CN102395572A - 1,3,4-噁二唑衍生物及其治疗糖尿病的用途 - Google Patents

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Abstract

本申请描述了式(I)的DGAT-1抑制剂化合物及其药学上可接受的盐，以及药物组合物、制备它们的方法及它们在治疗例如肥胖症(I)中的用途，其中n为0、1、2或3，R独立选自氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，Z为羧基或其模拟物或生物电子等排体、羟基、羟基甲基或-CONRbRc，其中Rb和Rc独立选自氢和(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基基团可任选被羧基或其模拟物或生物电子等排体取代。
Figure DPA00001423527300011

Description

1,3,4-噁二唑衍生物及其治疗糖尿病的用途
本发明涉及抑制乙酰CoA(乙酰辅酶A)：二酰基甘油酰基转移酶(DGAT1)活性的化合物、它们的制备方法、包含它们作为活性成分的药物组合物、治疗与DGAT1活性有关的疾病状态的方法、它们作为药物的用途以及它们在制备用于抑制温血动物如人体内的DGAT1的药物中的用途。具体而言，本发明涉及可用于治疗温血动物如人的II型糖尿病、胰岛素抗性、糖耐量减低和肥胖症的化合物，更具体地，涉及这些化合物在制备用于治疗温血动物如人的II型糖尿病、胰岛素抗性、糖耐量减低和肥胖症的药物中的用途。
在细胞的微粒体组分中发现了酰基CoA:二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)。它通过促进二酰基甘油与脂肪酰基CoA的连接来催化磷酸甘油途径(被认为是细胞中甘油三酯合成的主途径)中的最终反应，导致甘油三酯的形成。尽管不清楚DGAT对于甘油三酯合成是否是限速的，但它催化致力于产生这种类型分子的途径中的唯一步骤[Lehner & Kuksis(1996)Biosynthesis of triacylglycerols.Prog.Lipid Res.35：169-201]。
已经对两种DGAT基因进行克隆和表征。所编码的两种蛋白尽管没有序列同源性，但都催化同一反应。由于其与酰基CoA:胆固醇酰基转移酶(ACAT)基因的类似性，从序列数据库检索中确认DGAT1基因[Cases等人，(1998)Identification of a gene encoding an acyl CoA：diacylglycerol acyltransferase，akey enzyme in triacylglycerol synthesis.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：13018-13023]。已在包括脂肪细胞在内的许多哺乳动物组织中发现DGAT1活性。
由于以前缺乏分子探针，对于DGAT1的调节所知甚少。已经知道在脂肪细胞分化过程中DGAT1显著上调。
在基因敲除小鼠中的研究已经表明：DGAT1活性的调节剂将在用于II型糖尿病和肥胖症的治疗中有价值。如通过正常空腹血清甘油三酯水平和正常脂肪组织成分所证实，DGAT1敲除(Dgat1-/-)小鼠是能存活的且能合成甘油三酯。Dgat1-/-小鼠在基线处的脂肪组织比野生型小鼠少且能抵抗饮食诱导的肥胖症。常规和高脂肪饮食时，Dgat1-/-小鼠中的代谢率比野生型小鼠高～20％[Smith等人(2000)Obesity resistance and multiple mechanisms oftriglyceride synthesis in mice lacking DGAT.Nature Genetics 25：87-90]。Dgat1-/-小鼠中提高的物理活性部分地导致它们能量消耗提高。Dgat1-/-小鼠还显示出提高的胰岛素敏感性及20％的葡萄糖清除率提高。与脂肪质量下降50％相符合，Dgat1-/-小鼠中的瘦蛋白水平下降50％。
当Dgat1-/-小鼠与ob/ob小鼠杂交时，这些小鼠显示出ob/ob表型[Chen等人(2002)Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl CoA：diacylglycerol acyltransferase J.Clin.Invest.109：1049-1055]，这表明Dgat1-/-表型需要完整的瘦蛋白途径。当Dgat1-/-小鼠与Agouti小鼠杂交时，与野生型、agouti或ob/ob/Dgat1-/-小鼠相比，观察到体重下降和正常葡萄糖水平，以及下降70％的胰岛素水平。
将脂肪组织从Dgat1-/-小鼠移植到野生型小鼠赋予这些小鼠对饮食诱导的肥胖症的抵抗性和改善的葡萄糖代谢[Chen等人(2003)Obesity resistanceand enhanced glucose metabolism in mice transplanted with white adipose tissuelacking acyl CoA：diacylglycerol acyltransferase J.Clin.Invest.111：1715-1722]。
国际申请WO 2006/064189公开了抑制DGAT1的某些噁二唑化合物。然而，仍然需要具有希望的性能例如药物代谢动力学/药物动力学和/或物理化学的和/或毒理特征和/或对DGAT1的选择活性等的其它DGAT1抑制剂。
本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001423527600021
其中n为0、1、2或3，R独立选自氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，和Z为羧基或其模拟物或生物电子等排体、羟基、羟基甲基或-CONRbRc，其中Rb和Rc独立选自氢和(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基基团可任选被羧基或其模拟物或生物电子等排体取代。
还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐的羧酸模拟物或生物电子等排体。
如本文中所用，提及羧酸模拟物或生物电子等排体包括The Practice ofMedicinal Chemistry，Wermuth C.G.Ed.：Academic Press：New York，1996，第203页中所定义的基团。这种基团的具体实例包括-SO3H、-S(O)2NHR13、S(O)2NHC(O)R13、-CH2S(O)2R13、-C(O)NHS(O)2R13、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、-CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-P(O)(OH)2和以下子式(a)-(i’)的基团：
Figure BPA00001423527600031
Figure BPA00001423527600041
其中p为1或2，R27和R28独立选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、巯基、(1-6C)烷基硫代、-C(O)R29、-S(O)R30、-SO2R31、-NR32R33、-NHCN、卤素和三卤代甲基，其中R29、R30和R31为-OR34、(1-6C)烷基、-NR32R33或三卤代甲基，R32和R33独立选自氢、(1-6C)烷基、-SO2R34和-COR35，其中R35为(1-6C)烷基或三卤代甲基，R34为氢、(1-6C)烷基或三卤代甲基，R13选自氢、(1-6C)烷基、羟基、卤代、氨基、氰基、((1-3C)烷基)CONH-、羧基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-((1-6C)烷基)氨基甲酰基、卤代((1-6C)烷基)(如三氟甲基)、(1-6C)烷基磺酰基或(1-6C)烷基亚磺酰基。R27或R28的具体实例为羟基。
羧酸模拟物或生物电子等排体基团的其它具体实例包括：
Figure BPA00001423527600051
这里R＝H或低级烷基
Figure BPA00001423527600052
具体的羧酸模拟物或生物电子等排体为子式(b)的四唑和-C(O)NHS(O)2Me。
本说明书中，除非另外说明，术语“烷基”包括直链和支链烷基基团，提及单独的烷基基团如“丙基”专门仅指直链形式。类似规定适用于其它通用术语。除非另外说明，术语“烷基”有利地指具有1-10个碳原子，合适地，1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的链。
本说明书中，术语“烷氧基”是指连接到氧原子的上文中定义的烷基基团。
对于线型(1-3C)烷基，具体含义包括甲基、乙基和丙基；对于(1-4C)烷基，包括甲基、乙基、丙基和丁基；对于(2-3C)烯基，包括乙烯基；对于(2-3C)炔基，包括乙炔基；对于(1-2C)烷氧基，包括甲氧基和乙氧基；对于(1-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基，包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。
线型(1-3C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基基团中可任选被多达3个氟原子取代的任何碳原子的具体含义包括例如三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基等基团。
为了避免疑惑，应理解：当本说明书中基团被“上文中定义的”或“下文中定义的”限定时，所述基团包括第一次出现且最宽的定义及对该基团的每次和所有具体定义。
如果其它地方没有说明，特定基团的合适的任选取代基为本文中针对类似基团所述的那些取代基。
式(I)化合物可形成稳定的酸盐或碱盐，在这种情况下，化合物作为盐给药可能是合适的，且药学上可接受的盐可通过常规方法(如下面描述的那些)来制备。
合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、α-甘油磷酸盐、富马酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和(不优选地)氢溴酸盐。同样合适的是与磷酸和硫酸形成的盐。在另一方面，合适的盐是碱盐如(I)族(碱金属)盐、(II)族(碱土)金属盐、有机胺盐例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙胺、三(2-羟基乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺和氨基酸如赖氨酸的盐。根据阳离子或阴离子的带电官能团的数目和化合价，可存在一个以上所述阳离子或阴离子。
合适的药学上可接受的盐还包括在例如Berge等人(J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19)和/或Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection andUse，Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，2002)中提及的那些。
然而，为了促进制备过程中盐的分离，可优选较不溶于所选溶剂中的盐，不管其是否是药学上可接受的。
在本发明中，应理解式(I)化合物或其盐可展示互变异构现象，本说明书中的式图可表示可能的互变异构形式中的仅一种。应理解本发明包括抑制DGAT1活性的任何互变异构形式且不仅仅局限于式图中所用的任何一种互变异构形式。同样包括的是某些原子的同位素，例如代替氢原子的氘原子。
还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐的前药。
式(I)化合物的前药及其盐也属于本发明范围。
前药的各种形式在本领域中是已知的。关于这种前药衍生物的实例，参见：
a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methods inEnzymology，第42卷，第309-396页，K.Widder等人编辑(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application of Prodrugs”，H.Bundgaard，第113-191(1991)页；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和
e)N.Kakeya等人，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
这类前药的实例是本发明化合物的体内可裂解酯。包含羧基基团的本发明化合物的体内可裂解酯为，例如在人或动物体内裂解以产生母体酸的药学上可接受的酯。羧基的合适的药学上可接受的酯包括(1-6C)烷基酯，例如甲酯或乙酯；(1-6C)烷氧基甲酯，例如甲氧基甲酯；(1-6C)烷酰氧基甲酯，例如新戊酰氧基甲酯；酞基酯；(3-8C)环烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙酯；1，3-二氧环戊-2-基甲酯，例如5-甲基-1，3-二氧环戊-2-基甲酯；(1-6C)烷氧基羰基氧基乙酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙酯；氨基羰基甲酯及其单或二N-((1-6C)烷基)形式，例如N，N-二甲基氨基羰基甲酯和N-乙基氨基羰基甲酯；且可在本发明化合物中的任何羧基基团位置上形成。包含羟基的本发明化合物的体内可裂解酯为，例如在人或动物体内裂解以产生母体羟基的药学上可接受的酯。羟基的合适药学上可接受的酯包括(1-6C)烷酰基酯，例如乙酰基酯；和苯甲酰基酯，其中苯基基团可被氨基甲基或N-取代的单或二(1-6C)烷基氨基甲基取代，例如4-氨基甲基苯甲酰基酯和4-N，N-二甲基氨基甲基苯甲酰基酯。
具体前药是式(I)化合物中羧酸的(1-4C)烷基酯。
本领域技术人员将理解的是：某些式(I)化合物包含不对称地取代的碳和/或硫原子，从而可以旋光及外消旋形式存在和分离。某些式(I)化合物可展现多态性。应理解本发明包括任何外消旋、旋光、多态或立体异构形式，或其混合物，所述形式具有可用于抑制DGAT1活性的性能，如何制备旋光形式(例如通过重结晶技术拆分外消旋形式，通过由旋光起始物质合成，通过手性合成，通过酶分解，通过生物转化或通过使用手性固定相层析分离)和如何通过下文中描述的标准测试确定抑制DGAT1活性的功效在本领域中是众所周知的。
还应理解某些式(I)化合物及其盐可以溶剂化及非溶剂化形式例如水合形式等存在。应理解本发明包括抑制DGAT1活性的所有这些溶剂化形式。
如上所述，我们已经发现具有良好DGAT1抑制活性的大量化合物。它们总体具有良好的物理和/或药物代谢动力学特性。以下化合物具有尤其希望的特性，例如，药物代谢动力学/药物动力学和/或毒理特征和/或对DGAT1的选择活性等。
在一个方面，将理解：在式(I)化合物中，带有定义的氟基团和定义的Z(例如羧基)基团(或其合适代替物)的苯环在环己基环上相对于彼此为顺式或反式排列。在合适的情况下，本发明既包括顺式异构体又包括反式异构体。这些异构体的分离技术在本领域中是众所周知的。
因此，在一个方面，带有定义的氟基团和定义的羧基基团的苯环在环己基环上为顺式构型，以得到式(IA)化合物，其中变量如上文或下文中所定义：
Figure BPA00001423527600081
因此，在另一方面，带有定义的氟基团和定义的羧基基团的苯基在环己基环上为反式构型，以得到式(IB)化合物，其中变量如上文或下文中所定义：
Figure BPA00001423527600082
上文或下文中提及式(I)化合物也适用式(IA)和(IB)化合物。
在本发明的一个实施方案中，提供式(I)、(IA)和(IB)化合物，在供选实施方案中，提供式(I)、(IA)和(IB)化合物的盐，尤其是药学上可接受的盐。在另一实施方案中，提供式(I)、(IA)和(IB)化合物的前药，尤其是体内可裂解的酯。在另一实施方案中，提供式(I)、(IA)和(IB)化合物的前药的盐，尤其是药学上可接受的盐。
式(I)、(IA)和(IB)化合物中取代基的具体含义如下(合适的情况下，这些含义可与上文或下文中定义的任何其它含义、定义、权利要求或实施方案一起使用)：
(a)n为1、2或3；
(b)n为2或3；
(c)n为2；
(d)n为3；
(e)R为氟或氯；
(f)R为氟；
(g)n为2或3且R为氟；
(h)n为1且R为三氟甲基；
(i)n为1且R为二氟甲氧基；
(j)n为1且R为三氟甲氧基；
(k)Z为羧基。
在一个实施方案中，本发明提供以下式(IC)化合物或其药学上可接受的盐，其中n为2或3且R独立选自氟、氯、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
Figure BPA00001423527600091
