KR100329940B1 - 과콜레스테롤혈증치료제로서의n-아실술팜산에스테르(또는티오에스테르),n-아실술폰아미드및n-술포닐카르밤산에스테르(또는티오에스테르) - Google Patents

과콜레스테롤혈증치료제로서의n-아실술팜산에스테르(또는티오에스테르),n-아실술폰아미드및n-술포닐카르밤산에스테르(또는티오에스테르) Download PDF

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Abstract

본 발명은 콜레스테롤 조절에 유용한 하기 일반식(I)의 화합물, 그를 사용하는 방법 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다. 일반식(I)에서 X 및 Y는 산소, 황 또는 (CR'R")n'(여기서, n은 1 내지 4이고 R은 수소, 알킬 또는 벤질이고 R 및 R"는 페닐, 치환 페닐, 나프틸, 치환 나프틸, 아르알킬기, 알킬쇄, 아다만틸 또는 시클로알킬기 임)이다.

Description

과콜레스테롤혈증 치료제로서의 N-아실 술팜산 에스테르 (또는 티오에스테르), N-아실 술폰아미드 및 N-술포닐 카르밤산 에스테르(또는 티오에스테르)
본 출원은 1993년 5월 14일에 출원된 미국 특허 출원 번호 제08/062,515호의 일부-계속 출원이다.
발명의 배경
본 발명은 생리학상 활성을 갖는 화합물, 이 화합물들을 포함하는 제약 조성물 및 그를 이용한 제약학적 치료 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 효소, 즉, 아실-Co A:콜레스테롤 아실트랜스퍼라아제(ACAT)를 억제하는 N-아실술팜산 에스테르(또는 티오에스테르), N-아실 술폰아미드, 및 N-술포닐 카르밤산 에스테르(또는 티오에스테르) 및 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 과콜레스테롤혈증 및 아테롬성 동맥경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 미국 특허 제5,245,068호의 화합물에 비해 향상된 화학 안정성을 나타낸다.
최근에 사람의 병리학적 상태에 있어서 콜레스테롤의 혈장 농도 증가는 많은 주목을 받아왔다. 혈관계에서의 콜레스테롤의 침착은 관상동맥 심장 질환을 포함한 각종 병리학상 질환을 야기하는 것으로 지적되어 왔다.
이러한 문제점에 대한 초기 연구는 총 혈청 콜레스테를 농도를 낮추는 데에 효과적이라고 여겨지는 치료제를 발견하는 데에 집중되었었다. 현재 콜레스테롤은콜레스테릴 에스테르와 트리글리세리드의 코어 및 특정 수용체에 의하여 인식되는 각종 유형의 단백질을 포함하는 복합 입자의 형태로서 혈액중에 수송된다는 사실이 공지되어 있다. 예를 들어, 콜레스테롤은 저 밀도의 지방단백질 콜레스테롤(LDL 콜레스테롤)의 형태로 혈관 내의 침착 부위로 전달되고 고 밀도의 지방단백질 콜레스테롤(HDL 콜레스테롤)에 의해 상기 침착 부위로부터 떨어지게 된다.
이러한 발견에 이어서, 혈청 콜레스테롤을 조절하는 치료제에 대한 연구는 그들의 작용면에서 보다 선택적인 화합물, 즉, HDL 콜레스테롤의 혈청 농도를 증가시키고(시키거나) LDL 콜레스테롤의 농도를 감소시키는 데에 효과적인 제제를 찾아내는 쪽으로 전환되었다. 상기한 제제는 혈청 콜레스테롤의 농도를 조절하는 데에는 효과적이지만, 내장벽을 통하여 신체내에서의 식이성 콜레스테롤의 초기 흡수를 조절하는 효과는 전혀 없거나 또는 거의 없다.
내장의 점액질 세포에서, 식이성 콜레스테롤은 효소, 아실 CoA: 콜레스테롤 아실트랜스퍼라아제(ACAT)의 작용에 의해 에스테르화되어야 하는 유리 콜레스테롤로서 흡수된 후, 유미지립 중으로 싸여지고 나서 혈류 중으로 방출된다. 그리하여, ACAT의 작용을 효과적으로 억제하는 치료제는 혈류중으로의 식이성 콜레스테롤의 장 흡수 또는 신체 자체의 조절 작용을 통하여 사진에 장내로 방출된 콜레스테롤의 재흡수를 방지한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물, 일반식(I)의 화합물을 사용하는 방법, 그의 제약 조성물, 및 그 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제1면은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
X 및 Y는 산소, 황 및 (CR'R")n(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아실옥시, 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐이거나 또는 R' 및 R"는 함께 1,1-시클로알킬렌 또는 카르보닐을 형성한다)로부터 선택되나, 단, X 및 Y 중 적어도 하나는 -(CR'R")n-이고 또한 X 및 Y가 모두 (CR'R'')n이고 R' 및 R"는 수소이고 n이 1인 경우 R1및 R2는 아릴이고; R은 수소, 탄소 원자수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 벤질이며;
R1및 R2는 각각 독립적으로
(a) 비치환되거나 또는 페닐, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 페녹시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO알킬(이 알킬은 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임), -(CH2)pNR3R4(p는 0 또는 1이고, R3및 R4각각은 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로부티 선택됨) 중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환된 페닐 또는 페녹시,
(b) 비치환되거나, 또는 페닐, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 히드록시, 페녹시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO알킬(이 알킬은 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임), -(CH2)pNR3R4(여기서, p, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같음) 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 1- 또는 2-나프틸,
(c) 아릴알킬,
(d) 탄소 원자수 1 내지 20이고 포화되거나 또는 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 직쇄또는 분지쇄 알킬, 또는
(c) 아다만틸 또는 시클로알킬 잔기의 탄소 원자수가 3 내지 6인 시클로알킬기중에서 선택되며,
단, (i) X가 (CH2)n이고, Y는 산소이고, R1은 치환된 페닐이면, R2는치환된 페닐이고;
(ii) Y는 산소이고, X는 (CH2)n이고, R2는 페닐 또는 나프틸이면, R1은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 아니며;
(iii) 하기의 화합물은 제외된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기와 같은 화학식 1의 화합물이다.
