CN101351448A - 用于治疗copd和哮喘的新1-苄基-4-哌啶胺 - Google Patents

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CN101351448A CNA2006800502834A CN200680050283A CN101351448A CN 101351448 A CN101351448 A CN 101351448A CN A2006800502834 A CNA2006800502834 A CN A2006800502834A CN 200680050283 A CN200680050283 A CN 200680050283A CN 101351448 A CN101351448 A CN 101351448A
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纳菲泽尔·霍塞恩
斯维特拉纳·伊万诺娃
特斯法勒迪特·马西
艾格·沙莫夫斯基
阿萨·肖霍姆蒂蒙
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Abstract

本发明披露式(I)化合物，其中m、n、q、R1、R2、R3、R4、R5和R6如说明书中所定义，以及它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。

Description

用于治疗COPD和哮喘的新1-苄基-4-哌啶胺
技术领域
本发明涉及新的化合物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。
背景技术
趋化因子(Chemokines)在各种疾病和失调的免疫和炎性反应中起着重要作用，这些疾病和失调包括哮喘(asthma)、过敏性疾病(allergic disease)、类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。这些被分泌出的小分子属于不断增加的8-14kDa蛋白超家族，该家族特征为保守的4个半胱氨酸基序。趋化因子超家族可分成显示出特征性结构基序的两类主要家族Cys-X-Cys(C-X-C)和Cys-Cys(C-C)。这两个家族是根据半胱氨酸残基NH-近端对之间的单个氨基酸插入和序列相似性来区分的。
趋化因子是单核细胞、淋巴细胞和嗜中性粒细胞的引诱物和活化剂。
C-C趋化因子包括强效化学引诱物，例如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2和MCP-3)，RANTES(调节活化、正常T表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)以及巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。C-X-C趋化因子包括几种强效的化学引诱物和活化剂，如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。
研究已经表明趋化因子的作用是通过G蛋白-偶联受体亚族介导的，其中这些受体称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。
趋化因子受体CCR1(趋化因子受体1)在不同的自身免疫、炎性、增殖性、过度增殖性和免疫学介导的疾病(例如哮喘、慢性阻塞性肺病、多发性硬化和类风湿性关节炎)的病患组织中高度表达。因此，抑制CCR1-介导的事件被期待在这些病症的治疗中是有效的。
国际公开文本WO01/98273描述调节MIP-1α趋化因子受体活性的苄基-哌啶。
药物作用于CCR1受体的期望性质是例如当测定它抑制CCR1受体的活性能力时，它具有高效能。也期望的是，这种药物具有好的选择性和药物代谢动力学性质，以进一步提高药效。例如，这种药物有利地对humanether-a-go-go-related-gene(hERG)-编码的钾通道呈现出低活性。
根据本发明，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中
m是0、1或2；
n是0、1或2；
q是0、1、2、3或4；
每个R1独立地表示卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OCF3或CF3；
R2表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C7环烷基；
R3表示氢原子或羟基；
R4表示-C1-C6烷基-COOH、-C1-C6烷氧基-COOH、-C3-C4环烷基-COOH、-(CH2)t-四唑；
t是0、1或2；
每个R5独立地表示卤素、C1-C6烷基、OCF3或CF3；
每个R6表示C1-C6烷基。
在本说明书的上下文中，烷基取代基或取代基中的烷基部分可以是直链或支化的。
可以理解，在说明书全文中，选择本发明化合物的环上的取代基的数目和性质，以便避免出现空间不期望的组合。
每个R1独立地表示卤素(例如氯、溴、氟或碘)，C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(例如甲基)，C1-C6烷氧基，优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基)，OCF3，或CF3。在本发明的一种实施方案中，每个R1独立地表示卤素、甲基、甲氧基、OCF3或CF3。优选地，每个R1表示卤素，特别是氯。
m可以是0、1或2。优选地，m是1或2，特别是1。
在本发明的一种实施方案中，m是1，以及R1是氯原子，其位于苯环上相对于CH2连接基团所连接的碳原子的4-位。
R2表示氢原子，C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基)，或C3-C7环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。优选地，R2表示氢原子、甲基或乙基，尤其是甲基。
R3表示氢原子或羟基。优选地，R3表示羟基。
R4表示-C1-C6烷基-COOH，优选-C1-C4烷基-COOH。在本发明的一种实施方案中，R4表示-(CH2)p-COOH，其中p表示0、1、2、3或4。在此实施方案的一个优选方面中，p是1或2。
R4表示-C1-C6烷氧基-COOH，优选-C1-C4烷氧基-COOH。在本发明的一种实施方案中，R4表示-C1-C2烷氧基-COOH，
R4表示-C3-C4环烷基-COOH。在本发明的一种实施方案中，R4表示-环丙基-COOH。
R4表示-(CH2)t-四唑，其中t是0、1或2。在本发明的一种实施方案中，t是0或1。
在此实施方案的一个方面中，R4表示-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH、-甲氧基-COOH、-乙氧基-COOH、-环丙基-COOH、-四唑或-甲基-四唑。
每个R5表示卤素(例如氯、溴、氟或碘)，C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(例如甲基)，OCF3，或CF3。在本发明的一种实施方案中，每个R5独立地表示卤素、甲基、OCF3或CF3。优选地，每个R5表示卤素，特别是氯或氟。
n可以是0、1或2，优选0或1。
每个R6表示C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(例如甲基)。
q可以是0、1、2、3或4。在一种优选实施方案中，q是0、1、2或4。在此实施方案的一个方面中，q是0。在另一方面中，q是1。在还有另一方面中，q是2。
在本发明的一种实施方案中，R5的取代方式如下所示：
Figure A20068005028300111
其中R4如上所定义，以及R5′和R5″每个独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、OCF3或CF3。在此实施方案的另一方面中，R5′和R5″每个独立地是氢、卤素、甲基、OCF3或CF3。在此实施方案的另一方面中，R5′和R5″两个都是氢，或者R5′和R5″之一表示氟或氯，以及R5′和R5″的另一个表示氢。
在此实施方案的另一方面中，当R4表示-(CH2)2-COOH时，R5′和R5″两个都是氢，或者R5′和R5″之一或两个是氟。
在此实施方案的另一方面中，当R4表示-C1-C2-烷氧基-COOH时，R5′和R5″两个都是氢。
在此实施方案的还有另一方面中，当R4表示-(CH2)t-四唑，t是0或1时，R5′和R5″两个都是氢，或者R5′和R5″之一或两个是氟。
在一种实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
m是1或2；
n是0、1或2；
q是0、1、2或4；
每个R1独立地表示卤素、C1-C4烷基或CF3；
R2表示氢原子或C1-C4烷基；
R3表示氢原子或羟基；
R4表示-C1-C4烷基-COOH、-C1-C4烷氧基-COOH、-C3-C4环烷基-COOH或-(CH2)t-四唑；
t是0或1；
每个R5独立地表示卤素或CF3；
每个R6表示C1-C4烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
m是1或2；
R1是氯、氟、溴、甲基或CF3；
n是0、1或2；
q是0、1或2；
R2表示氢原子、甲基或乙基；
R3表示氢原子或羟基；
R4表示-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH、-甲氧基-COOH、-乙氧基-COOH、-环丙基-COOH、-四唑、-甲基-四唑；
每个R5表示氟或CF3；
每个R6表示甲基。
在另一种实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
m是1；
R1是氯原子，其位于苯环上相对于CH2连接基团所连接的碳原子的4-位；
n是1或2；
R2表示氢原子或甲基；
R3表示羟基；
R4表示-CH2-COOH或-(CH2)2-COOH；
每个R5表示卤素；
q是0。
在另一种实施方案中，本发明提供下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R2表示氢、甲基；
R3表示羟基；
R5′和R5″两个都是氢，或者R5′和R5″之一表示氟或氯，以及R5′和R5″的另一个表示氢。
在另一种实施方案中，本发明化合物包括下列化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-4-氟苯基}乙酸，
{4-氯-2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯基}乙酸，
{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯基}乙酸，
3-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基)氧基]-4-氟苯基}丙酸，
{5-氯-2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯基}乙酸，
3-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-4-氟苯基}丙酸，
3-[2-(3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}丙氧基)苯基]丙酸，
3-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯基}丙酸，
{5-氯-2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基)氧基]苯基}乙酸，
[2-(3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}丙氧基)苯基]乙酸，
3-{5-氯-2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯基}丙酸，
[5-氯-2-(3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}丙氧基)苯基]乙酸，
3-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-5-氟苯基}丙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸，
3-[2-(3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}丙氧基)-4-氟苯基]丙酸，
[2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-(三氟甲基)苯基]乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-({1-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}氨基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(3，4-二氟苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(2，5-二甲基苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(2-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(3-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(3，5-二甲基苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯-2-氟苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-溴苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-3，4-二氟苯基)乙酸，
2-(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)丙酸，
{2-[2-({[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}甲基)-2-羟基丁氧基]苯基}乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯-2-甲基苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸，
2-(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}苯基)丙酸，
1-(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)环丙烷羧酸，
1-(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}苯基)环丙烷羧酸，
(2-{[(2S)-3-{[(2R，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[(3S，4R)-1-(4-氯苄基)-3-甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[(3R，4R)-1-(4-氯苄基)-3-甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸，
2-(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)丙酸，
2-[2-(3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}丙氧基)苯氧基]丙酸，
[2-(3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}丙氧基)苯氧基]乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[(2R，4S，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[(2R，4R，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸，
3-[2-(3-{[(2R，4S，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}丙氧基)苯基]丙酸，
3-[2-(3-{[1-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-基]氨基}丙氧基)苯基]丙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[(2S，4R，5R)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[(2S，4S，5R)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)-3，3-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸，
(2S)-1-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-3-[2-(1H-四唑-5-基)苯氧基]丙-2-醇，
(2R)-1-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-甲基-3-[2-(1H-四唑-5-基)苯氧基]丙-2-醇，
(2S)-1-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-3-[2-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]丙-2-醇，
(2S)-1-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-甲基-3-[2-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]丙-2-醇，或
(2S)-1-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-3-[5-氟-2-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]-2-甲基丙-2-醇。
各示例的化合物均代表本发明的具体而又独立的方面。
本发明进一步提供如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括
(a)当R3是羟基时，使式(II)化合物与式(III)或(IIIa)化合物反应，
式(II)化合物
Figure A20068005028300171
其中m、R1、q和R6如式(I)中所定义，
式(III)化合物
Figure A20068005028300172
式(IIIa)化合物
其中R2、R5和n如式(I)中所定义，以及R7是如式(I)所定义的R4或其受保护的衍生基团，
或当R4包含四唑时，则R7可以是合适的前体如腈、硫氰酸酯或酰胺；或
(b)当R3是羟基时，使式(IV)或(IVa)化合物与式(V)化合物反应，
式(IV)化合物
Figure A20068005028300174
或
式(IVa)化合物
其中m、R1、R2、q和R6如式(I)中所定义，
式(V)化合物
其中R5和n如式(I)中所定义，以及R7是如式(I)所定义的R4或其受保护的衍生基团；或
(c)使式(VI)化合物与式(VII)化合物反应，
式(VI)化合物
Figure A20068005028300183
其中m、R1、q和R6如式(I)中所定义，
式(VII)化合物
Figure A20068005028300184
其中R2、R5和n如式(I)中所定义，R3′是如式(I)中所定义的R3或-O-P，其中P是合适的保护基，以及R7是如式(I)所定义的R4或其受保护的衍生基团；
(d)使式(VIII)化合物与式(VIIII)化合物反应
式(VIII)化合物
Figure A20068005028300185
其中m、R1、q和R6如式(I)中所定义，R8是H或合适的保护基，以及LG是合适的离去基团，
式(VIIII)化合物
Figure A20068005028300191
其中R7是如式(I)所定义的R4或其受保护的衍生基团；以及
任选在(a)、(b)、(c)或(d)后除去任何保护基和/或形成式(I)化合物的药学上可接受的盐。
本领域的技术人员将明白的是，当合成S-对映异构体(即在R2和R3所连接的立构中心为S构型的化合物)时，中间体III、IV和VII可以具有相关的S构型以保证在最终产物中保持该构型。
方法(a)-(d)可以方便地在溶剂中，例如有机溶剂如醇(例如甲醇或乙醇)，烃(例如甲苯)，THF或乙腈，在例如15℃或以上的温度，例如在20-120℃的温度范围内进行。
方法(b)通常需要使用碱如氢化钠。可以使用其它合适的碱，例如二异丙氨基锂或六甲基二硅氮烷锂(lithium hexamethyldisilazide)。
方法(c)通常需要使用合适的还原剂如硼氢化钠或类似的温和还原剂(例如NaBH3CN、NaBH(OAc)3)，这些还原剂中的任一个对本领练技术人员来说都是常规的。
在方法(d)中，选择合适的离去基团LG对本领练技术人员来说是常规的。合适的离去基团例如可以通过化合物
Figure A20068005028300192
与DEAD(偶氮二羧酸二乙酯)和三苯基膦反应制备。然而，使用其它离去基团(例如Cl、Br、甲苯磺酸酯基(4-甲苯磺酸酯基)、甲磺酸酯基(mesylate)也是可以的。
方法(d)可以通常需要使用碱如碳酸钾或碳酸铯，或任何其它合适的碱如叔胺N-乙基二异丙基胺或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
本领练技术人员可以理解的是，在本发明的方法中，在起始试剂或中间体化合物中的某些官能团如羧基、羟基或氨基可能需要用保护基保护。因此，式(I)化合物的制备可能包括，在合适的步骤，除去一种或多种保护基。
官能团的保护和脱保护描述在′Protective Groups in Organic Chemistry′，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和′Protective Groups in OrganicSynthesis′，3rd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中。
例如，在本发明的方法中，R4可以用合适的保护基保护。例如，R6可以是-C1-C4烷基-COOP′，其中P′是合适的保护基(例如甲基或乙基)。反应后，可以对酯进行水解，以得到所需的酸官能团(或其盐)。然而，本领练技术人员将会认识到，R4可以用(除酯以外的)其它官能团保护，当除去这些其它官能团时，得到所需的酸官能团(或其盐)。
本领练技术人员将会认识到，R7可以采取适合于保护仲胺的任何保护基的形式。合适的保护基R7的实例是叔丁氧羰基，而叔丁氧羰基可以例如使用TFA除去。
式(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(VIIII)的化合物或者是可商购的，或者是文献中公知的，或者可以容易地使用已知技术制备，例如所附实施例中所示的技术。
式(II)、(V)和(VII)的中间体及其盐被认为是新的并包括本发明的独立方面。
上面式(I)化合物可以转化为药学上可接受的盐或其溶剂合物，优选酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、糠酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、昔萘酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。药学上可接受的盐还包括内盐(两性离子)形式。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可以以溶剂合物如水合物以及非溶剂合物的形式存在，本发明包括所有这些溶剂合物形式。
式(I)化合物能够以立体异构形式存在。因此，所有对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物都包括在本发明的范围内。各种旋光异构体可以通过分离化合物的外消旋混合物进行分离，使用常规技术，例如，分步结晶或HPLC。或者，所述旋光异构体可以通过不对称合成获得，或通过旋光活性起始物质合成。优选的旋光异构体是(S)-对映异构体(即在R2和R3所连接的立构中心处为S构型的化合物)。
可以理解，式(I)化合物及其盐可以以两性离子(内盐)存在。因此，式(I)的表示和本发明的实施例包括两性离子形式。
式(I)化合物具有药物的活性，并且是趋化因子受体(尤其是CCR1受体)活性的调节剂，并且可以用于治疗自身免疫、炎性、增殖性和过度增殖性疾病和免疫学介导的疾病。本发明的化合物还可以具有有益的药效、选择性和/或药物动力学性能。例如，本发明的实施例化合物对humanether-a-go-go-相关基因(hERG)-编码的钾通道呈现出低活性。在这方面，阻滞hERG并因此通过K+流出恢复负细胞电势的药物，可以引起QT时间间隔的延长，从而导致获得性长Q-T间期综合征(LQT)[M.C.Sanguinetti，CJiang，M.E.Curran，M.T.Keating，Cell 1995，81，299-307；和K.Finlayson等，Eur.J.Pharm.2004，500，129-142]。然而，这可能诱导潜在地致命性心律失常，称为扭转型(室性)心动过速(TdP)[W.Haferkamp等，Eur.Heart J.2000，21，1216-1331]。新的化学实体，如果不设计成心血管用途，它们对心脏通道没有影响；因此，hERG通道尤其提供一种改进的安全性能，并因此就药物对QT延长上获得治疗和调节优点。Kiss等(Assay Drug Dev.Technol.2003，1，127-135)描述了一种用于分析化合物的抑制离子通道活性例如hERG能力的方法。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗以下疾病：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’s disease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；
3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；
11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)和瘤外综合征；
13.心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；
14.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；和
15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。
因此，在另一方面中，本发明提供如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗。
在本发明说明书的上下文中，除非另有说明，术语″治疗″还包括″预防″。术语″治疗的″和″治疗地″也应该相应的解释。
预防被认为与患有所述疾病或病症的先前发作的人员的治疗特别有关，或被认为与处于所述疾病或病症的增加危险之中的人员的治疗特别有关。处于形成具体疾病或病症的危险之中的人员，通常包括具有该疾病或病症的家族史的那些人员，或已经通过遗传学试验或筛选确定为对特别易于发展成所述疾病或病症的那些人员。
在另一方面中，本发明提供治疗在患有呼吸系统疾病或处于所述疾病危险的患者中治疗呼吸系统疾病的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。
在另一方面中，本发明提供在患有气道疾病(airways disease)或处于所述疾病危险的患者中治疗气道疾病的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗气道疾病的药物中的用途。
在另一方面中，本发明提供在患有炎性疾病或处于所述疾病危险的患者中治疗炎性疾病的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
在另一方面中，本发明提供在患有哮喘或慢性阻塞性肺病或处于所述疾病危险的患者中治疗哮喘或慢性阻塞性肺病的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哮喘或慢性阻塞性肺病疾病的药物中的用途。
在另一方面中，本发明提供如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对CCR1的调节是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面中，本发明提供一种用于治疗炎性疾病、气道疾病、哮喘或慢性阻塞性肺病的药剂，其包括如上文所定义的式I化合物作为活性组分。
对于上述治疗用途，所给予的剂量将自然随所使用的化合物、给药方式、所期望治疗和适应症而改变。式(I)化合物的日剂量可以在0.001mg/kg至30mg/kg的范围内。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可以单独使用，但通常将以药物组合物的形式给药，其中式(I)化合物或其盐(活性组分)与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体结合在一起。根据给药方式，所述药物组合物将优选包含0.05-99wt％(重量百分比)，更优选包含0.05-80wt％，尤其更优选0.10-70wt％，甚至更优选0.10-50wt％的活性组分，所有重量百分比基于全部组成。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
本发明进一步提供制备本发明的药物组合物的方法，包括将如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合。
本发明进一步提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在治疗炎性疾病、气道疾病、哮喘或慢性阻塞性肺病中的用途。
所述药物组合物可以局部给药(例如给药至肺和/或气道或皮肤)以溶液剂、混悬剂、七氟烷烃气雾剂和干粉制剂的形式；或全身给药，例如通过口服给药以片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或粒剂的形式，或通过肠胃外给药以溶液剂或混悬剂的形式，或通过皮下给药或通过直肠给药以栓剂或经皮贴片的形式。
本发明还涉及联合治疗，其中本发明的化合物或其可药用盐或包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给予，或与另一种治疗剂或多种治疗剂一起作为组合制剂来给予，用于治疗所列出病症中的一种或多种。
具体地，为了治疗炎症疾病，例如(但不局限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下药物组合。
非甾类抗炎药(在下文中为NSAIDs)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它非经肠或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统的调节剂)，包括α-、β-和γ-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；α肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可碱(pentoxyfylline)))。
另外，本发明涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aIL16R)和靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTL A4-Ig、HuMax I1-15)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530；或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAY×1005。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651，392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL 284/260；和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY×7195。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂、同工型PDE4D抑制剂或PDE5抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮
Figure A20068005028300281
斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非经肠给药。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：组胺4型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：α1/α2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：抗胆碱能药，包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东莨菪碱、格隆铵(glycopyrrrolate)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托溴铵(tiotropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、哌仑西平(pirenzepine)或替仑西平(telenzepine)。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)例如异丙肾上腺素、柳丁氨醇(salbutamol)、福莫特罗、沙美特罗、特布他林(terbutaline)、间羟异丙肾上腺素、甲磺酸比托特罗或吡布特罗，包括其手性对映体。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：调节核激素受体(例如PPARs)的药物。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：另一种全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奥沙拉嗪)的组合；和免疫调节药，例如硫代嘌呤和皮质类固醇(例如布地奈德)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：心血管药，例如钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如抑制素或贝特类；血细胞形态学调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline)；溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿耳茨海默药(例如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：非经肠或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。
本发明的化合物或其可药用盐也可与以下物质联用：抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B1受体或激肽B2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1受体或速激肽NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；或(xxvii)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或STATS。
也可将本发明的化合物或其可药用盐与现有的治疗药物联用，用于治疗癌症，合适的药物例如包括：
(i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere))；或拓扑同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)；雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；
(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如：生长因子抗体(例如抗erb b2抗体曲妥单抗或抗erb b1抗体西妥昔单抗[C225])；法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中披露的化合物)；或通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂或血管生长抑素)；
(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中披露的化合物；
(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS 2503、抗ras反义物；
(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物：置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或
(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物：提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。
现在，本发明将参考下列说明性的例子进行进一步说明。
使用以下缩写：
APCI-MS   大气压化学电离质谱；
DIEA      N，N-二异丙基乙胺；
DMSO      二甲亚砜；
HPLC      高效液相色谱；
LC/MS     液相柱色谱/质谱；
TFA       三氟乙酸；
THF       四氢呋喃；
EtOAc     乙酸乙酯；
DMF       二甲基甲酰胺
一般方法
1H NMR和13C NMR光谱记录在Varian Inova 400MHz或VarianMercury-VX 300MHz仪器上。氯仿-d(δH 7.27ppm)，二甲亚砜-d6(δH 2.50ppm)，乙腈-d3(δH 1.95ppm)或甲醇-d4(δH 3.31ppm)的中央峰被用作内标。使用硅胶进行快速色谱法(0.040-0.063mm，Merck)。除非另有说明，起始物质是市场上可买到的。所有溶剂和商业试剂是实验室级的并且按原样使用。
下列方法用于LC/MS分析：
仪器Agilent 1100；柱Waters Symmetry2.1×30mm；Mass APCI；流速0.7ml/min；波长254nm；溶剂A：水+0.1％TFA；溶剂B：乙腈+0.1％TFA；梯度15-95％/B 2.7min，95％B 0.3min。
下列方法用于LC分析：
方法A.仪器Agilent 1100；柱：Kromasil C18 100×3mm，5μ粒度，溶剂A：0.1％TFA/水，溶剂B：0.08％TFA/乙腈，流速：1ml/min，
梯度10-100％B 20min，100％B 1min。在220、254和280nm处测量吸收。
方法B.仪器Agilent 1100；柱：XTerra C8，100×3mm，5μ粒度，溶剂A：15mM NH3/水，溶剂B：乙腈，流速：1ml/min，梯度10-100％B 20min，100％B 1min。在220、254和280nm处测量吸收。
起始物料：1-(4-氯苄基)哌啶-4-胺根据WO 0198273第34页所述的步骤制备。
实施例1
{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-4-氟苯基}乙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
将1-(4-氯苄基)哌啶-4-胺(39mg，170μmol)和{4-氟-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(1a，44mg，170μmol)溶于乙醇(3.0ml)中，接着将混合物在80℃搅拌过夜。然后，加入2M NaOH水溶液(1ml)，接着在80℃继续搅拌30分钟。冷却至室温后，混合物用三氟乙酸酸化，接着减压浓缩。粗产物经反相HPLC(Kromasil柱，100-5-C18，250×20mm)(使用乙腈(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)洗脱)纯化。冷冻干燥后，获得51mg(43％)标题化合物1，为无色粉末。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.56(s，4H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，6.78(dd，J＝10.8，2.3Hz，1H)，6.69(td，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.97(d，J＝9.4Hz，1H)，3.91(d，J＝9.5Hz，1H)，3.64-3.43(m，5H)，3.38(d，J＝12.7Hz，1H)，3.16(d，J＝12.8Hz，1H)，3.11(t，J＝13.3Hz，2H)，2.43(m，2H)，2.05(m，2H)，1.43(s，3H).
APCI-MS m/z：465.1[MH+].
LC(方法A)保留时间＝5.91分钟96.6％UV 220nm.
LC(方法B)保留时间＝5.04分钟＞99％UV 220nm.
{4-氟-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(1a)
将(4-氟-2-羟基苯基)乙酸甲酯(1b，37mg，200μmol)、3-硝基苯磺酸[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲酯(55mg，200μmol)和碳酸铯(99mg，300μmol)在DMF(1.5ml)中的混合物在室温搅拌过夜，然后用水(25ml)稀释，用乙酸乙酯(25ml)萃取两次，接着经硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，得到44mg(86％)副标题化合物1a，为褐色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(dd，J＝8.2，6.7Hz，1H)，6.64(td，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.59(dd，J＝10.6，2.4Hz，1H)，4.03(d，J＝10.3Hz，1H)，3.90(d，J＝10.3Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.61(s，2H)，2.86(d，J＝4.7Hz，1H)，2.73(d，J＝4.7Hz，1H)，1.47(s，3H).
(4-氟-2-羟基苯基)乙酸甲酯(1b)
向(4-氟-2-羟基苄基)(三苯基)溴化鏻(1c，934mg，2.00mmol)和三乙胺(607mg，0.84mL，6.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入氯甲酸甲酯(189mg，2.00mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将混合物搅拌过夜，然后倒入到磷酸盐缓冲液水溶液(pH＝7)中。将该含水混合物用乙酸乙酯萃取两次，接着将合并的有机相经硫酸钠干燥。蒸除溶剂，粗产物进行快速色谱法分离，得到127mg(35％)副标题化合物1b，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.03(dd，J＝8.2，6.5Hz，1H)，6.68(dd，J＝10.0，2.6Hz，1H)，6.60(td，J＝8.3，2.6Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.65(s，2H).
(4-氟-2-羟基苄基)(三苯基)溴化鏻(1c)
副标题化合物1c根据J.Guillaumel等，Eur.J.Med.Chem.1983，18(5)，431-436所述的方案由5-氟-2-(羟甲基)苯酚(1d，284mg，2.00mmol)和三苯基膦氢溴酸盐(686mg，2.00mmol)开始制备。获得925mg(99％)副标题化合物1c，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(m，3H)，7.61-7.51(m，12H)，7.08(dd，J＝10.4，2.0Hz，1H)，6.92(ddd，J＝8.6，6.4，2.5Hz，1H)，6.32(td，J＝8.2，2.3Hz，1H)，4.58(s，1H)，4.54(s，1H).
5-氟-2-(羟甲基)苯酚(1d)
向冰浴冷却的氢化铝锂(1M的THF溶液，25mL，25mmol)的溶液中滴加4-氟-2-羟基苯甲酸(1.56g，10.0mmol)在THF(10mL)中的溶液。将混合物温热至室温，搅拌过夜后，用冰浴冷却，接着小心地用2M HCl水溶液(约30ml)猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用1M碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，接着经硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，得到1.37g(96％)副标题化合物1d，为棕色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(br.s，1H)，6.98(dd，J＝8.2，6.5Hz，1H)，6.63(dd，J＝10.2，2.5Hz，1H)，6.56(td，J＝8.3，2.5Hz，1H)，4.85(s，2H)，2.05(s，1H).
实施例2
{4-氯-2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯基}乙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
标题化合物根据实施例1所述的步骤制备，从1-(4-氯苄基)哌啶-4-胺(39mg，170μmol)和{4-氯-2-[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(2a，47mg，170μmol)开始。收率：52mg(43％)，为无色粉末。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53-7.47(m，4H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(m，2H)，4.31(s，2H)，3.98(d，J＝9.4Hz，1H)，3.92(d，J＝9.4Hz，1H)，3.64-3.40(m，5H)，3.37(d，J＝12.7Hz，1H)，3.15(d，J＝12.8Hz，1H)，3.08(t，J＝12.7Hz，2H)，2.42(d，J＝13.4Hz，2H)，2.03(m，2H)，1.43(s，3H).
APCI-MS m/z：481.1，483.1[MH+].
(4-氯-2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)乙酸甲酯(2a)
副标题化合物根据1a所述的方案制备，从(4-氯-2-羟基苯基)乙酸甲酯(2b，40mg，200μmol)和3-硝基苯磺酸(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基甲基酯(55mg，200μmol)开始。收率：47mg(87％)，为棕色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(s，1H)，6.93(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，6.84(m，1H)，4.05(d，J＝10.3Hz，1H)，3.91(d，J＝10.3Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.62(m，2H)，2.86(d，J＝4.7Hz，1H)，2.73(d，J＝4.8Hz，1H)，1.47(s，3H).
(4-氯-2-羟基苯基)乙酸甲酯(2b)
该副标题化合物根据1b所述的方案制备，由(4-氯-2-羟基苄基)(三苯基)溴化鏻(2c，968mg，2.00mmol)开始制备。获得138mg(34％)副标题化合物2b，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(br.s，1H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，6.95(d，J＝2.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.65(s，2H).
(4-氯-2-羟基苄基)(三苯基)溴化鏻(2c)
该副标题化合物1c根据J.Guillaumel等，Eur.J.Med.Chem.1983，18(5)，431-436所述的方案，由5-氯-2-(羟甲基)苯酚(1d，317mg，2.00mmol)和三苯基膦氢溴酸盐(686mg，2.00mmol)开始制备。获得998mg(定量的)副标题化合物2c，为棕色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80-7.70(m，3H)，7.62-7.49(m，12H)，7.28(m，2H)，6.91(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，4.57(d，J＝13.6Hz，2H).
5-氯-2-(羟甲基)苯酚(2d)
该副标题化合物根据1d所述的方案制备，从4-氯-2-羟基苯甲酸(1.72g，10.0mmol)开始。获得1.28g(81％)副标题化合物2d，为棕色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(br.s，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，2H)，6.84(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H).
实施例3
{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯基}乙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
向{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯基}乙酸甲酯(3a，125mg，0.27mmol)在THF(3ml)中的溶液中加入NaOH水溶液(360mg的1.5ml H2O溶液)。反应混合物在75℃搅拌3小时，冷却至0℃，接着通过加入CF3CO2H水溶液将pH值调节到2。真空除去挥发物，残余物经反相HPLC(10-75％CH3CN的H2O溶液，含0.1％CF3CO2H)纯化，得到标题化合物(120mg，66％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.50(s，4H)；7.30-7.21(m，2H)；6.98-6.92(m，2H)；4.31(s，2H)；3.98(d，J＝9.5Hz，1H)；3.93(d，J＝9.5Hz，1H)；3.65-3.56(m，4H)；3.44(m，1H)；3.38(d，J＝12.7Hz，1H)；3.17(d，J＝12.7Hz，1H)；3.08(t，J＝12.9Hz，2H)；2.42(d，J＝13.8Hz，2H)；2.05(m，2H)；1.42(s，3H).
APCI-MS：m/z 447[MH+]
{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯 基}乙酸甲酯(3a)
将(2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)乙酸甲酯(3b，88mg，0.37mmol)和1-(4-氯苄基)哌啶-4-胺(83mg，0.37mmol)吸收至甲醇(3ml)中，接着在75℃搅拌过夜。真空除去挥发物，残余物经快速色谱法(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，含0.2％NH4OH)纯化，得到副标题化合物3a(134mg，79％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.30-7.18(m，6H)；6.94(t，J＝7.3Hz，1H)；6.87(d，J＝8.2Hz，1H)；3.86(d，J＝8.9Hz，1H)；3.79(d，J＝8.9Hz，1H)；3.68(s，3H)；3.63(s，2H)；3.45(s，2H)；2.94(d，J＝12.2Hz，1H)；2.80(d，J＝11.4Hz，2H)；2.56(d，J＝12.2Hz，1H)；2.43(m，1H)；1.99(t，J＝11.4Hz，2H)；1.85(br.d，J＝10.7Hz，2H)；1.36(m，2H)；1.29(s，3H).
APCI-MS：m/z 461(MH+).
(2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)乙酸甲酯(3b)
将3-硝基苯磺酸[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基酯(137mg，0.5mmol)、(2-羟基苯基)乙酸甲酯(3c)(83mg，0.5mmol)和Cs2CO3(212mg，0.65mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间进行分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，然后进行真空浓缩。残余物经快速色谱法(0-30％乙酸乙酯/40-60℃沸程的石油醚)纯化，得到副标题化合物3b(92mg，78％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.28-7.19(m，2H)；6.95(t，J＝7.4Hz，1H)；6.84(d，J＝8.1Hz，1H)；4.03(d，J＝10.3Hz，1H)；3.95(d，J＝10.3Hz，1H)；3.75(s，3H)；3.68(s，2H)；2.87(d，J＝4.7Hz，1H)；2.73(d，J＝4.7Hz，1H)；1.24(s，3H).
实施例4
3-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基)氧基]-4-氟苯基}丙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
将3-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基)氧基]-4-氟苯基}丙酸甲酯(4a)(85mg，0.177mmol)溶于THF(3ml)中，加入NaOH水溶液(165mg NaOH的1.5ml H2O溶液)，接着将反应混合物在80℃搅拌2.5小时，冷却至0℃，接着通过加入CF3CO2H水溶液将pH值调节到2。真空除去挥发物，残余物经反相HPLC(10-75％CH3CN的H2O溶液，含0.1％CF3CO2H)纯化，得到标题化合物(90mg，73％)。
1H NMR(CD3OD，400M[Hz)：δ7.50(s，4H)；7.16(dd，J＝6.9，8.2Hz，1H)；6.75(dd，J＝2.3，10.9Hz，1H)；6.67-6.60(m，1H)；4.30(m，3H)；4.08(dd，J＝4.5，9.9Hz，1H)；4.01(dd；J＝5.5，9.9Hz，1H)；3.60-3.45(m，3H)；3.40(dd，J＝2.8，12.6Hz，1H)；3.26(m，1H)；3.02(br.t，2H)；2.90(t，J＝7.7Hz，2H)；2.61-2.48(m，2H)；2.40(br，t，2H)；2.07-2.92(m，2H).
APCI-MS：m/z 465(MH+).
3-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基)氧基]-4-氟苯 基}丙酸甲酯(4a)
3-{4-氟-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}丙酸甲酯(4b)(100mg，0.393mmol)和1-(4-氯苄基)哌啶-4-胺(88mg，0.393mmol)吸收至甲醇(3ml)中，接着将所述溶液在80℃搅拌过夜。真空除去挥发物，残余物经快速色谱法(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，含0.2％NH4OH)纯化，得到副标题化合物4a(100mg，53％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.35(m，2H)；7.29(m，2H)；7.13(t，J＝7.6Hz，1H)；6.84(dd，J＝2.3，11.4Hz，1H)；6.68-6.60(m，1H)；4.99(br.s，1H)；3.99-3.80(m，3H)；3.57(s，3H)；3.41(s，2H)；2.77(t，J＝7.7Hz，2H)；2.74-2.51(m，6H)；2.38(m，1H)；1.95(t，J＝10.5Hz，2H)；1.73(m，2H)；1.20(m，2H).
APCI-MS：m/z 479(MH+).
3-{4-氟-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}丙酸甲酯(4b)
将3-硝基苯磺酸(2S)-环氧乙烷-2-基甲基酯(130mg，0.5mmol)、3-(4-氟-2-羟基苯基)丙酸甲酯(99mg，0.5mmol)和Cs2CO3(196mg，0.6mmol)在DMF(3ml)中的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，然后进行真空浓缩。残余物经快速色谱法(0.20％乙酸乙酯/40-60℃沸程的石油醚)纯化，得到副标题化合物(105mg，83％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.10(t，J＝7.5Hz，1H)；6.64-6.55(m，2H)；4.26(dd，J＝2.8，11.1Hz，1H)；3.93(dd，J＝5.6，11.1Hz，1H)；3.69(s，3H)；3.39(m，1H)；2.96-2.90(m，3H)；2.78(dd，J＝2.7，4.9Hz，1H)；2.60(t，J＝7.7Hz，2H).
实施例5
{5-氯-2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯基}乙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
标题化合物根据实施例1所述的步骤，由1-(4-氯苄基)哌啶-4-胺(103mg，460μmol)和{5-氯-2-[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(5a，123mg，460μmol)制备。收率：220mg(68％)，为无色粉末。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.50(m，4H)，7.26(m，2H)，6.95(m，1H)，4.33(s，2H)，3.97(d，J＝9.4Hz，1H)，3.91(d，J＝9.5Hz，1H)，3.65-3.41(m，5H)，3.37(d，J＝12.7Hz，1H)，3.16(d，J＝12.8Hz，1H)，3.11(t，J＝13.8Hz，2H)，2.43(d，J＝13.4Hz，2H)，2.04(m，2H)，1.42(s，3H).
APCI-MS m/z：481.1，483.1[MH+].
(5-氯-2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)乙酸甲酯(5a)
该副标题化合物根据1a所述的方案，由(4-氯-2-羟基苯基)乙酸甲酯(111mg，550μmol)和3-硝基苯磺酸(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基甲基酯(151mg，550μmol)制备。收率：148mg(83％)，为棕色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，J＝2.6Hz，1H)，7.18(m，2H)，4.03(d，J＝10.4Hz，1H)，3.90(d，J＝10.3Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.62(s，2H)，2.85(d，J＝4.7Hz，1H)，2.72(d，J＝4.8Hz，1H)，1.46(s，3H).
(5-氯-2-羟基苯基)乙酸甲酯(5b)
该副标题化合物根据1b所述的方案，由(5-氯-2-羟基苄基)(三苯基)溴化鏻(5c，483mg，1.00mmol)制备。收率：125mg(63％)，黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(br.s，1H)，7.16(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.09(d，J＝2.5Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.65(s，2H).
(5-氯-2-羟基苄基)(三苯基)溴化鏻(5c)
该副标题化合物根据J.Guillaumel et al.，Eur.J.Med.Chem.1983，18(5)，431-436所述的方案，由5-氯-2-(羟甲基)苯酚(5d，1.59g，10mmol)和三苯基膦氢溴酸盐(3.43g，10mmol)制备。获得4.95g(定量的)副标题化合物5c，为无色粉末。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79-7.70(m，3H)，7.62-7.51(m，12H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88(m，1H)，6.75(t，J＝2.5Hz，1H)，4.68(d，J＝13.7Hz，2H).
实施例6
3-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-4-氟苯基}丙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
将3-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-4-氟苯基}丙酸甲酯(6a)(110mg，0.223mmol)溶于THF(3ml)中，加入NaOH水溶液(165mg NaOH的1.5ml H2O溶液)，接着将反应混合物在80℃搅拌1.5小时，冷却至0℃，然后通过加入CF3CO2H水溶液将pH值调节到2。真空除去挥发物，残余物经反相HPLC(10-75％CH3CN的H2O溶液，含0.1％CF3CO2H)纯化，得到标题化合物(130mg，82％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.51(s，4H)；7.17(dd，J＝7.0，8.3Hz，1H)；6.75(dd，J＝2.3，10.9Hz，1H)；6.68-6.61(m，1H)；4.37(s，2H)；3.97(d，J＝9.4Hz，1H)；3.92(d，J＝9.4Hz，1H)；3.61(br.d，J＝12.3Hz，2H)；3.50(m，1H)；3.41(d，J＝12.7Hz，1H)；3.22(d，J＝12.7Hz，1H)；3.12(t，J＝12.5Hz，2H)；2.90(t，J＝7.7Hz，2H)；2.85(m，2H)；2.43(m，2H)；2.06(m，2H)；1.45(s，3H).
APCI-MS：m/z 493(MH+).
3-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧 基]-4-氟苯基}丙酸甲酯(6a)
将3-(4-氟-2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯(6b)(80mg，0.298mmol)和1-(4-氯苄基)哌啶-4-胺(67mg，0.298mmol)吸收至甲醇(3ml)中，接着在80℃搅拌过夜。真空除去挥发物，残余物经硅胶快速色谱法(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，含0.2％NH4OH)纯化，得到副标题化合物6a(125mg，85％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.35(m，2H)；7.28(m，2H)；7.13(t，J＝7.6Hz，1H)；6.81(dd，J＝2.4，11.3Hz，1H)；6.65(m，1)；4.68(br.s，1H)；3.86(d，J＝9.0Hz，1H)；3.70(d，J＝9.0Hz，1H)；3.58(s，3H)；3.40(s，2H)；2.78(t，J＝7.5Hz，2H)；2.72-2.52(m，6H)；2.31(m，1H)；1.92(m，2H)；1.73(m，2H)；1.27(m，2H)；1.19(s，3H).
APCI-MS：m/z 493(MH+).
3-(4-氟-2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯(6b)
将3-(4-氟-2-羟基苯基)丙酸甲酯(6c)(99mg，0.5mmol)、3-硝基苯磺酸[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基酯(137mg，0.5mmol)和Cs2CO3(196mg，0.6mmol)在DMF(3ml)中的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间进行分配，接着将有机层经Na2SO4干燥，过滤并进行真空浓缩。残余物经硅胶快速色谱法(0-20％乙酸乙酯/40-60℃沸程的石油醚)纯化，得到副标题化合物(6b)(90mg，67％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.10(dd，J＝6.9，8.1Hz，1H)；6.64-6.53(m，2H)；4.05(d，J＝10.4Hz，1H)；3.90(d，J＝10.4Hz，1H)；3.67(s，3H)；2.96-2.86(m，3H)；2.76(d，J＝4.8Hz，1H)；2，60(t，J＝7.7Hz，2H)；1.48(s，3H).
3-(4-氟-2-羟基苯基)丙酸甲酯(6c)
将(2E)-3-(4-氟-2-羟基苯基)丙烯酸甲酯(350mg，2.5mmol)溶于乙酸乙酯(12ml)，加入Pt/C(5％，70mg)，接着将所得混合物在常压和室温氢化8小时。滤掉催化剂，对滤液进行真空浓缩，得到副标题化合物6c(327mg，93％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.99(br.s，1H)；7.02(t，J＝7.7Hz，1H)；6.54(dd，J＝2.6，10.8Hz，1H)；6.51-6.45(m，1H)；3.59(s，3H)；2.70(t，J＝7.6Hz，2H)；2.50(m，2H).
(2E)-3-(4-氟-2-羟基苯基)丙烯酸甲酯(6d)
将4-氟-2-羟基苯甲醛(420mg，3mmol)在THF(9ml)中的溶液在冰-水浴中冷却。向此冷的溶液中滴加(三苯基膦)乙酸甲酯(methyl(triphenylphosphoranylidene)acetate)(1g，3mmol)在二氯甲烷(6ml)中的溶液。添加完毕后，移去冰浴，接着将反应混合物在室温搅拌24小时。真空除去挥发物，残余物经快速色谱法(0-30％乙酸乙酯/40-60℃沸程的石油醚)纯化，得到副标题化合物(6d)(545mg，93％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.00(br.s，1H)；7.81(d，J＝16.1Hz，1H)；7.67(t，J＝7.9Hz，1H)；6.71-6.54(m，2H)；6.59(d，J＝16.1Hz，1H)；3.68(s，3H).
实施例7
3-[2-(3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}丙氧基)苯基]丙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
在室温，向[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基](3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(7a)(243mg，0.63mmol)、3-(2-羟基苯基)丙酸甲酯(148mg，0.819mmol)和三苯基膦(215mg，0.819mmol)在THF(2mL)中的溶液中缓慢地加入DEAD(143mg，0.819mmol)在THF(1.5ml)中的溶液。添加完毕后，反应混合物在室温搅拌90分钟。真空除去挥发物，残余物进行快速色谱法(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，含0.2％NH4OH)纯化，得到相应的N-Boc保护的酯衍生物，接着将其溶于THF(3ml)中。加入NaOH水溶液(330mg NaOH的1.5ml H2O溶液)，然后，将反应混合物在75℃搅拌2小时，冷却至0℃，然后通过加入50％TFA水溶液将pH值调节到2。加入额外的TFA(6ml)，接着将反应混合物在室温搅拌3小时。真空除去挥发物，残余物经反相HPLC(10-75％CH3CN的H2O溶液，含0.1％CF3CO2H)纯化，得到标题化合物(210mg，51％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.50(s，4H)；7.22-7.15(m，2H)；6.93(d，J＝7.9Hz，1H)；6.89(t，J＝7.44Hz，1H)；4.34(s，2H)；4.14(t，J＝5.6Hz，2H)；3.62(d，J＝12.9Hz，2H)；3.555-3.45(m，1H)；3.34(t，J＝7.7Hz，2H)；3.11(t，J＝12.9Hz，2H)；2.81(t，J＝7.8Hz，2H)；2.56(t，J＝8.2Hz，2H)；2.40(d，J＝13.3Hz，2H)；2.26-2.18(m，2H)；2.06-1.92(m，2H).
APCI-MS：m/z 431(MH+).
[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基](3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(7a)
在室温，向3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}丙-1-醇(7b)(1.50g，5.3mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三乙胺(1.48mL，10.6mmol)，接着缓慢加入一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(1.16g，5.3mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌48小时。真空除去挥发物，残余物经硅胶快速色谱法(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，含0.2％NH4OH)纯化，得到副标题化合物7a(1.99g，98％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.36(s，4H)；3.80(br.S，1H)；3.53(t，J＝6.3Hz，2H)；3.50(s，2H)；3.20(br，s，2H)；2.92(d，J＝11.7Hz，2H)；2.06(t，J＝11.5Hz，2H)；1.88-1.70(m，4H)；1.64(d，J＝12.2Hz，2H)；1.43(s，9H).
APCI-MS：m/z 383(MH+)和283(M-Boc).
3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}丙-1-醇(7b)
向1-(4-氯苄基)哌啶-4-胺(2.24g，10mmol)在DMF(6ml)中的溶液中加入三乙胺(4.18mL，30mmol)，接着加入3-溴丙-1-醇(0.9mL，10mmol)。添加完毕后，将反应混合物在室温搅拌36小时。反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间进行分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。残余物经快速色谱法(0-15％甲醇的二氯甲烷溶液，含0.2％NH4OH)纯化，得到副标题化合物(7b)(1.52g，54％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.38(s，4H)；3.67(br.t，2H)；3.50(s，2H)；2.88(b r.d，J＝11.9Hz，2H)；2.73(t，J＝7.3Hz，2H)；2.58(m，1H)；2.01(t，J＝11.9Hz，2H)；1.90(d，J＝12.5Hz，2H)；1.70(m，2H)；1.50-1.34(m，2H).
APCI-MS：m/z 283(MH+).
实施例8
3-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯基}丙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
向3-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯基}丙酸甲酯(8a)(96mg，0.202mmol)在THF(3ml)中的溶液中加入NaOH水溶液(330mg NaOH的1.5ml H2O溶液)，接着将反应混合物在75℃搅拌2.5小时，冷却至0℃，然后通过加入50％TFA水溶液将pH值调节到2。真空除去挥发物，残余物经反相HPLC(10-75％CH3CN的H2O溶液，含0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(115mg，83％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.52(s，4H)；7.22-7.16(m，2H)；6.96-6.89(m，2H)；4.30(s，2H)；3.98(d，J＝9.5Hz，1H)；3.93(d，J＝9.5Hz，1H)；3.59(br.d，J＝13.4Hz，2H)；3.48(m，1H)；3.43(d，J＝13.0Hz，1H)；3.23(d，J＝12.6Hz，1H)；3.08(t，J＝12.1Hz，2H)；2.84(t，J＝7.9Hz，2H)；2.65-2.51(m，2H)；2.42(d，J＝13.2Hz，2H)；2.12(m，2H)；1.49(s，3H).
APCI-MS：m/z 461(MH+).
3-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基] 苯基}丙酸甲酯(8a)
将化合物1-(4-氯苄基)哌啶-4-胺(8b)(70mg，0.31mmol)和3-(2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯(78mg，0.31mmol)在甲醇(3ml)中在75℃搅拌过夜。真空除去挥发物，残余物经快速色谱法(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，含0.2％NH4OH)纯化，得到副标题化合物8a(100mg，70％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.32-7.12(m，6H)；6.91(t，J＝7.33Hz，1H)；6.85(d，J＝8.7Hz，1H)；3.81(m，2H)；3.68(s，3H)；3.45(s，2H)；3.03-2.91(m，3H)；2.80(d，J＝11.4Hz，2H)；2.66-2.53(m，3H)；2.49-2.37(m，1H)；2.06-1.80(m，4H)；1.40-1.33(m，2H)；1.28(s，3H).
APCI-MS：m/z 475(MH+).
3-(2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯(8b)
3-硝基苯磺酸[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基酯(273mg，1mmol)，3-(2-羟基苯基)丙酸甲酯(180mg，1mmol)和Cs2CO3(391mg，1.2mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间进行分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，对滤液进行真空浓缩。残余物经硅胶快速色谱法(0-20％乙酸乙酯/40-60℃沸程的石油醚)纯化，得到副标题化合物(200mg，80％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.18(m，2H)；6.90(t，J＝7.3Hz，1H)；6.80(d，J＝8.0Hz，1H)；4.06(d，J＝10.5Hz，1H)；3.96(d，J＝10.5Hz，1H)；3.68(s，3H)；2.98(t，J＝7.8Hz，2H)；2.89(d，J＝4.8Hz，1H)；2.75(d，J＝4.8Hz，1H)；2.64(t，J＝7.8Hz，2H)1.50(s，3H).
实施例9
{5-氯-2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基)氧基]苯基}乙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
标题化合物根据实施例1所述的步骤，由1-(4-氯苄基)哌啶-4-胺(88mg，390μmol)和{5-氯-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(9a)(100mg，390μmol)制备。收率：148mg(55％)，为无色粉末。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.51(m，4H)，7.26-7.24(m，2H)，6.95(m，1H)，4.33(s，2H)，4.25(m，1H)，4.10(dd，J＝9.8，4.3Hz，1H)，4.00(dd，J＝9.8，6.1Hz，1H)，3.61(m，4H)，3.50(m，1H)，3.36(dd，J＝12.6，2.9Hz，1H)，3.22(dd，J＝12.6，9.7Hz，1H)，3.11(t，J＝12.4Hz，2H)，2.42(t，J＝13.5Hz，2H)，2.01(m，2H)
APCI-MS m/z：467.1，469.1[MH+].
{5-氯-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(9a)
该副标题化合物根据1a所述的方案，由(5-氯-2-羟基苯基)乙酸甲酯(5b，200mg，1.00mmol)和3-硝基苯磺酸(2S)-环氧乙烷-2-基甲酯(259mg，1.00mmol)制备。收率：200mg(78％)为棕色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(d，J＝2.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝3.9，2.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，4.25(dd，J＝11.1，2.8Hz，1H)，3.95(dd，J＝11.1，5.4Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.63(m，2H)，3.32(d五重峰，J＝4.1，2.7Hz，1H)，2.89(t，J＝4.5Hz，1H)，2.76(dd，J＝4.9，2.6Hz，1H).
APCI-MS m/z：298.1，300.1[MH++CH3CN].
实施例10
[2-(3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}丙氧基)苯基]乙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
在室温，向[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基](3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(7a)(192mg，0.5mmol)、三苯基膦(157mg，0.6mmol)和(2-羟基苯基)乙酸甲酯(83mg，0.5mmol)在THF(2mL)中的溶液中缓慢地加入DEAD(105mg，0.6mmol)在THF(1.5ml)中的溶液。添加完毕后，将反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去挥发物，残余物进行硅胶快速色谱法(0-1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，含0.2％NH4OH)纯化，得到含杂质的相应的N-Boc保护的酯衍生物。将残余物溶于THF(3ml)中，接着加入NaOH水溶液(360mg NaOH的1.5ml H2O溶液)。反应混合物在78℃搅拌4小时，冷却至0℃，接着通过加入50％TFA水溶液将pH值调节到2。加入额外的6ml TFA，接着将反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去挥发物，残余物经反相HPLC(10-70％CH3CN的H2O溶液，含0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(146mg，35％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.50(s，4H)；7.26(m，1H)；7.20(d，J＝7.4Hz，1H)；6.99-6.90(m，2H)；4.33(s，2H)；4.14(t，J＝5.5Hz，2H)；3.60(m，4H)；3.45(m，1H)；3.28(m，2H)；3.09(t，J＝12.7Hz，2H)；2.39(d，J＝13.7Hz，2H)；2.18(m，2H)；1.98(m，2H).
APCI-MS：m/z 417(MH+).
实施例11
3-{5-氯-2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯基}丙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
将3-{5-氯-2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯基}丙酸甲酯(11a)(95mg，0.186mmol)溶于THF(3ml)中，加入NaOH水溶液(165mg NaOH的1.5ml H2O溶液)，接着将反应混合物在78℃搅拌3小时，冷却至0℃，然后通过加入CF3CO2H水溶液将pH值调节到2。真空除去挥发物，残余物经反相HPLC(10-75％CH3CN的H2O溶液，含0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(105mg，75％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.50(m，4H)；7.22-7.17(m，2H)；6.92(d，J＝8.5Hz，1H)；4.30(s，2H)；3.97(d，J＝9.5Hz，1H)；3.92(d，J＝9.5Hz，1H)；3.58(d，J＝12.8Hz，2H)；3.46(m，1H)；3.40(d，J＝12.7Hz，1H)；3.20(d，J＝12.7Hz，1H)；3.04(t，J＝12.8Hz，2H)；2.92(t，J＝7.6Hz，2H)；2.58(m 2H)；2.40br.d，2H)；2.00(m，2H)；1.43(s，3H).
APCI-MS：m/z 495(MH+).
3-{5-氯-2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基) 氧基]苯基}丙酸甲酯(11a)
将3-硝基苯磺酸[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基酯(95mg，0.349mmol)、3-(5-氯-2-羟基苯基)丙酸甲酯(75mg，0.349mmol)和Cs2CO3(136mg，0.419mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液在室温搅拌过夜。反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间进行分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，然后进行真空浓缩。将残余物溶于甲醇(3ml)中，加入1-(4-氯苄基)哌啶-4-胺(78mg，0.349mmol)，接着将所得溶液在78℃搅拌过夜。真空除去挥发物，所得残余物经硅胶快速色谱法(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，含0.2％NH4OH)纯化，得到副标题化合物(11a)(100mg，56％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.34-7.26(m，4H)；7.18-7.13(m，2H)；6.90(m，1H)；3.91(d，J＝9.0Hz，1H)；3.80(d，J＝9.0Hz，1H)；3.62(s，3H)；3.38(s，2H)；2.95-2.77(m，5H)；2.71(d，J＝11.9Hz，1H)；2.60(t，J＝7.7Hz，2H)；2.48(m，1H)；2.06(m，2H)；1.88(m，2H)；1.40(m，2H)；1.30(s，3H).
APCI-MS：m/z 509(MH+).
实施例12
[5-氯-2-(3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}丙氧基)苯基]乙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
标题化合物根据实施例7所述的方案制备，从[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基](3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(7a，153mg，400μmol)和(5-氯-2-羟基苯基)乙酸甲酯(80mg，400μmol)开始。收率：131mg(48％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52-7.45(m，4H)，7.27-7.21(m，2H)，6.95(d，J＝9.2Hz，1H)，4.23(s，2H)，4.13(t，J＝5.5Hz，2H)，3.59(m，2H)，3.53(dd，J＝15.6，8.1Hz，2H)，3.41(m，1H)，3.27(t，J＝7.6Hz，2H)，2.99(t，J＝12.4Hz，2H)，2.35(d，J＝13.4Hz，2H)，2.18(m，2H)，1.94(m，2H).
实施例13
3-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-5-氟苯基}丙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
将3-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-5-氟苯基}丙酸甲酯(13a)(68mg，0.094mmol)溶于THF(3ml)中，加入NaOH水溶液(165mg NaOH的1.5ml H2O溶液)，接着将反应混合物在80℃搅拌3小时，冷却至0℃，然后通过加入50％TFA水溶液将pH值调节到2。真空除去挥发物，残余物经反相HPLC(10-75％CH3CN的H2O溶液，含0.1％CF3CO2H)纯化，得到标题化合物(47mg，71％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.52(m 4H)；6.98-6.90(m，3H)；4.38(s，2H)；3.95(d，J＝9.4Hz，1H)；3.91(d，J＝9.4Hz，1H)；3.61(br.d，J＝12.9Hz，2H)；3.50(m，1H)；3.41(d，J＝12.8Hz，1H)；3.22(d，J＝12.8Hz，1H)；3.12(m，2H)；2.93(t，J＝5.9Hz，2H)；2.66-2.52(m，2H)；2.42(m，2H)；2.01(m，2H)；1.44(s，3H).
APCI-MS：m/z 479(MH+).
3-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧 基]-5-氟苯基}丙酸甲酯(13a)
将(2E)-3-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-5-氟苯基}丙烯酸甲酯(150mg，0.305mmol)吸收至乙酸乙酯(9ml)中，加入Pt/C(5％，45mg)，接着所述溶液在常压和室温氢化24小时。滤掉催化剂，对滤液进行真空浓缩，得到副标题化合物13a(83mg，38％)。1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.51(s，4H)；6.97-6.89(m，3H)；4.38(s，2H)；3.95(d，J＝9.4，1H)；3.91(d，J＝9.4Hz，1H)；3.68-3.60(m，5H)；3.50(m，1H)；3.41(d，J＝12.7Hz，1H)；3.22(d，J＝12.7Hz，1H)；3.12(t，J＝12.6Hz，2H)；2.94(t，J＝7.7Hz，2H)；2.62(m，2H)；2.44(m，2H)；2.01(m，2H)；1.45(s，3H).
APCI-MS：m/z 493(MH+).
(2E)-3-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基) 氧基]-5-氟苯基}丙烯酸甲酯(13b)
将1-(4-氯苄基)哌啶-4-胺(126mg，0.563mmol)和(2E)-3-(5-氟-2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)丙烯酸甲酯(13c)(150mg，0.563mmol)在甲醇(3ml)中在80℃搅拌过夜。真空除去挥发物，所得残余物经快速色谱法(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，含0.2％NH4OH)纯化，得到副标题化合物(13b)(220mg，80％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.93(dd，J＝1.0，16.1Hz，1H)；7.32-7.20(m，5H)；7.07-7.00(m，1H)；6.89(dd，J＝4.4，9.1Hz，1H)；6.47(d，J＝16.1Hz，1H)；3.84(s，2H)；3.79(s，3H)；3.44(s，2H)；3.00(d，J＝12.5Hz，1H)；2.79(m，2H)；2.58(d，J＝12.5Hz，1H)；2.42(m，1H)；1.99(m，2H)；1.84(m，2H)；1.34(m，2H)；1.28(s，3H).
APCI-MS：m/z 491(MH+).
(2E)-3-(5-氟-2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)丙烯酸甲酯 (13c)
(2E)-3-(5-氟-2-羟基苯基)丙烯酸甲酯(13d)(196mg，1mmol)、3-硝基苯磺酸[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲酯(273mg，1mmol)和Cs2CO3(391mg，1.2mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间进行分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，然后进行真空浓缩。残余物经硅胶快速色谱法(0-20％乙酸乙酯/40-60℃沸程的石油醚)纯化，得到副标题化合物13c(215mg，81％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.98(dd，J＝1.0，16.1Hz，1H)；7.23(dd，J＝3.1，9.1Hz，1H)；7.07-7.00(m，1H)；6.88(dd，J＝4.4，9.1Hz，1H)；6.48(d，J＝16.1Hz，1H)；4.10(d，J＝10.6Hz，1H)；3.98(d，J＝10.6Hz，1H)；3.83(s，3H)；2.88(d，J＝4.6Hz，1H)；2.78(d，J＝4.6Hz，1H)；1.52(s，3H).
(2E)-3-(5-氟-2-羟基苯基)丙烯酸甲酯 1 (13d)
在3℃，向5-氟-2-羟基苯甲醛(280mg，2mmol)在THF(6ml)中的溶液中滴加(三苯基膦)乙酸甲酯(669mg，2mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液添加完毕后，移去冰浴，接着将反应混合物在室温搅拌24小时。真空除去挥发物，残余物经快速色谱法(0-20％乙酸乙酯/40-60℃沸程的石油醚)纯化，得到副标题化合物13d(335mg，85％)。(Anwar，H.F；Skattebol，L；Skramstad，J；Hansen，T.V.Tetrahedron Lett.2005，46，5285-5287)
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.20(br.s，1H)；7.83(dd，J＝1.7，16.1Hz，1H)；7.51(dd，J＝3.1，9.7Hz，1H)；7.13-7.04(m，1H)；6.89(dd，J＝4.9，9.0Hz，1H)；6.67(d，J＝16.1Hz，1H)；3.68(s，3H).
实施例14
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
标题化合物根据实施例1所述的步骤，从1-(4-氯苄基)哌啶-4-胺(49mg，217μmol)和粗{4-氟-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(14a，98mg，约200μmol)开始制备。获得36mg(24％，两步)标题化合物，为无色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.49(s，1H)，9.78(s，1H)，8.83(s，2H)，7.55(d，J＝8.6Hz，4H)，7.23(dd，J＝8.3，7.0Hz，1H)，6.91(dd，J＝11.2，2.4Hz，1H)，6.75(td，J＝8.4，2.4Hz，1H)，5.89(s，1H)，4.31(s，2H)，4.13(s，1H)，4.08-3.92(m，2H)，3.55-2.84(m，9H)，2.32-2.12(m，2H)，1.75(m，2H).
LC(方法A)保留时间＝5.76分钟97％UV 220nm.
LC(方法B)保留时间＝4.63分钟＞99％UV 220nm.
{4-氟-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(14a)
副标题化合物14a根据实施例1a所述的步骤，从(4-氟-2-羟基苯基)乙酸甲酯(1b，40mg，217μmol)和3-硝基苯磺酸[(2S)-环氧乙烷-2-基]甲基酯(56mg，217μmol)开始制备。获得98mg粗产物，该粗产物在没有进一步纯化或分析的情况下就用于下一步。
实施例15
3-[2-(3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}丙氧基)-4-氟苯基]丙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
在室温，向[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基](3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(实施例7)(154mg，0.4mmol)、3-(4-氟-2-羟基苯基)丙酸甲酯(实施例6中制得)(80mg，0.4mmol)和三苯基膦(126mg，0.48mmol)在THF(1mL)中的溶液中缓慢地加入DEAD(84mg，0.48mmol)在THF(1ml)中的溶液。添加完毕后，将反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去挥发物，将残余物溶于THF(3ml)中，接着加入NaOH水溶液(165mg NaOH的1.5ml水溶液)。反应混合物在80℃搅拌6小时，冷却至0℃，接着通过加入TFA水溶液将pH值调节到2，加入额外的TFA(6ml)，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去挥发物，残余物经HPLC(10-75％乙腈/水，0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(42mg)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.50(m，4H)；7.16(dd，J＝6.7，8.3Hz，1H)；6.74(dd，J＝2.5，11.0Hz，1H)；6.62(m，1H)；4.28(s，2H)；4.12(t，J＝5.7Hz，2H)；3.56(br.d，J＝12.9Hz，2H)；3.45(m，1H)；3.33(m，位于甲醇峰下，2H)；3.03(t，J＝12.0Hz，2H)；2.87(t，J＝7.6Hz，2H)；2.53(t，J＝7.8Hz，2H)；2.37(br.d，J＝3.5Hz，2H)；2.22(m，2H)；1.95(m，2H).
APCI-MS：m/z 449(MH+).
实施例16
[2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-(三氟甲基)苯基]乙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
标题化合物根据实施例1所述的步骤，从1-(4-氯苄基)哌啶-4-胺(45mg，200μmol)和{4-三氟甲基-2-[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(16a，61mg，200μmol)开始制备。收率：48mg(33％)，为无色粉末。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.50(m，4H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，4.32(s，2H)，4.02(dd，J＝21.7，9.5Hz，2H)，3.71(m，2H)，3.61(d，J＝12.2Hz，2H)，3.47(m，1H)，3.39(d，J＝12.7Hz，1H)，3.17(d，J＝12.7Hz，2H)，3.09(t，J＝13.0Hz，2H)，2.43(d，J＝13.3Hz，2H)，2.03(m，2H)，1.45(s，3H).
APCI-MS m/z：515[MH+].
(4-三氟甲基-2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)乙酸甲酯 (16a)
该副标题化合物根据1a所述的方案，从(4-三氟甲基-2-羟基苯基)乙酸甲酯(16b，89mg，380μmol)和3-硝基苯磺酸(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基甲基酯(103mg，380μmol)开始制备。收率：103mg(89％)，为红色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.31(d，J＝7.8Hz，2H)，7.22(d，J＝7.8Hz，2H)，7.06(s，1H)，4.12(d，J＝10.3Hz，1H)，3.96(d，J＝10.3Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.96(s，2H)，2.88(d，J＝4.8Hz，1H)，2.75(d，J＝4.6Hz，1H)，1.48(s，3H).
[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(16b)
该副标题化合物根据1b所述的方案，由[2-羟基-4-(三氟甲基)苄基](三苯基)溴化鏻(16c，425mg，1.24mmol)和氯甲酸甲酯(117mg，1.24mmol)制备。获得89mg(31％)副标题化合物16b，为红色油状物。
[2-羟基-4-(三氟甲基)苄基](三苯基)溴化鏻(16c)
副标题化合物16c根据J.Guillaumel et al.，Eur.J.Med.Chem.1983，18(5)，431-436所述的方案，由2-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苯酚(16d，239mg，1.24mmol)和三苯基膦氢溴酸盐(425mg，1.24mmol)制备。获得645mg(定量的)副标题化合物16c，为棕色油状物。
2-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苯酚(16d)
该副标题化合物根据1d所述的方案，由2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(300mg，1.36mmol)制备。获得239mg(91％)副标题化合物16d。
实施例17
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
将LiClO4(95mg，0.9mmol)和{2-[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(17a，33mg，0.15mmol)在CH3CN(1ml)中的溶液加至1-(4-氟苄基)哌啶-4-胺(17b，46mg，0.22mmol)在EtOH中的溶液中，接着将混合物在75℃搅拌3小时。所得混合物浓缩以除去EtOH，然后用CH3CN(1.0ml)稀释。加入LiOH水溶液(1.0mL，1.0mmol)，接着将反应混合物在室温搅拌16小时，然后通过加入AcOH酸化。粗产物经反相HPLC (Kromasil柱C18，100×30mm，5-50％CH3CN的H2O溶液，含0.1％CF3CO2H)纯化，冷冻干燥后，得到12mg(11％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.53(m，2H)，7.24(m，4H)，6.96(m，2H)，4.25(br s，3H)，4.13(dd，J＝10.0，4.3Hz，1H)，4.00(dd，J＝10.1，6.6Hz，1H)，3.62(d，J＝4.6Hz，2H)，3.60-3.52(m，2H)，3.51-3.41(m，1H)，3.38(dd，J＝12.6，3.1Hz，1H)，3.23(dd，J＝12.6，9.1Hz，1H)，3.07-2.94(m，2H)，2.45-2.35(m，2H)，2.05-1.89(m，2H).
APCI-MS：m/z 417[MH+].
LC(方法A)保留时间＝4.88分钟93.5％UV 220nm.
LC(方法B)保留时间＝3.52分钟97.7％UV 220nm.
{2-[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(17a)
该副标题化合物根据1a所述的方案，由2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯(3.14g，12.1mmol)和3-硝基苯磺酸(2S)-环氧乙烷-2-基甲基酯(1.83g，11.0mmol)制备。获得2.617g(107％)副标题化合物的粗产物，为油状物。
APCI-MS：m/z 264[MH++CH3CN].
1-(4-氟苄基)哌啶-4-胺(17b)
将4-氟苄基氯(433mg，3mmol)溶于CH2Cl2(7ml)中，接着在室温加至哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(400mg，2.0mmol)中。加入DIEA(525μl，3.0mmol)，接着将所得混合物搅拌64小时。加入TFA(2mL)，接着将混合物在室温搅拌1小时。然后，真空除去挥发物，所得残余物溶于AcOH(40mL，2M的EtOH溶液)中。用离子交换树脂(Varian Bond Elut SCX 10g，用EtOH洗涤以及用NH3(8％的EtOH溶液)洗脱)纯化，得到345mg(83％)副标题化合物17a。
APCI-MS：m/z 209[MH+].
下列1-芳基哌啶-4-胺根据17b所述的步骤制备。
  1-芳基哌啶-4-胺   APCI-MS，m/z([MH+])   化合物
  1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-胺   293   18a
  1-(3，4-二氟苄基)哌啶-4-胺   227   19a
  1-(2，5-二甲基苄基)哌啶-4-胺   219   20a
  1-(2-氯-5-氟苄基)哌啶-4-胺   243   21a
  1-(3-氯-4-氟苄基)哌啶-4-胺   243   22a
  1-(3，5-二甲基苄基)哌啶-4-胺   219   23a
  1-(4-氯-2-氟苄基)哌啶-4-胺   243   24a
  1-(4-溴苄基)哌啶-4-胺   269，271   25a
实施例18
(2-{[(2S)-3-({1-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}氨基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
标题化合物根据实施例17所述的步骤，从{2-[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(17a，33mg，0.15mmol)和1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-胺(18a，64mg，0.22mmol)开始制备，获得22mg(20％)的标题化合物，为固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.97(s，1H)，7.75(s，2H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(m，2H)，4.37(s，2H)，4.25(m，1H)，4.13(dd，J＝9.8，4.5Hz，1H)，4.00(dd，J＝9.8，6.0Hz，1H)，3.62(d，J＝4.2Hz，2H)，3.58(m，2H)，3.54-3.44(m，1H)，3.38(dd，J＝13.1，2.8Hz，1H)，3.23(dd，J＝12.6，9.3Hz，1H)，3.08(br t，J＝12.6Hz，2H)，2.42(br t，J＝13.4Hz，2H)，2.08-1.92(m，2H).
APCI-MS：m/z 501[MH+].
LC(方法A)保留时间＝6.79分钟97.3％UV 220nm.
LC(方法B)保留时间＝5.49分钟97.7％UV 220nm.
实施例19
(2-{[(2S)-3-{[1-(3，4-二氟苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
标题化合物根据实施例17所述的步骤，从{2-[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(17a，33mg，0.15mmol)和1-(3，4-二氟苄基)哌啶-4-胺(19a，50mg，0.22mmol)开始制备，获得3mg(3％)的标题化合物，为固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.47(br t，J＝9.6Hz，1H)，7.39(br q，J＝9.0Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.26(br t，J＝8.1Hz，1H)，7.22(br d，J＝7.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(t，J＝7.2Hz，1H)，4.25(m，1H)，4.21(s，2H)，4.13(dd，J＝9.6，4.3Hz，1H)，4.01(dd，J＝10.1，6.3Hz，1H)，3.62(d，J＝4.8Hz，2H)，3.59-3.41(m，3H)，3.38(dd，J＝12.4，2.8Hz，1H)，3.23(dd，J＝12.4，9.1Hz，1H)，2.97(br t，J＝12.2Hz，2H)，2.39(br t，J＝13.4Hz，2H)，2.04-1.88(m，2H).
APCI-MS：m/z 435[MH+].
LC(方法A)保留时间＝5.28分钟94.3％UV 220nm.
LC(方法B)保留时间＝4.12分钟99.2％UV 220nm.
实施例20
(2-{[(2S)-3-{[1-(2，5-二甲基苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
该标题化合物根据实施例17所述的步骤，从{2-[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(17a，33mg，0.15mmol)和1-(2，5-二甲基苄基)哌啶-4-胺(20a，48mg，0.22mmol)开始制备，获得22mg(20％)的标题化合物，为固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.29-7.17(m，5H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，6.95(t，J＝7.6Hz，1H)，4.30(s，2H)，4.26(m，1H)，4.13(dd，J＝10.1，4.9Hz，1H)，4.00(dd，J＝10.0，6.2Hz，1H)，3.62(m，2H)，3.62(d，J＝4.3Hz，2H)，3.55-3.44(m，1H)，3.39(dd，J＝12.5，3.3Hz，1H)，3.24(dd，J＝12.5，9.6Hz，1H)，3.20-3.09(m，2H)，2.47-2.35(m，2H)，2.40(s，3H)，2.34(s，3H)，2.09-1.91(m，2H).
APCI-MS：m/z 427[MH+].
LC(方法A)保留时间＝5.66分钟95.5％UV 220nm.
LC(方法B)保留时间＝4.70分钟98.2％UV 220nm.
实施例21
(2-{[(2S)-3-{[1-(2-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
该标题化合物根据实施例17所述的步骤，从{2-[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(17a，33mg，0.15mmol)和1-(2-氯-5-氟苄基)哌啶-4-胺(21a，53mg，0.22mmol)开始制备，获得17mg(17％)的标题化合物，为固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.68(dd，J＝8.7，6.0Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.30-7.19(m，3H)，6.95(m，2H)，4.40(s，2H)，4.25(m，1H)，4.13(dd，J＝9.7，4.6Hz，1H)，4.01(dd，J＝10.3，6.6Hz，1H)，3.62(d，J＝4.2Hz，2H)，3.60(m，2H)，3.53-3.43(m，1H)，3.39(dd，J＝12.8，3.1Hz，1H)，3.24(dd，J＝12.8，9.2Hz，1H)，3.13(br t，J＝12.6Hz，2H)，2.40(br t，J＝13.1Hz，2H)，2.08-1.92(m，2H).
APCI-MS：m/z 451[MH+].
LC(方法A)保留时间＝5.18分钟96.5％UV 220nm.
LC(方法B)保留时间＝4.63分钟99.4％UV 220nm.
实施例22
(2-{[(2S)-3-{[1-(3-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
该标题化合物根据实施例17所述的步骤，从{2-[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(17a，33mg，0.15mmol)和1-(3-氯-4-氟苄基)哌啶-4-胺(22a，53mg，0.22mmol)开始制备，获得17mg(17％)的标题化合物，为固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.66(dd，J＝7.2，2.2Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.35(t，J＝8.9Hz，1H)，7.27(td，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，6.95(m，2H)，4.25(m，1H)，4.16(s，2H)，4.13(dd，J＝10.1，4.7Hz，1H)，4.00(dd，J＝10.4，6.4Hz，1H)，3.62(d，J＝3.9Hz，2H)，3.55-3.40(m，3H)，3.37(dd，J＝12.8，2.8Hz，1H)，3.23(dd，J＝12.5，9.3Hz，1H)，2.98-2.84(m，2H)，2.37(br t，J＝12.5Hz，2H)，1.94(br t，J＝12.3Hz，2H).
APCI-MS：m/z 451[MH+].
LC(方法A)保留时间＝5.68分钟99.0％UV 220nm.
LC(方法B)保留时间＝4.51分钟96.0％UV 220nm.
实施例23
(2-{[(2S)-3-{[1-(3，5-二甲基苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
该标题化合物根据实施例17所述的步骤，从{2-[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(17a，33mg，0.15mmol)和1-(3，5-二甲基苄基)哌啶-4-胺(23a，48mg，0.22mmol)开始制备，获得12mg(12％)的标题化合物，为固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.26(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.21(br d，J＝17.9Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.13(s，2H)，6.95(m，1H)，4.25(m，1H)，4.25(s，2H)，4.13(dd，J＝10.3，4.4Hz，1H)，4.00(dd，J＝10.2，6.6Hz，1H)，3.68-3.56(m，3H)，3.55-3.44(m，1H)，3.38(dd，J＝12.8，2.6Hz，1H)，3.23(dd，J＝12.4，9.5Hz，1H)，3.17-3.05(m，2H)，2.43(br t，J＝13.0Hz，2H)，2.35(s，6H)，2.09-1.91(m，2H).
APCI-MS：m/z 427[MH+].
LC(方法A)保留时间＝5.89分钟97.6％UV 220nm.
LC(方法B)保留时间＝4.71分钟100％UV 220nm.
实施例24
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯-2-氟苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
该标题化合物根据实施例17所述的步骤，从{2-[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(17a，33mg，0.15mmol)和1-(4-氯-2-氟苄基)哌啶-4-胺(24a，53mg，0.22mmol)开始制备，获得18mg(18％)的标题化合物，为固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝10.1，2.4Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.27(td，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.21(brd，J＝18.3Hz，1H)，6.95(m，2H)，4.37(s，2H)，4.25(m，1H)，4.13(dd，J＝9.8，4.9Hz，1H)，4.00(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)，3.65(m，4H)，3.48(m，1H)，3.38(dd，J＝12.6，3.6Hz，1H)，3.23(dd，J＝12.6，9.3Hz，1H)，3.14(br t，J＝12.6Hz，2H)，2.43(brt，J＝13.4Hz，2H)，2.01(br五重峰，J＝12.8Hz，2H).
APCI-MS：m/z 451[MH+].
LC(方法A)保留时间＝5.39分钟99.2％UV 220nm.
LC(方法B)保留时间＝4.58分钟98.6％UV 220nm.
实施例25
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-溴苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
该标题化合物根据实施例17所述的步骤，从{2-[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(17a，33mg，0.15mmol)和1-(4-溴苄基)哌啶-4-胺(25a，59mg，0.22mmol)开始制备，获得29mg(27％)的标题化合物，为固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，7.27(td，J＝7.7，1.9Hz，1H)，7.21(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，6.95(m，2H)，4.25(m，1H)，4.23(s，2H)，4.13(dd，J＝9.5，4.1Hz，1H)，4.00(dd，J＝9.8，6.4Hz，1H)，3.62(d，J＝4.6Hz，2H)，3.56(m，2H)，3.51-3.40(m，1H)，3.37(dd，J＝12.9，3.1Hz，1H)，3.23(dd，J＝12.5，9.5Hz，1H)，3.01(br t，J＝12.7Hz，2H)，2.39(br t，J＝13.1Hz，2H)，2.05-1.88(m，2H).
APCI-MS：m/z 477and 479[MH+].
LC(方法A)保留时间＝5.67分钟98.7％UV 220nm.
LC(方法B)保留时间＝4.38分钟99.4％UV 220nm.
实施例26
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-3，4-二氟苯基)乙酸二(三氟乙酸盐)
将3-硝基苯磺酸[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基酯(137mg，0.5mmol)、(3，4-二氟-2-羟基苯基)乙酸甲酯(26a，101mg，0.5mmol)和Cs2CO3(196mg，0.6mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌20小时。反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤，对滤液进行真空浓缩，得到粗(3，4-二氟-2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)乙酸甲酯，将其吸收至甲醇(2mL)中，接着向此溶液中加入1-(4-氯苄基)哌啶-4-胺(112mg，0.5mmol)，然后在80℃搅拌过夜。真空除去挥发物。将残余物溶于THF(3ml)中，加入NaOH水溶液(165mg NaOH的1.5ml水溶液)，接着在80℃搅拌3小时，冷却至0℃，接着通过加入TFA水溶液将pH值调节到2。真空除去挥发物，残余物经HPLC(10-75％乙腈/水，0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(170mg)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.50(s，4H)；7.06(m，1H)；6.99(m，1H)；4.31(s，2H)；4.17(d，J＝9.4Hz，1H)；4.07(d，J＝9.7Hz，1H)；3.74(d，J＝15.7Hz，1H)；3.61(m，3H)；3.49(m，1H)；3.41(d，J＝12.7Hz，1H)；3.22(d，J＝12.7Hz，1H)；3.10(t，J＝12.9Hz，2H)；2.43(m，2H)；2.05(m，2H)；1.40(s，3H).
APCI-MS：m/z 483(MH+).
(3，4-二氟-2-羟基苯基)乙酸甲酯(26a)
向冷(冰-水浴)的LiAlH4在THF中的溶液(7.5mL，7.5mmol)中滴加3，4-二氟-羟基苯甲酸(522mg，3mmol)在THF(5mL)中的溶液。添加完毕后，移去冰浴，接着将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在冰浴中冷却，接着小心地加入稀的HCl水溶液(10mL)。移去冰浴，在室温静置10分钟后，用乙酸乙酯萃取。有机层分别用NaHCO3水溶液和水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，对滤液进行真空浓缩，得到粗2，3-二氟-6-(羟甲基)苯酚(390mg)，将其吸收至乙腈(10mL)中，并加入三苯基膦溴化氢(827mg，2.41mmol)，在80℃搅拌过夜，冷却至室温，真空除去挥发物，得到粗(3，4-二氟-2-羟基苄基)(三苯基)溴化鏻(1.1g)，将其吸收至CH2Cl2(10mL)，接着向此悬浮液中加入三乙胺(1ml)。在室温，向此透明溶液中缓慢加入氯碳酸甲酯的CH2Cl2(2mL)溶液(227mg，2.4mmol)。添加完毕后，将反应混合物在室温搅拌过夜，在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，对滤液进行真空浓缩。残余物经硅胶快速色谱法(0-1.5％甲醇的CH2Cl2溶液)纯化，得到该副标题化合物(267mg)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.40(br.s，1H)；6.96(m，1H)；6.79(m，1H)；3.61(s，2H)；3.59(s，3H).
实施例27
2-(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)丙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
该标题化合物根据实施例1所述的步骤，从1-(4-氯苄基)哌啶-4-胺(29mg，130μmol)和2-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}丙酸甲酯(27a，31mg，130μmol)开始制备。收率：33mg(37％)，为无色粉末。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.51(s，4H)，7.24(m，2H)，6.96(m，2H)，4.34(s，2H)，4.26(m，1H)，4.10(ddd，J＝11.3，9.8，4.3Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.91(六重峰，J＝7.1Hz，1H)，3.63(br.d，J＝12.7Hz，2H)，3.52(m，1H)，3.40(dt，J＝13.0，3.5Hz，1H)，3.29-3.20(m，1H)，3.14(br.t，J＝12.4Hz，2H)，2.46(m，2H)，2.04(br.五重峰，J＝12.8Hz，2H)，1.44(dd，J＝7.1，2.3Hz，3H).
APCI-MS m/z：447[MH+].
2-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}丙酸甲酯(27a)
该副标题化合物根据1a所述的方案，从2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯(33mg，180μmol)(如所述A.Padwa等，J.Am.Chem.Soc.1976，98，3555-3564)和3-硝基苯磺酸(2S)-环氧乙烷-2-基甲基酯(47mg，180μmol)开始制备。收率：31mg(74％)，为红色油状物。
实施例28
{2-[2-({[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}甲基)-2-羟基丁氧基]苯基}乙酸
标题化合物根据实施例1所述的步骤，从1-(4-氯苄基)哌啶-4-胺(40mg，180μmol)和{4-氯-2-[2-乙基环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(28a，47mg，170μmol)开始制备。收率：21mg(17％)，为无色粉末。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.48(m，4H)，7.30-7.22(m，2H)，7.00-6.94(m，2H)，4.25-4.13(m，2H)，4.02(d，J＝9.9Hz，1H)，3.95(d，J＝9.7Hz，1H)，3.62(d，J＝1.9Hz，2H)，3.57-3.43(m，3H)，3.39(d，J＝12.7Hz，1H)，3.12(d，J＝12.6Hz，1H)，2.93(s，2H)，2.36(s，2H)，1.96(d，J＝26.7Hz，2H)，1.76(dq，J＝25.6，7.3Hz，2H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H).
LC(方法A)保留时间＝5.96分钟96％UV 220nm.
LC(方法B)保留时间＝4.95分钟97％UV 220nm.
{2-[(2-乙基环氧乙烷-2-基)甲氧基]苯基}乙酸甲酯(28a)
向{2-[(2-乙基丙-2-烯基)氧基]苯基}乙酸甲酯(408mg，1.74mmol)在二氯甲烷(5mL)中的冰冷溶液中加入间-氯-过苯甲酸(515mg，2.09mmol)。继续搅拌，同时将混合物缓慢地温热至环境温度。用乙酸乙酯稀释，依次用饱和亚硫酸钠水溶液、5M氢氧化钠、饱和碳酸氢钠洗涤，蒸除有机溶剂，得到粗副标题化合物，其经快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)纯化。收率：318mg(1.27mmol)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(m，2H)，6.95(td，J＝7.4，0.9Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，4.03(q，J＝10.4Hz，2H)，3.70(s，3H)，2.83(d，J＝4.6Hz，1H)，2.76(d，J＝4.6Hz，1H)，1.89(五重峰，J＝7.4Hz，1H)，1.75(dq，J＝14.6，7.4Hz，1H)，1.00(t，J＝8.5Hz，3H).
{2-[(2-乙基丙-2-烯基)氧基]苯基}乙酸甲酯(28b)
将2-乙基-2-丙烯-1-醇(183mg，2.18mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(454mg，2.61mmol)和三苯基膦(685mg，2.61mmol)溶于THF(5mL)中。在0℃加入2-羟基苯乙酸甲酯(362mg，218mmol)，接着将混合物搅拌过夜，然后使其缓慢地温热至环境温度。用盐水(30ml)稀释后，用乙酸乙酯萃取(2×30ml)，有机相经硫酸钠干燥。蒸除溶剂，硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝2∶1)纯化，获得415mg(81％)的副标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21(ddd，J＝9.6，7.8，1.7Hz，2H)，6.93(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，5.11(五重峰，J＝1.2Hz，1H)，4.98(五重峰，J＝1.3Hz，1H)，4.48(s，2H)，3.68(s，3H)，2.16(q，J＝9.7Hz，2H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例29
(2-{[(2S)-3-{[(2R＊，5S＊)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}苯基)乙酸二(三氟乙酸盐)
将(2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)乙酸甲酯(3b，9.5mg，0.04mmol)和(2R*，5S*)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-胺(29a，10mg，0.04mmol)在甲醇(1ml)中的混合物搅拌在80℃过夜。真空除去挥发物，将残余物溶于THF(1.5ml)中，加入NaOH水溶液(165mg NaOH的0.6ml水溶液)，在80℃搅拌3小时，在冰浴中冷却，接着通过加入TFA水溶液将pH值调节到2。真空除去挥发物，残余物经HPLC(10-75％乙腈/水，0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(12mg)。
APCI-MS：m/z 475(MH+)
(2R * ，5S * )-1-(4-氯苄基)-25-二甲基哌啶-4-胺(29a)
在0℃，向(2R*，5S*)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-酮肟(29b，100mg，0.374mmol)在乙醚(2mL)中的悬浮液中缓慢地加入LiAlH4在乙醚(2mL，2mmol)中的溶液。添加完毕后，移去冰浴，反应混合物在室温搅拌过夜，冷却至0℃，缓慢加入水(2mL)，通过加入TFA水溶液将pH值调节到2，在室温20分钟后，用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，对滤液进行真空浓缩。残余物经硅胶快速色谱法(0-5％甲醇/二氯甲烷，0.2％NH4OH)纯化，得到该副标题化合物(10mg)。
APCI-MS：m/z 253(MH+).
(2R * ，5S * )-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-酮肟(29b)
(2R*，5S*)-2，5-二甲基哌啶-4-酮肟(171mg，1.2mmol)和4-氯苄基氯(193mg，1.2mmol)的DMF(1ml)溶液在80℃搅拌70分钟，冷却至室温，在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，接着对滤液进行真空浓缩。残余物经硅胶快速色谱法(0-2.5％甲醇/二氯甲烷，0.2％NH4OH)纯化，得到副标题化合物(207mg)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.30(s，4H)；3.94(d，J＝13.6Hz，1H)；3.18(d，J＝13.6Hz，1H)；3.14(dd，J＝3.7，14.1Hz，1H)；2.80(dd，J＝4.6，11.3Hz，1H)；2.5(m，2H)；1.97(dd，J＝9.9，14.1Hz，1H)；1.89(dd，J＝10.1，11.3Hz，1H)；1.19(d，J＝6.2Hz，3H)；1.00(d，J＝6.7Hz，3H).
APCI-MS：m/z 267(MH+).
实施例30
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯-2-甲基苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
该标题化合物根据实施例1所述的步骤，从1-(4-氯-2-甲基苄基)哌啶-4-胺(24mg，100μmol)和{2-[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(17a，22mg，100μmol)开始制备。收率：25mg(37％)，为无色粉末。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.32(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.24(m，2H)，6.95(m，2H)，4.36(s，2H)，4.26(m，2H)，4.13(dd，J＝9.9，4.4Hz，1H)，4.01(dd，J＝9.8，6.3Hz，1H)，3.67(s，1H)，3.62(d，J＝4.4Hz，3H)，3.51(m，2H)，3.39(dd，J＝12.7，3.0Hz，1H)，3.28-3.13(m，3H)，2.45(s，3H)，2.41(br.d，J＝12.9Hz，2H)，2.03(五重峰，J＝17.7Hz，2H).
APCI-MS m/z：447[MH+].
实施例31
2-(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}苯基)丙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
该标题化合物根据实施例1所述的步骤，从1-(4-氯苄基)哌啶-4-胺(65mg，290μmol)和2-(2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯(31a，72mg，290μmol)开始制备。收率：5mg(3％)，为无色粉末。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.51(s，4H)，7.26(m，2H)，6.97(m，2H)，4.33(s，2H)，4.01-3.86(m，3H)，3.61(br.d，J＝12.4Hz，2H)，3.48(m，1H)，3.40(d，J＝12.7Hz，1H)，3.20(d，J＝12.7Hz，1H)，3.10(br.t，J＝12.3Hz，2H)，2.45(br.d，J＝12.6Hz，2H)，2.06(m，2H)，1.47(dd，J＝7.3，3.7Hz，2H)，1.44(d，J＝2.5Hz，3H).
APCI-MS m/z：461[MH+].
2-(2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯(31a)
该副标题化合物根据1a所述的方案，从2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯(53mg，290μmol)(如A.Padwa等，J.Am.Chem.Soc.1976，98，3555-3564所述)和3-硝基苯磺酸[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基酯(81mg，290μmol)开始制备。收率：72mg(定量的)，为棕色油状物。
实施例32
1-(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)环丙烷羧酸二(三氟乙酸盐)(盐)
该标题化合物根据实施例1所述的步骤，从1-(4-氯-2-甲基苄基)哌啶-4-胺(48mg，210μmol)和1-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}环丙烷羧酸甲酯(32a，53mg，210μmol)开始制备。收率：81mg(56％)，为无色粉末。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.51(s，4H)，7.25(m，2H)，6.94(m，2H)，4.33(s，2H)，4.26(m，1H)，4.16(dd，J＝9.7，4.1Hz，1H)，3.99(dd，J＝9.7，6.7Hz，1H)，3.62(br.d，J＝12.2Hz，2H)，3.48(m，1H)，3.35(dd，J＝12.6，2.8Hz，1H，被溶剂信号部分覆盖)，3.20(dd，J＝12.5，10.0Hz，1H)，3.11(br.t，J＝12.1Hz，2H)，2.41(br.t，J＝13.1Hz，2H)，2.01(br.五重峰，J＝18.2Hz，2H)，1.55(m，2H)，1.14(m，2H).
APCI-MS m/z：459[MH+].
1-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}环丙烷羧酸甲酯(32a)
该副标题化合物根据1a所述的方案(搅拌36小时)，从1-(2-羟基苯基)环丙烷羧酸甲酯(32b，52mg，300μmol)和3-硝基苯磺酸(2S)-环氧乙烷-2-基甲基酯(78mg，300μmol)开始制备。收率：53mg(72％)，为褐色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29-7.19(m，2H)，6.94(td，J＝7.4，1.1Hz，2H)，6.87(d，J＝8.3Hz，1H)，4.27(dd，J＝11.1，2.8Hz，1H)，4.06(dd，J＝11.1，5.0Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.32(m，1H)，2.87(m，1H)，2.79(dd，J＝5.1，2.7Hz，1H)，1.62(q，J＝3.6Hz，3H)，1.13(dd，J＝6.9，3.9Hz，2H).
1-(2-羟基苯基)环丙烷羧酸甲酯(32b)
将1-(2-甲氧基苯基)环丙烷羧酸甲酯(32c，478mg，2.3mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液冷却至0℃。滴加三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液，6.9mL，6.9mmol)。在0℃继续搅拌1小时。然后，混合物用几滴甲醇淬灭，接着用NaHCO3水溶液(1M，10ml)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，接着真空除去溶剂。残余物经硅胶快速色谱法(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，2∶1)纯化。收率：361mg(82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.27(m，2H)，6.95(m，2H)，5.76(br.s，1H)，3.73(s，3H)，1.74(dd，J＝7.0，4.0Hz，2H)，1.27(dd，J＝7.0，4.0Hz，2H).
1-(2-甲氧基苯基)环丙烷羧酸甲酯(32c)
在0℃，向搅拌的1-(2-甲氧基苯基)环丙烷羧酸(472mg，2.7mmol)(如Sh.L.Mndzhoyan等，Khim.Pharm.zh.1980，14(2)，40-45)所述)在甲醇(10mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(1ml)。然后，将混合物加热回流5小时。真空除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，接着经硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，得到棕色油状物，其在没有进一步纯化的情况下就使用。收率：478mg(85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28(m，2H)，7.21(dd，J＝7.4，1.6Hz，2H)，6.90(m，2H)，3.84(s，3H)，3.61(s，3H)，1.61(dd，J＝7.1，4.1Hz，3H)，1.12(dd，J＝7.1，4.1Hz，2H).
实施例33
1-(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}苯基)环丙烷羧酸二(三氟乙酸盐)(盐)
该标题化合物根据实施例1所述的步骤，从1-(4-氯-2-甲基苄基)哌啶-4-胺(56mg，250μmol)和1-(2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)环丙烷羧酸甲酯(33a，65mg，250μmol)开始制备。收率：100mg(57％)，为无色粉末。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.50(dd，J＝16.9，2.9Hz，4H)，7.26(m，2H)，6.94(m，2H)，4.32(s，2H)，4.00(d，J＝9.4Hz，1H)，3.88(d，J＝9.4Hz，1H)，3.61(m，2H)，3.43(m，1H)，3.29(d，J＝12.6Hz，1H，被溶剂信号部分覆盖)，3.14(d，J＝12.6Hz，2H)，3.07(d，J＝12.4Hz，1H)，2.41(d，J＝13.6Hz，2H)，2.00(五重峰，J＝11.8Hz，2H)，1.58(m，2H)，1.45(s，3H)，1.20(m，2H)，1.10(m，2H).
APCI-MS m/z：473[MH+].
1-(2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)环丙烷羧酸甲酯(33a)
该副标题化合物根据1a所述的方案(搅拌36小时)，从1-(2-羟基苯基)环丙烷羧酸甲酯(32b，52mg，300μmol)和3-硝基苯磺酸[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基酯(82mg，300μmol)开始制备。收率：65mg(82％)，为褐色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24(m，2H)，6.93(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，4.04(d，J＝10.3Hz，1H)，3.97(d，J＝10.3Hz，1H)，3.61(s，3H)，2.85(d，J＝4.8Hz，1H)，2.72(d，J＝4.8Hz，1H)，1.63(m，2H)，1.47(s，3H)，1.14(m，3H).
实施例34
(2-{[(2S)-3-{[(2R，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸二(三氟乙酸盐)
在0℃，向(2R，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-酮肟(34a，60mg，0.22mmol)在乙醚(3ml)中的溶液中缓慢地加入LiAlH4的乙醚溶液(1.5mL，1.5mmol)。添加完毕后，反应混合物在冰箱中放置24小时。加入甲醇(0.5ml)，在室温静置15分钟后，真空除去挥发物。将残余物吸收至乙腈(3ml)和水(1.5ml)的混合物中，通过加入TFA将pH值调节到2，接着该溶液进行HPLC(10-55％乙腈/水，0.1％TFA)，得到中间体(2R，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-胺(50mg)，将该中间体吸收至甲醇(1.5ml)中，加入三乙胺(0.056ml)，接着加入{4-氟-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(在实施例1中制得)(25.4mg，0.1mmol)，接着将混合物在65℃搅拌过夜。真空除去挥发物，对残余物进行HPLC(10-75％乙腈/水，0.1％TFA)纯化，得到(2-{[(2S)-3-{[(2R，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸甲酯(26mg)，将其溶于THF(3ml)中，加入NaOH水溶液(165mg NaOH的1.5ml水溶液)，接着将反应混合物在77℃搅拌3小时，冷却至0℃，然后通过加入TFA水溶液将pH值调节到2。真空除去挥发物，残余物经HPLC(10-70％乙腈/水，0.1％TFA)纯化，得到标题化合物34(15mg)。
APCI-MS：m/z 493(MH+).
(2R，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-酮肟(34a)，
对(2R*，5S*)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-酮肟(29b)(165mg)进行HPLC(Chiral pak AD；，异己烷/乙醇＝97∶3)纯化，得到第二洗脱异构体，即化合物(2R，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-酮肟(65mg；RT＝21.1分钟)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.37(s，1H)；7.27(s，4H)；3.93(d，J＝13.6Hz，1H)；3.17(d，J＝13.8Hz，1H)；3.13(dd，J＝3.7，14.3Hz，1H)；2.79(dd，J＝4.6，11.5Hz，1H)；2.55(m，1H)；2.45(m，1H)；1.97(dd，J＝9.9，14.3Hz，1H)；1.90(dd，J＝9.9，11.5Hz，1H)；1.19(d，J＝6.2Hz，3H)；1.08(d，J＝6.5Hz，3H).
APCI-MS：m/z 267(MH+).
(2S，5R)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-酮肟(34b)，
如对34a所述，进行分离，得到第一洗脱异构体，即副标题化合物34b(63mg；RT＝15.6分钟)。1H NMR光谱与34a所给出的光谱相同。
实施例35
(2-{[(2S)-3-{[(3S＊，4R＊)-1-(4-氯苄基)-3-甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸二(三氟乙酸盐)
将{4-氟-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(实施例1中制得)(64mg，0.251mmol)和(3S*，4R*)-1-(4-氯苄基)-3-甲基哌啶-4-胺(35a，60mg，0.251mmol)在甲醇(2mL)中的混合物在70℃搅拌过夜。真空除去挥发物，将残余物溶于THF(3ml)中，加入NaOH水溶液(165mg NaOH的1.5ml水溶液)，接着将反应混合物在80℃搅拌3小时，冷却至0℃，接着通过加入TFA水溶液将pH值调节到2。真空除去挥发物，残余物经HPLC(10-70％乙腈/水，0.1％TFA)纯化，得到标题化合物35(69mg)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.50(s，4H)；7.20(m，1H)；6.80(m，1H)；6.70(m，1H)；4.21(m，2H)；4.00(d，J＝9.4Hz，1H)；3.90(d，J＝9.4Hz，1H)；3.60(s，2H)；3.50(m，2H)；3.32(m，2H)；3.19-2.93(m，3H)；2.68(m，1H)；2.20(m，2H)；1.43(s，3H)；1.22(d，J＝7.2Hz，1，.32H)；1.17(d，J＝7.4Hz，1.68H).
APCI-MS：m/z 479(MH+).
(3S * ，4R * )-1-(4-氯苄基)-3-甲基哌啶-4-胺(35a)
在0℃，向1-(4-氯苄基)-3-甲基哌啶-4-酮-肟(35b，2g，7.91mmol)在乙醚(50ml)中的悬浮液中缓慢地加入LiAlH4的乙醚溶液(10mL，10mmol)。添加完毕后，移去冰浴，接着在室温搅拌过夜。加入额外10ml LiAlH4的乙醚溶液(10mmol)接着加入5ml THF，将反应混合物在室温搅拌6小时，冷却至0℃，缓慢加入甲醇(3ml)，移去冰浴，然后在乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液之间进行分配。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，对滤液进行真空浓缩。残余物经硅胶快速色谱法(0-8％甲醇/二氯甲烷，0.2％NH4OH)纯化，得到顺式异构体(3S*，4R*)-1-(4-氯苄基)-3-甲基哌啶-4-胺(35a，297mg)，反式异构体(3S*，4S*)-1-(4-氯苄基)-3-甲基哌啶-4-胺(100mg)以及两种异构体的混合物(890mg)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.38(s，4H)；3.49(d.J＝13.1Hz，1H)；3.42(d，J＝13.1Hz，1H)；2.84(m，1H)；2.48(m，1H)；2.33(m，3H)；1.88(m，1H)；1.66(m，2H)；0.96(d，J＝7.1Hz，3H).
APCI-MS：m/z 239(MH+)
1-(4-氯苄基)-3-甲基哌啶-4-酮-肟(35b)
将3-甲基哌啶-4-酮(1.34g，11.9mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，加入三乙胺(6.12ml)，接着加入4-氯苄基溴(2.46g，12mmol)，反应混合物在室温搅拌过夜，然后在二氯甲烷和水之间进行分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，对滤液进行真空浓缩。将残余物溶于吡啶(30ml)中，加入NH2OH·HCl(1.53g)，接着将混合物在室温搅拌过夜，在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，对滤液进行真空浓缩，得到1-(4-氯苄基)-3-甲基哌啶-4-酮-肟(2.1g)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.39(br.s，1H)；7.28(s，4H)；3.47(m，2H)；3.00(m，1H)；2.77(m，2H)；2.58(m，1H)；2.26(m，2H)；2.05(dd，J＝9.2，11.0Hz，1H)；1.08(d，J＝6.6Hz，3H).
APCI-MS：m/z 253(MH+)
实施例36
(2-{[(2S)-3-{[(3S＊，4S＊)-1-(4-氯苄基)-3-甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸二(三氟乙酸盐)
将{4-氟-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(在实施例1中制得)(64mg，0.251mmol)和(3S*，4S*)-1-(4-氯苄基)-3-甲基哌啶-4-胺(在实施例35a中制得)(60mg，0.251mmol)在甲醇(2mL)中的混合物在70℃搅拌过夜。真空除去挥发物，将残余物溶于THF(3ml)中，加入NaOH水溶液(165mgNaOH的1.5ml水溶液)，接着将反应混合物在80℃搅拌3小时，冷却至0℃，接着通过加入TFA水溶液将pH值调节到2。真空除去挥发物，残余物经HPLC(10-70％乙腈/水，0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(69mg)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.50(s，4H)；7.22(dd，J＝6.9，8.1Hz，1H)；6.79(dd，J＝2.5，10.8Hz，1H)；6.69(m，1H)；4.30(m，2H)；3.97(m，2H)；3.67-3.44(m，5H)；3.36(d，J＝12.7Hz，1H)；3.11(dd，J＝6.0，12.7Hz，1H)；3.08(m，1H)；2.88(t，J＝12.0Hz，1H)；2.35(m，2H)；2.11(m，1H)；1.42(s，3H)；1.16(d，J＝6.5Hz，1.5H)；1.13(d，J＝6.5Hz，1.5H).
APCI-MS：m/z 479(MH+).
实施例37
2-(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)丙酸
将2-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-4-氟苯基}丙酸甲酯(37a，34mg，69(mol)溶于THF(0.60ml)、甲醇(0.60ml)和H2O(0.15ml)中。将LiOH(0.40mL，0.41mmol)的水溶液加至酯37a中，接着将所得混合物在室温搅拌18小时。真空除去挥发物，将所得残余物溶于CH3CN中，接着通过加入AcOH酸化。粗物质通过C18-柱(Varian MegaBond Elut C18)过滤纯化，用含2g/L乙酸铵的CH3CN水溶液作为洗脱剂。冷冻干燥后，获得29mg(85％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.33(s，4H)，7.24(dd，J＝8.3，7.0Hz，1H)，6.69(m，2H)，3.93(s，1H)，3.90(d，J＝6.6Hz，1H)，3.70(dq，J＝22.0，7.6Hz，1H)，3.55(s，2H)，3.39(t，J＝12.6Hz，1H)，3.13(m，1H)，3.02(m，3H)，2.20-2.08(m，4H)，1.87-1.66(m，2H)，1.44(ddd，J＝14.9，7.0，5.8Hz，3H).
APCI-MS：m/z 479[MH+].
LC(方法A)保留时间＝6.47分钟98.7％UV 220nm.
LC(方法B)保留时间＝6.10分钟99.4％UV 220nm.
2-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧 基]-4-氟苯基}丙酸甲酯(37a)
将粗2-(4-氟-2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯(37b，47mg，0.17mmol)溶于甲醇(1.2ml)中，然后将其加至1-(4-氯苄基)哌啶-4-胺(41mg，0.18mmol)中。将所得混合物在60℃搅拌20小时。真空除去溶剂，残余物经快速色谱法纯化，得到副标题化合物37a的非对映体混合物，收率46mg(61％，来自37c)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.30(m，4H)，7.19(m，1H)，6.76(dd，J＝11.1，2.4Hz，1H)，6.66(td，J＝8.4，2.3Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.90(dd，J＝11.6，9.1Hz，1H)，3.79(dd，J＝11.7，9.0Hz，1H)，3.63(s(一种非对映异构体)，3H)，3.62(s(另一种非对映异构体)，3H)，3.49(s，2H)，2.85(m，3H)，2.73(dd，J＝12.0，4.2Hz，1H)，2.57-2.47(m，1H)，2.06(br t，J＝11.6Hz，2H)，1.91(m，2H)，1.47(m，2H)，1.43(d，J＝7.3Hz，3H)，1.31(d，J＝2.3Hz，3H).
APCI-MS：m/z 493[MH+].
2-(4-氟-2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯(37b)
将2-(4-氟-2-{[(4R)-2，2，4-三甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯(37c，50mg，0.15mmol)溶于乙酸(0.45ml)中。将HBr(80mg，0.46mmol，45％的AcOH溶液)加至二氧戊环结构的37c中，接着将所得混合物在30℃搅拌4小时。分批加入NaOMe(固体和1M溶液)和甲醇，直到pH达到12为止。通过加入AcOH中和反应混合物，然后在EtOAc和H2O之间进行分配。有机相用H2O(3×5ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，进行真空浓缩，得到副标题化合物37b的粗产物，为固体。
APCI-MS：m/z 310[MH++CH3CN].
2-(4-氟-2-{[(4R)-2，2，4-三甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}苯基)丙酸甲 酯(37c)
在0℃，将DEAD(190μl，1.2mmol)和三苯基膦(318mg，1.2mmol)加至2-(4-氟-2-羟基苯基)丙酸甲酯(37d，1.0mmol，200mg)在THF(2.5ml)中的溶液中。将此混合物搅拌10分钟，接着加入(R)-(2，2，4-三甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲醇(其由Avenoza，A.Cativiela，C.；Peregrina，J.M.；Sucunza，D.；Zurbano M.M.Tetrahedron：Asymmetry，2001，1383-1388所述)(1.0mmol，175mg，84％纯度)。所得反应混合物搅拌16小时，同时让其到达室温，接着加热到50℃，保持5小时。在室温进一步搅拌后，真空除去溶剂，残余物溶于乙醚(3ml)中，接着在室温保留过夜。过滤除去析出的晶体，滤液经快速色谱法纯化，用戊烷、CH2Cl2和乙醚作为洗脱剂。获得59mg(18％)副标题化合物37c，为固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.18(dt，J＝0.2，7.3Hz，1H)，6.76(dd，J＝11.0，2.6Hz，1H)，6.66(td，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.06(dd，J＝8.8，1.1Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.89(d，J＝9.0Hz，1H)，3.81(m，2H)，3.64(s，3H)，1.46-1.37(m，12H).
APCI-MS：m/z 327[MH+].
2-(4-氟-2-羟基苯基)丙酸甲酯(37d)
将2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯(37e，299mg，1.41mmol)溶于CH2Cl2中，接着冷却至-30℃。滴加三溴化硼(2.82mL，2.82mmol)，同时保持温度低于-20℃。反应搅拌35分钟，接着用甲醇淬灭。通过加入NaHCO3(水溶液)将pH值调节到7，然后分离两相。水相用CH2Cl2(1×3ml)萃取，合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到278mg(99％)副标题化合物37d，为固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.09(m，1H)，6.55-6.47(m，2H)，3.97(q，J＝7.2Hz，1H)，3.64(s，3H)，1.40(d，J＝7.3Hz，3H).
2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸甲酯(37e)
将2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯(如EP 1340761中所述制得)(500mg，2.52mmol)溶于THF(2mL)中，接着冷却至0℃。滴加二异丙基氨基锂(LDA)(1.89mL，3.78mmol)，所得混合物搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。将甲基碘(251μl，4.04mmol)溶于DMPU(260μl)中，加入THF(0.5ml)，接着将反应混合物在-10至-30℃搅拌5小时。通过加入甲醇猝灭反应，通过加入HCl(5M，水溶液)中和，接着用EtOAc稀释。水相用EtOAc(3×3ml)萃取，然后，合并的有机相用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗物质经反相HPLC(Kromasil柱，100-5-C18，250×20mm，15-75％CH3CN的H2O溶液，含0.1％TFA)纯化。获得308mg(58％)副标题化合物37e。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.16(dd，J＝8.4，6.6Hz，1H)，6.74(dd，J＝11.0，2.5Hz，1H)，6.63(td，J＝8.4，2.5Hz，1H)，3.96(q，J＝7.2Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.80(s，3H)，1.39(d，J＝7.3Hz，3H).
实施例38
2-[2-(3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}丙氧基)苯氧基]乙酸二(三氟乙酸盐)
在室温，向[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基](3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(实施例7中制得)(422mg，1.1mmol)、邻苯二酚(145mg，1.32mmol)和三苯基膦(346mg，1.32mmol)在THF(3mL)中的溶液中缓慢地加入DEAD(230mg，1.32mmol)在THF(2ml)中的溶液。添加完毕后，将反应混合物在室温搅拌24小时。真空除去挥发物，残余物经硅胶快速色谱法(0-1.5％甲醇/二氯甲烷，0.2％NH4OH)纯化，得到[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基][3-(2-羟基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，被大量的三苯基氧化膦污染)。将此物质的一部分(135mg)溶于DMF(2mL)中，加入Cs2CO3(326mg，1mmol)和2-溴丙酸甲酯(0.112ml)。将反应混合物在室温搅拌7小时，在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，对滤液进行真空浓缩。将残余物溶于THF(3ml)中，加入NaOH水溶液(165mg，NaOH的1.5ml水溶液)，在80℃搅拌3小时，冷却至0℃，接着通过加入TFA将pH值调节到2。真空除去挥发物，残余物经HPLC(10-80％乙腈/水，0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(27mg)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.49(s，4H)；7.05-6.92(m，4H)；4.79(q，1H)；4.28(s，2H)；4.20(m，2H)；3.56(br.d，J＝12.7Hz，2H)；3.49(m，1H)；3.36(t，J＝6.7Hz，2H)；3.01(br.t，J＝12.0Hz，2H)；2.38(m，2H)；2.20(m，2H)；1.98(m，2H)；1.58(d，J＝6.9Hz，3H).
APCI-MS：m/z 447(MH+).
实施例39
[2-(3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}丙氧基)苯氧基]乙酸二(三氟乙酸盐)
向[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基][3-(2-羟基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例38)(254mg)在DMF(2.5ml)中的溶液中加入Cs2CO3(326mg，1mmol)和溴乙酸甲酯(0.096ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜，在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，对滤液进行真空浓缩。将残余物溶于THF(3ml)中，加入NaOH水溶液(165mg，NaOH的1.5ml水溶液)，在80℃搅拌3小时，冷却至0℃，接着通过加入TFA将pH值调节到2。真空除去挥发物，残余物经HPLC(10-75％乙腈/水，0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(30mg)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.50(s，4H)；7.06-6.94(m，4H)；4.70(s，2H)；4.32(s，2H)；4.21(t，J＝5.5Hz，2H)；3.64-3.50(m，3H)；3.40(t，J＝6.7Hz，2H)；3.10(t，J＝12.9Hz，2H)；2.39(br.d，J＝13.3Hz，2H)；2.20(m，2H)；2.01(m，2H).
APCI-MS：m/z 433(MH+).
实施例40
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸二(三氟乙酸盐)
{4-氟-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(实施例1)(5.4mg，0.021mmol)和1-(4-氯苄基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-胺(40a，6mg，0.021mmol)吸收至甲醇(1ml)中，接着在80℃搅拌过夜。真空除去挥发物，将残余物溶于THF(3ml)中，加入NaOH水溶液(165mg NaOH的1.5ml水溶液)，混合物在86℃搅拌3.5小时，冷却至0℃，接着通过加入TFA水溶液将pH值调节到2。真空除去挥发物，残余物经HPLC(10-85％乙腈/水，0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(2mg)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.48(br.d，J＝8.5Hz，2H)；7.32(br.d，J＝8.1Hz，2H)；7.23(dd，J＝6.5，8.3Hz，1H)；6.81(dd，J＝2.5，11.0Hz，1H)；6.70(m，1H)；4.12(br，s，2H)；4.01(d，J＝9.5Hz，1H)；3.94(d，J＝9.5Hz，1H)；3.74-3.54(m，3H)；3.41(d，J＝12.9Hz，1H)；3.20(d，J＝12.9Hz，1H)；2.21(m，2H)；1.92(m，2H)；1.44(s，3H)；1.38(s，6H)；1.20(s，6H).
APCI-MS：m/z 521(MH+).
1-(4-氯苄基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-胺(40a)
向冷的(冰-水浴)1-(4-氯苄基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-酮-肟(40b，180mg，0.61mmol)的溶液中缓慢地加入LiAlH4在THF中的1M溶液(2mL，2mmol)。添加完毕后，反应混合物在室温搅拌24小时，冷却至0℃，接着缓慢加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)。添加完毕后，反应混合物在室温搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，对滤液进行真空浓缩。残余物经硅胶快速色谱法(0-1.5％甲醇/二氯甲烷，0.2％NH4OH)纯化，得到副标题化合物(70mg)。
APCI-MS：m/z 281(MH+).
1-(4-氯苄基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-酮-肟(40b)
向1-(4-氯苄基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-酮(40c，196mg，0.7mmol)在吡啶(6ml)中的溶液中加入盐酸羟胺(138mg，2mmol)，接着将混合物在室温搅拌过夜。有机层经Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩，与甲苯一起真空共蒸发，得到副标题化合物(185mg)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.41(m，2H)；7.28(m，2H)；6.98(br.s，1H)；3.81(s，2H)；2.60(br.s，2H)；2.29(s，2H)；1.08(s，12H).
APCI-MS：m/z 295(MH+).
1-(4-氯苄基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-酮(40c)
将4-氯苄基溴(1.02g，5mmol)加至2，2，6，6-四甲基哌啶-4-酮(1.55g，10mmol)和Cs2CO3(3.26g，10mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液中，接着将混合物在90℃搅拌8小时，加入另一部分的4-氯苄基溴(1.02g，5mmol)，接着搅拌过夜。加入另外部分的Cs2CO3(3.25g，10mmol)，接着加入4-氯苄基溴(2.05g，10mmol)，将反应混合物在90℃搅拌过夜，冷却至室温，在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，对滤液进行真空浓缩。残余物经硅胶快速色谱法(0-0.5％甲醇/二氯甲烷，0.2％NH4OH)纯化，得到副标题化合物(200mg)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.43(br.d，J＝8.3Hz，2H)；7.31(m，2H)；3.91(s，2H)；2.43(s，4H)；1.17(s，12H).
APCI-MS：m/z 280(MH+).
实施例41
(2-{[(2S)-3-{[(2R，4S，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
将(2R，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-胺(41a，32mg，125μmol)和{4-氟-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(1a，32mg，125μmol)溶于乙醇(3.0ml)中，接着将混合物在80℃搅拌36小时。真空除去溶剂，混合物经反相HPLC(Kromasil柱，100-5-C18，250×20mm)(使用乙腈(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)洗脱)纯化。非对映异构体经反相HPLC(Purosphere柱)(使用乙腈和H2O(0.03％NH3))分离，得到(2-{[(2S)-3-{[(2R，4S，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸甲酯(8mg)和(2-{[(2S)-3-{[(2R，4R，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸甲酯(3mg，用于实施例42中)。然后，将(2-{[(2S)-3-{[(2R，4S，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸甲酯溶于乙醇(1ml)中，接着加入2MNaOH水溶液(1ml)。将混合物在80℃搅拌30分钟。冷却至室温后，混合物用三氟乙酸酸化，接着减压浓缩。粗产物经反相HPLC(Kromasil柱，100-5-C18，250×20mm)(使用乙腈(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)洗脱)纯化。冷冻干燥后，获得10mg(11％)，为无色粉末形式的标题化合物41。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.51(s，4H)，7.24(t，J＝7.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝10.7，2.2Hz，1H)，6.71(td，J＝8.4，2.3Hz，1H)，4.71(br.d，J＝12.9Hz，1H)，4.09(b r.d，J＝11.5Hz，1H)，3.96(m，2H)，3.62(dd，J＝23.4，15.7Hz，2H)，3.43(s，1H)，3.35(d，J＝12.8Hz，1H)，3.24(dd，J＝12.8，3.8Hz，1H)，3.13(d，J＝12.7Hz，1H)，2.77(t，J＝12.6Hz，1H)，2.34(d，J＝15.0Hz，1H)，2.33(br.s，1H)，2.07(q，J＝12.9Hz，1H)，1.61(d，J＝6.2Hz，3H)，1.44(s，3H)，1.09(d，J＝6.5Hz，3H).
APCI-MS m/z：493[MH+].
(2R，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-胺(41a)
将搅拌的(2R，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-酮肟(34a，164mg，610μmol)在THF(10mL)中的溶液冷却至0℃。滴加氢化铝锂在四氢呋喃中的溶液(1M，3mL，3mmol)。混合物在4℃保持16小时，然后在室温搅拌24小时，接着用甲醇(0.5ml)淬灭。过滤除去无机沉淀，产物经反相HPLC(Kromasil柱，100-5-C18，250×20mm)(使用乙腈(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)洗脱)纯化。合并含产物的级分，接着进行真空浓缩。加入NaHCO3的水溶液(1M，10ml)，接着将混合物用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。用硫酸钠干燥，蒸除溶剂后，得到无色油状物。收率67mg(43％)。
APCI-MS m/z：253[MH+].
实施例42
(2-{[(2S)-3-{[(2R，4R，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
将(2-{[(2S)-3-{[(2R，4R，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸甲酯(3mg，6μmol，实施例41)溶于乙醇(1ml)中，接着加入2M NaOH水溶液(1ml)。混合物在80℃搅拌30分钟。冷却至室温后，混合物用三氟乙酸酸化，接着减压浓缩。粗产物经反相HPLC(Kromasil柱，100-5-C18，250×20mm)(使用乙腈(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)洗脱)纯化。冷冻干燥后，获得5mg(6％)标题化合物42，为无色粉末。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.50(s，4H)，7.24(dd，J＝8.1，8.0Hz，1H)，6.80(dd，J＝10.8，2.3Hz，1H)，6.70(td，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.37(br.s，1H)，4.19(br.s，1H)，4.03(d，J＝9.2Hz，1H)，3.87(d，J＝9.0Hz，1H)，3.60(m，3H)，3.09(m，2H)，2.47(m，2H)，2.05(s，1H)，1.47(d，J＝6.4Hz，6H)，1.43(s，3H)，1.13(d，J＝7.1Hz，3H).
APCI-MS m/z：493[MH+].
实施例43
3-[2-(3-{[(2R，4S，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}丙氧基)苯基]丙酸
标题化合物根据实施例37所述的步骤，从3-[2-(3-{[(2R，4S，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}丙氧基)苯基]丙酸甲酯43a开始制备。粗产物通过C18-柱(Varian Mega Bond Elut C18)过滤纯化，用含2/L乙酸铵的CH3CN水溶液作为洗脱剂。冷冻干燥后，获得16mg(99％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.33(s，4H)，7.15(m，2H)，6.90(d，J＝8.9Hz，1H)，6.86(t，J＝7.5Hz，1H)，4.11(t，J＝6.4Hz，2H)，3.66(s，1H)，3.24-3.16(m，2H)，3.36(m，2H，被溶剂信号部分覆盖)，2.90(m，2H)，2.77(m，1H)，2.43(m，2H)，2.24(m，1H)，2.15(m，1H)，1.94(s，2H)，1.85(m，1H)，1.51(q，J＝11.6Hz，1H)，1.30(d，J＝6.2Hz，3H)，0.99(d，J＝6.2Hz，3H).
APCI-MS：m/z 459[MH+].
LC(方法A)保留时间＝6.31分钟98.3％UV 220nm.
LC(方法B)保留时间＝6.13分钟96.0％UV 220nm.
3-[2-(3-{[(2R，4S，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}丙氧基)苯 基]丙酸甲酯(43a)
将(2R，4S，5S)-和(2R，4R，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-胺(41b，37mg，0.15mmol)的混合物溶于DMF(1.5ml)中，接着加入3-(2-(3-氯丙氧基)苯基)丙酸甲酯(43b，38mg，0.15mmol)、K2CO3(22mg，0.16mmol)和KI(10mg，58μmol)。将该混合物在65℃搅拌24小时，然后在EtOAc和H2O之间进行分配。将有机相用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。非对映异构体的粗混合物经反相HPLC(Kromasil柱，100-5-C18，250×20mm，5-95％CH3CN的H2O溶液，含1ml/L NH4OH)纯化和分离，获得16mg(23％)副标题化合物43a。
1H NMR(400MHz，d3-乙腈)：δ7.30(m，4H)，7.16(m，2H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(td，J＝7.4，0.9Hz，1H)，4.06(t，J＝6.4Hz，2H)，4.02(d，J＝14.0Hz，2H)，3.60(s，3H)，2.99(d，J＝13.8Hz，1H)，2.89(m，2H)，2.69-2.55(m，3H)，2.22(m，1H)，2.05-1.97(m，3H)，1.87(五重峰d，J＝6.4，1.8Hz，2H)，1.62(t，J＝11.3Hz，1H)，1.32(m，1H)，1.14(d，J＝6.2Hz，3H)，1.04(d，J＝12.2Hz，1H)，0.80(d，J＝6.5Hz，3H).
APCI-MS：m/z 473[MH+].
3-[2-(3-氯丙氧基)苯基]丙酸甲酯(43b)
向3-(2-羟基苯基)丙酸甲酯(5g，27.74mmol)和1-溴-3-氯丙烷(5.24g，33.3mmol)在DMF(75ml)中的溶液中加入碳酸钾(7.7g，55.5mmol)，接着将混合物在80℃搅拌12小时。冷却后，用EtOAc稀释并用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化，用庚烷和EtOAc作为洗脱剂。获得3.17g(44％)副标题化合物43b。
实施例44
3-[2-(3-{[1-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-基]氨基}丙氧基)苯基]丙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
1-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-胺(44a)(1.36g，5.25mmol)、3-[2-(3-氯丙氧基)苯基]丙酸甲酯(1.28g，5.0mmol)和氨基甲酸钾(1.45g，10.5mmol)在DMF中的混合物在60℃搅拌16小时。冷却并用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩得到棕色油状物。将该油状物用2.0MLiOH·H2O∶甲醇水解。除去有机溶剂，粗物质用2.0M HCl将pH值调节到1，用EtOAc洗涤，干燥后，在真空中浓缩，HPLC纯化，得到164mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.7(d，J＝9.5Hz，1H)，7.62(d，J＝10.8，2.2Hz，1H)7.50(m，1H)，7.16(dd，J＝10.8，2.3Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4，1H)，6.89(m，1H)，4.12-4.16(t，4H)；3.66(s，3H)，3.60-3.45(m，3H)；3.40-3.52(m，3H)，2.88-2.94(m，4H)；2.54(t，2H)；2.21-2.36(m，4H).
APCI-MS m/z：465，467[MH+].
1-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-胺(44a)
向哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(6.2g，31.0mmol)在DMF(200ml)中的溶液中加入4-(溴甲基)-1，2-二氯苯(7.49g，30.96mmol)和碳酸钠(3.94g，37.2mmol)。将混合物在60℃搅拌3小时。用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。有机层干燥，接着进行真空浓缩。将所得粗产物溶于20％CH2Cl2∶TFA(200ml)中，接着在室温搅拌16小时。蒸除溶剂，将残余物溶于水中，通过2.0MNaOH碱化，接着萃取到二氯甲烷中，干燥，进行真空浓缩，得到1.40g所需化合物。在没有进一步纯化的情况下就使用。
实施例45
{2-[((2S)-3-{[1-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-4-氟苯基}乙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
将1-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-胺(54mg，0.210mmol)和(4-氟-2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)乙酸甲酯(50mg，0.197mmol)在甲醇(3ml)中的溶液在61℃搅拌过夜。蒸除溶剂，向残余物中加入甲醇∶H2O(1∶1，3ml)和2.0M LiOH·H2O水溶液(2.0ml)，接着将所得混合物在室温搅拌3小时，然后用二氯甲烷稀释，用浓乙酸铵水溶液洗涤。水层用二氯甲烷洗涤。将合并的有机相干燥，过滤，然后浓缩。HPLC纯化，得到40mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.84(s，1H)，7.7(d，J＝9.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝10.8，2.2Hz，1H)7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，6.78(dd，J＝10.8，2.3Hz，1H)，6.69(td，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.97(d，J＝9.4Hz，1H)，3.91(d，J＝9.5Hz，1H)，3.64-3.43(m，5H)，3.38(d，J＝12.7Hz，1H)，3.16(d，J＝12.8Hz，1H)，3.11(t，J＝13.3Hz，2H)，2.43(m，2H)，2.05(m，2H)，1.44(s，3H).
APCI-MS m/z：500.1[MH+].
实施例46
(2-{[(2S)-3-{[(2S，4R，5R)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
将(2S，5R)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-胺(46a，35mg，140μmol)和{4-氟-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酸甲酯(1a，35mg，140μmol)溶于乙醇(3.0ml)中，接着将混合物在80℃搅拌36小时。真空除去溶剂，混合物经反相HPLC(Kromasil柱，100-5-C18，250×20mm)(使用乙腈(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)洗脱)纯化。非对映异构体经反相HPLC(Purosphere柱)(使用乙腈和H2O(0.03％NH3))分离，得到(2-{[(2S)-3-{[(2S，4R，5R)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸甲酯(12mg)和(2-{[(2S)-3-{[(2S，4S，5R)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸甲酯(6mg，用于实施例48中)。然后，将(2-{[(2S)-3-{[(2S，4R，5R)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸甲酯溶于乙醇(1ml)中，接着加入2MNaOH水溶液(1ml)。混合物在80℃搅拌30分钟。冷却至室温后，混合物用三氟乙酸酸化，接着减压浓缩。粗产物经反相HPLC(Kromasil柱，100-5-C18，250×20mm)(使用乙腈(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)洗脱)纯化。冷冻干燥后，获得10mg(11％)的标题化合物46，为无色粉末。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.52(m，4H)，7.22(dd，J＝8.1，6.7Hz，1H)，6.79(dd，J＝10.8，2.3Hz，1H)，6.70(td，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.74(b r.d，J＝12.7Hz，1H)，4.13(br.d，J＝12.7Hz，1H)，3.96(dd，J＝20.4，9.6Hz，2H)，3.60(dd，J＝20.5，15.7Hz，2H)，3.49(br.s，1H)，3.37(d，J＝12.6Hz，1H)，3.35(m，1H)，3.23(dd，J＝12.7，3.9Hz，1H)，3.14(d，J＝12.6Hz，1H)，2.80(t，J＝12.5Hz，1H)，2.37(m，2H)，2.11(dd，J＝25.7，12.5Hz，1H)，1.63(d，J＝6.4Hz，3H)，1.44(s，3H)，1.06(d，J＝6.5Hz，3H).
APCI-MS m/z：493[MH+].
(2S，5R)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-胺(46a)
如41a所述那样由(2S，5R)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-酮肟(34b，167mg，630μmol)制备。收率71mg(45％)。
APCI-MS m/z：253[MH+].
实施例47
(2-{[(2S)-3-{[(2S，4S，5R)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
将(2-{[(2S)-3-{[(2S，4S，5R)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸甲酯(6mg，11μmol，实施例46)溶于乙醇(1ml)中，接着加入2M NaOH水溶液(1ml)。将该混合物在80℃搅拌30分钟。冷却至室温后，混合物用三氟乙酸酸化，接着减压浓缩。粗产物经反相HPLC(Kromasil柱，100-5-C18，250×20mm)(使用乙腈(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)洗脱)纯化。冷冻干燥后，获得8mg(6％)标题化合物47，为无色粉末。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52(dd，J＝12.4，8.8Hz，4H)，7.22(dd，J＝8.2，6.8Hz，1H)，6.78(dd，J＝10.8，2.3Hz，1H)，6.69(td，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.28(br.s，1H)，4.00(d，J＝9.6Hz，1H)，3.91(d，J＝9.9Hz，1H)，3.90(br.s，1H)，3.75(br.s，1H)，3.60(dd，J＝21.1，15.9Hz，2H)，3.41(d，J＝12.7Hz，1H)，3.19(m，2H)，2.60(br.s，1H)，2.54(m，1H)，2.14(m，1H)，1.56(d，J＝6.7Hz，3H)，1.44(s，3H)，1.13(d，J＝7.3Hz，3H).
APCI-MS m/z：493[MH+].
实施例48
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)-3，3-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸二(三氟乙酸盐)(盐)
向1-(4-氯苄基)-3，3-二甲基哌啶-4-酮(48a，30mg，0.117mmol)在甲醇(3ml)中的溶液中加入(4-氟-2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)乙酸甲酯(30mg，0.117mmol)。该溶液在60℃搅拌过夜后，加入2.0MLiOH·H2O(2mL)和甲醇∶H2O(1∶1，4ml)，接着再继续搅拌4小时。蒸除溶剂，所得粗物质用RP-HPLC[Kromasil柱，100-5-C18，乙腈(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)]纯化。获得7mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48(s，4H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，6.78(m，1H)，6.69(td，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.22(m，2H)，4.0(t，1H)，3.97(t，1H)，3.60(s，2H)，3.52(m，2H)，3.36(d，J＝12.8Hz，1H)，3.15(m，2H)，2.94(m，1H)，2.81(d，7.95，1H)，2.12(m，1H)，1.43(s，3H)，1.25(s，6H).
APCI-MS m/z：494.02[MH+].
1-(4-氯苄基)-3，3-二甲基哌啶-4-酮(48a)
向搅拌的1-(4-氯苄基)-3，3-二甲基哌啶-4-酮在甲醇(4ml)中的溶液加入乙酸铵(214mg，2.78mmol)，接着在30℃静置18小时。将所得混合物冷却至0℃，加入氰基硼氢化钠(175mg，2.78mmol)。15分钟后，移去冷却，将混合物在室温搅拌18小时。然后，混合物浓缩至干，用水研制，接着将该水用浓HCl酸化(～pH 3)，接着萃取到EtOAc中。有机相干燥，浓缩至干，得到35mg副标题化合物，其在没有进一步纯化的情况下用于实施例48。
1-(4-氯苄基)-3，3-二甲基哌啶-4-酮(48b)
3，3-二甲基-4-氧代哌啶-4-酮(4c)(95mg，0.746mmol)和碳酸钾(516mg)在DMF中的混合物在室温搅拌1小时。加入1-(溴甲基)-4-氯苯(154mg，0.746mmol)，接着将混合物在室温进一步搅拌4小时，用EtOAc稀释并用水洗涤。有机相干燥，浓缩，得到150mg粗产物，其在没有进一步纯化的情况下就使用。
3，3-二甲基-4-氧代哌啶-4-酮(48c)
向冰浴冷却的4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(315mg，1.58mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入碘甲烷(144ml)和叔丁醇钠(196mg，2.04mmol)。将混合物达到室温，接着在室温继续搅拌过夜。然后通过在真空中蒸发除去溶剂，将残余物吸收至到二氯甲烷中，用水、盐水洗涤，干燥并蒸除溶剂。向残余物中加入TFA(20％的CH2Cl2溶液)，接着将溶液在室温搅拌6小时，其后进行真空浓缩，该粗物质在没有进一步纯化的情况下就使用。
实施例49
(2S)-1-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-3-[2-(1H-四唑-5-基)苯氧基]丙-2-醇二(三氟乙酸盐)(盐)
在氩气中，向2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基)氧基]苄腈(49a)(1.8g，4.5mmol)在甲基吡咯烷酮(50ml)中的溶液中加入叠氮化钠(877mg，13.5mmol)和盐酸三乙胺(947mg，6.88mmol)。将该混合物温热至150℃，搅拌4小时。冷却至环境温度后，混合物用水(150ml)稀释，用EtOAc(3*200ml)萃取，接着通过2M HCl将pH值调节到4。有机层用10％(w/w)NaOH水溶液萃取。该碱性萃取液用乙醚洗涤，然后将pH值调节到4，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，蒸除溶剂。用RP-HPLC[Kromasil柱，100-5-C18，乙腈(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)]纯化，得到标题化合物(120mg，30％)。
2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基)氧基]苄腈(49a)
2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苄腈(49b)(1.42g，8.0mmol)和1-(4-氯苄基)哌啶-4-胺(2.0g，8.9mmol)在乙醇中的溶液在80℃搅拌4小时。冷却后，在真空中蒸除溶剂。粗物质吸收至二氯甲烷中，用水洗涤，经Na2SO4干燥，进行真空浓缩，得到粗产物。硅胶快速色谱法(4∶1 EtOAc∶甲醇)纯化，得到1.9g(59％)标题化合物49a。
2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苄腈(49b)
3-硝基苯磺酸(2S)-2-环氧乙烷-2-基甲基酯(90.8g，41.97mmol)、2-羟基苄腈(5g，41.97mmol)和Cs2CO3(27.35g，83.94mmol)在DMF(300ml)中的混合物在室温搅拌3小时。反应混合物在EtOAc和H2O之间进行分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，然后进行真空浓缩。所得粗产物(6g)在没有进一步纯化的情况下就使用。
实施例50
(2S)-1-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-甲基-3-[2-(1H-四唑-5-基)苯氧基]丙-2-醇
该标题化合物根据实施例49所述的方案，由2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苄腈(50a)和叠氮化钠(197mg，3.02mmol)和三乙胺盐酸盐(211mg，1.82mmol)在甲基吡咯烷酮(4ml)中制备，获得160mg(35％)HCl盐。
2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苄 腈(50a)
该副标题化合物根据(49a)所述的方案，从2-{[(2S)-2-甲氧基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苄腈(50b)和1-(4-氯苄基)哌啶-4-胺(227mg，1.01mmol)开始制备。所得残余物在没有进一步纯化的情况下就用于下一步。
2-[(2S)-甲基环氢乙烷-2-基甲氧基]苄腈(50b)
该副标题化合物根据(49b)所述的方案，从3-硝基苯磺酸[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基酯(276mg，1.06mmol)、2-羟基苄腈(120mg，1.01mmol)和Cs2CO3(700mg，2.14mmol)在DMF(4ml)中开始制备。该物质在没有进一步纯化的情况下就使用。
实施例51
(2S)-1-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-3-[2-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]丙-2-醇二(三氟乙酸盐)(盐)
将1-(4-氯苄基)哌啶-4-胺(24mg，105μmol)和5-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苄基}-2-三苯甲基-2H-四唑(51a，50mg，105μmol)溶于乙醇(3.0ml)中，接着将混合物在80℃搅拌过夜。然后，真空除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(10mL)中。加入三氟乙酸(2mL)，接着将混合物在室温搅拌2小时。将混合物减压浓缩。粗产物经反相HPLC(Kromasil柱，100-5-C18，250×20mm)(使用乙腈(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)洗脱)分离。冷冻干燥后，获得7mg(10％)标题化合物1，为无色粉末。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.54(dd，J＝20.1，8.5Hz，4H)，7.36(d，J＝7.3Hz，2H)，7.32(dd，J＝15.8，1.4Hz，2H)，6.99(m，2H)，4.38(s，2H)，4.32(d，J＝2.8Hz，2H)，4.20(m，1H)，4.06(dd，J＝9.8，4.2Hz，1H)，3.97(dd，J＝9.8，5.8Hz，1H)，3.66(br.d，J＝12.5Hz，2H)，3.55(m，1H)，3.22(m，3H)，3.10(dd，J＝12.4，9.8Hz，1H)，2.46(m，2H)，2.10(m，2H).
APCI-MS m/z：457[MH+].
5-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苄基}-2-三苯甲基-2H-四唑(51a)
该副标题化合物根据1a所述的方案，从2-[(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)甲基]苯酚(51b，50mg，120μmol)和3-硝基苯磺酸(2S)-环氧乙烷-2-基甲基酯(31mg，120μmol)开始制备。收率：50mg(88％)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.20(m，9H)，7.16(dd，J＝15.6，1.5Hz，1H)，7.11-7.04(m，6H)，6.86(t，J＝7.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，4.28(d，J＝1.4Hz，2H)，4.10(dd，J＝11.6，3.4Hz，1H)，3.92(dd，J＝11.0，5.2Hz，1H)，3.16(m，1H)，2.72(t，J＝4.5Hz，1H)，2.66(dd，J＝5.0，2.7Hz，1H).
2-[(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)甲基]苯酚(51b)
将搅拌的5-(2-甲氧基苄基)-1H-四唑(51c，478mg，2.3mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却至0℃。滴加三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液，5.0mL，5.0mmol)。在室温继续搅拌3小时。然后，混合物用甲醇(2mL)淬灭，用水(2×10ml)和1M NaOH(2×10ml)萃取。合并的含水萃取液用HCl(2M)酸化至pH值1，接着蒸发至干。固体残余物用丙酮萃取。蒸除丙酮，得到2-(1H-四唑-5-基甲基)苯酚的白色残余物，将其溶于水(20ml)中。向该溶液中加入NaOH水溶液(2M，0.5mL，100μmol)、四丁基溴化铵(16mg，50μmol)和二氯甲烷(20ml)。剧烈搅拌下滴加1，1′，1″-(氯甲烷三基)三苯(278mg，100μmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。在室温继续搅拌2小时，然后分离各层。将有机层经硫酸钠干燥，接着真空除去溶剂。经硅胶快速色谱法(乙酸乙酯/正庚烷，1∶4)纯化，得到白色固体，150mg(36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(br.s，1H)，7.41-7.30(m，9H)，7.22-7.16(m，2H)，7.09(m，6H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(t，J＝7.4Hz，1H)，4.25(s，2H).
5-(2-甲氧基苄基)-1H-四唑(51c)
(2-甲氧基苯基)乙腈(1.47g，10mmol)、叠氮化钠(1.95g，30mmol)和盐酸三乙胺(2.06g，15mmol)在1-甲基吡咯烷-2-酮(10mL)中的混合物在130℃搅拌16小时。然后，混合物冷却至室温，接着倒入到水(100ml)中。用浓HCl将pH值调节到1，接着混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并的有机级分用水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，得到棕色晶体，1.97g(定量的)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(m，2H)，6.91(m，2H)，4.31(s，2H)，3.87(s，3H).
APCI-MS m/z：191[MH+].
实施例52
(2S)-1-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-甲基-3-[2-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]丙-2-醇二(三氟乙酸盐)(盐)
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}苯基)乙腈(52a，178mg，0.416mmol)、NaN3(270mg，4.16mmol)和NH4Cl(223mg，4.16mmol)在DMF(2mL)中的混合物在80℃搅拌24小时。加入另一部分的NaN3(270mg)和NH4Cl(223mg)，接着在80℃搅拌24小时，冷却至室温，然后进行HPLC(10-60％乙腈/水，0.1％TFA)，得到标题化合物(55mg)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.52(s，4H)；7.40(m，1H)；7.32(m，1H)；7.00(m，2H)；4.38(s，4H)；3.91(s，2H)；3.66(m，2H)；3.50(m，1H)；3.30(d，1H)；3.18m，2H)；3.09(d，J＝12.7Hz，1H)；2.49(m，2H)；2.09(m，2H)；1.33(s，3H).
APCI-MS：m/z 471(MH+).
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}苯 基)乙腈(52a)
3-硝基苯磺酸[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基酯(232mg，0.845mmol)、2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)乙腈(52b，113mg，0.848mmol)和Cs2CO3(332mg，1.02mmol)在DMF(3ml)中的混合物在室温搅拌过夜，在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，对滤液进行真空浓缩。将残余物吸收至甲醇(3ml)中，加入1-(4-氯苄基)哌啶-4-胺(190mg，0.848mmol)，接着将反应混合物在80℃搅拌7小时。真空除去挥发物，余物经硅胶快速色谱法(0-2％甲醇/二氯甲烷，0.2％NH4OH)纯化，得到副标题化合物(182mg)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.37-7.26(m，6H)；7.01(d，J＝8.3Hz，1H)；6.95(m，1H)；4.52(br.s，1H)；3.90(d，J＝8.7Hz，1H)；3.85(s，2H)；3.75(d，J＝8.7Hz，1H)；3.40(s，2H)；2.62(m，4H)；2.35(m，1H)；1.91(m，2H)；1.78(m，2H)；1.10(m，5H).
APCI-MS：m/z 428(MH+).
(2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)乙腈(52b)
2-(羟甲基)苯酚(620mg，5mmol)用NaCN的DMF溶液(245mg，5mmol)在120℃处理5.5小时，冷却至室温，在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，接着对滤液进行真空浓缩。残余物经硅胶快速色谱法(0-30％乙酸乙酯/沸程40-60℃的石油醚)纯化，得到副标题化合物(120mg)。(Bioorg.Med.Chem.2005，13，1989)
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.18(br.s，1H)；7.24(d，J＝7.4Hz，1H)；7.15(m，1H)；6.86(d，J＝7.4Hz，1H)；6.80(m，1H)；3.78(s，2H).
APCI-MS：m/z 134(MH+).
实施例53
(2S)-1-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-3-[5-氟-2-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]-2-甲基丙-2-醇二(三氟乙酸盐)
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙腈((53a，346mg，0.77mmol)、NaN3(650mg，10mmol)和NH4Cl(536mg，10mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液在80℃搅拌48小时，冷却至室温，接着HPLC(10-60％乙腈/水，0.1％TFA)得到标题化合物(140mg)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.51(s，4H)；7.39(dd，J＝6.5，8.3Hz，1H)；6.77(m，2H)；4.31(s，4H)；3.90(m，2H)；3.60(br.d，J＝12.2Hz，2H)；3.49(m，1H)；3.23(d，J＝12.7Hz，1H)；3.10(m，2H)；3.02(d，J＝12.7Hz，1H)；2.41(br.d，J＝13.3Hz，2H)；2.05(m，2H)；1.35(s，3H).
APCI-MS：m/z 489(MH+).
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4- 氟苯基)乙腈(53a)
将3-硝基苯磺酸[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基酯(317mg，1.16mmol)、(4-氟-2-羟基苯基)乙腈(53b，176mg，1.16mmol)和Cs2CO3(453mg，1.39mmol)在DMF(3ml)中的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，对滤液进行真空浓缩。将残余物溶于甲醇(2mL)中，加入1-(4-氯苄基)哌啶-4-胺(260mg，1.16mmol)，接着在80℃搅拌7小时，冷却至室温，真空除去挥发物。残余物经硅胶快速色谱法(0-2％甲醇/二氯甲烷，0.2％NH4OH)纯化，得到副标题化合物(350mg)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.26(m，5H)；6.68(m，2H)；3.85(s，2H)；3.62(s，2H)；3.45(s，2H)；3.00(d，J＝12.6Hz，1H)；2，80(br.d，J＝11.1Hz，2H)；2.59(d，J＝12.6Hz，1H)；2.44(m，1H)；2.00(br.d，J＝11.3Hz，2H)；1.88(m，2H)；1.37(m，2H)；1.35(s，3H).
APCI-MS：m/z 446(MH+).
(4-氟-2-羟基苯基)乙腈(53b)
向冷(冰-水浴)的LiAlH4在THF中的溶液(10mL，10mmol)中缓慢地加入4-氟-2-羟基苯甲酸(624mg，4mmol)在THF(5mL)中的溶液。添加完毕后，移去冰浴，反应混合物在室温搅拌约2.5天，冷却至0℃，小心地加入稀HCl水溶液(20ml)。移去冰浴，在室温40分钟后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和NaHCO3水溶液分别洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，接着对滤液进行真空浓缩。将残余物溶于DMF(3ml)中，加入NaCN(230mg，4.69mmol)，接着将反应混合物在120℃搅拌4.5小时，冷却至室温并用乙酸乙酯萃取。有机层用NH4Cl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，接着对滤液进行真空浓缩。残余物经硅胶快速色谱法(0-20％乙酸乙酯/沸程40-60℃的石油醚)纯化，得到副标题化合物(180mg)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.60(br.s，1H)；7.26(t，J＝8.0Hz，1H)；6.64(m，2H)；3.68(s，2H).
人CCR1结合测定
膜
使用稳定表达重组人CCR1的HEK293细胞(HEK-CCR1)(获自ECACC)，制备包含CCR1的细胞膜。将膜贮存在-70℃。将每批次的膜浓度调整为10％特异性结合的33pM[125I]MIP-1α。
结合测定
将HEK-CCR1膜稀释在添加有17500单位/L杆菌肽(Sigma，Cat NoB1025)的测定缓冲液pH 7.4(137mM NaCl(Merck，Cat No 1.06404)、5.7mM葡萄糖(Sigma，Cat No G5400)、2.7mM KCl(Sigma，Cat No P-9333)、0.36mMNaH2PO4×H2O(Merck，Cat No 1.06346)、10mM HEPES(Sigma，Cat NoH3375)、0.1％(w/v)明胶(Sigma，Cat No G2625))中，将100μL此稀释液加至96孔过滤板(0.45μm不透明的Millipore cat no MHVB N4550)的每个孔中。添加12μL化合物的测定缓冲液(包含10％DMSO)，使最终化合物浓度为1×10-5.5至1×10-9.5M。某些孔(没有化合物)中包含12μl冷的人重组MIP-1α(270-LD-050，R&D Systems，Oxford，UK)(在补充有10％DMSO的测定缓冲液中的最终浓度为10nM)，作为非特异性结合对照(NSB)。将12μl具有10％DMSO的测定缓冲液加至某些孔(没有化合物)，以检测最大结合(B0)。
将12μl[125I]MIP-1α加至所有孔中，使其在测定缓冲液中稀释至各孔中的最终浓度为33pM。然后，在室温将带有盖的板孵育1.5小时。孵育之后，真空过滤(MultiScreen Resist Vacuum Manifold System，Millipore)清空各孔，用200μl测定缓冲液洗涤一次。洗涤之后，所有孔接受额外的50μL闪烁液(OptiPhase“Supermix”，Wallac Oy，Turko，Finland)。使用Wallac Trilux1450MicroBeta计数器，测量结合的[125I]MIP-1α。窗设置(windows setting)：低5-高1020，1分钟计数/孔。
计算置换百分比和IC50
将以下方程式用于计算置换百分比。
置换百分比＝1-((cpm test-cpm NSB)/(cpm B0-cpm NSB))
其中
cpm test＝含有膜和化合物及[125I]MIP-1α的孔中的平均cpm(每分钟的计数)；
NSB＝含有膜和MIP-1α及[125I]MIP-1α(非特异性结合)的孔中的平均cpm；
B0＝含有膜和测定缓冲液及[125I]MIP-1α(最大结合)的孔中的平均cpm。
使用基于Excel的程序XLfit(2.0.9版)，将数据拟合成4-参数logistics函数，得出产生50％置换的化合物摩尔浓度(IC50)。
测得各实施例化合物的IC50值小于1μM。

Claims (19)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
Figure A2006800502830002C1
其中
m是0、1或2；
n是0、1或2；
q是0、1、2、3或4；
每个R1独立地表示卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OCF3或CF3；
R2表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C7环烷基；
R3表示氢原子或羟基；
R4表示-C1-C6烷基-COOH、-C1-C6烷氧基-COOH、-C3-C4环烷基-COOH、或-(CH2)t-四唑；
t是0、1或2；
每个R5独立地表示卤素、C1-C6烷基、OCF3或CF3；
每个R6表示C1-C6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中m是1，以及R1表示卤素。
3.权利要求2的化合物，其中R1表示氯原子，其位于苯环上相对于CH2连接基团所连接的碳原子的4-位。
4.上述权利要求中任一项的化合物，其中R4表示-(CH2)p-COOH，其中p表示1、2、3或4。
5.上述权利要求中任一项的化合物，其中R4表示-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH、-甲氧基-COOH、-乙氧基-COOH、-环丙基-COOH、-四唑或-甲基-四唑。
6.上述权利要求中任一项的化合物，其中每个R5表示卤素。
7.上述权利要求中任一项的化合物，其中n是0或1，以及R5表示卤素。
8.上述权利要求中任一项的化合物，其中q是0、1或2。
9.上述权利要求中任一项的化合物，其中R2是甲基。
10.上述权利要求中任一项的化合物，其中R3是羟基。
11.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-4-氟苯基}乙酸，
{4-氯-2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯基}乙酸，
{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯基}乙酸，
3-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基)氧基]-4-氟苯基}丙酸，
{5-氯-2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯基}乙酸，
3-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-4-氟苯基}丙酸，
3-[2-(3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}丙氧基)苯基]丙酸，
3-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯基}丙酸，
{5-氯-2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基)氧基]苯基}乙酸，
[2-(3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}丙氧基)苯基]乙酸，
3-{5-氯-2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯基}丙酸，
[5-氯-2-(3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}丙氧基)苯基]乙酸，
3-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-5-氟苯基}丙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸，
3-[2-(3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}丙氧基)-4-氟苯基]丙酸，
[2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-(三氟甲基)苯基]乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-({1-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}氨基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(3，4-二氟苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(2，5-二甲基苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(2-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(3-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(3，5-二甲基苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯-2-氟苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-溴苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-3，4-二氟苯基)乙酸，
2-(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)丙酸，
{2-[2-({[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}甲基)-2-羟基丁氧基]苯基}乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯-2-甲基苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酸，
2-(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}苯基)丙酸，
1-(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基丙基]氧基}苯基)环丙烷羧酸，
1-(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}苯基)环丙烷羧酸，
(2-{[(2S)-3-{[(2R，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[(3S，4R)-1-(4-氯苄基)-3-甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[(3R，4R)-1-(4-氯苄基)-3-甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸，
2-(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)丙酸，
2-[2-(3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}丙氧基)苯氧基]丙酸，
[2-(3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}丙氧基)苯氧基]乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[(2R，4S，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[(2R，4R，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸，
3-[2-(3-{[(2R，4S，5S)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}丙氧基)苯基]丙酸，
3-[2-(3-{[1-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-基]氨基}丙氧基)苯基]丙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[(2S，4R，5R)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[(2S，4S，5R)-1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸，
(2-{[(2S)-3-{[1-(4-氯苄基)-3，3-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸，
(2S)-1-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-3-[2-(1H-四唑-5-基)苯氧基]丙-2-醇，
(2R)-1-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-甲基-3-[2-(1H-四唑-5-基)苯氧基]丙-2-醇，
(2S)-1-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-3-[2-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]丙-2-醇，
(2S)-1-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-甲基-3-[2-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]丙-2-醇，或
(2S)-1-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-3-[5-氟-2-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]-2-甲基丙-2-醇。
12.制备权利要求1所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(a)当R3为羟基时，使式(II)化合物与式(III)化合物反应，
式(II)化合物
其中m和R1如式(I)中所定义，
式(III)化合物
Figure A2006800502830006C2
其中R2、R5和n如式(I)中所定义，R6为如式(1)中所定义的R4或其受保护的衍生基团；或
(b)当R3为羟基时，使式(IV)化合物与式(V)化合物反应，
式(IV)化合物
Figure A2006800502830006C3
其中m、R1和R2如式(I)中所定义，
式(V)化合物
Figure A2006800502830007C1
其中R5和n如式(I)中所定义，R6为如式(I)中所定义的R4或其受保护的衍生基团；或
(c)使式(VI)化合物与式(VII)化合物反应，
式(VI)化合物
其中m和R1如式(I)中所定义，
式(VIII)化合物
Figure A2006800502830007C3
其中R2、R5和n如式(I)中所定义，R3’为如式(I)中所定义的R3或-O-P，其中P为合适的保护基，R6为如式(I)所定义的R4或其受保护的衍生基团；
(d)使式(VIII)化合物与式(VIIII)化合物反应，
式(VIII)化合物
其中m和R1如式(I)中所定义，R7为H或合适的保护基，LG为合适的离去基团，
式(VIIII)化合物
Figure A2006800502830007C5
其中R6为如式(I)中所定义的R4或其受保护的衍生基团；以及
任选在(a)、(b)、(c)或(d)后除去任何保护基和/或形成式(I)化合物的药学上可接受的盐。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
14制备权利要求13所述的药物组合物的方法，其包括将权利要求1-11任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合。
15权利要求1-11任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
16.权利要求1-11任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。
17.权利要求1-11任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
18.权利要求1-11任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
19权利要求1-11任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对CCR1的调节是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
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