1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 8.49 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.55 (m, 4H), 4.71(五重峰，J = 6.2, 12.68 Hz, 1H), 3.19 (五重峰，J = 6.6, 13.3 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.7, 160.5, 152.6, 135.0, 128.6, 127.9, 127.0, 123.8, 123.0, 122.8, 118.2, 107.9, 105.7, 91.3, 42.2, 20.8, 18.0。C17H14O3之HRMS (APCI) [M+H]+計算值：266.0943；實驗值：267.1022。ST32db
:1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 8.59 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.65 (m, 4H), 5.25 (五重峰，J = 6.8, 14.2 Hz, 1H), 3.60 (五重峰，J = 7.2, 14.8 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。13
C NMR(100 MHz, CDCl3): δ 166.8, 160.6, 152.6, 135.1, 128.7, 127.9, 127.1, 123.9, 123.1, 122.9, 118.4, 107.9, 107.1, 86.8, 37.3, 15.3, 12.9. C17
H14
O3
之HRMS (APCI) [M+H]+計算值：266.0943；實驗值：267.1014。(1R,2S)-5- 甲氧基 -1,2- 二甲基 -1,2- 二氫 -11H- 苯并 [h] 呋喃并 [3,2-c] 𠳭 烯 -1 1- 酮 (6a) 及 (1R,2R)-5- 甲氧基 -1,2- 二甲基 -1,2- 二氫 -11H- 苯并 [h] 呋喃并 [3,2-c] 𠳭 烯 -1 1- 酮 (6a') 之合成
遵循關於ST32da
之程序以得到淺黃色固體形式之6a
(42 mg, 27%產率)及6a'
(80 mg, 52%產率)。6a
:1
H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.75 (五重峰，J = 6.0, 12.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.23 (五重峰，J = 6.8, 13.2 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。13C NMR(100 MHz, CDCl3
): δ 166.6, 160.8, 151.8, 147.4, 128.1, 127.5, 124.0, 122.6, 122.3, 107.6, 106.0, 94.5, 91.3, 55.8, 42.3, 20.8, 18.1。C18
H17
O4
之HRMS (FAB) [M+H]+計算值：297.1127；實驗值：297.1121。6a'
:1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 8.52 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.22 (五重峰，J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.57 (五重峰，J = 7.2, 14.1 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。13
C NMR (100 MHz, CDCl3
): δ 166.6, 160.7, 151.7, 147.2, 128.1, 127.6, 127.5, 123.9, 122.6, 122.3, 107.4, 107.2, 94.5, 86.7, 55.8, 37.4, 15.3, 12.8。C18
H17
O4
之HRMS (FAB) [M+H]+計算值：297.1127；實驗值：297.1121。(1R,2S)-5- 氯 -1,2- 二甲基 -1,2- 二氫 -11H- 苯并 [h] 呋喃并 [3,2-c] 𠳭 烯 -11- 酮 (6b) 及 (1R,2R)-5- 氯 -1,2- 二甲基 -1,2- 二氫 -11H- 苯并 [h] 呋喃并 [3,2-c] 𠳭 烯 -11- 酮 (6b') 之合成
遵循關於ST32da
之程序以得到淺黃色固體形式之6b
(73 mg, 24%產率)及6b'
(167 mg, 55%產率)。6b