R1이 페닐 또는 2,6-위치에 이치환된 페닐인 화합물,
R2는 페닐 또는 2,6-위치에 이치환된 페닐인 화합물,
R1및 R2가 각각 페닐인 화합물, 각 페닐이 2,6-위치에서 이치환된 화합물,
R1은 2,6-위치에서 이치환된 페닐이고 R2는 2,4,6-위치에서 삼치환된 페닐인 화합물,
R1은 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐이고 R2는 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 또는 2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐인 화합물,
R1및 R2중의 하나가
의 기
[여기서, t는 0 또는 1 내지 4이고; w는 0 또는 1 내지 4이며; 단, t와 w의 합은 5를 초과하지 않고; R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬 중에서 선택되거나 또는 R5가 수소인 경우, R6은 R7에 대하여 정의된 기 중에서 선택될 수 있고; R7은 페닐 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 페녹시, 히드록시,불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO알킬(여기서, 알킬은 탄소 원자수 1 내지 4임), 또는 -(CH2)pNR3R4(여기서, p, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같음)중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타냄]인 화합물.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은
X는 산소, 황 또는 (CR'R")n이고;
Y는 산소, 황 또는 (CR'R")n이나, 단 X 또는 Y 중 적어도 하나는 (CR'R")n(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 임의로 치환된 페닐, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아실옥시, 시클로알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 함께 카르보닐 또는 탄소 원자수 3 내지 6의 1,1-시클로알킬렌을 형성함)이며;
R은 수소이고;
R1은 임의로 치환된 페닐, 탄소 원자수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 탄소 원자수 3 내지 10의 시클로알킬이며;
R2는 임의로 치환된 페닐, 탄소 원자수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬, 임의로 치환된 페녹시이나 단, X가 (CR'R")n일 경우에만 R1은 임의로 치환된 페녹시이고 및 Y가 (CR'R")n인 경우에만 R2는 임의로 치환된 페녹시이며, 또한 R1및 R2중 적어도 하나는 임의로 치환된 페닐 또는 페녹시인 일반식(I)의 화합물이다.
보다 바람직한 본 발명의 화합물은
X가 산소이고;
Y가 (CR'R")n(여기서, n은 1 내지 2의 정수임)이며,
R은 수소이고;
R1은 임의로 치환된 페닐이며;
R2는 임의로 치환된 페닐 또는 페녹시, 탄소 원자수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소 원자수 3 내지 10의 시클로알킬이고;
R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 임의로 치환된 페닐, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아실옥시, 시클로알킬이거나 또는 R' 및 R"는 함께 카르보닐 또는 1,1-시클로알킬렌을 형성하는 일반식 (I)의 화합물이다.
본 발명은 또한 1종 이상의 일반식(I)의 화합물 치료 유효량을 포함하는 혈장 콜레스테롤 농도 조절용 제약 조성물을 제공한다. 또한 본 발명은 1종 이상의 일반식(I)의 화합물 유효량과 제약학상 허용되는 담체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 과콜레스테롤혈증의 치료 방법 및 아테롬성 동맥경화증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 ACAT 억제제이고 과콜레스테롤혈증 및 아테롬성 동맥경화증을 치료하는 데에 유용한 신규 N-아실 술팜산 에스테르(또는 티오에스테르),N-아실 술폰아미드, 및 N-술포닐 카르밤산 에스테르(또는 티오에스테르)류를 제공한다.
상기 일반식(I)에서, 탄소 원자수 1 내지 20의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-운데실, n-도데실, n-헥사데실, 2,2-디메틸도데실, 2-테트라데실, 및 n-옥타데실기를 들 수 있다.
탄소 원자수 1 내지 20이고 이중 결합 1 내지 3개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소의 예로는 에테닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-펜테닐, 2-옥테닐, 5-노네닐, 4-운데세닐, 5-헵타데세닐, 3-옥타데세닐, 9-옥타데세닐, 2,2-디메틸-11-에이코세닐, 9,12-옥타데카디에닐, 및 헥사데세닐을 들 수 있다.
탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, t-부톡시, 및 펜틸옥시를 들 수 있다.
일반식(I)에 사용된 것과 같은 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-펜틸, n-부틸, 및 t-부틸을 들 수 있다.
일반식(I)에 사용된 것과 같은 시클로알킬기의 예로는 시클로펜틴, 시클로헥실, 시클로옥틸, 테트라히드로나프틸, 및 1- 또는 2-아다만틸을 들 수 있다.
스피로시클로알킬기로는 예를 들면 스피로시클로프로필, 스피로시클로부틸, 스피로시클로펜틸, 및 스피로시클로헥실을 들 수 있다.
아릴알킬기의 예로는 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 4-페닐부틸, 2-페닐부틸, 3-페닐부틸, 벤즈히드릴, 2,2-디페닐에틸, 및 3,3-디페닐프로필을 들 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 제약학상 허용되는 염은 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
염기 염은 일반식(I)의 화합물을 적합한 무독성의 제약학상 허용되는 염기 1 당량과 반응시킨 후, 이 반응에 사용된 용매를 증발시키고 필요하다면 염을 재결정함으로써 일반식(I)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이 염을 브롬화수소산, 염산 또는 아세트산과 같은 적합한 산의 수용액과 반응시킴으로써 일반식(I)의 화합물을 염기 염으로부터 회수할 수 있다.
본 발명의 화합물의 염기 염을 형성하는 적합한 염기는 트리에틸아민 또는 디부틸아민과 같은 아민, 또는 알칼리 금속 염기 및 알칼리 토금속 염기를 들 수 있다. 염 형성제로서 바람직한 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토금속 수산화물은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘의 수산화물이다. 무독성의 제약학상으로 허용되는 염의 형성에 적합한 염기 군은 당 제약업계의 업자에게는 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[Berge SN등, J Pharm Sci 1977;66:1-19]를 참조한다.
염기성 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 산 염을 형성하기에 적합한 산으로는 아세트산, 벤조산, 벤젠술폰산, 타르타르산, 브롬화수소산, 염산, 시트르산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 락트산, 말산, 말레산, 메탄술폰산, 팜산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 황산 및 타르타르산을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 산 부가 염은 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 형성된다.