在另一实施方案中，本发明提供式(I)或(IC)化合物，其中n为2或3且R独立选自氟、氯、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)或(IC)化合物或其药学上可接受的盐，其中n为2或3且R为氟。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中n为2或3且R为氟。
在另一实施方案中，本发明提供式(IB)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001423527600092
其中n为2或3且R为氟。
在另一实施方案中，本发明提供式(IB)化合物：
Figure BPA00001423527600101
其中n为2或3且R为氟。
本发明的其它具体化合物是各实施例，其中的每个提供本发明的其它独立方面。在其它方面，本发明还包括实施例的任何具体化合物或其药学上可接受的盐(例如钠盐、镁盐、叔丁基铵盐、三(羟基甲基)甲基铵盐、三乙醇铵盐、二乙醇铵盐、乙醇铵盐、甲基乙醇铵盐、二乙基铵盐或烟酰胺盐等)。
式(I)化合物及其盐可通过已知可用于制备化学相关化合物的任何方法制备。当用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐时，这些方法作为本发明的其它特征提供。
在另一方面，本发明还提供：式(I)化合物及其盐可通过以下方法、实施例的方法及类似方法制备(除非另外说明，其中所有变量如上文中针对式(I)化合物所定义)，且之后如果需要，可除去任何保护基团和/或形成合适的盐。任何定义的羧酸基团可适当地被其模拟物或生物电子等排体替代。
作为本发明的方面还包括的是可通过本文中描述的任何方法获得的化合物。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可通过已知可用于制备化学相关化合物的任何方法制备。当用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐时，这些方法作为本发明的其它特征提供。
在另一方面，本发明还提供：式(I)化合物及其药学上可接受的盐或前药可通过如下方法a)-c)制备(除非另外说明，其中所有变量如上文中针对式(I)化合物所定义，其中顺式或反式化合物可通过使用合适的中间体化合物制备而具有不同Z基团的化合物可通过使用合适化合物制备)：
a)一种式(I)化合物的反应以形成另一种式(I)化合物；
b)式(2)的胺-酯与式(3)的羧酸盐的反应
Figure BPA00001423527600111
其中Rx为例如甲基、乙基或叔丁基
Figure BPA00001423527600112
接着脱保护(当Rx＝甲基或乙基时采用碱水解而当Rx＝叔丁基时酸脱保护)。
c)式(4)化合物的环化
Figure BPA00001423527600113
其中X＝S或O；
其中Rx为例如甲基、乙基或叔丁基
和之后如果需要，除去任何保护基团和/或形成其药学上可接受的盐或前药。
在本文中的结构&方案中，R和n如上所定义。
方法a)
式(I)化合物转化成另一式(I)化合物的实例，对本领域技术人员而言是众所周知的，包括官能团相互转化如水解(尤其酯水解)、氧化或还原(如酸还原成醇)或酸转化成酰胺和/或通过标准反应进一步官能化。
方法b)
式(2)化合物可通过应用本领域中众所周知的标准合成方法(如下面在方案1及附随的实施例中说明的那些)制备。
Figure BPA00001423527600121
方案1
可具有手性中心或以不同异构形式如顺式/反式异构体存在的式(2)化合物可合适地作为单独的异构体制备。
在方案1中，合适的立体化学还可通过采用标准方法如层析法或重结晶分离所需异构体来获得。可在方案1中所示最后两种化合物中的任一种上进行层析或重结晶。式(2)化合物可作为盐(如盐酸盐)制备以帮助重结晶。
在方案1中，Rx基团可通过水解(例如使用KOH)除去。
式(3)化合物可通过采用公开的方法制备的酯(3a)进行碱水解制备(J.Het.Chem.1977，14，1385-1388)。酯(3a)可通过式(3b)化合物以与针对式(4)化合物的方法c)中所述类似的方式环化来制备。
Figure BPA00001423527600122
Figure BPA00001423527600131
制备式(3a)化合物的替代方法说明如下：
Figure BPA00001423527600132
式(2)化合物可与式(3)化合物在标准条件下偶联以形成酰胺键。例如采用合适的偶联反应，如任选在DMAP存在下，在合适溶剂如DCM、氯仿或DMF中在室温下与EDAC进行碳二亚胺偶联反应。
方法c)
其中X为S的式(4)和(3b)化合物可通过氨基羰基酰肼或乙氧基羰基酰肼与硫代异氰酸酯或硫代异氰酸酯等同物如氨基硫代羰基咪唑在合适溶剂如DMF或MeCN中在0-100℃的温度下的反应来制备。从苯胺制备氨基羰基酰肼和制备乙氧基羰基酰肼在本领域中是众所周知的。例如苯胺与氯氧代乙酸甲酯在吡啶存在下在合适溶剂如DCM中反应，然后与肼在合适溶剂如乙醇中在0-100℃的温度下反应。
接着可使用例如羰基二咪唑或对甲苯磺酰氯等试剂和合适的碱(如三乙胺)在本领域中已知的条件下使式(4)化合物环化。
其中X为O的式(4)和(3b)化合物可通过类似地使用合适的异氰酸酯来制备。
方法c)的实例显示于方案2中：
R1为
Figure BPA00001423527600142
Ry为(1-4C)烷基，例如甲基、乙基、叔丁基
X＝S或O
方案2
可具有手性中心或以不同异构形式如顺式/反式异构体存在的方案2中的化合物可合适地作为单独的异构体制备。
在方案2中，可通过合适的脱保护技术除去Ry基团。
异(硫代)氰酸酯R1-NCX(其中X为O或S)可商购到或可通过使酰基氯R1-NH2与例如(硫代)光气或(硫代)光气等同物反应，然后与合适碱(如三乙胺)反应来制备。
式(4)化合物可由式(2)化合物制备。
应理解的是：本发明化合物中的各环取代基R中的某些可在上述方法之前或之后立即通过标准芳族取代反应引入或通过常规官能团改性产生，且同样属于本发明的方法方面。这种反应可将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物，例如一个Z基团与另一Z基团的相互转化。这类步骤的试剂和反应条件在化学领域中是众所周知的。
用于这些步骤的必需原料(如以上描述的那些)如果不能商购到，则可通过选自如下的步骤制备：标准有机化学技术、与已知的结构类似化合物的合成类似的技术、以上给出的文献中描述或说明的技术或与上述步骤或实施例中描述的步骤类似的技术。对于反应条件和试剂的一般性指导，读者进一步参考Advanced Organic Chemistry，第5版，Jerry March和Michael Smith，JohnWiley & Sons 2001出版。
应理解式(I)化合物的一些中间体也是新的且提供这些中间体作为本发明的分开的独立方面。
还应理解本文中提及的一些反应中，可能需要/希望保护化合物中的任何敏感基团。需要或希望保护的情况是本领域技术人员已知的，这类保护的合适方法也是如此。可以根据标准实践使用常规保护基团(说明参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。
保护基团可通过文献中描述或有经验的化学师已知的适合于除去目的保护基团的任何方便方法除去，选择这类方法以有效地除去所述保护基团而对分子中其它位置的基团的干扰最小。
因此，如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基等基团，可能希望在本文中提及的一些反应中保护所述基团。
羟基基团的合适保护基团的实例为，例如酰基，例如烷酰基基团如乙酰基，芳酰基基团例如苯甲酰基，甲硅烷基基团如三甲基硅烷基，或芳基甲基基团例如苄基。以上保护基团的脱保护条件将随着保护基团的选择而必要地变化。因此，例如可通过用合适的碱(如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去酰基基团，如烷酰基或芳酰基。或者，可例如通过氟化物或含水酸除去甲硅烷基基团如三甲基硅烷基或SEM；或可例如通过在催化剂如钯碳存在下氢化来除去芳基甲基基团如苄基基团。
氨基基团的合适保护基团为，例如酰基，例如烷酰基基团如乙酰基，烷氧基羰基基团，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基基团，芳基甲氧基羰基基团例如苄氧基羰基，或芳酰基例如苯甲酰基。以上保护基团的脱保护条件随着保护基团的选择而必要地变化。因此，例如，可例如通过用合适的碱(如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去酰基基团如烷酰基或烷氧基羰基基团或芳酰基基团。或者，可例如通过用合适酸(如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)处理来除去酰基基团如叔丁氧基羰基基团，和可例如通过在催化剂如钯碳上氢化，或通过用Lewis酸例如三(三氟乙酸)硼处理来除去芳基甲氧基羰基基团如苄氧基羰基基团。伯氨基基团的合适替代保护基团为，例如邻苯二甲酰基基团，其可通过用烷基胺例如二甲氨基丙胺或2-羟基乙胺或用肼处理来除去。
羧基基团的合适保护基团为，例如酯化基团，例如甲基或乙基基团，其可例如通过用碱如氢氧化钠水解来除去，或例如叔丁基基团，其可例如通过用酸例如有机酸如三氟乙酸处理来除去，或例如苄基，其可例如通过在催化剂如钯碳上氢化来除去。
也可使用树脂作为保护基团。
所述保护基团可在合成中的任何方便阶段采用化学领域中熟知的常规技术除去，或者它们可在后面的反应步骤或后处理过程中除去。
熟练的有机化学师将能够利用和改变以上文献及其中随附的实施例中包含和提及的信息及本文中的实例来获得必需的原料和产物。
任何保护基团的除去和药学上可接受的盐的形成属于普通有机化学师使用标准技术的技能。此外，上文中已经提供了这些步骤的细节。
当需要本发明化合物的旋光形式时，其可通过使用旋光原料(例如通过合适反应步骤的不对称引发形成的)实施以上步骤之一，或通过采用标准步骤拆分所述化合物或中间体的消旋形式，或通过非对映异构体(当产生时)的层析分离来获得。酶技术也可用于制备旋光化合物和/或中间体。
类似地，当需要本发明化合物的纯区域异构体时，其可通过采用纯区域异构体作为原料实施以上步骤之一，或通过采用标准方法拆分所述区域异构体或中间体的混合物来获得。
根据本发明的另一方面，提供药物组合物，其包含上文中所定义的式(I)、(IA)或(IB)或(IC)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂或载体。
本发明组合物可以为适合以下的形式：口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部使用(例如作为乳膏、软膏、凝胶剂、或水性或油性溶液或混悬剂)、吸入给药(例如作为微细粉剂或液体气雾剂)、吹入给药(例如作为微细粉剂)或肠胃外给药(例如作为用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液或作为用于直肠给药的栓剂)。
可以使用本领域众所周知的常规药物赋形剂通过常规步骤来获得本发明组合物。因此，旨在口服使用的组合物可以含有例如一种或更多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于片剂制剂的合适的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂(如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙)；制粒剂和崩解剂(如玉米淀粉或海藻酸)；粘合剂(如淀粉)；润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)；防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)；以及抗氧化剂(如抗坏血酸)。片剂制剂可以是未包衣或包衣的，以改进它们在胃肠道内的崩解和随后的活性成分的吸收，或者提高它们的稳定性和/或外观，在每种情况下均使用本领域众所周知的常规包衣剂和步骤。
口服用组合物可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者作为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性混悬剂通常含有细粉形式的活性成分以及一种或更多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂，例如卵磷脂或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或者环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(如聚氧化乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。所述水性悬浮液还可以含有一种或更多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
可通过将活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中制得油性混悬剂。油性混悬剂还可包含增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或十六醇。可加入如上所列的甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存这些组合物。
适于通过加入水而制备水性混悬剂的可分散的粉剂和颗粒剂通常包含活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或更多种防腐剂。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂通过上面已经提及的那些来举例说明。还可存在其它的赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可为水包油的乳剂形式。油相可为植物油(如橄榄油或花生油)或矿物油(如液体石蜡)或这些的任意混合物。合适的乳化剂可为如天然存在的树胶如阿拉伯胶或黄蓍胶、天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如脱水山梨糖醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂(如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖)配制，还可包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物也可为无菌可注射水性或油性混悬剂的形式，其可使用上面已提及的一种或更多种适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂，根据已知方法来配制。无菌可注射制剂也可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
通过吸入给药的组合物可为常规加压气雾剂的形式，其经设置以分配作为包含精细固体的气雾剂或小液滴的所述活性成分。可使用常规气雾剂推进剂如挥发性氟代烃或烃类且可以便利地设置气雾剂装置，以分配经计量的活性成分。
本发明化合物，例如本文中描述的实施例，可例如按照如下制备成例如在聚乙烯吡咯烷酮/埃罗索OT载体中的纳米混悬剂(通常平均粒径＜1μm)：
通常载体制剂(例如100ml)：
将0.67克聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 25 grade ex.，BASF提供)和0.033gram埃罗索OT-100(二辛基磺基琥珀酸钠，Cydex Industries提供)称重到100ml容量瓶中。加入约70ml去离子水并超声振动该瓶直到形成溶液。用去离子水定容以产生在去离子水中包含聚乙烯吡咯烷酮(0.67％w/v)/埃罗索OT(0.033％w/v)的溶液。
纳米混悬剂制剂：
将在悬浮剂中产生最终药物浓度的所需量的化合物称量至合适的预定容量标记的容器中。
将少量载体加入所述化合物并混合以润湿所述化合物并形成浆料。接着用载体将所述浆料定容。
接着在以800rpm旋转的Fritsch P7行星式微细研磨机上在包含0.6-0.8mm直径的氧化锆研磨珠的氧化锆研磨罐中将如此形成的浆料玻珠研磨。研磨时间通常为4x30分钟，以每次运行之间的冷却时间为15分钟进行研磨。研磨后，让研磨罐冷却至室温并将纳米混悬剂与所述研磨珠分离。
关于配制的其它信息，读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990的第5卷第25.2章。
与一种或更多种赋形剂结合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和给药的特定途径而必要地变化。例如，旨在口服给药至人的制剂通常包含例如与适当和方便量的赋形剂混合的0.5mg至2g的活性成分，所述赋形剂的量可在总组合物重量的约5-约98％之间变化。剂量单位形式将通常包含约1mg～约500mg的活性成分。关于给药途径和给药方案的进一步信息，读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990的第5卷第25.3章。
