CN101460470B - 作为dgat1抑制剂的1,3,4-二唑衍生物 - Google Patents

作为dgat1抑制剂的1,3,4-二唑衍生物 Download PDF

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Abstract

提供了式(I)的化合物或其盐、它们的制备方法、含有它们的药物组合物及其作为药物的用途，该化合物或其盐抑制乙酰CoA(乙酰辅酶A)：甘油二酯酰基转移酶(DGAT1)活性，

Description

作为DGAT1抑制剂的1,3,4-二唑衍生物
本发明涉及抑制乙酰CoA(乙酰辅酶A):甘油二酯酰基转移酶(DGAT1)活性的化合物、其制备方法、含有其作为活性成分的药物组合物、与DGAT1活性有关的疾病状态的治疗方法、上述化合物作为药物的用途、以及它们在制备用于在温血动物如人中抑制DGAT1的药物中的用途。具体的说，本发明涉及用于治疗在温血动物中如人的II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖耐量降低和肥胖症的化合物，更特别地，涉及这些化合物在制备用于治疗在温血动物中如人的II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖耐量降低和肥胖症的药物中的用途。
酰基辅酶A:甘油二酯酰基转移酶(DGAT)在细胞的微粒体部分发现。其通过促进甘油二酯与酰基辅酶A的结合而催化在磷酸甘油酯路径(其被认为是甘油三酯合成的主要的路径)中的最终反应，从而导致形成甘油三酯。尽管不清楚DGAT是否限制甘油三酯的合成速度，但是其催化该路径中用于产生此类型分子的唯一步骤[Lehner & Kuksis(1996)Biosynthesis of triacylglycerols(甘油三酯的生物合成).Prog.Lipid Res.35：169-201]。
已经克隆和表征了两种DGAT基因。所编码的两种蛋白质均催化相同反应，然而它们不具有序列同源性。从序列数据库检索来识别DGAT1基因，这是因为其与酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)基因的相似性[Cases等人(1998)Identification of a gene encoding anacyl CoA：diacylglycerol acyltransferase，a key enzyme in triacylglycerolsynthesis(编码酰基辅酶A：甘油二酯酰基转移酶(甘油三酯合成中的关键酶)的基因的识别)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：13018-13023]。已经在许多哺乳动物组织(包括脂肪细胞中)发现了DGAT1活性。
由于以前没有分子探针，对DGAT1的调节(regulation)知道得很少。已知在脂肪细胞分化期间，DGAT1被显著上调。
对基因敲除小鼠的研究表明，DGAT1的活性调节剂在II型糖尿病和肥胖症的治疗是重要的。DGAT1敲除(Dgatl-/-)小鼠是可成活的，并且能够合成甘油三酯，正如由正常的空腹血清甘油三酯水平和正常的脂肪组织组成所证明的那样。Dgatl-/-小鼠与野生型小鼠相比在初始期间具有较少脂肪组织，并且对饮食诱发的肥胖症具有耐性。在正常饮食和高脂肪饮食的情况下，Dgatl-/-小鼠的代谢率比野生型小鼠高～20％[Smith等人(2000)Obesity resistance and multiple mechanisms oftriglyceride synthesis in mice lacking DGAT(肥胖症耐性和缺乏DGAT的小鼠中甘油三酯合成的复杂机理).Nature Genetics 25：87-90].Dgatl-/-小鼠的体力活动增加占其能量消耗增加的一部分。Dgatl-/-小鼠还显示胰岛素敏感性提高和葡萄糖处理速率增加20％。Dgatl-/-小鼠的瘦蛋白(leptin)水平被降低50％与脂肪质量降低50％是符合的。
当Dgatl-/-小鼠与ob/ob小鼠杂交时，这些小鼠显示ob/ob表型[Chen等人(2002)Increased insulin and leptin sensitivity in mice lackingacyl CoA：diacylglycerol acyltransferase(缺乏酰基辅酶A:甘油二酯酰基转移酶的小鼠中升高的胰岛素和瘦蛋白敏感性)J.Clin.Invest.109：1049-1055]，这表明Dgatl-/-表型需要完整的瘦蛋白路径。当Dgatl-/-小鼠与Agouti小鼠杂交时，与野生型agouti或ob/ob/Dgatl-/-小鼠相比，观察到体重降低、葡萄糖水平正常和胰岛素水平降低70％。
将脂肪组织从Dgatl-/-小鼠移植到野生型小鼠中为这些小鼠提供了对饮食诱发的肥胖症的耐性和改善的葡萄糖代谢作用[Chen等人(2003)Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in micetransplanted with white adipose tissue lacking acyl CoA：diacylglycerolacyltransferase(移植了缺乏酰基辅酶A：甘油二酯酰基转移酶的白色脂肪组织的小鼠中的肥胖症耐性和提高的葡萄糖代谢)J.Clin.Invest.111：1715-1722]。
国际专利申请WO2004/047755(Tularik和Japan Tobacco)和WO2005/013907(Japan Tobacco和Amgen)描述了作为DGAT-1抑制剂的稠合的二环含氮杂环。JP2004-67635(Otsuka Pharmaceuticals)描述了噻唑酰胺基取代的苯基化合物，其还被烷基膦酸盐(酯)取代并抑制DGAT-1。WO2004/100881(Bayer)描述了被咪唑、噁唑或噻唑取代的联苯氨基化合物，其抑制DGAT-1。
我们的共同未决的国际申请PCT/GB2005/004726描述了抑制DGAT-1的噁二唑化合物，包括类似于下面式(I)的化合物的两种化合物。在PCT/GB2005/004726中的一些化合物还显示出抗ACAT酶的活性。
因此，本发明提供了式(I)的化合物
或其盐，其中：
每个R独立地选自氟、氯、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和二氟甲氧基；
n是1、2或3。
我们已经发现，如上式(I)的那些的化合物具有良好的DGAT活性和有利的物化性质(例如溶解度)和/或有利的药代动力学性质。
应当意识到，式(I)包含其中羧基和氧键(oxy link)在环己基环上相对于彼此呈顺式或反式排列的化合物。
为避免疑义，应理解的是，在本发明的说明书中当基团被限定为“如前文所定义”或“如上所定义”时，所述基团包括该基团的第一次出现和最广泛的定义以及该基团的每个及所有的特定定义。
如果未另外说明，特定基团的合适的任选取代基是对本文中类似基团所定义的那些。
式(I)的化合物可以形成稳定的酸或碱盐，在上述情况中将化合物作为盐给药可以是合适的，且药学可接受的盐可以通过例如下述那些的常规方法来制备。
合适的药学可接受的盐包括酸加成盐，例如甲烷磺酸盐、甲苯磺酸盐、α-甘油磷酸盐、富马酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和(较不优选的)氢溴酸盐。合适的还有与磷酸和硫酸形成的盐。在另一方面，合适的盐是碱盐，例如第I族(碱金属)盐、第II族(碱土金属)金属盐、有机胺盐(例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙胺、三(2-羟乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺和氨基酸如赖氨酸)。根据荷电官能团的数量以及阳离子或阴离子的价态，可存在多于一个阳离子或阴离子。
但是，为促进制备期间的盐的分离，优选在所选溶剂中溶解度较低的盐，无论其是否是药学可接受的。
在本发明中，要理解的是，式(I)的化合物或其盐可以显示互变异构现象，且在本说明书中的分子式图仅代表可能的互变异构形式之一。要要理解的是，本发明包括抑制DGAT1活性的任何互变异构形式，并不仅限于在分子式图中所示的任何一种互变异构形式。
式(I)的化合物的前药或其盐也在本发明的范围内。
各种形式的前药在本领域中是已知的。这些前药衍生物的例子参见：
