MX2008015725A - Benzimidazolas y su uso para el tratamiento de diabetes. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan los compuestos de la fórmula (I), o sales de la misma, los cuales inhiben la actividad de acetil CoA (acetil coenzima A):aciltransferasa de diacilglicerol (DGAT1), (Debe insertarse aquí una fórmula química - por favor vea la copia adjunta a la presente) (I) donde: R1 se selecciona a partir de fenilo sustituido opcionalmente, ciclopentilo, ciclohexilo y heteroarilo integrado por 5 o 6 miembros; L1 es un enlace directo o un enlazador seleccionado a partir de, por ejemplo, -O-, -OCH2- y -CH2O-; R2 se selecciona a partir de, por ejemplo, (3-6C)cicloalquilo, (5-12C)bicicloalquilo, fenilo y un anillo de heterociclilo saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado de 4, 5 o 6 miembros; donde R2 se sustituye por los sustitutos definidos y R6 se selecciona a partir de, por ejemplo, hidrógeno, flúor y cloro; junto con procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamentos.

Description

" BENZOIMIDAZOLAS Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE DIABETES" Cam po de la invención La presente invención se refiere a puestos que inhiben la actividad de acetil CoA (acetil coenzima A) :diacilglicerol aciltransferasa (DGAT1 ), procesos para su preparación , composiciones farmacéuticas que las contienen como ingrediente activo, y métodos para el tratamiento de estados de enfermedad asociados con la actividad de DGAT1 , a su uso como medicamentos y a su uso en la elaboración de medicamentos para su uso en la inhibición de DGAT1 en animales de sangre caliente a tales como seres humanos. En particular, esta invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de la diabetes tipo I I , resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa y obesidad en animales de sangre caliente tales como seres humanos , más particularmente al uso de estos compuestos en la elaboración de medicamentos para su uso en el tratamiento de diabetes tipo I I , resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa y obesidad en animales de sangre caliente tales como seres humanos.

Discusión de antecedentes Se ha descubierto acetil CoA:diacilglicerol aciltransferasa (DGAT1 ) de la fracción microsómica de las células. Cataliza la reacción final en la trayectoria de fosfato de glicerol, visto que la trayectoria principal de la síntesis de triglicéridos en las células al facilitar la unión de un diacilglicerol con un acil coA graso, que da como resultado la formación de triglicéridos. Aunque no queda claro si el DGAT es un limitante de la velocidad de la síntesis de triglicéridos, cataliza el único paso en la trayectoria que se encuentra relacionado con la producción de este tipo de molécula [Lehner & Kuksis (1996) Biosynthesis of triacylglycerols (Biosíntesis de triacigliceroles) Prog. Lipid. Res. 35: 169-201]. Se han clonado y caracterizado dos genes de DGAT. Ambas proteínas codificadas catalizan la misma reacción aunque no comparten ninguna homología de secuencia. El gen de DGAT1 se identificó a partir de las búsquedas de base de datos de secuencia debido a su similitud con los genes de acil CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT). [Cases ef al (1998) Identification of a gene encoding an acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in triacylglycerol synthesis (Identificación de un gen que codifica un acil CoA:diacilglicerol aciltransferasa, una enzima clave en la síntesis del triacilglicerol) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95: 13018 el-13023]. Se ha descubierto actividad de DGAT1 en muchos tejidos mamíferos, incluyendo adipocitos. Debido a la carencia anterior de sondas moleculares, se conoce poco acerca de la regulación de la DGAT1. La DGAT1 es conocida por sobreregularse significativamente durante la diferenciación de adipocitos. Los estudios en ratones desactivados genéticamente han indicado que los moduladores de la actividad de DGAT1 serían de valor en el tratamiento de la diabetes tipo II y la obesidad. Los ratones desactivados de DGAT1 {DgatV1') son viables y capaces de sintetizar triglicéridos, como se evidencia por los niveles normales de triglicéridos de suero de ayuno y la composición normal del tejido adiposo. Los ratones DgatV1' tienen menos tejido adiposo que lo ratones silvestres al inicio del estudio y son resistentes a la obesidad inducida por la dieta. La tasa metabólica es un ~20% más alta en los ratones DgatV1' que en los ratones de tipo silvestre tanto en dietas regulares como altas en grasa [Smith et al (2000) Obesity resistance and múltiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGAT (Resistencia a la obesidad y múltiples mecanismos de síntesis de triglicéridos en ratones carentes de DGAT). Nature Genetics 25: 87-90]. Una mayor actividad física en ratones DgatV1' justifica parcialmente su mayor gasto de energía. Los ratones DgatV1' también presentan una mayor sensibilidad a la insulina y un incremento al 20% de la velocidad de eliminación de la glucosa. Los niveles de leptina disminuyeron 50% en los ratones DgatV1' en línea con una disminución del 50% en la masa de grasa. Cuando los ratones DgatV1' se mezcla con ratones ob/ob, estos ratones presentan el fenotipo ob/ob [Chen et al (2002) Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl CoA:diacylgycerol acyltransferase (Mayor sensibilidad a la insulina y leptina en ratones carentes de acil CoA:diacilglicerol transferasa). J. Clin. Invest. 109:1049-1055] indicando que el fenotipo DgatV1' requiere una trayectoria de leptina intacta. Cuando los ratones DgatV1' se mezclan con ratones Agouti se observa una disminución en el peso corporal con niveles normales de glucosa y niveles de insulina reducidos en 70% en comparación con los ratones de tipo silvestre, Agouti o ob/ob Dgatl . El trasplante del tejido adiposo de los ratones DgatV1' en ratones de tipo silvestre confiere resistencia a la obesidad inducida por dieta y un metabolismo tolerante a la glucosa estos ratones [Chen et al (2003) Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted with white adipose tissue /lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase (resistencia a la obesidad y metabolismo tolerante a la glucosa en ratones trasplantados con tejido adiposo blanco carente de acil CoA:diacilglicerol aciltransferasa). J. Clin. Invest. 111:1715-1722]. Las Solicitudes Internacionales de Patente WO2004/047755 (Tularik y Japan Tobacco) y WO2005/013907 (Japan Tobacco y Amgen) describen heterociclos bicíclicos fusionados con contenido de nitrógeno los cuales son inhibidores de la DGAT-1. JP2004-67635 (Otsuka Pharmaceuticals) describe compuestos de fenilo substituido de tiazoleamido que se sustituyen adicionalmente con alquilofosfonatos y que inhiben la DGAT-1. WO2004/100881 (Bayer) describe compuestos de bifenilamino sustituidos con imidazola, oxazola o tiazola los cuales inhiben la DGAT-1. Nuestra Solicitud Internacional copendiente PCT/GB2005/004276 describe compuestos de oxadiazola que inhiben la DGAT-1.

Breve descripción de la invención Convenientemente, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) 0) o una sal de la misma, donde: R se selecciona a partir de fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y HET-1 , donde R1 se sustituye opcionalmente con cualquiera de: i) un sustituto seleccionado a partir del grupo a) y opcionalmente un sustituto seleccionado a partir del grupo b) o del grupo c); o ii) 1 o 2 sustitutos seleccionados independientemente a partir del grupo b) y opcionalmente un sustituto seleccionado a partir del grupo c) ; o iii) hasta 4 sustitutos seleccionados independientemente a partir del grupo c); donde los grupos a) a c) son los siguientes: grupo a) nitro, -C(0)nR2°, un im itador de ácido carboxílico o bioisóstero del mismo, -NR21 R22, -C(0)NR21 R22, -OC(0)NR21 R22, -NR21 C(0)nR2°, -NR20CON R2 R22, -S(0)2N R21 R22 o -NR21 S(0)2R22, donde R20, R2 y R22 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y (1 -6C)alquilo, o R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo sustituido opcionalmente que tiene 3 a 1 0 átomos, los cuales contienen opcionalmente heteroátomos adicionales tales como S(0)m, oxígeno y nitrógeno; grupo b) R1 se sustituye opcionalmente por 1 o 2 sustitutos seleccionados independientemente a partir de halo( 1 -6C)alquilo, ciano, (1 -6C)alquilo, hidroxi, (1 -6C)alcoxi, benciloxi, -SOm(1 -6C)alquilo y -OS02( 1 -6C)alquilo; grupo c) halo; y cuando R1 es sustituido por dos grupos ( 1 -6C)alcoxi , éstos pueden conjuntarse para formar un anillo integ rado por 5 o 6 miembros funcionado a R1 ; n es (independientemente en cada ocurrencia) 1 o 2; m es (independientemente en cada ocurrencia) 0, 1 o 2; L1 es un enlace directo o es un enlazador seleccionado a partir de -O-, -OCH2-, -CH20-, -S(0)m-, -S(0)mCH2-, -CH2S(0)m- y -(CR7R8)1 -2-; R2 se selecciona a partir de (3-6C)cicloalquilo, (5-1 2C)bicicloalquilo, fenilo, HET-2 y (2-6C)alquilo; donde R2 es sustituido por -L2-R3; L2 es un enlace directo o un enlazador seleccionado a partir de -(CR4R5 ) i .2- P -O-tCR'R5)^- y -CH2(CR4R5)1 -2. (donde para cada valor de L2, el grupo CR4R5 se une directamente a R3); cada R4 se selecciona independientemente a partir del grupo hidrógeno, hidroxi, (1 -3C)alcoxi, (1 -4C)alquilo, hidroxi( 1 -3C)alquilo y ( 1 -2C)alcoxi( 1 -2C)alquilo; visto que cuando L2 es -0-(CR R5)1.2-, entonces el R4 en el átomo de carbono unido directamente al átomo de oxígeno no es hidroxi ni ( 1 -3C)alcoxi; cada R5 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y metilo; R3 se selecciona a partir de hidroxi , carboxi, ( 1 -6C)alcoxicarbonilo y un imitador o bioisostero de ácido carboxilico; R6 se selecciona a partir de hidrógeno, flúor, cloro, hidroxi , metoxi , halo(1 -2C)alquilo, metilo, etilo, ciano y metiisulfonilo; cada R7 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, (1 -4C)alquilo y ( 1 -4C)alcoxi; cada R8 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y metilo; H ET-1 es un anillo de heteroarilo integrado por 5 o 6 miembros que contienen 1 o 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente a partir de O, N y S (con la condición de que no haya enlaces de O-O, S-S u O-S dentro del anillo); HET-2 es un anillo de heterocicli lo saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado integrado por 4, 5 o 6 miembros que contienen 1 , 2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente a partir de O, N y S (con la condición de que no haya enlaces de O-O, S-S u O-S dentro del anillo) , donde un átomo de carbono anular puede oxidarse hasta C(O) y/o un átomo de azufre puede oxidarse hasta S(O) o S(0)2.

Descripción detallada de la modalidad preferida En otra modalidad, se proporciona u n compuesto de la fórmula (I) , o una sal de la misma, como se describe con anterioridad donde R2 se sustituye opcionalmente por -L2-R3 como se describe inmediatamente arriba y en la presente. Debe comprenderse que cuando L1 no es un enlace directo, la parte derecha del grupo enlazador como se escribe se une a R2. Se comprenderá que la definición de R sustituido por dos grupos ( 1 -6C)alcoxi, unidos conjuntamente para formar un anillo integrado por 5 o 6 miembros fusionados a R1 pretende definir estructura tales como aquellas mostradas a continuación (donde, en estos ejemplos, R es fenilo) : En esta especificación, el término "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena recta como ramificada pero las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas únicamente para la versión de cadena recta . Una convención análoga aplica a otros términos genéricos. A menos que se indique de otra manera, el término "alquilo" se refiere ventajosamente a cadenas con 1 - 1 0 átomos de carbono, convenientemente desde 1 -6 átomos de carbono, preferentemente 1 -4 átomos de carbono. En esta especificación, el término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo como se define en la presente enlazado a un átomo de oxígeno. Debe comprenderse que los sustitutos opcionales en cualquier grupo pueden unirse a cualquier átomo disponible según sea apropiado a menos que se especifique de otra manera, incluyendo los heteroátomos proporcionados que no se encuentran cuaternizados asi. En esta especificación , el término "heteroátomos" se refiere a átomos a que no son carbono tales como átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. A menos que se especifique de otra manera, la expresión "haloalquilo" se refiere a grupos alquilo que llevan al menos un sustituto halo. Esto incluye grupos perhalo donde todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por halo tal como flúor. Debe comprenderse que los sustitutos opcionales en cualquier grupo pueden unirse a cualquier átomo disponible según sea apropiado a menos que se especifique de otra manera , incluyendo heteroátomos proporcionados que no se encuentran cuaternizados así. Dentro de esta especificación , se utilizan térm inos compuestos para describir grupos que comprenden más de una funcionalidad tales como (1 -6C)alcoxi( 1 -6C)alquílo. Tales términos deben interpretarse de acuerdo con el significado comprendido por el experto en la materia para cada parte componente. Cuando se seleccionan sustitutos opcionales a partir de los grupos "0, 1 , 2 o 3", debe comprenderse que esta definición incluye todos los sustitutos seleccionados a partir de uno de los grupos especificados o de lo sustitutos que son elegidos a partir de dos o más grupos especificados. Una convención análoga aplica a los sustitutos seleccionados a partir de los grupos "0, 1 o 2" y " 1 o 2" y cualesquiera otros grupos análogos.