根据本发明的另一方面，提供用于通过治疗法治疗人或动物体的方法中的上文中所定义的式(I)、(IA)和/或(IB)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
我们已经发现本发明化合物抑制DGAT1活性且因此由于其血糖降低效果而受到关注。
本发明的另一特征是用作药物的式(I)、(IA)和/或(IB)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
方便地，这是用于在温血动物如人体内产生DGAT1活性抑制的式(I)、(IA)和/或(IB)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
尤其，这是(作为药物)用于治疗温血动物如人的糖尿病和/或肥胖症的式(I)、(IA)和/或(IB)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
因此，根据本发明的另一方面，提供式(I)、(IA)和/或(IB)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于在温血动物如人体内产生DGAT1活性抑制的药物中的用途。
因此，本发明的另一方面，提供式(I)、(IA)和/或(IB)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗温血动物如人的糖尿病和/或肥胖症的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供用于在温血动物如人体内产生DGAT1活性抑制的药物组合物，其包含上文中所定义的式(I)、(IA)和/或(IB)化合物或其药学上可接受的盐或前药，与药学上可接受的赋形剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供用于治疗温血动物如人的糖尿病和/或肥胖症的药物组合物，其包含上文中所定义的式(I)、(IA)和/或(IB)化合物或其药学上可接受的盐或前药，与药学上可接受的赋形剂或载体。
根据本发明的另一特征，提供在需要这类治疗的温血动物如人体内产生DGAT1活性抑制的方法，其包括将有效量的上文中定义的式(I)、(IA)和/或(IB)化合物或其药学上可接受的盐或前药给药至所述动物。
根据本发明的另一特征，提供治疗需要这类治疗的温血动物如人的糖尿病和/或肥胖症的方法，其包括将有效量的上文中定义的式(I)、(IA)和/或(IB)化合物或其药学上可接受的盐或前药给药至所述动物。
如上所述，治疗性或预防性治疗特定疾病状态所需的剂量大小将根据所治疗的宿主、给药途径和所要治疗疾病的严重程度而必要地改变。优选使用在1-50mg/kg范围内的日剂量。在另一实施方案中，日剂量在0.01-50mg/kg，尤其0.01-10mg/kg、0.01-1mg/kg或0.01-0.1mg/kg范围内。然而，日剂量将根据治疗的宿主、特定的给药途径和所治疗的疾病的严重程度而必要地变化。从而，最佳剂量可以由治疗任何特定患者的医生来决定。
如上所述，本发明中定义的化合物由于其抑制DGAT1活性的能力而受到关注。因此，本发明化合物可用于预防、延迟或治疗一定范围的疾病状态，包括糖尿病，更具体地2型糖尿病(T2DM)及由此产生的并发症(例如视网膜病、神经病和肾病)、糖耐量减低(IGT)、空腹糖减低病症、代谢性酸中毒、酮症酸中毒、代谢障碍综合征、关节炎、骨质疏松症、肥胖症和肥胖症相关病症(其包括外周血管疾病(包括间隙性跛行)、心力衰竭和某些心肌病、心肌缺血、脑缺血和再灌注、高血脂症、动脉粥样硬化、不育症和多囊卵巢综合征)；本发明化合物还可用于肌肉虚弱、皮肤疾病如痤疮、各种免疫调节疾病(如银屑病)、HIV感染、炎性肠病综合征和炎性肠疾病如克罗恩病和溃疡性结肠炎。
具体而言，本发明化合物由于预防、延迟或治疗糖尿病和/或肥胖症和/或肥胖症相关病症而受到关注。在一方面，本发明化合物可用于预防、延迟或治疗糖尿病。在另一方面，本发明化合物可用于预防、延迟或治疗肥胖症。在另一方面，将本发明化合物用于预防、延迟或治疗肥胖症相关病症。
本文中描述的DGAT1活性的抑制可作为单一治疗应用或与一种或多种其它物质和/或被治疗指征的治疗联合应用。这样的联合治疗可通过同时、相继或分开给药该治疗的单个组分实现。同时治疗可以单一片剂或分开的片剂的形式。例如，这样的联合治疗可能在代谢综合征治疗中有益[代谢综合征定义为腹部肥胖症](通过以人种和性别作为特异性切入点的腰外围测得)和以下的任何两个：高甘油三酯血症(＞150mg/dl；1.7mmol/l)；低HDLc(＜40mg/dl或＜1.03mmol/l(男性)和＜50mg/dl或1.29mmol/l(女性))或在低HDL(高密度脂蛋白)治疗；高血压(SBP≥130mmHg DBP≥85mmHg)或在高血压治疗；和高血糖症(空腹血糖≥100mg/dl或5.6mmol/l或糖耐量减低或已有糖尿病)-来自IAS/NCEP的International Diabetes Federation & input]。
这样的联合治疗可包括以下主要种类：
1)抗肥胖症治疗，如通过在食物摄取、营养吸收或能量消耗上的作用引起体重减少的那些，如奥利斯泰、西布曲明等。
2)胰岛素促分泌素，包括磺酰脲(例如格列本脲、格列吡嗪)、膳食性葡萄糖调节剂(例如瑞格列奈、那格列奈)；
3)改善降糖素作用的药剂(例如二肽基肽酶IV抑制剂和GLP-1激动剂)；
4)胰岛素敏化剂，包括PPARγ激动剂(例如吡格列酮和罗格列酮)和具有组合的PPARα和γ活性的药剂；
5)调节肝葡萄糖平衡的药剂(例如二甲双胍、果糖1，6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、糖原合成酶激酶抑制剂、葡糖激酶活化剂)；
6)设计来减少从肠吸收葡萄糖的药剂(例如阿卡波糖)；
7)防止葡萄糖被肾再吸收的药剂(SGLT抑制剂)；
8)设计来治疗长期高血糖症的并发症的药剂(例如醛糖还原酶抑制剂)；
9)抗异常脂肪血症药剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如抑制素)；PPARα-激动剂(贝特类，例如吉非罗齐)；胆汁酸螯合剂(消胆铵)；胆固醇吸收抑制剂(植物甾醇、合成抑制剂)；胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)和烟酸及类似物(烟酸和缓释制剂)；
10)抗高血压药剂，如β-受体阻滞剂(例如阿替洛尔、恩特来)；ACE抑制剂(例如赖诺普利)；钙拮抗剂(例如硝苯地平)；血管紧张素受体拮抗剂(例如坎德沙坦)、α-拮抗剂和利尿药剂(例如呋塞米、苄噻嗪)；
11)止血调节剂如抗血栓形成剂、纤维蛋白溶解激动剂和抗血小板药剂；凝血酶拮抗剂；因子Xa抑制剂；因子VIIa抑制剂)；抗血小板药剂(例如阿司匹林、氯吡格列)；抗凝血剂(肝素和低分子量类似物，水蛭素)和华法林；
12)对抗胰高血糖素作用的药剂；和
13)抗炎药剂，如非甾体化合物抗炎药(例如阿司匹林)和甾体化合物抗炎药剂(例如可的松)。
除了它们在治疗性药物中的用途外，式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可以用作在体外和体内试验体系的开发和标准化中的药理学工具，所述体系用于评价DGAT1活性抑制剂在实验动物如猫、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠中的效果，作为寻找新的治疗药剂的一部分。
在以上其它药物组合物、工艺、方法、用途和药物制备特征中，本文中描述的本发明化合物的替代、具体和优选实施方案也适用。本文中描述的本发明的替代、具体和优选实施方案也适用于式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
如上所述，所有化合物及其对应的药学上可接受的盐可用于抑制DGAT1。式(I)化合物及其对应的药学上可接受的(酸加成)盐抑制DGAT1的能力可采用以下酶测定来证实：
人酶测定
参见，例如国际申请WO 2005/044250。
识别DGAT1抑制剂的体外测定使用在昆虫细胞膜中表达的人DGAT1作为酶源(Proc.Natl.Acad.Sci.1998，95，13018-13023)。简单而言，用包含人DGAT1编码序列的重组杆状病毒感染sf9细胞并在48h后收获。通过超声波降解法使细胞裂解并通过4℃下以41％蔗糖梯度以28000rpm离心分离分离膜。收集间期的膜部分、洗涤并储存于液氮中。
通过改进Coleman描述的方法测定DGAT1活性(Methods in Enzymology1992，209，98-102)。在96孔板中用在总测定体积为200μl中4μg/ml(最终浓度)膜蛋白、5mM MgCl2和100μM 1，2二油酰基-sn-甘油(溶解于丙酮中，丙酮的最终测定浓度为10％)孵育浓度为0.0000256μM-33μM(最终浓度)(通常10μM)化合物。通过加入14C油酰基辅酶A(30μM最终浓度)启动反应并在室温孵育30分钟。通过加入200μl 2-丙醇∶庚烷7∶1终止反应。通过加入300μl庚烷和100μl 0.1M碳酸盐缓冲剂pH 9.5将放射性三油精产物分离至有机相中。通过采用液体闪烁法对庚烷上层的等分试样计数来对DGAT1活性定量。
采用该测定，所述化合物通常显示IC50低于10μM，优选低于10μM(即IC50＜10μM)，优选＜1μM，更优选＜0.1μM，具体为＜0.05μM且更具体＜0.01μM的活性。描述的数据通常是根据标准实践的多次测量(通常2次测量)的平均值。
实施例1-8分别显示IC50＝0.016μM；0.028μM；0.011μM；0.012μM；0.0055μM；0.0037μM；0.0092μM和0.0047μM。
可采用下面的整个细胞测定进一步证实式(I)化合物及其对应的药学上可接受的(酸)盐抑制DGAT1的能力。
HuTu80细胞中甘油三酯合成的测定
在6孔板中包含胎牛血清的极限必需培养基中将HuTu80细胞培养至汇合。对于本实验，将培养基更换成无血清培养基并用溶解于DMSO中的化合物(最终浓度0.1％)将所述细胞预孵育30分钟。通过向各孔加入0.12mM油酸钠和络合到0.03mM BSA的1μCi/mL 14C-油酸钠，保持另外2h来测定从头脂肪生成。在磷酸盐缓冲盐水中洗涤所述细胞并溶解于1％十二烷基硫酸钠中。移走等分试样以根据Lowry的方法采用蛋白测试试剂盒(Perbio)进行蛋白测定(J.Biol.Chem.，1951，193，265-275)。根据Coleman的方法采用庚烷∶丙-2-醇∶水(80∶20∶2)混合物，然后水和庚烷的等分试剂将脂质萃取到有机相中(Methods in Enzymology，1992，209，98-104)。收集有机相并在氮气流下蒸发所述溶剂。将萃取液溶解于异己烷∶乙酸(99∶1)中并根据Silversand和Haux的方法(1997)通过正相高效液相层析(HPLC)采用Lichrospher二醇-5，4×250mm柱和异己烷∶乙酸(99∶1)和异己烷∶丙-2-醇∶乙酸(85∶15∶1)的梯度溶剂体系，流速为1mL/分钟分离脂质。采用与HPLC仪器相连的RadiomaticFlo-one检测器(Packard)对放射性标记结合到所述甘油三酯部分进行分析。
实施例
以下实施例用于说明而非对本申请范围进行限定。各示例化合物代表本发明的一个具体且独立的方面。在以下非限定性实施例中，除非另外指出：
(i)通过减压旋转蒸发进行蒸发并在通过过滤除去残余固体如干燥剂之后进行后处理步骤；
(ii)操作在室温(其一般在18-25℃范围内)并且通常在惰性气体如氩气或氮气气氛下进行；
(iii)给出产率，仅用于说明并且不必是可得到的最大值；
(iv)式(I)的最终产物的结构经核(通常质子)磁共振(NMR)和质谱技术确认；在δ标尺上测定质子磁共振化学位移值并按照如下表示峰多重性：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰；quin，五重峰；
(v)通常不对中间体进行完全表征并通过薄层层析法(TLC)、高效液相层析(HPLC)、红外(IR)或NMR分析对纯度进行评估；
(vi)除非另外指出，在二氧化硅上进行的快速层析，其中使用BiotageSilica柱在Biotage SP1或SP4仪上运行快速层析纯化；
(vii)使用LC-Agilent 1100 LC系统在装备有电喷雾界面的Finnigan LCQDuo离子肼质谱仪(LC-MS)或由Waters ZQ组成的LC-MS系统上记录质谱；
(viii)在以1H频率为300和400运行的Varian Mercury VXR 300和400光谱仪和分别以1H频率为400、500和600运行的Varian UNITY plus 400，500和600光谱仪上进行1H NMR测定。使用溶剂作为内标以ppm给出化学位移。仅在NMR检测到时报道杂原子如NH和OH质子上的质子，因此质子可以缺失。
(ix)使用Kromasil C8，10μm柱在Waters YMC-ODS AQS-3 120埃3x500mm或Waters Delta Prep系统上进行HPLC分离。
使用流动相A：100％ACN和流动相B：5％ACN+95％H2O+0.2％FA的梯度进行酸性HPLC。使用流动相A：100％ACN和流动相B：5％ACN+95％0.1M NH4OAc的梯度进行中性HPLC。
(x)在微波炉中进行的反应在Biotage Initiator Instrument中运行。
(xi)使用Struc＝Name/CambridgeSoft ELN进行化合物的命名。可使用其它化学品命名软件包如ACDName；ACDLabs Name：Release 9:00，产品版本9.04。
本发明化合物(如本文中描述的实施例)的物理特性可通过各种技术如下面描述的那些来测定。
X-射线粉末衍射
通过将晶体材料的样品放置在Siemens single silicon crystal(SSC)晶片上并在显微镜载玻片的帮助下使所述样品展开成薄层来确定X-射线粉末衍射图谱。使样品以30转/分钟旋转(以改善计数统计)并用在40kV和40mA运行的铜细长聚焦管产生且波长为1.5406埃的X-射线照射。使校准的X-射线源通过设定在V20的自动可变发散狭缝而反射的放射线对准通过2mm防散射狭缝和0.2mm检测器狭缝。在
Figure BPA00001423527600251
至40或
Figure BPA00001423527600252
的2θ范围内以θ-θ模式将样品曝光
Figure BPA00001423527600253
增量(连续扫描模式)。该仪器装备有作为检测器的闪烁计数器。通过用Diffract+软件操作的Dell Optiplex 686 NT 4.0工作台进行控制和数据记录。X-射线粉末衍射领域中的技术人员将认识到峰的相对强度可受到例如尺寸为30微米以上的颗粒和可能影响样品分析的非归一化高宽比影响。技术人员还将认识到反射位置可受到样品在衍射仪中的精确高度和衍射仪的零校准的影响。样品的表面平面度可能也具有小的影响。因此，不应把显示的衍射图谱数据作为绝对值。
已知可获得X-射线粉末衍射图谱，其根据测试条件(如所用设备或机器)具有一个或多个测试误差。具体而言，通常已知：X-射线粉末衍射图谱中的强度可能根据测试条件而波动。
X-射线粉末衍射领域中的技术人员将认识到峰的相对强度可受到例如尺寸为30微米以上的颗粒和可能影响样品分析的非归一化高宽比影响。技术人员还将认识到反射位置可受到样品在衍射仪中的精确高度和衍射仪的零校准的影响。样品的表面平面度可能也具有小的影响。因此，不应把显示的衍射图谱数据作为绝对值。(Jenkins，R & Snyder，R.L.‘Introduction toX-Ray Powder Diffractometry’John Wiley & Sons 1996；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；Klug，H.P.& Alexander，L.E.(1974)，X-Ray Diffraction Procedures)。
通常，X-射线粉末衍射图中衍射角的测试误差大约为±0.5°2θ，且当考虑X-射线粉末衍射数据时应考虑这种测试误差度数。此外，应理解强度可能随实验条件和样品制备(优选的取向)而波动。
已采用以下定义。
Figure BPA00001423527600261
*相对强度源自用固定狭缝测得的衍射图。分析仪器：Siemens D5000。
当描述本发明涉及晶体形式时，结晶度方便地大于约60％，更方便地大于约80％，具体大于约90％，更具体大于约95％。最具体而言结晶度大于约98％。
差示扫描量热法(DSC)
通过在TA DSC Q1000或Q2000仪器上进行差示扫描量热法对热现象(thermal event)进行分析。通常，以每分钟5℃或10℃(例如采用TA DSCQ1000)的恒定加热速率在25℃-340℃的温度范围内对容纳于带有针孔的标准铝密封杯中的不到5mg材料扫描。使用采用氮气的吹扫气体(流速：100ml/分钟)。
本文中可能使用的缩写的清单：
Figure BPA00001423527600271