본 발명의 화합물은 또한 화합물 내의 비대칭 중심의 존재로 인하여 상이한 입체이성질 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화합물의 모든 입체이성질 형태 뿐만아니라, 그의 혼합물, 및 라세미 혼합물을 포함하는 것으로 해석된다.
또한, 본 발명의 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 제약학상 허용되는 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위해서는 비용매화된 형태와 동일한 것으로 생각된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1및 R2중의 하나가 페닐인 화합물이고, 더 바람직하게는 R1및 R2중의 하나가 치환된 페닐인 화합물이며, 보다 바람직하게는 R1및 R2중의 하나가 2,6-위치에서 이치환된 페닐인 화합물이다.
한 가지 바람직한 실시태양에서, R1및 R2는 모두 2,6-위치에서 이치환된 페닐이다. 다른 바람직한 실시태양에서, R1은 2,6-위치에서 이치환된 페닐이고 R2는 2,4,6-위치에서 삼치환된 페닐이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양에서는, R1은 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐이고, R2는 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 또는 2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐이다.
일반식(I)의 바람직한 화합물로는 하기를 들 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
술팜산(페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-아세틸-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-아세틸-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-아세틸-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-아세틸-2,4,6-트리스(1-메틸에틴)페닐 에스테르,
술팜산[아다만탄아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-아세틸-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르-나트륨 염,
술팜산[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르-나트륨 염,
술팜산(데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)-페닐 에스테르,
술팜산(도데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)-페닐 에스테르,
2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]벤젠아세트아미드,
2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]벤젠아세트아미드-나트륨 염,
2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]카르바메이트,
2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]카르바메이트-나트륨 염,
술팜산(1-옥소-3,3-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스데르,
술팜산[2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 트랜스-[(2-페닐시클로프로필)]-카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[2,5-디메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[2,4,6-트리메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[2,4,6-트리메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[2-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[3-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[2-메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산(옥소페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[2-트리플루오로메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산(1-옥소-2-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산(시클로펜틸페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산(시클로헥실아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산(디페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산(트리페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[(1-페닐시클로펜틸)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산(3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산(1-옥소-2-페닐부틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산(시클로헥실페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산(1-옥소-2,2-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[(9H-플루오렌-9-일)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산(1-옥소-3-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)-페닐]-2-프로페닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)-페닐]프로필]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[(아세틸옥시)[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[히드록시[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)-페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)폐닐 에스테르,
술팜산[플루오로[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)-페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산(3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨염,
술팜산[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페녹시]-아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[[2,6-비스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르, 및
술팜산[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(페닐) 페닐 에스테르.
하기 표 1에서의 데이타에서 입증된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 효소 아실-CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라아제(ACAT)의 억제제이므로 장세포벽을 통한 콜레스테롤의 에스테르화 및 수송을 억제하는데 효과적이다. 따라서 본 발명의 화합물은 과콜레스테롤혈증 및 아테름성 동맥경화증 치료용 제약 제형에서 유용하다.
본 발명의 대표적인 화합물의 ACAT 억제능은 문헌[Field FJ, Salonc RG, Biochemica et Biophysica, 1982;712:557-570]에 기재된 실험실내 테스트에 의해 측정하였다. 테스트는 쥐의 간 미크로솜을 함유하는 조직 제제중 방사능표지화 올레산으로부터 형성된 방사능표지화 콜레스테롤 올레산염의 양을 측정함으로써 올레산에 의한 콜레스테롤의 아실화를 억제하는 시험 화합물의 성능을 평가하는 것이다.
IC50치, 이를 테면 효소의 활성을 50% 억제하는 데 필요한 시험 화합물의 농도의 데이타를 표 1중에 명시하였다.
표 1
생체내 스크린 명시된 APCC 중 하나에서, 수컷 스프라그 다울리종 쥐 (200 내지 225 g)를 처리군으로 무작위 분리하고 4 PM에서 비히클 (CMC/Tween) 또는 비히클 중 화합물 현탁액을 투여한다. 그 다음 정상 규정식을 고지방, 0.5 % 콜산함유 고 콜레스테롤 식이(명시된 PCC)로 대체하였다. 쥐는 이 식이 임의량을 밤 동안에 섭취하였고 8 AM에서 참수시켜 혈액 시료를 얻어 표준 절차를 사용하여 콜레스테롤을 분석하였다. 동일한 비히클에 대한 평균 콜레스테롤 수치간의 통계적 차를 분산 분석에 이어 휘셔(Fisher)의 최소 유의 테스트를 사용하여 측정하였다.
본 발명의 대표적 화합물에 대한 이 시행 결과를 표 2에 명시하였다.
표 2
과콜레스테롤혈증 또는 아테롬성 동맥경화증 치료용 제제로서 치료적으로 사용하는 경우, 일반식(I) 또는 (II)의 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염을 1일 기준으로 250 내지 3,000 mg의 투여 수준으로 환자에게 투여하였다. 체중 약 70 kg의 정상 성인의 경우, 이는 1일 기준으로 체중 1kg 당 5 내지 40 mg의 투여량에 해당한다. 그런데 사용되는 특정 투여량은 환자의 필요량, 치료할 질환의 중증도 및 사용될 화합물의 활성에 따라 변할 수 있다. 특정 상황에 대한 최적 투여량의 결정은 당해 분야의 숙련가에게는 인지되는 사실이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조함에 있어서, 불활성인 제약학상 허용되는 담체는 고상물 또는 액상물일 수 있다. 고상형 제제로는 분말, 정제, 분산가능한 그래뉼, 캡슐 및 사켓(cachet)을 들 수 있다.
고상 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는정제봉해제로서 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있으며, 이는 또한 함입 물질일 수도 있다.
분말에서, 담체는 미분 활성 성분과의 혼합 형태로 존재하는 미달 고상물이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되며 목적하는 형태 및 크기로 압착된다.
분말 및 정제는 바람직하게는 활성 성분 약 5 내지 약 70 중량%를 함유한다. 적합한 담체로는 중탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 락토오스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 저용융 왁스, 코코아 버터 등이 있다.
용어, "제제"란 활성 성분과 캡슐을 제공하는 담체로서의 합입 물질의 배합물을 포함하고자 하는데, 활성 성분(다른 담체의 존재 또는 부재하에)은 담체에 의해 둘러싸져 있고 따라서 그와 결합 형태로 존재한다. 유사한 방식으로, 사켓 또는 경피계가 또한 포함된다.