:1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 8.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (m, 3H), 4.73 (五重峰，J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 3.24 (五重峰，J = 6.4, 13.2 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。13
C NMR (100 MHz, CDCl3
): δ 165.7, 160.0, 151.4, 132.0, 129.5, 127.8, 127.4, 124.8, 124.1, 123.3, 118.2, 108.0, 106.4, 91.6, 42.2, 20.7, 17.9。C17
H13
ClO3
之HRMS (EI) [M]+計算值：300.0553；實驗值：300.0552。6b'
:1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (m, 3H), 5.27 (五重峰，J = 6.8, 13.2 Hz, 1H), 3.60 (五重峰，J = 7.2, 14.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。13
C NMR (100 MHz, CDCl3
): δ 165.8, 160.0, 151.3, 132.0, 129.5, 127.8, 127.4, 124.8, 124.1, 123.3, 118.2, 107.9, 107.6, 87.1, 37.4, 15.2, 12.7。C17
H13
ClO3
之HRMS (EI) [M]+計算值：300.0553；實驗值：300.0052。(1R,2S)-5- 溴 -1,2- 二甲基 -1,2- 二氫 -11H- 苯并 [h] 呋喃并 [3,2-c] 𠳭 烯 -11- 酮 (6c) 及 (1R,2R)-5- 溴 -1,2- 二甲基 -1,2- 二氫 -11H- 苯并 [h] 呋喃并 [3,2-c] 𠳭 烯 -11- 酮 (6c') 之合成
遵循關於ST32da
之程序以得到淺黃色固體形式之6c
(64 mg, 26%產率)及6c'
(120 m g, 49%產率)。6c
: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 4.78 (五重峰，J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 3.24 (五重峰，J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。13
C NMR (100 MHz, CDCl3
): δ 165.6, 160.0, 152.0, 133.1, 129.8, 127.8, 127.4, 124.1, 123.2, 121.9, 117.5, 108.5, 106.4, 91.6, 42.2, 20.7, 17.9。C17
H13
BrO3
之HRMS (EI) [M]+計算值：344.0048；實驗值：344.0046。6c'
:1
H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 5.27 (五重峰，J = 6.8, 13.2 Hz, 1H), 3.60 (五重峰，J = 7.2, 14.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。13
C NMR (100 MHz, CDCl3
): δ 165.6, 159.9, 151.9, 133.1, 129.8, 127.8, 127.5, 124.2, 123.2, 121.9, 117.6, 108.4, 107.6, 87.1, 37.3, 15.2, 12.7。C17
H13
BrO3
之HRMS (EI) [M]+計算值：344.0048；實驗值：344.0041。(2S,3R)-2,3- 二甲基 -6- 苯基 -2,3- 二氫 -4H- 呋喃并 [3,2-c] 𠳭 烯 -4- 酮 (10) 及 (2R,3R)-2,3- 二甲基 -6- 苯基 -2,3- 二氫 -4H- 呋喃并 [3,2-c] 𠳭 烯 -4- 酮 (10') 之合成
遵循關於ST32da
之程序以得到淺黃色固體形式之10
(94 mg, 28%產率)及10'
(181 mg, 54%產率)。10
:1
H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (m, 4H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.21 (五重峰，J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 3.54 (五重峰，J = 7.2, 14.4 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。13