a)Design of Prodrugs(前药设计)，H.Bundgaard编，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology(酶学中的方法)，Vol.42，09-396页，K.Widder等人编(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development(药物设计和开发手册)，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编，第5章“Design and Applicationof Prodrugs(前药设计和应用)”，由H.Bundgaard，113-191页(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews(高级药物输送综述)，8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和
e)N.Kakeya等人，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
上述前药的例子是本发明化合物的可体内裂解的酯。含有羧基的本发明的化合物的可体内裂解的酯是，例如，在人或动物体内裂解以产生母体酸的药学可接受的酯。合适的药学可接受的羧基酯包括(1-6C)烷基酯，例如甲基酯或乙基酯；(1-6C)烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯；(1-6C)烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基酯；2-苯并(c)呋喃酮基酯；(3-8C)环烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧戊环-2-基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧戊环-2-基甲基酯；(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基酯；氨基羰基甲基酯以及其单-或二-N-((1-6C)烷基酯)类型，如N，N-二甲基氨基羰基甲基酯和N-乙基氨基羰基甲基酯；并且可以在本发明化合物的任何羧基处形成。含有羟基的本发明的化合物的可体内裂解的酯是，例如，在人或动物体内裂解以产生母体羟基的药学可接受的酯。合适的药学可接受的羟基酯包括(1-6C)烷酰基酯，例如乙酰基酯；和苯甲酰基酯，其中苯基可被氨基甲基或N-取代的单-或二-(1-6C)烷基氨基甲基所取代，例如4-氨基甲基苯甲酰基酯和4-N，N-二甲基氨基甲基苯甲酰基酯。
本领域技术人员应当理解的是，某些式(I)的化合物含有不对称取代的碳和/或硫原子，因此可能以旋光和外消旋形式存在或被分离。一些化合物可能表现出同质多晶。要理解的是，本发明包含任何外消旋、旋光、同质多晶或立体异构形式或其混合物，这些形式具有可用于抑制DGAT1活性的性质，本领域公知如何制备旋光形式(例如通过重结晶技术拆分外消旋体，通过由旋光的起始材料合成，通过手性合成，通过酶促拆分，通过生物转化，或通过使用手性固定相进行色谱分离)和如何通过下文所述的标准试验来确定抑制DGAT1活性的效力。
还应当理解的是，某些式(I)的化合物和其盐可以以溶剂化和非溶剂化形式存在，例如，水合形式。要理解的是，本发明包括抑制DGAT1活性的所有上述溶剂化形式。
如上所述，我们已经发现了大量具有良好DGAT1抑制活性的化合物。它们通常具有良好的物理和/或药代动力学性质。下列化合物具有优选的药物和/或物理和/或药代动力学性质。它们还可以具有对ACAT的良好选择性。
在一个方面，羧基和氧键在环己基环上呈顺式构型，从而得到式(IA)的化合物：
Figure G2007800202196D00051
在另一方面，羧基和氧键在环己基环上呈反式构型，从而得到式(IB)的化合物：
Figure G2007800202196D00052
在上下文中对式(I)的化合物的提及也应适用于式(IA)和(IB)的化合物。
在本发明的一个实施方式中，提供了式(I)、(IA)和(IB)的化合物，在一个可替换的实施方式中，提供了式(I)、(IA)和(IB)的化合物的盐，特别是药学可接受的盐。在另一个实施方式中，提供了式(I)、(IA)和(IB)的化合物的前药，特别是可体内裂解的前药。在另一个实施方式中，提供了式(I)、(IA)和(IB)的化合物的前药的盐，特别是药学可接受的盐。式(I)、(IA)和(IB)的化合物中的取代基的特殊值如下所述。这些值可在与上下文中所定义的任何其他值、定义、权利要求或实施方式相适应时进行使用。
1)n是1、2或3，且每个R是氟。
2)当n>1时，至少一个R是氟。
3)R选自氟和三氟甲基。
4)n是1。
5)n是2。
6)n是3。
本发明的进一步优选的化合物是各实施例，它们每个均提供了本发明的另一个独立的方面。在其它方面中，本发明还包含实施例中的任何两种或更多种化合物。
在本发明的另一个方面，提供了下列物质中的任何一种或多种或其盐：
4-(3-氟-4-{[5-(2，4，5-三氟-苯基氨基)-[1，3，4]噁二唑-2-羰基]-氨基}-苯氧基)-环己烷甲酸；
4-(3-氟-4-{[5-(3，4，5-三氟-苯基氨基)-[1，3，4]噁二唑-2-羰基]-氨基}-苯氧基)-环己烷甲酸；
或实施例1-5中命名的任何化合物。
方法
式(I)的化合物及其盐可以通过已知适用于制备在化学上相关的化合物的任何方法来制备。这种方法当用于制备式(I)的化合物或其药学可接受的盐时，作为本发明的另一个特征被提供。
在本发明的另一个方面，还提供了式(I)的化合物及其盐可以通过如下面的方法a)到b)来制备(除非另有说明，其中所有变量如上文中对式(I)的化合物所定义)。
a)使式(2)的胺与式(3)的羧酸盐反应，其中RP是(1-4C)烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)，然后将RP基团水解；
Figure G2007800202196D00071
b)将式(4)的化合物环化(其中X是S或O)，其中RP是(1-4C)烷基，然后将RP基团水解
Figure G2007800202196D00072
然后，如果必要：
1)除去任何保护基；和/或
2)形成药学可接受的盐。
方法a)
式(2)的化合物可以通过应用本领域公知的标准合成方法来制备。特别是，式(2)的化合物可以通过还原式(2A)的化合物来制备。
Figure G2007800202196D00073
式(2A)的化合物可以通过在方案1中所举例说明的SNAr化学来制备，其中RP是例如烷基，且X是例如氟。当X是氟时，2-和4-氟取代基的竞争性置换可能导致产品的混合物。然而，所需产品可以通过标准技术而容易地分离。
Figure G2007800202196D00081
方案1
式(3)的化合物可以通过酯(5a)(其使用已公开的方法制备)的碱性水解来制造(J.Het.Chem.1977，14，1385-1388)。酯(5a)可以以如方法b)中用于式(4)的化合物的类似方式通过式(5b)的化合物(其中X是O或S)的环化作用来制备。
Figure G2007800202196D00082
制备式(5a)的化合物的可替换方法如下所示：
Figure G2007800202196D00083
式(2)的化合物可以在标准条件下与式(3)的化合物偶联以形成酰胺键。例如使用合适的偶联反应，如任选在DMAP的存在下在合适的溶剂如DCM、氯仿或DMF中在室温下与EDAC进行的碳二亚胺偶联反应。
RP基团可以通过本领域已知用于酯水解的任何方法来去除。
方法b)
式(4)和(5b)的化合物(其中X是S)可以通过氨基羰基酰肼或乙氧基羰基酰肼与硫代异氰酸酯或硫代异氰酸酯等价物例如氨基硫代羰基咪唑在合适的溶剂(例如DMF或MeCN)在0到100℃的温度下反应。从苯胺制备氨基羰基酰肼和乙氧基羰基酰肼的制备在本领域中是公知的。例如苯胺与甲基草酰氯在吡啶的存在下在合适的溶剂如DCM中反应，然后在0到100℃之间的温度下在合适的溶剂如乙醇中与肼反应。
然后，可以使用例如试剂(如羰基二咪唑或甲苯磺酰氯)和合适的碱(例如三乙胺)在本领域已知的条件下使式(4)的化合物环化。
异(硫代)氰酸酯R1-NCX(其中X是O或S)可以通过商业渠道获得，或者可以通过酰氯R1-NH2与例如(硫代)光气或(硫代)光气等价物反应然后通过合适的碱(例如三乙胺)来制备。RP基团可以通过在酯水解领域中已知的任何条件而被去除。