정제, 분말, 사켓 및 캡슐을 경구 투여에 적합한 고상 투여 형태로 사용할 수 있다.
액상형 제제로는 경구 투여용 용액제, 현탁제 또는 에멀젼을 포함한다. 경구 투여용 수용액은 활성 화합물을 물에 용해시키고 적합한 향미제, 착색제, 안정화제, 및 농후화제를 필요에 따라 첨가하여 제조할 수 있다. 경구용 수성 현탁액은 미분 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 점성 물질 및 제약 제형 분야에 공지된 기타 현탁제와 함께물에 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
바람직하게는, 제약 제제는 단위 투여형이다. 그러한 형태에서, 제제는 활성성분 적절량을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 단위 투여형은 예를 들면 패킷형 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀 중 분말 등의 제제 별개량을 함유하는 패키지 제제일 수 있다. 또한 단위 투여형은 캡슐, 사켓, 또는 정제 자체일 수 있거나 또는 적절한 수의 상기 패키지 형태 일 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물 중 몇몇은 R, R1및 R2가 일반식 (I)에서 정의한 바와 같고 Z가 할로겐을 나타내는 하기 챠트 I에 명시된 바와 같이 제조한다.
경로 1에서, 에테르 중 일반식 R2Z의 할로겐화물 용액을 환류하에 가열한 에테르 중 Li 분말 현탁액에 첨가한다, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 그 다음 생성된 리튬 화합물을 -78℃로 미리 냉각시킨 액상 에틸렌옥사이드에 붓는다. 혼합물을 실온으로 가열시킨다. 포화 NH4Cl로 후처리한 후 생성물 (3)을 에틸 아세테이트로 추출한다. 알콜 (3)을 0℃에서 아세톤 중 존스 시약(K2Cr2O7/H2SO4)에 의해 산(4)로 산화시킨다.
별법으로, 치환된 벤젠을 클로로메틸화하고 염소를 니트릴에 의해 대체시킨 후 니트릴을 산 (4)로 가수분해시키는, 문헌[Org, Syn, Coll., 3:557]에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 산 (4)를 얻을 수 있다.
그 다음 산 (4)를 실온에서 톨루엔 중 염화옥살릴과 반응시켜 염화아실 (5)를 얻는다. 알콜 (6)을 환류 톨루엔 중에서 클로로술포닐 이소시아네이트로 처리하여 화합물 (7)을 얻은 다음 이를 물로 가수분해시켜 화합물 (8)을 얻었다. 그 다음 화합물 (5)및 (8)을 실온에서 Et3N의 존재하에 THF 중에서 혼합하여 화합물 (9)을 얻었다. 경로 1A에서, 화합물 (9)는 또한 화합물 (7)을 환류하에 THF 중에서 R2CH2MgZ (15)(시판되고 있거나 또는 당 업계에 일반적으로 공지된 방법에 의해 쉽게 제조함)와 반응시켜 얻는다. 화합물 (28)은 화합물 (9)(경로 1 또는 1A에 의해 얻어짐)를 염기에 이어 RZ으로 계속 처리하여 얻는다.
본 발명의 다른 화합물은 R, R1및 R2가 일반식 (I)에서 정의한 바와 같고 Z가 할로겐을 나타내는 하기 챠트 II(경로 2 및 3)에 명시된 바와 같이 제조한다.
경로 2에서, 무수 에탄올 중 할로겐화물 (R1CH2Z) (14) 및 티오우레아 (화합물(24)) 용액을 환류하에 가열하여 이소티오우레아 (R1CH2-S-C(NH)NH2) (25)를 얻는다. 염소 기체를 0℃에서 H2O중에서 이소티오우레아의 현탁액 및 이어서 NH3(g)를 통과시켜 버블링하여 술폰아미드 (R1CH2SO2NH2) (18)을 얻는다. Et3N의 존재하 N2하 THF중에서 술폰아미드 (18) 및 염화아실 (R2CH2COCl) (5)간의 축합에 의해 N-아실 술폰아미드 (화합물 (21))를 얻는다. 또한 화합물 (18)을 Et3N의 존재하에 실온에서 THF중에서 화합물 (22) [화합물 (22)의 제조를 위한 경로 3 참조]와 반응시켜 화합물 (23)을 얻는다. 계속해서 화합물 (28)은 화합물 (21) 또는 화합물 (23)(경로 2 또는 3에 의해 각각 얻음)을 염기 및 이어서 RZ으로 처리하여 얻는다.
본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용되는 할로겐화물 RZ, R2Z 및 R1Z는 당 업계에 공지되어 있거나 또는 당 업계에 일반적으로 공지된 방법에 의해 제조한다.
반면, 본 발명의 바람직한 화합물은 챠트 I 및 챠트 II에서 명시된 것과 같이 제조하며 본 발명의 화합물은 하기와 같이 일반적으로 명시된 바와 같이 제조할 수 있음을 이해하여야 한다.
챠트 I 경로 1 중 화합물 (9)의 일반식을 갖는 N-아실 술팜산 에스테르(또는 티오에스테르)는 경로 1에서 각각 화합물 (5) 및 (8)의 일반식을 갖는 염화아실 및 술파메이트를 반응시켜 제조할 수 있다. 생성된 에스테르(또는 티오에스테르)는 임의로는 염기, 이어서 할로겐화 아릴과 반응시킬 수 있다.
별법으로, 챠트 I 경로 1A 중 화합물(9)의 일반식을 갖는 N-아실 술팜산 에스테르(또는 티오에스테르)는 경로 1A에서 각각 화합물 (7) 및 (15)의 일반식을 갖는 옥시술포닐 이소시아네이트 및 그리냐드 시약을 반응시켜 제조할 수 있다. 생성된 에스테르 (또는 티오에스테르)는 임의로는 염기에 이어 할로겐화 아릴과 반응시킬 수 있다.
챠트 II, 경로 2 중 화합물 (21)의 일반식을 갖는 N-아실 술폰아미드는 경로 2에서 각각 화합물 (5) 및 (18)의 일반식을 갖는 산 염화물 및 술폰아미드를 반응시켜 제조할 수 있다. 생성된 술폰아미드는 임의로는 염기 및 이어서 할로겐화 아릴과 반응시킬 수 있다.