Puede haber sustitutos presentes en cualquier posición adecuada , por ejemplo, en un grupo alquilo. Por lo tanto, el ( 1 -6C)alquilo sustituido con hidroxi incluye hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo. Los ejemplos de (1 -4C)alquilo incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo; los ejemplos de ( 1 -6C)alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 1 -2-dimetilpropilo y hexilo; los ejemplos de (2-6C)alquilo incluyen etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 1 -2-dimetilpropilo y hexilo; los ejemplos de ( 1 -3C)alcoxi incluyen metoxi , etoxi , propoxi e isopropoxi ; los ejemplos de ( 1 -4C)alcoxi incluyen metoxi, etoxi , propoxi , isopropoxi y tert-butoxi; los ejemplos de (1 -6C)alcoxi incluyen metoxi, etoxi , propoxi, isopropoxi, tert-butoxi y pentoxi ; los ejemplos de ( 1 -2C)alcoxi( 1 -2C)alquilo incluyen metoximetilo, etoximetilo, y metoxietilo; los ejemplos de (3-6C)cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo; los ejemplos de (5-1 2C)bicicloalquilo incluyen norboenilo, decalinilo (biciclo[4.4.0]decilo (cis y trans) , biciclo[5.3.0]decilo e hidrindanilo (biciclo[4, 3,0]nonilo) ; los ejemplos de halo son cloro, bromo, yodo y fluoro; los ejemplos de halo( 1 -6C)alquilo incluyen halo( 1 -4C)alquilo tal como clorometilo, fluoroetilo, fluorometilo, fluoropropilo, fluorobutilo, diclorometilo, difluorometilo, 1 ,2-difluoroetilo y 1 , 1 -difluoroetilo así como también perhalo( 1 -6C)alquilo (incluyendo perhalo( 1 -4C)alquilo) tal como trifluorometilo, pentafluoroetilo, y heptafluoropropilo; los ejemplos de halo( 1 -2C)alquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo y pentafluoroetilo; los ejemplos de hidroxi(1 -6C)alquilo incluyen hidroxi(1-3C)alquilo tal como hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo; los ejemplos de (1 -6C)alcoxicarbonilo (N-(1 -6C)alquilcarbamoíl) incluyen (1-4C)alcoxicarbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y tert-butoxicarbonilo; los ejemplos de -S(0)m(1 -6C)alquilo incluyen metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio y butiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo y butilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo y butilsulfonilo; los ejemplos de -OS(0)2(1 -6)alquilo incluyen metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, propilsulfoniloxi, isopropilsulfoniloxi y tertbutilsulfoniloxi; Como se utiliza en la presente, la referencia a imitadores o bioisósteros de ácido carboxilico incluye grupos como se define en The Practice of Medicinal Chemistry (La práctica de la química medicinal), Wermuth C.G. Ed.: Academic Press: New York, 1996, pág. 203. Los ejemplos particulares de tales grupos incluyen -S03H, S(0)2NHR13, -S(0)2NHC(0)R13, -CH2S(0)2R13, -C(0)NHS(0)2R13, -C(0)NHOH, -C(0)NHCN, -CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -P(0)(OH)2 y los grupos de la subfórmula (a)-(i') mostrada a continuación ?? (u) (v) (w) (x) (f) (gl) (?') (¡') donde R1 3 es ( 1 -6C)alquilo, arilo o heteroarilo; y R27 es hidrógeno o ( 1 -4C)alquilo. Se comprenderá que en las sub-fórmulas anteriormente expuestas (a) a (i') , puede ser posible el tautomerismo de ceto-enol y que deben tomarse las sub-fórmulas (a) a (i') para abarcar todos los tautómeros de los mismos. En un aspecto adicional de la invención , se proporciona un compuesto de la fórmula (1 A), o una sal de la misma, (IA) donde R1 se selecciona a partir de fenilo, sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustitutos seleccionados independientemente a partir de halo, halo(1 -6C)alquilo, ciano, (1 -6C)alquilo, hidroxi, ( 1 -6C)alcoxi, -SOm( 1 -6C)alquilo y -OS02( 1 -6C)alquilo; o R1 se sustituye opcionalmente con 1 , 2, 3 o 4 fluoro; RA y RB son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno, fluoro, cloro o metilo; LA es un enlace directo, -CH2- o -O-; m es 0, 1 o 2; n es 0 o 1 ; con la condición de que m + n es 0, 1 o 2. Para evitar dudas, debe comprenderse que cuando en esta especificación un grupo es calificado por "definido con anterioridad" o "anteriormente definido", dicho grupo abarca la primera ocurrencia y la definición más amplia así como también todas y cada una de las definiciones particulares para ese grupo. Debe comprenderse que cuando las sustituciones contienen dos sustitutos en una cadena de alquilo, en las cuales ambas se enlazadas por un heteroátomo (por ejemplo, dos sustitutos de alcoxi), entonces estos dos sustitutos no son sustitutos en el mismo átomo de la cadena de alquilo. Los ejemplos de HET-1 incluyen oxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo e isotiazolilo. Los ejemplos de HET-2 incluyen oxazolilo, oxadiazolilo , piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, 2-oxopiperidinilo, pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienilo, azetidinilo, homomorfolinilo, diazepinilo y azepinilo. Los ejemplos de anillos formados por R21 R22 incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino y tiomorfolino (y versiones de los mismos donde el azufre se ha oxidado a S(O) o (SO)2) . Si no se declara de otra manera, los sustitutos opcionales adecuados para un g rupo particular son aquellos declarados para grupos similares en la presente. Un compuesto de la fórmula (I) puede formar sales estables ácidas o básicas, y en tales casos puede ser apropiada la administración de un compuesto como una sal y las sales farmacéuticamente aceptables pueden realizarse por métodos convencionales tales como aquellos que describen lo siguiente. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adición ácida tales como metanosulfonato, tosilato, a- glicerofosfato, fumarato, hidrocloruro, citrato, maleato, tartrato y (menos preferentemente) hidrobromuro. También son adecuadas las sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. En otro aspecto las sales adecuadas son sales base tales como una sal del grupo (I) (metal álcali), una sal del grupo (II) (metal alcalinotérreo), una sal de amina orgánica, por ejemplo, trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibencilamina, /V,/\/-dibenciletilamina, tris-(2-hidroxietil)amina, /V-metil d-glucamina y aminoácidos tales como lisina. Puede haber más de un catión o anión dependiendo del número de funciones cargadas y la valencia de los cationes o aniones. Sin embargo, para facilitar el aislamiento de la sal durante la preparación, pueden preferirse las sales que son menos solubles en el solvente seleccionado sean farmacéuticamente aceptables o no. En la presente invención debe comprenderse que un compuesto de la fórmula (I) o una sal de la misma puede presentar el fenómeno de tautomerismo y que los dibujos de las fórmulas dentro de esta especificación puede representar únicamente una de las posibles formas tautoméricas. Debe comprenderse que la invención abarca cualquier forma tautomérica la cual inhibe la actividad DGAT1 y no debe limitarse meramente a cualquier forma tautomérica utilizada en los dibujos de las fórmulas. Los pro-fármacos de los compuestos de la fórmula (I) también se encuentran dentro del alcance de la invención. Son conocidas en la materia diversas formas de profármacos. Como ejemplos de tales derivados de profármaco, ver: a) Design of Prodrugs (Diseño de profármacos), editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology (Métodos en Enzimología), vol. 42, pág. 309-396, editada por K. Widder, et al., (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development (Un libro de texto del diseño y desarrollo de fármacos), editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs" ("Diseño y Aplicación de Profármacos"), por H. Bundgaard, pág. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews (Revisiones de envío de fármacos avanzados), 8, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (Gaceta de Ciencias Farmacéuticas), 77, 285 (1988); y e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm Bull, 32, 692 (1984). Los ejemplos de tales profármacos son ésteres segmentables in vivo de un compuesto de la invención. Un éster segmentable in vivo de un compuesto de la invención que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se segmenta en el cuerpo humano o animal para producir el ácido original. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuadas para carboxi incluyen ésteres de (1 -6C)alqu¡lo, por ejemplo, metilo o etilo; ésteres de (1 -6C)alcoximetilo, por ejemplo, metoximetilo; ésteres de (1-6C)alcanoiloximetilo, por ejemplo, pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo; ésteres de (3-8C)cicloalcoxicarboniloxi(1 -6C), por ejemplo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1 ,3-dioxolan-2-ilmetilo, por ejemplo, 5-metil-1 ,3-dioxolan-2-ilmet¡lo; ésteres de (1-6C)alcoxicarboniloxietilo, por ejemplo, 1-metoxicarboniloxietilo; ésteres de aminocarbonilmetilo y mono- o di-N-((1-6C)alquil) versiones de los mismos, por ejemplo, ésteres de ?,?-dimetilaminocarbonilmetilo y ésteres de N-etilaminocarbonilmetilo; y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster segmentable in vivo de un compuesto de la invención que contiene un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se segmenta en el cuerpo humano o animal para producir el grupo hidroxi. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para hidroxi incluyen ésteres (1 -6C)alcanoílo, por ejemplo, ésteres de acetilo; y ésteres de benzoílo donde el grupo fenilo puede sustituirse con aminometilo o mono- o di-(1 -6C)alquil aminometilo N-sustituido, por ejemplo, ésteres de 4-aminometilbenzoilo y ésteres de 4-?,?-dimetilaminometilbenzoílo. Aquellos expertos en la materia observarán que algunos compuestos de la fórmula (I) contienen átomos de carbono y/o azufre de carbono sustituido asimétricamente, y consecuentemente, puede existir en, y aislarse en, formas racémicas y ópticamente activas. Algunos compuestos pueden presentar polimorfismo. Debe comprenderse que la presente invención abarca cualquier forma racémica, polimórfica ópticamente activa o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, cuya forma posee propiedades útiles en la inhibición de actividad de DGAT1, siendo bien conocido en la materia cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización , por síntesis derivadas de materias primas ópticamente activas, por síntesis quiral, por resol ución enzimática , por biotransformación o por separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral) y cómo determinar eficacia para la inhibición de actividad de DGAT1 por las pruebas convencionales descritas en lo sucesivo. Debe comprenderse también que algunos compuestos de la fórmula (I) y sales de la misma pueden existir en formas solvatadas así como también no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas . Debe comprenderse que la invención abarca todas esas formas solvatadas las cuales inhiben la actividad de DGAT1 . Como se declaró con anterioridad , hemos descubierto un rango de compuestos que tienen una buena actividad inhibidora de DGAT1 . En general, tienen buenas propiedades físicas y/o farmacocinéticas. Los aspectos particulares de la invención comprenden un compuesto de la fórmula (I), o una sal de la misma , donde los sustitutos R1 a R7 y otros sustitutos mencionados con anterioridad tienen valores definidos con anterioridad, o cualquiera de los siguientes valores (los cuales pueden utilizarse cuando sea apropiado con cualq uiera de las definiciones y modalidades descritas con anterioridad o en lo sucesivo): En una modalidad de la invención se proporcionan compuestos de la fórmula (I) , en una modalidad alternativa se proporcionan sales, particularmente sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula (I). En una modalidad adicional , se proporcionan profármacos, particularmente en ésteres segmentables in vivo de compuestos de la fórmula (I). En una modalidad adicional , se proporcionan sales, particularmente sales farmacéuticamente aceptables de pro-fármacos de compuestos de la fórmula (I ) . Se hace referencia en la presente a un compuesto de la fórmula (I ) debe tomarse, en general , para aplicarse también a compuestos de la fórmula (IA) . Los valores particulares de grupos variables en compuestos de las fórmulas (I) son los siguientes. Tales valores pueden utilizarse cuando sea apropiado con cualquiera de los demás valores, definiciones, aspectos, reivindicaciones o modalidades definidos con anterioridad o en lo sucesiva. 1 ) R es fenilo 2) R es ciclopentilo o ciclohexilo 3) R es HET-1 4) R se sustituye con 1 sustituto 5) R1 se sustituye ' con 1 sustituto seleccionado a partir de ciano, ( 1 -6C)alcoxi, benciloxi, -S02Me y cloro 6) R se sustituye con 2 sustitutos alcoxi unidos conjuntamente para formar un anillo fusionado a R1 7) R se sustituye con 1 , 2 o 3 fluoro 8) L es un enlace directo 9) L es 1 0) L es -OCH2- o -CH20- 1 1 ) L1 es -S(0)m-, -S(0)mCH2- o -CH2S(0) 1 2) L1 es -(CR7R8),.2-, tales como -CH2- ) L1 es un enlace directo o -O-) R2 es (3-6C)cicloalquilo, por ejemplo, ciclohexilo ) R2 es (5-1 2C)bicicloalquilo ) R2 es fenilo ) R2 es HET-2 ) R2 es (2-6C)alquilo ) L2 es un enlace directo ) L2 es -0-(CR R5)1.2- ) CR4R5 es CH2 ) CR4R5 es CHMe ) CR4R5 es CMe2 ) CR4R5 es CH2CH(OH) ) CR R5 es CH2CH(CH2OH) ) CR4R5 es CH2CH (CH2OMe) ) CR4R5 es CH(OH) ) CR4R5 es CH(OMe) ) L2 es un enlace directo o -CH2-) R3 es hidroxi ) R3 es carboxi ) R3 es ( 1 -6C)alcoxicarbonilo ) R3 es un imitador o bioisóstero de ácido carboxílico ) R3 es carboxi o (1 -6C)alcoxicarbonilo ) R6 es hidrógeno o fluoro 38) R6 es hidrógeno En un aspecto de la invención , se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal de la misma, donde R1 es fenilo sustituido con 1 sustituto seleccionado a partir de ciano, ( 1 -6C)alcoxi , benciloxi, -S02Me y cloro, o sustituido con 1 , 2 o 3 fluoro; L1 es un enlace directo o -0-; R2 es (3-6C)cicloalquilo, por ejemplo, ciclohexilo; L2 es un enlace directo o -CH2-; R3 es carboxi o (1 -6C)alcoxicarbonilo; y R6 es hidrógeno. En otro aspecto de la invención , se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal de la misma, como se describe inmediatamente antes pero donde R6 es fluoro. En otro aspecto de la invención , se proporcionan un compuesto de la fórmula (I) o una sal de la misma , como se describe en cualquiera de los dos aspectos inmediatamente antes donde R1 es fenilo sustituido con 1 sustituto seleccionado a partir de ciano, benciloxi y cloro o sustituido con 1 , 2 o 3 fluoro. Los compuestos particulares adicionales de la invención son cada uno de los Ejemplos, cada uno de los cuales proporciona un aspecto independiente adicional de la invención . En aspectos adicionales, la presente invención comprende también cualquiera de dos o más compuestos de los Ejemplos. Los compuestos particulares de la invención son cualquiera o más de los siguientes, o sales de los mismos: ácido trans-2-[4-[2-[5-[(2,4, 5-trifluorofenil)amino]-1 , 3,4-oxadiazol-2-il]-1 H -benzoi m id azol-5-il]cicl o hexil] acético; ácido trans-2-[4-[2-[5-[(3,4-difluorofenil)amino]-1 , 3,4-oxadiazol-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il]ciclohexil]acético; ácido {trans-4-[2-(5-{[3-(benciloxi)fenil]amino}-1 , 3,4-oxadiazol-2-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]ciclohexil]acético; ácido [trans-4-(2-{5-[(4-cianofenil)amino]-1 , 3,4-oxadiazol-2-il}-1 H-benzoimidazol-5-il]ciclohexil]acético; ácido trans-2-[4-[2-[5-[(2-metoxifenil)amino]-1 , 3,4-oxadiazol- 2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il]ciclohexil]acético; ácido trans-2-[4-[2-[5-(7, 1 0-dioxabiciclo[4.4.0]deca-1 , 3, 5-trien-3-ilamino)- 1 , 3,4-oxadiazol-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il]ciclohexil]acético; ácido trans-2-[4-[2-[5-[(4-clorofenil)amino]- 1 , 3,4-oxadiazol- 2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il]ciclohexil]acético; ácido trans-2-[4-[2-[5-[(3-clorofenil)amino]-1 , 3,4-oxadiazol-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il]ciclohexil]acético; ácido trans-2-[4-[2-[5-[(4-metilsu lfonilfenil)am ino]-1 , 3,4-oxadiazol-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il]ciclohexil]acético; ácido trans-2-[4-[2-[5-[(4-fluorofenil)am ino]-1 , 3,4-oxadiazol-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il]ciclbhexil]acético; ácido trans-2-[4-[2-[5-[(3,4, 5-trifluorofenil)amino]-1 , 3,4-oxadiazol-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il]ciclohexil]acético; ácido cis-4-[[2-[5-[(2 ,4, 5-trifluorofenil)am ino]- 1 , 3,4- oxadiazol-2-il]-3H-benzoim¡dazol-5-¡l]oxi]ciclohexano- 1 -carboxílico; ácido cis-4-[[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]- 1 , 3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]oxi]ciclohexano-1 -carboxílico; ácido trans-4-[[2-[5-[(2,4, 5-trifluorofenil)am ino]-1 , 3,4-oxad i azol-2-i l]-3 H -be nzo i m id azol-5-il]oxi]ciclohexan o- 1 -carboxílico; ácido c/'s-4-{4-Fluoro-2-[5-(4-fluorofenilamino)- 1 , 3,4-oxadiazol-2-il]- 1 H-benzoimidazol-5-iloxi}ciclohexanocarboxílico; ácido frans-4-{4-Fluoro-2-[5-(4-fluorofenilam ino)-1 , 3,4-oxadiazol-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-iloxi}ciclohexanocarboxílico; ácido c/s-4-[[4-fluoro-2-[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-1 , 3,4-oxad iazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]oxi]ciclohexa no- 1 -carboxílico; ácido rrans-4-[[4-fluoro-2-[5-[(2 ,4, 5-trifluorofenil)amino]-1 , 3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]oxi]ciclohexa no- 1 -carboxílico; ácido rrans-3-[4-[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-1 , 3,4-oxadiazol-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il]ciclohexil]oxipropanóico; y ácido frans-2-[4-[2-[5-[(4-fluorofenil)am ino]-1 , 3,4-oxadiazol-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il]ciclohexil]oxiacético. Los intermediarios .1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1 , 30, 31 , 32 y otros intermediarios descritos en la presente también se encuentran dentro del alcance de la presente invención , y consecuentemente, cada uno de ellos se proporciona como aspectos independ ientes separados de la invención .

Proceso Un com puesto de la fórmula (I) y sus sales pueden prepararse por cualquier proceso conocido para ser aplicable para la preparación de compuestos relacionados qu ímicamente. Tales procesos, cuando son utilizados para preparar un compuesto de la fórmula (I ) , o una sal del mismo, se proporcionan como una característica adicional de la invención . En un aspecto adicional de la presente invención también se caracteriza porque los compuestos de la fórmula (I ) y las sales de los mismos, pueden prepararse por un proceso a) a d) que se explica a continuación (donde todas las variables se definen con anterioridad para un compuesto de la fórmula (I) a menos que se declare de manera diferente) : a) reacción de un compuesto de la fórmula (I) para formar otro compuesto de la fórmula (I); b) ciclización de un compuesto de la fórmula (2) ; c) donde L1 es -O- o -0-CH2-, por la reacción de un compuesto de la fórmula (3) , o el compuesto de hidroxi-metilo equivalente, con un compuesto de la fórmula R2-L1 -X1 , donde X1 es un grupo de salida adecuado; (3) d) por la reacción de un compuesto de la fórmula (4) con un compuesto de la fórmula R2-L -X2, donde X2 es, por ejemplo, un ácido borónico, hidruro de estaño o un sulfuro, L1 es un enlace directo y X es convenientemente halo; (4) y después, si es necesario o deseable: i) eliminar cualesquier grupos protectores; y/o ii) formar una sal del mismo.

Proceso a) Los ejemplos de conversiones de un compuesto de la fórmula (I ) en otro compuesto de la Fórmula (I), bien conocidos por aquellos expertos en la materia, incluyen interconversiones de grupo funcionales tales como hidrólisis (en particular, hidrólisis de éster) , oxidación o reducción (tal como la reducción de un ácido a un alcohol) , y/o la funcionalización adicional por reacciones convencionales tales como amida o acoplamiento catalizado por metales, o reacciones de desplazamiento nucleofílico.

Proceso b) La ciclización del compuesto de la fórmula (2) puede realizarse por tratam iento con ácido, por ejemplo, ácido acético. El compuesto de la fórmula (2) puede realizarse por la reducción de un compuesto de la fórmula (5) , por ejemplo, utilizando paladio/carbono o platino/carbono como catalizadores de hidrogenación. (5) Bajo algunas condiciones, la reducción del grupo nitro para entregar el grupo armiño y la ciclización para entregar el anillo de benzimidazola puede suceder en un paso, como se ilustra en el Esquema 1 mostrado a continuación: Esquema 1 Puede elaborarse un compuesto de la fórmula (5) por la ciclización de un derivado de hidracina como se ilustra en el Esquema 2 mostrado a continuación: 1. CICOC02 e Esquema 2 Para valores de -L1 -R2 diferentes a los mostrados en el Esquema 2, los intermediarios de amina análogos pueden elaborarse como se ilustrarse en los Esquemas 3 a 5 (donde P es un grupo protector adecuado).

Esquema 3 = por ejemplo, Br o H (2) Esquema 4 Esquema 5 [acac = acetilacetona] En una modalidad particular del Esquema 5, R6 es fluoro. Los compuestos de la fórmula (5) también pueden realizarse al acoplar un compuesto de la fórmula (6) con un compuesto de la fórmula (7) , por ejemplo, utilizando un catalizador de paladio tal como fr/s(dibenzilidenacetona)dipaladio(0) y el ligante apropiado tal como xantphos (reacción de Buchwald) .

Los compuestos de la fórmula (5) también pueden elaborarse al acoplar un compuesto de la fórmula (8) con una sal de la fórmula (9) (donde M es un contraión de metal adecuado, por ejemplo, sodio) . Por ejemplo, utilizando una reacción de acoplamiento apropiada, tal como una reacción de acoplamiento de carbodiim ida realizada con EDAC, opcionalmente en presencia de DMAP, en un solvente adecuado tal como DCM , cloroformo o DMF a temperatura ambiente. (8) (9) Los compuestos de la fórmula (6) pueden elaborarse, por ejemplo, a partir de los a partir de los com puestos mostrados a continuación utilizando reacciones de acoplam iento catalizadas por metal , por ejemplo, utilizando paladio o Mitsunobu o reacciones de alquilación con el fenol. Ambos compuestos pueden sintetizarse como se describe en J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1574.

Los compuestos de la fórmula (8) pueden elaborarse, por ejemplo, a partir de los compuestos mostrados a continuación utilizando reacciones de acoplamiento catalizados por metal, por ejemplo, utilizando catálisis de paladio o condiciones de Mitsunobu (como se observa en el Esquema 5) o reacciones de alquilación con el fenol.

Los compuestos de la fórmula (7) y (9) pueden elaborarse por aminólisis o hidrólisis alcalina de éster (10) como se prepara utilizando un procedimiento publicado (J. Het. Chem. 1977, 14, 1385-1388). El éster (10) puede elaborarse por ciclización de un compuesto de la fórmula (11) (donde X es O o S), que puede elaborarse por sí mismo por la reacción de un iso(tiocianato) R1 - NCX (donde X es O o S) con un intermediario de hidracida adecuado. (10) (11) Los iso(tio)cianatos R - NCX (donde X es O o S) son comercialmente disponibles o pueden elaborarse por la reacción de la anilina R - N H2, por ejemplo, con (tio)fosgen o un equivalente de (tio)fosgen seguido por una base adecuada (tal como trietilamina) . A continuación se ilustra un método alternativo para elaborar compuestos de la fórmula (8a): Proceso c) Los compuestos de la fórmula (3) pueden hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula R2-L1 -X1 bajo una variedad de condiciones dependientes de la naturaleza de X1. Por ejemplo, si X1 es H y L1 es -O- y R2 no es aromático, entonces pueden utilizarse las condiciones conocidas adecuadas para la reacción de Mitsunobu, por ejemplo, Alternativamente, si X1 es un grupo de salida tal como halo y al menos R2 no es aromático (por ejemplo, R2 es alquilo) o L1 es -OCH2-, entonces puede utilizarse una reacción de alquilación . Los compuestos de la fórmula (3) pueden elaborarse por un método análogo al mostrado en el Esquema 6 expuesto a continuación, con un sustituto de oxígeno protegido (por ejemplo, benciloxi) en lugar de bromo en la materia prima.