实施例1：(1r，4r)-4-(3-氟-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰 胺基)苯基)环己烷甲酸
Figure BPA00001423527600282
将氢氧化钠(2M；3.56mL，7.12mmol)加入在MeOH(25mL)中的中间体1-1(741mg，1.42mmol)中。将所得溶液搅拌16小时。
将反应混合物蒸发并用2M HCl(5mL)将含水残余物(20mL)调节至pH2。将悬浮液过滤并干燥，得到粗产物。通过从EtOH中结晶将所述粗产物纯化，得到白色结晶固体状的标题化合物(37.0mg，5.28％)。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.38-1.55(4H，m)，1.78-1.90(2H，m)，1.90-2.05(2H，m)，2.20-2.30(1H，m)，2.40-2.60(1H，m)，7.10(1H，dd)，7.19(1H，dd)，7.45(1H，t)，7.78(4H，dd)，10.70(1H，s)，11.43(1H，s)，12.02(1H，s)
m/z(ES+)(M+H)+＝493.39。
中间体1-1：(1r，4r)-4-(3-氟-4-(5-(4-(三氟甲基)-苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲 酰胺基)苯基)环己烷甲酸乙酯
Figure BPA00001423527600283
向中间体1-2(500mg，1.42mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入4-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯(347mg，1.71mmol)。将所得混合物在45℃搅拌45分钟，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(396mg，2.06mmol)并将混合物在85℃搅拌45分钟。让反应混合物冷却至室温，加入水(15mL)并通过过滤收集沉淀物，用水(10mL)洗涤并风干，得到黄色固体状的标题化合物，其不经过进一步纯化而使用。m/z(ESI+)(M+H)+＝521.46。
中间体1-2：(1r，4r)-4-(3-氟-4-(2-肼基-2-氧代乙酰氨基)-苯基)环己烷甲酸乙酯
Figure BPA00001423527600291
向中间体1-3(3.55g，10.10mmol)在EtOH(300mL)中的悬浮液中加入肼一水合物(0.539mL，11.11mmol)。将所得悬浮液在室温搅拌70分钟。将反应物过滤并真空干燥，得到白色固体状的所需产物。将滤出液蒸发至干，得到另外的产物，将其与过滤的固体合并，得到白色固体状的标题化合物(3.01g，85％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.18(3H，t)，1.40-1.53(4H，m)，1.79-1.84(2H，m)，1.97-2.02(2H，m)，2.31-2.37(1H，m)，2.51-2.55(1H，m)，4.06(2H，q)，4.61(2H，s)，7.06-7.08(1H，m)，7.14-7.18(1H，m)，7.57(1H，t)，10.07(1H，s)，10.29(1H，s)；m/z(M+H)+352。
中间体1-2的替代制备
在20℃、氮气气氛下将肼一水合物(9.42mL)加入在乙醇(930mL)中的中间体1-3(62g)中。将所得稠浆料在20℃搅拌2小时并将所述浆料过滤、用乙醇洗涤并在45℃的真空烘箱中干燥过夜，得到白色固体状的(1r，4r)-4-(3-氟-4-(2-肼基-2-氧代乙酰氨基)苯基)-环己烷甲酸乙酯(55.0g，89％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)d 1.19(3H，t)，1.39-1.58(4H，m)，1.84(2H，d)，1.99(2H，d)，2.30-2.40(1H，m)，2.51-2.60(1H，m)，4.07(2H，q)，4.65(2H，s)，7.08(1H，dd)，7.18(1H，dd)，7.56(1H，t)，10.15(1H，s)，10.35(1H，s)。
中间体1-3：(1r，4r)-4-(3-氟-4-(2-甲氧基-2-氧代乙酰氨基)-苯基)环己烷甲酸乙酯
Figure BPA00001423527600301
将氯氧代乙酸甲酯(1.208mL，13.14mmol)加入中间体1-4(3.05g，10.11mmol)和吡啶(1.796mL，22.23mmol)在DCM(80mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在室温搅拌90分钟。反应混合物用DCM(50mL)稀释并用饱和盐水(50mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥、过滤并蒸发，得到粗产物，通过快速二氧化硅层析法(洗脱梯度：在异己烷中的0至20-60％EtOAc)将其纯化。将纯馏分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(3.55g，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(3H，t)，1.38-1.48(2H，m)，1.54-1.64(2H，m)，1.95-1.99(2H，m)，2.09-2.14(2H，m)，2.29-2.37(1H，m)，2.47-2.55(1H，m)，3.98(3H，s)，4.14(2H，q)，6.97-7.03(2H，m)，8.24(1H，t)，9.00(1H，s)；m/z(M+H)+352。
中间体1-3的替代制备
在10分钟内、在20℃、氮气气氛下将氯氧代乙酸甲酯(22.08mL)逐滴加入在DCM(802mL)中的中间体1-4(53.5g)和吡啶(31.5mL)中。将所得溶液在20℃搅拌2小时。用二氯甲烷(535mL)稀释反应混合物，接着用水(535mL)和饱和盐水(535mL)相继洗涤。有机层经MgSO4干燥、过滤并蒸发，得到粗的(1r，4r)-4-(3-氟-4-(2-甲氧基-2-氧代乙酰氨基)苯基)环己烷甲酸乙酯，其直接用于下一阶段。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t)，1.33-1.48(2H，m)，1.48-1.64(2H，m)，1.88-1.99(2H，m)，2.03-2.14(2H，m)，2.24-2.38(1H，m)，2.43-2.56(1H，m)，3.97(3H，s)，4.13(2H，q)，6.97(2H，dd)，8.22(1H，t)，9.00(1H，s)。
中间体1-4：(1r，4r)-4-(4-氨基-3-氟苯基)环己烷甲酸乙酯盐酸盐
Figure BPA00001423527600302
将在二噁烷(17.81mL，71.23mmol)中的4M氯化氢加入中间体1-5(5.2g，14.23mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液。将所得溶液在室温搅拌2小时，所述溶液在该时间内变成固体，接着让其在室温静置过夜。将反应混合物蒸发，用沸腾的EtOAc(～25mL)研磨粗固体，得到固体，通过过滤将其收集并真空干燥，得到浅褐色固体状的标题化合物(3.10g)。另一批固体(255mg)从滤出液中出来，将其过滤并干燥，接着与第一批合并，得到标题化合物(3.36g，78％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.18(3H，t)，1.38-1.49(4H，m)，1.79-1.81(2H，m)，1.93-1.98(2H，m)，2.28-2.36(2H，m)，4.05(2H，q)，6.97-6.99(1H，m)，7.08-7.14(2H，m)；未观察到NH2；m/z(M+H)+266。
中间体1-4的替代制备
在20℃、氮气气氛下将在二噁烷(280mL)中的4M氯化氢加入在二噁烷(820mL)中的(1s，4s)-4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟苯基)环己烷甲酸乙酯(82g)中。将所得溶液在20℃搅拌5天。蒸发溶剂并用EtOAc(820mL)研磨粗的残余物，通过过滤收集固体并真空干燥，得到膏状固体状的(1r，4r)-4-(4-氨基-3-氟苯基)环己烷甲酸乙酯盐酸盐(53.5g，79％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.18(3H，t)，1.38-1.54(4H，m)，1.75-1.86(2H，m)，1.91-2.02(2H，m)，2.26-2.40(1H，m)，2.51-2.56(1H，m)，4.06(2H，q)，7.07(1H，dd)，7.20(1H，dd)，7.31(1H，t)。
中间体1-5：(1r，4r)-4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟苯基)环己烷甲酸乙酯(反式)和 中间体1-6：(1s，4s)-4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟苯基)环己烷甲酸乙酯(顺式)
将中间体1-7(8.3g，22.84mmol)和10％钯碳(1.215g，1.14mmol)在EtOH(100mL)中的混合物在氢气气氛、室温下搅拌5小时。过滤反应混合物，得到固体A。将滤出液浓缩，残余物从EtOH(50mL)中重结晶，得到顺式异构体(1.39g)。将母液浓缩～50％，然后与少许纯顺式异构体晶体一起在室温搅拌90分钟。通过过滤收集沉淀物并真空干燥，得到白色固体状的另外的顺式化合物(131mg)。将滤出液浓缩，留下稍微混浊的浅黄色胶状物(2.18g)，将其溶解于无水EtOH(5mL)中并与少量纯顺式化合物一起在室温搅拌3hr，让其静置过夜。通过过滤收集沉淀物并真空干燥，得到纯的顺式化合物。将滤出液浓缩，得到反式异构体。用DCM(2x25mL)洗涤过滤的固体A并将溶剂蒸发，得到纯的顺式异构体3.02g。
顺式异构体的总回收率＝4.61g，12.62mmol，55.2％
反式异构体的总回收率＝2.04g，5.58mmol，24.4％
(1s，4s)-4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟苯基)环己烷甲酸乙酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(3H，t)，1.52(9H，s)，1.57-1.67(4H，m)，1.70-1.78(2H，m)，2.21-2.28(2H，m)，2.46-2.52(1H，m)，2.66-2.69(1H，m)，4.18(2H，q)，6.58(1H，s)，6.87-6.93(2H，m)，7.91(1H，t)；m/z(M+Na)+388。
(1r，4r)-4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟苯基)环己烷甲酸乙酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.32(3H，m)，1.35-1.47(2H，m)，1.52(9H，s)，1.55-1.63(2H，m)，1.92-1.97(2H，m)，2.07-2.12(2H，m)，2.27-2.35(1H，m)，2.42-2.50(1H，m)，4.10-4.17(2H，m)，6.59(1H，s)，6.87-6.91(1H，m)，6.92-6.94(1H，m)，7.93(1H，t)；m/z(M+Na)+388。
中间体1-5和1-6的替代制备
将在乙醇(2000mL)中的中间体1-7(200g)、在JM型128M碳(50％湿度)(40g)上的5重量％钯在5bar的氢气气氛和40℃下搅拌4小时。将反应混合物过滤并蒸发。通过从EtOH(1800mL)中结晶将粗产物纯化，得到白色固体状的(1s，4s)-4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟苯基)环己烷甲酸乙酯(117g，54％)。将母液蒸发并使所得物质从乙醇(150mL)中重结晶，得到(1s，4s)-4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟苯基)环己烷甲酸乙酯(9.5g，5％)。将母液蒸发至干，得到黄色油(1r，4r)-4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟苯基)环己烷甲酸乙酯(72.0g，35.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(3H，t)，1.27-1.58(13H，m)，1.82-1.92(2H，m)，1.95-2.08(2H，m)，2.19-2.30(1H，m)，2.33-2.50(1H，m)，3.98-4.18(2H，m)，6.55(1H，s)，6.84(2H，dd)，7.87(1H，s)。
得到中间体1-4的顺式/反式异构化和脱保护方法
氮气气氛下将2-甲基丙-2-醇钾(87g)一次加入在叔丁醇(1310mL)中的中间体1-6(130.6g)中。4小时后，加入饱和氯化铵水溶液(1300mL)，使用浓HCl将水层的pH调节至1并用乙酸乙酯(2x650mL)萃取所述水层。将有机层蒸发并溶解于乙酸乙酯(1300mL)中，合并的有机层用2M HCl(1300mL)和饱和盐水(1300mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到粗的反式异构体(136g)，将其溶解于乙醇(1310mL)中并加入在二噁烷(448mL)中的4M氯化氢。将所得黄色溶液在20℃搅拌3天，蒸发溶剂并用EtOAc(1310mL)研磨粗的残余物，得到固体，通过过滤将其收集，用乙酸乙酯洗涤并在40℃的真空烘箱中干燥过夜，得到白色固体状的(1r，4r)-4-(4-氨基-3-氟苯基)环己烷甲酸乙酯盐酸盐(99g，92％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.18(3H，t)，1.38-1.54(4H，m)，1.75-1.86(2H，m)，1.91-2.02(2H，m)，2.26-2.40(1H，m)，2.51-2.56(1H，m)，4.06(2H，q)，7.07(1H，dd)，7.20(1H，dd)，7.31(1H，t)。
中间体1-7：4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟苯基)环己-3-烷甲酸乙酯
通过使氮气鼓泡将中间体1-8(6.85g，23.60mmol)和中间体1-9(6.99g，23.60mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(178mL)和水(100mL)中的溶液排气10分钟。加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(0.971g，1.18mmol)和碳酸钾(8.15g，59.00mmol)并将反应混合物在85℃加热搅拌17小时。让所述反应混合物冷却至室温，然后蒸发除去有机溶剂。将残余物溶解于EtOAc(200mL)中并用饱和盐水(500mL)洗涤，水层用EtOAc(100mL)再萃取，将有机萃取液合并，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅层析法(洗脱梯度：在异己烷中的0至20％EtOAc)将所述粗产物纯化。将纯馏分蒸发至干，得到浅黄色胶体状的4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟苯基)环己-3-烯甲酸乙酯(86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(3H，t)，1.52(9H，s)，1.77-1.88(1H，m)，2.14-2.20(1H，m)，2.36-2.51(4H，m)，2.55-2.63(1H，m)，4.17(2H，q)，6.05-6.08(1H，m)，6.65(1H，s)，7.06-7.13(2H，m)，7.99(1H，t)；m/z(M-tBu)+308。
中间体1-7的替代制备
向Pd-118[PdCl2(dbpf)](17.94g)中加入乙腈(769mL)并将浆料搅拌5分钟，接着加入碳酸钾(152g)、水(769mL)，随后4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸乙酯(162g)，另外5分钟后，加入4-溴-2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(159g)并将反应物加热至80℃。2小时后，让所述反应物冷却至室温，将反应混合物减压浓缩并通过快速二氧化硅层析法(洗脱梯度：在异己烷中的0至10％EtOAc)纯化，得到黄色油状的4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟苯基)环己-3-烯甲酸乙酯(167g，84％)，其静置后固化。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.20(3H，t)，1.45(9H，s)，1.76(1H，d)，2.08-2.12(1H，m)，2.34-2.39(4H，m)，2.50-2.53(1H，m)，4.09(2H，q)，6.00(1H，s)，6.60(1H，s)，6.98-7.02(1H，m)，7.03-7.06(1H，m)，7.92(1H，s)。