应当意识到，在本发明化合物中的多种环取代基中的一些，例如R可以在上述方法之前或在该方法之后立刻通过标准的芳族取代反应被引入或立刻通过常规的官能团修饰来产生，这些也包括在本发明的方法方面中。这种反应可以将式(I)的一种化合物转化为式(I)的另一种化合物。这种反应和修饰包括，例如，通过芳族取代反应、取代基还原、取代基烷基化和取代基氧化而引入取代基。这种方法的试剂和反应条件是化学领域中是公知的。芳族取代反应的具体例子包括使用浓硝酸引入硝基、在Friedel Crafts条件下使用例如酰卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入酰基、在Friedel Crafts条件下使用卤代烷和路易斯酸(例如三氯化铝)引入烷基、以及引入卤素基团。修饰的具体例子包括通过例如用镍催化剂进行催化氢化或在盐酸的存在下经加热用铁处理将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
如果不能通过商业渠道得到，用于例如上述方法的必要起始材料可以通过选自标准有机化学技术、与已知结构上类似的化合物的合成相似的技术、在上述参考文献中已经描述或举例说明的技术、或者与上述方法或实施例中所述的多种方法相似的技术来制备。读者进一步参考Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)(第5版，Jerry March和Michael Smith著，John Wiley & Sons出版，2001)中关于反应条件和试剂的一般指导。
应当意识到，式(I)的化合物的一些中间体也是新颖的，且这些物质作为本发明的单独的独立方面而被提供。特别是，式(4)的化合物形成了本发明的另一方面。此外式(I)的化合物的酯衍生物形成了本发明的另一方面。
还应意识到，在本文提到的一些反应中，必要/需要的是保护化合物中的任何敏感基团。必需或希望进行保护的情况对于本领域技术人员是已知的，这种保护的合适方法也是已知的。可以根据标准实践来使用常规保护基(为说明起见，参见T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基)，John Wiley和Sons，1991)。
保护基可以通过文献中所述的或化学领域技术人员公知的适合去除所述保护基的任何方便的方法来去除，选择上述方法以实现保护基的去除且使对分子中其它位置的基团的干扰最小。
因此，如果试剂包括，例如，如氨基、羧基或羟基之类的基团，在本文所述的一些反应中保护该基团可能是需要的。
用于羟基的合适的保护基的例子是，例如，酰基，如烷酰基(例如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)；甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基；或芳基甲基，例如苄基。上述保护基的脱保护条件必须根据保护基的选择而改变。因此，例如，如烷酰基或芳酰基的酰基可以通过例如用合适的碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)的水解来去除。或者，甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或SEM可以例如通过氟化物或通过含水酸来去除，或者芳基甲基如苄基可以通过例如在催化剂如Pd/C的存在下氢化而去除。
合适的用于氨基的保护基是，例如，酰基，例如烷酰基如乙酰基；烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基；或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件必须根据保护基的选择而改变。因此，例如，酰基如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可以例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)的水解来去除。或者，酰基如叔丁氧基羰基可以例如通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理来去除，且芳基甲氧基羰基如苄基氧基羰基可以例如通过使用催化剂如Pd/C的氢化或者用路易斯酸如三(三氟乙酸)硼处理来去除。适用于伯氨基的可选的保护基是例如邻苯二甲酰基，其可以通过用烷基胺如二甲基氨基丙胺或2-羟基乙胺或用肼处理来去除。
用于羧基的合适的保护基是例如酯化基团，例如甲基或乙基，其可以例如通过用碱如氢氧化钠水解而去除；或者叔丁基，其可以例如通过用酸如有机酸，例如三氟乙酸处理来去除；或者苄基，其可以例如通过使用催化剂如Pd/C的氢化而去除。
树脂也可以用作保护基。
保护基可以使用化学领域公知的常规技术在合成的任何方便的阶段去除，或者其可以在后面的反应步骤或后处理(work-up)中去除。
有机化学技术人员将能够使用并使在上述参考文献中含有和提及的信息、以及其中所附的实施例还有本文中的实施例，适合于获得必要的起始材料和产品。
任何保护基的去除和药学可接受的盐的形成均在使用标准技术的普通有机化学工作者的技艺范围内。此外，在上文中已经提供了这些步骤的细节。
当需要本发明化合物的旋光形式时，其可以通过实施上述使用旋光的起始材料(其通过例如在合适的反应步骤中的不对称诱导而形成)的方法、或通过使用标准方法来拆分该化合物或中间体的外消旋形式、或通过非对映异构体(当被制备时)的色谱分离来获得。酶促技术也可用于制备旋光的化合物和/或中间体。
类似地，当需要本发明化合物的纯的区域异构体(regioisomer)时，其可以通过实施上述的使用纯的区域异构体作为起始材料的方法之一、或通过使用标准方法来拆分区域异构体或中间体的混合物而获得。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包括如上文中所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、它们与药学可接受的赋形剂或载体结合。
本发明的组合物可以为适合口服应用的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水或油悬浮液、乳液、可分散粉末或颗粒、糖浆或酏剂)、适用于局部应用的形式(例如乳膏、油膏、凝胶、或者水或油溶液或悬浮液)、适用于吸入给药的形式(例如极细粉末或液体气溶胶)、适用于吹入给药的形式(例如极细粉末)、或者用于肠胃外给药的形式(例如用于静脉内、皮下、肌内或肌内注射(intramuscular dosing)的无菌水或油溶液，或作为用于直肠给药的栓剂)。
本发明的组合物可以通过本领域公知的常规方法(使用常规药用赋形剂)来获得。因此，旨在用于口服应用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于片剂配方的合适的药学可接受的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂，例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸(algenic acid)；粘合剂，例如淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯；以及抗氧化剂，例如抗坏血酸。片剂配方可以是无包衣或有包衣的，以改变其崩解和随后的活性成分在胃肠道内的吸收，或者改变其稳定性和/或外观，在每种情况中，使用本领域公知的常规包衣剂和方法。
用于口服应用的组合物可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土相混和；或者可以是软明胶胶囊，其中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油相混和。
水性悬浮液通常含有极细粉末形式的活性成分和一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七环氧乙烷基鲸蜡醇(heptadeca-ethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇得到的部分酯的缩合产物(例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯)或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七环氧乙烷基鲸蜡醇，或由环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇得到的部分酯的缩合产物(例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐得到的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化剂(例如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中来配制。油性悬浮液还可以含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂如上面列出的那些和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来防腐。
适用于通过加水来制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒通常含有活性成分和分散或湿润剂、悬浮剂、以及一种或多种防腐剂。合适的分散或湿润剂以及悬浮剂通过上面已经提到的那些来例举。其它赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂也可以存在。
本发明的药物组合物也可以呈水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油；或者可以是矿物油，例如液体石蜡；或者是任何这些物质的混合物。合适的乳化剂可以是例如天然树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍胶；天然磷脂，如大豆卵磷脂、卵磷脂；得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯(例如脱水山梨醇单油酸酯)以及所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯)。乳液还可以含有甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖来配制，还可以含有缓和剂(demulcent)、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物还可以是无菌可注射水或油性悬浮液的形式，其可以根据已知方法通过使用上面已经提及的一种或多种合适的分散或湿润剂以及悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
用于通过吸入给药的组合物可以是常规增压气溶胶的形式，其被设置为将活性成分作为含有极细固体的气溶胶或液滴来分配。可以使用例如挥发性氟化烃或烃类的常规推进剂，且气溶胶设备被方便地设置以分配测定量的活性成分。
对于制剂的进一步的信息，读者可参阅Comprehensive MedicinalChemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，PergamonPress 1990，第5卷，第25.2章。
与一种或多种赋形剂组合用于生产单剂剂型的活性成分的量将必要地根据所治疗的宿主(host)和特定的给药途径而改变。例如，意图用于人类口服给药的制剂通常将含有，例如，与合适和适宜量的赋形剂(其可以在总组合物的约5wt％-约98wt％中变化)混和的0.5mg到2g活性药剂。单位剂型通常将含有约1mg到约500mg活性成分。对于给药途径和剂量方案的进一步的信息，读者可参阅ComprehensiveMedicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press1990，第5卷，第25.3章。
根据本发明的另一方面，提供了如上文中所定义的用于通过治疗人或动物体的治疗方法的式(I)、(IA)和(IB)的化合物或其药学可接受的盐。
我们已经发现，本发明的化合物抑制DGAT1活性，因此具有其降血糖效果的好处。
本发明的另一个特征是用作为药物的式(I)、(IA)和/或(IB)或其药学可接受的盐。
方便地，这是用作为用于在温血动物如人类中产生对DGAT1活性的抑制的药物的式(I)、(IA)和/或(IB)或其药学可接受的盐。
特别地，这是用作为用于在温血动物如人类中治疗糖尿病和/或肥胖症的药物的式(I)、(IA)和/或(IB)或其药学可接受的盐。
因此，根据本发明的另一方面，提供了式(I)、(IA)和/或(IB)或其药学可接受的盐在制备用于在温血动物如人类中产生对DGAT1活性的抑制作用的药物中的用途。
因此，根据本发明的另一方面，提供了式(I)、(IA)和/或(IB)或其药学可接受的盐在制备用于在温血动物如人类中治疗糖尿病和/或肥胖症的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了用于在温血动物如人类中产生对DGAT1活性的抑制作用的组合物，其包含如上文所定义的式(I)、(IA)和/或(IB)或其药学可接受的盐，它们与药学可接受的赋形剂或载体结合。
根据本发明的另一方面，提供了用于治疗在温血动物如人类中的糖尿病和/或肥胖症的组合物，其包含如上文所定义的式(I)、(IA)和/或(IB)或其药学可接受的盐，它们与药学可接受的赋形剂或载体结合。
根据本发明的另一方面，提供一种在需要这种治疗的温血动物如人类中产生对DGAT1活性的抑制作用的方法，其包括对所述动物给予有效量的如上文所定义的式(I)、(IA)和/或(IB)或其药学可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了一种在需要这种治疗的温血动物如人类中治疗糖尿病和/或肥胖症的方法，其包括对所述动物给予有效量的如上文所定义的式(I)、(IA)和/或(IB)或其药学可接受的盐。
如上所述，特定疾病状态的治疗或预防性治疗所需的剂量大小必须根据所治疗的宿主、给药途径和待治疗疾病的严重性而改变。优选使用1-50mg/kg的日剂量。但是，日剂量必要地根据所治疗的宿主、给药途径和待治疗疾病的严重性而改变。因此，可以由治疗任何具体患者的开业医生来确定最佳剂量。
如上所述，本发明中定义的化合物由于它们抑制DGAT1活性的能力而具有用处。因此，本发明的化合物可用于预防、缓解或治疗多种疾病状态，包括糖尿病(更具体的说是2型糖尿病(T2DM)和由其引发的并发症(例如视网膜病、神经病和肾病))、糖耐量减低(IGT)、空腹血糖受损的病症，代谢性酸中毒、酮病、代谢紊乱综合征(dysmetabolicsyndrome)、关节炎、骨质疏松症、肥胖症及与肥胖症有关的病症(包括周围血管疾病(包括间歇性跛行)、心力衰竭及某些心肌病、心肌局部缺血、大脑局部缺血及再灌注、高脂血症、动脉粥样硬化、不孕和多囊卵巢综合征)；本发明的化合物还可用于肌无力、皮肤疾病如痤疮、各种免疫调节疾病(例如牛皮癣)、HIV感染、炎性肠综合征及炎性肠病如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
特别是，本发明的化合物具有预防、缓解或治疗糖尿病和/或肥胖症和/或与肥胖症有关的病症的用处。在一个方面，本发明的化合物用于预防、缓解或治疗糖尿病。在另一方面，本发明的化合物用于预防、缓解或治疗肥胖症。在又一方面，本发明的化合物用于预防、缓解或治疗与肥胖症有关的病症。
本文所述的抑制DGAT1的活性可以作为单独的疗法，或者与一种或多种用于所治疗的适应症的其他物质和/或治疗法相结合而进行使用。这种联合治疗可以通过将该治疗的单个组分同时、依次或分别给药来实现。同时治疗可以为单片形式，或者作为分离片剂。例如，这种联合治疗可用于治疗代谢综合征[定义为腹型肥胖(如通过对人种和性别的特定切割点(specific cut-points)的腰围测量)加上以下病症中的任何两种：高甘油三酯血症(>150mg/dl；1.7mmol/l)；低HDLc(对于男性，<40mg/dl或<1.03mmol/l，对于女性，<50mg/dl或1.29mmol/l)或对低HDL(高密度脂蛋白)的治疗；高血压(SBP≥130mmHg，DBP≥85mmHg)，或对高血压的治疗；以及高血糖(空腹血糖≥100mg/dl或5.6mmol/l或糖耐量减低或原发糖尿病(pre-existing diabetes mellitus)-International Diabetes Federation & input from IAS/NCEP]。
上述联合治疗法可以包括下列主要的类别：
1)抗肥胖治疗剂，例如那些通过对食物摄取、营养素吸收或能量消耗方面的作用来引起体重减轻的治疗法，例如奥利司他、西布茶明等。
2)胰岛素分泌促进剂，包括磺酰脲类(例如优降糖、格列甲嗪)、膳食葡萄糖调节剂(例如瑞格列奈、那格列奈)；
3)改善肠促胰岛素作用的药剂(例如二肽基肽酶IV抑制剂和GLP-1促效剂)；
4)胰岛素敏化剂，包括PPARγ激动剂(例如吡格列酮和罗格列酮)，以及具有PPARα和γ联合活性的药剂；
5)调整肝糖平衡的药剂(例如二甲双胍、果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶(glycogen phopsphorylase)抑制剂、糖原合成酶激酶抑制剂、葡萄糖激酶活化剂)；
6)用于减少来自肠的葡萄糖吸收的药剂(例如阿卡波糖)；
7)预防葡萄糖通过肾重吸收的药剂(SGLT抑制剂)；
8)用于治疗长期高血糖(prolonged hyperglycaemia)并发症的药剂(例醛糖还原酶抑制剂)；
9)抗脂质代谢紊乱的药剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如抑制素)；PPARα-激动剂(贝特(fibrates)，例如吉非罗齐)；胆汁酸螯合剂(消胆胺)；胆固醇吸收抑制剂(植物甾醇、合成抑制剂)；胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)；以及烟酸及类似物(烟酸及缓释剂型)；
10)抗高血压药，如β-阻断剂(例如氨酰心安、盐酸心得安)；ACE抑制剂(例如赖诺普利)；钙拮抗剂(例如，硝苯吡啶(nifedipine))；血管紧张素受体拮抗体(例如，坎地沙坦)，α-拮抗剂及利尿剂(例如，利尿磺胺，苄噻嗪)；
11)止血调节剂，如抗血栓形成剂、纤溶活化剂和抗血小板药剂；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制剂)；抗血小板剂(例如，阿斯匹林、氯吡格雷)；抗凝剂(肝素及低分子量类似物，水蛭素)和华法林；
12)拮抗胰高血糖素作用的药剂；以及
13)消炎药，例如，非甾族消炎药(例如，阿斯匹林)及甾族消炎药(例如，可的松)。
除了其在治疗药物中的用途之外，式(I)的化合物及其药学可接受的盐还可用作用于评价DGAT1活性抑制剂在实验动物(如猫、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠)中的效果的体外和体内试验系统的开发和标准化中的药理学工具，作为寻找新型治疗剂的一部分。
如上所指出的，所有化合物及其相应的药学可接受的盐可用于抑制DGAT1。式(I)的化合物及其相应的药学可接受的酸加成盐抑制DGAT1的能力可以使用下列酶试验来证明：
人的酶试验
识别DGAT1抑制剂的体外试验使用在昆虫细胞膜中表达的人的DGAT1作为酶源(Proc.Natl.Acad.Sci.1998，95，13018-13023)。简要地说，sf9细胞用含有人的DGAT1编码序列的重组杆状病毒感染，并在48小时后收获(harvest)。通过声波降解法溶解细胞，并通过在4℃在41％蔗糖梯度上以28000rpm离心1小时来膜分离。收集相界面处的膜组分(membrane fraction)，洗涤，并存贮在液氮中。
通过Coleman所述的方法的变型来检测DGAT1活性(Methods inEnzymology 1992，209，98-102)。用在塑料管中的200μl总检测体积中的0.4μg膜蛋白、5mM MgCl2和10μM1，2-二油酰基-sn-甘油来培养1-10μM的化合物。通过加入14C油酰基辅酶A(30μM的最终浓度)来启动反应，并在室温培养30分钟。加入1.5mL 2-丙醇:庚烷:水(80:20:2)以停止反应。通过加入1mL庚烷和0.5mL 0.1M碳酸缓冲液(pH 9.5)来将放射性三油酸甘油酯(triolein)产品分离到有机相中。DGAT1活性通过用液体闪烁法计数上庚烷层的等分试样来量化。
使用该检测方法，化合物通常显示IC50<100nM的活性，优选<50nM，更优选<10nM。实施例1显示了IC50＝4nM。
式(I)的化合物及其相应的药学可接受的酸盐抑制DGAT1的能力可以使用以下完整细胞试验1)和2)来进一步证明。
1)测量3T3细胞中的甘油三酯合成
小鼠脂肪细胞3T3细胞在6孔板中在含新生小牛血清的培养基中培养到铺满(confluency)。通过在含有10％胎牛血清、1μg/mL胰岛素、0.25μM地塞米松和0.5mM异丁基甲基黄嘌呤的培养基中培养来诱导细胞分化。48小时之后，将细胞在含有10％胎牛血清和1μg/ml胰岛素的培养基中再保持4-6天。用于该试验，将培养基换成不含血清的培养基，并将细胞用溶解在DMSO中的化合物(最后浓度0.1％)预培养30分钟。通过向每个孔内加入0.25mM醋酸钠+1μCi/mL 14C醋酸钠并再保持2小时来测量新生脂肪生成(De novo lipogenesis)(J.Biol.Chem.，1976，251，6462-6464)。细胞在用磷酸盐缓冲的盐水中洗涤，并溶解在1％十二烷基硫酸钠中。取出等分试样，使用蛋白测定试剂盒(protein estimation kit)(Perbio)根据Lowry法来测定蛋白(J.Biol.Chem.，1951，193，265-275)。根据Coleman法，使用庚烷:丙-2-醇:水(80:20:2)混合物、接着使用水和庚烷的等分试样将脂质萃取到有机相中(Methods in Enzymology，1992，209，98-104)。收集有机相，在氮气流下蒸发溶剂。将萃取物溶解在异己烷:乙酸(99:1)中，且脂质经由正相高效液相色谱(HPLC)使用下述条件：Lichrospher diol-5，4×250mm柱，异己烷:乙酸(99:1)和异己烷:丙-2-醇:乙酸(85:15:1)的梯度溶剂系统，1mL/分钟的流速，根据Silversand和Haux方法(1997)进行分离。加入到甘油三酯级分中的放射性标记物使用连接到HPLC仪上的Radiomatic Flo-one检测器(Packard)来分析。
2)测量MCF7细胞中的甘油三酯合成
在6孔板中在含有培养基的胎牛血清中将人的乳腺上皮(MCF7)细胞培养到铺满。用于该试验，将培养基换成不含血清的培养基，并将细胞用溶解在DMSO中的化合物(最后浓度0.1％)预培养30分钟。通过向每个孔中加入50μM乙酸钠+3μCi/mL的14C醋酸钠并再保持3小时来测量新生脂肪生成(J.Biol.Chem.，1976，251，6462-6464)。细胞在磷酸盐缓冲盐水中进行洗涤，并溶解在1％十二烷基硫酸钠中。取出等分试样，使用蛋白测定试剂盒(Perbio)根据Lowry法来测定蛋白(J.Biol.Chem.，1951，193，265-275)。根据Coleman方法，使用庚烷：丙-2-醇:水(80:20:2)的混合物，然后使用水和庚烷的等分试样，将脂质萃取到有机相中(Methods in Enzymology，1992，209，98-104)。收集有机相，并在氮气流下蒸发溶剂。将萃取物溶解在异己烷:乙酸(99:1)中，且脂质经由正相高效液相色谱(HPLC)使用下述条件：Lichrospherdiol-5，4×250mm柱，异己烷:乙酸(99:1)和异己烷:丙-2-醇:乙酸(85:15:1)的梯度溶剂系统，1mL/分钟的流速，根据Silversand和Haux方法(1997)进行分离。加入到甘油三酯馏分中的放射性标记物使用连接到HPLC仪上的Radiomatic Flo-one检测器(Packard)来分析。
3)化合物抑制ACAT的能力可以使用在Billheimer，(1985)Methods inEnzymology，111，286-293中所述的酶检测方法的变型来测量。该测试通过测量由放射性标记的油酰基辅酶A形成的放射性标记的胆甾醇油酸酯(cholesteryl oleate)的量来测量来评估化合物抑制胆固醇的酯化作用的能力。化合物用10μg膜蛋白和267μM胆固醇来培养。在37℃下预培养5分钟之后，通过加入14C油酰基辅酶A(50μM最终浓度)来启动反应，并且在37℃下继续培养30分钟。通过加入2-丙醇：庚烷(12:1)来停止反应。通过加入庚烷和1M碳酸盐缓冲液(pH 9.5)来将放射性的胆固醇酯产品分离到有机相中。通过用液体闪烁法计数上面的庚烷层的等分试样来量化ACAT活性。
抑制DGAT的化合物对抑制ACAT的选择性可以定义为在对具体化合物的DGAT和ACAT酶试验中产生IC50值之比。例如，实施例1证明了70倍的选择性。
在上述其他药物组合物、工艺、方法、用途和药物制造技术特征中，还应用了本文所述的本发明的化合物的可选和优选方案。
实施例
现在将通过以下实施例来说明本发明，在实施例中，除非另外指明，否则：
(i)温度以摄氏度(℃)给出；操作在室温或环境温度下进行，即，在18-25℃范围内的温度进行，并且在惰性气体如氩气下进行；
(ii)有机溶液用无水硫酸镁干燥；溶剂的蒸发使用旋转蒸发仪在减压下(600-4000Pa；4.5-30mmHg)进行，浴温高达60℃；
(iii)色谱表示在硅胶上的快速柱层析；其中Biotage短柱是指下述短柱：其含有KP-SILTM二氧化硅，60
Figure G2007800202196D0019094303QIETU
，粒径32-63mM，由Dyax Corp.的子公司Biotage公司提供，1500Avon Street Extended，Charlottesville，VA 22902，USA；
(iv)一般地，反应过程之后是TLC，且给出的反应时间仅为举例说明；
(v)给出的产率仅为举例说明，而不必然是通过勤奋的方法开发可以获得的那些；如果需要更多材料，可以重复制备；
(vi)当指定时，NMR数据(1H)是主要诊断质子(diagnostic proton)的δ值的形式，以相对于四甲基硅烷的百万分之份数(ppm)的形式给出，在300或400MHz(除非另外指明)下测定，使用氘化二甲亚砜(DMSO-d6)(除非另外指明)作为溶剂；如下显示峰的重数：s，单峰；d，双重峰；dd，双重双峰；dt，三重双峰；dm，多重双峰；t，三重峰；q四重峰；m，多重峰；br，宽峰；
(vii)化学符号具有其常用含义；使用SI单位和符号；
(viii)溶剂比率以体积给出：体积(v/v)项；
(ix)质谱(MS)(loop)在配有HP 1100检测器的Micromass Platform LC上记录；除非另外指明，否则所引证的质量离子是(MH+)；
(x)LCMS(液相色谱-质谱联用)在包括配有Waters 996光电二极管阵列检测器的Waters 2790LC和Micromass ZMD MS中记录，使用
Figure G2007800202196D0020094355QIETU
Gemini 5u C18 110A 50×2mm柱，并用流速为1.1ml/min的5％(水/乙腈(1:1)+1％甲酸)洗脱，梯度在最初4分钟期间从0％乙腈增加到95％乙腈，余量为水(95-0％)，其中除非另外指明，否则所报道的在该系统中的HPLC停留时间以分钟计；除非另外指明，否则所提供的质量离子是(MH+)；
(xi)当提及相分离短柱时，则使用ISOLUTEPhase Separator，70ml柱，由Argonaut Technologies，New Road，Hengoed，Mid Glamorgan，CF828AU，United Kingdom提供；
(xii)当提及SiliCycle短柱时，其表示含有超纯硅胶颗粒(粒径230-400目，40-63um孔径，由SiliCycle Chemical Division，1200 AveSt-Jean-Baptiste，Suite 114，Quebec City，Quebec，G2E 5E8，CANADA提供)的短柱；
(xiii)当提及Isco Companion时，则使用Combiflash companion色谱设备，其由ISOC Inc.供应，地址为Teledyne ISOC Inc，4700 SuperiorStreet，Lincoln，NE 68504，USA；
(xiv)当提及微波时，其表示Biotage Initiator sixty or Smith Creator微波炉，其由Biotage供应，该公司是Dyax Corp.，1500 Avon StreetExtended，Charlottesville，VA 22902，USA的子公司；
(xv)当提及GCMS时，则在配有AOC 20i自动取样器的QP-2010GC-MS系统上进行气相色谱-质谱分析，并用‘GCMS solutions’软件2.0版控制，其由Shimadzu，Milton Keynes，MK12 5RE，UK提供；GC柱是具有25m长度、0.32mm内径和0.52μm膜厚的DB-5MS柱，其由J & W Scientific，Folsom，CA，USA提供；
(xvi)当提及离心时，这表示Genevac EZ-2plus，其由Genevac Limited，The Soveriegn Centre，Farthing Road，Ipswich，IP1 5AP，UK提供；
(xvii)当提及手性色谱时，其通常使用下述条件进行：使用20μmMerck 50mm Chiralpak AD柱，(由Chiral Technologies Europe，Parcd’Innovation，Bd.Gonthier d’Andernach，67404 Illkirch Cedex，France提供的手性固定相)，使用MeCN/2-丙醇/AcOH(90/10/0.1)作为洗脱液，流速80mL/min，波长300nm，使用Gilson制备HPLC仪器(200ml头部(head))；
(xviii)使用Buchi530设备来测量熔点，且不进行校正；
(xix)以下缩略语在下文中或上文中的方法部分中使用：
DMF                           二甲基甲酰胺
DCM                           二氯甲烷
MeOH                          甲醇
THF                           四氢呋喃
DMSO                          二甲亚砜
EDCI(EDAC)                    1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
CH3CN或MeCN                   乙腈
h                             小时
min                           分钟
NaOH                          氢氧化钠
AcOH                          醋酸
DMA                           二甲基乙酰胺
MgSO4                         硫酸镁
HCl                           盐酸
所有最终的实施例名称均通过使用ACD NAME计算机软件包得出。
实施例1：顺-4-(3-氟-4-{[5-(2，4，5-三氟-苯基氨基)-[1，3，4]噁二唑-2-羰 基]-氨基}-苯氧基)-环己烷甲酸
Figure G2007800202196D00221
将氢氧化锂(965mg，23.0mmol)在水(5mL)中的溶液一次性加入到4-(3-氟-4-{[5-(2，4，5-三氟-苯基氨基)-[1，3，4]噁二唑-2-羰基]-氨基}-苯氧基)-环己烷甲酸乙酯(中间体1，1.2g，2.3mmol)在THF与甲醇的1:1混合物(50mL)中的溶液中，混合物在环境温度下搅拌4h。混合物在真空中进行浓缩，用1M柠檬酸水溶液酸化，然后过滤留下固体。用水洗涤该固体，干燥并用乙醇(30mL)重结晶，得到标题化合物，其是白色固体(700mg，64％)。
1H NMR δ 1.6-1.9(8H，m)，2.35-2.44(1H，m)，4.5-4.63(1H，m)，6.85(1H，dd)，6.98(1H，dd)，7.35-7.46(1H，m)，7.65-7.78(1H，m)，8.1-8.26(1H，m)，10.6(1H，s)，11.05(1H，s)，12.08(1H，s)；MS m/e MH+495。
中间体1：顺-4-(3-氟-4-{[5-(2，4，5-三氟-苯基氨基)-[1，3，4]-噁二唑-2-羰 基]-氨基}-苯氧基)-环己烷甲酸乙酯
i)顺-4-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-环己烷甲酸乙酯
在4℃，将氢化钠(在矿物油中的60％分散体，5.05g，126mmol)一次性加入到搅拌下的4-羟基环己烷甲酸乙酯(20.7g，120mmol)和2，4-二氟硝基苯(19.1g，120.2mmol)在DMA(100mL)中的溶液中，该混合物在4℃下搅拌1小时，然后使反应混合物回暖到环境温度并搅拌24小时。将反应混合物冷却到0℃，然后加入水和乙酸乙酯。分层，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中干燥，留下黄色的油。油用柱色谱进行纯化，使用梯度的在异己烷中的20-50％乙酸乙酯作为洗脱液，得到标题化合物，其是浅黄色固体(4.1g，11％)。
1H NMR δ 1.19(3H，t)，1.63-1.9(9H，m)，4.07(2H，q)，4.72-4.8(1H，m)，6.99(1H，dd)，7.22(1H，dd)，8.13(1H，dd)；MS m/e MH+312。
ii)顺-4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-环己烷甲酸乙酯。
Figure G2007800202196D00231
将Pd(10wt％)/C(500mg)一次性加入到4-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-环己烷甲酸乙酯(2.6g，8.35mmol)在乙醇(75mL)中的溶液中，该混合物在氢气氛下搅拌6h。将反应混合物过滤并在真空下浓缩，留下残余物。残余物用柱色谱进行纯化，使用梯度的20-50％EtOAc和异己烷作为洗脱液，得到标题化合物，其是浅黄色固体(2.0g，85％)。
1H NMR δ 1.18(3H，t)，1.53-1.67(4H，m)，1.69-1.82(4H，m)，2.38-2.48(1H，m)，4.07(2H，q)，4.26-4.33(1H，m)，4.65(2H，s)，6.54(1H，dd)，6.69(1H，dd)，7.0(1H，dd)；MS m/e MH+282。
iii)顺-4-[3-氟-4-(甲氧基草酰基-氨基)-苯氧基]-环己烷甲酸乙酯
Figure G2007800202196D00232
在4℃，将甲基草酰氯(methyl chlorooxoacetate)(1.18g，9.6mmol)一次性加入到4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-环己烷甲酸乙酯(1.8g，6.4mmol)和吡啶(1.55mL，19.2mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中，反应混合物在环境温度搅拌2h。反应混和物真空蒸发，留下残余物，并加入乙酸乙酯。加水并分层。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物，其是无色油，该化合物不经进一步纯化就投入使用；MS m/e(M-H)-366。
iv)顺-4-[3-氟-4-(肼基草酰基-氨基)-苯氧基]-环己烷甲酸乙酯
将一水合肼(458mg，9.15mmol)一次性加入到4-[3-氟-4-(甲氧基草酰基-氨基)-苯氧基]-环己烷甲酸乙酯(2.8g，7.62mmol)在乙醇(75mL)中的溶液中，混合物在环境温度下搅拌2h。将混合物过滤，用乙醇洗涤并干燥，得到标题化合物，其是白色固体(2.35g，84％)。
1H NMR δ：1.19(3H，t)，1.61-1.86(8H，m)，4.08(2H，q)，4.43-4.53(1H，m)，4.64(2H，s)，6.81(1H，dd)，6.98(1H，dd)，7.46(1H，dd)，10.1(1H，s)，10.27(1H，s)；MS m/e(M-H)-366。
v)顺-4-(3-氟-4-{[5-(2，4，5-三氟-苯基氨基)-[1，3，4]噁二唑-2-羰基]-氨基}-苯氧基)-环己烷甲酸乙酯
将2，4，5-三氟苯基异硫氰酸酯(600mg，3.0mmol)一次性加入到搅拌下的4-[3-氟-4-(肼基草酰基-氨基)-苯氧基]-环己烷-甲酸乙酯(920mg，2.5mmol)在DMA(10mL)中的搅拌悬浮液中，该反应混合物在环境温度下搅拌1h。加入EDCI(720mg，3.76mmol)，混合物在微波炉中在90℃加热10分钟。反应混合物在真空中进行浓缩，留下残余物。加水，将混合物过滤并在高真空下干燥，留下标题化合物(中间体1)，其是浅黄色粉末(1.2g，92％)。
1H NMR δ 1.2(3H，t)，1.62-1.88(8H，m)，2.4-2.5(1H，m)，4.08(2H，q)，4.55-4.63(1H，m)，6.83(1H，dd)，6.99(1H，dd)，7.38(1H，dd)，7.68-7.79(1H，m)，8.12-8.26(1H，m)，10.6(1H，s)，11.1(1H，s)；MS m/e MH+523。
实施例2：顺-4-(3-氟-4-{[5-(3，4，5-三氟-苯基氨基)-[1，3，4]噁二唑-2-羰 基]-氨基}-苯氧基)-环己烷甲酸
将氢氧化锂(1.61g，38.3mmol)在水(10mL)中的溶液一次性加入到4-(3-氟-4-{[5-(3，4，5-三氟-苯基氨基)-[1，3，4]噁二唑-2-羰基]-氨基}-苯氧基)-环己烷甲酸乙酯(中间体2，2.0g，3.83mmol)在THF和甲醇的1:1混合物(60mL)中的溶液中，混合物在环境温度下加热4h。混合物在真空中进行浓缩，用1M柠檬酸水溶液酸化，然后过滤，留下固体。固体用水洗涤，干燥，并从乙醇(30mL)中重结晶，得到标题化合物，其是白色固体(1.1g，58％)。
1H NMR δ 1.66-1.95(8H，m)，2.38-2.53(1H，m)，4.58-4.68(1H，m)，6.9(1H，dd)，7.04(1H，dd)，7.47(1H，dd)，7.49-7.6(2H，m)，10.7(1H，s)，11.5(1H，s)，12.1(1H，s)；MS m/e MH+495。
中间体2：顺-4-(3-氟-4-{[5-(3，4，5-三氟-苯基氨基)-[1，3，4]-噁二唑-2-羰 基]-氨基}-苯氧基)-环己烷甲酸乙酯
Figure G2007800202196D00252
将3，4，5-三氟苯基异硫氰酸酯(897mg，4.74mmol)一次性加入到搅拌下的4-[3-氟-4-(肼基草酰基-氨基)-苯氧基]-环己烷甲酸乙酯(1.45g，3.95mmol)在DMA(20mL)中的悬浮液中，该反应混合物在环境温度下搅拌1h。然后加入EDCI(1.14g，5.92mmol)，混合物在环境温度下搅拌2h。反应混合物在真空中进行浓缩，留下残余物。加水，将混合物过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物(中间体2)，其是浅黄色粉末(2.0g，95％)。
1H NMR δ 1.2(3H，t)，1.64-1.88(8H，m)，2.45-2.6(1H，m)，4.1(2H，q)，4.54-4.6(1H，m)，6.84(1H，dd)，7.0(1H，dd)，7.36-7.53(3H，m)，10.62(1H，s)，11.45(1H，s)；MS m/e MH+523。
实施例3：顺-4-[3-氟-4-[[5-[(4-氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基] 苯氧基]环己烷-1-甲酸
Figure G2007800202196D00261
其以与对实施例1所述类似的方式由中间体3进行制备。
1H NMR：δ 1.6-1.9(8H，m)，2.35-2.45(1H，m)，4.54-4.62(1H，m)，6.83(1H，dd)，6.99(1H，dd)，7.2-7.3(2H，m)，7.4(1H，dd)，7.58-7.68(2H，m)，10.75(1H，s)，11.05(1H，s)，12.2(1H，s)；MS m/e MH-457。
中间体3：顺-4-[3-氟-4-[[5-[(4-氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基] 苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
Figure G2007800202196D00262
其以与对中间体1的v)部分中所述类似的方式进行制备。
1H NMR：δ 1.09(3H，t)，1.6-1.9(8H，m)，2.4-2.5(1H，m)，4.07(2H，q)，4.5-4.62(1H，m)，6.81(1H，dd)，6.96(1H，dd)，7.2-7.3(2H，m)，7.39(1H，dd)，7.57-7.69(2H，m)，10.56(1H，s)，10.94(1H，s)；MS m/e MH+487。
实施例4：反-4-[3-氟-4-[[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基] 氨基]苯氧基]环己烷-1-甲酸
Figure G2007800202196D00271
其以与对实施例1所述类似的方式由中间体4进行制备。
1H NMR：δ 1.08(3H，t)，1.32-1.62(4H，m)，1.89-2.0(2H，m)，2.02-2.14(2H，m)，2.2-2.32(1H，m)，4.27-4.4(1H，m)，6.83(1H，dd)，6.97(1H，dd)，7.33-7.44(1H，m)，7.63-7.75(1H，m)，8.09-8.24(1H，m)，10.6(1H，s)，11.05(1H，s)，12.1(1H，s)；MS m/e MH+495。
中间体4：反-4-[3-氟-4-[[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基] 氨基]苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
i)反-4-(3-氟-4-硝基-苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
Figure G2007800202196D00272
在～5℃，向搅拌下的4-羟基环己烷甲酸乙酯(20.7g，120.19mmol)和2，4-二氟硝基苯(19.125g，120.19mmol)的DMF溶液中一次性加入NaH(5.05g，126.2mmol)，导致缓慢放热到～10℃。该反应在5℃下搅拌1小时，然后使其回暖到环境温度并搅拌24小时。将该反应冷却到0℃，并用水(～400mL)淬灭(quenched)。混合物用EtOAc(3x～150mL)进行萃取，合并有机层，用盐水(2x～100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至橙色的油(36g)。粗残余物通过制备HPLC(二氧化硅，4:1乙酸乙酯:异己烷)进行纯化，得到标题化合物(4.5g，12％)，其是浅橙色油。
1H NMR：δ 1.19(3H，t)，1.39-1.53(4H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.04-2.13(2H，m)，2.31-2.41(1H，m)，4.08(2H，q)，4.51-4.61(1H，m)，6.99(1H，dd)，7.25(1H，dd)，8.12(1H，dd)；MS m/e MH+312。
ii)反-4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
Figure G2007800202196D00281
其以与对中间体1的部分ii)所述类似的方式进行制备。
1H NMR：δ 1.19(3H，t)，1.27-1.4(2H，m)，1.42-1.55(2H，m)，1.86-1.95(2H，m)，1.96-2.05(2H，m)，2.25-2.38(1H，m)，4.01-4.13(1H，m)，4.07(2H，q)，4.63(2H，s)，6.54(1H，dd)，6.69(1H，dd)，6.7(1H，dd)。
iii)反-4-[3-氟-4-[(甲氧基羰基甲酰基)氨基]苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
Figure G2007800202196D00282
其以与对中间体1的部分iii)所述类似的方式进行制备。
MS m/e MH-366。
iv)反-4-[3-氟-4-[(肼基羰基甲酰基)氨基]苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
Figure G2007800202196D00283
其以与对中间体1的部分iv)所述类似的方式进行制备。
1H NMR：δ 1.2(3H，t)，1.34-1.46(2H，m)，1.48-1.61(2H，m)，1.88-1.98(2H，m)，2.01-2.11(2H，m)，2.3-2.4(1H，m)，4.07(2H，q)，4.3-4.4(1H，m)，4.64(2H，s)，6.8(1H，dd)，6.98(1H，dd)，7.45(1H，dd)，10.1(1H，s)，10.3(1H，s)；MS m/e MH-366。
v)反-4-[3-氟-4-[[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基]苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
Figure G2007800202196D00291
其以与对中间体1的部分v)所述类似的方式进行制备。
1H NMR：δ 1.08(3H，t)，1.13-1.55(4H，m)，1.79-1.91(2H，m)，1.92-2.05(2H，m)，2.16-2.37(1H，m)，3.98(2H，q)，4.2-3.35(1H，m)，6.73(1H，dd)，6.9(1H，dd)，7.28(1H，dd)，7.55-7.65(1H，m)，8.0-8.15(1H，m)，10.52(1H，s)；MS m/e MH+523。
实施例5：反-4-[3-氟-4-[[5-[(4-氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基] 苯氧基]环己烷-1-甲酸
Figure G2007800202196D00292
其以与对实施例1所述类似的方式由中间体5进行制备。
1H NMR：δ 1.3-1.62(4H，m)，1.85-2.12(4H，m)，2.17-2.33(1H，m)，4.24-4.4(1H，m)，6.8(1H，dd)，6.97(1H，dd)，7.2-7.3(2H，m)，7.37(1H，dd)，7.54-7.68(2H，m)，10.53(1H，s)，10.97(1H，s)，12.07(1H，s)；MSm/e MH-457。
中间体5：反-4-[3-氟-4-[[5-[(4-氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基] 苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
Figure G2007800202196D00301
其以与对中间体4的部分v)所述类似的方式进行制备。
1H NMR：δ 1.19(3H，t)，1.32-1.43(4H，m)，1.88-2.12(4H，m)，2.28-2.41(1H，m)，4.05(2H，q)，4.28-4.42(1H，m)，6.81(1H，dd)，6.96(1H，dd)，7.2-7.3(2H，m)，7.39(1H，dd)，7.57-7.69(2H，m)，10.56(1H，s)，10.94(1H，s)；MS m/e MH+487。

Claims (12)

1.式(I)的化合物，
Figure FSB00000382586700011
或其盐，其中：
每个R独立地选自氟、氯、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和二氟甲氧基；
n是1、2或3。
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐，其是式(IA)的化合物：
3.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐，其是式(IB)的化合物：
4.如权利要求1所述的化合物其选自：
顺-4-(3-氟-4-{[5-(2，4，5-三氟-苯基氨基)-1，3，4- 
Figure FSB00000382586700014
二唑-2-羰基]-氨基}-苯氧基)-环己烷甲酸； 
顺-4-(3-氟-4-{[5-(3，4，5-三氟-苯基氨基)-1，3，4- 二唑-2-羰基]-氨基}-苯氧基)-环己烷甲酸；
顺-4-(3-氟-4-{[5-(4-氟-苯基氨基)-1，3，4- 
Figure FSB00000382586700022
二唑-2-羰基]氨基}苯氧基)环己烷-1-甲酸；
反-4-(3-氟-4-{[5-(2，4，5-三氟-苯基氨基)-1，3，4- 
Figure FSB00000382586700023
二唑-2-羰基]氨基}苯氧基)环己烷-1-甲酸；
反-4-(3-氟-4-{[5-(4-氟-苯基氨基)-1，3，4- 
Figure FSB00000382586700024
二唑-2-羰基]氨基}苯氧基)环己烷-1-甲酸；
或这些化合物中任何一种的药学可接受的盐。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于在温血动物中产生对DGAT1活性的抑制的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述温血动物是人类。
7.如权利要求5所述的用途，其中所述药物用于在温血动物中治疗糖尿病和/或肥胖症。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述温血动物是人类。
9.药物组合物，其包括如权利要求1-4中任一项所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其与药学可接受的赋形剂或载体结合。
10.制备根据权利要求1所述的化合物的方法，其包括以下步骤之一
a)使式(2)的胺与式(3)的羧酸盐反应，其中RP是(1-4C)烷基，R和n如权利要求1中所定义，然后将RP基团水解；
Figure FSB00000382586700025
b)将式(4)的化合物环化，其中X是S或O，RP是(1-4C)烷基，R和n如权利要求1中所定义，然后将RP基团水解；
Figure FSB00000382586700026
11.根据权利要求10所述的方法，其中RP是甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
12.根据权利要求10所述的方法，其进一步包括形成权利要求1所述的化合物的药学可接受的盐。 
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