Proceso d) El proceso d) puede realizarse, por ejemplo, por reacciones de acoplamiento cruzadas catalizadas con paladio, por ejemplo, cuando X2 es convenientemente un ácido borónico utilizando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una base tal como carbonato de potasio (reacción de Suzuki) o un estañano utilizando fr/s(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) y trifenilarsi na (reacción de Stille) o un grupo adecuado tal como sulfuro utilizando condiciones catalizadas por metal tales como las condiciones catalizadas por paladio descritas en J . Am . Chem . Soc. 2006, 1 28, 2180. Los compuestos de la fórmula (4) pueden elaborarse como se ilustra en el Esquema 6: Esquema 6 Alternativamente, los compuestos de este tipo pueden elaborarse como se observa en el Esquema 7: Esquema 7 Se observará que durante las reacciones anteriores, algunos grupos pueden necesitar protección, por ejemplo, del NH del anillo de benzimidazola, si se encuentra presente, del N H enlazado al anillo de oxadiazola, o precursor del mismo. Se observará que algunos de los diversos sustitutos de anillo en los compuestos de la presente invención , por ejemplo R6, pueden introducirse por reacciones convencionales de sustitución aromática o generarse por modificaciones convencionales de g rupo funcional ya sea previas a o inmediatamente después de los procesos mencionados con anterioridad , y como tal , se incluyen en el aspecto del proceso de presente invención. Tales reacciones pueden convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I ) . Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituto por medio de una redacción de sustitución aromática, reducción de sustitutos, alquilación de sustitutos y oxidación de sustitutos. Los reactivos y condiciones de reacción para tales procedimientos son conocidos en la técnica qu ímica . Los ejem plos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro que utiliza ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo que utiliza , por ejemplo, un haluro de acilo y ácido Lewis (tal como tricloruro de alumin io) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo que utiliza un haluro de alquilo y ácido Lewis (tal como un tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particu lares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino por ejemplo, por hidrogenación catal ítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido hidroclórico con calentamiento; oxidación de alquiltio en alcanosulfin ilo o alcanosulfonilo. Si no se encuentran comercialmente disponibles, las materias primas necesarias para los procedimientos tales como aquellos descritos con anterioridad pueden realizarse por procedimientos " seleccionados a partir de técnicas qu ímicas orgán icas convencionales, técnicas que sean análogas a la síntesis de compuestos conocidos estructuralmente similares, técnicas que se describen o ilustran en las referencias brindadas con anterioridad , o técnicas que son análogas al procedimiento descrito con anterioridad o a los procedimientos descritos en los ejemplos. El lector se refiere adicionalmente a Advanced Organic Chemistry (Qu ímica Orgánica Avanzada) , 5a edición, por Jerry March y Michael Smith , publicada por John Wiley & Sons 2001 , para instrucciones generales acerca de las condiciones de reacción y reactivos. Se observará que algunos intermediarios a los compuestos de la fórmula (I) in son novedosos y se proporciona como aspectos independientes separados de la invención . En particular, algunos compuestos de las fórmulas (2), (3) , (4) y/o (5) se proporcionan como aspectos en dependientes de la invención. También se observará que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente puede ser necesario/deseable proteger cualesquier grupo sensibles en los compuestos. Los casos donde sea necesaria o deseable la protección son conocidos por aquellos expertos en la materia, dado que son métodos adecuados para tal protección . Los grupos protectores convencionales pueden utilizarse de acuerdo con la práctica convencional (para ilustración , ver T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en síntesis orgánica) , John Wiley and Sons, 1 991 ) . Los grupos protectores pueden eliminarse por cualquier método conveniente como se describe en la literatura o como conocen aquellos expertos en química según sea apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, seleccionándose tales métodos con el fin de eliminar el grupo protector en una m ínima alteración a los grupos en cualquier otra parte de la molécula. Consecuentemente, si los reactivos incluyen , por ejemplo, grupos tales como amino, carboxi o hidroxi , puede ser deseable proteger al grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente. Los ejem plos de un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo, benzoílo, un grupo sililo tal como trimetilsililo o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriormente expuestos necesariamente variarán con la elección del grupo protector. Consecuentemente, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o un grupo aroílo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal álcali, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, un grupo sililo tal como trimetilsililo o SEM puede elim inarse, por ejemplo, por fluoruro o por ácido acuoso; o un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono. Un grupo protector adecuado para un g rupo amino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo, un metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o tert-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo, benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo , benzoílo. Las condiciones de desprotección para los g rupos protectores anteriormente descritos necesariamente varían con la elección del grupo protector. Consecuentemente, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo puede eliminarse , por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal álcali, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, un grupo acilo tal como un grupo /-butoxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por el tratamiento con un ácido adecuado como ácido hidroclórico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por el tratamiento con un ácido Lewis, por ejemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino o primario es, por ejemplo, un grupo ftaloiio el cual puede eliminarse por el tratamiento con una alquilamina , por ejemplo, dimetilaminopropilamina o 2-hidroxietilamina, o con hidracina. Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo , un grupo de esterificación, por ejemplo, un grupo metilo o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo, un grupo f-butilo que puede eliminarse, por ejem plo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo , un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo, un grupo bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. También pueden utilizarse resinas como grupo protector. Los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales conocidas en la qu ímica, o pueden eliminarse durante un paso o conformación de reacción posterior. El químico orgánico será capaz de utilizar y adaptar la información contenida y referida en las referencias anteriores, y los ejemplos anexos en la presente y también los ejemplos en la presente, para obtener las materias primas y productos necesarios. La eliminación de cualesquier grupos protectores y la formación de una sal (farmacéuticamente aceptable) se encuentran dentro de la qu ímica orgánica ordinaria utilizando técnicas convencionales. Además, se han proporcionado con anterioridad los detalles en estos pasos. Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto de la invención , puede obtenerse realizando uno de los procedimientos anteriores utilizando una materia prima ópticamente activa (formada, por ejemplo, por la inducción asimétrica de un paso de reacción adecuado) , o por la resolución de una forma racém ica del compuesto o intermediario utilizando un procedimiento convencional, o por la separación cromatografía de diaesterioisómeros (cuando son producidos). Las técnicas enzimáticas también pueden ser útiles para la preparación de compuestos y/o intermediarios ópticamente activos. De manera sim ilar, cuando se requiere un regioisómero puro de un compuesto de la invención , puede obtenerse al realizar uno de los procedimientos anteriores utilizando un regioisómero puro como una materia prima, o por la resolución de una mezcla de los regioisómeros o intermediarios utilizando un procedimiento convencional . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) e (IZA) como se define con anterioridad o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden presentarse en una forma adecuada para su uso oral (por ejemplo, como tabletas, grageas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos dispersables o gránulos, jarabes o el íxires) , para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para la administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido) , para la administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para la administración parenteral (por ejemplo, como una solución estéril acuosa o aceitosa para su dosificación intravenosa , subcutánea , o intramuscular o como supositorio para la dosificación rectal) . Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticamente convencionales bien conocidos en la técnica. Consecuentemente, las composiciones destinadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservadores. Los excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables para una formulación de tableta incluyen , por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y desintegración tales como almidón de maíz o ácido alg ínico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservadores tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de tableta pueden ser recubierta se honor de cubiertas para modificar su desintegración y la subsecuente absorción del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, utilizando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la materia. Las composiciones para uso oral pueden presentarse en forma de cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina, o como cápsulas de gelatina suave en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como un aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de olivo. Las suspensiones acuosas generalmente contienen el ingrediente activo en forma de polvo fino junto con uno o más agentes ¦ de suspensión , tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa , hidroxipropeilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona , goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxietileno), de productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxietanol , el producto de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de sorbitol de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxiacetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de sorbitol de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anh ídridos de hexitol , por ejemplo, monooleato de sorbitan de polietileno. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes (tales como ácido ascórbico) , agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartame). Las suspensiones aceitosas pueden formularse al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de araquis, aceite de olivo, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida) . Las suspensiones aceitosas también pueden contener un agente estresante tal como será de abejas , parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes tales como aquellos expuestos con anterioridad, y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral sabrosa . Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua generalmente contienen el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados con anterioridad. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar presentes en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal , tal como aceite de olivo o aceite de araquis, o un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes emulsores adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de generación naturales tales como goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos de generación natural tales como semilla de soja, lecitina, un éster o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitan) y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno tal como monooleato de sorbitan de polioxietileno. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservadores. Los jarabes y el íxires pueden formularse con agentes edulcorantes tales como glicerol , propilenoglicol , sorbitol , aspartame o sacarosa, y pueden contener también un agente emoliente, conservador, saborizante y/o colorante. Las composiciones farmacéuticas también pueden presentarse en forma de suspensión acuosa o aceitosa inyectable y estéril , la cual puede formularse de acuerdo con los procedimientos conocidos utilizando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes de suspensión, que se han mencionado con anterioridad . Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensiones inyectables estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, una solución en 1 ,3-butanodiol . Las composiciones para la administración por inhalación pueden presentarse en forma de aerosol presurizado convencional configurado para distribuir el ingrediente activo sea como un aerosol que contiene gotas sólidas o líquidas finamente divididas. Los propelentes de aerosol convencionales tales como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos pueden utilizarse y el dispositivo de aerosol se configura convenientemente para distribuir una cantidad medida de ingrediente activo. Para mayor información sobre la formulación , el lector debe consultar el Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Qu ím ica Médica Integral) (Corwin Hansch ; Director de la Junta Editorial), Pergamon Press 1 990. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipiente es para producir una forma de dosis unitaria variará necesariamente dependiendo del huésped tratado de la ruta de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada para la administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, desde 0.5 mg hasta 2 g de agente activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de excipiente es que pueden variar desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas de dosis unitaria generalmente contendrán aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para mayor información sobre las Rutas de Administración y Reg ímenes de Dosificación , el lector debe consultar el Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin H ansch; Director de la Junta Editorial) , Pergamon Press 1 990. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como se define con anterioridad para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. La referencia en la presente a un compuesto de la fórmula (I) debe comprenderse por referirse ig ualmente a compuestos de la fórmula (I) e (IZA). Hemos descubierto que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de DGAT1 y, por lo tanto, son de interés por sus efectos de disminución de glucemia. Una característica adicional de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I ) o una sal farmacéutica mente aceptable de la misma para su uso como medicamento.

Convenientemente, este es un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso como medicamento para producir una inhibición de la actividad de DGAT1 en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. Particularmente, este es un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento para tratar la diabetes mellitus y/u obesidad en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. Consecuentemente, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la elaboración de un medicamento para su uso en la producción de una inhibición de la actividad de DGAT1 en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. Consecuentemente, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención , se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéutica mente aceptable de la misma en la elaboración de un medicamento para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus y/o la obesidad en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que com prende un compuesto de la fórmula (I) como se define con , anterioridad en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en la producción de una inhibición de actividad de DGAT1 en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que com prende un compuesto de la fórmula (I) como se define con anterioridad en la presente o una sal farmacéutica mente aceptable de la misma, en asociación con un excipiente o veh ículo farmacéutica mente aceptable para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus y/o la obesidad en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo con una característica adicional de la invención , se proporciona un método para producir una inhibición de la actividad de DGAT1 en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, con necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrarle al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como se define con anterioridad en la presente. De acuerdo con una característica adicional de la invención , se proporciona un método para tratar la diabetes mellitus y/u obesidad en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, con necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrarle al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como se define con anterioridad en la presente. Como se declaró con anterioridad, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado de enfermedad particular necesariamente variará depend iendo del huésped tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad que se trata. Preferentemente, se emplea una dosis diaria en el rango de 1 -50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la ruta particular de administración y la severidad de la enfermedad a tratar. Convenientemente, la dosis óptima puede determinarse por el médico de cabecera que está tratando a algún paciente en particular. Como se declaró con anterioridad , los compuestos definidos en la presente invención son de interés por su capacidad para inhibir la actividad de DGAT1 . Por lo tanto, un compuesto de la invención puede ser útil para la prevención, retraso o tratamiento de un rango de estados de enfermedad que incluyen la diabetes mellitus, más específicamente la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) y complicaciones que surgen a partir de (por ejemplo, retinopatía, neuropatía y nefropatía) , de glucosa de ayuno y tolerancia a la glucosa (IGT - impaired glucose tolerance) , padecim ientos de intolerancia a la glucosa en ayunos, acidosis metabólica, cetosis, síndrome de dismetabólico, artritis, osteoporosis , obesidad y trastornos relacionados con la obesidad , los cuales incluyen vasculopatía periférica, (incluyendo claudicación intermitente) , insuficiencias cardíacas y algunas miopatías cardiacas, isquemia miocárdica, isquemia cerebral y revascularización , hiperlipidemias, aterosclerosis, infertilidad y síndrome de ovarios policísticos); los compuestos de la invención también pueden ser útiles para combatir la debilidad muscular, enfermedades de la piel tales como acné, enfermedad de Alzheimer, diversas enfermedades inmunomoduladoras (tales como psoriasis) , infección por VI H , síndrome del intestino inflamado y enteropatía inflamatoria tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerante. En particular, los compuestos de la presente invención son de interés para la prevención , retraso o tratamiento de la diabetes mellitus y/o la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad. En un aspecto, los compuestos de la invención se utilizan para la prevención , retraso o tratamiento o de la diabetes mellitus. En otro aspecto, los compuestos de la invención se utilizan para la prevención, retraso o tratamiento de la obesidad . En un aspecto adicional , los compuestos de la invención se utilizan para la prevención , retraso o tratamiento de trastornos relacionados con la obesidad. La inhibición de la actividad de DGAT1 descrita en la presente puede aplicarse como una terapia individual o en combinación con una o más sustancias y/o tratamientos para la indicación a tratar. Tal tratamiento conj unto puede alcanzarse mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. El tratamiento simultáneo puede consistir en una sola tableta o en tableta separadas. Por ejemplo, tal tratamiento conjunto puede ser benéfico en el tratamiento del síndrome metabólico [definido como obesidad abdominal (medida por la circunferencia de la cintura contra los puntos de corte específicos a género y etnia) más cualquiera de los dos siguientes: hipertrigliceridemia (> 1 50 mg/dl; 1 .7 mmol/l) ; HDLc bajo (<40 mg/dl o < 1 .03 mmol/l para hombre para hombres y <50 mg/dl o 1 .29 mmol/l para mujeres) o en el tratamiento para HDL bajo (lipoproteína de alta densidad) ; hipertensión (SBP > 1 30 mm Hg DBP = 85 mm Hg) o en el tratamiento para la hipertensión; e hiperglucemia (glucosa de plasma en ayunas = 100 mg/dl o 5.6 mmol/l o en tolerancia a la glucosa o diabetes mellitus preexistente) - I nternational Diabetes Federation (Federación Internacional contra la Diabetes) & entrada de IAS/NCEP] . Tales tratamientos conjuntos pueden incluir las siguientes categorías principales: 1 ) Terapias antiobesidad tales como aquellas que ocasionan pérdida de peso por efectos en la ingesta alimenticia , absorción de nutrientes o gastos de energía, tales como orlistat, sibutramina y lo similar. 2) Secretagogos de insulina que incluyen sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida , glipizida), reguladores de glucosa prandial (por ejemplo, repaglinida, nateglinida); 3) Agentes que mejoran la acción de incretina (por ejemplo , inhibidores de peptidasa IV de dipeptidilo , y agonistas de G LP-1 ); 4) Agentes de sensibilización de insulina que incluyen agonistas de PPAR gamma (por ejemplo, pioglitazona y rosiglitazona), y agentes con actividad combinada de PPARalfa y gamma ; 5) Agentes que modulan el equilibrio de glucosa hepática (por ejem plo, metformina, fructosa 1 , inhibidores de 6 bisfosfatasa, inhibidores de fosforoilasa de glucógeno, inhibidores de cinasa de sintasa de glucógeno, activadores de glucocinasa) ; 6) Agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa del intestino (por ejemplo, acarbosa); 7) Agentes que evitan la reabsorción de glucosa por el riñon (inhibidores de SGLT) ; 8) Agentes diseñados p ara tratar las complicaciones de la hiperglucemia prolongada (por ejemplo, inhibidores de reductasa de aldosa); 9) Agentes de antidislipidemia tales como, inhibidores de reductasa de HMG-CoA (por ejemplo, estatinas); agonistas de PPAR-a (fibratos, por ejemplo, gemfibrozil); inhibidores de ácido biliar (colestiramina) ; inhibidores de absorción de colesterol (estañóles vegetales, inhibidores sintéticos) ; inhibidores de absorción de ácido biliar (IBATi) y ácido nicotínicos y análogos (niacina y formulaciones de liberación lenta); 1 0) Agentes antihipertensivos tales como bloqueadores ß (por ejemplo, atenolol, inderal) ; inhibidores ACE (por ejemplo, lisinopril); antagonistas de calcio (por ejemplo, nifedipina); antagonistas receptores de angiotensina (por ejemplo, candesartan) , antagonistas a y agentes diuréticos (por ejemplo, furosamida, bentiazida); 1 1 ) Moduladores de hemostasis tales como, antitrombóticos, activadores de fibrinólisis y agentes de antiplaquetas; antagonistas de trombina; inhibidores de factor Xa; inhibidores de factor VI la) ; agentes de antiplaquetas (por ejemplo, aspirina, clopidogrel) ; anticoagulantes (heparina y análogos de bajo peso molecular, hirudina) y warfarina; 1 2) Agentes que antagonizan las acciones de glucagon; y 13) Agentes antiinflamatorios, tales como fármacos antünflamatorios no esferoidales (por ejemplo, aspirina) y agentes antiinflamatorias esferoidales (por ejemplo, cortisona). Además de su uso en la medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad de DGAT1 en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos. Como se indica con anterioridad, todos los compuestos, y sus sales correspondientes, son útiles para inhibir la DGAT1. La capacidad de los compuestos de la fórmula (I), y sus sales de adición ácida correspondientes, para inhibir la DGAT1 pueden demostrarse empleando la siguiente prueba enzimática: Prueba enzimática humana La prueba in vitro para identificar los inhibidores de DGAT1 utiliza DGAT1 humana expresada en membranas celulares de insectos como fuente enzimática (Proc. Nati. Acad. Sci. 1998, 95, 13018-13023). En resumen, se infectaron células sf9 con baculovirus recombinante con contenido de secuencias de codificación de DGAT1 humana y se cosecharon después de 48 horas. Las células se sometieron a lisis por sonificación y las membranas se aislaron por centrifugación a 28000 rpm durante 1 hora a 4 °C en un gradiente de sacarosa al 41 % . La fracción de membrana en la interfase se recolectó, se enjuagó y almacenó en nitrógeno líquido. Se evaluó la actividad de DGAT1 por una modificación del método descrito por Coleman (Methods in Enzymology (Métodos en Enzimología) 1 992, 209 el, 98-1 02). El compuesto a 1 -1 0 µ? se incubó con 0.4 µg de proteína de membrana, 5 mM de MgCI2 y 10 µ? de 1 ,2 dioleoil-sn-glícerol en un volumen de prueba total de 200 µ? en tubos plásticos. La reacción inicio al añadir la coenzima A de 1 4C oleoílo (30µ? de concentración final) y se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se detuvo al añadir 1 .5 m L de 2-propanol: heptano:agua (80:20:2) . El producto de trioleína radioactiva se separó en la fase orgánica al añadir 1 mL de heptano y 0.5 mL de 0.1 M de regulador de carbonato con un pH de 9.5. Se cuantificó la actividad de DGAT1 al contabilizar los alícuotas de la capa de heptano superior por escintilografía líquida. Utilizando esta prueba, los compuestos generalmente muestran actividad con una IC50 < 1 0 µ ?, particularmente < 1 µ?. El Ejemplo 1 0 mostró una IC50 =particularmente 0.01 µ? y los Ejemplos 1 a 4 lo siguiente, respectivamente; 0.01 1 µ?; 0.01 µ? ; 0.006 µ? y 0.01 9 µ?. Los Ejemplos 6 a 8 mostraron lo siguiente, respectivamente; 0.054 µ?; 0.002 µ? y 0.008 µ?. El Ejemplo 1 1 mostró una IC50 = 0.003 µ? y los Ejemplos 14 a 1 8 lo siguiente, respectivamente; 0.043 µ?; 0.01 9 µ?; 0.023 µ?; 0.01 3 µ? y 0.016 µ? . La capacidad de los compuestos de la fórmula (I) , y sus sales acidas farmacéuticamente aceptables correspondientes, para inhibir la DGAT1 puede demostrarse adicionalmente empleando las siguientes pruebas de células enteras 1 ) y 2): 1 ) Medición de síntesis de triglicéridos en las células 3T3 Las células 3T3 de adipocitos de ratón se cultivaron hasta lograr la confluencia en placas de 6 celdas en un medio con contenido de suero de becerro recién nacido. La diferenciación de las células se indujo al incubar en un medio con contenido de suero bovino fetal al 1 0%, 1 mg/mL de insulina, 0.25 µ? de dexametasona y 0.5 mM de xantina de isobutilmetilo. Después de 48 horas, las células se mantuvieron en un medio con contenido de suero bovino fetal al 1 0% y 1 pg/mL de insulina durante 4-6 días adicionales. Para el experimento, el medio cambió a un medio sin suero y las células preincubaron con un compuesto solubilizado en DMSO (concentración final al 0. 1 %) durante 30 minutos. La lipogénesis de novo se midió por la adición de 0.25 mM de acetato de sodio más 1 pCi/mL de 14C-acetato de sodio a cada celda durante 2 h adicionales (J. Biol. Chem . , 1976, 251 , 6452-6464) . Las células se enjuagaron en salmuera regulada con fosfato y se solubilizaron en sulfato de dodecilo de sodio al 1 % . Se extrajo un alícuota para la determinación de proteínas utilizando un equipo de cálculo de proteínas (Perbio) con base en el método de Lowry (J. Biol . Chem . , 1 951 , 1 93, 265-275) . Los lípidos se extrajeron en la fase orgánica utilizando una mezcla de heptano. propan-2-ol: agua (80: 20:2) seguida por alícuotas de agua y heptano de acuerdo con el método de Coleman (Methods in Enzymology, 1992, 209, 98-104). La fase orgánica se recogió y el solvente se evaporó bajo un flujo de nitrógeno. Los extractos se solubilizaron en iso-hexano:ácido acético (99:1) y los lipidos se separaron mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC - high performance liquid chromatography) de fase normal utilizando una columna de 4*250 mm de diol-5 Lichrospher y un sistema de solvente de gradiente de iso-hexano:ácido acético (99:1) e iso-hexano:propan-2-ol:ácido acético (85:15:1), tasa de flujo de 1 mL/minuto de acuerdo con el método de Silversand y Haux (1997). La incorporación de radio marcas en el fragmento de triglicéridos se analizó utilizando un Detector Flo-one Radiomatic (Packard) conectado a la máquina de HPLC. 2) Medición de síntesis de triglicéridos en células MCF7 Las células epiteliales de mamíferos humanos (MCF7) se cultivaron hasta lograr la confluencia en placas de 6 celdas en un medio con contenido de suero bovino fetal. Para el experimento, el medio se cambió a un medio sin suero y las células se preincubaron con un compuesto solubilizado en DMSO (concentración final de 0.1%) durante 30 minutos. La lipogénesis de novo se midió por la adición de 50 µ? de acetato de sodio más 3 Ci/mL de 14C-acetato de sodio a cada celda durante 3 h adicionales (J. Biol. Chem., 1976, 251, 6462-6464). Las celdas se enjuagaron en salmuera regulada con fosfato o se solubilizaron en sulfato de dodecilo de sodio al 1%. Se extrajo un alícuota para la determinación de proteínas utilizando un equipo de cálculo de proteínas (Perbio) con base en el método de Lowry (J. Biol. Chem. , 1951 , 1 93, 265-275). Los lípidos se extrajeron en la fase orgánica utilizando una mezcla de heptano: propan-2-ol: agua (80:20:2) seguida por alícuotas de agua y estando de acuerdo con el método de Coleman (Methods in Enzymology, 1 992, 209, 98-1 04) . La fase orgánica se recogió y el solvente se evaporó bajo un flujo de nitrógeno. Los extractos se solubilizaron en iso-hexano: ácido acético (99: 1 ) y los lípidos se separaron mediante de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) de fase normal utilizando una columna de 4*250 mm de diol-5 Lichrospher y un sistema de solvente de gradiente de iso-hexano: ácido acético (99: 1 ) e iso-hexano: propan-2-ol: ácido acético (85: 1 5: 1 ), tasa de flujo de 1 mL/minuto de acuerdo con el método de Silversand y Haux (J . Chromat. B. , 1997, 703, 7- 14) . La incorporación de radio marcas en el fragmento de triglicéridos se analizó utilizando un Detector Flo-one Radiomatic (Packard) conectado a la máquina de HPLC. En la composición farmacéutica, proceso, método, uso y características de elaboración del medicamento expuestas con anterioridad, las modalidades alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritas en la presente también aplican.