C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 165.9, 160.2, 151.8, 136.1, 133.3, 130.3, 129.5, 128.4, 127.9, 123.7, 121.9, 113.2, 107.6, 86.7, 37.4, 15.2, 12.8。C19
H17
O3
之HRMS (FAB) [M+H]+計算值：293.1178；實驗值：293.1172。10'
:1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 7.64 (m, 4H), 7.49 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 ( t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.75 (五重峰，J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 3.19 (五重峰，J = 6.4, 13.2 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。13
C NMR (100 MHz, CDCl3
): δ 165.7, 160.2, 151.9, 136.1, 133.3, 130.3, 129.5, 128.4, 127.9, 123.7, 121.9, 113.3, 106.3, 91.2, 42.3, 20.8, 18.1。C19
H17
O3
之HRMS (FAB) [M]+計算值：293.1178；實驗值：293.1184。(1R,2S)-1,2- 二甲基 -1,2- 二氫 -11H- 苯并 [h] 呋喃并 [3,2-c] 𠳭 烯 -11- 硫酮 (11) 及 (1R,2R)-1,2- 二甲基 -1,2- 二氫 -11H- 苯并 [h] 呋喃并 [3,2-c] 𠳭 烯 -11- 硫酮 (11') 之合成
將化合物32da
或32db
(50 mg, 0.18 mmol)及Lawesson試劑(145 mg, 0.36 mmol)於無水甲苯(5 mL)中之混合物加熱至回流保持1 h。使用EtOAc (50 mL)稀釋混合物，使用蒸餾H2O (3 × 30 mL)洗滌，乾燥(Na2
SO4
)，過濾並在真空中濃縮。藉由急速層析(矽膠；EtOAc/正己烷，1:10)純化殘餘物以得到淺黃色固體形式之11
( 44 mg, 87%產率)及11'
(45 mg, 89%產率)。11
:1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 8.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.70 (m, 4H), 4.85 (五重峰，J = 6.2, 12.2 Hz, 1H), 3.31 (五重峰，J = 6.5, 13.0 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。13
C NMR (100 MHz, CDCl3
): δ 191.9, 161.9, 135.1, 129.5, 127.9, 127.5, 125.3, 123.3, 123.0, 122.5, 118.0, 109.5, 92.1, 43.9, 20.9, 17.1。C17
H14
O2
S之HRMS (EI) [M]+計算值：282.0715；實驗值：282.0718。11'
:1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 8.71 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.67 (m, 4H), 5.25 (五重峰，J = 6.7, 13.6 Hz, 1H), 3.62 (五重峰，J = 7.2, 14.8 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。13
C NMR(100 MHz, CDCl3
): δ 191.6, 162.0, 156.8, 135.1, 129.5, 127.9, 127.5, 125.3, 124.8, 123.3, 122.5, 118.0, 109.3, 87.9, 39.5, 15.2, 11.3。C17H14O2S之HRMS (EI) [M]+計算值：282.0715；實驗值：282.0707。 本發明使用ATF3啟動子螢光素酶平臺來選擇AT3誘導劑且證實，該等選擇化合物可用作抗肥胖症、抗糖尿病及抗心臟病之藥物，此乃因實際上該等化合物對肥胖症及肥胖症誘導性糖尿病具有抑制效應且抑制高血壓或低氧誘導性心肌病以由此增加心臟功能。藉由以下條件來產生ATF3啟動子螢光素酶之平臺：將ATF3 (pGL4-ATF3)之DNA序列轉染至3T3-L1前脂肪細胞及H9C2心肌細胞中；且使用穩定純系作為用於篩選抗肥胖症、抗動脈粥樣硬化、抗心血管疾病藥物且促進白褐色脂肪細胞轉分化之平臺。組合物及應用