中间体1-8：4-溴-2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001423527600341
在30分钟内、在氮气气氛(内部温度5℃)下向4-溴-2-氟苯胺(9.5g，50.00mmol)在THF(50mL)中的冰水冷却溶液中加入双(三甲基硅烷基)酰胺钠(100mL，99.99mmol)在THF中的1M溶液。10分钟内让所得深蓝色溶液升温至室温。逐滴加入碳酸氢二叔丁酯(10.91g，50.00mmol)在THF(50mL)中的溶液，将所得混合物在室温搅拌90分钟。将反应混合物倒在饱和NaHCO3(600mL)上并萃取到醚(3x500mL)中。将有机萃取液合并，用饱和盐水(500mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅层析法(洗脱梯度：在异己烷中的0至15％EtOAc)将粗产物纯化。将纯馏分蒸发至干，得到红色固体状的4-溴-2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(12.43g，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(9H，s)，6.66(1H，s)，7.21-7.25(2H，m)，8.01(1H，t)；m/z(ESI+)M+Na 313。
中间体1-9：4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸乙酯
Figure BPA00001423527600351
通过使氮气鼓泡将中间体1-10(16.7g，55.25mmol)在二噁烷(300mL)中的溶液脱氧15分钟。加入乙酸钾(16.27g，165.75mmol)、双(戊酰)二硼(15.43g，60.77mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(1.548g，2.76mmol)和(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯化钯(II)(2.273g，2.76mmol)并将所得悬浮液在80℃搅拌过夜。让反应混合物冷却，蒸发至干并再溶解于EtOAc(300mL)中，用饱和盐水(2x200mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅层析法(洗脱梯度：在异己烷中的0至20％EtOAc)将所述粗产物纯化。将纯馏分蒸发至干，得到无色胶体状的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸乙酯(6.99g，45.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t)，1.26(12H，s)，1.58-1.65(1H，m)，1.98-2.04(1H，m)，2.07-2.18(1H，m)，2.24-2.36(3H，m)，2.47-2.56(1H，m)，4.14(2H，q)，6.53-6.55(1H，m)。
中间体1-9的替代制备
在20℃、氮气气氛下将4-(三氟甲基磺酰氧基)环己-3-烯甲酸乙酯(325g)作为在脱气的二噁烷(3250mL)中的溶液加入在二噁烷(2178mL)中的双(戊酰)二硼(300g)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯化钯(II)丙酮加合物(44.2g)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(30.1g)、乙酸钾(317g)中。将红色悬浮液在80℃搅拌1小时。蒸发溶剂。将粗产物溶解于乙酸乙酯(4550mL)和水(650mL)中，用饱和盐水(2x3250mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过快速二氧化硅层析法(洗脱梯度：在异己烷中的0至10％EtOAc)将粗的褐色油纯化，得到黄色油状的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸乙酯(190g，63.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16-1.22(15H，m)，1.46-1.61(1H，m)，1.88-1.99(1H，m)，2.13-1.99(1H，m)，2.15-2.31(3H，m)，2.39-2.50(1H，m)，4.02-4.11(2H，m)，6.48(1H，s)。
中间体1-10：4-(三氟甲基磺酰氧基)环己-3-烯甲酸乙酯
Figure BPA00001423527600361
在20℃、氮气气氛下在1小时内将三氟甲磺酸酐(516mL)逐滴加入在二氯甲烷(3500mL)中的4-氧代环己烷甲酸乙酯(350g)、2，6-卢剔啶(359mL)中。将所得溶液在室温搅拌15分钟；逐滴加入另外的三氟甲磺酸酐(172mL)，1小时后，加入另外的三氟甲磺酸酐(34mL)，将红色反应混合物蒸发至干并通过快速二氧化硅层析法(洗脱梯度：在异己烷中的0至10％EtOAc)将粗产物纯化，得到黄色油状的4-(三氟甲基磺酰氧基)环己-3-烯甲酸乙酯(425g，68.4％)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t)，1.87-1.98(1H，m)，2.09-2.18(1H，m)，2.38-2.49(4H，m)，2.55-2.64(1H，m)，4.16(2H，q)，5.75-5.79(1H，m)。
实施例2：(1r，4r)-4-(4-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺 基)-3-氟苯基)环己烷甲酸
Figure BPA00001423527600362
将氢氧化钠(2M；3.56mL，7.12mmol)加入在MeOH(25mL)中的中间体2-1(738mg，1.42mmol)中。将所得溶液搅拌16小时。将反应混合物蒸发并用2M HCl(5mL)将含水残余物(20mL)调节至pH 2。将悬浮液过滤并干燥，得到粗产物。通过从AcOH中结晶将所述粗产物纯化，得到白色结晶固体状的(1r，4r)-4-(4-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸(320mg，45.8％)。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.38-1.55(4H，m)，1.78-1.90(2H，m)，1.90-2.05(2H，m)，2.20-2.30(1H，m)，2.40-2.60(1H，m)，7.06-7.25(5H，m)，7.45(1H，t)，7.62(2H，dd)，10.63(1H，s)，11.04(1H，s)，12.02(1H，s)。
m/z(ES+)(M+H)+＝491.41。
中间体2-1：(1r，4r)-4-(4-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺 基)-3-氟苯基)环己烷甲酸乙酯
Figure BPA00001423527600371
向中间体1-2(500mg，1.42mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入1-(二氟甲氧基)-4-异硫氰酰苯(0.258mL，1.71mmol)。将所得混合物在45℃搅拌45分钟，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(396mg，2.06mmol)并将混合物在85℃搅拌45分钟。让反应混合物冷却至室温，加入水(15mL)并通过过滤收集沉淀物，用水(10mL)洗涤并风干，得到黄色固体状的所需产物，其不经进一步纯化而使用。m/z(ESI+)(M-H)-＝517.46。
实施例3：(1r，4r)-4-(3-氟-4-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲 酰胺基)苯基)环己烷甲酸
将氢氧化钠(2M；3.56mL，7.12mmol)加入在MeOH(25mL)中的中间体3-1(763mg，1.42mmol)中。将所得溶液搅拌16小时。将反应混合物蒸发并用2M HCl(5mL)将含水残余物(20mL)调节至pH 2。将悬浮液过滤并干燥，得到粗产物。通过从AcOH结晶将所述粗产物纯化，得到白色结晶固体状的标题化合物(393mg，54.3％)。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.38-1.55(4H，m)，1.78-1.90(2H，m)，1.90-2.05(2H，m)，2.20-2.30(1H，m)，2.40-2.60(1H，m)，7.10(1H，dd)，7.18(1H，dd)，7.40(1H，s)，7.42(1H，s)，7.45(1H，t)，7.69(2H，dd)，10.66(1H，s)，11.19(1H，s)，12.02(1H，s)。
m/z(ES+)(M+H)+＝509.43。
中间体3-1：(1r，4r)-4-(3-氟-4-(5-(4-(三氟甲氧基)-苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2- 甲酰胺基)苯基)环己烷甲酸乙酯
向中间体1-2(500mg，1.42mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入1-异硫氰酰-4-(三氟甲氧基)苯(0.277mL，1.71mmol)。将所得混合物在45℃搅拌45分钟，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(396mg，2.06mmol)并将混合物在85℃搅拌45分钟。让反应混合物冷却至室温，加入水(15mL)并通过过滤收集沉淀物，用水(10mL)洗涤并风干，得到黄色固体状的所需产物，其不经进一步纯化而使用。m/z(ESI+)(M+H)+＝537.47。
实施例4：(1r，4r)-4-(4-(5-(3-氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基) 环己烷甲酸
Figure BPA00001423527600382
将氢氧化钠(2M；3.56mL，7.12mmol)加入在MeOH(25mL)中的中间体4-1(693mg，1.42mmol)中。将所得溶液搅拌16小时。蒸发反应混合物并用2M HCl(5mL)将含水残余物(20mL)调节至pH 2。将悬浮液过滤并干燥，得到粗产物。通过从AcOH结晶将所述粗产物纯化，得到白色结晶固体状的标题化合物(303mg，46.4％)。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.38-1.55(4H，m)，1.78-1.90(2H，m)，1.90-2.05(2H，m)，2.20-2.30(1H，m)，2.40-2.60(1H，m)，7.11(2H，ddd)，7.18(1H，dd)，7.41(1H，t)，7.46(1H，d)，7.50(1H，dq)，7.73(1H，t)，10.67(1H，s)，11.22(1H，s)，12.02(1H，s)。m/z(ES+)(M+H)+＝459.46。
中间体4-1：(1r，4r)-4-(4-(5-(3-氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯 基)环己烷甲酸乙酯
Figure BPA00001423527600391
向中间体1-2(500mg，1.42mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入1-氯-3-异硫氰酰苯(0.224mL，1.71mmol)。将所得混合物在45℃搅拌45分钟，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(396mg，2.06mmol)并将混合物在85℃搅拌45分钟。让反应混合物冷却至室温，加入水(15mL)并通过过滤收集沉淀物，用水(10mL)洗涤并风干，得到黄色固体状的所需产物，其不经进一步纯化而使用。
m/z(ESI+)(M-H)-＝485.43。
实施例5：(1r，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯 基)环己烷甲酸
向中间体5-1(3.63g，7.43mmol)在MeOH(100mL)和THF(50.0mL)中的悬浮液中加入2N氢氧化钠(18.58mL，37.16mmol)。将所得溶液在室温搅拌3天。用1N柠檬酸将反应混合物调节至pH 4，将悬浮液蒸发以除去有机溶剂。通过过滤收集沉淀物，用水(50mL)洗涤并风干，得到白色固体状的所需产物，室温下在水(90mL)中将其调浆3小时。通过过滤收集悬浮液，用水(20mL)洗涤并风干，然后在50℃的真空烘箱中干燥2天，得到白色固体状的标题化合物(3.30g，96％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.40-1.54(4H，m)，1.77-1.90(2H，m)，1.92-2.08(2H，m)，2.23-2.30(1H，m)，2.51-2.59(1H，m)，7.09-7.11(1H，m)，7.17-7.20(1H，m)，7.33-7.36(1H，m)，7.43-7.51(2H，m)，7.66-7.71(1H，m)，10.67(1H，s)，11.23(1H，s)，12.02(1H，s)；m/z(ES-)(M-H)-459。
实施例5的X-射线粉末衍射图谱显示了熔点为286.2℃(起点)的结晶物质。这种物质称为形态A。
其它测试显示了熔点为270-300℃(起点)的结晶物质。形态A的DSC分析显示了熔化之前由于失重导致的初始现象(initial event)。
根据本研究，称为形态A的物质的特征在于提供充分展现了表A中显示的以下10个最突出峰的d值和强度的X-射线粉末衍射图谱(参见图1)。将理解的是：峰的相对强度可能根据测试的样品的取向和所用仪器的类型和设置而变化，从而本文中包含的X-射线粉末衍射图中的强度用于说明，而非用于绝对比较。
表A：形态A的10个最突出X-射线粉末衍射峰
 d值(埃)   强度％   相对强度
  17.3   100.0   vs
  5.2   70.3   vs
  3.66   39.4   vs
  3.81   30.3   vs
  6.9   6.7   m
  10.5   5.9   m
  3.21   4.9   m
  4.19   3.2   m
  2.81   2.9   m
  4.53   2.4   w
vs＝非常强；s＝强；m＝中等；w＝弱
从形态A的衍射图得到各峰(用从布拉格式计算的d值和强度识别)。不经过任何发散狭缝转换对相对强度进行估计并从使用可变狭缝测得的衍射图得到相对强度。
实施例5B
通过在甲醇中将实施例5调浆，得到其它形态(形态B)。将约20mg物质放入带有磁搅拌子的小瓶中，加入约2ml甲醇，接着用盖子将该小瓶牢固密封并在磁力搅拌板上搅拌。3天后，将样品从该板上移走，取下所述盖子并让浆料在环境条件下干燥，然后通过XRPD和DSC对其分析。通过XRPD确定这种形态(形态B)是结晶的，熔点为288.6℃(起点)。
使用CuKa辐射：6.2和27.6，获得形态B的具有表B-1中所示的10个最突出峰的X-射线粉末衍射图谱：
表B-1：形态B的10个最突出X-射线粉末衍射峰
  2θ角(2θ)   强度％   相对强度
  16.150   100.0   vs
  27.561   57.6   vs
  25.526   49.3   vs
  20.218   34.0   vs
  6.612   24.8   s
  26.722   20.6   s
  9.808   17.0   s
  27.019   17.0   s
  31.520   15.5   s
  23.881   14.0   s
vs＝非常强；s＝强
根据本发明，提供晶体-形态B，其具有至少在2θ＝16.2°和27.6°附近具有至少两个特征峰的X-射线粉末衍射图谱，其中所述值可为±0.5°2θ。
根据本发明，提供晶体-形态B，其具有在2θ16.2、27.6、25.5、20.2、6.6、26.7、9.8、27.0、31.5、23.9°具有特征峰的X-射线粉末衍射图谱，其中所述值可为±0.5°2θ。
形态B的DSC分析显示了起点为209.9℃的初始现象和在219.0℃的峰，之后起点为288.6℃的随后熔融和在293.4℃的峰。