챠트 II, 경로 3 중 화합물 (23)의 일반식을 갖는 N-술포닐 카르밤산 에스테르(또는 티오에스테르)는 경로 3에서 화합물 (18) 및 (22) 각각의 일반식을 갖는 술폰아미드 및 클로로포르메이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 생성된 에스테르 (또는 티오에스테르)는 임의로는 염기에 이어 할로겐화 아릴과 반응시킬 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 본 발명자들이 발견한 기술을 예시한 것이다. 하기 실시예에 기술된 기술은 본 발명의 실시를 잘 기능화하기 위해 본 발명자에 의해 발견된 실험 기술을 나타낸 것이며 따라서 본 실시를 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 고려될 수 있고 당 업계의 숙련가들을 이해해야 한다. 그런데, 본 발명의 견지에서 당 업계의 숙련가들은 기술된 특정 실시 태양내에서 각종 변형을 행할 수 있고 또한 본 발명의 본질 및 범주를 벗어남이 없이 동일하거나 또는 유사한 결과를 얻을 수 있다는 사실을 인지할 것이다. 즉, 하기 실시예는 본 발명의 범주내의 특정 조성물 및 방법을 예시하기 위한 것이지 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
술팜산[[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
(a) 2,6-디이소프로필페닐에탄올
2,6-디이소프로필브로모벤젠 (제조에 대해서는 문헌[J. Org. Chem., 42(14):2426-2431, 1977)] 참조)을 환류하에 가열된 에테르 100 ml중 Li 분말 (1.9 g, 273.6 밀리몰) 현탁액에 첨가하고 추후 4 시간 동안 가열시키고 냉각시키고 혼합물을 -78℃로 미리 냉각시킨 에틸렌옥사이드에 부었다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 포화 NH4Cl 용액을 주의깊게 서서히 첨가하고 에테르 층을 분리하고 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 용매를 증발 건조시켰다, 컬럼 크로마토그라피(3:1 헥산:에틸 아세테이트)후, 순수한 2,6-디이소프로필페닐에탄올(17g, 66.3%)을 얻었다.
(b) 2,6-디이소프로필페닐아세트산
존스 시약(94 ml, 2M, 188 밀리몰)을 아세톤 (600 ml) 중 2,6-디이소프로필페닐 에탄올 (19.2 g, 93.05 밀리몰) 용액에 0℃에서 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 추가의 0.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에테르 (1 L)에 붓고 염수로 세척하고 생성물을 1N NaOH로 추출하였다. 염기성 추출물을 농축 염산으로 산성화하고 유리산을 에테르 200 ml로 5회 추출함으로써 제거하였다. 한데 합한 에테르 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 다음 증발시켰다. 잔류물(18.47 g, 90%)를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(c) 술팜산[[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 2,6-디이소프로필페닐아세트산 (200 mg, 0.91 밀리몰) 및 염화옥살릴 (2530.9 mg, 2 밀리몰)을 톨루엔 20 ml중에서 실온에서 촉매로서 DMF 수방울을 첨가하면서 N2하에 함께 혼합하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반시키고 용매 및 과량의 염화옥살릴을 진공하에 제거하고 염화아실을 건조 THF 20 ml중에 재용해시켰다. 2,6-디이소프로필페닐 술파메이트 (257 mg, 1 밀리몰, 제조에 대해서는 문헌[Phos. and Sulf., 19:167 (1984)] 참조) 및 Et3N(139 μl, 1 밀리몰)을 N2하에 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1N HCl사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 증발시키고 순수한 생성물을 컬럼 크로마토그라피에 의해 분리(1:1 헥산:EtOAc, 300 mg, 72%)시켰다.
융점: 166 내지 168℃
실시예 2
술팜산[[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨 염의 합성
실시예 1의 표제 화합물 (1 g, 2.18 밀리몰)을 THF (10 ㎖)중에 용해시키고 NaH (87 mg, 1.28 밀리몰) 1 당량을 용액에 첨가한 후 이를 0.5 시간 동안 교반시켜 실시예 1의 표제 화합물의 나트륨 염을 제조했다. 용매를 증발시키고 헥산으로 연화시켜 생성물(0.63 g, 60%)을 얻었다.
융점: 242 내지 244℃
실시예 3
술팜산[[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐 술파메이트를 2,4,6-트리이소프로필페닐 술파메이트로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 152 내지 155℃
실시예 4
술팜산[아다만탄아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세틸 클로라이드를 아다만탄아세틸 클로라이드로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
실시예 5
술팜산[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
(a) 2,4,6-트리이소프로필벤질 알콜
에테르 400 ml중 시판 2,4,6-트리이소프로필벤조일 클로라이드 (35g, 131.2 밀리몰)의 용액을 -15℃에서 에테르(300 ml) 중 수소화리튬알루미늄(LAH) 현탁액(4.89g, 131.2 밀리몰)에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 실온으로 서서히 가온하였다. 포화 Na2SO4용액을 서서히 첨가하고 에테르 층을 분리시키고 MgSO4상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 화합물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
(b) 2,4,6-트리이소프로필벤질 브로마이드
에테르 (10ml) 중 PBr3(2.7 g, 10 밀리몰) 용액을 실온에서 에테르 20 ml 중 2,4,6-트리이소프로필벤질 알콜 (4.68 g, 20 밀리몰) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 무수 EtOH 5 ml를 첨가하고 0.5 시간 더 교반시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc 및 포화 Na2CO3사이에 분배시켰다. EtOAc층을 분리시키고 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 순수한 생성물을 컬럼 크로마토그라피(100% CH2Cl2, 3.5 g, 59%)에 의해 분리시켰다.