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包括本發明化合物及醫藥上可接受之載劑。 可將化合物調配成可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、經局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入型藥盒投與之醫藥組合物。如本文中所使用，術語「非經腸」包含皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。醫藥上可接受之載劑及稀釋劑為熟習此項技術者所熟知。對於調配為液體溶液之組合物而言，可接受之載劑及/或稀釋劑包含鹽水及無菌水，且可視情況包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及其他常用添加劑。亦可將組合物調配為丸劑、膠囊、粒劑或錠劑，其除本發明化合物外亦含有稀釋劑、分散劑及表面活性劑、黏合劑及潤滑劑。熟習此項技術者可另外以適當方式且根據公開實踐(例如揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1990中者)來調配本發明化合物。 在一較佳實施例中，化合物以有效達成其預期治療目的之量存在於組合物中。儘管個體之需要可有所變化，但熟習此項技術者熟知每一化合物之有效量之最佳範圍之測定。 本發明化合物可與一或多種第二治療劑、尤其適於治療及/或預防本文所呈現之病狀及疾病之治療劑組合使用。 在另一態樣中，本發明提供選擇AT3誘導劑作為抗肥胖劑、抗動脈粥樣硬化劑或抗心血管劑之方法，其包括使一種化合物與經重組ATF3轉染之細胞接觸，檢測細胞之ATF3表現，及測定在細胞表現自AT3轉錄之蛋白質時該化合物是否係AT3誘導劑。在一實施例中，可在3T3-L1前脂肪細胞之pGL4-ATF3穩定純系中選擇ATF3誘導劑。藉由量測3T3-L1前脂肪細胞中之ATF3表現來證實所選ATF3誘導劑。 在另一態樣中，本發明提供治療及/或預防肥胖症之方法，其包括向個體投與有效量之本發明化合物。在一實施例中，該方法可預防或治療HFD誘導性肥胖症。在另一實施例中，該化合物可治療及/或預防肥胖症誘導性糖尿病，抑制高血壓或低氧誘導性心肌病以由此增加心臟功能。在另一實施例中，本發明化合物之量介於1 mg/kg/天至2,000 mg/kg/天之間。 該等方法包含以足以治療病狀之量向個體投與本發明化合物。當然，實際治療有效量或治療劑量將取決於熟習此項技術者已知之因素，例如患者之年齡及體重、投與途徑及疾病嚴重程度。在任何情形下，以一定劑量且以容許基於個體之獨特病狀遞送治療有效量之方式來投與組合。 對於經口投與而言，本發明之適宜醫藥組合物包含粉劑、粒劑、丸劑、錠劑、菱形錠劑、咀嚼劑、凝膠及膠囊以及液體、糖漿、懸浮液、酏劑及乳液。該等組合物亦可包含抗氧化劑、調料、防腐劑、懸浮劑、增稠劑及乳化劑、著色劑、矯味劑及其他醫藥上可接受之添加劑。可將用於經口投與之調配物調配為立即釋放或改良釋放形式，其中改良釋放包含延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放及程式化釋放。 對於非經腸投與而言，經由靜脈內、動脈內、腹膜腔內、肌內、皮下或其他注射或輸注將本發明化合物直接投與血流、肌肉或內部器官中。可將非經腸調配物製備成水性注射溶液，其除本發明化合物外亦可含有緩衝劑、抗氧化劑、抑菌劑、鹽、碳水化合物及其他常用於該等溶液中之添加劑。非經腸投與可為立即釋放或改良釋放形式(例如注射或植入儲積物)。 亦可經局部、經真皮(內)或經皮將本發明化合物投與皮膚或黏膜中。典型調配物包含凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳霜、軟膏、敷料、發泡體、皮膚貼劑、薄片、植入體及微乳液。亦可經由吸入或鼻內投與(例如使用乾燥粉劑、氣溶膠噴霧或滴劑)來投與本發明化合物。本發明化合物之其他投與途徑包含陰道內及直腸(藉助栓劑、陰道栓或灌腸劑)、經眼及經耳。 或者，可將本發明化合物與食品級載劑賦形劑、稀釋劑及/或鹽一起調配為食品、健康食品或膳食補充劑。上文所提及之載劑賦形劑、稀釋劑及/或鹽可用於本發明之食品、健康食品或膳食補充劑中。食品、健康食品或膳食補充劑可以各種形式存在，包含(但不限於)錠劑、膠囊、囊片、粉劑、飲料(包含奶昔)、固體食品(包含零食棒)等。 熟習相關技術者將易於明瞭，可對本文所闡述之方法及應用作出其他適宜修改及改變，此並不背離本發明範圍或其任一實施例。提供下列實例以闡釋而非限制本發明。實例 材料及方法 超音波心動描記術研究