形态B的其它DSC分析显示了熔融前由于失重导致的初始现象，之后起点为280-310℃(起点)的随后熔融。
根据本研究，该物质(形态B)的特征在于提供充分展现了表B-2中显示的以下10个最突出的峰的d值和强度的X-射线粉末衍射图谱(参见图2)。将理解的是：峰的相对强度可能根据测试的样品的取向和所用仪器的类型和设置而变化，从而本文中包含的X-射线粉末衍射图中的强度用于说明，而非用于绝对比较。
表B-2：形态B的10个最突出X-射线粉末衍射峰
 d值(埃)   强度％   相对强度
  5.5   100.0   vs
  13.3   77.7   vs
  3.50   59.7   vs
  3.33   56.7   vs
  6.6   49.9   vs
  3.22   40.3   vs
  4.19   19.7   s
  2.84   16.0   s
  3.30   11.2   s
  4.41   10.0   s
vs＝非常强；s＝强
从形态B的衍射图得到各峰(用从布拉格式计算的d值和强度识别)。不经过任何发散狭缝转换对相对强度进行估计并从使用可变狭缝测得的衍射图得到相对强度。
实施例5的替代制备
在20℃下、在30分钟内将氢氧化钠(587mL)逐滴加入在乙醇(2300mL)中的中间体5-1(114.7g)中。将所得溶液在20℃搅拌24小时。加入1M柠檬酸直到pH 4，将浆料过滤，用水(3000mL)洗涤并在50℃的真空烘箱中经P2O5干燥直到恒重。通过从EtOH结晶将粗产物纯化，将固体过滤并在45℃的真空烘箱中干燥48小时，得到55.5g所需产物，如XRPD所示为多晶型晶体的混合物。在周末在形态B的晶种(参见上面)存在下在甲醇(550mL)中将该物质调浆以将其全部转化成这种形式。将膏状浆料过滤并在真空烘箱中在40℃将固体干燥48h，得到膏状固体状的(1r，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸(54.5g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.37-1.58(4H，m)，1.75-1.91(2H，m)，1.93-2.09(2H，m)，2.20-2.36(1H，m)，2.51-2.63(1H，m)，7.06-7.15(1H，m)，7.16-7.25(1H，m)，7.30-7.39(1H，m)，7.39-7.55(2H，m)，7.65-7.76(1H，m)，10.75(1H，s)，11.29(1H，s)，12.10(1H，s)。
N.B.化合物(1r，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸(参见实施例5)还可命名为
反式-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸或
反式-4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]-3-氟苯基}环己烷甲酸。
中间体5-1：(1r，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯 基)环己烷甲酸乙酯
Figure BPA00001423527600431
向中间体1-2(3.01g，8.57mmol)在DMF(134mL)中的溶液中加入3，4-二氟苯基异硫氰酸酯(1.760g，10.28mmol)。将所得混合物在45℃搅拌45分钟，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.381g，12.42mmol)并将混合物在85℃搅拌45分钟。让反应混合物冷却至室温，加入水(140mL)并通过过滤收集沉淀物，用水(10mL)洗涤并风干，得到膏状固体状的标题化合物(3.63g，87％)，其不经进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.19(3H，t)，1.42-1.55(4H，m)，1.81-1.86(2H，m)，1.98-2.00(2H，m)，2.31-2.39(1H，m)，2.51-2.55(1H，m)，4.07(2H，q)，7.08-7.11(1H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.33-7.36(1H，m)，7.43-7.51(2H，m)，7.66-7.72(1H，m)，10.67(1H，s)，11.23(1H，s)；m/z(M+H)+489。
中间体5-1的替代制备
在20℃下将1，2-二氟-4-异硫氰酰苯(50.1g)逐滴加入在DMF(1275mL)中的中间体1-2(85.7g)中。将所得溶液在45℃搅拌30分钟。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(67.8g)并将反应物加热至85℃。30分钟后，将反应物冷却至室温。逐滴加入水(1720mL)并通过过滤收集沉淀物，用水(3000mL)洗涤并在50℃的真空烘箱中经P2O5干燥直到恒重，得到黄色固体状的(1r，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸乙酯(111g，93％)，其不经进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.20(3H，t)，1.40-1.59(4H，m)，1.78-1.91(2H，m)，1.93-2.06(2H，m)，2.30-2.41(1H，m)，2.51-2.62(1H，m)，4.07(2H，q)，7.08-7.13(1H，m)，7.20(1H，dd)，7.32-7.38(1H，m)，7.41-7.56(2H，m)，7.70(1H，ddd)，10.76(1H，s)，11.29(1H，s)。
实施例5的替代制备：实施例5C
向中间体5-1(6.98g，14.29mmol)在MeOH(700ml)中的悬浮液中加入2N氢氧化钠(35.7ml，71.45mmol)并将所得溶液在室温搅拌24小时。反应不完全，从而加入另外的2N氢氧化钠(20ml)和THF(100ml)，将混合物在室温搅拌另外2天。用1N柠檬酸将反应混合物调节至pH 5并将悬浮液蒸发以除去有机溶剂。用1N柠檬酸将悬浮液调节至pH 4并通过过滤收集沉淀物，用水(150ml)洗涤并风干，得到粗产物。将所述粗的固体悬浮于ACN(60ml)中并加热至100℃，保持10分钟，通过过滤收集悬浮液并真空干燥，得到白色固体状的不纯产物(5.38g)。用ACN(70ml)重复该过程，通过过滤收集悬浮液并真空干燥，得到白色固体状的(1r，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸(5.08g，77％)。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.53(4H，m)，1.77-1.90(2H，m)，1.92-2.08(2H，m)，2.23-2.30(1H，m)，2.51-2.59(1H，m)，7.10(1H，d)，7.18(1H，d)，7.33(1H，d)，7.43-7.50(2H，m)，7.66-7.71(1H，m)，10.67(1H，s)，11.23(1H，s)。
m/z(ES-)(M-H)-＝459。
通过XRPD确定该形态(形态C)是晶体。形态C的DSC分析显示了熔融前由于失重导致的初始现象，然后起点为260-390℃(起点)的随后熔融。根据本研究，该物质(形态C)的特征在于提供充分展现了表C中显示的以下12个最突出峰的d值和强度的X-射线粉末衍射图谱(参见图3)。将理解的是：峰的相对强度可能根据测试的样品的取向和所用仪器的类型和设置而变化，从而本文中包含的X-射线粉末衍射图中的强度用于说明，而非用于绝对比较。
表C：形态C的12个最突出的X-射线粉末衍射峰
 d值(埃)   强度％   相对强度
  4.72   100   vs
  5.1   93.7   vs
  3.45   91.5   vs
  3.43   80.5   vs
  15.6   51.1   vs
  3.93   48.8   vs
  13.3   47.3   vs
  4.55   46.8   vs
  5.2   45.9   vs
  5.7   34.6   vs
  9.0   33.0   vs
  4.1   30.5   vs
vs＝非常强
从形态C的衍射图得到各峰(用从布拉格式计算的d值和强度识别)。不经过任何发散狭缝转换对相对强度进行估计并从使用可变狭缝测得的衍射图得到相对强度。
实施例5的替代制备：实施例5D
参见以下方案D
Figure BPA00001423527600461
方案D
在25℃下在15分钟内向中间体5-1(10g，20.47mmol)在EtOH(150ml)中的悬浮液中加入氢氧化钠(4.34g)在水(150ml)中的溶液。将所得混合物在相同温度搅拌2h。反应完成后，用柠檬酸(10.43g)在水(100ml)中的溶液将混合物酸化并搅拌1小时。过滤膏状白色固体并在25℃下在水(100ml)中调浆1h。过滤固体并在50℃的真空烘箱中干燥12h，得到白色固体状的(1r，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸(8.6g，91％)。该固体的XRPD显示形态D。通过在75℃用异丙醇(100ml)调浆5h来将该物质进一步纯化。将所得悬浮液冷却至25℃并过滤。在50℃的真空烘箱中干燥该物质12h，得到7.7g膏状白色固体，其XRPD与形态D一致。形态D的DSC分析没有显示熔融之前失重导致的初始现象并显示了起点为260-310℃(起点)的熔融。根据本研究，该物质(形态D)的特征在于提供充分显示表D中显示的以下12个最突出峰的d值和强度的X-射线粉末衍射图谱(参见图4)。将理解的是：峰的相对强度可能根据测试的样品的取向和所用仪器的类型和设置而变化，从而本文中包含的X-射线粉末衍射图中的强度用于说明，而非用于绝对比较。
表D：形态D的12个最突出X-射线粉末衍射峰
 d值(埃)   强度％   相对强度
  4.78   100   vs
  3.38   90.5   vs
  4.12   86.9   vs
  5.29   81.2   vs
  6.2   79.1   vs
  3.7   78.4   vs
  21.6   64   vs
  3.44   35   vs
  3.25   34   vs
  7.2   33.1   vs
  12.9   25.4   vs
  2.76   20.6   s
vs＝非常强；s＝强
从形态D的衍射图得到各峰(用从布拉格式计算的d值和强度识别)。不经过任何发散狭缝转换对相对强度进行估计并从使用可变狭缝测得的衍射图得到相对强度。
实施例5的替代制备：实施例5E
在安装在粉末x-射线衍射仪中的温度室(temperature chamber)中将接近量的已知形态B的(1r，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸(约10mg)加热至242℃，保持1小时。所得固体的PXRD显示形态E，其熔融起点为260-300℃。重复的试验显示：当将该固体加热至240℃以上时获得相同形态。根据本研究，该物质(形态E)的特征在于提供充分展现了表E中显示的以下10个最突出峰的d值和强度的X-射线粉末衍射图谱(参见图5)。将理解的是：峰的相对强度可能根据测试的样品的取向和所用仪器的类型和设置而变化，从而本文中包含的X-射线粉末衍射图中的强度用于说明，而非用于绝对比较。
表E：形态E的10个最突出X-射线粉末衍射峰
 d值(埃)   强度％   相对强度
  3.75   100   vs
  4.43   90.1   vs
  14.2   80.6   vs
  4.72   23.4   s
  11.7   23.1   s
  4.15   22.1   s
  7.7   12.3   s
  6.6   11.3   s
  5.1   9.3   m
  3.35   5.0   m
vs＝非常强；s＝强；m＝中等
从形态E的衍射图得到各峰(用从布拉格式计算的d值和强度识别)。不经过任何发散狭缝转换对相对强度进行估计并从使用可变狭缝测得的衍射图得到相对强度。
实施例5的替代制备：实施例5F
在20℃下、30分钟内将氢氧化钠(5850ml，11700.06mmol)逐滴加入在乙醇(20vol％)(22860ml)中的中间体5-1(1143g，2340.01mmol)中。将所得黄色/绿色溶液在20℃搅拌24小时。LC-MS显示没有原料，向黄色溶液中加入1M柠檬酸直到pH 4.7(10000ml)，保持反应温度在20℃并将浆料过滤，用乙醇(4500ml，4vol)和水(28000ml，25vol)洗涤。将白色固体在50℃的真空烘箱中经P2O5干燥直到恒重。获得白色固体状的(1r，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)-环己烷甲酸(969g，90％)。
HPLC分析显示99.3％的纯度。所得固体的PXRD显示形态F，其熔融起点为280-310℃。根据本研究，XRPD分析显示该物质的特征在于提供充分展现了表F中显示的以下14个最突出峰的d值和强度的X-射线粉末衍射图谱(参见图6)。将理解的是：峰的相对强度可能根据测试的样品的取向和所用仪器的类型和设置而变化，从而本文中包含的X-射线粉末衍射图中的强度用于说明，而非用于绝对比较。
表F：形态F的14个最突出X-射线粉末衍射峰
 d值(埃)   强度％   相对强度
  13.8   100   vs
  5.5   99.0   vs
  3.48   78.9   vs
  3.22   67.6   vs
  4.38   39.3   vs
  3.39   33.8   vs
  5.3   32.0   vs
  13.2   30.1   vs
  4.79   27.6   vs
  6.18   27.5   vs
  4.12   27.2   vs
  4.62   26.4   vs
  3.32   25.2   vs
  3.68   24.7   vs
vs＝非常强
从形态F的衍射图得到各峰(用从布拉格式计算的d值和强度识别)。不经过任何发散狭缝转换对相对强度进行估计并从使用可变狭缝测得的衍射图得到相对强度。
实施例5G：(1r，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3- 氟苯基)环己烷甲酸纳米悬浮液
用于制备形态B的纳米悬浮液的载体为在去离子水中的聚乙烯吡咯烷酮(0.67％w/v)/埃罗索OT(0.033％w/v)/甘露醇(5％w/v)。所用载体通常以下面的方式制备(例如100ml)：将聚乙烯吡咯烷酮(0.67g，来自BASF的Kollidone25级)、埃罗索OT(0.033g，来自Cydex Industries的二辛基磺基琥珀酸钠)和甘露醇(5g)称量至容量瓶中。加入去离子水(约70ml)并超声处理直到形成溶液。用去离子水定容以产生在去离子水中包含聚乙烯吡咯烷酮(0.67％w/v)、埃罗索OT(0.033％w/v)和甘露醇(5％w/v)的溶液。
将在悬浮液中产生最终药物浓度的所需量的化合物称量至合适容器中并加入少量载体以润湿该化合物。采用超声处理使所得浆料混合。
根据本文中所述的方法(纳米悬浮液制备)研磨形态B的纳米悬浮液。根据本研究，所得纳米悬浮液的XRPD分析的特征在于提供充分展现了表G中显示的以下10个最突出峰的d值和强度的X-射线粉末衍射图谱(参见图7)。将理解的是：峰的相对强度可能根据测试的样品的取向和所用仪器的类型和设置而变化，从而本文中包含的X-射线粉末衍射图中的强度用于说明，而非用于绝对比较。
表G：形态B的纳米悬浮液的12个最突出X-射线粉末衍射峰
  d-值(埃)   强度％   相对强度
  9.1   100   vs
  4.34   35.9   vs
  4.55   15.1   s
  4.01   12.8   s
  3.60   12.5   s
  5.5   6.5   m
  3.19   4.9   m
  3.23   3.5   m
  4.47   3.3   m
  3.5   2.8   w
  2.48   2.0   w
vs＝非常强；s＝强；m＝中等；w＝弱。
从该纳米悬浮液的衍射图得到各峰(用从布拉格式计算的d值和强度识别)。不经过任何发散狭缝转换对相对强度进行估计并从使用可变狭缝测得的衍射图得到相对强度。
替代制备：实施例5H
用于制备形态D的纳米悬浮液的载体为在去离子水中的聚乙烯吡咯烷酮(0.67％w/v)/埃罗索OT(0.033％w/v)/甘露醇(5％w/v)。载体制备指导参见实施例5G。
将在悬浮液中产生最终药物浓度的所需量的化合物称量至合适容器中并加入少量载体以润湿该化合物。采用超声处理使所得浆料混合。
根据本文中所述的方法(纳米悬浮液制备)研磨形态D的纳米悬浮液。根据本研究，所得纳米悬浮液的XRPD分析的特征在于提供充分展现了表H中显示的以下10个最突出峰的d值和强度的X-射线粉末衍射图谱(参见图8)。将理解的是：峰的相对强度可能根据测试的样品的取向和所用仪器的类型和设置而变化，从而本文中包含的X-射线粉末衍射图中的强度用于说明，而非用于绝对比较。
表H：形态D的纳米悬浮液的10个最突出X-射线粉末衍射峰
 d值(埃)   强度％   相对强度
  9.2   100   vs
  4.92   35.5   vs
  4.44   33.9   vs
  5.3   20.6   s
  3.45   19.6   s
  3.38   15.1   s
  4.33   11.5   s
  8.8   11.2   s
  6.2   10.6   s
  3.51   8.4   m
vs＝非常强；s＝强；m＝中等
从该纳米悬浮液的衍射图得到各峰(用从布拉格式计算的d值和强度识别)。不经过任何发散狭缝转换对相对强度进行估计并从使用可变狭缝测得的衍射图得到相对强度。
替代制备：实施例5I
用于制备形态F的纳米悬浮液的载体为在去离子水中的聚乙烯吡咯烷酮(0.67％w/v)/埃罗索OT(0.033％w/v)/甘露醇(5％w/v)。载体制备指导参见实施例5G。
将在悬浮液中产生最终药物浓度的所需量的化合物称量至合适容器中并加入少量载体以润湿该化合物。采用超声处理使所得浆料混合。
根据本文中所述的方法(纳米悬浮液制备)将形态F的纳米悬浮液类似地研磨。根据本研究，所得纳米悬浮液的XRPD分析的特征在于提供充分展现了表I中显示的以下10个最突出峰的d值和强度的X-射线粉末衍射图谱(参见图9)。将理解的是：峰的相对强度可能根据测试的样品的取向和所用仪器的类型和设置而变化，从而本文中包含的X-射线粉末衍射图中的强度用于说明，而非用于绝对比较。
表I：形态F的纳米悬浮液的10个最突出X-射线粉末衍射峰
 d值(埃)   强度％   相对强度
  9.3   100   vs
  5.3   35.7   vs
  5.5   35.6   vs
  4.44   34.0   vs
  4.93   28.1   vs
  3.46   26.0   vs
  3.52   24.0   s
  8.9   23.5   s
  4.34   16.3   s
  2.59   13.6   s
  4.69   12.6   s
vs＝非常强；s＝强
从该纳米悬浮液的衍射图得到各峰(用从布拉格式计算的d值和强度识别)。不经过任何发散狭缝转换对相对强度进行估计并从使用可变狭缝测得的衍射图得到相对强度。
实施例5J：在水中研磨(1r，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲 酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸形态B
用于制备形态B的纳米悬浮液的载体为纯去离子水。
将在悬浮液中产生最终药物浓度的所需量的化合物称量至合适容器中并加入少量载体以润湿该化合物。采用超声处理使所得浆料混合。
根据本文中所述的方法(纳米悬浮液制备)研磨形态B的纳米悬浮液。根据本研究，所得悬浮液的XRPD分析的特征在于提供充分展现了表J中显示的以下10个最突出峰的d值和强度的X-射线粉末衍射图谱。将理解的是：峰的相对强度可能根据测试的样品的取向和所用仪器的类型和设置而变化，从而本文中包含的X-射线粉末衍射图中的强度用于说明，而非用于绝对比较。
表J：形态B的悬浮液的10个最突出X-射线粉末衍射峰
 d值(埃)   强度％   相对强度
  5.5   100   vs
  3.23   23.0   s
  4.38   20.7   s
  3.48   17.0   s
  9.0   10.4   s
  11.8   9.8   m
  3.91   9.3   m
  3.72   8   m
  3.29   7.9   m
  5.66   7.1   m
vs＝非常强；s＝强；m＝中等
从该悬浮液的衍射图得到各峰(用从布拉格式计算的d值和强度识别)。不经过任何发散狭缝转换对相对强度进行估计并从使用可变狭缝测得的衍射图得到相对强度。
实施例5K：在水中研磨(1r，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2- 甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸形态D
用于制备形态D的悬浮液的载体为纯去离子水。
将在悬浮液中产生最终药物浓度的所需量的化合物称量至合适容器中并加入少量载体以润湿该化合物。采用超声处理使所得浆料混合。根据本文中所述的方法(纳米悬浮液制备)研磨形态D的悬浮液。根据本研究，所得悬浮液的XRPD分析的特征在于提供充分展现了表K中显示的以下10个最突出峰的d值和强度的X-射线粉末衍射图谱。将理解的是：峰的相对强度可能随着测试的样品的取向和所用仪器的类型和设置而变化，从而本文中包含的X-射线粉末衍射图中的强度用于说明，而非用于绝对比较。
表K：形态D的悬浮液的10个最突出X-射线粉末衍射峰
 d值(埃)   强度％   相对强度
  5.5   100   vs
  3.22   19.6   s
  3.48   14.5   s
  4.37   14.3   s
  9.0   8.7   m
  11.8   7.9   m
  3.72   6.1   m
  3.91   6.1   m
  3.29   5.3   m
  3.81   5.0   m
vs＝非常强；s＝强；m＝中等
从该悬浮液的衍射图得到各峰(用从布拉格式计算的d值和强度识别)。不经过任何发散狭缝转换对相对强度进行估计并从使用可变狭缝测得的衍射图得到相对强度。
实施例5L：(1r，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3- 氟苯基)环己烷甲酸的钠盐的制备
向小瓶中加入(1r，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸(5.7mg)并加入THF(4ml)。以1∶1的盐∶物质比加入氢氧化钠。搅拌所得溶液直到获得干物质。拉曼显微镜分析、热分析及粉末X射线衍射显示了盐的形成。根据本研究，所得物质的XRPD分析的特征在于提供充分展现了表L中显示的以下15个最突出峰的d值和强度的X-射线粉末衍射图谱(参见图10)。将理解的是：峰的相对强度可能根据测试的样品的取向和所用仪器的类型和设置而变化，从而本文中包含的X-射线粉末衍射图中的强度用于说明，而非用于绝对比较。
表L：1r，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸的钠盐的15个最突出X-射线粉末衍射峰
  d值(埃)   强度％   相对强度
  5.2   100   vs
  2.37   86.8   vs
  2.76   66.1   vs
  2.68   33.4   vs
  2.62   30.3   vs
  2.66   29.1   vs
  5.3   23.9   s
  2.01   17.2   s
  2.47   15.6   s
  2.23   11.0   s
  2.06   10.0   s
  12.49   9.5   m
  2.44   8.6   m
  2.18   8.4   m
  24.6   7.8   m
vs＝非常强；s＝强；m＝中等
从该盐的衍射图得到各峰(用从布拉格式计算的d值和强度识别)。不经过任何发散狭缝转换对相对强度进行估计并从使用可变狭缝测得的衍射图得到相对强度。
实施例5M：(1r，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3- 氟苯基)环己烷甲酸的镁盐的制备
向小瓶中加入(1r，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸(5.7mg)并加入THF(4ml)。以1∶1的盐∶物质比加入氢氧化镁。搅拌所得溶液直到获得干物质。拉曼显微镜分析、热分析及粉末X射线衍射显示了盐的形成。根据本研究，所得物质的XRPD分析的特征在于提供充分展现了表M中显示的以下10个最突出峰的d值和强度的X-射线粉末衍射图谱(参见图11)。将理解的是：峰的相对强度可能根据测试的样品的取向和所用仪器的类型和设置而变化，从而本文中包含的X-射线粉末衍射图中的强度用于说明，而非用于绝对比较。
表M：1r，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸的镁盐的10个最突出X-射线粉末衍射峰
 d值(埃)   强度％   相对强度
  11.1   100   vs
  4.76   72.7   vs
  2.36   21.7   s
  17.3   10.5   s
  3.95   8.2   m
  5.2   6.1   m
  3.68   5.1   m
  5.4   5   m
  5.6   4.2   m
  3.55   3   m
vs＝非常强；s＝强；m＝中等
从该盐的衍射图得到各峰(用从布拉格式计算的d值和强度识别)。不经过任何发散狭缝转换对相对强度进行估计并从使用可变狭缝测得的衍射图得到相对强度。
实施例6：(1r，4r)-4-(3-氟-4-(5-(2，4，5-三氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺 基)苯基)环己烷甲酸
Figure BPA00001423527600561
向中间体6-1(0.400g，0.79mmol)在MeOH(10mL)和THF(5mL)中的悬浮液中加入2N氢氧化钠(1.975mL，3.95mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜。蒸发反应混合物并用2M HCl将含水残余物调节至pH。通过过滤收集沉淀物，用水(10mL)洗涤，得到所需产物。通过从沸腾的冰AcOH(10mL)中重结晶将粗产物纯化，得到白色固体状的标题化合物(0.157g，41.5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.39-1.53(4H，m)，1.79-1.88(2H，m)，1.97-2.02(2H，m)，2.23-2.31(1H，m)，2.51-2.57(1H，m)，7.10(1H，d)，7.18(1H，d)，744(1H，t)，7.66-7.73(1H，m)，8.11-8.20(1H，m)，10.68(1H，s)，11.06(1H，s)，12.01(1H，s)；m/z(M+H)+479。
中间体6-1：(1r，4r)-4-(3-氟-4-(5-(2，4，5-三氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺 基)苯基)环己烷甲酸乙酯
Figure BPA00001423527600571
向中间体1-2(278mg，0.79mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入2，4，5-三氟苯基异硫氰酸酯(150mg，0.79mmol)。将所得混合物在45℃搅拌45分钟，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(220mg，1.15mmol)并将混合物在85℃搅拌45分钟。让反应混合物冷却至室温，加入水(10mL)并通过过滤收集沉淀物，用水(10mL)洗涤并风干，得到黄色固体状的所需产物(401mg，100％)，其不经进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.18(3H，t)，1.44-1.52(4H，m)，1.82-1.87(2H，m)，1.96-2.02(2H，m)，2.31-2.40(1H，m)，2.54-2.60(1H，m)，4.06(2H，q)，7.10(1H，d)，7.17(1H，d)，7.43(1H，t)，7.65-7.73(1H，m)，8.11-8.19(1H，m)，10.68(1H，s)，11.04(1H，s)；m/z(M+H)+507。
实施例7：(1s，4s)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟 苯基)环己烷甲酸
Figure BPA00001423527600572
向中间体7-1(0.361g，0.74mmol)在MeOH(10mL)和THF(5mL)中的悬浮液中加入2N氢氧化钠(1.850mL，3.70mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜。蒸发反应混合物并用2M HCl将含水残余物调节至pH 2。将悬浮液过滤并干燥，得到所需产物。使其从沸腾的冰AcOH(10mL)中重结晶，让溶液缓慢冷却，过滤悬浮液并干燥，得到白色固体状的标题化合物(0.150g，44.0％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.51-1.64(4H，m)，1.67-1.73(2H，m)，2.06-2.12(2H，m)，2.58-2.64(2H，m)，7.05(1H，d)，7.10(1H，d)，7.31-7.36(1H，m)，7.43-7.48(2H，m)，7.65-7.71(1H，m)，10.66(1H，s)，11.23(1H，s)，12.07(1H，s)；m/z(M+H)+461。
中间体7-1：(1s，4s)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3- 氟苯基)环己烷甲酸乙酯
向中间体7-2(260mg，0.74mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入3，4-二氟苯基异硫氰酸酯(152mg，0.89mmol)。将所得混合物在45℃搅拌45分钟，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(206mg，1.07mmol)并将混合物在85℃搅拌45分钟。让反应混合物冷却至室温，加入水(10mL)并通过过滤收集沉淀物，用水(10mL)洗涤并风干，得到黄色固体状的所需产物(361mg，100％)，其不经进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.21(3H，t)，1.45-1.75(6H，m)，2.07-2.12(2H，m)，2.57-2.64(1H，m)，2.69-2.72(1H，m)，4.12(2H，q)，7.04-7.13(2H，m)，7.31-7.36(1H，m)，7.43-7.51(2H，m)，7.65-7.71(1H，m)，10.67(1H，s)，11.22(1H，s)；m/z(M+H)+489。
中间体7-2：(1s，4s)-4-(3-氟-4-(2-肼基-2-氧代乙酰氨基)苯基)-环己烷甲酸乙 酯
Figure BPA00001423527600582
向中间体7-3(755mg，2.15mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中加入肼一水合物(0.115mL，2.36mmol)。将所得悬浮液在室温搅拌60分钟。将反应混合物蒸发至干，得到黄色固体状的标题化合物(755mg，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.20(3H，t)，1.46-1.72(6H，m)，2.05-2.11(2H，m)，2.54-2.62(1H，m)，2.66-2.73(1H，m)，4.12(2H，q)，7.03(1H，d)，7.09(1H，d)，7.56(1H，t)；未观察到NH质子。m/z(M+H)+352。
中间体7-3：(1s，4s)-4-(3-氟-4-(2-甲氧基-2-氧代乙酰氨基)苯基)-环己烷甲酸 乙酯
Figure BPA00001423527600591
向中间体7-4(674mg，2.54mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入吡啶(0.246mL，3.05mmol)和甲基草酰氯(0.304mL，3.30mmol)。将所得溶液在室温搅拌2小时。用DCM(50mL)稀释反应混合物并用饱和盐水(50mL)洗涤，有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到黄色胶体状的标题化合物(755mg，85％)，其不经进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(3H，t)，1.60-1.80(6H，m)，2.22-2.27(2H，m)，2.50-2.58(1H，m)，2.67-2.70(1H，m)，3.97(3H，s)，4.19(2H，q)，6.97-7.02(2H，m)，8.22(1H，t)，8.99(1H，s)；m/z(M+Na)+374。
中间体7-4：(1s，4s)-4-(4-氨基-3-氟苯基)环己烷甲酸乙酯
Figure BPA00001423527600592
将在二噁烷(15.02mL，60.06mmol)中的4M氯化氢加入中间体1-6(4.39g，12.01mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温搅拌90分钟。反应不完全，加入另外的在二噁烷(6mL，24mmol)中的4M氯化氢并将溶液在室温搅拌另外5小时。蒸发反应混合物，用2M NaOH将混合物调节至pH 10并萃取至EtOAc(250mL)中。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到褐色胶体状的(1s，4s)-4-(4-氨基-3-氟苯基)环己烷甲酸乙酯(3.19g，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(3H，t)，1.52-1.66(4H，m)，1.69-1.74(2H，m)，2.17-2.24(2H，m)，2.41-2.47(1H，m)，2.64-2.66(1H，m)，3.57(2H，s)，4.18(2H，q)，6.67-6.71(1H，m)，6.75-6.84(2H，m)；m/z(M+H)+266。
实施例8：(1s，4s)-4-(3-氟-4-(5-(2，4，5-三氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基) 苯基)环己烷甲酸
Figure BPA00001423527600601
将TFA(100mL)加入中间体8-1(7.15g，13.38mmol)中并将所得溶液在0℃搅拌5分钟，然后在室温搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，用醚(100mL)将残余物调浆并将混合物浓缩，得到粗产物。将粗固体悬浮于沸腾的MeCN(90mL)中，将悬浮液过滤并真空干燥，得到4.83g白色固体状的所需化合物。将母液浓缩并通过快速二氧化硅层析法(洗脱梯度：在DCM中的0-3％MeOH)纯化。将纯馏分蒸发至干，然后悬浮于沸腾的MeCN(～7mL)中，过滤并干燥，得到另外487mg白色固体状的所需化合物。将样品合并，得到(1s，4s)-4-(3-氟-4-(5-(2，4，5-三氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)苯基)环己烷甲酸(83％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.50-1.64(4H，m)，1.70-1.76(2H，m)，2.06-2.10(2H，m)，2.59-2.65(2H，m)，7.04-7.12(2H，m)，7.45(1H，t)，7.66-7.73(1H，m)，8.12-8.19(1H，m)，10.69(1H，s)，11.05(1H，s)，12.12(1H，s)；m/z(M+H)+478。
中间体8-1：(1s，4s)-4-(3-氟-4-(5-(2，4，5-三氟苯基-氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰 胺基)苯基)环己烷甲酸叔丁酯
Figure BPA00001423527600602
将2，4，5-三氟苯基异硫氰酸酯(2.84g，14.99mmol)加入(1s，4s)-4-(3-氟-4-(2-肼基-2-氧代乙酰氨基)苯基)环己烷甲酸叔丁酯(4.74g，12.49mmol)在DMF(60mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在45℃搅拌45分钟并加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.47g，18.11mmol)，将混合物在85℃搅拌60分钟。让反应混合物冷却至室温，加入水(70mL)并通过过滤收集沉淀物，用水(50mL)洗涤并干燥，得到黄色固体状的(1s，4s)-4-(3-氟-4-(5-(2，4，5-三氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)苯基)环己烷甲酸叔丁酯(6.09g，91％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.44(9H，s)，1.46-1.63(4H，m)，1.68-1.73(2H，m)，2.04-2.07(2H，m)，2.59-2.63(2H，m)，7.03-7.10(2H，m)，7.43-7.49(1H，m)，7.65-7.73(1H，m)，8.12-8.19(1H，m)，10.69(1H，s)，11.03(1H，s)；m/z(M+H)+535。
中间体8-2：(1s，4s)-4-(3-氟-4-(2-肼基-2-氧代乙酰氨基)-苯基)环己烷甲酸叔 丁酯
Figure BPA00001423527600611
将肼一水合物(1.044mL，13.77mmol)加入中间体8-3(4.75g，12.52mmol)在乙醇(250mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在室温搅拌60分钟。将反应混合物过滤并真空干燥，得到白色固体状的所需产物(1.98g)，将滤出液蒸发掉三分之二，再次过滤悬浮液，与第一批合并并干燥，得到白色固体状的标题化合物(4.74g，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.40-1.43(9H，m)，1.46-1.61(4H，m)，1.67-1.70(2H，m)，2.03-2.06(2H，m)，2.55-2.59(2H，m)，4.61(2H，s)，7.00-7.08(2H，m)，7.57(1H，t)，10.08(1H，s)，10.29(1H，s)；m/z(M-H)-378。
中间体8-3：(1s，4s)-4-(3-氟-4-(2-甲氧基-2-氧代乙酰氨基)苯基)-环己烷甲酸 叔丁酯
将甲基草酰氯(1.190mL，12.94mmol)加入中间体8-4(2.92g，9.95mmol)和吡啶(0.965mL，11.94mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在室温搅拌1小时。用1N柠檬酸(100mL)和饱和盐水(100mL)相继洗涤反应混合物，合并的水相用DCM(50mL)再萃取。有机萃取液经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到浅褐色油状的标题化合物(3.78g，100％)，其静置后固化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.58-1.68(4H，m)，1.70-1.78(2H，m)，2.18-2.21(2H，m)，2.50-2.55(1H，m)，2.60-2.62(1H，m)，3.98(3H，s)，6.96-7.02(2H，m)，8.23(1H，t)，9.00(1H，s)；m/z(M+Na)+402。
中间体8-4：(1s，4s)-4-(4-氨基-3-氟苯基)环己烷甲酸叔丁酯
Figure BPA00001423527600622
用氢将在EtOAc(100mL)中的中间体8-5(4.85g，11.34mmol)和10％钯碳(400mg，3.76mmol)排气(3次循环)，然后在氢气球、室温下搅拌90分钟。将反应混合物过滤并蒸发，得到无色油状的标题化合物(2.92g，88％)，其静置后固化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.55-1.67(4H，m)，1.71-1.73(2H，m)，2.15-2.19(2H，m)，2.35-2.45(1H，m)，2.56-2.58(1H，m)，6.67-6.71(1H，m)，6.75-6.78(1H，m)，6.80-6.84(1H，m)；未观察到NH2；m/z(M+H)+294。
中间体8-5：(1s，4s)-4-(4-(苄氧基羰基氨基)-3-氟苯基)环己烷甲酸叔丁酯
Figure BPA00001423527600631
将N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛(15.58mL，65.15mmol)加入中间体8-6(6.05g，16.29mmol)在甲苯(200mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在85℃搅拌3小时。反应不完全，加入另外的N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛(6mL，32mmol)并将溶液在85℃搅拌另外16小时(过夜)，加入另外的N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛(3mL)，然后将其在室温搅拌过夜。蒸发反应混合物，得到粗产物，通过快速二氧化硅层析法(洗脱梯度：在异己烷中的0-20％EtOAc)将其纯化。将纯馏分蒸发至干，得到浅黄色胶体状的标题化合物(4.15g，59.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.50-1.66(4H，m)，1.68-1.76(2H，m)，2.17-2.23(2H，m)，2.46-2.51(1H，m)，2.58-2.60(1H，m)，5.21(2H，s)，6.79(1H，s)，6.88-6.91(1H，m)，6.94-6.96(1H，m)，7.31-7.42(5H，m)，7.90-7.98(1H，m)；m/z(M+18)445。
中间体8-6：(1s，4s)-4-(4-(苄氧基羰基氨基)-3-氟苯基)-环己烷甲酸
Figure BPA00001423527600632
将6M盐酸(20.65mL，123.92mmol)加入中间体8-7(9.90g，24.78mmol)在二噁烷(85mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在80℃搅拌过夜。让反应混合物冷却，用EtOAc(300mL)稀释并用饱和盐水洗涤(200mL)，水层用EtOAc(200mL)再萃取。将有机萃取液合并，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅层析法(洗脱梯度：在异己烷中的10-50％EtOAc)将该粗产物纯化。将纯馏分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(6.22g，67.6％)，将其进一步真空干燥过夜。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.46-1.61(4H，m)，1.65-1.70(2H，m)，2.05-2.08(2H，m)，2.54-2.61(2H，m)，5.13(2H，s)，6.95-7.01(2H，m)，7.30-7.42(5H，m)，7.48(1H，t)，9.28(1H，s)，12.10(1H，s)；m/z(M-H)-370。
中间体8-7：(1s，4s)-4-(4-(苄氧基羰基氨基)-3-氟苯基)-环己烷甲酸乙酯
Figure BPA00001423527600641
在室温、氮气气氛下将氯甲酸苄酯(4.63mL，32.40mmol)加入在DCM(52mL)中的中间体7-4(8.89g，29.46mmol)和DIPEA(10.26mL，58.92mmol)中。将所得溶液在室温搅拌1小时。用DCM(50mL)稀释反应混合物，并用饱和盐水(75mL)、1N柠檬酸(75mL)和饱和盐水(75mL)相继洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅层析法(洗脱梯度：在异己烷中的0-20％EtOAc)将所述粗产物纯化。将纯馏分蒸发至干，得到浅黄色油状的标题化合物(9.90g，84％)，其静置后固化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(3H，t)，1.57-1.67(4H，m)，1.71-1.77(2H，m)，2.19-2.25(2H，m)，2.47-2.53(1H，m)，2.66-2.67(1H，m)，4.18(2H，q)，5.21(2H，s)，6.80(1H，s)，6.88-6.92(1H，m)，6.95(1H，s)，7.31-7.42(5H，m)，7.95(1H，t)；m/z(M+Na)+422。

Claims (15)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001423527500011
其中n为0、1、2或3，R独立选自氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，和
Z为羧基或其模拟物或生物电子等排体、羟基、羟基甲基或-CONRbRc，其中Rb和Rc独立选自氢和(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基基团可任选被羧基或其模拟物或生物电子等排体取代。
2.权利要求1所述的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001423527500012
其中n和R如权利要求1中所定义。
3.权利要求1所述的式(IB)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001423527500013
(IB)
其中n和R如权利要求1中所定义。
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为2或3且R为氟。
5.选自如下的权利要求1所述的化合物或其中任一种的药学上可接受的盐：
(1r，4r)-4-(3-氟-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)苯基)环己烷甲酸；
(1r，4r)-4-(4-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸；
(1r，4r)-4-(3-氟-4-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)苯基)环己烷甲酸；
(1r，4r)-4-(4-(5-(3-氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸；
(1r，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸；
(1r，4r)-4-(3-氟-4-(5-(2，4，5-三氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)苯基)环己烷甲酸；
(1s，4s)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸，和
(1s，4s)-4-(3-氟-4-(5-(2，4，5-三氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)苯基)环己烷甲酸。
6.权利要求1-5中任一项所述的式(ID)化合物(1r，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸或其药学上可接受的盐：
7.权利要求1-5中任一项所述的式(ID)化合物(1r，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸：
Figure FPA00001423527500032
8.权利要求1所述的化合物(1r，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸，其特征在于X-射线粉末衍射图谱在2θ＝16.2°和27.6°附近具有特征峰。
9.权利要求1所述的化合物(1r，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸，其形式选自特征为X-射线粉末衍射图谱在如下d-值具有特征峰的形式：
(a)17.3、5.2和3.66埃；
(b)5.5、13.3、3.50、3.33和6.6埃；
(c)4.72、5.1、3.45、3.43和15.6埃；
(d)4.78、3.38、4.12、5.29、6.2、3.7和21.6埃；
(e)3.75、4.43和14.2埃或
(f)13.8、5.5、3.48和3.22埃。
10.用作药物的权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
11.用作用于治疗温血动物如人的糖尿病和/或肥胖症的药物的权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人体内产生DGAT-1活性抑制的药物中的用途。
13.权利要求12所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物如人的糖尿病和/或肥胖症的药物中的用途。
14.治疗需要该治疗的温血动物如人的糖尿病和/或肥胖症的方法，其包括将有效量的权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐给药至所述动物。
15.药物组合物，其包含权利要求1至9中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的赋形剂或载体。
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