(c) 술팜산[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르
건조 THF(160 ml) 중 2,4,6-트리이소프로필벤질 브로마이드 (12 g, 40.4 밀리몰) 용액을 환류하에 가열시킨 THF (20ml) 중 Mg 분말 (1.96 g, 80.8 밀리몰) 현탁액에 첨가(4 시간)하였다. 2,6-디이소프로필페녹시술포닐 이소시아네이트(ROSO2NCO)(제조에 대해서는 문헌[Phos. and Sulf., 19:167 (1984)]참조) (11.45 g, 40.4 밀리몰)을 순수하게 첨가하고 첨가 완료후 2 시간 더 환류시켰다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 포화 NH4Cl 및 EtOAc를 첨가하였다. EtOAc층을 분리시키고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 증발 건조시켰다. 컬럼 크로마토그라피(4:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제시킨 후, 화합물을 백색 고상물(13.5 g, 67%)로서 분리시켰다.
융점: 178 내지 180℃
실시예 6
술팜산[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸) 페닐 에스테르 나트륨 염의 합성
실시예 1의 표제 화합물을 실시예 5의 표제 화합물로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 2의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 250 내지 252℃
실시예 7
술팜산(페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,4,6-트리이소프로필벤질 마그네슘 브로마이드를 염화벤질마그네슘 (시판되고 있음)으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 5의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 150 내지 152℃
실시예 8
술팜산[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페녹시 술포닐 이소시아네이트를 2,4,6-트리이소프로필페녹시술포닐 이소시아네이트로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 5의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 178 내지 180℃
실시예 9
2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]벤젠아세트아미드의 합성
(a) S-2,4,6-트리이소프로필벤질이소티오우레아
무수 EtOH 180 ml 중 2,4,6-트리이소프로필벤질 브로마이드 (6.0 g, 20 밀리몰) 및 티오우레아 (1.536 g, 20.1 밀리몰)의 혼합물을 3 시간 동안 환류하에 가열시켰다. 반응물을 냉각시키고 증발시켰다. 백색 분말 (7.1 g, 95%)를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
융점: 200 내지 205℃
(b) 2,4,6-트리이소프로필벤질술폰아미드
염소 기체를 0℃에서 1 시간 동안 H20 (100 ml)중에서 S-2,4,6-트리이소프로필벤질이소티오우레아 하이드로브로마이드 (2.5 g, 8.56 밀리몰) 현탁액을 통해 버블링 시켰다. 고상물을 EtOAc (50 ml)로 추출하고 NH3(g)를 EtoAc 용액을 통해 0℃에서 0.5 시간 동안 버블링시키고 용액을 실온에서 2 시간 동안 더 교반시켰다. 2,4,6-트리이소프로필벤질술폰아미드를 컬럼 크로마토그라피(4:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제시켜 백색 분말(100 mg)로서 분리시켰다.
(c) 2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]벤젠아세트아미드
THF 10 ml 중 2,4,6-트리이소프로필벤질술폰아미드 (100 mg, 0.33 밀리몰), 2,6-디이소프로필페닐아세틸 클로라이드 (75 mg, 0.34 밀리몰) 및 Et3N (47 μL, 0.34 밀리몰) 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 0.1N HCl 사이에 분배시키고 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 순수한 생성물 (20 mg, 12%)을 컬럼 크로마토그라피(4:1 헥산:EtOAc)에 의해 분리시켰다.
m/e = 499,
실시예 10
술팜산(데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)-페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세틸 클로라이드를 염화데카노일로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 92 내지 94℃
실시예 11
술팜산(도데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)-페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세틸 클로라이드를 염화도데카노일로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
실시예 12
술팜산(1-아다만틸(카르보닐)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 1-아다만테카르복실산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 165 내지 167℃
실시예 13
술팜산(1-옥소-3,3-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 3,3-디페닐프로피온산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 149 내지 152℃
실시예 14
술팜산[(2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 2,6-디클로로페닐아세트산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 203 내지 205℃
실시예 15
술팜산 트랜스-[(2-페닐시클로프로필)-카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 트랜스-2-페닐시클로프로필카르복실산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 166 내지 168℃
실시예 16
술팜산[2,5-디메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세틸 클로라이드를 2,5-디메톡시페닐아세틸 클로라이드로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 150 내지 152℃
실시예 17
술팜산[2,4,6-트리메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 2,4,6-트리메톡시페닐아세트산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 159 내지 163℃
실시예 18
술팜산[2,4,6-트리메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 2,4,6-트리메틸페닐아세트산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 159 내지 161℃
실시예 19
술팜산[2-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 2-티오펜아세트산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 133 내지 136℃
실시예 20
술팜산[3-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 3-티오펜아세트산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 136 내지 138℃
실시예 21
술팜산[2-메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 2-메톡시페닐아세트산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 159 내지 161℃
실시예 22
술팜산[옥소페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 벤조일포름산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 106 내지 109℃
실시예 23
술팜산[2-트리플루오로메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 2-트리플루오로메틸페닐아세트산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 144 내지 149℃
실시예 24
술팜산[1-옥소-2-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 2-페닐프로피온산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 142 내지 144℃
실시예 25
술팜산(시클로펜틸페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 α-페닐시클로펜탄카르복실산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 142 내지 143℃
실시예 26
술팜산(시클로헥실아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 시클로헥실아세트산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
실시예 27
술팜산(디페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 디페닐아세트산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 164 내지 166℃
실시예 28
술팜산(트리페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 트리페닐아세트산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 142 내지 144℃
실시예 29
술팜산[(1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프토산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 137 내지 139℃
실시예 30
술팜산[(1-페닐시클로펜틸)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 1-페닐-1-시클로펜탄카르복실산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 149 내지 152℃
실시예 31
술팜산(3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 3-메틸-2-페닐발레르산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
실시예 32
술팜산(1-옥소-2-페닐부틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세틸 클로라이드를 2-페닐부티릴 클로라이드로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 142 내지 145℃
실시예 33
술팜산(시클로헥실페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 α-페닐시클로헥산카르복실산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 127 내지 137℃
실시예 34
술팜산(1-옥소-2,2-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스데르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 2,2-디페닐프로피온산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 140 내지 145℃
실시예 35
술팜산(비스-(4-클로로페닐)아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 비스(4-클로로페닐)아세트산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 175 내지 176℃
실시예 36
술팜산[(9H-크산텐-9-일)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 크산텐-9-카르복실산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 180 내지 181℃
실시예 37
술팜산[(9H-플루오렌-9-일)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 9-플루오렌카르복실산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 146 내지 147℃
실시예 38
술팜산(1-옥소-3-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 히드로신남산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 121 내지 124℃
실시예 39
술팜산[(브로모(페닐)아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 α-브로모페닐아세트산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 155 내지 159℃
실시예 40
술팜산[1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-2-프로페닐]-2,6-비스(1-메틸에틸) 페닐 에스테르의 합성
(a) 3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-2-프로페닐카르복실산 메틸 에스테르
125 ml의 디메틸포름아미드 및 125ml의 트리에틸아민 중 메틸 아크릴레이트(15.9 ml, 176 밀리몰) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.99 g, 1.4 밀리몰) 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열시킨 다음 2,4,6-트리이소프로필브로모벤젠(10.0 g, 35 밀리몰)을 첨가하였다. 6시간 동안 환류시킨 다음 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물과 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 에테르 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 크로마토그라피 (SiO2, 용출제 = 헥산 중 5% 에틸 아세테이트)시켜 회백색 고상물로서 3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-2-프로페닐 카르복실산 메틸 에스테르 3.80g을 얻었다.
융점: 61 내지 63℃
(b) 3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-2-프로페닐 카르복실산
수산화나트륨 (0.23 g, 5.7 밀리몰)을 메탄올 100 ml 및 물 10 ml 중 3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-2-프로페닐 카르복실산 메틸 에스테르 (1.5 g, 5.2 밀리몰) 용액에 첨가하였다. 실온에서 48 시간 동안 교반하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 물과 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 수성층을 농축 HCl로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 백색 고상물로서 3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-2-프로페닐 카르복실산 1.33g을 얻었다.
융점: 201 내지 203℃
(c) 술팜산[1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-2-프로페닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-2-프로페닐카르복실산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 144 내지 148℃
실시예 41
술팜산[1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]프로필]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
(a) 3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]프로피온산 메틸 에스테르
3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-2-프로페닐 카르복실산 메틸 에스테르 (2.20 g, 7.6 밀리몰, 실시예 40(a)에서 제조)를 메탄올 100 ml 중에서 용해시켰다, 탄소상 20% 팔라듐 0.5 g을 첨가하고 혼합물에 수소 기체 50 psi를 충전시켰다. 실온에서 5 시간 후, 반응물을 여과하고 농축시키고 회백색 고상물로서 3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]프로피온산 메틸 에스테르 2.37 g을 얻었다.
융점: 45 내지 47℃
(b) 3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]프로피온산
3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]프로피온산 메틸 에스테르 (2.12 g, 7.3 밀리몰)을 메탄올 100 ml 및 물 10 ml 중에서 용해시켰다. 수산화나트륨 10.32 g, 8.0 밀리몰)을 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 진공하에 농축시키고 잔류물을 물과 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 수성층을 농축 HCl로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켜 백색 고상물로서 3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]프로피온산 1.87 g을 얻었다.
융점: 194 내지 196℃
(c) 술팜산[1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]프로필]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]프로피온산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 138 내지 141℃
실시예 42
술팜산[(아세틸옥시)[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
(a) 아세틸옥시[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세트산
글리옥실산 (1.99 g, 27 밀리몰) 및 1,3,5-트리이소프로필벤젠 (5.0 g, 24.5밀리몰)을 빙초산 30 ml 및 농축 황산 2 ml중에 혼합시켰다. 생성된 용액을 환류하에 5 시간 동안 가열한 다음 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음 100 g 중에 붓고 얻어진 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 오일상 고상물을 얻고 이를 헥산으로 부터 재결정하여 아세틸옥시[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세트산 3.29 g을 얻었다.
융점: 166 내지 169℃
(b) [(아세틸옥시)[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 아세틸옥시[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세트산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 140 내지 146℃
실시예 43
술팜산[히드록시[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
[(아세틸옥시)[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 (1.50 g, 2.7 밀리몰)을 메탄올 75 ml 및 물 25 ml에 용해시켰다. 수산화나트륨 (0.22 g, 5.5 밀리몰)을 첨가하고 생성된 용액을 16 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 진공하에 농축시키고 잔류물을 물에서 재용해시키고 농축 HCl로pH 4.0으로 산성화하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 오일을 얻었다. 헥산으로 연화하여 술팜산[히드록시[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 0.56 g을 얻었다.
융점: 96 내지 101℃
실시예 44
술팜산[플루오로[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
[히드록시[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 (0.73 g, 1.4 밀리몰)을 디클로로메탄 20 ml 중에서 용해시키고 -8℃에서 디클로로메탄 10 ml 중 디에틸아미노술퍼 삼불소화물 (0.19 ml, 1.4 밀리몰) 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가열하고 16시간 동안 교반시켰다. 진공하에 농축시키고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고 다음 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 헥산으로 연화하여 술팜산[플루오로[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 0.39 g을 얻었다.
융점: 130 내지 132℃
실시예 45
술팜산(3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨 염의 합성
실시예 1의 표제 화합물을 실시예 31의 표제 화합물로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 2의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 275 내지 277℃
실시예 46
술팜산[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)-페녹시]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
(a) [2,4,6-트리스(1-메틸에틸]페녹시]아세트산
테트라히드로푸란 50 ml 중 2,4,6-트리이소프로필페놀 (4.0 g, 18 밀리몰) 용액을 테트라히드로푸란 25 ml 중 수소화나트륨 (1.52 g, 38 밀리몰) 현탁액에 적가하였다. 생성된 연녹색 현탁액을 30분 동안 교반한 후 테트라히드로푸란 50 ml 중 브로모아세트산 (2.52 g, 18 밀리몰) 용액을 적가하였다. 생성된 농후 현탁액을 16시간 동안 교반시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 1N HCl과 디클로로메탄 사이에 분배시키고 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하교 농축시켜 황색 고상물을 얻었다. 헥산으로부터 재결정시켜 [2,4,6-트리스(1-메틸에틸]페녹시]아세트산 3.1 g을 얻었다.