對於超音波心動描記術而言，使用戊巴比妥鈉(pentobarbital) (40 mg/kg體重，經腹膜腔內)麻醉小鼠且然後利用超音波設備(ATL Philips IE33, Ultrasound Machine System, CA, U.S.A.)使用15-MHz探針來進行量測。在M-模式示蹤下以數位方式量測收縮末期及舒張末期之左心室後壁厚度(LVPW)、心室間隔厚度(IVS)及左心室官腔直徑並計算三個心臟循環之平均值。然後計算縮短分數(FS)及射血分數(EF)。實時定量 PCR 及逆轉錄酶 (RT)-PCR
使用TRIzol (Invitrogen)自經培養細胞或組織提取總RNA，且使用iScript cDNASynthesis套組(Bio-Rad)根據製造商說明書將1 ug總RNA逆轉錄至cDNA中。使用ABI PRISM 7700序列檢測系統(ABI)進行實時定量PCR分析。為檢測C/EBPα、C/EBPβ、PPAR γ1、PPAR γ2、FABP4、脂聯素、瘦素、抵抗素、脂滴包被蛋白1、脂滴包被蛋白2、ACC1、ACC2、FAS、DGAT1、DGAT2、SCD1、ChREBP、SREBP1、ATGL、HSL及MGL之相對脂肪生成、脂質生成及脂肪分解mRNA表現，藉由特定5’及3’引子進行量測。使用SYBR Green酶檢測且使用GAPDH作為mRNA內部對照來實施實時PCR。攜載 ATF3 之重組腺相關病毒之產生
藉由PCR擴增自人類互補cDNA庫獲得側接XbaI及HindIII限制切割位點之全長ATF3，並選殖至pAAV-MCS載體中。為產生AAV病毒，使用三質體共轉染方法(Xiao等人，1998)。用於轉染之質體如下：1)具有由CMV啟動子驅動之基因之AAV-CMV-ATF3質體，其攜載側接AAV倒轉末端重複單元之經啟動子驅動之轉基因；2)輔助質體，其含有來自腺病毒之輔助基因；及3)假型AAV包裝質體，其含有與AAV2 rep基因偶合之AAV8血清型衣殼基因。藉由氯化銫梯度超離心將AAVGFP (對照)或AAVATF3 (實驗組)純化兩次，且使用先前所闡述方法(Rabinowitz等人，2002)測定載體基因體顆粒之效價。在TAB治療之後2週，將於30 ul PBS中之含有1×1012
個病毒顆粒之重組病毒注射至小鼠尾部靜脈中。GTT 及 ITT 分析
為評估HFD誘導性葡萄糖耐受不良及胰島素抗性，在進食NCD (正常混合飼料飲食)或HFD之後12 wk實施葡萄糖耐受性測試(GTT)及胰島素耐受性測試(ITT)，如先前所顯示。使小鼠禁食過夜16 h，然後經腹膜腔內投與1.5 g葡萄糖/kg體重(於鹽水中)之前。藉由斷尾在0、15、30、45、60及120 min自尾部靜脈收集血樣，且自該等試樣測定血糖及胰島素濃度。在禁食1 h之後對小鼠實施ITT。向動物經腹膜腔內注射1.0 U胰島素/kg體重(於鹽水中)。在0、15、30、45及60 min自尾部靜脈抽取血樣以用於量測血糖濃度。使用市售葡萄糖計(OneTouch Ultra血糖計，LifeScan, Milpitas, CA)測定自尾部靜脈收集之血樣中之血糖濃度。在自血樣分離血漿之後，藉由ELISA (Mercodia, Winston Salem, NC)測定胰島素濃度。為評估胰島素抗性之程度，使用下列評價胰島素抗性之穩態模型(HOMA-IR)式計算其值：禁食葡萄糖(以mg/dl形式)×禁食胰島素(以mU/ml形式)/405。)用於肥胖症之動物模型
向雄性小鼠(在6週齡時重25-30 g)進食45%高脂肪飲食(HFD)且經腹膜腔內注射AAV-ATF3病毒或AAV-GFP以作為對照。在其他實驗中，使用ST32c、ST32da、ST32db藉由腹膜腔內注射在0.5 mg/kg/天或1 mg/kg/天之劑量下來治療小鼠。心臟橫向主動脈帶之動物模型
藉由經腹膜腔內注射水合氯醛(125 mg/kg)來麻醉雄性小鼠(重25-30 g)。根據Hu等人之闡述(Hu P, Zhang D, Swenson L, Chakrabarti G, Abel ED及Litwin SE (2003) Minimally invasive aortic banding in mice: effects of altered cardiomyocyte insulin signaling during pressure overload. Am J Physiol Heart Circ Physiol 285:H1261-H1269)來實施TAB程序。在TAB或假手術之後第10週實施超音波心動描記術。實例 1 ATF3 預防飲食誘導性肥胖症及代謝穩態失衡
在肥胖症動物模型中，向小鼠進食對照或HFD 12或16週。圖1展示，ATF3預防飲食誘導性肥胖症及代謝穩態失衡。此處可證實，ATF3可調控小鼠中之正常飲食(ND)及高脂肪飲食(HFD)中之脂質代謝。ATF3-/-小鼠展示，在進食ND 16週之後其體重顯著大於WT小鼠(圖1A，左圖)。另外，ATF3-/-小鼠展示，在進食HFD 9週之後其體重顯著大於WT小鼠(圖1A，右圖)。與WT小鼠相比，在ATF3-/小鼠中觀察到升高之血清TG濃度(圖1B)。進一步分析白色脂肪組織(WAT)及褐色脂肪組織(BAT)，ATF3-/-小鼠展現，在6、12、16週之HFD之後，其WAT物質顯著多於WT小鼠(圖1C，左圖)，但在6、12、16週之HFD之後展示在ATF3-/-小鼠與WT小鼠之間並無BAT物質差異(圖1C，右圖)。亦實施HE染色並量測脂肪細胞大小。ATF3-/-小鼠之脂肪細胞直徑及大小大於WT小鼠(圖1D)。與WT小鼠相比，ATF3-/-小鼠亦展示肝脂質累積(藉由油紅O染色劑所染色) (圖1E)。實例 2 恢復 ATF3-/- 小鼠中之 ATF3 表現可減輕肥胖症誘導性代謝症候群