Ejemplos Ahora se ilustrará la invención por los siguientes ejemplos en los cuales, a menos que se establezca de otra manera: (i) las temperaturas se brindan en grados centígrados (°C); las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el rango de 1 8-25 °C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón; (ii) las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; lavó por acción de solvente se llevó a cabo utilizando un evaporador giratorio bajo presión reducida (600-4000 Pa; 4.5-30 mmHg) con una temperatura de baño de hasta 60 °C; (¡ii) cromatografía se refiere a la cromatografía flash en gel de sílice; donde un cartucho de Biotage es referido como un cartucho que contiene sílice KP-SI L™ , 60A, tamaño de partícula 32-63 mM , suministrada por Biotage, una división de Dyax Corp. , 1 500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, EUA; (iv) en general, el transcurso de las reacciones fue seguido por TLC y los tiempos de reacción se determinan únicamente para ilustración: (v) los rendimientos se brindan únicamente para ilustración y no son necesariamente aquellos que pueden obtenerse por el desarrollo del proceso diligente; se repitieron las preparaciones si se requería más material; (vi) donde se brindan, los datos de NMR (? ?) se encuentran en forma de valores delta para protones de diagnóstico principal, determinados en partes por millón (ppm) con relación al tetrametilsilano (TMS) , determinado a 300 o 400 MHz (a menos que se declare de otra manera) utilizando sulfóxido de dimetilo de perdeuterio (DMSO-cí6) como solvente, a menos que se declare de otra manera; las multiplicidad explicó se muestran consecuentemente: s, singulete; d , doblete; dd , doblete de dobletes; dt, doblete de tripletes; dm , doblete de multipletes; t, triplete, q , cuarteto; m , multiplete; br, amplio; (vii) los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se utilizan las unidades y símbolos del SI ; (viii) las relaciones de solvente se determinan en términos de volumen:volumen (v/v); (ix) se registraron los espectros de masa (MS - mass spectra) en un Micromass Platform LC equipado con un detector HP 1 1 00 Ponte, a menos que se declare de otra manera, el ión de masa citado es (MH+); (x) LCMS (liquid chromatography-mass spectrometry -cromatografía líq uida-espectrometería de masa) se registró en un sistema que comprende un Waters 2790 LC equipado con un detector de arreglo de fotodiodos Waters 996 y un Micromass ZMD MS , utilizando una columna de 50*2 mm de 1 1 0A C 1 8 Phenomenex® Gemini 5u y eludiendo con una tasa de flujo de 1 .1 ml/min el con 5% (Agua/Acetonitrilo ( 1 : 1 ) + ácido fórmico al 1 %) y un gradiente que se incrementa de 0-95% de acetonitrilo durante los primeros 4 minutos, siendo el equilibrio (95-0%) agua y donde los Tiempos de Retención de HPLC reportados se brindan en minutos en este sistema a menos que se indique de otra manera; a menos que se indique de otra manera, el ión de masa citado es (MH+); (xi) cuando se declaran los cartuchos de separación de fase, entonces se utilizaron las columnas de 70 mi del Separador de Fases ISOLUTE , sum inistrados por Argonaut Tecnologies, New Road, hengoed, Mid Glamorgan CF82 8AU , Reino Unido; (xii) cuando se refiere a un cartucho de SilyCycle esto significa un cartucho que contiene un Ultra Puré Silica Gel tamaño de partícula de 230-400 malla, tamaño de poro de 40 -63 um , suministrado por la División Química de SiliCycle, 1 200 Ave St-Jean-Baptiste, Suite 1 14, Quebec City, Quebec, G2E 5E8, CANADÁ; (xiii) cuando se refiere a un Isco Companion , entonces se utilizó un instrumento de cromatografía de Combiflash Companion, suministrado por ISOC Inc. Address Teledyne ISOC I nc, 4700 Superior Street, Lincoln , N E 68504, USA: (xiv) cuando se refiere a un microondas, entonces se refiere a un I niciador Biotage sixty o a un microondas Smith Creator, suministrado por Biotage, una división de Dyax Corp. , 1 500 Avon Street Extended , Charlottesville, VA 22902 , EUA; (xv) cuando se refiere a GCMS , entonces se llevó a cabo una Cromatografía de Gas - Espectrometría de Masa en un sistema QP-201 0 ajustado con un automuestreador AOC 20i y controlado por el software "GCMS solutíons", versión 2.0, suministrado por Shimadzu, Milton Keynes, MK1 2 5RE, RU; la colum na de GC fue un DB-5MS de 25 m de largo, 0.32 mm i .d. con un grosor de película de 0.52 µp? suministrado por J & W Scientific, Folsom , CA, EUA; (xvi) cuando se refiere a una centrífuga, denota un Genevac EZ-2 plus, suministrado por Genevac Limited , The Soveriegn Centre, Farthing Road , I pswich , I P1 5AP, RU ; (xvii) cuando se refiere cromatografía quiral, generalmente esto se lleva a cabo utilizando una columna Chiralpak AD de 50 mm Merck de 20µ?? , (Fase Estacionaria Quiral sum inistrada por Chiral Technologies Europe, Pare d' l nnovation, Bd . Gonthier d'Andernach , 67404 l llkirch Cedex, Francia), utilizando MeCN/2-propanol/AcOH (90/1 0/0. 1 ) como eluente, tasa de flujo de 80 m L/min , longitud de onda de 300nm , utilizando un instrumento Gilson prep H PLC (cabezas de 200ml); (xviii) los puntos de fusión se determinaron utilizando un aparato Buchi 530 y no se encuentra corregidos; (xix) la hidrogenación a gran escala en 2 bar para Intermedíate 1 ii se llevó a cabo utilizando un hidrogenador Buchi Modelo 280 (Buchi AG, Gschwaderstrasse 1 2, CH 8610, Uster/Suiza); (xx) Pueden utilizarse las siguientes abreviaturas mostradas a continuación o en la sección del proceso: Et20 o éter éter de dietilo DM F dimetilformamida DCM diclorometano DME 1 ,2-dimetoxietano MeOH metanol EtOH etanol H20 agua TFA ácido trifluoroacético TH F tetrahidrofurano DMSO dimetilsulfóxido HOBt 1 -hidroxibenzotriazola EDCI (EDAC) Hidrocloruro de 1 -etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodimida DI PEA diisopropiletilamina DEAD azodicarboxilato de dietilo EtOAc acetato de etilo NaHC03 bicarbonato de sodio/ hidrogencarbonato de sodio K3 PO4 Fosfato de potasio PS soportado con pol ímero BI NAP 2,2'-bis(difenilfosfino)- 1 , 1 'binaftilo Dppf 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno dba dibencilidenoacetona PS-CD! carbonildiimidazola soportada con polímero CH3CN o MeCN acetonitrilo h hora min minuto HATU Hexofluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -il)-N , N , N', N'-tetrametiluronio NaOH Hidróxido de sodio AcOH ácido acético DMA acetamida de dimetilo nBuLi litio de n-butilo MgS04 sulfato de magnesio Na2S04 sulfato de sodio CDCI3 cloroformo deutero CD3OD metanol per-deuterado Boc tert-butoxicarbonilo Todos los nombres del compuesto final se derivaron utilizando el paquete de cómputo ACD AME. La preparación de los intermediarios utilizados en cada Ejemplo se describe al final de la sección de Ejemplos del compuesto final.

Ejemplo 1: ácido ^raA7s-2-f4-r2-f5-f(2,4,5-trifluorofenil)amino1-1 ,3,4-oxadiazol-2-iH-1 H-benzoim id azol-5-iHciclohexi II acético Se agitó una solución de éster metílico de ácido trans-2-[A-[2-[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il]acético (Intermediario 1, 530 mg, 1.09 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (459 mg, 11 mmol) en una mezcla de THF (15 mL), agua (15 mL) y MeOH (30 mL) a 35°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró ¡n vacuo a un cuarto de su volumen original y después se añadió 1N de solución acuosa de ácido cítrico (80 mL). El precipitado resultante se filtró, se enjuagó con agua (40 mL) y después se recristalizó a partir de MeOH para entregar el compuesto principal como un sólido blanco (400 mg, 78%). 1H NMR d 1.11-1.20 (2H, m), 1.48-1.52 (2H, m), 1.76-1.87 (5H, m), 2.15-2.17 (2H, d), 2.53-2.61 (1H, m), 7.19 (0.5H, d), 7.25 (0.5H, d), 7.36 (0.5H, s), 7.46 (9.5H, d), 7.57 (0.5H, s), 7.64 (0.5H, d), 7.70-7.77 (1H, m), 8.19-8.27 (1H, m), 11.06 (1H, br s), 12.06 (1H, br s), 13.57 (1H, s); MS m/e MH+ 472.

Ejemplo 2: ácido rrans-2-f4-f2-f5-r(3,4-difluorofenil)amino1-1 ,3,4-oxadiazol-2-ill-1 H-benzoimidazol-5-inciclohexinacético Se agitó una solución de 2-[4-[2-[5-[(3,4-difluorofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il]ciclohexil]acetato de frans-metilo (Intermediario 2, 238 mg, 0.51 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (214 mg, 5.09 mmol) en una mezcla de THF (8 ml_), agua (8 ml_) y MeOH (16 mL) a 35°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo a un cuarto de su volumen original y después se añadió 1N de solución acuosa de ácido cítrico (80 mL). El precipitado resultante se filtró, se enjuagó con agua (40 mL) y después se recristalizó a partir de MeOH para entregar el compuesto principal como un sólido amarillo brillante (95 mg, 41%). 1H NMR d 1.12-1.21 (2H, m), 1.49-1.58 (2H, m), 1.75-1.88 (5H, m), 2.17 (2H, d), 2.60 (1H, m), 7.22-7.65 (5H, m), 7.71-7.77 (1H, m), 11.17-11.30 (1H, m), 11.80-12.20 (1H, s). 13.50 (1H, s); MS m/e MH + 454.

Ejemplo 3: ácido f fraA?s-4-f2-(5-{f3-(benciloxi)feninamino)-1 ,3,4-oxadiazol-2-in-1 H-bencimidazol-5-inciclohexilo)acético Se añadió una solución de hidróxido de litio en agua (10%, 2 mL) en una porción a una suspensión agitada de {frans-4-[2-(5-{[3-(benciloxi)fenil]amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-1 H-benzimidazol-5-il]ciclohexil}acetato de metilo (Intermediario 3, 200 mg, 0.372 mmol) en una mezcla 1:1 de THF y MeOH (10 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió 1M de solución acuosa de ácido cítrico (10 mL) y después la mezcla se filtró para dejar un sólido, el cual se enjuagó con agua (2*10 mL). El sólido crudo se enjuagó con metanol para entregar el compuesto principal como un polvo amarillo claro (30 mg, 15%). 1H NMR d 1.09-1.24 (2H, m), 1.45-1.61 (2H, m), 1.7-1.91 (5H, m), 2.17 (2H, d), 2.5-2.7 (1H, m), 5.12 (2H, d), 6.75 (1H, d), 7.16-7.68 (11H, m), 10.96 (1H, d), 12.1 (1H, s), 13.5 (1H, s); MS m/e MH + 524.

Eiemplo 4: ácido ((rans-4-(2-(5-f(4-(cianofenil)aminol-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-1 H-bencimidazol-5-inciclohexilolacético Se añadió [frans-4-(2-{5-[(4-cianofenil)amino]-1 ,3,4-oxad i azol-2-i I}- 1 H-bencim id azol-5-il)ciclohexil] acetato de metilo (Intermediario 4, 220 mg, 0.48 mmol) en una porción a una solución de trimetilsilanolato de potasio (619 mg, 4.82 mmol) en THF (10 mL) y la mezcla de reacción se calentó en un microondas a 80°C durante 10 minutos. La mezcla se concentró in vacuo y después se añadió 1M de solución acuosa de ácido cítrico. La mezcla se agitó durante 20 minutos y después se filtró para dejar un sólido, el cual se enjuagó con agua (2*10 mL) para entregar el compuesto principal como un sólido amarillo claro (200 mg, 94%). 1H NMR d 1.09-1.24 (2H, m), 1.45-1.61 (2H, m), 1.7-1.91 (5H, m), 2.17 (2H, d), 2.52-2.7 (1H, m), 7.06-7.64 (3H, m), 7.79 (2H, d), 7.86 (2H, d), 11.5 (1H, s), 12.0 (1H, s), 13.55 (1H, s); MS m/e MH+ 433.

Ejemplos 5-11 Los siguientes Ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 3 utilizando los Intermediarios 5-11 como materias primas: Ejemplo 5: ácido (4-{2-[5-(2-metoxi-fenilamino)[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-1 H-bencimidazol-5-il}-ci cío hexil) acético.

Ejemplo 6: ácido (4-{2-[5-(2,3-dihidrobenzo)[1 ,4]dioxin-6-ilamino][1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-1 /-/-bencimidazol-5-il}-ciclohexil)acético. Ejemplo 7: ácido (4-{2-[5-(4-clorofenilamino)[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-1 H-bencimidazol-5-il}-c¡clohexil) acético. Ejemplo 8: ácido (4-{2-[5-(3-clorofenilamino)[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-1 H-bencimidazol-5-il}-ciclohexil)acético. Ejemplo 9: ácido (4-{2-[5-(4-metilsulfonilfenilamino)[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-1 H-bencim id azol-5-il}-ciclohexil) acético. Ejemplo 10: ácido (4-{2-[5-(4-fluorofenilamino)[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-1 H-bencimidazol-5-il}-ciclohexil)acético. Ejemplo 11: ácido (4-{2-[5-(3,4,5-trifluorofenilamino)[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-1 --bencimidazol-5-il}-ciclohexil)acético.

Ejemplo 12: ácido c/s-4-ff2-f5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino1-1 ,3,4- oxadiazol-2-¡n-3/--benzoimidazol-5-íHoxinciclohexano-1-carboxílico Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (83 mg, 2.0mmol) a una solución agitada de 4-[[2-[5-(2,4,5-trifluorofenil)amino]- 1 ,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]oxi]ciclohexano-1 -carboxilato de c/s-etilo (Intermediario 30, 98 mg, 0.2 mmol) en una mezcla de THF (4 mL), MeOH (8 mL) y agua (4 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 40°C y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo a un cuarto de su volumen original y después se añadió 1N de solución acuosa de ácido cítrico (80 mL). El precipitado resultante se filtró, se enjuagó con agua (40 mL) y después se recristalizo a partir de EtOH para entregar el compuesto principal como un sólido gris (39 mg, 75%). H NMR d 1.66-1.87 (8H, m), 2.37-2.41 (1H, m), 4.57 (1H, s), 6.93-6.96 (0.66H, m), 7.01 (1H, m), 7.26 (0.33H, s), 7.43 (0.63H, d), 7.63 (1H, d), 7.67-7.74 (1H, m), 8.18-8.25 (1H, m), 10.98 (0.63H, s), 12.07 (0.69H, s), 13.40 (0.44H, s), 13.50 (0.24H, s); MS m/e MH+ 474.

Ejemplo 13: ácido c/s-4-ff2-f5-f(4-fluorofenil)aminol-1 ,3,4-oxadiazol-2-ill-3/-/-benzoimidazol-5-iNoxinciclohexano-1 -carboxílico Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (44 mg, LOmmol) a una solución agitada de 4-[[2-[5-(4-fluorofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]oxi]ciclohexano-1 -carboxilato de c/'s-etilo (Intermediario 31, 80 mg, 0.17 mmol) en una mezcla de THF (2 mL), eOH (4 mL) y agua (2 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo a un cuarto de su volumen original y después se añadió 1N de solución acuosa de ácido cítrico (80 mL). El precipitado resultante se filtró, se enjuagó con agua (40 mL) y después se recristalizo a partir de EtOH para entregar el compuesto principal como un sólido rosa (49 mg, 66%).

H NMR d 1.67-1.73 (4H, m), 1.78-1.89 (4H, m), 2.37-2.46 (1H, m), 4.56 (1 H, s), 6.96-7.01 (1.7H, m), 7.22-7.28 (2.3H, m), 7.42 (0.2H, br s), 7.61-7.68 (2.6H, m), 10.90 (1H, s), 12.07 (1H, s), 13.38 (1H, s); MS m/e MH+ 438.

Ejemplo 14: ácido frans-4-rr2-f5-f(2,4,5-trifluorofeni0aminol-1 ,3,4-oxadiazol-2-il1-3H-benzoimidazol-5-inoxinciclohexano-1 -carboxílico Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (63 mg, 1.5mmol) a una solución agitada de 4-[[2-[5-(2,4,5-trifluorofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-¡l]oxi]ciclohexano-1-carboxilato de frans-etilo (Intermediario 32, 75 mg, 0.15 mmol) en una mezcla de THF (2 mL), MeOH (4 mL) y agua (2 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo a un cuarto de su volumen original y después se añadió 1N de solución acuosa de ácido cítrico (80 mL). El precipitado resultante se filtró, se enjuagó con agua (40. mL) y después se recristalizó a partir de EtOH para entregar el compuesto principal como un sólido blanco (64 mg, 90%). 1H NMR d 1.41-1.56 (4H, m), 1.95-1.99 (2H, m), 2.09-2.13 (2H, m), 2.29 (1H, m), 4.34 (1H, m), 6.91-6.94 (0.67H, m), 6.96-7.03 (1H, m), 7.30 (0.35H, m), 7.43 (0.36H, d), 7.62 (0.63H, d), 7.67-7.74 (1H, m), 8.21 (1H, m), 11. O (1H, br s), 12.10 (1H, br s), 13.45 (1H, d); MS m/e MH+ 474.