융점: 105 내지 108℃
(b) 술팜산[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르
2,6-디이소프로필페닐아세트산을 [2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페녹시]아세트산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 126 내지 128℃
실시예 47
술팜산[[2,6-비스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르의 합성
2,4,6-트리이소프로필페놀을 2,6-디이소프로필페놀로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 46의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 108 내지 110℃
실시예 48
술팜산[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(페닐)페닐 에스테르의 합성
(a) 2,6-비스(페닐)페닐 술파메이트
톨루엔 50 ml 중 클로로술포닐 이소시아네이트 (5.57 ml, 64 밀리몰) 용액을 50℃에서 톨루엔 200 ml 중 2,6-디페닐페놀 (15.0 g, 61 밀리몰) 용액에 적가하였다. 생성된 백색 현탁액을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 진공하에 농축시키고 잔류물을 물과 디에틸 에테르 사이에 조심스럽게 분배시켰다. 에테르 층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 회백색 고상물을 얻었다. 헥산으로부터 재결정하여 백색 고상물로서 2,6-비스(페닐)페닐 술파메이트를 얻었다.
융점: 145 내지 147℃
(b) 술팜산[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(페닐)페닐 에스테르
2,6-디이소프로필페닐 술파메이트를 2,6-비스(페닐)페닐 술파메이트로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다.
융점: 129 내지 132℃
챠트 I
챠트 II

Claims (16)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    상기 식에서,
    X는 산소이고;
    Y는 (CR'R'')n(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아실옥시, 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐이거나 또는 R' 및 R"는 함께 탄소 원자수 3 내지 6의 1,1-시클로알킬렌 또는 카르보닐을 형성함)이고;
    R은 수소, 탄소 원자수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 벤질이며;
    R1및 R2는 각각 독립적으로
    (a) 비치환되거나, 또는 페닐, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 페녹시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH -COO알킬(이 알킬은 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임), -(CH2)pNR3R4(여기서, p는 0 또는 1이고,R3및 R4각각은 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬중에서 선택됨) 중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환된 페닐 또는 페녹시,
    (b) 비치환되거나, 또는 페닐, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 히드록시, 페녹시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO알킬(이 알킬은 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임), -(CH2)pNR3R4(여기서, p, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같음) 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 1- 또는 2-나프틸,
    (C) 아릴알킬,
    (d) 탄소 원자수 1 내지 20이고 포화되거나 또는 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는
    (e) 아다만틸기, 또는 시클로알킬 잔기의 탄소 원자수가 3 내지 6인 시클로알킬기 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 페닐인 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 2,6-위치에서 이치환된 페닐인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 페닐인 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2가 2,6-위치에서 이치환된 페닐인 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1및 R2각각이 페닐인 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 각각의 페닐이 2,6-위치에서 이치환된 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 2,6-위치에서 이치환된 페닐이고, R2가 2,4,6-위치에서 삼치환된 페닐인 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1이 2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐이고, R2가 2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 또는 2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐인 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1이 페닐 또는 2,6-위치에 이치환된 페닐이고, R2는 페닐 또는 2,6-위치에 이치환된 페닐이거나, R1및 R2는 각각 페닐 (이 페닐은 각각 2,6-위치에서 이치환됨)이거나, R1은 2,6-위치에서 이치환된 페닐이고 R2는 2,4,6-위치에서 삼치환된 페닐이거나, R1은 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐이고 R2는 2,6-비스(1-메틸에틸) 페닐 또는 2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐이거나 또는 R1및 R2중 하나는
    의 기(여기서, t는 0 또는 1 내지 4이고; w는 0 또는 1 내지 4이며; 단, t와 w의 합은 5를 초과하지 않고; R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬중에서 선택되거나 또는 R5가 수소인 경우, R6은 R7에 대하여 정의된 기중에서 선택될 수 있으며; R7은 페닐, 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 페녹시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO알킬(여기서, 알킬은 탄소 원자수 1 내지 4임), 또는 -(CH2)pNR3R4(여기서, p, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다)중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환된 페닐을 나타냄)인 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    X는 산소이고;
    Y는 (CR'R")n이고 (여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 임의로 치환된 페닐, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아실옥시, 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 함께 카르보닐 또는 탄소 원자수 3 내지 6의 1,1-시클로알킬렌을 형성함)이며;
    R은 수소이고;
    R1은 임의로 치환된 페닐, 탄소 원자수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 탄소 원자수 3 내지 10의 시클로알킬이며;
    R2는 임의로 치환된 페닐, 탄소 원자수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬 또는 임의로 치환된 페녹시이나,
    R1및 R2중 적어도 하나는 임의로 치환된 페닐 또는 페녹시인 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    X가 산소이고;
    Y가 (CR'R")n(여기서, n은 1 내지 2의 정수임)이며;
    R은 수소이고;
    R1은 임의로 치환된 페닐이며;
    R2는 임의로 치환된 패및 또는 페녹시, 탄소 원자수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소 원자수 3 내지 10의 시클로알킬이고;
    R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 임의로 치환된 페닐, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아실옥시 또는 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬이거나 또는 R' 및 R"는 함께 카르보닐 또는 탄소 원자수 3 내지 6의 1,1-시클로알킬렌을 형성하는 것인 화합물.
  13. 술팜산[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르인 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    술팜산(페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산[[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산[[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르.
    술팜산[아다만탄아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산[[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨 염,
    술팜산[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨 염,
    술팜산(데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산(도데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산(1-옥소-3,3-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산[2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산[2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 트랜스-[(2-페닐시클로프로필)-카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산[2,5-디메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산[2,4,6-트리메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산[2,4,6-트리메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산[2-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산[3-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산[2-메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산(옥소페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산[2-트리플루오로메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산(1-옥소-2-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산(시클로펜틸페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산(시클로헥실아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산(디페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산(트리페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산[(1-페닐시클로펜틸)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산(3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산(1-옥소-2-페닐부틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산(시클로헥실페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산(1-옥소-2,2-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산[(9H-플루오렌-9-일)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산(1-옥소-3-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산[1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-2-프로페닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산[1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]프로필]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산[(아세틸옥시)[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산[히드록시[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산[플루오로[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산(3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨염,
    술팜산[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산[[2,6-비스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르, 및
    술팜산[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(페닐) 페닐 에스테르 중에서 선택된 화합물.
  15. 제1항의 화합물 유효량 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 과콜레스테롤혈증 치료용인 제약 조성물.
  16. 제1항의 화합물 유효량 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 아테롬성 동맥경화증 치료용인 제약 조성물.
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