使肥胖ATF3-/-小鼠接受ATF3 (AAV8-ATF3)之AAV8-調介之基因轉移，其中觀察到其體重低於在進食HFD 16週之後接受AAV8-GFP (作為對照組)之ATF3-/-小鼠(AAV8-ATF3: 36.5±0.7 gm, p＜0.05, n=6) (圖2A)。可藉由AAV8-ATF3療法逆轉在ATF3-/小鼠中所觀察血清TG濃度升高(圖2B)。ATF3-/-小鼠之組織學顯示脂肪細胞直徑、大小及數量有所增加，其中脂肪細胞之該增大可藉由AAV8-ATF3療法逆轉。亦可藉由AAV8-ATF3療法逆轉ATF3-/-小鼠中之性腺周圍脂肪墊增加。(圖2C及2D)。實例 3 ATF3 預防 HFD 誘導性糖尿病
與WT小鼠相比，ATF3-/-小鼠顯示葡萄糖耐受不良(如藉由腹膜腔內GTT所判斷，圖3A)及胰島素敏感性降低(如藉由腹膜腔內ITT所判斷，圖3B)。另外，數據展示，與AAV-GFP組(對照)相比，在ATF3-/-小鼠中所觀察之葡萄糖耐受不良及胰島素敏感性降低在AAV-ATF3治療之後得以改良(圖3C及3D)。實例 4 過度表現 ATF3 可抑制 3T3-L1 脂肪細胞之分化並誘導褐變
進一步探究ATF-3在3T3-L1脂肪細胞中之功能。數據展示，ATF3蛋白在3T3-L1前脂肪細胞中之表現程度較低(圖4A)。使用過度表現ATF3之穩定純系來檢驗ATF3對脂肪細胞分化之效應。與對照細胞相比，在第2天及第8天分化時，過度表現ATF3之脂肪細胞展現較小脂質累積(油紅O染色) (圖4B)且脂肪生成標記物(包含C/EBPα、PPARγ、FABP4、脂聯素、瘦素、抵抗素及脂滴包被蛋白)及脂質生成標記物(包含ACC1、ACC2、FAS、DGAT1、DGAT2、SCD1、ChREBP及SREBP1)之表現有所減弱(圖4C及4D)。檢驗ATF3對活體外白褐色脂肪細胞轉變之效應。結果指示，與pcDNA對照細胞相比，在第2天及第8天分化時，BAT標記物(UCP1、Prdm16、Dio2、Zic1、CIDEA、Elovl3)、米色標記物(CD137、Tbx1)、線粒體基因(CytC、Cox4-1、Cox4-2)及β-氧化基因(Mcad、Cpt1α、HSP70)在過度表現ATF3之3T3-L1細胞中上調(圖4E)。實例 5 ATF3 誘導劑 ST32da 預防飲食誘導性肥胖症且改良失調代謝
為進一步探究由ATF3誘導劑ST32da誘導之代謝再程式化之生理學意義，評價投與ST32da對肥胖症之效應。如圖5A中所展示，ST32da治療可預防HFD誘導性肥胖症(圖5A，左圖)且不影響其食物攝入(圖5A，右圖)。與此減輕一致，據觀察，ST32da治療組中之脂肪蓄積物質(包含iWAT、eWAT、mWAT、rWAT及BAT)有所減少(圖5B)。另外，ST32da治療並不影響肝重量(圖5C)。ST32da治療小鼠之代謝特徵有所改良之其他證據係增強之葡萄糖耐受性(圖5D)及改良之胰島素敏感性(圖5E)。實例 6 ATF3 誘導劑 ST32da 、 ST32db 及 ST32c 改良高血壓誘導性心臟衰竭之後之心臟功能
使用ATF3誘導劑ST32da、ST32db及ST32c進行治療可減弱小鼠中之TAB誘導性LV舒張並增加其收縮性。TAB及ST32da療法之實驗時間線如下。自TAB程序之後第4週至第10週每週兩次使用腹膜腔內ST32da (0.2 mg/kg)預治療或後治療小鼠。在程序組及非程序組中，在ST32da、ST32db、ST32c療法之前(第4週)及之後(第10週)對小鼠實施超音波心動描記術量測。展示包含以下之參數：舒張期心室間隔厚度(IVSd)及收縮期期心室間隔厚度(IVSs)、舒張期左心室內部直徑(LVIDd)及收縮期左心室內部直徑(LVIDs)、舒張期左心室後壁厚度(LVPWd)及收縮期左心室後壁厚度(LVPWs)、左心室縮短分數、左心室射血分數(EF)及心率(HR)。 實例 7 ATF3 誘導劑 ST32db 預防飲食誘導性肥胖症
為探究由ATF3誘導劑ST32db誘導之代謝再程式化之生理學意義，評價投與ST32db對肥胖症之效應。如圖6A中所展示，在1或10 mg/kg/天劑量下之ST32db治療可預防HFD誘導性肥胖症(圖6A)，且並不影響其食物攝入(圖6B)。實例 8 ATF3 誘導劑 ST32c 預防飲食誘導性肥胖症
為探究由ATF3誘導劑ST32c誘導之代謝再程式化之生理學意義，評價投與ST32c對肥胖症之效應。如圖7中所展示，在0.5/mg/kg/天劑量下之ST32c治療可預防HFD誘導性肥胖症(圖7)。