Ejemplo 15: ácido c/s-4-(4-fluoro-2-r5-[(4-fluorofenilamino1-1 ,3,4-oxadiazol-2-ill-1 H-bencimidazol-5-iloxinciclohexa noca rboxíl ico Se disolvió 4-[[4-fluoro-2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]oxi]ciclohexano-1 -carboxilato de c/'s-etilo (Intermediario 33, 300 mg, 0.62 mmol) en THF:MeOH 1:1 (10 mL), se añadieron 2M de NaOH (4 ml_, 8.0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Se añadió 1 M de ácido cítrico (10 mL) y el precipitado resultante se filtró, se enjuagó con agua (20 mL) y se secó al vacío a 50°C. El producto crudo se recristalizó a partir de ácido acético glacial para entregar el compuesto principal (220 mg, 78%) como un polvo blanco. 1H NMR d 1.58-1.73 (4H, m), 1.78-1.94 (4H, m), 2.3-2.42 (1H, m), 4.38-4.55 (1H, m), 7.16-7.4 (4H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 11.0 (1H, s), 12.16 (1H, s), 13.9 (1H, s); MS m/e MH+ 456.

Los siguientes Ejemplos 16-18 se prepararon a partir de los intermediarios 34-36 respectivamente de manera análoga al Ejemplo 15.

Eiemplo 16: ácido (rans-4-(4-fluoro-2-r5-(4-fluorofenilamino)- 1 , 3,4- oxadiazol-2-iH-1 H-bencim idazol-5-iloxi)ciclohexa noca rboxíl ico . Ejemplo 1 7: ácido c/s-4-ff4-fluoro-2-[5-(2,4, 5-trifluorofenil)amino)-1 , 3,4- oxadiazol-2-ill-3H-benzoimidazol-5-illoxi1ciclohexano-1 -carboxílico. Ejemplo 18: ácido ^raA?s-4-ff4-fluoro-2-f5-(2,4,5-trifluorofenil)amino)- 1 , 3,4-oxadiazol-2-ill-3H-benzoimidazol-5-illoxi1ciclohexano-1 -carboxílico.

Ejemplo 19: ácido frans-3-f4-f2-[5-f(4-fluorofenil)amino1-1 ,3,4-oxadiazol-2-il -1 H-benzoimidazol-5-inciclohexinoxipropanóico Se agitó frans-3-[4-[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-benzoimiazol-5-il]ciclohexil]oxipropanoato de metilo (Intermediario 37, 240 mg, 0.50 mmol) en una mezcla de MeOH (4 mL) y 2M de una solución acuosa de NaOH (2 mL) a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño helado y se acidificó por la adición de 2M de HCI y el precipitado resultante se filtró, se enjuagó con agua (10 mL) seguido por éter (10 mL) y se secó bajo un alto vacío hasta dejar un sólido. El sólido se recristalizó a partir de someter a reflujo ácido acético glacial para entregar el compuesto principal como un sólido de color crema (53 mg, 23%). 1H NMR (500.133 MHz) d 1.29-1.40 (m, 2H), 1.51-1.62 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.62-2.69 (m, 1H), 3.32-3.41 (m, 1H), 3.70 (t, 2H), 7.15-7.22 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H); MS m/e MH+ 466.

Eiemplo 20: ácido frans-2-f4-f2-f5-f(4-fluorofenil)amino1-1 ,3,4-oxadiazol- 2-ÍI1-1 H-benzoimidazol-5-iHciclohexilloxiacético Preparado a partir de intermediario 38 de manera análoga al Ejemplo 19. 1H NMR (499.803 MHz) d 1.32-1.45 (m, 2H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.08-2.19 (m, 2H), 2.60-2.71 (m, 1H), 3.39-3.51 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 7.14-7.24 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.59-7.68 (m, 2H), 10.51 (s, 1H); MS m/e MH+ 452.

Preparación de intermediarios Intermediario 1: éster metílico de ácido rans-2-f4-í2-f5-f(2,4,5- trifluorofenil)amino1-1 ,3,4-oxadiazol-2-il1-1 H-benzoimidazol-5- ¡llciclohexinacético i) 2-[4-(4-hidroxifenil)c¡clohexilidenolacetato de metilo Se añadió fosfonoacetato de trimetilo (170 ml_, 1.05 mol) gota a gota a una suspensión agitada de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 27.5 g, 1.14 mmol) en THF (3.5 L) enfriado a 12°C.

Después del término de la adición, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. En un recipiente separado, se añadió guanidina de N,N-tetrametilo (144 ml_, 1.14 mol) a una suspensión de 4-(4-hidroxifenil)ciclohexan-1 -ona (235 g, 0.95 mol) en THF (1,2 L) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de fosfonoacetato se enfrió a 10°C y la solución de guanidina se añadió lentamente, controlando la temperatura entre 8 y 12°C hasta que no se observó ninguna exoterma residual. Se dejó aumentar la temperatura hasta la temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla se dividió entre un una solución acuosa diluida de cloruro de amonio (2.4 L) y acetato de etilo (2.4 L). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (1.2 L). Las fases orgánicas se combinaron y se enjuagaron con salmuera (2.4 L), se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para dejar un sólido blancuzco. El sólido se convirtió en pasta en una mezcla de éter y hexano (2:1; 470 mL), se filtró y se enjuagó con una mezcla de éter e isohexano (2:1; 240 mL) para entregar el producto como un sólido blanco (285 g, 94%). M. pt. 151-152°C. ii) 2-f4-f(4-hidroxifenil)ciclohexiHacetato de frans-metilo Se añadió paladio sobre carbono al 10% (50% húmedo con agua, 6.9 mmol) a 2-[4-(4-hidroxifenil)ciclohexil¡deno]acetato de metilo (100 g, 0.41 mol) en THF seco (400 mL). La mezcla de reacción se calentó a 30°C bajo una atmósfera de hidrógeno (2 bar). La mezcla se filtró sobre Celite para dejar un sólido, el cual se enjuagó con THF (50 mL). La solución de THF se concentró in vacuo para dejar un residuo, el cual se enjuagó con acetato de etilo. La mezcla cruda se disolvió en acetato de etilo caliente (100 mL) y después se enfrió a temperatura ambiente. Después de enfriar con agua helada, el precipitado se filtró y enjuagó con acetato de etilo (50 mL) para entregar el compuesto principal como un sólido (42 g, 42%). M. Pt. 116.6-117.0 °C. iii) 2-r4-r(4-aminofenil)ciclohexinacetato de frans-metilo Se enfrió una solución de 2-[4-[(4-hidroxifenil)ciclohexil]acetato de frans-metilo (2.82 g, 11.4 mmol) y diisopropiletilamina (2.32 mL, 13.3 mmol) en DCM (40 mL) se enfrió a 4 °C y se añadió cloruro de trifluorometanosulfonilo (1.42 mL, 13.3 mmol) durante 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 6°C. La mezcla de reacción se agitó a 4°C durante 45 minutos y después se calentó a 15°C. La agitación se detuvo y la mezcla de reacción reposó durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua helada (18 mL), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (7 mL). Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con 2N de solución acuosa de hídróxido de sodio (2 ml_) y después salmuera (9 ml_), se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para dejar el triflato intermediario como un sólido amarillo (4.59 g, 106%), el cual se utilizó sin purificación adicional. El triflato intermediario (12 g, 32 mmol) se añadió a una mezcla de carbonato de cesio (14.4 g, 44 mmol), acetato de paladio (0.43 g, 1.9 mmol), BINAP (1.2 g, 1.9 mmol) e ¡mina de benzofenona (7.9 ml_, 47 mmol) en THF (200 ml_). Se inició la agitación y el recipiente se evacuó y purgó 5 veces con nitrógeno. La mezcla agitada se calentó bajo reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo para dejar un residuo. El residuo se dividió entre éter (360 mL) y agua (210 mL) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con éter (3*360 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y concentraron in vacuo para dejar un aceite amarillo crudo el cual se utilizó sin purificación adicional. La imina cruda (21 g, 51 mmol) se disolvió en metanol (300 mL) y la solución se enfrió a 4°C. Se añadió lentamente 1M de solución de ácido hidroclórico (100 mL), manteniendo la temperatura por debajo de 7°C. La suspensión se extrajo in vacuo y la mezcla resultante se diluyó con agua (100 mL). La mezcla acuosa se enjuagó con éter (2*30 mL) y la capa orgánica combinada se enjuagó con 1 M de solución de ácido hidroclórico (2*30 mL). Las capas acuosas combinadas se basificaron hasta lograr un pH de 9 con una solución acuosa al 10% de carbonato de sodio para entregar un precipitado. Se añadió acetato de etilo (3*200 ml_) y se separaron las capas. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y concentraron in vacuo hasta que se formó un precipitado. La mezcla se enfrió, se filtró y enjuagó con hexano (20 mL) para entregar el producto como un sólido amarillo claro. Los filtrados se concentraron in vacuo para entregar el producto adicional, los cuales se combinaron, se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía de columna, utilizando un gradiente de 10?50% de EtOAc e isohexano como eluente para entregar el producto como un sólido amarillo (5.1 g, rendimiento combinado del 65% en 2 pasos). M. Pt. 117-118°C. iv) (H-rtrans-4-(2-metoxi-2-oxoetil)ciclohexil1fenil)amino)(oxo)-acetato de metilo Se añadió cloro(oxo)acetato de metilo (0.842 mL) a una solución agitada de 2-[4-(4-aminofenil)ciclohexil]acetato de rrans-metilo (1740 mg) y piridina (0.68? mL) en DCM (50 mL) a 0°C. Después de que se completó la adición se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 64 horas. La solución se diluyó con DCM (100 mL), se enjuagó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), después se secó y se concentró in vacuo para entregar el compuesto principal (2267 mg) como un sólido. 1H NMR d 7.60 (2H, d), 7.18 (2H, d), 3.83 (3H, s), 3.58 (3H, s), 2.58-35 (1 H + DMSO, m), 2.21 (2H, m), 1.75 (5H, m), 1.43 (2H, m), 1.12 (2H, m); MS m/e (M-H)" 332. v) 2-[4-r4-r(metoxicarbonilforrnil)arriinol-3-nitro-fenil1ciclohexilol-acetato de rrans-metilo Se añadió anhídrido trifluoroacético (84 µ?,, 0.6 mmol) en una porción a una suspensión agitada de nitrato de amonio (49 mg, 0.6 mmol) en DCM (3 ml_) a 0°C bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 minuto y después se añadió una solución de 2-[4-[4-[(metoxicarbonilformil)amino]fenil]ciclo-hexil]acetato de rrans-metilo (200 mg, 0.6 mmol) en DCM (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. \ Se añadió una segunda porción de anhídrido trifluoroacético (28 µ?, 0.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo a la mitad de su volumen original y después se añadieron una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (30 mL) y EtOAc (20 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se enjuagó con salmuera (10 mL), se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para entregar un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía de columna, eludiéndose con un gradiente de 30 a 60% EtOAc en isohexano, para entregar el compuesto principal como un aceite amarillo el cual se cristalizó en reposo (92 mg, 41%). 1H NMR d 1.13-1.22 (2H, d), 1.51 (2H, q), 1.92-1.95 (5H, m), 2.27 (2H, d), 2.54-2.60 (1H, m), 3.69 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.56-7.58 (1H, m), 8.11 (1H, d), 8.71 (1H, d), 11.80 (1H, s); MS m/e (M-H)" 377. vM ftrans-4-(4-(fhidracino(oxo)acetinamino)-3-nitrofenil)ciclohexilo1 acetato de metilo Se añadió monohidrato de hidracina (13 µ?., 0.26 mmol) en una porción a una solución agitada de 2-[4-[4-(metoxicarbonilformil)amino]-3-nitro-fenil]ciclohexil]-acetato de trans-metilo (81 mg, 0.2 mmol) en EtOH (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para dejar un residuo que se trituró con éter (15 mL) y después se filtró para dejar el compuesto principal como un sólido amarillo (76 mg, 94%). 1H NMR d 1.09-1.18 (2H, m), 1.46-1.54 (2H, m), 1.75-1.83 (5H, m), 2.25-2.26 (2H, d), 2.57-2.63 (1H, m), 3.60 (3H, s), 4.72 (2H, s), 7.69-7.72 (1H, m), 7.97 (1H, d), 8.13 (1H, d), 10.52 (1H, s), 11.41 (1H, s); MS m/e (M-H)" 377. vii) 2-r4-r3-nitro-4-ff5-f(2,4,5-trifluorofenil)aminof1 ,3.4-oxadiazola-2-carboninaminolfenillciclohexillacetato de frans-metilo Se añadió 2,4,5-trifluorofenilisotiocianato (515 mg, 2.7 mmól) en una porción a una solución agitada de [trans-4-{4-{[hidracino(oxo)acetil]amino}-3-nitrofenil)ciclohexil]acetato de metilo (1.0 g, 2.7 mmol) en DMA (50 ml_). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se añadió EDAC (522 mg, 2.7 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a 80°C y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se concentró in vacuo para dejar un sólido amarillo claro, el cual se trituró con acetonitrilo caliente. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró para dejar el compuesto principal como un sólido amarillo claro (1.18 g, 81%). 1H NMR d 1.10-1.18 (2H, m), 1.46-1.56 (2H, m), 1.76-1.85 (5H, m), 2.25-2.27 ( 2H, d), 2.58-2.65 ( 1 H, m), 3.61 ( 3H, s), 7.69-7.77 (2H, m), 7.90 (1H, d), 7.94-7.95 (1H, m), 8.14-8.21 (1H, d), 11.19 (1H, s), 11.46 (1H, s); MS m/e MH+ 534. viü) 2-r4-f3-amino-4-ff5-r(2,4,5-trifluorofenil)amino1-1 ,3,4-oxadiazola-2-carbonillaminolfenillciclohexillacetato de trans-metWo Se agitó una suspensión agitada de 2-[4-[3-nitro-4-[[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino[1 ,3,4-oxadiazola-2-carbonil]amino]fenil]ciclohexil]acetato de írans-metilo (1.14 mg, 2.14 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (100 mg) en una mezcla de THF (30 mL) y dioxano (30 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtró y el solvente se concentró in vacuo para e ntregar el compuesto principal como un sólido amarillo (1.13 g, 100%). 1H NMR d 1.05-1.20 (2H, m), 1.35-1.50 (2H, m), 1.70-1.85 (5H, m), 2.20-2.26 ( 2H, d), 2.28-2.40 (1H, m), 3.61 ( 3H, s), 4.90-5.05 (2H, br s), 6.45-6.50 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, d), 7.18-7.60 (1H, m), 8.15-8.25 (1H, m), 10.22 (1H, s), 11.00 (1H, s); MS m/e MH + 504. ix) Ester metílico de ácido 2-f4-f2-r5-f(2,4,5-trifluorofenil)amino1-1 ,3,4-oxadiazol-2-ill-1 H-benzoimidazol-5-illciclohexillacético Se calentó una solución de 2-[4-[3-amino-4-[[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]1 ,3,4-oxadiazola-2-carbonil]amino]fenil]ciclohexil]acetato de frans-metilo (1.01 mg, 2.08 mmol) y ácido acético (3.2 mL) en acetonitrilo (50 mL) en un microondas a 150°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla resultante se filtró y enjuagó con acetonitrilo (15 mL) para dejar un sólido. El sólido se trituró con una mezcla caliente de MeOH y EtOH (200 mL), se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para dejar, el compuesto principal (Intermediario 1) como un sólido color marrón (640 mg, 67%). H NMR d 1.12-1.21 (2H, m), 1.48-1.55 (2H, m), 1.84 (5H, m), 2.26-2.27 (2H, d), 2.60 (1H, m), 3.60-3.61 (3H, m), 7.17-7.20 (0.5H, m), 7.25 (0.5H, d), 7.36 (0.5H, s), 7.46 (0.5H, d), 7.57 (0.5H, s), 7.64 (0.5H, d), 7.70-7.77 (1H, m), 8.20-8.27 (1H, m), 11.07 (1H, s), 13.58 (1H, s); MS m/e MH+ 486.

Intermediario 2: 2-f4-f2-f5-r(3,4-difluorofeninaminol-1 ,3,4-oxadiazol-2-ill-1 H-benzoimidazol-5-inciclohexinacetate de frans-metilo i) 2-[4-[3-nitro-4-[[5-[(3,4-difluorofenil)amino]1 ,3,4-oxadiazola-2-carbonil]amino]fenil]ciclohexil]acetato de rrans-metilo Se añadió 3,4-difluorofenilisotiocianato (161 pL, 1.27 mmol) en una porción a una solución agitada de [trans-4-{4-{[hidracino(oxo)acetil]amino}-3-nitrofenil)ciclohexil]-acetato de metilo (Intermediario 1 vi, 480 mg, 1.27 mmol) en DMA (25 ml_) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se añadió EDAC (268 mg, 1.4 mmol) en una porción. La reacción se calentó a 80°C y se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se trituró con agua caliente (60 mL), se enfrió y filtró para dejar el compuesto principal como un sólido amarillo (660 mg, 100%). 1H NMR d 1.14-1.21 (2H, m), 1.48-1.56 (2H, m), 1.76-1.87 (5H, m), 2.26-2.27 ( 2H, d), 2.60-2.68 (1H, m), 3.61 ( 3H, s), 7.35-7.38 (1H, m), 7.35-7.38 (1H, m), 7.45-7.53 (1H, m), 7.67-7.73 (2H, m), 7.95-7.97 (2H, m), 11.29 (1H, br s), 11.39 (1H, s); MS m/e MH+ 516. ÍT) 2-r4-[3-amino-4-rr5-f(3,4-difluorofenil)amino11 ,3,4-oxadiazola-2- carboninaminolfeninciclohexillacetato de trans-metUo Se agitó una suspensión de 2-[4-[3-nitro-4-[[5-[(3,4- difluorofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazola-2- carbonil]amino]fenil]ciclohexil]acetato de írans-metilo (660 mg, 1.28 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (75 mg) en una mezcla de MeOH (30 mL), THF (30 ml_) y dioxano (30 ml_) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró y concentró in vacuo para dejar el compuesto principal como un sólido amarillo claro (620 mg, 100%); MS m/e MH+ 486. iii) 2-f4-f2-f5-f(3.4-difluorofenil)amino1-1.3.4-oxadiazol-2-iH-1H- benzo i m id azol-5-inci cío hexill acetato Se añadió ácido acético (2 mL) en una porción a una suspensión de 2-[4-[3-amino-4-[[5-[(3,4-difluorofenil)amino]1 ,3,4- oxadiazola-2-carbonil]amino]fenil]ciclohexil]acetato de frans-metilo (595 mg, 1.23 mmol) en acetonitrilo (20 ml_) y la mezcla se calentó en un microondas a 150°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para entregar un sólido, el cual se enjuagó con acetonitrilo (15 mL) a fin de entregar el compuesto principal (Intermediario 2) como un sólido amarillo (258 mg, 45%). 1H NMR d 1.13-1.22 (2H, m), 1.47-1.55 (2H, m), 1.82-1.92 (5H, m), 2.27 ( 2H, d), 2.53-2.62 (1H, m), 3.59-3.62 (3H, s), 7.18-7.65 (5H, m), 7.71-7.77 (1H, m), 11.15-11.68 (1H, m), 13.51 (1H, s); MS m/e MH+ 468.

Intermediario 3j (fraA7S-4-[2-(5-f[3-(benciloxi)feniHamino)-1 ,3,4-oxadiazol-2-¡n-1 H-bencim id azol-5-i II cid ohexill acetato de trans-metWo i] 2-f4-f3-nitro-4-fr5-r(3.4-difluorofeninamino11 ,3,4-oxadiazola-2-carboninaminolfeniHciclohexinacetato de frans-metilo Una mezcla de [írans-4-(3-amino-4-{[(5-{[3-(benciloxi)fenil]amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino}fenil)ciclohexil]acetato de metilo (Intermediario 12, 400 mg, 0.72 mmol) en una mezcla 1:2 de acetonitrilo y ácido acético glacial (15 mL) se calentó a 120°C en un microondas durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró para entregar un sólido y después se enjuagó con acetonitrilo para entregar el compuesto principal (200 mg, 50%) como un sólido beige: MS m/e MH+ 538.

Intermediarios 4-11 Los siguientes intermediarios se prepararon de manera análoga al Intermediario 3 utilizando los Intermediarios 13-20 como materia prima.

Int R MS m/e MhT 4 457 5 462 6 490 7 466 8 466 Cl Intermediarios 12: frrans-4-(3-amino-4-(r5-([3-(benciloxi)fenillamino)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)carbonillamino)fenil)ciclohexil1acetato de metilo Los siguientes intermediarios se prepararon de manera análoga al Intermediario 3 utilizando los Intermediarios 13-20 como materia prima.

Se añadió platino sobre carbono al 10% (100 mg) en una porción a una solución agitada de [írar7s-4-[4-{[5-{[3-(benciloxi)fenilo]amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino}-3-nitrofenil)ciclohexil]acetato de metilo (Intermediario 21, 470 mg, 0.80 mmol) en THF (50 mL) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y concentró in vacuo para entregar el compuesto principal (400 mg, 90%) como una espuma beige. 1H NMR d 1.1-1.25 (2H, m), 1.4-1.57 (2H, m), 1.74-1.92 (5H, m), 2.3 (2H, d), 2.34-2.45 (1H, m), 3.66 (3H, s), 4.95 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.52 (1H, dd), 6.7 (1H, d), 6.3 (1 H, dd), 7.1-7.58 (9H, m), 10.15 (1H, s), 11.0 (1 H, s); MS m/e MH+ 556.

Intermediarios 13-20: Los siguientes intermediarios se prepararon de manera análoga al Intermediario 12 utilizando los Intermediarios 22-29 como materia prima.

*Los intermediarios 14, 15, 18-20 se sintetizaron utilizando paladio sobre carbón al 10% en lugar de platino sobre carbono al 10%.

Intermediario 21 : ffrans-4-(4-{[(5-{f3-(bencilox0fenil1amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil1amino)-3-nitrofenil)ciclohexiMacetato de metilo Se añadió 1-(benciloxi)-3-isotiocianatobenceno (290 mg, 1.2 mmol) en una porción a una solución agitada de [trans-4-(A-{[hidracino(oxo)acetil]amino}-3-nitrofenil)ciclohexil]acetato de metilo (Intermediario 1vi, 378 mg, 1.0 mmol) en DMA (5 ml_) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió EDCI (288 mg, 1.5 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se calentó en un microondas a 80°C durante 10 minutos. Se añadió agua (15 mL) y la mezcla se filtró para entregar un sólido, el cual se enjuagó con agua para brindar el compuesto principal como un sólido (470 mg, 80%). H NMR d 1.08-1.21 (2H, m), 1.46-1.6 (2H, m), 1.73-1.9 (5H, m), 2.27 (2H, d), 2.6-2.7 (1H, m), 3.61 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.76 (1H, dd), 7.17 (1H, dd), 7.25-7.5 (7H, m), 7.7 (1H, dd), 7.92-8.05 (2H, m), 11.05 (1H, s), 11.4 (1H, s); MS m/e MH+ 586.

Intermediarios 22-29 Los siguientes intermediarios se prepararon de manera análoga al Intermediario 21 utilizando el Intermediario 1 vi y el isotiocianato requerido como materia prima.

'Todos los isotiocianatos se encuentran comercialmente disponibles excepto para lo requerido por el Intermediario 27 el cual puede prepararse como se describe en Bioorg Med Chem Lett 2006, 14, 918.

Intermediario 30: ff2-f5-r(2.4.5-trifluorofenil)amino1- ,3,4-oxadiazol-2-iH-3H-benzoimidazol-5-inoxi1ciclohexano-1-carboxilato de c/s-etilo i) 4-(4-amino-3-nitro-fenoxi)ciclohexano-1 -carboxilato de etilo Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1.72 mL, 8.71 mmol) en una porción a una solución agitada de 4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo (1.0 g, 5.8 mmol), 4-amino-3-nitrofenol (2.69 g, 17.4 mmol) y trifenilfosfina (2.29 g, 8.71 mmol) en THF (40 ml_) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se añadieron EtOAc (150 ml_) y agua (150 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se enjuagó con 1M de solución acuosa de HCI (150 mL), después 1M de solución acuosa de hidróxido de sodio (150 mL) y después salmuera (150 mL). La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo p ara entregar un sólido café oscuro. Este sólido se purificó por cromatografía de columna, eludiéndose con un gradiente de 30 a 40% de EtOAc en isohexano, a fin de entregar el compuesto principal como un aceite naranja impuro (1.15 g, 64%), que utilizó sin purificación adicional; MS m/e MH+ 474 M] 4-r4-[(metoxicarbonilformil)aminol-3-nitro-fenoxi1ciclohexano-1 - carboxilato de c/s-etilo Se añadió metilclorooxoacetato (0.89 mL, 9.66 mmol) en una porción a una solución agitada de 4-(4-amino-3-nitro-fenoxi)ciclohexano- 1-carboxilato de etilo (2.98 g, 9.66 mmol) y piridina (939 µ?_, 11.6 mmol) en DCM (50 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró in vacuo para dejar un residuo. El residuo se particionó entre 1M de solución acuosa de HCI (150 mL) y EtOAc (200 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se enjuagó con agua (100 mL) y salmuera (100 mL) y después se secó (MgS04), se filtró y se concentró in vacuo para dejar un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía de columna, eludiéndose con un gradiente de 30 a 40% de EtOAc en isohexano, para entregar el compuesto principal como un sólido amarillo (666 mg, 18%). 1H NMR d 1.27 (3H, t), 1.63-1.82 (4H, m), 1.91-2.05 (4H, m), 2.39-2.46 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.16 (2H, q), 4.53 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.75 (1H, d), 8.69 (1H, d), 11.59 (1H, s); MS m/e MH+ 395. iü) 4-r4-r(hidracinacarbonilforrninamino1-3-nitro-fenoxnciclohexano-1-carboxilato de c/s-etilo Se añadió monohidrato de hidracina (49 µ?_, 1.00 mmol) a una solución agitada de 4-[4-[(metoxicarbonilformil)amino]-3-nitro-fenoxi]ciclohexano-1-carboxilato de c/s-etilo (330 mg, 0.84 mmol) en EtOH (50 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se filtró para entregar un sólido. El sólido se enjuagó con EtOH (10 mL) y éter (10 mL) para entregar el compuesto principal como un sólido amarillo claro (228 mg, 69%). 1H NMR d 1.20 (3H, t), 1.68-1.87 (8H, m), 2.50 (1H, m), 4.08 (2H, q), 4.67 (3H, br s), 7.42-7.45 (1H, m), 7.63 (1H, m), 8.05-8.10 (1H, m), 10.40 (1H, s), 11.20 (1H, s); MS m/e (M-H)" 393. iv] 4-í3-nitro-4-ír5-f(2.4,5-trifluorofenil)amino1-1 ,3,4-oxadiazola-2-carboninaminolfenoxilciclohexano-l -carboxilato de c/s-etilo Se añadió 2,4,5-trifluorofenilisotiocianato (103 mg, 0.54 mmol) en una porción a un solución agitada de 4-[4- [(hidraci naca rbon¡lform¡l)amino]-'3-n¡tro-fenoxi]ciclohexano-1-carbox¡ lato de c/'s-etilo (213 mg, 0.54 mmol) en DMA (5 mL) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió EDAC (119 mg, 0.62 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C y se agitó durante 40 minutos. La mezcla se concentró in vacuo para entregar un residuo naranja y se añadieron EtOAc (200 mL) y agua (50 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera (30 mL), se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para entregar un sólido amarillo. El sólido se recristalizo utilizando MeOH para entregar el compuesto principal como un sólido amarillo claro (243 mg, 82%). 1H NMR d 1.20 (3H, t), 1.69-1.87 (8H, m), 2.50 (1H, m), 4.09 (2H, q), 4.69 (3H, br s), 7.41-7.45 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.67-7.75 (1H, m), 7.82-7.87 (1H, m), 8.12-8.19 (1H, m), 11.10 (1H, s), 11.25 (1H, s); MS m/e MH+ 550. v) 4-f3-amino-4-ff5-f(2,4,5-trifluorofeni0aminol-1 ,3,4-oxadiazola-2-carboninaminolfenoxilciclohexano-l -carboxilato de c/s-etilo Se agitó una solución de 4-[3-nitro-4-[[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazola-2-carbonil]amino]fenoxi] ciclohexano-1-carboxilato de c/s-etilo (100 mg, 0.18 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (10 mg) en una mezcla de EtOH (5 mL). Se agitó THF (5 mL) y dioxano (5 mL) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y concentró in vacuo para entregar el compuesto principal como un sólido amarillo (100 mg, 100%); MS míe MH+ 520. i) 4-rr2-r5-r(2.4.5-trifluorofenil)aminol-1 ,3.4-oxadiazol-2-iM-3H-benzoimidazol-5-illoxnciclohexano-1-carboxilato de c/s-etilo Se añadió ácido acético (1 mL) en una porción a una solución de 4-[3-amino-4-[[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazola-2-carbonil]amino]fenoxi]-ciclohexano-1-carboxilato de c/s-etilo de c/s-etilo (88 mg, 0.17 mmol) en acetonitrilo (8 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 150°C en un microondas durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para entregar un sólido. El sólido se enjuagó con acetonitrilo (20 mL) para entregar el compuesto principal (Intermediario 30) como un sólido gris (55 mg, 65%). 1H NMR d 1.19-1.22 (3H, t), 1.62-1.90 (8H, m), 2.50 (1H, m), 4.09 (2H, q), 4.58 (1H, br s), 6.93-6.96 (0.65H, m), 7.01-7.02 (1H, m), 7.28 (0.35H, m), 7.45 (0.35H, m), 7.63 (0.65H, m), 7.67-7.74 (1H, m), 8.21 (1H, m), 10.00 (0.65H, s), 11.90 (0.35H, s), 13.50 (1H, m); MS m/e MH+ 502.

Intermediario 31 : 4-rr2-r5-f(4-fluorofeninaminol-1 ,3.4-oxadiazol-2-il1-3H-benzoimidazol-5-iHoxi1ciclohexano-1 -carboxilato de c/s-etilo i) 4-[4-[[5-[(4-fluorofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazola-2-carbonil]amino]-3-nitro-fenoxi]ciclohexano-1-carboxilato de c/s-etilo Se añadió 4-fluorofenilisotiocianato (89 mg, 0.58 mmol) en una porción a una solución agitada de 4-[4-[(hidracinacarbonilformil)amino]-3-nitro-fenoxi]ciclohexano-1-carboxilato de c/s-etilo (Intermediario 30 i i i , 227 mg, 0.58 mmol) en DMA (7 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió EDAC (133 mg, 0.73 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 40 minutos. La mezcla se concentró in vacuo para entregar un residuo naranja que se dividió entre EtOAc (200 mL) y agua (50 mL). Las' capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera (30 mL), se secaron (MgS04) y concentraron in vacuo para entregar un sólido amarillo. El sólido se trituró con metanol caliente, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para entregar el compuesto principal como un sólido amarillo (236 mg, 79%). 1H NMR d 1.27 (3H, t), 1.67-1.82 (4H, m), 1.92-2.05 (4H, m), 2.41-2.46 (1H, m), 4.16 (2H, q), 4.55 (1H, s), 7.09-7.13 (2H, t), 7.27-7.30 (1H, m), 7.53-7.56 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.77 (1H, d), 8.68 (1H, m), 11.54 (1H, s); MS m/e MH+ 514. 4-f3-amino-4-rf5-r(4-fluorofenil)amino1-1 ,3,4-oxadiazola-2- carboninaminoHenoxnciclohexano-1 -carboxilato de c/s-etilo Una solución de. 4-[4-[[5-[(4-fluorofenil)amino]-1 ,3,4- oxadiazola-2-carbonil]amino]-3-nitro-fenoxi]ciclohexano-1 -carboxilato de c/s-etilo (235 mg, 0.46 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (20 mg) en una mezcla de EtOH (8 mL), THF (8 ml_) y dioxano (8 ml_) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y concentró in vacuo para entregar el compuesto principal como un sólido amarillo (203 mg, 92%); MS m/e MH+ 484. i i i) 4-[[2-f5-f(4-fluorofenil)aminoH ,3,4-oxadiazol-2-¡n-3H-benzoimidazol-5-inoxi1ciclohexano-1-carboxilato de c/'s-etilo Se añadió ácido acético (2 ml_) en una porción a una solución de éster etílico de ácido 4-(3-amino-4-{[5-(4-fluoro-fenilamino)-[1 ,3,4]oxadiazola-2-carbonil]-amino}-fenoxi)-ciclohexanocarboxílico (200 mg, 0.41 mmol) en acetonitrilo (10 ml_) y la mezcla de reacción se calentó en un microondas a 150°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para entregar un sólido que se recristalizó a partir de EtOAc para entregar el compuesto principal (Intermediario 31) como un sólido blanco (30 mg, 16%); MS m/e MH + 466.

Intermediario 32: 4-fr2-f5-r(2,4,5-trifluorofenil)amino1-1 ,3,4-oxadiazol-2-ill-3H-benzoimidazol-5-il1oxilciclohexano-1 -carboxilato de rrans-etilo ) 4-[4-f(metoxicarbonilformil)amino1-3-nitro-fenoxi1ciclohexano-1 -carboxilato de rrans-etilo Se añadió metilclorooxoacetato (66 µ?_, 0.71 mmol) en una porción a una solución agitada de 4-(4-amino-3-nitro-fenoxi)ciclohexano-1 -carboxilato (Intermediario 30i, 219 mg, 0.71 mmol) y piridina (69 µ?_, 0.85 mmol) en DCM (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, la mezcla se concentró in vacuo para entregar un residuo. Se añadió 1M de solución acuosa de HCI (50 mL) y EtOAc (50 mL) al residuo y las capas se separaron. La capa orgánica se enjuagó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para entregar un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía de columna, eludiéndose con un gradiente de 30 a 40% de EtOAc en isohexano, para entregar el compuesto como un sólido amarillo (58 mg, 12%); 1H NMR d 1.20 (3H, t), 1.40-1.61 (4H, m), 2.00-2.18 (4H, m), 2.26-2.33 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.08 (2H, q), 4.17-4.24 (1H, m), 7.17-7.19 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.62 (1H, d), 11.52 (1H, s); MS m/e MH+ 395. ijj 4-[4-f(hidracinacarbonilformil)amino1-3-nitro-fenoxilciclohexano-1-carboxilato de frans-etilo Se añadió monohidrato de hidracina (47 µ?, 0.97 mmol) en una porción a una solución agitada de 4-[4-(metoxicarbonilformil)amino]-3-nitro-fenoxi]ciclohexano-1 -carboxilato de frans-etilo (318 mg, 0.81 mmol) en EtOH (50 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró para entregar un sólido, el cual se enjuagó con EtOH (10 mL) y éter (10 mL) para entregar el compuesto principal como un sólido amarillo (156 mg, 49%); MS m/e Mhf 395. ii¡) 4-r3-nitro-4-f G5-G (2,4, 5-trifluor fenil)amino1-1 ,3,4-oxadiazola-2-carbonillaminolfenoxilciclohexano-1 -carboxilato de rrans-etilo Se añadió 2,4,5-trifluorofenilisotiocianato (118 mg, 0.62 mmol) en una porción a una solución agitada de 4-[4-[(hidracinacarbonilformil)amino]-3-nitro-fenoxi]ciclohexano-1 -carboxilato de frans-etilo (245 mg, 0.62 mmol) en DMA (5 ml_) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió EDAC (143 mg, 0.75 mmol) en una porción y la mezcla se agitó a 80°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para entregar un sólido amarillo que se trituró con agua (50 ml_). La mezcla se filtró para entregar un sólido que se recristalizó a partir de MeOH a fin de entregar el compuesto principal como un sólido amarillo (273 mg, 80%). 1H NMR d 1.20 (3H, t), 1.46 (2H, m), 1.53-1.63 (2H, m), 1.94-1.98 (2H, m), 2.07-2.11 (2H, m), 2.33-2.41 (1H, m), 4.08 (2H, q), 4.46-4.51 (1H, m), 7.40-7.43 (1H, m), 7.62 ( 1H, m), 7.7-7.75 (1H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 8.12-8.19 (1H, m), 11.10 (1H, s), 11.25 (1H, s); MS m/e MH+ 550. iv) 4-ff2-r5-f(2.4,5-trifluorofenil)aminol-1.3.4-oxadiazol-2-ill-3H-benzoimidazol-5-¡noxilciclohexáno-1-carboxilato de trans-et i lo Una suspensión de 4-[3-nitro-4-[[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazola-2-carbonil]amino]fenoxi]ciclohexa-??-1-carboxilato de de rrans-etilo (270 mg, 0.58 mmol), formato de amonio (630 mg, 10 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (3 mg) en una mezcla de EtOH (8 mL), DMF (8 mL) y ácido fórmico (7 mL) se calentó en un microondas a 150 °C durante 20 minutos. Se añadió EtOH (40 mL) y la mezcla de reacción se filtró y concentró in vacuo para entregar un residuo. El residuo se recristalizó a partir de MeOH para entregar el compuesto principal (Intermediario 32) como un sólido de color marrón (75 mg, 30%); MS m/e MH+ 502.

Intermediario 33: 4-ff4-fluoro-2-[5-f(4-fluorofenil)amino1-1 ,3,4-oxadiazol-2-iH-3H-benzoimidazol-5-iHoxilciclohexano-1 -carboxilato de c/s-etilo i) 3-Amino-2-fluoro-4-nitrofenol A una solución de 2,3-difluoro-6-nitroanilian (20.9 g, 120.05 mmol) en 1,4-dioxano (200 mL) se añadió una solución de hidróxido de potasio (26.94 g, 480.18 mmol) en agua (75 mL) y sulfato de hidrógeno de tetrabutilamonio (10 g, 29.5 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C durante 18 horas. Se añadió 1M de ácido cítrico (100 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2*100 mL). Los extractos orgánicos se enjuagaron con agua (50 mL) y salmuera saturada (50 mL), se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía flash de sílice con 20-65% de EtOAc en iso-hexano como eluente para entregar el compuesto principal 14.1 g (68%) como un polvo amarillo. t 1H NMR d 6.25 (1H, dd), 7.18 (2H, s), 7.75 (1H, dd); MS m/e MH- 171. i i) frans-4-(3-amino-2-fluoro-4-nitrofenoxi)ciclohexano-1-carboxilato de etilo v c/s-4-(3-amtno-2-fluoro-4-nitrofenoxi)ciclohexano-1 -carboxilato de etilo.

A una mezcla de 3-amino-2-fluoro-4-nitrofenol (14.1 g, 81.93 mmól), etil-4-hidroxiciclohexanocarboxilato (14.11 g, 81.93 mmol) y trifenilfosfina (26.87 g, 102.41 mmol) en THF anhidro (200 mL) enfriada a 10 °C se añadió una solución de dietilazodicarboxilato (17.83 g, 102.41 mmol) en THF anhidro (50 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se concentró un vacuo y el residuo se purificó por cromatografía flash de sílice con EtOAc al 20-50% en iso-hexano como eluente para entregar: frans-4-(3-amino-2-fluoro-4-nitro-fenoxi)ciclohexano-1 -carboxilato (3.6 g, 27%) de etilo como un polvo amarillo. 1H NMR d 1.18 (3H, t), 1.4-1.64 (4H, m), 1.9-2.12 (4H, m), 2.31-2.44 (1H, m), 4.08 (2H, q), 4.43-4.59 (1H, m), 6.65 (1H, m), 7.14 (2H, s), 7.82 (1H, m) y c/s-4-(3-amino-2-fluoro-4-nitro-fenoxi)ciclohexano-1 -carboxilato de etilo (6.25 g, 47%) como un polvo amarillo. 1H NMR d 1.19 (3H, t), 1.62-1.92 (8H, m), 2.4-2.55 (1H, m), 4.08 (2H, q), 4.68-4.8 (1H, m), 6.62 (1H, m), 7.17 (2H, s), 7.84 (1H, m).

Mi) c/s-4-f2-fluoro-3-f(metoxicarbonilformil)amino1-4-nitro-fenoxilciclohexano-1 -carboxilato de etilo A una solución de c/s-4-(3-amino-2-fluoro-4-nitrofenoxi)ciclohexano-1 -carboxilato de etilo (1.1 g, 3.37 mmol) y piridina (814 µ?_, 10.1 mmol) en DCM anhidro (40 ml_) enfriada a 10°C se añadió una solución de 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (620 mg, 5.06 mmol) en DCM anhidro (10 mL) y la reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla se concentró in vacuo, el residuo se diluyó con EtOAc, el residuo diluido con EtOAc (50 mL), se enjuagó con 1M de HCI (20 mL), NaHC03 saturado (20 mL), agua (25 mL) y salmuera (25 mL). La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo para entregar el compuesto principal (1.39 g, 100%) como un aceite amarillo. MS m/e MH" 411. iy) c/s-4-f2-fluoro-3-í(hidracinacarbonilformil)amino1-4-nitro-fenoxilciclohexano-1 -carboxilato de etilo Se disolvió c/'s-4-[2-fluoro-3-[(metoxicarbonilformil)amino]-4-nitro-feno-xi]ciclohexano-1-carboxilato de etilo (1.66 g, 4.03 mmol) disuelto en etanol absoluto (25 mL), se añadió hidrato de hidracina (202 mg, 4.03 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó y se secó in vacuo para entregar el compuesto principal (1.6 g, 94%) como un aceite amarillo. MS m/e MH" 411. v) c/s-4-f2-fluoro-3-rf5-f(4-fluorofenil)amino1-1 ,3,4-oxadiazola-2-carboninaminol-4-nitro-fenoxilciclohexano-1 -carboxilato de etilo Se disolvió 4-[2-fluoro-3-[(hidracinacarbonilformil)amino]-4-nitro-fenoxi]ciclohexano-1-carboxilato de cs-etilo (1.6 g, 3.88 mmol) en DMA anhidro (20 mL), se añadió isotiocianato de 4-fluorofenilo (714 mg, 4.66 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió EDC (1.12 g, 5.82 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 1 hora. Se diluyó con acetato de etilo (75 mL), se enjuagó con agua y salmuera, se secó ( gS04), se filtró y evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía flash de sílice con EtOAc al 20-50% en iso-hexano como eluente para entregar el compuesto principal (1.5 g, 73%) como un sólido amarillo claro. 1H NMR d 1.6-1.95 (8H, t), 2.43-2.55 (1H, m), 4.04 (2H, q), 4.8- 4.9 (1H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 7.57-7.64 (1H, m), 7.9- 8.0 (1H, m), 11.04 (1H, s), 11.16 (1H, s); MS m/e MH" 530. vi) cs-4-.f4-amino-2-fluoro-3-rf5-f(4-fluorofenil)amino1-1 ,3,4-oxadiazola-2-carboninfenoxi1ciclohexano-1-carboxilato de etilo Se disolvió 4-[2-fluoro-3-[[5-[(4-fluorofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazola-2-carbonil]amino]-4-nitrofenoxi]ciclohexano-1 -carboxilato de c/s-etilo (1.5 g , 2.82 m mol) en THF (50 mL), se añadió paladio sobre carbono al 10% (500 mg) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. Se filtró y evaporó para entrega el compuesto principal (760 mg, 54%) como un sólido amarillo claro. MS m/e MH" 500. viO c/s-4-rf4-fluoro-2-f5-[(4-fluorofenil)aminol-1 ,3,4-oxadiazol-2-in-3H-benzoimidazol-5-inoxi1ciclohexano-1-carboxilato de etilo Se disolvió c/s-4-[4-amino-2-fluoro-3-[[5-[(4-fluorofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazola-2-carbonil]amino]fenoxi]ciclohexano-1-carboxilato de etilo (760 mg, 1.51 mmol) en acetonitrilo:ácido acético glacial 2:1 (15 mL) y se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 15 minutos. La mezcla se enfrió, los sólidos se filtraron, se enjuagaron con acetonitrilo (10 mL) y se secaron in vacuo para entregar el compuesto principal (300 mg, 41 %) como un polvo blanco. 1H NMR d 1.27 (3H, t), 1.66-1.8 (4H, m), 1.85-2.0 (4H, m), 2.45-2.59 (1H, m), 4.15 (2H, q), 4.49-4.6 (1H, m), 7.23-7.44 (4H, m), 7.68-7.77 (2H, m), 11.1 (1H, s), 14.0 (1H, s); MS m/e MH+ 484. Se prepararon los siguientes intermediarios de manera análoga.

Intermediario 34: frans-4-f[4-fluoro-2-f5-f(4-fluorofenil)amino1-1 ,3,4-oxadiazol-2-ill-3H-benzoimidazol-5-illoxi1ciclohexano-1 -carboxilato ¡} frans-4-r2-fluoro-3-[(metoxicarbonilformil)amino1-4-nitro-fenoxilciclohexano-1 -carboxilato de etilo Preparado a partir de írans-4-(3-amino-2-fluoro-4-nitrofenoxi)ciclohexano-1-carboxilato de etilo de manera análoga a la descrita para el intermediario 33 parte iii) MS m/e MH" 411. ¡i) frans-4-[2-fluoro-3-[(hidracinacarbonilformil)amino1-4-nitro-fenoxilciclohexano-1-carboxílato de etilo Preparado de manera análoga a la descrita para el intermediario 33 parte iv) MS m/e MH" 411. iii) frans-4-f2-fluoro-3-í[5-r(4-fluorofeni0amino-f 1 ,3,4-oxadiazola-2-carboninamino1-4-nitrofen¡nciclohexano-1 -carboxilato de etilo Preparado de manera análoga a la descrita para el intermediario 33 parte v) 1H NMR d 1.15 (3H, t), 1.42-1.6 (4H, m), 1.84-2.01 (2H, m), 2.05-2.17 (2H, m), 2.34-2.45 (1H, m), 4.05 (2H, q), 4.56-4.66 (1H, m), 7.18-7.31 (1H, m), 7.41-7.5 (1H, m), 7.58-7.68 (1H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 11.02 (1H, s), 11.15 (1H, s). MS m/e MH" 530. iv) frans-4-í4-amino-2-fluoro-3-rf5-f(4-fluorofenil)amino-f 1 ,3,4-oxad ¡azola-2-carbon i llam i nolfenoxilciclohexa no- 1 -carboxilato de etilo Preparado de manera análoga a la descrita para el intermediario 33 parte vi) MS m/e MH' 500 v) frans-4-rr4-fluoro-2-í5-r(4-fluorofenil)amino1-1 ,3,4-oxadiazol-2-ill-3H-benzoimidazol-5-inox¡1ciclohexano-1 -carboxilato de etilo Preparado de manera análoga a la descrita para el intermediario 33 parte vii) 1H NMR d 1.25 (3H, t), 1.45-1.63 (4H, m), 1.95-2.2 (4H, m), 2.38-2.5 (1H, m), 4.12 (2H, q), 4.2-4.33 (1H, m), 7.23-7.45 (4H, m), 7.67-7.77 (2H, m), 11.1 (1H, m), 14.0 (1H, s). MS m/e MH+ 484.

Intermediario 35: c/s-rf4-fluoro-2-f5-f(2,4,5-trifluorofenil)aminol-1 ,3,4-oxadiazol-2-in-3H-benzoimidazol-5-inoxi1ciclohexano-1 -carboxilato de etilo ] c/s-4-f2-fluoro-4-nitro-3-[[5-f(2.4.5-trifluorofenil)aminoí1 ,3,4-oxad iazoa-2 -carbón i ?? am i nolfenoxilci cío hexa no- -carboxilato Preparado de manera análoga a la descrita para el intermediario 33 parte v) 1H NMR d 1.18 (3H, t), 1.6-1.95 (8H, m), 2.43-2.55 (1H, m), 4.04 (2H, q), 4.8-4.9 (1H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 7.57-7.64 (1H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 11.04 (1H, s), 11.16 (1H, s). MS m/e MH- 566.

M) cs-4-f4-amino-2-fluoro-3-ff5-f(2,4,5-trifluorofenil)aminol1 ,3,4-oxadiazola-2-carbonillamino1fenox¡1ciclohexano-1-carboxilato de etilo Preparado de manera análoga a la descrita para el ¡ntermediario 33 parte vi) MS m/e MH" 536. iii) c/s-4-f4-amino-2-fluoro-3-ff5-f(2,4,5-trifluorofenil)amino11 ,3,4-oxadiazola-2-carbonillaminolfenoxilciclohexano-1-carboxilato de etilo Preparado de manera análoga a la descrita para el intermediario 33 parte vii) 1H NMR d 1.21 (3H, t), 1.61-1.73 (4H, m), 1.79-1.91 (4H, m), 2.42-2.53 (1H, m), 4.1 (2H, q), 4.43-4.54 (1H, m), 7.2-7.39 (2H, m) 7.69-7.8 (1H, m), 8.16-8.29 (1H, m), 11.1 (1H, s), 14.0 (1H, s). MS m/e MH* 520.

Intermediario 36: frans-4-f[4-fluoro-2-f5-f(2,4,5-trifluorofenil)amino1-1 ,3,4-oxadiazol-2-ill-3H-benzoimidazol-5-inoxilciclohexano-1-carboxilato de etilo jj frans-4-f2-fluoro-4-nitro-3-ff5-r(2.4,5-trifluorofenil)amino11 ,3,4-oxadiazola-2-carbon¡nam¡nolfenoxilciclohexano-1-carboxilato de etilo Preparado de manera análoga a la descrita para el intermediario 33 parte v) 1H NMR d 1.1 (3H, t), 1.42-1.5 (4H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.04-2.2 (2H, m), 2.35-2.5 (1H, m), 4.06 (2H, q), 4.58-4.71 (1H, m), 7.41-7.5 (1H, m) 7.6-7.75 (1H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 8.1-8.22 (1H, m), 11.16 (2H, s). MS m/e MH- 566. iij frans-4-f4-amino-2-fluoro-3-r[5-[(2,4,5-trifluorofenil)aminoT ,3,4-oxadiazola-2-carboninaminolfenoxi1ciclohexano-1 -carboxilato de etilo Preparado de manera análoga a la descrita para el intermediario 33 parte vi) MS m/e MH' 536. iii) tra A7s-4-rf4-fluoro-2-[5-f (2, 4, 5-trifluorofenil)aminol- ,3, 4-oxadiazol-2-il1-3H-benzoimidazol-5-illoxilciclohexa no- 1 -carboxilato de etilo Preparado de manera análoga a la descrita para el intermediario 33 parte vii) 1H NMR d 1.25 (3H, t), 1.45-1.62 (4H, m), 1.96-2.2 (4H, m), 2.38-2.48 (1H, m), 4.11 (2H, q), 4.22-4.35 (1H, m), 7.26-7.44 (2H, m) 7.74-7.86 (1H, m), 8.23-8.35 (1H, m), 11.1 (1H, s), 14.0 (1H, s). MS m/e MH+ 520.

Intermediario 37: 3-f4-r2-r5-f(4-fluorofenil)aminoM ,3,4-oxadiazol-2-iH- 1 H-benzoimidazol-5-¡nciclohexilloxipropanoato de metilo i) ??4-(1 ,4-dioxaspirol[4.51dec-7-en-8-il)fenillcarbamato Se añadió paladio de tetraquisfenilfosfina (565 mg, 0.49 mmol) a una solución de 2-(1 , 4-dioxaspiro[4.5]dec-8-en-8-il)-4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (1.3 g, 4.88 mmol) y N-(4-bromofenil)carbamato de bencilo (1.50 g, 4.88 mmol) en DME desgasificado (20 mL) y 2M desgasificado de solución de carbonato de potasio acuoso (6.25 mL) y se agita bajo una atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió EtOAc (50 mL) antes de enjuagar con agua (2*20 mL) y salmuera (20 mL), se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para entregar un residuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna, utilizando un gradiente de EtOAc al 20-70% en ¡sohexano como eluente, para entregar el compuesto como un sólido de color crema (1.30 g, 72%). 1H NMR d 1.87-1.97 (2H, m), 2.42-2.5 (2H, m), 2.6-2.73 (2H, m), 4.03 (4H, s), 5.2 (2H, s), 5.9-5.99 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.5-7.7 (9H, m); MS m/e MH+ 266. ii) 4-(1 ,4-dioxaspirof4.51dec-8-il)anilina Se añadió paladio sobre carbono (10% en peso) (1.0 g) en una porción a una solución de ?/-[4-(1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)fenil]carbamato de bencilo (7.01 g, 19.20 mmol) en THF (500 mL) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y concentró in vacuo para entregar el compuesto principal como un sólido blanco (4.03 g, 90%). 1H NMR d 1.51-1.76 (m, 8H), 2.32-2.43 (m, 1H), 3.87 (s, 4H), 4.77 (s, 2H), 6.48 (d, 2H), 6.86 (d, 2H). iii) N, /V-dibencil-4-( 1 ,4-dioxaspirof4.51dec-8-il)anilina Se añadió bromuro de bencilo (5.95 g, 34.80 mmol) a una solución de 4-(1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)anilina (3.87 g, 16.57 mmol) y carbonato de potasio (6.86 g, 49.71 mmol) en DMA (60 ml_) y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió el agua (30 ml_). El precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó al alto vacio para entregar el compuesto principal como un sólido blanco (5.46 g, 85%). 1H NMR d 1.46-1.77 (m, 8H), 2.32-2.46 (m, 1H), 3.84 (s, 4H), 4.63 (s, 4H), 6.58 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.16-7.36 (m, 10H); MS m/e MH+ 414. i ) 4-[4-(dibencilamino)fen¡nciclohexan-1 -ona Se añadió agua (1 ml_) a una solución de /V,/V-dibencil-4- (1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)anilina (3.09 g, 13.22 mmol) en TFA (20 ml_) y se agita a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc (50 mL). Esta se enjuagó con carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado (50 mL), se secó (MgS0 ) y se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna, utilizando un gradiente de EtOAc al 10-30% en isohexano como eluente, para entregar el compuesto principal como un aceite incoloro (3.16 g, 65%). 1H NMR d 1.48-1.84 (m, 4H), 1.91-2.04 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 2H), 2.80-2.93 (m, 1H), 4.65 (s, 4H), 6.59 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.17-7.36 (m, 10H); MS m/e MH+ 370. v) rrans-4-f4-(dibencilamino)feninciclohexan-1 -ol Se añadió borohidruro de sodio (563 mg, 14.88 mmol) a una solución agitada 4-[4-(dibencilamino)fenil]ciclohexan-1 -ona (2.75 g, 7.44 mmol) en EtOH (50 mL) y acetonitrilo (50 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió ácido acético (5 mL) y después de la agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos se extrajo el solvente in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc y se enjuagó con una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (10 mL), se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para entregar un residuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna, utilizando un gradiente de EtOAc al 25-50% en isohexano como eluente, para entregar el compuesto principal como un sólido cristalino blanco (2.20 g, 79%). 1H NMR (CDCI3) d 1.33-1.53 (4H, m), 1.57 (1H, s), 1.85-1.96 (2H, m), 2.04-2.14 (2H, m), 2.33-2.45 (1H, m), 3.59-3.73 (1H, m), 4.63 (4H, s), 6.7 (2H, s), 7.01 (2H, d), 7.2-7.39 (10H, m). vi) frans-3-r4-f4-(dibencilamino)feniHcicloriexinoxipropanoato de tert-butilo Se añadió prop-2-enoato de rerí-butilo (158 pL, 1.08 mmol) en DCM (5 mL) mediante una bomba de jeringa durante 16 horas a una solución agitada de frans-4-[4-(dibencilamino)fenil]ciclohexan-1 -ol (201 mg, 0.54 mmol) y sulfato de hidrógeno de tetrabutilamonio (46 mg, 0.14 mmol) en DCM (5 mL) y 50% en peso de hidróxido de sodio acuoso (500 uL) a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (20 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y concentraron in vacuo para entregar un residuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna, utilizando un gradiente de EtOAc al 0-20% en isohexano como eluente para entregar el compuesto principal como un aceite incoloro (270 mg, 100%). 1H NMR: d 1.12-1.39 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.68-1.77 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.39 (t, 2H), 3.17-3.28 (m, 1H), 3.56 (t, 2H), 4.65 (s, 4H)/6.57 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.19-7.35 (m, 10H); MS m/e MH+ 500. vii) frans-3-f4-f4-(dibencilamino)feninciclohexiHoxipropanoato de metilo Se añadió HCI concentrado (0.5 mL) a una solución de rrans-3-[4-[4-(dibencilamino)fenil]ciclohexil]oxipropanoato de rerí-butilo (1.2 g, 2.40 mmol) en MeOH (20 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 4 horas. Se añadió una solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio (10 mL) y la solución resultante se extrajo con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se secó (MgS04) y concentró in vacuo para entregar un residuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna, utilizando un gradiente de EtOAc al 0-50% en isohexano como eluente, para entregar el compuesto principal como un aceite incoloro (1.07 g, 98%). 1H NMR: d 1.07-1.43 (m, 4H), 1.65-1.78 (m, 2H), 1.92-2.05 (m, 2H), 2.21-2.34 (m, 1H), 2.47-2.55 (m, 2H), 3.15-3.27 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 4.63 (s, 4H), 6.57 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.17-7.36 (m, 10H); MS m/e MH+ 458. viii) frans-3-f4-[4-(aminofenil)ciclohexilloxipropanoato de metilo Se añadió HCI paladio sobre carbono (10% en peso) (500 mg) a una porción de trans-3-[4-[4-(dibencilamino)fenil]ciclohexil]oxipropanoato de metilo (1.21 g, 2.63 mmol) en THF (50 mL) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y concentró in vacuo para entregar el compuesto principal como un sólido blanco (702 mg, 96%). 1H NMR: d 1.10-1.45 (m, 4H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 2H), 2.19-2.34 (m, 1H), 2.47-2.55 (m, 2H), 3.18-3.27 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 4.76 (s, 4H), 6.46 (d, 2H), 6.83 (d, 2H); MS m/e MH+ 278. ix) ^rans-3-f4-r4-(metoxicarbonilformil)amino1fenin-ciclohexinoxipropa-noato de metilo ?^? Se añadió clorooxpacetato de metilo (257 uL, 2.78 mmol) gota a gota a una solución agitada de frans-3-[4-(4-aminofenil)ciclohexil]oxipropanoato de metilo (701 mg, 2.53 mmol) y diisopropiletilamina (880 uL, 5.06 mmol) en DCM (20 ml_) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (15 ml_) y las capas se separaron. La capa orgánica se enjuagó con una solución acuosa de ácido hidroclórico (1M, 10 ml_), y después una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (10 mL), se secó (MgS04) y concentró in vacuo para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (848 mg, 92%). H NMR: d 1.16-1.30 (m, 2H), 1.38-1.52 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.41-2.48 (m, 1H), 2.51-2.56 (m, 2H), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.21 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 10.74 (s, 1H); MS m/e M-H+ 362. x) rrans-3-r4-r4-(metoxicarbonilformil)aminol-3-nitro-fenill-ciclohexinoxi-propanoato de metilo Se añadió anhídrido trifluoroacético (326 uL, 2.34 mmol) en una porción a una solución de nitrato de amonio (188 mg, 2.34 mmol) en DCM (12 mi) agitando bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C. Después de 1 minuto, se añadió rrans-3-[4-[4-[(metoxicarbonilformil)amino]- fenil]ciclohexil]oxipropanoato de metilo disuelto en DCM (4 mL) gota a gota antes de agitar a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. Se añadió una solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio (10 mL) y se separaron las capas. La capa orgánica se secó (MgS04) y concentró in vacuo para entregar un residuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna, utilizando un gradiente de EtOAc al 0-50% en isohexano como eluente, para entregar el compuesto principal como un sólido amarillo (707 mg, 1.73 mmol, 74%). 1H NMR: d 1.15-1.33 (m, 2H), 1.40-1.58 (m, 2H), 1.76-1.89 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 2H), 2.49-2.56 (m, 2H), 2.57-2.70 (m, 1H), 3.24-3.35 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.89-7.96 (m, 2H), 11.27 (s, 1H); MS m/e M-H+ 407. xT) rrans-3-f4-f4-(hidracinacarbonilformil)amino1-3-nitro-fenill-ciclohexilloxipropanoato de metilo Se añadió monohidrato de hidracina (2.29 mL, 47.1 mmol) en una porción a una solución agitada de frans-3-[4-[4-[(metoxicarbonilformil)amino]-3-nitro-fenil}ciclohexil]oxipropanoato de metilo (702 mg, 1.72 mmol) en'EtOH (20 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora. El solvente se extrajo in vacuo y el sólido resultante se trituró con éter para entregar el compuesto principal como un sólido amarillo (560 mg, 80%). 1H NMR: d 1.16-1.34 (m, 2H), 1.39-1.60 (m, 2H), 1.76-1.89 (m, 2H), 1.99-2.11 (m, 2H), 2.46-2.52 (m, 2H), 2.53-2.74 (m, 1H), 3.24-3.36 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 10.47 (s, 1H), 11.39 (s, 1H); MS m/e Mhf 409.

XII frans-3-f4-r4-ff5-f(4-fluorofenil)aminoH ,3,4-oxadiazola-2-carboniHaminol-3-nitro-feniHciclohexiHoxipropanoato de metilo Se añadió rrans-3-[4-[4-(hidracinacarbonilformil)amino]-3-nitro-fenil]-ciclohexil]oxipropanoato de metilo (559 mL, 1.37 mmol) en una porción a una solución agitada de isotiocianato de 4-difluorofenilo (252 mg, 1.64 mmol) en DMF (10 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora. Se añadió EDCI (316 mg, 1.64 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se alentó a 85°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (15 mL) y la suspensión resultante se filtró para entregar un sólido de color crema. Este se enjuagó con agua (10 mL) y éter (10 mL) para entregar el compuesto principal como un sólido amarillo (438 mg, 61%).

H NMR: d 1.16-1.34 (m, 2H), 1.42-1.59 (m, 2H), 1.78-1.91 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.58-2.74 (m, 1H), 3.26-3.38 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 7.18-7.31 (m, 2H), 7.56-7.73 (m, 3H), 7.89-7.98 (m, 2H), 10.89-11.59 (m, 2H); MS m/e no se observa ión de masa. xiii) rrans-3-[4-f3-amino-4-rr5-f(4-fluorofenil)amino1-1 ,3,4-oxadiazola-2-carbonillaminolfenillciclohexilloxipropanoato de metilo Se añadió paladio sobre carbono (10% en peso) en una porción a una solución de frans-3-[4-[4-[[5-[(4-fluorofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazola-2-carbonil]amino]-3-nitro-fenil]ciclohexil]oxipropanoato de metilo (438 mg, 0.83 mmol) en THF (20 ml_) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y concentró in vacuo para entregar el compuesto principal como un sólido amarillo (413 mg, 100%). 1H NMR (499.803 MHz): d 1.19-1.50 (m, 4H), 1.71-1.88 (m, 2H), 1.97-2.09 (m, 2H), 2.32-2.43 (m, 1H), 2.47-2.56 (m, 2H), 3.21-3.35 (m, 1H), 3.60-3.63 (m, 3H), 3.66-3.73 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.44-6.71 (m, 2H), 7.09-7.64 (m, 5H), 10.54 (s, 1H), 10.73 (s, 1H); MS m/e MH+ 499. xiv) frans-3-r4-r2-r5-r(4-fluorofenil)aminol-1 ,3,4-oxadiazol-2-ill-1 H-benzoimidazol-5-illciclohexinoxipropanoato de metilo fluorofenil)amino]1 ,3,4-oxadiazola-2-carbonil]amino]fenil]ciclohexil]oxipropanoato de metilo (408 mg, 0.82 mmol) en ácido acético (10 mL) se calentó en el microondas a 100°C durante 15 minutos. El precipitado formado se filtró y secó al alto vacío para entregar el compuesto principal como un sólido amarillo (190 mg, 48%). 1H NMR: d 1.26-1.43 (m, 2H), 1.48-1.69 (m, 2H), 1.87-1.99 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.64-2.75 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 7.21-7.36 (m, 4H), 7.59-7.77 (m, 3H), 11.04 (s, 1H), 13.63 (s, 1H); MS m/e MH+ 480.

Intermediario 38: frans-2-[4-f2-f5-f(4-fluorofen¡namino1-1 ,3,4-oxadiazol- 2-ill-l H-benzoimidazol-5-iHciclohexilloxiacetato de metilo i) frans-2-i4-f4-(dibencilamino)feniHciclohexil1oxiacetato de rerf-butilo Preparado de manera análoga al intermedario 37 parte vi) 1H NMR: d 1.15-1.50 (m, 13H), 1.65-1.78 (m, 2H), 1.94-2.09 (m, 2H), 2.23-2.35 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 4.64 (s, 4H), 6.55 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.16-7.36 (m, 10H); MS m/e MH+ 486. ii) rrans-2-f4-f4-(dibencilamino)fenillciclohex¡noxiacetato de metilo Preparado de manera análoga al intermediario 37 parte vii) 1H NMR: d 1.10-1.44 (m, 4H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.95-2.09 (m, 2H), 2.21-2.40 (m, 1H), 3.24-3.38 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.63 (s, 4H), 6.56 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.16-7.37 (m, 10H); MS m/e MH+ 444. iiO frans-2-f4-[4-(aminofenil)lciclohexilloxiacetato de metilo Preparado de manera análoga al intermediario 37 parte v i i i ) 1H NMR: d 1.18-1.42 (m, 4H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.24-2.35 (m, 1H), 3.29-3.34 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.46 (d, 2H), 6.85 (d, 2H); MS m/e MH+ 264. iv) frans-2-[4-[4-(metoxicarbonilformil)aminol-fenillciclohexinoxiacetato de metilo Preparado de manera análoga al intermediario 37 parte ix) 1H NMR: d 1.21-1.51 (m, 4H), 1.75-1.84 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H), 2.42-2.49 (m, 1H), 3.34-3.39 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 10.74 (s, 1H); MS m/e MH+ 350. v) rrans-2-f4-r4-(metoxicarbonilformil)amino1-3-nitro-feninciclohexil1oxi-acetato de metilo Preparado de manera análoga al intermediario 37 parte x) 1H NMR: d 1.23-1.37 (m, 2H), 1.43-1.57 (m, 2H), 1.7—1.89 (m, 2H), 2.05-2.17 (m, 2H), 2.59-2.72 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.89-7.97 (m, 2H), 11.30 (s, 1H); MS m/e M-H+ 393. vi) ^ra?s-2-f4-f4-(hidracinacarbonilformil)amino1-3-nitro-feninciclohexin-oxiacetato de metilo Preparado de manera análoga al intermediario 37 parte xi) 1H NMR: d 1.01-1.18 (m, 2H), 1.22-1.37 (m, 2H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.85-1.97 (m, 2H), 2.38-2.50 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.48-4.54 (m, 2H), 7.46-7.51 (m ,1H), 7.77 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 10.31 (s, 1H), 11.20 (s, 1H); MS m/e M-H+ 393. vi i) frans-2-f4-f4-ff5-f(4-fluorofenil)aminol1 ,3,4-oxadiazola-2-carbonin-aminol-3-nitro-feniMciclohexiHoxiacetato de metilo Preparado de manera análoga al intermediario 37 parte xii) 1H NMR: d 1.24-1.38 (m, 2H), 1.44-1.59 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.06-2.18 (m, 2H), 2.58-2.72 (m, 1H), 3.39-3.46 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.89-7.97 (m, 2H), 11.11 (s, 1H), 11.43 (s, 1H); MS m/e MH+ 515. viii) frans-2-f4-r3-amino-4-ff5-f(4-fluorofenil)amino11 ,3,4-oxadiazola-2-carboninaminolfeniHcicIohexilloxiacetato de metilo Preparado de manera análoga al intermediario 37 parte xiii) 1H NMR: d 1.22-1.53 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 2H), 2.31-2.41 (m, 2H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.57-7.65 (m, 2H), 10.18 (s, 1H), 11.00 (s, 1H); MS m/e M-H+ 483. ixj frans-2-í4-í2-r5-f(4-fluorofeninaminol-1.3.4-oxadiazol-2-¡n-1 H-benzoimidazol-5-imciclohexiloloxiacetato de metilo Preparado de manera análoga al intermediario 37 parte xiv) 1H NMR: d 1.21-1.60 (m, 4H), 1.75-1.93 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 2H), 2.58-2.70 (m, 1H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.64-3.69 (m, 3H), 4.14-4.20 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, 4H), 7.58-7.71 (m, 3H), 10.91-11.05 (m, 1H), 13.56 (s, 1H); MS m/e MH+ 466.

Claims (9)

REIVI NDICACION ES

1 . Un compuesto de la fórmula (I) 0) o una sal de la misma, donde: R se selecciona a partir de fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo y

H ET-1 , donde R se sustituye opcionalmente con cualquiera de: i) un sustituto seleccionado a partir del grupo a) y opcionalmente un sustituto seleccionado a partir del grupo b) o del grupo c) ; o ii) 1 o 2 sustitutos seleccionados independientemente a partir del grupo b) y opcionalmente un sustituto seleccionado a partir del grupo c) ; o iii) hasta 4 sustitutos seleccionados independientemente a partir del grupo c); donde los grupos a) a c) son los siguientes: grupo a) nitro, -C(0)nR2°, un im itador de ácido carboxílico o bioisóstero del mismo, -NR21 R22, -C(0)N R21 R22, -OC(0)NR21 R22, -NR21 C(0)nR20, -NR20CONR 1 R22, -S(0)2NR 1 R22 o -NR 1S(0)2R22, donde R20, R21 y R22 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y (1 -6C)alquilo, o R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo sustituido opcionalmente que tiene 3 a 1 0 átomos, los cuales contienen opcionalmente heteroátomos adicionales tales como S(0)m, oxígeno y nitrógeno; grupo b) R1 se sustituye opcionalmente por 1 o 2 sustitutos seleccionados independientemente a partir de halo( 1 -6C)alquilo, ciano, (1 -6C)alquilo, hidroxi , ( 1 -6C)alcoxi, benciloxi , -SOm( 1 -6C)alquilo y -OS02( 1 -6C)alquilo; grupo c) halo; y cuando R1 es sustituido por dos grupos ( 1 -6C)alcoxi, éstos pueden conjuntarse para formar un anillo integrado por 5 o 6 miembros funcionado a R1 ; n es (independientemente en cada ocurrencia) 1 o 2; m es (independientemente en cada ocurrencia) 0, 1 o 2; L1 es un enlace directo o es un enlazador seleccionado a partir de -O-, -OCH2-, -CH20-, -S(0)m-, -S(0)mCH2-, -CH2S(0)m- y -(CR'R8)^.; R2 se selecciona a partir de (3-6C)cicloalquilo, (5-12C)bicicloalquilo, fenilo, HET-2 y (2-6C)alquilo; donde R2 es sustituido por -L2-R3; L2 es un enlace directo o un enlazador seleccionado a partir de -(C^R5),^., -0-(CR4R5),.2. y -CH2(CR R5 ) i .2. (donde para cada valor de L2, el grupo CR4R5 se une directamente a R3); cada R4 se selecciona independientemente a partir del grupo hidrógeno, hidroxi , ( 1 -3C)alcoxi, ( 1 -4C)alquilo, hidroxi( 1 -3C)alquilo y (1 -2C)alcoxi( 1 -2C)alquilo; visto que cuando L2 es -0-(CR4R5)1.2., entonces el R4 en el átomo de carbono unido directamente al átomo de oxígeno no es hidroxi ni ( 1 -3C)alcoxi; cada R5 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y metilo; R3 se selecciona a partir de hidroxi , carboxi , ( 1 - 6C)alcoxicarbonilo y un imitador o bioisóstero de ácido carboxilico; R6 se selecciona a partir de hidrógeno, flúor, cloro, hidroxi , metoxi , halo(1 -2C)alquilo, metilo, etilo, ciano y metilsulfonilo; cada R7 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, ( 1 -4C)alq uilo y ( 1 -4C)alcoxi; cada R8 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y metilo; H ET- 1 es un anillo de heteroarilo integrado por 5 o 6 miembros que contienen 1 o 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente a partir de O, N y S (con la condición de que no haya enlaces de O-O, S-S u 0-S dentro del anillo); HET-2 es un anillo de heterociclilo saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado integrado por 4, 5 o 6 miembros que contienen 1 , 2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente a partir de O, N y S (con la condición de que no haya enlaces de O-O, S-S u 0-S dentro del anillo) , donde un átomo de carbono anular puede oxidarse hasta C(0) y/o un átomo de azufre puede oxidarse hasta S(O) o S(0)2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 , donde ácido trans-2-[4-[2-[5-[(2,4, 5-trifluorofenil)amino]-1 , 3,4- oxadiazol-2-¡l]-1 H-benzoim id azol-5-il] ciclo hexil] acético; ácido trans-2-[4-[2-[5-[(3,4-difluorofenil)am ino]-1 , 3,4-oxadiazol-2-¡l]-1 H-benzoimidazol-5-il]ciclohexil]acético; ácido {trans-4-[2-(5-{[3-(benciloxi)fenil]amino}- 1 , 3,4-oxadiazol-2-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]ciclohexil]acético; ácido [trans-4-(2-{5-[(4-cianofenil)amino]- 1 , 3,4-oxadiazol-2-il}-1 H-benzoim idazol-5-il]ciclohexil]acético; ácido trans-2-[4-[2-[5-[(2-metoxifenil)amino]-1 , 3,4-oxadiazol-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il]ciclohe il]acético; ácido trans-2-[4-[2-[5-(7, 1 0-dioxabiciclo[4.4.0]deca-1 , 3,5-trien-3-ilamino)-1 , 3, 4-oxadiazol-2-il]-1 H-benzoim idazol-5-il]ciclohexil]acético; ácido trans-2-[4-[2-[5-[(4-clorofenil)amino]- 1 , 3,4-oxadiazol-2-il]-1 H-benzoim id azol-5- i l]ciclohexil]acét ico; ácido trans-2-[4-[2-[5-[(3-clorofenil)amino]-1 , 3,4-oxadiazol- 2-il]-1 H-benzoim idazol-5-il] ciclo hexil] acético; ácido trans-2-[4-[2-[5-[(4-metilsulfonilfenil)am ino]-1 , 3,4-oxadiazol-2-il]-1 H-be nzo i m id azol-5-il] cid o hexil] acético; ácido trans-2-[4-[2-[5-[(4-fluorofen¡l)amino]-1 , 3,4-oxadiazol-2-il]-1 H-benzoim id azol-5- i I] cid o hexil] acético; ácido trans-2-[4-[2-[5-[(3,4, 5-trifluorofenil)amino]- 1 , 3,4-oxadiazol-2-il]- 1 H-benzoimidazol-5-il]ciclohexil]acético; ácido cis-4-[[2-[5-[(2,4, 5-trifluorofenil)am ino]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]oxi]ciclohexano-1 -carboxílico; ácido cis-4-[[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-1 , 3,4-oxadiazol-2-il]- 3H-benzoimidazol-5-il]oxi]ciclohexano-1 -carboxílico; ácido trans-4-[[2-[5-[(2,4, 5-trifluorofenil)amino]- 1 ,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]oxi]ciclohexano-1 -carboxílico; ácido c/s-4-{4-Fluoro-2-[5-(4-fluorofenilamino)- 1 , 3,4-oxadiazol-2-il]- 1 H-benzoimidazol-5-iloxi}ciclohexanbcarboxilico; ácido rrans-4-{4-Fluoro-2-[5-(4-fluorofenilamino)-1 , 3,4-oxadiazol-2-il]- 1 H-benzoimidazol-5-iloxi}ciclohexanocarboxílico; ácido c/s-4-[[4-fluoro-2-[5-[(2,4, 5-trifluorofenil)amino]-1 , 3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]oxi]ciclohexano-1 -carboxílico; ácido rrans-4-[[4-fluoro-2-[5-[(2,4, 5-trifluorofenil)amino]- 1 , 3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]oxi]ciclohexa no- 1 -carboxílico; ácido fraA7s-3-[4-[2-[5-[(4-fluorofenil)am ino]-1 , 3,4-oxadiazol-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il]ciclohexil]oxipropanóico¡ y ácido rrans-2-[4-[2-[5-[(4-fluorofenil)am ino]-1 , 3,4-oxadiazol-2-il]- 1 H-benzoimidazol-5-il]ciclohexil]oxiacético; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos.

3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo para su uso como medicamento.

4. Un método para producir una inhibición en la actividad de DGAT1 en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, con necesidad de tal tratamiento el cual comprende adm inistrarle al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .

5. U n método para tratar la diabetes mellitus y/o la obesidad en una animal de sangre caliente, tal como un ser humano, con necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrarle al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .

6. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para su uso en la producción de una inhibición de actividad de DGAT1 en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

7. El uso de un compuesto según la reivindicación 6 donde el medicamento es para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus y/o la obesidad en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

8. Una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en asociación con un excipiente o veh ículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un proceso para preparar un compuesto según la reivindicación 1 la cual comprende uno de los . siguientes pasos (donde todas las variables son como se define con anterioridad en la presente para un compuesto de la fórmula (I) a menos que se indique de manera diferente): a) reacción de un compuesto de la fórmula (I ) para formar otro compuesto de la fórmula (I) ; b) ciclización de un compuesto de la fórmula (2); c) donde L1 es -O- o -0-CH2-, por la reacción de un compuesto de la fórmula (3) con un compuesto de la fórmula R2-L1-X1 , donde X1 es un grupo de salida adecuado; (3) d) por la reacción de un compuesto de la fórmula (4) con un compuesto de la fórmula R2-L1 -X2, donde X2 es, por ejemplo, un ácido borónico, hidruro de estaño o un sulfuro, L es un enlace directo y X es convenientemente halo; (4) y después, si es necesario o deseable: ) elim inar cualesquier grupos protectores; y/o i) formar una sal del mismo. RES U M E N Se proporcionan los compuestos de la fórmula (I ) , o sales de la misma, los cuales inhiben la actividad de acetil CoA (acetil coenzima A): diacilglicerol aciltransferasa (DGAT1 ) , (Debe insertarse aqu í una fórmula química - por favor vea la copia adjunta a la presente) (I) donde: R1 se selecciona a partir de fenilo sustituido opcionalmente, ciclopentilo, ciclohexilo y heteroarilo integrado por 5 o 6 miembros; L1 es un enlace directo o un enlazador seleccionado a partir de, por ejemplo, -O-, -OC H2- y -C H2O-; R2 se selecciona a partir de, por ejemplo, (3-6C)cicloalquilo, (5-1 2C)bicicloalquilo, fenilo y un ani llo de heterociclilo saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado de 4, 5 o 6 miembros; donde R2 se sustituye por los sustitutos definidos y R6 se selecciona a partir de, por ejemplo, hidrógeno, flúor y cloro; junto con procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamentos.