SK282458B6 - Aromatické zlúčeniny obsahujúce aminometylénovú skupinu, spôsob prípravy týchto zlúčenín, medziprodukty na ich prípravu, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje a ich použitie - Google Patents

Aromatické zlúčeniny obsahujúce aminometylénovú skupinu, spôsob prípravy týchto zlúčenín, medziprodukty na ich prípravu, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK282458B6
SK282458B6 SK1733-97A SK173397A SK282458B6 SK 282458 B6 SK282458 B6 SK 282458B6 SK 173397 A SK173397 A SK 173397A SK 282458 B6 SK282458 B6 SK 282458B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ethylamino
benzyl
yloxy
group
bromo
Prior art date
Application number
SK1733-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK173397A3 (en
Inventor
Gloria Anne Breault
Original Assignee
Zeneca Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9512475.6A external-priority patent/GB9512475D0/en
Priority claimed from GBGB9601465.9A external-priority patent/GB9601465D0/en
Application filed by Zeneca Limited filed Critical Zeneca Limited
Publication of SK173397A3 publication Critical patent/SK173397A3/sk
Publication of SK282458B6 publication Critical patent/SK282458B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A je prípadne substituovaný kruhový systém, za predpokladu, že skupiny -CH(R3)N(R2) B-R1 a -OD sú navzájom umiestnené v polohe 1,2 na kruhových atómoch uhlíka a kruhový atóm umiestnený v orto polohe ku skupine OD, teda v polohe 3 vzhľadom na skupinu -CHR3NR2-, nie je substituovaný, B je prípadne substituovaný kruhový systém, R1 je umiestnený na kruhu B v polohách 1,3 alebo 1,4 vzhľadom na skupinu -CH(R3)N(R2)-, R2 je vodík, C1-6 alkyl, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, kyanoskupinou alebo trifluórmetylom, C2-6 alkenyl za predpokladu, že dvojitá väzba nie je v polohe 1, C2-6 alkinyl za predpokladu, že trojitá väzba nie je v polohe 1, fenyl C1-3 alkyl alebo pyridyl C1-3 alkyl, R3 je vodík, metyl alebo etyl, D je vodík, prípadne substituovaný 5 - 7 členný karbocyklický kruh obsahujúci jednu dvojitú väzbu, alebo D skupina je -(CH2)nCH(R4)C(R5)=C(R6)R7 a N-oxidy skupiny NR2, kde je to chemicky možné, S-oxidy síru obsahujúcich kruhov, kde je to chemicky možné, a ich farmaceuticky prijateľné soli a in vivo hydrolyzovateľné estery a amidy s výnimkou 4-[5-karboxy-2-hydroxybenzylamino]benzoovej kyseliny, 4-[2,5-dihydroxybenzylamino]benzoovej kyseliny, 5-[2-hydroxybenzylamino]-2-hydroxybezoovej kyseliny, 3-[2,5-dihydroxybenzylamino]benzoovej kyseliny, 4-[2,5-dihydroxybenzylamino]benzénkarboxamidu, 3-[2-hydroxybenzylamino]benzoovej kyseliny, 4-[2,5-dihydroxybenzylamino]-2-hydroxybenzoovej kyseliny, 4-[2-hydroxybenzylamino]-2-hydroxybenzoovej kyseliny a 4-[2-hydroxybenzylamino]benzoovej kyseliny; spôsoby ich prípravy; ich medziprodukty, ich použitie ako terapeutických činidiel a farmaceutické prostriedky,

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových aromatických zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré majú užitočné farmakologické vlastnosti. Zlúčeniny podľa vynálezu sú predovšetkým antagonistami prostaglandínov E-typu, ktoré spôsobujú zvyšovanie bolesti. Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy týchto aromatických zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí, ďalej nových farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú a použitia týchto zlúčenín na zmierňovanie bolesti.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné pri liečení bolestí, ako sú bolesti spojené so stavom kĺbov (ako je reumatická artritída a osteoartritída), pooperačné bolesti, popôrodné bolesti, bolesti spojené so stavom zubov (ako sú zubné kazy a zápal ďasien), bolesti spojené s popálením (vrátane spálenia slnkom), pri liečení porúch kostí (ako je osteoporóza, hyperkalcinémia zhubného bujnenia a Pagetova choroba), bolestí spojených so športovými zraneniami a podvrtnutiami a ostatných bolestivých stavov, pri ktorých hrajú prostaglandíny typu E úplnú alebo čiastočnú patofyziologickú rolu.
Nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID) a opiáty tvoria hlavnú skupinu liečiv na zmierňovanie bolesti. Ale obidva tieto typy majú nežiaduce vedľajšie účinky. Nesteroidné protizápalové liečivá pôsobia gastrointestinálne dráždenie a opiáty sú návykové.
Teraz bola nájdená trieda zlúčenín štruktúrne odlišných od nesteroidných protizápalových liečiv a opiátov, pričom tieto zlúčeniny sa môžu použiť na zmierňovanie bolesti.
Zlúčeniny podľa vynálezu tiež majú protizápalové, antipyrctické a proti hnačkové vlastnosti a sú účinné pri ďalších stavoch, pri ktorých prostaglandin E2 (PGE2) hrá úplnú alebo čiastočnú patofyziologickú rolu.
Doterajší stav techniky
Zlúčenina 4-[5-karboxy-2-hydroxybenzylamino]benzoová kyselina je opísaná v Chemical Abstracts, zv. 101, abstrakt č. 63594 ako chemický medziprodukt. Zlúčenina 4-[2,5-dihydroxybenzylamino]benzoová kyselina je opísaná v práci A. Mazumder a kol., Biochemistry, 1995, 34, 151111 ako inhibítor enzýmu proteínkinázy. Zlúčeniny 5[2-hydroxybenzylamino]-2-hydroxybenzoová kyselina a 3-[2,5-dihydroxybenzylamino]benzoová kyselina sú opísané v práci H. Chen a kol., J. Med. Chem, 1993, 36, 4094 ako inhibítory EGF receptora spojeného s účinnosťou tyrozínkinázy. Zlúčenina 4-[2,5-dihydroxybenzylamino]benzénkarboxamid je opísaná v práci Chin-Yi Hsu a kol., J. Biol. Chem., 1991, 266,21105 ako inhibítor EGF receptora tyrozínkinázy. Zlúčenina 3-[2-hydroxybenzylamino]benzoová kyselina je opísaná v práci M. Iskandcr a kol., Eur. J. Med. Chem., 1991, 26, 129 ako inhibítor GABAaminotransferázy. Zlúčenina 4-[2,5-dihydroxybenzylamino]-2-hydroxybenzoová kyselina je opísaná v GB patente 1 393 727 na použitie pri fotografickom chemickom procese. Zlúčenina 4-[2-hydroxybenzylamino]-2-hydroxybenzoová kyselina je opísaná v práci G. Walker a kol., J. Med. Chem., 1966, 9, 624, ale nie je opísaný žiaden farmakologický účinok tejto zlúčeniny. Zlúčenina 4-[2-hydroxybenzylaminojbenzoová kyselina je opísaná v Chemical Abstracts, zv. 102, abstrakt 1871w ako možný regulátor rastu rastlín.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (D
R3R2
I I CHN-B-R1 t (1)
A
S. OD kde
A je prípadne substituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, tienyl, tiazolyl, oxazolyl alebo tiadiazolyl, ktoré majú aspoň dva susediace kruhové atómy uhlíka, za predpokladu, že skupiny -CH(R3)N(R2)B-R' a -OD sú navzájom umiestnené v polohe 1,2 na kruhových atómoch uhlíka a kruhový atóm umiestnený v orto polohe ku skupine OD (a teda v polohe 3 vzhľadom na skupinu -CHR3NR-) nie je substituovaný,
B je prípadne substituovaný fenyl, pyridyl, tiazolyl, oxazolyl, tienyl, tiadiazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl alebo pyrimidyl,
R’je umiestnený na kruhu B v polohách 1,3 alebo 1,4 vzhľadom na skupinu -CH(R3)N(R2)- aje to karboxyskupina, karboxyalkylovú skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, tetrazolyl, tetrazolylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, teflónová kyselina, hydroxámová kyselina, sulfónová kyselina alebo R1 je skupina vzorca -CONRaRal, kde Ra je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Ral je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine), alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, (za predpokladu, žc dvojitá väzba nie je v polohe 1), alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (za predpokladu, že trojitá väzba nie je v polohe 1), karboxyfenylová skupina, päťčlenná alebo šesťčlenná heterocyklylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alebo päťčlenná až šesťčlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, päťčlenná alebo šesťčlenná heterocyklylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina alebo Ra a Ral spoločne s amidovým dusíkom, ku ktorému sú pripojené (NRaRal), tvoria zvyšok aminokyseliny alebo jej esteru, alebo R1 je skupina vzorca -CONHSO2Rb, kde Rb je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine), alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (za predpokladu, že dvojitá väzba nie je v polohe 1), alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (za predpokladu, že trojitá väzba nie je v polohe 1), päťčlenná alebo šesťčlenná heterocyklylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, fenylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, päťčlenná alebo šesťčlenná he
Sk 282458 Β6 terocyklylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina alebo fenylová skupina, kde akákoľvek heterocyklylová alebo heteroarylová skupina v Ral je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, a akákoľvek fenylová, heterocyklylová alebo heteroarylová skupina v Rb je prípadne substituovaná atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou S(O)palkyl- (p je 0, 1 alebo 2) a kde alkylová skupina má 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylskupine a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkánsulfoamidoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, benzénsulfonamidoskupinou, aminosulfonylovou skupinou, alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, dialkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlika v alkoxyskupine, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, formylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, hydroxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkoxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo alkylkarbamoylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alebo R1 je zvyšok vzorca -SO2N(Rc)Rcl, kde Rc je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a RC1 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo R* je zvyšok vzorcov ΙΑ, IB
alebo IC
Vr; O-N-R® VTY N-r Ύ>γ N-Z
(IA) (IB) (IC)
kde
X je CH alebo atóm dusíka,
Y je atóm kyslíka alebo síry, Y' je atóm kyslíka alebo NRda
Z je CH2, NRd alebo atóm kyslíka, za predpokladu, že tu nie je viac ako jeden kruhový atóm kyslíka a že sú tu aspoň dva heteroatómy v kruhu a kde
Rdje atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
R2 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (za predpokladu, že dvojitá väzba nie je v polohe 1), alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (za predpokladu, že trojitá väzba nie je v polohe 1), fenylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine,
R3 je atóm vodíka, metylová alebo etylová skupina,
D je atóm vodíka, prípadne substituovaný päťčlenný až sedemčlenný karbocyklický kruh obsahujúci jednu dvojitú väzbu, alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka substituovaná prípadne substituovaným päťčlenným až sedemčlenným karbocyklickým kruhom obsahujúcim jednu dvojitú väzbu alebo D je skupina vzorca (CH2)nCH(R4)C(R5)= = C(R6)R7, kde
R4 je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina,
R5 je atóm vodíka, metylová skupina, atóm brómu, chlóru alebo fluóru alebo trifluórmetylová skupina,
R6 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm brómu, chlóru alebo fluóru alebo trifluórmetylová skupina,
R7 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm brómu, chlóru alebo fluóru alebo trifluórmetylová skupina, njeO alebo 1 a N-oxidy skupiny -NR2, kde je to chemicky možné, a S-oxidy kruhov obsahujúcich síru, kde je to chemicky možné, a ich farmaceutický prijateľné soli a in vivo hydrolyzovateľné estery a amidy s výnimkou 4-[5-karboxy-2-hydroxybenzylamino]benzoovej kyseliny, 4-[2,5-dihydroxybenzylamino]benzoovej kyseliny, 5-[2-hydroxybenzylamino]-2-hydroxybenzoovej kyseliny, 3-[2,5-dihydroxybenzylamino]benzoovej kyseliny, 4-[2,5-dihydroxybenzylamino]benzénkarboxamidu, 3-[2-hydroxybenzylamino]benzoovej kyseliny, 4-[2,5-dihydroxybenzylamino]-2-hydroxybenzoovej kyseliny, 4-[2-hydroxybenzylamino]-2-hydroxybenzoovej kyseliny a 4-[2-hydroxybenzylamino]benzoovej kyseliny.
Päťčlenným alebo šesťčlenným heteroaiylovým kruhovým systémom je monocyklický arylový kruhový systém, ktorý má 5 alebo 6 atómov v kruhu, kde 1, 2 alebo 3 kruhové systémy sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm dusíka, kyslíka a síry.
Päťčlenným alebo šesťčlenným nasýteným alebo čiastočne nasýteným heterocyklickým kruhom je kruhový systém, ktorý má 5 alebo 6 atómov v kruhu, kde 1, 2 alebo 3 kruhové systémy sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, kyslíka a síry.
Päťčlenným až sedemčlenným karbocyklickým kruhom obsahujúcim jednu dvojitú väzbu je monocyklický kruh, obsahujúci iba jednu dvojitú väzbu.
Jednotlivé päťčlenné alebo šesťčlenné monocyklické heteroarylové kruhy zahrnujú pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izotiazolyl, izoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tiazolyl, tiadiazolyl, tienyl, furyl a oxazolyl.
Jednotlivé päťčlenné alebo šesťčlenné nasýtené alebo čiastočne nasýtené heterocyklická kruhové systémy zahrnujú pyrolidinyl, pyrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl a morfolinyl.
Jednotlivé päťčlenné až sedemčlenné karbocyklické kruhové systémy obsahujúce jednu dvojitú väzbu zahrnujú cyklohexen-3-yl, cyklopenten-2-yl a cyklopenten-3-yl.
Jednotlivé substituenty pre kruhové atómy uhlíka v A a v heteroarylových alebo heterocyklylových kruhoch zahrnujú atóm halogénu, trifluórmetyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlika v každej alkylovej skupine, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu S(O)palkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a p je 0,1 alebo 2, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovanú hydroxyskupinou, aminoskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou alebo kyanoskupinou), skupinu S(O)pCF3 (p je 0, 1 alebo 2), karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej
Sk 282458 B6 skupine, dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej skupine a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkánsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzénsulfonamidoskupinu, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, formylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, trifluóralkylsulfonylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxyiminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyiminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine a alkylkarbamoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine.
Kde kruhový atóm dusíka A môže byť substituovaný, bez toho, aby bol kvarterizovaný, je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka.
Jednotlivé substituenty pre kruhové atómy uhlíka v B zahrnujú atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, kyanoskupinu, skupinu -S(O)palkyl, kde p je 0, 1 alebo 2 a alkylová skupina má 1 až 6 atómov uhlíka, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine a dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine.
Kde kruhový atóm dusíka v B môže byť substituovaný bez toho, aby bol kvarterizovaný, je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka.
Jednotlivé substituenty pre päťčlenné až sedemčlenné karbocyklické kruhy obsahujúce jednu dvojitú väzbu (D) zahrnujú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, oxoskupinu, alkanoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu a karbamoylovú skupinu.
Tu používaný výraz alkylová skupina zahrnuje substituenty s priamym reťazcom alebo s rozvetveným reťazcom, napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl a izobutyl a funkčné skupiny na alkylových reťazcoch môžu byť kdekoľvek na reťazci, napríklad hydroxyiminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka zahrnuje 1-(hydroxyimino)propyl a 2-(hydroxyimino)propyl.
Zvyšky aminokyselín tvorené Ra a Ra1 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, zahrnujú zvyšky (-NHCH(R)COOH) odvodené od prírodné sa vyskytujúcich aminokyselín a od prírodné sa nevyskytujúcich aminokyselín. Ako príklady vhodných aminokyselín je možné uviesť glycín, alanín, serín, treonín, fenylalanín, kyselinu glutámovú, tyrozín, lyzín a dimetylglycín.
Vhodné kruhové systémy vzorcov (ΙΑ), (IB) alebo (IC) zahrnujú 5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl, 3-oxo2,3-dihydro-l,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-tioxo-2,3-dihydro
-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 5-oxo-4,5-dihydro-l ,3,4-oxadiazol2-yl, 5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazol-3-yl, 5-tioxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl, l,3,4-oxadiazol-2-yl, 3-hydroxy-2-metylpyrazol-5-yI, 3-oxo-2,3-dihydroizoxazoI-5-yI, 5-oxo-1,5-dihydroizoxazol-3-yl a 5-oxo-2,3-dihydropyrazol-3-yl.
Príkladmi alkoxykarbonylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine sú metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a terc.butoxykarbonyl, príkladmi karboxyalkylových skupín s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine sú karboxymetyl, 2-karboxyetyl, 1-karboxyetyl a 3-karboxypropyl, príkladmi alkoxykarbonylalkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine a s 1 až 3 atómami v alkylovej skupine sú metoxykarbonylmetyl, etoxykarbonylmetyl a metoxykarbonyletyl, príkladmi tetrazolylalkylových skupín s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine sú tetrazolylmetyl a 2-tetrazolyletyl, príkladmi alkoxyskupín s 1 až 4 atómami uhlíka sú metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina a izopropoxyskupina, príkladmi alkenylových skupín s 2 až 6 atómami uhlíka sú vinyl a alyl, príkladmi alkinylových skupín s 2 až 6 atómami uhlíka sú etinyl a propinyl, príkladmi alkanoylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka sú formyl, acetyl, propionyl a butyryl, príkladmi atómov halogénu sú atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, príkladmi alkylaminoskupín s 1 až 4 atómami uhlíka sú metylaminoskupina, etylaminoskupina, propylaminoskupina a izopropylaminoskupina, príkladmi dialkylaminoskupín s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine sú dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina a etylmetylaminoskupina, príkladmi skupín S(O)palkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine sú metyltioskupina, metylsulfinyl a metylsulfonyl, príkladmi alkylkarbamoylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine sú metylkarbamoyl a etylkarbamoyl, príkladmi dialkylkarbamoylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine sú dimetylkarbamoyl, dietylkarbamoyl a etylmetylkarbamoyl, príkladmi alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka sú metyl, etyl, propyl a izopropyl, príkladmi alkoxykarbonylaminoskupín s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine sú metoxykarbonylaminoskupina a etoxykarbonylaminoskupina, príkladmi alkanoylaminoskupín s 1 až 4 atómami uhlíka sú acetaminoskupina a propiónamidoskupina, príkladmi alkanoyl -(N-alkyl)aminoskupín s 1 až 4 atómami uhlíka a alkanoylskupine a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine sú N-metylacetamidoskupina a N-metylpropionamidoskupina, príkladmi alkánsulfonamidoskupín s 1 až 4 atómami uhlíka sú metánsulfonamidoskupina a etánsulfonamidoskupina, príkladmi alkylaminosulfonylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka sú metylaminosulfonylskupina a etylaminosulfonylskupina, príkladmi dialkylaminosulfonylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine sú dimetylaminosulfonylskupina, dietylaminosulfonylskupina a etylmetylaminosulfonylskupina, príkladmi alkanoyloxyskupín s 1 až 4 atómami uhlíka sú acetyloxyskupina a propionyloxyskupina, príkladmi formylalkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine sú formylmetyl a 2-formyletyl, príkladmi hydroxyiminoalkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka sú hydroxyiminometyl a 2-(hydroxyimino)etyl a príkladmi alkoxyiminoalkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine a s 1 až 6 atómami uhlíka alkylovej skupine sú metoxyiminometyl, etoxyiminometyl a 2-(metoxyimino)etyl.
Je pochopiteľné, že ak zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú chirálne centrum, môžu zlúčeniny podľa vynálezu existovať a byť izolované v opticky aktívnych alebo racemických formách. Vynález teda zahrnuje akékoľvek
Sk 282458 B6 opticky aktívne alebo racemické formy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré majú vlastnosti zmierňovania bolesti. Syntéza opticky aktívnych foriem sa môže uskutočňovať štandardnými technikami organickej chémie dobre známymi zo stavu techniky, napríklad štiepením racemickej formy, syntézou z opticky aktívnych východiskových materiálov alebo asymetrickou syntézou. Je potrebné si tiež uvedomiť, že určité zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu existovať ako geometrické izoméry. Vynález teda tiež zahrnuje akékoľvek geometrické izoméry zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré prejavujú vlastnosti zmierňovania bolesti.
Je tiež potrebné si uvedomiť, že určité zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v solvátovanej, napríklad hydrátovanej forme, ako aj v nesolvátovanej forme. Vynález teda tiež zahrnuje všetky takéto solvátované formy, ktoré prejavujú vlastnosti zmierňovania bolesti.
Ďalej je samozrejmé, že predložený vynález zahrnuje tautoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Výhodne je A prípadne substituovaný fenyl, naftyl, tiadiazolyl, tienyl, pyridyl alebo pyrimidyl.
Výhodne je B prípadne substituovaný pyridyl, fenyl, tiazolyl, tienyl, pyridazinyl alebo oxazolyl.
Najvýhodnejšie je A prípadne substituovaný fenyl alebo tienyl.
Najvýhodnejšie je B prípadne substituovaný pyridyl, fenyl, tienyl, pyridazinyl alebo tiazolyl.
Predovšetkým A znamená pripadne substituovaný fenyl.
Predovšetkým B znamená prípadne substituovaný pyrid-2,5-diyl, pyridazín-3,6-diyl, fen-l,4-diyl alebo tien-2,5-diyl.
Najmä výhodne je B prípadne substituovaný pyridazín-3,6-diyl alebo pyrid-2,5-diyl.
Najvýhodnejšie znamená B pyridazinyl.
Ak D je atóm vodíka, B je výhodne prípadne substituovaný pyridyl, tienyl, pyridazinyl alebo tiazolyl.
Výhodnými prípadnými substituentmi pre kruhové atómy uhlíka v A sú atómy halogénu, nitroskupina, triíluórmetyl, kyanoskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, skupina alkylS(O)p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkánsulfonamidoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, benzénsulfonamidoskupina, alkanoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyiminoalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine a hydroxyiminoalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka.
Výhodne je A, v prípade že je šesťčlenným kruhom, nesubstituovaný alebo substituovaný v polohe 4 vzhľadom na skupinu -OD.
Výhodnými prípadnými substituentami pre kruhové atómy uhlíka v B sú atómy halogénu, trifluórmetyl, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, nitroskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a kyanoskupina.
Výhodne je n 0.
Výhodne je A nesubstituovaný alebo substituovaný jedným substituentom.
Výhodne je A nesubstituovaný alebo substituovaný atómom brómu, metánsulfonylovou skupinou, atómom fluóru alebo chlóru.
Najvýhodnejšie je A nesubstituovaný alebo substituovaný atómom brómu alebo chlóru.
Výhodne je B nesubstituovaný alebo substituovaný jedným substituentom.
Najvýhodnejšie je B nesubstituovaný.
Výhodne je R1 karboxyskupina, karbamoylová skupina alebo tetrazolyl alebo je R1 vzorca -CONRaŔal, kde Ra je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Ral je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-pyrolidinyl, pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo je R1 skupina vzorca -CONHSO2Rb, kde Rb je pripadne substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina.
Predovšetkým je R1 karboxyskupina, tetrazolyl alebo skupina vzorca -CONRaRal, kde Ra je atóm vodíka a Ral je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo pyridylmetylová skupina, alebo je R1 skupina vzorca -CONHSO2Rb, kde Rb je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo atómom fluóru), fenylová skupina (prípadne substituovaná acetamidoskupinou), izoxazolyl (prípadne substituovaný metylovou skupinou) alebo 1,3,4-tiadiazolyl (prípadne substituovaný acetamidoskupinou).
Najvýhodnejšie je R1 karboxyskupina, tetrazolyl alebo skupina vzorca -CONHR11, kde Ral je pyridylmetyl alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, pripadne substituovaná hydroxyskupinou, alebo skupina vzorca -CONHSO2Rb, kde Rb je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, 3,5-dimetylizoxazol-4-yl alebo 5-acetamido-1,3,4-tiadiazol-2-yl.
Z iného hľadiska, kde R1 je karboxyskupina, karbamoylová skupina alebo tetrazolyl alebo R1 je skupina vzorca -CONRaRal, kde R“ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Ral je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, pripadne substituovaná hydroxyskupinou, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-pyrolidinyl, pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo R* je skupina vzorca -CONHSO2Rb, kde Rb je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenyl.
Výhodne je R2 atóm vodíka, metyl, etyl, 2,2,2-trifluóretyl, kyánmetyl, alyl alebo 3-propionyl.
Výhodnejšie je R2 atóm vodíka, metyl, etyl alebo propyl.
Ešte výhodnejšie je R2 atóm vodíka alebo etyl.
Najvýhodnejšie je R2 etyl.
Výhodne je R3 atóm vodíka.
Výhodne je R4 atóm vodíka alebo metyl.
Výhodne je R5 atóm vodíka, metyl alebo atóm chlóru.
Výhodne je Rs atóm vodíka, metyl alebo atóm chlóru.
Výhodne je R7 atóm vodíka alebo metyl.
Výhodne je päťčlenný až sedemčlenný karbocyklický kruh obsahujúci jednu dvojitú väzbu, prípadne substituovaný metylovou skupinou.
Ešte výhodnejšie je päťčlenný až sedemčlenný karbocyklický kruh obsahujúci jednu dvojitú väzbu nesubstituovaný.
Výhodne je D päťčlenný až šesťčlenný karbocyklický kruh obsahujúci jednu dvojitú väzbu (prípadne substituovaný metylovou skupinou), metylová skupina substituovaná päťčlenným až šesťčlenným karbocyklickýmm kruhom obsahujúcim jednu dvojitú väzbu (pripadne substituovaným
Sk 282458 Β6 metylovou skupinou) alebo skupina vzorca -CH2C(R5)=C(R6)R7.
Najvýhodnejšie je D skupina vzorca -ch2-<Q “O
-CH2CH=CH2, -CH2CH=CHMe, -CH2CH=C(Me)2, -CH2C(Me)=CHMe, -CH2C(Me)=CHMe, -CH2C(Me)= =CH2 alebo -CH2C(CI)=CH2.
Z jedného hľadiska je D prípadne substituovaný päťčlenný až sedemčlenný karbocyklický kruh obsahujúci jednu dvojitú väzbu, alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka substituovaná päťčlenným až sedemčlenným karbocyklickým kruhom alebo skupina vzorca -(CH2)nCHR4C(R5)=C(R6)R7.
Z iného hľadiska je D atóm vodíka.
Výhodná je trieda zlúčenín všeobecného vzorca (II)
R2 rs chJi-b-r1 © (II) kde R1, R2 a D majú uvedený význam, R8 je atóm vodíka alebo, ako je definované pre substituenty na kruhových atómoch uhlíka v A, a B je fenyl, tienyl, pyridazinyl, pyridyl alebo tiazolyl.
Je pochopiteľné, že ak určité zlúčeniny všeobecného vzorca (I) definované môžu existovať v opticky aktívnych alebo racemických formách na základe toho, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú asymetrický atóm uhlíka, vynález zahrnuje vo svojej definícii účinnej zložky akúkoľvek opticky aktívnu alebo racemickú formu, ktorá prejavuje vlastnosti zmierňovania bolesti. Syntéza opticky aktívnych foriem sa môže uskutočňovať štandardnými technikami organickej chémie známymi zo stavu techniky, napríklad syntézou z opticky aktívnych východiskových materiálov alebo štiepením racemických foriem. Podobne sa môžu vlastnosti zmierňovania bolesti vyhodnocovať pri použití štandardných laboratórnych techník uvádzaných ďalej.
In vivo hydrolyzovateľným esterom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcim karboxyskupinu je napríklad farmaceutický prijateľný ester, ktorý sa v ľudskom alebo zvieracom tele hydrolyzuje za vzniku materskej kyseliny, napríklad farmaceutický prijateľný ester vytvorený s alkoholom s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metanol, etanol, etylénglykol, propanol alebo butanol alebo s fenolom alebo benzylalkoholom, ako je fenol alebo benzylakohol, alebo so substituovaným fenolom alebo benzylalkoholom, kde substituentmi sú napríklad atóm halogénu (ako je fluór alebo chlór), alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka (ako je metyl) alebo alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka (ako je etoxyskupina). Tento výraz tiež zahrnuje a-acyloxyalkylestery a príbuzné zlúčeniny, ktoré sa rozkladajú na zlúčeninu obsahujúcu hydroxyskupinu. Ako príklady α-acyloxyalkylesterových skupín je možné uviesť acetoxymetoxykarbonyl a 2,2-dimetylpropionyloxymetoxykarbonyl.
In vivo hydrolyzovateľným esterom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcim hydroxyskupinu je napríklad farmaceutický prijateľný ester, ktorý sa v ľudskom alebo zvieracom tele hydrolyzuje za vzniku materského alkoholu. Tento výraz zahrnuje anorganické estery, ako fosfátové estery a α-acyloxyalkylétery a príbuzné zlúčeniny, ktoré sa hydrolýzou in vivo rozkladajú za vzniku zlúčeniny obsahujúcej materskú hydroxyskupinu. Ako príklady α-acyloxyalkyléterových skupín sa môže uviesť acetoxymetoxyskupina a 2,2-dimetylpropionyloxy-metoxyskupina. Výber in vivo hydrolyzovateľných esterových skupín tvoriacich hydroxyskupinu zahrnuje alkanoyl, benzoyl, fenylacetyl a substituovaný benzoyl a fenylacetyl, alkoxykarbonyl (poskytuje alkylkarbonátové estery), dialkylkarbamoyl a N-(dialkyaminoetyl)-N-alkylkarbamoyl (poskytujú karbamáty), dialkylaminoacetyl a karboxyacetyl.
Vhodnými in vivo hydrolyzovateľnými amidmi zlúčenín všeobecného vzorca (I) obsahujúcimi karboxyskupinu, sú napríklad N-alkylamidy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo Ν,Ν-dialkylamidy s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, ako sú zlúčeniny obsahujúce N-metylamidoskupinu, N-etylamidoskupinu, N-propylamidoskupinu, Ν,Ν-dimetylamidoskupinu, N-etyl-N-metylamidoskupinu alebo N,N-dimetylamidoskupínu.
Vhodnými farmaceutický prijateľnými soľami zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú napríklad soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá je dostatočne zásaditá, s kyselinou, napríklad soli s anorganickou kyselinou alebo organickou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluóroctová, kyselina citrónová alebo kyselina maleínová, alebo napríklad soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá je dostatočne kyslá, s anorganickou zásadou, napríklad soľ s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy, ako je vápenatá soľ alebo horečnatá soľ, alebo amóniová soľ alebo s organickou zásadou, ako je metylamín, dimetylamín, trimetylamín, piperidín, morfolin alebo tris-(2-hydroxyetyl)amín.
Ďalej je podstatou vynálezu spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo in vivo hydrolyzovateľných amidov alebo esterov, ktorý spočíva v tom, že sa odštiepia chrániace skupiny zo zlúčenín všeobecného vzorca (III) rJr'o ^CHN-B-R’ * (III) 'od kde R9je R1 alebo chránená R1, R10 je R2 alebo chránená R2 a R3, n, A, B a D majú uvedený význam a akékoľvek prípadné substituenty sú prípadne chránené a je prítomná aspoň jedna chrániaca skupina, a potom sa v prípade potreby
1) pripraví farmaceutický prijateľná soľ,
2) pripraví in vivo hydrolyzovateľný ester alebo amid,
3) prevedie sa prípadný substituent na iný prípadný substituent.
Chrániace skupiny sa vo všeobecnosti môžu zvoliť zo skupín opísaných v literatúre a známych chemikom na chránenie potrebných skupín a môžu sa zaviesť bežnými spôsobmi.
Chrániace skupiny sa môžu odstrániť bežnými spôsobmi opísanými v literatúre a známymi chemikom na odstraňovanie potrebných chrániacich skupín, pričom tieto spôsoby sa volia tak, aby bola účinne odstránená chrániaca skupina s minimálnym porušením skupín prítomných v molekule.
Vhodnou chrániacou skupinou pre hydroxyskupinu je napríklad arylmetylová skupina (predovšetkým benzyl), trialkylsilylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine (predovšetkým trimetylsilyl alebo terc.butyldimetylsilyl), aryldialkylsilylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine (predovšetkým dimetylfenylsilyl), diarylalkylsilylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine (predovšetkým
Sk 282458 Β6 terc.butyldifenylsilyl), alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlika (predovšetkým metyl), alkenylová skupina s 2 až 4 atómami uhlika (predovšetkým alyl) alkoxymetylová skupina s 1 až 4 atómami uhlika v alkoxyskupine (predovšetkým metoxymetyl) alebo tetrahydropyranylová skupina (predovšetkým tetrahydropyran-2-yl). Podmienky na odstraňovanie uvedených chrániacich skupín sa nevyhnutne menia podľa zvolenej chrániacej skupiny. Tak napríklad arylmetylovú skupinu, ako je benzylová skupina, je možné odstrániť napríklad hydrogenáciou pri použití katalyzátora, ako je paládium na uhlí. Alternatívne sa môže trialkylsilylová skupina alebo aryldialkylsilylová skupina, ako je terc.butyldimetylsilyl alebo dimetyfenylsilyl, odstrániť napríklad reakciou s vhodnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina trifluóroctová alebo s fluoridom alkalického kovu alebo s fluoridom amónnym, ako je fluorid sodný alebo výhodne tetrabutylamónimfluorid. Alternatívne sa môže alkylová skupina odstrániť napríklad reakciou s alkylsulfidom alkalického kovu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, ako je tioetoxid sodný, alebo napríklad reakciou s diarylfosfidom alkalického kovu, ako je lítiumdifenylfosfid, alebo napríklad reakciou s trihalogenidom bóru alebo hliníka, ako je bromid boritý. Alternatívne sa môže alkoxymetylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine alebo tetrahydropyranylová skupina odstrániť napríklad reakciou s vhodnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina trifluóroctová.
Alternatívne je vhodnou chrániacou skupinou pre hydroxyskupinu napríklad acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka (predovšetkým acetyl) alebo aroylová skupina (predovšetkým benzoyl). Podmienky na odstraňovanie uvedených chrániacich skupín sa nevyhnutne menia podľa zvolenej chrániacej skupiny. Tak napríklad acylovú skupinu, ako je alkanoylová skupina alebo aroylová skupina, je možné odstrániť napríklad hydrolýzou vhodnou zásadou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný.
Vhodnou chrániacou skupinou pre amínoskupinu, iminoskupinu alebo alkylaminoskupinu je napríklad acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka (predovšetkým acetyl), alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine (predovšetkým metoxykarbonyl, etoxykarbonyl alebo terc.butoxykarbonyl), arylmetoxykarbonylová skupina (predovšetkým benzyloxykarbonyl) alebo aroylová skupina (predovšetkým benzoyl). Podmienky na odstraňovanie uvedených chrániacich skupín sa nevyhnutne menia podľa zvolenej chrániacej skupiny. Tak napríklad acylovú skupinu, ako je alkanoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina alebo aroylová skupina, je možné odstrániť napríklad hydrolýzou vhodnou zásadou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný. Alternatívne sa môže acylová skupina, ako je terc.butoxykarbonylová skupina, odstrániť napríklad reakciou s vhodnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná alebo kyselina trifluóroctová, a arylmetoxykarbonylovú skupinu, ako je benzyloxykarbonylová skupina, je možné odstrániť napríklad hydrogenáciou pri použití katalyzátora, ako je paládium na uhlí.
Vhodnou chrániacou skupinou pre karboxyskupinu je napríklad esterifikujúca skupina, napríklad alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka (predovšetkým metyl alebo etyl), ktorá sa môže odstrániť napríklad hydrolýzou vhodnou zásadou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný, alebo napríklad terc.butylová skupina, ktorá sa môže odstrániť napríklad reakciou s vhodnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná alebo kyselina trifluóroctová.
Ďalej sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (III) pripraviť:
a) v prípade, že B je aktivovaný heterocyklus a R10 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) r3
I /CHNR10 (IV)
OD X-B-R’ (V) kde A, B, R3, R4, R7, R9 a n majú uvedený význam a X je odstupujúca skupina,
b) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII)
Rl0HN-B-k’ (Vi)
R3
I
CHX* z'
A
OD (VST)
c) prevedením X2 na R9 v zlúčenine všeobecného vzorca (VIII)
RÍRlO
I I ^CH-N-B-X3
A
OD (VIII)
d) v prípade, že R10 je iné ako atóm vodíka, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca R10X3 so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX)
R3
I
-CHNH-B-R’ ' (IX)
e) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (X) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI) rí
I zCH-OH (X) X^NH-B-R9 (XI) A\
OD
í) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XIII)
R3
I /CH-Xä (XIT) ·· XÍNH-B-R7 (XHI)
A
X OD
g) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XV) rJrio
I I /CHN-B-R’ (XIV! XTD (χν,
A \
OH
Sk 282458 Β6 kde R3, R9, R10, A, B a D majú uvedený význam a X a X1 sú odstupujúce skupiny, X2 je prekurzor R9, X3 je odstupujúca skupina, X4 je odstrániteľná aktivačná skupina, X5 je odstupujúca skupina, X6 je aktivačná skupina a X7 je atóm halogénu alebo aktivovaná hydroxyskupina, a potom v prípade potreby
1) odstránením chrániacich skupín,
2) vytvorením farmaceutický prijateľnej soli,
3) vytvorením in vivo hydrolyzovateľného esteru alebo amidu,
4) prevedením prípadného substituenta na iný prípadný substituent.
Predovšetkým vhodnými odstupujúcimi skupinami sú atómy halogénu, napríklad chlór, bróm a jód, sulfonáty, napríklad tozylát, p-brómbenzénsulfonát, p-nitrobenzénsulfonát, metánsulfonát a triflát alebo fosforečné estery, ako je diarylfosforečný ester.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (IV) a (V) môžu spolu reagovať pri štandardných podmienkach, napríklad v aprotickom rozpúšťadle, ako je DMF, v prítomnosti slabej zásady, pri teplotnom rozmedzí od laboratórnej teploty do 180 °C. Výhodnými významami pre X sú halogén, tozylát, mezylát a triflát. Predovšetkým je X chlór alebo bróm.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (VI) a (VII) môžu spolu reagovať pri štandardných podmienkach v aprotickom rozpúšťadle, ako je DMF, v prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný alebo hydrid sodný, a pri teplotnom rozmedzí od 0 °C do 100 °C. Vhodnými významami pre X1 sú halogén, tozylát, mezylát a triflát. Predovšetkým je X1 bróm.
Prckurzorom R9 je skupina, ktorú je možné previesť na R9.
Vhodným významom pre X2 je kyanoskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karboxyskupina a aktivované karboxyskupiny, ako sú chloridy kyseliny a aktivované estery.
Kyanoskupina sa môže previesť na tctrazolový kruh reakciou napríklad s amóniumazidom alebo s azidom cínu v aprotickom rozpúšťadle, ako je DMF, pri teplotnom rozmedzí od 100 °C do 130 °C. Ďalšie informácie o syntéze tetrazolu pozri S. J. Wittenberger a B. I. Donner, IOC, 1993, 58, 4139 až 4141, B. E. Huff a kol., Tet. Lett., 1993, 50, 8011 až 8014 a I. V. Duncia a kol., IOC, 1991, 56, 2395 až 2400.
Alkoxykarbonylová skupina sa môže previesť na karboxyskupinu kyslou alebo zásaditou hydrolýzou. Napríklad zásaditá hydrolýza sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo THF, pri teplotnom rozmedzí od laboratórnej teploty do 100 °C, v prítomnosti hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného.
Kyslá hydrolýza sa napríklad uskutočňuje v neriedenej kyseline mravčej alebo v neriedenej kyseline trifluóroctovej v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.
Alkoxykarbonylovú skupinu alebo aktivovanú karboxyskupinu, ako je chlorid kyseliny alebo aktivovaný ester, alebo acylovú skupinu, ako je alkanoylová skupina, je možné previesť na amidovú skupinu reakciou s príslušným amínom v inertnom rozpúšťadle, ako je DMF alebo dichlórmetán, pri teplotnom rozmedzí od 0 °C do 150 °C, výhodne pri teplote blízkej laboratórnej teplote, v prítomnosti zásady, ako je trietylamín.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (IX) a R10X3 môžu spolu reagovať v aprotickom rozpúšťadle, ako je DMF, v prítomnosti zásady, ako je uhličitan sodný alebo hydrid sodný. Výhodnými významami pre X3 sú halogén, tozylát, mezylát a triflát, predovšetkým halogén, ako je jód.
Reakcia medzi zlúčeninami všeobecných vzorcov (X) a (XI) sa výhodne uskutočňuje pri miernych podmienkach známych pre Mitsunobuovu reakciu, napríklad v prítomnosti dialyklazokarboxylátu, kde každá alkylová skupina má 1 až 4 atómy uhlíka, a trifenylfosflnu alebo l’.l1-(azodikarbonyl)dipiperidinu a tributylfosfínu (Tet. Lett., 34, 1993, 1639 až 1642) v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén, benzén, tetrahydrofurán alebo dietyléter, predovšetkým toluén. Ako príklady odstrániteľných aktivačných skupín je možné uviesť terc.butoxykarbonyl a trifluóracetyl
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (XII) a (XIII) spolu vo všeobecnosti reagujú v prítomnosti silnej zásady, ako je hydrid sodný, lítiumdiizopropylamín alebo LiN(SiMe3)2, v DMF alebo v éterovom rozpúšťadle, ako je dietyléter alebo THF, pri teplotnom rozmedzí od -78 “C do laboratórnej teploty. Vhodnými významami pre X5 sú napríklad halogén, metánsulfonát alebo tozylát. Ako príklady aktivačných skupín pre X6 je možné uviesť terc.butoxykarbonyl, halogén a trifluóracetyl.
Vhodnými odstupujúcimi skupinami pre X7 sú tozylát, mezylát, triflát a halogén, napríklad chlór alebo bróm. Reakcia medzi zlúčeninami všeobecných vzorcov (XIV) a (XV) sa môže uskutočňovať v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je acetón alebo DMF, v teplotnom rozmedzí od laboratórnej teploty do 60 °C v prítomnosti miernej zásady. Ak je X7 bróm, môžu spolu zlúčeniny všeobecných vzorcov (XIV) a (XV) reagovať napríklad v DMF pri laboratórnej teplote v prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný. Alternatívne sa môže použiť systém prenosu fáz. X7 môže byť hydroxyskupina, ktorá sa aktivuje in situ pri použití Mitsunobuovej reakcie (O. Synthesis, 1981,1).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV), kde R9 je R1 a R10 je R2, majú špecifické vlastnosti zmierňovania bolesti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) sa môžu pripraviť pri použití postupov a), b), d), e), Ω alebo g) z príslušných východiskových materiálov, kde R9 je nahradené skupinou X2.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) sa môžu pripraviť použitím akéhokoľvek z postupov a), b), c), e), f) alebo g) z príslušných východiskových materiálov, kde R10 je atóm vodíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) sa môžu ľahko pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (VI).
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (V), (VI), (XI), (XIII) a (XV) sú vo všeobecnosti známe zo stavu techniky alebo sa môžu pripraviť analogickými alebo podobnými spôsobmi použitými v príkladoch alebo spôsobmi známymi zo stavu techniky pre podobné zlúčeniny. Určité zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde (X) je chlór alebo bróm, sa môžu pripraviť prevedením oxoskupiny v kruhovom systéme na atóm chlóru alebo brómu reakciou kruhového systému s oxoskupinou s chloračným činidlom, ako je sulfonylchlorid, chlorid fosforitý, chlorid fosforečný alebo P(O)C13 alebo s bromačným činidlom, ako je bromid fosforitý alebo P(O)Br3 v inertnom aprotickom rozpúšťadle.
Určité medziprodukty a ich chránené zlúčeniny sa môžu tiež pripraviť s použitím syntézy kruhov. Tu sa uvádza odkaz na knihy „The Chemistry of Heterocyclic Compounds“, E. C. Taylor a A. Weissberger (publikovaná nakladateľstvom lohn Wiley and Sons) a „Comprehensive Heterocyclic Chemistry“, A. R. Katritsky a C. W. Rees (publikované nakladateľstvom Pergamon Press).
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (IV), (VII), (VIII), (IX), (X) a (XII) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) s príslušným hydroxyprekurzorom zlúčenín všeobecných vzorcov (IV), (VII), (VIII), (IX),
Sk 282458 Β6 (X), (XII) alebo (XIV) pri použití reakčných podmienok opísaných v g).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) sa môžu pripraviť z príslušných východiskových materiálov vytvorením skupiny -CH(R3)N(R10)-B-R9 pri použití postupu podobného jednému z postupov a), b), c), d), e) alebo f).
Alternatívne sa môže zlúčenina všeobecného vzorca (XV), kde R10 je atóm vodíka, pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI)
R3
I
ZC-N-B-R’ (XVI)
OH kde R3 až R7, R9 a n majú uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) sa môžu redukovať s použitím činidiel, ako je borohydrid sodný alebo kyanoborohydrid sodný. Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XVII)
^.Cf-OIR3
A 0P (XVII) kde R3 má uvedený význam a P je skupina chrániaca hydroxyskupinu a potom sa odštiepi skupina chrániaca hydroxyskupinu.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XVII) sa môže uskutočňovať pri štandardných podmienkach známych zo stavu techniky pre tvorbu imínu (Schiffove zásady), ktorý sa môže redukovať in situ. Napríklad tvorba imínu a redukcia in situ sa môže uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén alebo tetrahydrofúrán, v prítomnosti redukčného činidla, ako je kyanoborohydrid sodný (NaCNBH3) pri kyslých podmienkach (Synthesis 135, 1975, Org. Prep. Proceed. Int. 11, 201,1979).
Prípadné substituenty sa môžu previesť na iné prípadné substituenty. Napríklad alkyltioskupina sa môže oxidovať na alkylsulfinylovú skupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu, nitroskupina sa môže redukovať na aminoskupinu, hydroskupina sa môže alkylovať na metoxyskupinu alebo bróm sa môže previesť na alkyltioskupinu.
Rôzne substituenty sa môžu zavádzať do zlúčenín všeobecných vzorcov (I) a (III) a prípadne do medziproduktov na prípravu zlúčenín všeobecných vzorcov (I) a (III) použitím štandardných spôsobov známych zo stavu techniky. Napríklad acylová skupina alebo alkylová skupina sa môže zavádzať do aktivovaného benzénového kruhu použitím Friedel-Craftsových reakcií, formylová skupina sa môže zaviesť formyláciou s chloridom titaničitým a dichlórmetyletyléterom, nitroskupina nitráciou koncentrovanou kyselinou dusičnou a koncentrovanou kyselinou sírovou a bromáciou brómom alebo tetra(n-butyl)amómumtribromidom.
Je pochopiteľné, že v určitých stupňoch reakčnej sekvencie prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) je potrebné chrániť určité funkčné skupiny v medziproduktoch, aby sa zabránilo vedľajším reakciám. Odstránenie chrániacich skupín sa môže uskutočniť vo vhodnom štádiu reakčnej sekvencie, ako náhle nie je ďalšie chránenie už potrebné.
Ako už bolo uvedené, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú antagonistami prostaglandínov E-typu spôsobujúcich zvyšovanie bolesti a sú cenné pri zmierňovaní bolestí, napríklad doprevádzajúcich zápalové stavy, ako je reumatická artritída a osteoartritída. Určité vlastnosti zlúčenín je možné demonštrovať použitím testovacích postupov uvedených:
(a) Test in vitro na ileu morčaťa, ktorý vyhodnocuje inhibičné vlastnosti testovanej zlúčeniny voči kontrakciám ilea indukovaným PGE2. Ileum sa ponorí do oxidovaného Krebsovho roztoku obsahujúceho indometacín (4 pg/ml) a atropín (1 μψΜ) a ktorý sa udržiava pri teplote 37 °C. Ileum sa vystaví tlaku 1 g a získa sa krivka reakcie na kontrolnú dávku pre kontrakcie ilea vyvolané PGE2. Ku Krebsovmu roztoku sa pridá testovaná zlúčenina (rozpustená v dimetylsulfoxide) a získa sa krivka reakcie na dávku pre kontrakcie ilea vyvolané PGE2 v prítomnosti testovanej zlúčeniny. Vypočíta sa hodnota pA2 pre testovanú zlúčeninu.
(b) Test in vivo na myšiach, ktorým sa vyhodnocujú inhibičné vlastnosti testovanej zlúčeniny voči abdominálnym konštrikciám vyvolaným intraperitonerálnym podaním škodlivej látky, ako je zriedená kyselina octová alebo fenylbenzochinón (tu ďalej označovaný ako PBQ), pri použití postupu opísaného v európskej patentovej prihláške č. 0 218 077.
I keď sa farmakologické vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa očakávania menia so štruktúrnou zmenou, všeobecne je možné účinnosť vykazovanú zlúčeninami všeobecného vzorca (I) demonštrovať pri nasledujúcich koncentráciách alebo dávkach v jednom alebo viacerých testoch uvedených v (a) a (b): test (a): pA2 >5,3 test (b): EDjo v rozmedzí napríklad 0,01 až 100 mg/kg orálne.
I keď sa v teste (b) podávali zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v niekoľkonásobkoch ich minimálnej inhibičnej dávky, nepozorovala sa žiadna zjavná toxicita alebo ďalšie nežiaduce účinky.
Receptory prostaglandínu a predovšetkým receptory PGE2 experimentálne charakterizovali Kennedy a kol. (Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, 1983, 11, 327). Známy PGE2 antagonista SC-19220 blokuje účinok PGE2 na niektoré tkanivá, ako sú ileum morčaťa alebo fitndus psa, ale nie na iné tkanivá, ako je trachea mačky alebo ileum kurčaťa. Tieto tkanivá, ktoré majú účinky spôsobované citlivosťou na SC-19220, sa označujú ako EPi receptory. Na základe toho zlúčeniny podľa vynálezu vykazujúce účinnosť v teste (a) sú EPi antagonistami.
Ďalej je podstatou vynálezu farmaceutický prostriedok, ktorý spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester alebo amid alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Prostriedok môže byť vo forme vhodnej na orálne použitie, napríklad vo forme tabliet, kapsúl, vodného alebo olejového roztoku, suspenzie alebo emulzie, na topické použitie napríklad vo forme krému, masti, gélu, spreja alebo vodného alebo olejového roztoku alebo suspenzie, nanasálne použitie napríklad vo forme na šnupanie, vo forme nosného spreja alebo nosných kvapiek, na vaginálne a rektálne použitie napríklad vo forme čípkov alebo rektálnych sprejov, na podávanie inhaláciou napríklad ako jemný prášok alebo kvapalný aerosól, na sublinguálne alebo bukálne použitie napríklad vo forme tabliet alebo kapsúl, alebo na parenterálne použitie (vrátane intravenózneho, podkožného, intramuskulámeho, intravaskulámeho alebo infúzneho použitia) napríklad vo forme sterilného vodného alebo olejového roztoku alebo suspenzie. Všeobecne sa uvedené prostriedky môžu pripravovať bežnými postupmi s použitím bežných pomocných látok.
Množstvo účinnej zložky (t.j. zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli), ktoré sa
Sk 282458 B6 mieša s jednou alebo viacerými pomocnými látkami na účely prípravy jednotkovej dávkovej formy, sa bude nevyhnutne meniť v závislosti od ošetrovaného hostiteľa a od špecifickosti podávania. Napríklad prípravok na orálne podanie ľuďom zvyčajne obsahuje napríklad od 0,5 mg do 2 g účinnej zložky spolu s príslušným vhodným množstvom pomocných látok, ktoré sa môže meniť od asi 5 do asi 98 % hmotnostných celej zmesi.
Ďalej je podstatou vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca (T) alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester alebo amid alebo jej farmaceutický prijateľná soľ na použitie pri liečení živočíšneho (vrátane ľudského) tela.
Ďalej je podstatou vynálezu použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru alebo amidu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na zmierňovanie bolesti v živočíšnom (vrátane ľudskom) tele.
Ďalej sa vynález týka spôsobu zmierňovania bolesti v živočíšnom (vrátane ľudskom) tele, ktoré vyžaduje takéto ošetrenie, ktorý spočíva v tom, že sa tomuto telu podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru alebo amidu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Ako bolo uvedené, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) použiteľné pri ošetrovaní bolestí, ktoré napríklad sprevádzajú zápalové stavy, ako je reumatická artritída a osteoartritída. Pri používaní zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na terapeutické alebo profylaktické účely sa vo všeobecnosti podáva táto zlúčenina tak, že jej denná dávka sa pohybuje v rozmedzí napríklad 0,1 mg až 75 mg na kg telesnej hmotnosti a v prípade potreby v rozdelených dávkach. Všeobecne sa podávajú nižšie dávky v prípade parenterálnej aplikácie. Tak napríklad na intravenózne podávanie sa používaná dávka pohybuje v rozmedzí napríklad 0,05 mg až 30 mg telesnej hmotnosti. Podobne na podávanie inhalácií sa používaná dávka pohybuje v rozmedzí napríklad 0,05 mg až 25 mg na kg telesnej hmotnosti.
keď sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) predovšetkým významné ako terapeutické činidlá pre teplokrvné živočíchy (vrátane človeka), môžu sa na základe testu (a) v prípade potreby tiež použiť na antagonizovanie účinkov PGE2 na EP] receptor. Takto sa môžu použiť ako farmakologické štandardy pri vývoji nových biologických testov pri vyhľadávaní nových farmakologických činidiel.
Na základe ich schopnosti zmierňovať bolesť sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) významné pri ošetrovaní určitých zápalových a nezápalových chorôb, ktoré sa v súčasnom období ošetrujú nesteroidnými protizápalovými liečivami (NSAID) inhibujúcimi cyklooxygenázu, ako sú indometacín, ketorolac, acetylosalicylová kyselina, ibuprofen, sulinac, tolmetin a piroxicam. Súčasné podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spolu s NSAID môže viesť ku zníženiu množstva NSAID potrebného pre vznik terapeutického účinku. Tým sa zníži pravdepodobnosť nepriaznivých vedľajších účinkov NSAID, ako sú gastrointestinálne účinky. Takto sa ďalej vynález týka farmaceutického prostriedku, ktorý spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester alebo amid alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ spolu s nesteroidným protizápalovýcm činidlom inhibujúcim cyklooxygenázu a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež použiť s ostatnými protizápalovými činidlami, ako je inhibítor enzýmu 5-lipoxygenázy (ako je opísané v európskych patentových prihláškach č. 0 351 194, 0 375 368, 0 375 404, 0 375 452,
375 47, 0 381 375, 0 385 662, 0 385 663, 0 385 679, 0 385 680).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu tiež použiť pri ošetrovaní stavov, ako je reumatická artritída, spolu s antiartritickými činidlami, ako je zlato, metotrexát, steroidy a penicilinamín, a stavov, ako je osteoartritída, spolu so steroidmi.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež podávať pri degradatívnych ochoreniach, napríklad osteoartritíde, spolu s chondroprotektívnymi, antidegradatívnymi a/alebo reparatívnymi činidlami, ako sú Diacerhein, prípravky obsahujúce hyalurónovú kyselinu, ako je Hyalan, Rumalon, Arteparon a soli glukozaminu, ako je Antril.
Prostriedky podľa vynálezu môžu ďalej obsahovať jedno alebo viac terapeutických alebo profylaktických činidiel známych na ošetrovanie bolesti. Takto môžu farmaceutické prostriedky podľa vynálezu obsahovať tiež napríklad známe opiátové lieky proti bolesti (ako sú dextropropoxyfcn, dehydrokodein alebo kodeín) alebo antagonistu mediátorov ďalších bolesti alebo zápalov, ako sú bradykinin, takykinin a peptidy príbuzné kalcitoninovému génu (CGRP), alebo agonistu alfa2-adrenoreceptora, agonistu alfa2-GABAB receptora, blokátor kalcinových kanálikov, blokátor sodíkových kanálikov, antagonistu CCKB receptora, antagonistu neurokinínu alebo antagonistu a modulátor pôsobenia glutamátu na NMDA receptor. Tieto prostriedky sa môžu použiť na ošetrovanie miernej až strednej bolesti alebo v prípade určitých kombinácii i pri ošetrovaní silnej bolesti.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež podávať pri chorobách kostí, ako je osteoporóza, spolu s kalcitonínom abifosfonátmi.
Vynález je ďalej bližšie objasnený nasledujúcimi príkladmi, ktoré ho v ničom neobmedzujú a v ktorých, ak nie je uvedené inak:
1) odparovanie sa uskutočňuje v rotačných odparkách vo vákuu a spracovanie sa uskutočňuje po odstránení zvyšných pevných látok filtráciou,
2) výťažky sú uvádzané iba na ilustráciu a nie sú nutne maximálne dosiahnuteľnými výťažkami,
3) konečné produkty všeobecného vzorca (I) majú dostačujúce mikroanalýzy a ich štruktúry sú bežne potvrdené technikami NMR a hmotnostnej spektrometrie,
4) teploty topenia sú nekorigované a sú stanovené pomocou automatického prístroja Mettler SP62 na stanovenie teploty topenia alebo prístroja s olejovým kúpeľom, teploty topenia konečných produktov všeobecného vzorca (I) sú stanovené rekryštalizáciou z bežných organických rozpúšťadiel, ako sú etanol, metanol, acetón, éter a hexán, buď samotných alebo v zmesiach,
5) používajú sa nasledujúce skratky:
DMF N,N-dimetylformamid
THF tetrahydrofiirán
DMSO dimetylsulfoxid
MPLC strednotlaková kvapalinová chromatografia
TFAA anhydrid kyseliny trifluóroctovej
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 2-[N-(5-Bróm-2-(2-chlóralyloxybenzyl)-N-etylamino]-5-pyridyl-karboxylová kyselina
Roztok metyl-2-[N-(5-bróm-2-(2-chlóralyloxy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboxylátu (porovnávací príklad
1) (0,8 g, 2,0 mmol) v metanole (3 ml) a THF (3 ml) sa zahrieva s hydroxidom sodným (2 N, 5 ml). Reakčná zmes sa
Sk 282458 B6 mieša pri teplote 40 “C počas 18 hodín. Roztok sa odparí pri zníženom tlaku a pridá sa voda. Suspenzia sa okyslí kyselinou octovou a nechá sa miešať počas 30 minút. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa na vzduchu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,7 g), s teplotou topenia 207 až 209 °C.
MS (FAB4): 425 (M + H)+
NMR (200 MHz, DMSO-dJ 5:1,13 (t, 3H), 3,61 (q, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 5,55 (d IH), 5,76 (d, 2H), 6,65 (d, IH), 7,15 (m, 2H), 7,41 (dd, IH), 8,62 (d, IH), 12,4 (široký s, IH).
Príklad 2
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke sa pripravia postupom podobným postupu podľa príkladu 1.
Z R poxnitak*
CH -G» CNe) CH-CH, >
CH b
CH -GíjCÍMl-Ci. c
CH -CH.GíjCK-ClMe), d
CH -C^CH-CUí·), •
CH •GHjCHjCH.a, £
CK -Ό 9
CK -ď h
Ch i
CH j
CH -CHjC IC1) «CHCI (Z) k
CH -CHlCfCD-GíCl {3:Z 1
CK -αί,ςκ-α^ m
CJí •CHjC (*·)<»· n
M -CHĺCtMei-Oí, o
W -CSiCS-CS, P
N -CHjCS-CSCH) 4
Poznámky
a) Príprava zo zlúčeniny podľa porovnávacieho príkladu 2
MS (FAB4): 405 (M + H)4
Elementárna analýza:
vypočítané (%): 56,3 C, 5,22 H, 6,91 N nájdené (%): 56,1 C, 5,3 H, 6,7 N
NMR (200 MHz, CDClj) δ: 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,44 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,62 (q, 2H), 4,75 (m, 3H), 5,22 (m, 2H), 5,95 (m, IH), 6,42 (d, J = 9 Hz, IH), 6,75 (dd, J = 3,8 Hz, IH), 7,13 (m, IH), 7,26 (m, IH), 8,0 (m, IH), 8,87 (d, J = =3 Hz, IH).
b) Príprava zo zlúčeniny podľa porovnávacieho príkladu 2 teplota topenia 167 až 169 °C
MS (FAB4): 405 (M + H)+
Elementárna analýza: vypočítané (%): 56,3 C, 5,22 H, 6,91 N nájdené (%): 56,1 C, 5,3 H, 6,7 N
NMR (zmes alebo E + Z) δ: 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,72 (dd, J = 6,1 Hz, 3H), 3,6 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,55 (d, J = =6 Hz, 1,6H), 4,68 (m, 2,4H), 5,75 (m, 2H), 6,63 (d, J = =8 Hz, IH), 7,0 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 3, 8 Hz, IH), 7,86 (dd, J = 3,8 Hz, IH), 8,62 (d, J = 3 Hz, IH), 12,38 (s, IH).
c) Príprava zo zlúčeniny podľa porovnávacieho príkladu 2 teplota topenia 189 až 195 “C
MS (FAB4): 405 (M + H)4
Elementárna analýza:
vypočítané (%): 56,3 C, 5,22 H, 6,91 N nájdené (%): 56,3 C, 5,3 H, 6,6 N
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,8 (s, 3H), 3,63 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,98 (široký s, IH), 5,1 (široký s, IH), 6,64 (d, J = 9 Hz, IH), 6,9 (d, J = =9 Hz, IH), 7,03 (d, J = 3 Hz, IH), 7,38 (dd, J = 3,8 Hz, IH), 7,92 (dd, J = 8,3 Hz, IH), 8,63 (d, J = 3 Hz, IH), 12,35 (široký s, IH).
d) Príprava zo zlúčeniny podľa porovnávacieho príkladu 2
MS (FAB+): 433 (M + H)4
NMR (200 MHz, DMSO-dĎ) δ: 1,11 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,41 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,59 (q, J = =7 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,7 (s, 2H), 5,21 (m, IH), 6,64 (d, J = 9 Hz, IH), 6,98 (d, J = 9 Hz, IH), 7,05 (d, J = 2,5 Hz, IH), 7,38 (dd, J = 2,5 Hz, IH), 7,91 (dd, J = =2,9 Hz, IH), 8,61 (d, J = 2 Hz, IH).
e) Príprava zo zlúčeniny podľa porovnávacieho príkladu 2
MS (FAB+): 433 (M + H)4 NMR (200 MHz, DMSO-A) δ: 1,09 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 4,61 (m, 4H), 5,55 (m, IH), 6,4 (d, J = 9 Hz, IH), 7,00 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 3,9 Hz, IH), 7,87 (dd J = 3,9 Hz, IH), 8,5 (d, J = 3 Hz, IH).
f) Príprava zo zlúčeniny podľa porovnávacieho príkladu 2
MS (FAB+): 433 (M + H)4
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,11 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,59 (q, J = 7 Hz, 2H) 4,09 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,71 (s, 2H), 5,13 (m, 2H), 5,90 (m, IH), 6,63 (d, J = 9 Hz, IH), 7,03 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, IH), 7,91 (dd, J = 2,9 Hz, IH), 6,61 (d, J = 2 Hz, IH), 12,37 (široký s, IH).
(2 H prekryté rozpúšťadlom)
g) Príprava zo zlúčeniny podľa porovnávacieho príkladu 2 teplota topenia 167 °C
MS: 431 (M + H)4 NMR (200 MHz, DMSO-A) δ: 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,65 (m, 4H), 1,83 (m, 2H), 3,51 (q, J = =7 Hz, 2H), 4,6 (m, IH), 5,76 (m, IH), 5,9 (m, IH), 6,54 (d, J = 9 Hz, IH), 7,00 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 2,5, 9 Hz, IH), 7,83 (dd, J = 2,3 Hz, IH), 8,52 (d, 2H).
h) Príprava zo zlúčeniny podľa porovnávacieho príkladu 4 teplota topenia 94 až 100 °C
MS: 445 (M + H)4
Elementárna analýza:
vypočítané (%): 59,3 C, 5,7 H, 6,3 N nájdené (%): 58,8 C, 5,7 H, 6,0 N
NMR (200 MHz, CDClj) δ: 1,1 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,7 (m, 6H), 1,95 (m, 13H), 3,58 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,9 (široký s, IH), 5,56 (široký s, IH), 6,62 (d, J = 9 Hz, IH), 7,07 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 2 Hz, IH), 7,9 (dd, J = 2,9 Hz, IH), 8,6 (d, J = 2 Hz, IH).
i) Príprava zo zlúčeniny podľa porovnávacieho príkladu 4
Sk 282458 B6
MS: 485 (M + H)+
NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ: 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,40, (m, 1H), 1,74 (m, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,35 (τη, 1H), 3,62 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,77 (m, 5H), 5,05 (m, 1H), 5,57 (m, 1H), 6,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,65 (m, 1H), 12,35 (široký s, 1H).
j) Príprava zo zlúčeniny podľa porovnávacieho príkladu 4 teplota topenia 94 až 98 °C
MS (CI4): 473 (M + H)4
Elementárna analýza: vypočítané (%): 60,9 C, 6,17 H, 5,92 N nájdené (%): 60,8 C, 6,2 H, 5,1 N
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,95 (s, 3H), 1,0 (s, 3H), 1,1 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,8 (m, 3H), 3,57 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,93 (široký s, 1H), 5,5 (široký s, 1H), 6,6 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,9 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 8,6 (d, J = 2 Hz, 1H).
k) Príprava zo zlúčeniny podľa porovnávacieho príkladu 2
MS (CJ4): 459 (M + H)4
Elementárna analýza: vypočítané (%): 47,0 C, 3,72 H, 6,09 N nájdené (%): 46,7 C, 3,5 H, 5,9 N
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,13 (t, 3H), 3,6 (q, 2H),
4,75 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 7,03 (s), 7,05 (d, J = =10 Hz), a 7,08 (d, J = 2,6 Hz) všetky spolu 3H), 7,42 (dd, J = 2,6, 10 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,6, 10 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,5 Hz), 12,35 (široký s, 1H).
l) Príprava zo zlúčeniny podľa porovnávacieho príkladu 2
MS (CI+): 459 (M + H)4
Elementárna analýza: vypočítané (%): 47,0 C, 3,72 H, 6,09 N nájdené (%): 47,2 C, 3,2 H, 5,8 N
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,13 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,6 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,9 (s, 1,7H), 6,63 (d, J = =10 Hz), 7,07 (m, 2H), 7,25 (s, 0,85H), 7,4 (dd, J = 2,6, 10 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,6, 10 Hz, 1H), 8,60 (d, J = =2,6 Hz) 12,35 (široký s, 1H).
m) Príprava zo zlúčeniny podľa porovnávacieho príkladu 6
n) Príprava zo zlúčeniny podľa porovnávacieho príkladu 3
o) Príprava zo zlúčeniny podľa porovnávacieho príkladu 4 teplota topenia 122,2 až 124,4 “C
MS (ESP+): 406 (M + H)4
NMR (200 MHz, DMSO-d6, HOAc-d4) δ: 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,73 (s, 3H), 3,6 (q, J = 7 Hz, 2H) 4,5 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,93 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 6,93 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = =3,9 Hz, 1H), 7,8(d,J = 9Hz, 1H).
p) Príprava zo zlúčeniny podľa porovnávacieho príkladu 15
MS (ESP): 392/394 (M + H)4 NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, 3H), 3,17 (q, 2H), 4,64 (m, 2H), 4,83 (s, 2H),
5,25 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H).
q) Príprava zo zlúčeniny podľa porovnávacieho príkladu 28 NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, 3H), 1,7 (d, 3H), 3,68 (q, 2H), 4,44 (d, 2H), 4,66 (d, 2H), 4,81 (s, 2H), 5,55 -5,75 (m, 1H), 5,74 - 5,95 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,04 - 7,15 (m, 2H), 7,4 (dd, 1 H), 7,82 (d, 1H).
Príklad 3 6-[N-(5-Bróm-2-(2-chíórprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina n-Butyl-6-[N-(5-bróm-2-(2-chlórprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-5-karboxylát (0,24 g, 0,5 mmol) sa rozpustí v metanole (2 ml), THF (2 ml) a nechá sa reagovať s 1 N vodným roztokom hydroxidu sodného (2 ml). Vytvorený roztok sa nechá pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodiny, odparí sa na malý objem a vytvorená zrazenina sa rozpustí vo vode a okyslí sa kyselinou octovou, pričom sa získa gumovitá zrazenina. Táto sa extrahuje metylénchloridom a organické extrakty sa vysušia a odparia za vzniku gumovitej látky. Rozdrobením s éterom získa pevná látka, ktorá sa odfiltruje a odsaje do sucha, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,16 g, 75%).
MS (+vo FAB): 426,428 (M + H)4
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 3,7 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 5,55 (d, J = =1,25 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 7,07 (d, J = =9,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,1, 8,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,6 Hz, 1H).
Príklad 4 2-[N-(5-Bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid
2-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina (príklad 7) (1,8 g, 5,1 mmol) v tetrahydrofuráne (40 ml) sa nechá reagovať s karbonyldiimidazolom (1,8 g, 11 mmol) a zmes sa zahrieva pri miernom vare počas 4 hodín. Zmes sa ochladí a pridá sa k 0,88 vodnému amoniaku (60 ml), mieša sa počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa odparí na malý objem. Vytvorená biela pevná látka sa zriedi vodou, prefiltruje sa, premyje sa studenou vodou a vysuší sa na vzduchu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (1,93 g, 100%).
MS (C1+): 356, 352 (M + H)4
Príklad 5 5-[2-(N-(5-Bróm-2-(2-chlórprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino)-5 -pyridyl] tetrazol
2-[N-(5-bróm-2-(2-chlórprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]-5-kyánpyridín (porovnávací príklad 8) (0,40 g, 0,96 mmol) v sitom vysušenom N-metylpyrolidóne (10 ml) sa nechá reagovať s azidom sodným (189 mg, 12,9 mmol) a potom s trietylamóniumchloridom (208 mg, 1,49 mmol) a zmes sa zahrieva pri teplote 120 °C (olejový kúpeľ) počas 8 hodín. Červený roztok sa vytrepe do ľadu a vody (12 ml), okyslí sa na pH 1 až 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje sa etylacetátom (2 x) a spojené extrakty sa premyjú vodou (2 x), vysušia sa (MgSO4) a odparia. Získa sa svetločervená gumovitá látka (0,45 g). Táto sa absorbuje na silikagél (1,2 g) a čistí sa pomocou MPLC, čím
Sk 282458 Β6 sa získa bezfarebná zlúčenina uvedená v názve vo forme gumovitej látky, ktorá stuhne (135 mg, 31 %).
MS (ESP+): 449(M + H)+
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 1,16 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 3,65 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 5,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,7, 9,3 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 2, 9,3 Hz, 1H), 8,7 (d, J = 2Hz, 1H).
Príklad 6
5- [2-(N-(5-Bróm-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino)-5-pyridyl]tetrazol
2-[N-(5-Bróm-2-(2-mctylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-Netylamino]-5-kyánpyridín (porovnávací príklad 10) (0,45 g, 1,16 mmol v N-metylpyrolidóne (12 ml) sa nechá reagovať s azidom sodným (228 mg, 3,5 mmol) a potom s trietylamóniumchloridom (251 mg, 1,8 mmol) a zmes sa zahrieva za miešania pri teplote 120 °C (olejový kúpeľ) počas 7 hodín v atmosfére argónu. Vytvorený červený roztok sa naleje do ľadu a vody (30 ml), okyslí sa a extrahuje sa dvakrát etylacetátom (celkovo 50 ml) Spojené organické extrakty sa premyjú dvakrát vodou, vysušia sa (MgSO4) a odparia. Získa sa hnedá gumovitá látka, ktorá sa čistí sa pomocou MPLC, a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme špinavobielej peny (150 mg, 30 %).
MS (ESP+): 429,431 (M + H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,27 (t, J = 6,25 Hz, 3H),
1.9 (s, 3H), 3,73 (q, J = 6,25 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,87 (s, 2H),5,08 (s, 1H), 5,2 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,75 Hz, 1H),
7.10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 2, 8,3 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 2, 8,75 Hz, 1H), 8,8 (d, J = =2 Hz, 1H).
Príklad 7 2-[N-(5-Bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina
Roztok metyl-2-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]-pyridazín-5-karboxylátu (pozri porovnávací príklad 7) (10,2 g, 0,55 mmol) v THF (3 ml) a metanole (5 ml) sa nechá reagovať s 1 N vodným roztokom hydroxidu sodného (2,7 ml) a zahrieva sa pri teplote 40 “C počas 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku, zvyšok sa spracuje s 1 N kyselinou octovou (2,7 ml) a zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa na vzduchu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,17 g, 92 %).
MS(FAB+): 351 (M + H)+
NMR (200 MHz, DMSO-dQ δ: 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,6 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,6 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = =2,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2 Hz, 1H).
Príklad 8
6- [N-(5-Bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina
Roztok butyl-6-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]-pyridazm-3-karboxylátu (porovnávací príklad 11) (0,36 g, 1,0 mmol) v THF (4 ml) a metanole (4 ml) sa nechá reagovať s 1 N vodným hydroxidom sodným (4 ml) a nechá sa stáť pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodiny. Re akčná zmes sa odparí na malý objem, zriedi sa vodou a okyslí kyselinou octovou. Nechá sa stáť počas 18 hodín, potom sa zrazenina odfiltruje, premyje sa vodou a éterom a vysuší sa na vzduchu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,26 g, 71 %).
MS (ESP+): 352/354 (M + H)+ NMR (200 MHz, DMSO-d6) S: 1,15 (t, J = 6,67 Hz, 3H), 3,68 (q, J = 6,67 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,33 Hz, 1H),
7,25 (dd, J = 10,00, 2,33 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 10,00 Hz, 1H).
Príklad 9 5-[6-(N-(5-Bróm-2-(2-metylprop-2-en-yloxy)benzyl)-N-etylamino)-pyridazinyl]tetrazol
6-[N-(5-Bróm-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N-etylamino]3-kyánpyridazín (porovnávací príklad 13) (0,52 g, 1,34 mmol) v N-metylpyrolidóne (13 ml) sa nechá reagovať s azidom sodným (403 mg, 6,1 mmol) a potom s trietylamóniumchloridom (237 mg, 3,9 mmol) a zmes sa mieša v atmosfére argónu počas 7 hodín pri teplote 120 °C. Zmes sa potom naleje do vody a okyslí sa asi na pH 2. Potom sa extrahuje dvakrát etylacetátom a spojené organické extrakty sa dvakrát premyjú vodou, vysušia sa a odparia, čim sa získa pevná látka. Táto sa čisti pomocou MPLC a rozdrobí sa zmesou 1: 1 dietyléteru a etylacetátu a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme špinavobielej pevnej látky (275 mg, 48 %).
MS (Cl4): 430,432 (M + H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1,17 (t, J = 8,3 Hz, 3H), 1,77 (s, 3H), 3,72 (q, J = 8,3 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,97 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 7,00 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = =2,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 10,4, 2,1 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 10,4 Hz, 1H).
Príklad 10 5-[6-(N-(5-Bróm-2-(cyklohex-2-enyloxy)benzyl)-N-etylamino)pyridazin-3-yl]tetrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zlúčeniny podľa porovnávacieho príkladu 14, pri použití postupu podobného postupu podľa príkladu 9 s výnimkou toho, že čistením pomocou MPLC vznikne gumovitá látka, ktorá odparením z dichlórmetánu stuhne a táto látka sa rozdrobí, prefiltruje sa a premyje sa dietyléterom a etylcetátom. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (43%).
MS (EP+): 453,458(M + H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1,15 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,50 - 2,08 (3 x m, 6H), 3,7 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,93 (m, 1H), 5,70 - 6,02 (m, 2H), 7,10 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 3,3, 10,0 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 8,3, 3,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J =10,0 Hz, 1H).
Príklad 11 N-Propánsulfonyl-6-[N-(5-bróm-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid
6-[N-(5-Bróm-2-(2-metylprop-2-enyloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina (185 mg,
0,46 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml) a pridá sa l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (EDAC), dimetylaminopyridín (DMAP) (111 mg,
Sk 282458 Β6
0,91 mmol), a propánsulfonamid (68 mg, 0,55 mmol). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote v atmosfére argónu cez noc. Pomocou TLC (25 % voda/CH3CN) sa stanoví, že reakcia je ukončená. Reakčná zmes sa priamo naplní do MPLC kolóny (oxid kremičitý) a elúciou 5 % EtOH/CH2Cl2 a potom 5 % EtOH/O,5 % AcOH/CH2Cl2 sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme čistého oleja, ktorý rozdrvením v hexáne stuhne a získa sa bezfarebný prášok (110 mg, 47 %), teplota topenia 113,5 °C.
MS: 511 (M + H)'
Elementárna analýza: C18H20BrN7O vypočítané (%): 49,3 C, 5,33 H, 11,0 N nájdené (%): 49,1 C, 5,3 H, 10,6 N
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,8 (m, 5H), 3,4 (m, 2H), 3,7 (q, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (m, 5H), 7,4 (m, 1H), 7,9 (d, 1H).
Príklad 12
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke sa pripravia pri použití postupu podobnému postupu podľa príkladu 11.
^^CONHSOjR2 θ'ηρ·Λ*Ν ^OR’ El
xl.e. R* R* pciaAmka
1 Ph *
i CHjCfCD-CH, Ph b
3 ... CH.CSjCH, c
4 -O d
5 fh •
6 3,5-eimtylizoxeBQl-4-yl 1
? 5-eaetylaMÍnQ-l, 3,4-tle«ll*iol-J-yl s
Poznámky
a) Príprava zo zlúčeniny podľa príkladu 2, výťažok 61 %, teplota topenia 162,5 °C
MS: 545(M + H)+
Elementárna analýza: C^H^BrN^S. 0,5H2O vypočítané (%): 52,0 C, 4,69 H, 10,1 N nájdené (%): 51,7 C, 4,4 H, 9,8 N
NMR (MHz, DMSO-de) δ: 1,15 (t, 3H), 1,8 (s, 3H), 3,6 (q, 2H), 4,5 (s, 2H), 4,9 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,7 (m, 3H), 7,9 (d, 2H).
b) Príprava zo zlúčeniny podľa príkladu 3, výťažok 61 % teplota topenia 153,8 °C
MS: 565(M + H)+
Elementárna analýza:
vypočítané (%): 48,8 C, 3,92 H, 9,91 N nájdené (%): 48,3 C, 3,7 H, 9,8 N
NMR (MHz, DMSO-de) δ: 1,15 (t, 3H), 3,65 (q, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 5,5 (m, 1H), 5,75 (m 1H), 7,1 (m, 3H),
7,5 (m, 4H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (m, 1H).
c) Príprava zo zlúčeniny podľa príkladu 3, výťažok 30 % teplota topenia 106,2 “C
MS: 532(M + H)+
Elementárna analýza: vypočítané (%): 45,2 C, 4,55 H, 10,5 N nájdené (%): 45,4 C, 4,2 H, 10,1 N
NMR (MHz, DMSO-dí) δ: 1,0 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,7 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,7 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 4,95 (m, 2H), 5,6 (m, 1H), 5,8 (m, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,8 (d, 1H).
d) Príprava zo zlúčeniny podľa príkladu 16.1, výťažok 19 %, teplota topenia 105,2 °C
Elementárna analýza: C23H2gBrN4O4S . 1,5H2O vypočítané (%): 48,9 C, 5,6 H, 9,9 N nájdené (%): 49,2 C, 5,1 H, 9,5 N
NMR (MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (m, 8H), 1,8 (m, 8H), 3,7 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,8 (m, 1H), 6,0 (m, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,4 (m, 1H), 7,8 (d, 1H).
e) Príprava zo zlúčeniny podľa príkladu 16.1, výťažok 28 %, teplota topenia 148,9 °C
Elementárna analýza: C26H27BrN4O4S . 3,5H2O NMR (MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (t, 3H), 1,8 (m, 6H), 3,6 (q, 2H), 4,7 (s, 2H), 4,8 (m, 2H), 5,7 (m, 1H), 5,9 (m, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,4 (m, 1H), 7,55 (m 3H), Ί,Ί (d, 1H), 7,9 (m, 2H).
f) Príprava zo zlúčeniny podľa príkladu 2, výťažok 80 %,
MS (ESP ): 550/552 (M + H)+
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,14 (t, 3H), 2,4 (s, 3H),
2,6 (s, 3H) 3,6 (q, 2H), 4,62 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 6,0 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,2 (d, 1H),
7.4 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H).
g) Príprava zo zlúčeniny podľa príkladu 2, výťažok 50 %,
MS: (ESP ): 596/598 (M + H)+ NMR (250 MHz, DMSO-d«) δ: 1,14 (t, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,46 (q, 2H), 4,6 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 5,23 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 12,85 (široký s, 1H).
Príklad 13
N-Benzénsulfony l-2-[N-(5 -bróm-2-(2-metylprop-2-cn-1 -yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid
2-[N-(5-Bróm-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina (200 mg, 0,49 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml) a pridá sa dimetylaminopyridín (120 mg, 0,98 mmol), EDAC (1,41 mg, 0,74 mmol) a benzénsulfónamid (93 mg, 0,59 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc v atmosfére argónu pri laboratórnej teplote, až sa stanoví pomocou TLC (5 % MeOH/CH2Cl2), že reakcia je kompletná.
Pridá sa zriedená kyselina chlorovodíková (1 M, 40 ml) a voda (40 ml) a reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 90 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (40 ml), vysušia sa síranom horečnatým a odparením sa zahustia. Čistením pomocou MPLC (oxid kremičitý,
2.5 % EtOH/CH2Cl2 až 5 % EtOH/CH2Cl2) sa získa číry olej, ktorý rozmiešaním s éterom a hexánom stuhne a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bieleho prášku (26 %), teplota topenia 192,8 °C.
MS: 544 (M + H)+, 566 (M + Na)+ Elementárna analýza: vypočítané (%): 55,2 C, 4,81 H, 7,72 N nájdené (%): 55,6 C, 5,0 H, 7,4 N
Sk 282458 B6
NMR (MHz, DMSO-dJ S: 1,1 (t, 3H), 1,8 (s, 3H), 3,6 (q, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 5,0 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,3 (dd, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,9 (m, 3H), 8,55 (s, 1H).
Príklad 14
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke sa pripravia s použitím postupu podobného postupu podľa príkladu 13.
n.e. ť R’ poznámka
1 CH.CÍMeJ-CH, SOjCHjCRiCHj a
2 CHjCICD-CHj SOjPh b
3 CHjCÍCD-CH, SOjC^CHjCH, c
Poznámky
a) Príprava zo zlúčeniny podľa príkladu 2.14, výťažok 36 %, teplota topenia 125,5 °C
MS: 510 (M + H)+, 532 (M + Na)+
NMR (MHz, DMSO-d6) (: 1,0 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,7 (m, 2H), 1,8 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,55 (s, 2H),
4,75 (s, 2H), 5,0 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,6 (d, 1H), 11,65 (široký s, 1H).
b) Príprava zo zlúčeniny podľa príkladu 1, výťažok 59 %, teplota topenia 192,4 °C
MS: 564 (M + H)+, 586 (M + Na)+
NMR (MHz, DMSO-d6) 5: 1,1 (t, 3H), 3,6 (q, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,5 (m, 1H), 5,8 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,05 (m, 2H),
7,6 (m, 3H), 8,6 (m, 1H), 12,1 (široký s, 1H).
c) Príprava zo zlúčeniny podľa príkladu 1, výťažok 56%, teplota topenia 145,4 °C
MS: 530 (M + H)+, 553 (M + Na)+
NMR (MHz, DMSO-de) δ: 1,0 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,8 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (q, 2H), 4,75 (d, 4H), 5,55 (d, 1H),
5,8 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,6 (d, 1H).
Príklad 15 6-[N-(5-Bróm-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina
6-[N-(5-Bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridaζίη-3-karboxamid (843 mg, 2,4 mmol) sa rozpustí v DMF (15 ml) a pridáva sa počas 10 minút po kvapkách k suspenzii hydridu sodného (192 mg, 2,88 mmol, 60 % disperzia v minerálnom oleji) v DMF (15 ml) a tetrahydrometyletyléndiamínu (TMEDA, 0,72 ml, 8 mmol) v atmosfére argónu. Zmes sa mieša počas jednej hodiny, potom sa pridá 3-chlór-2-metylprop-l-én (0,47 ml, 5,59 mmol) a zmes sa zahreje na teplotu 100 °C a udržiava sa na tejto teplote počas 16 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť na laboratórnu teplotu, naleje sa do vody (150 1) a kyselinou octovou sa upraví pH na 5. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 120 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú 50 % roztokom chloridu sodného (100 ml), vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa. Získa sa svetložltý olej.
Tento produkt sa čistí pomocou MPLC (50 % EtOAc/hexán, oxid kremičitý) a získa sa 6-[N-(5-bróm-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyrida ζίη-3-karboxamid vo forme bezfarebnej peny (440 mg, 40%).
MS: 405 (M + H)+.
NMR (MHz, DMSO-ds) δ: 1,3 (t, 3H), 1,8 (s, 3H), 3,8 (q, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,8 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 5,6 (široký s, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,7 (široký s, 1H), 7,9 (d, 1H).
6-[N-(5-Bróm-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N-etylammo]pyridazín-3-karboxamid (430 mg, 1,09 mmol) sa rozpustí v zmesi THF a metanolu (30 ml, 1 : 1) a pridá sa roztok hydroxidu sodného (2,9 ml, 2 M, 5,8 mmol). Zmes sa zahrieva za varu pod spätným chladičom počas 72 hodín, potom sa nechá chladiť a odparí sa. Zvyšok sa rozpusti vo vode (25 ml) a pH sa upraví na 4 pridaním kyseliny octovej. Roztok sa mieša počas 16 hodín a potom sa vytvorená bezfarebná zrazenina odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa pri zníženom tlaku a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebného prášku (387 mg, 87 %).
MS: 406 (M + H)+.
NMR (MHz, DMSO-dý) δ: 1,0 (t, 3H), 1,7 (s, 3H), 3,6 (q, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,7 (s, 2H), 4,85 (s, 1H), 5,0 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,7 (d, 1H).
Príklad 16
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke sa pripravia s použitím postupu podobného postupu podľa príkladu 15.
11.č. R* MS poznámka
X CHjCÍCD-CE, 42$ [M+H)· a
2 -Ό 432 (M+H)* b
Poznámky
a) NMR (DMSO-dô) δ: 1,15 (t, 3H), 3,6 (q, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 5,5 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,4 (m, 2H), 7,8 (d, 1H).
b) NMR (DMSO-de) δ: 1,1 (t, 3H), 1,7 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,7 (q, 2H), 4,7 (s, 2H), 4,9 (m, 1H), 5,8 (m, 1H), 6,0 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,3 (m, 1H), 7,8 (d, 1H).
Príklad 17
N-(3,5-Dimetylizoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-bróm-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N-etylamino])pyridazín-3-karboxamid
6-[N-(5-Bróm-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N-etylamino])pyridazín-3-karboxylová kyselina (príklad 2, zlúčenina 15) (187 mg, 0,46 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml) a pridá sa l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (EDAC) (133 mg, 0,69 mmol), dimetylaminopyridín (DMAP) (113 mg, 0,92 mmol) a 3,5-dimetylizoxazol-4-ylsulfonamid (98 mg, 0,56 mmol). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote v atmosfére argónu počas 72 hodín, potom sa pomocou TLC (25 % voda/metanol) stanoví, že reakcia je kompletná. Reakčná zmes sa priamo naplní do MPLC kolóny (oxid kremičitý) a zlúčenina uvedená v názve sa získa elúciou 2,5 % etanol/dichlórmetán a potom 0,5 % kyselina octová/2,5 %
Sk 282458 B6 etanol/dichlórmetán vo forme gumovitej látky, ktorej rozptýlením v hexáne sa získa produkt uvedený v názve vo forme pevnej látky (98 mg, 38 %, teplota topenia 119,8 °C.
MS (ESP+): 564(M + H)+ Elementárna analýza: C22H26BrN3O3S vypočítané (%): 48,9 C, 4,64 H, 12,4 N nájdené (%): 49,3 C, 4,6 H, 12,0 N
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,7 (q, J = 7 Hz, 2H),
4,5 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 4,95 (s, IH), 5,15 (s, IH), 7,0 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,15 (m, 2H), 7,4 (dd, J = 2,8 Hz, IH), 7,8 (d, J=8Hz, IH).
Príklad 18 6-[N-(5-Chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ety lamino] -pyridazín-3 -karboxamid
Zmes N-etyl-5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloxy)aminu (porovnávací príklad 16) (13,8 g, 50 mmol), 6-chlórpyriazin-3-karboxamidu (7,9 g, 50 mmol) a diizopropyletylamínu (20,0 ml, 115 mmol) v DMF (50 1) sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Zmes sa ochladí a zriedi sa vodou (200 ml), čím sa získa olej, ktorý sa nechá usadiť (1 hodina). Supematant sa oddekantuje a zvyšná hnedá gumovitá látka sa rozpustí v dichlórmetáne (250 ml) a premyje sa 2 N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml). Organická vrstva sa eluuje cez oxid kremičitý zmesou dichlórmetánu a izopropanolu (19 :1), odoberú sa relevantné frakcie, ktoré sa spoja a odparia. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme gumovitej látky (10,5 g, 58 %).
MS(ESP+): 361/362 (M + H)+ NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,80 (s, 3H), 3,90 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,98 (s, IH), 5,10 (s, IH), 7,00 (d, J = 2 Hz, IH), 7,05 (d, J = 9 Hz, IH), 7,14 (d, J = 9 Hz, IH), 7,28 (dd, J = =2,9 Hz, IH), 7,47 (široký s, IH), 7,87 (d, J = 9 Hz, IH),
8,10 (široký s, IH).
Príklad 19 6-[N-(5-Chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamíno]-pyridazín-3-karboxylová kyselina
Zmes 6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamidu (príklad 18), (10,5 mg, 29,3 mol) a 40% hmot./obj. lúhu (10 ml, 100 mmol) v etanole (150 ml) sa mieša za varu počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi 2 N kyselinu chlorovodíkovú (70 ml) a dichlórmetán (200 ml). Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefíltruje sa a odparí. Získa sa hnedá gumovitá látka (10,0 g), ktorá sa rozpustí v étere (200 ml) a nechá sa pomaly vykryštalizovať počas 12 hodín a získa sa zlúčenina uvedená v názve, vo forme svetložltej pevnej látky (4,6 mg, 45 %), s teplotou topenia 130 až 131 °C.
MS (ESP+): 362/264 (M + H)+
NMR (200 MHz, DMSO-dó) δ: 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,78 (s, 3H), 3,70 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,98 (s, IH), 5,08 (s, IH), 7,02 (d, J = 2 Hz, IH), 7,05 (d, J = 8 Hz, IH), 7,12 (d, J = 9 Hz, IH), 7,27 (dd, J = =2,8 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 9 Hz, IH).
Príklad 20 N-(2-(Pyrolidino)etánsulfonyl)-6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid
Zmes 6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylovej kyseliny (príklad 19), (2,0 mg, 5,5 mmol), 2-(pyrolidino)etánpyridínu (20 mmol) a etyldimetylaminopropylkarbodiinidhydrochloridu (7,8 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) obsahujúcom DMF (5 ml) sa mieša pri teplote 40 °C počas 16 hodín. Zmes sa zriedi dichlórmetánom (50 ml) a vodou (50 1), mieša sa počas 10 minút a organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou (50 ml) a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Chromatografiou na oxide kremičitom a elúciou 5 % metanolom sa získa zlúčenina uvedená v názve (1,2 mg, 42 %).
MS (ESP+): 522/524 (M + H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,78 (s, 3H), 2,00 (široký s, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,30 (široký s, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,67 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,98 (s, IH), 5,08 (s, IH), 6,95 - 7,25 (m, 4H), 7,82 (d, J = 8Hz, IH).
Príklad 21 N-(2-Morfolino)etánsulfonyl)-6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou 6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-enyloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylovej kyseliny (príklad 19) a 2-(morfolino)etánsulfónamidu s použitím postupu podobného podľa príkladu 20 (výťažok 43 %).
MS (ESP+): 538/540 (M + H)+
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,78 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 2,87 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,40 (t, J = =6 Hz, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,68 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,97 (s, IH), 5,08 (s, IH), 6,97 (d, J = =2 Hz, IH), 7,03 (d, J = 8 Hz, IH), 7,12 (d, J = 8 Hz, IH),
7,25 (dd, J = 2,8 Hz, IH), 7,86 (d, J = 8 Hz, IH).
Príklad 22 6-[N-(5-Fluór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]-pyridazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zlúčeniny podľa porovnávacieho príkladu 17 pri použití postupu podobného ako v príklade 1 (výťažok 74 %), teplota topenia 121 až 122 C.
MS (ESP-): (M - H) - 344
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,80 (s, 3H), 3,70 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,97 (s, IH), 5,10 (s, IH), 6,80 (dd, J = 2,8 Hz, IH), 7,0 -7,13 (m, 3H), 7,83 (d, J = 8 Hz, IH).
Elementárna analýza: vypočítané (%): 62,6 C, 5,8 H, 12,2 N nájdené (%): 62,7 C, 5,9 H, 11,9 N
Príklad 23
6-[N-(5-Chlór-2-(cyklohexén-3 -y loxyjbenzy 1] -N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina
Sk 282458 B6
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zlúčeniny podľa porovnávacieho príkladu 18 pri použití postupu podobného postupu podľa príkladu 1. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozdrobí sa v éteri a hexáne (výťažok 38 %).
MS (ESP+): 388/390 (M + H)+ NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 1,13 (t, 3H), 1,70 (m, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,00 (široký s, 2H), 3,65 (q, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,90 (široký s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 5,94 (dt, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H).
Príklad 24 N-(3,5-Dimetylizoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-chlór-2-(cyklohexén-3-yloxy)benzyl)-N-elylamino]pyridazín-3-karboxamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 6-[N-(5-chlór-2-(cyklohexén-3-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylovej kyseliny (príklad 23) a 3,5-dimetylizoxazol-4-ylsulfónamidu pri použití postupu podobného ako v príklade 11 (výťažok 22 %).
MS (ESP+): 546/548 (M + H)+ NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,12 (t, 3H), 1,20 (m, 3H), 1,95 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,65 (q, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,88 (široký s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 5,93 (dt, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H).
Príklad 25 5-[6-(N-[5-Chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl]-N-etylamino)pyridazín-3-yl]tetrazol
K 6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]-3-kyánpyridazínu (porovnávací príklad 19) v l-metyl-2-pyrolidinóne (10 ml) sa pridá azid sodný (330 mg, 5,1 mmol) a trietylamínhydrochlorid (320 mg, 0,2 mmol) a roztok sa mieša pri teplote 150 °C počas 3 hodín. Pridá sa voda (50 ml) a roztok sa okyslí ľadovou kyselinou octovou na pH 2. Vytvorená zrazenina sa izoluje, rozpustí sa v dichlórmetáne, vysuší sa bezvodým síranom sodným, prefiltruje sa rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, pričom sa získa hnedý olej (140 mg). Rozdrobením v étere sa získajú kryštály zlúčeniny uvedenej v názve (50 mg, 17 %).
MS (ESP+): 386/388 (MH)+
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 1,16 (t, 3H), 1,28 (s, 3H), 3,71 (q, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,97 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 8,02 (d, 1H).
Príklad 26 N-(3,5-Dimetylizoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylovej kyseliny (príklad 19) (210 mg, 0,58 mmol) a 3,5-dimetylizoxazol-4-ylsulfónamidu pri použití postupu podobného postupu podľa príkladu 11. Zlúčenina uvedená v názve sa čistí chromatograficky na kolóne (elučné činidlo: 5 % propan-2-ol v dichlórmetáne) (80 mg, 27 %).
MS (ESP+): 520/522 (M + H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,13 (t, 3H), 1,78 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,62 (q, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,98 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H).
Príklad 27
N-(Trifluórmetánsulfonyl)-6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylaminojpyridazín-3-karboxylovej kyseliny (príklad 19) a trifluórmetánsulfónamidu pri použití podobného ako v príklade 11 (18%).
MS (ESP+): 493/495 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 1,18 (t, 3H), 1,80 (s, 3H), 3,65 (q, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,97 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H).
Príklad 28
N-(2-Karboxyfenyl)-6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)-benzyl)-N-etylammo]pyridazín-3-karboxamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z N-(2-metoxykarbonylfenyl-6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamidu pri použití postupu podobného ako v príklade 1 (19 %).
MS (ESP+): 481/483 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,18 (t, 3H), 1,79 (s, 3H), 3,72 (q, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,97 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,62 (td, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,81 (d, 1H), 12,86 (s, 1H).
Príklad 29
N-( 1 -Karboxyetyl)-6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloxy)-benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme gumovitej látky z N-(l-metylkarbonyletyl)-6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamidu pri použití postupu podobného podľa príkladu 1 (15 %).
MS (ESP+): 433/435 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 1,15 (t, 3H), 1,42 (d, 3H),
1,78 (s, 3H), 3,69 (q, 2H), 4,45 (dt, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,98 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,73 (d, 1H).
Príklad 30
N-(a-Karboxybenzyl)-6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloxy)-benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z N-(a-metoxykarbonylbenzyl)-6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamidu pri použití postupu podobného podľa príkladu 1(13 %).
MS (ESP+): 495/497 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 1,17 (t, 3H), 1,24 (s, 3H),
3,70 (q, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,97 (s, 1H), 5,08
Sk 282458 Β6 (s, 1H), 5,55 (d, 1H), 7,45 (m, 9H), 7,81 (d, 1H), 8,89 (d, 1H).
Príklad 31
N-(3,5-Dimetylizoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-chlór-2-alyloxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny pri použití postupu podobného podľa príkladu 12 s tou výnimkou, že čistenie sa uskutočňuje chromatograficky na kolóne v propan-2-ole, kyseline metánovej a dichlórmetáne a potom rozdrobením v dietylétere (250 mg, 33 %).
MS (ESP+): 506/508
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,13 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,64 (q, 2H), 4,63 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,28 (dd, J = 10Hz, 2 Hz, 1H), 5,43 (dd, J = 16 Hz, 2 Hz, 1H), 6,04 (m, 1H), 6,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 1H).
Príklad 32 6-[N-(5-Chlór-2-alyloxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví pri použití postupu podobného podľa príkladu 18 (4,0 g, 35 %).
MS (ESP+): 347/349 (MH+)
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,16 (t, 3H), 3,67 (q, 2H), 4,64 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 5,27 (dd, J = 10 Hz, 2 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 16 Hz, 2 Hz, 1H), 6,04 (m, 1H), 6,99 (d, J = =2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9 Hz, 1H),
7.25 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (široký s, 1H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,06 (široký s, 1 H).
Príklad 33
6-[N-(5-Chlór-2-alyloxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zodpovedajúceho nitrilu (príklad 32) pri použití postupu podobného postupu podľa príkladu 19 s tou výnimkou, že kryštalizácia sa uskutočňuje zo zmesi dichlórmetánu, dietyléteru a hexánu a potom rozdrobením v dietylétere (900 mg, 45 %).
MS (ESP+): 348/350 (MH+)
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, 3H), 3,70 (q, 2H),
4,63 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 5,27 (dd, J = 10 Hz, 2 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 16 Hz, 2 Hz, 1H), 6,04 (m, 1H), 7,00 (d, J = =2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H),
7.26 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8 Hz, 1H).
Príklad 34
N-(4-Metyltiazol-5-ylsulfonyl)-6-[N-(5-bróm-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl]-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zlúčeniny 15 podľa príkladu 2 pri použití postupu podobného postupu podľa príkladu 13 (výťažok 54 %). Teplota topenia 127,8 °C.
MS (ESP+): 566 (M + H)+; 588 (M + Na)+
NMR (MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, 3H), 1,8 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,7 (q, 2H), 4,5 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,95 (s, 1H),
5,05 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H), 9,25 (s, 1H).
Elementárna analýza: C22H24BrN5O4S2 vypočítané (%): 46,6 C, 4,27 H, 12,4 N nájdené (%): 46,5 C, 4,3 H, 12,5 N
Príklad 35
5- [6-(N-[5-Bróm-2-(2-metylprop-2-en- l-yloxy)benzyl]-N -etylamino)pyridazin-3-yl]-2-tioxo-2,3-dihydro-l,3,4-oxadiazol
6-[N-(5-Bróm-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karbohydrazid (porovnávací príklad 26) (750 mg, 1,78 mmol) sa rozpustí v THF (25 ml) a trietylamíne (0,57 mi, 3,91 mmol) a potom v tiofosgéne (0,1 ml, 1,96 mmol). Roztok sa mieša pri laboratórnej teplote v atmosfére argónu počas 3 hodín, potom sa THF odstráni pri zníženom tlaku, pridá sa voda (75 ml) a potom sa po kvapkách pridáva kyselina octová až pH zmesi dosiahne hodnotu 5. Zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 200 ml) a spojené organické fázy sa extrakty premyjú vodou (a nasýteným roztokom chloridu sodného (vždy po 100 ml), vysušia sa (MgSO4) a zahustia sa pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme gumovitej látky (1,7), ktorá sa čistí pomocou MPLC (98:2, dichlórmetán : metanol) a získa sa látka vo forme pevnej peny (230 mg, 28 %).
MS (ESP+): 462 (M + H)+; 484 (M + Na)+
NMR (MHz, DMSO-dĎ) δ: 1,31 (t, 3H), 1,56 (s, 3H), 3,70 (q, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H). Elementárna analýza: Ci9H20BrN5O2S . 0,5H2O vypočítané (%): 48,4 C, 4,5 H, 14,9 N nájdené (%): 48,0 C, 4,3 H, 14,6 N
Príklad 36
2-[6-(N-[5-Chlór-2-(2-mety lprop-2-en-1 -yloxy)benzy 1] -N -etylamino)pyridazin-3-yl]-1,3,4-oxadiazol
6-[N-(5-Bróm-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karbohydrazid (porovnávací príklad 26) (750 mg, 1,78 mmol) sa rozpustí v trietylortoformiáte (10 1) a mieša sa pri teplote 170 °C počas 5 hodín. Nadbytok trietylortoformiátu sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí pomocou MPLC (98:2, dichlórmetán : metanol) a získa sa gumovitá látka (390 mg), ktorá sa rozdrobí v zmesi éteru a hexánu a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (160 mg, 21 %). Teplota topenia 90 až 92 °C.
MS: 249 (M + H)+
NMR (MHz, DMSO-d6) δ: 1,12 (t, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,70 (q, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 8,05 (d, 1 H), 9,67 (s, 1H).
Elementárna analýza: C19H2oBrN502 vypočítané (%): 53,0 C, 4,7 H, 16,3 N nájdené (%): 53,4 C, 4,8 H, 16,0 N
Príklad 37
6- [N-(5-Chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino] -pyridazín-3 -sulfónamid
Zmes N-etyl-5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzylamínu (2,76 g, 10 mmol), 3-chlórpyrídazín-6-sulfónamidu [Archív der Pharmazie (1966), 299, 646 až
Sk 282458 B6
650 a EP patent č. 96 004] (1,5 g, 7,8 mmol) a etyldiizopropylamínu (10 ml, 57 mmol) v DMF (50 ml) sa mieša pri teplote 130 “C počas 16 hodín pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (100 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa bezvodým síranom horcčnatým, preflltruje sa a odparí. Získa sa hnedá gumovitá látka (2,5 g). Táto hnedá gumovitá látka sa čistí chromatografiou na oxide kremičitom, elúciou s gradientom 0 až 20 % etylacetátu v dichlórmetáne a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej pevnej látky (600 mg).
NMR (200 MHz, DMSO-d6) Ô: 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,79 (s, 3H), 3,70 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,97 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 7,0 - 7,3 (m, 4H), 7,43 (s, 2H), 7,74 (d, J = =8 Hz, 1H).
MS (ESP4): 397/399 (1 x Cl) MH+
Príklad 38
5-[6-(N-(5-Bróm-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N-etylamino-pyridazin-3-yl]-3-hydroxy-2-metylpyrazol
Zmes etyl-6-[N-(5-bróm-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxyIátu (porovnávací príklad 29) (1,2 g, 2,5 mmol) a N-metylhydrazínu (0,13 ml, 2,5 mmol) v etanole (25 ml) sa zahrieva za varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a 1 N HC1 (vždy 50 ml) a organická vrstva sa oddelí a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Produkt sa čistí chromatografiou na oxide kremičitom, elúciou metanolom (10 %) v dichlórmetáne a kryštalizáciou z etylacetátu. Získa sa biely prášok (500 mg), s teplotou topenia 151 až 152 °C.
MS (ESP4): 458/460 (M + H)4 (1 x Br) Elementárna analýza: vypočítané (%): 55,0 C, 5,3 H, 15,3 N nájdené (%): 54,6 C, 5,1 H, 15,1 N
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,80 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,65 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H),
4,78 (s, 2H), 4,98 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,77 (široký d, J = 8 Hz, 1H), 11,05 (široký s, 1H).
Porovnávací príklad 1 Metyl-2-[N-(5-bróm-2-(2-chlóralyloxy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboxylát
Roztok metyl-2-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboxylátu porovnávací príklad 7) (0,73 g, 2 mmol) v DMF (12 ml) sa nechá reagovať s K2CO3 (0,83 g, 6 mmol) a 2,3-dichlór-l-propénom (0,490 g, 44 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 48 hodín, potom sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje (elučné činidlo: etylacetát/hexán) a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,8 g).
MS (CI+): 439 (M + H)4
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,23 (t, 3H), 3,63 (q, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,47 (m, 1H), 5,55 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,82 (d, 1H).
Porovnávací príklad 2
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke sa pripravia s použitím postupu podobného postupu podľa porovnávacieho príkladu 1 pri použití príslušného alkylačného činidla (v ktorom X je odstupujúca skupina).
λ x potnimk*
’CHfMalCH-CH, Cl *
-CHjCH-CHN· Cl ä
-CX#C[M·) «CHi Cl c
-CKtCM,CR-C(M·), ar
Br
-CH.CMiCH-CH, Br
-Ό Br d
-cn,cici)-cnci Cl L-·
-01,0(01).0101 <E:Z.»S:15I Cl 1 · ‘
Poznámky
a) NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,22 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,45 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,64 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,76 (m, 3H), 5,21 (m, 2H), 5,9 (m, 1H), 6,4 (d, J = 8 Hz, 1H),
6,75 (dd, J = 3,8 Hz, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,8 (d, J = 3 Hz, 1H).
b) NMR (200 MHz, CDClj) δ: 1,22 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,75 (m, 3H), 3,64 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), [4,57 (m) a
4,63 (m) spolu 2H), 4,74 (s, 2H), 5,77 (m, 2H), 6,40 (d, J = =8 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,95 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2 Hz, 1H).
c) MS(CI+): 414(M + H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,79 (s, 3H), 3,63 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,97 (široký s, 1H), 5,1 (široký s, 1H), 6,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 9 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 3 Hz, 1H).
d) MS (FAB+): 445 (M + H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,8 (m, 6H), 3,58 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,7 (s, 2H),
4.93 (m, 1H), 5,9 (m, 2H), 6,65 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4,07 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2 Hz, 1H).
e) NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,60 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,67 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,1 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,44 (dd J = 3 Hz, 8 Hz, 1H),
7.93 (dd, J = 3 Hz, 8 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 3 Hz, 1H).
f) NMR (250 MHz, DMSO-d6, E-izomér) δ: 1,12 (J = 7 Hz, 3H), 3,6 (q, J = 7 Hz, 2H) 3,76 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 4,90 (s, 1,6H), 6,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,25 (s, 0,8H), 7,42 (dd, J = 3 Hz, 8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8 Hz, 3H), 8,63 (d, J = 3 Hz, 1 H).
Porovnávací príklad 3
Metyl-2-[N-(5-bróm-2-(2-metylbut-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboxylát
Sk 282458 B6
Roztok metyl-2-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboxylátu (porovnávací príklad 7) (0,4 g, 1,1 mmol) v THF (10 ml) sa v atmosfére argónu nechá reagovať s trifenylfosfinom (0,32 g, 1,2 mmol) a dietylazodikarboxylátom (0,34 ml, 0,38 g, 2,2 mmol). Pridá sa roztok 2-metylbut-2-en-l-olu (0,14 g, 1,6 mmol) v THF (2 ml). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 60 hodín. Potom sa reakčná zmes odparí, zvyšok sa vytrepe do etylacetátu a premyje sa vodou. Vodná vrstva sa dvakrát extrahuje etylacetátom. Organické fázy sa spoja, vysušia sa (MgSO4) a odparia sa. Zvyšok sa chromatografuje (elučné činidlo: etylacetát) a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme svetložltého oleja (0,22 g, 45 %).
MS (Cl1): 433 (M + H)1 NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,63 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,68 (s, 3H),
3,6 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,75 (s, 3H), 5,69 (m, IH), 6,65 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 9 Hz, IH), 7,03 (cd, J = 2 Hz, IH), 7,35 (dd, J = 2,9 Hz, IH), 7,93 (dd, J = 2,9 Hz, IH), 8,63 (d, J = 2 Hz, IH).
Porovnávací príklad 4
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke sa pripravia s použitím postupu podobného postupu podľa porovnávacieho príkladu 3 pri použití príslušného alkoholu ako východiskovej látky.
Z 1 MS R* jeznlmk* |
Gí -Ό M« •
cx ICM M· b 1
o·: v CHj (O) :4?3 (M*ä)* Me c
N •GfcC «·)·<=«» Ec ď
M .G£jC(Me) -CS, Bu •
Poznámky
a) NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (t, J = 7 Hz, 3H),
1.63 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,6 (q, J = Ί Hz, 2H),
3,79 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,69 (m, IH), 6,65 (s, J = 9 Hz, IH), 6,97 (d, J = 9 Hz, IH), 7,03 (s, J = 2 Hz, IH), 7,35 (dd, J = 2,9 Hz, IH), 7,93 (dd, J = 2,9 Hz, IH),
8.63 (d, J = 2 Hz, IH).
b) NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,95 (s, 3H), 1,0 (s, 3H),
1,10 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,42 (m, IH), 1,67 (s, 3H), 1,78 (m, 3H), 3,56 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 4,93 (široký s, IH), 5,5 (s, IH), 6,64 (d J = 9 Hz, IH), 7,05 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 2,9 Hz, IH), 7,92 (dd, J = 2,9 Hz, IH),
8,63 (d, J = 2 Hz, IH).
c) NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,09 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,48 (m, IH), 1,7 (m, 6H), 1,8 - 2,4 (m, 4H), 3,56 (q, J = =7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,77 (m, 4H), 5,14 (m, IH), 5,7 (m, 1 H), 6,69 (d, J = 9 Hz, IH), 7,15 (m, 2H), 7,44 (m, IH),
7,94 (m, IH), 8,65 (m, IH).
d) MS (ESP+): 434 (M + H)1
NMR (250 MHz, DMSO-de) δ: 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,32 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,78 (s, 3H), 3,7 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,33 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,98 (s, IH), 5,07 (s, IH), 6,99 (d, J = 8 Hz, IH), 7,1 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 3,9 Hz, IH), 7,43 (d, J = 8 Hz, IH).
e) východisková látka sa pripraví podľa porovnávacieho príkladu 11.
Porovnávací príklad 5
4-Hydroxy-3 -metylbut-2-én
K suspenzii lítiumalumíniumhydridu (0,47 g,
12,4 mmol) v THF (30 ml) sa pri teplote 0 °C pridá roztok tiglovej kyseliny (1,0 g, 10 mmol) v THF (20 ml). Reakčná zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu a mieša sa cez noc. K reakčnej zmesi sa pridá zriedená kyselina chlorovodíková a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Získa sa 4-hydroxy-3-metylbut-2-én, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom stupni (0,29 g, 30 %).
MS (El1): 86 (M+)
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,55 (m, 6H), 3,8 (široký s, 2H), 4,55 (široký s, IH).
Porovnávací príklad 6 Metyl-2-[N-(2-alyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboxylát
Roztok 5-brómsalicyladehydu (20,1 g, 100 mmol) v DMF (50 ml) sa reagovať s uhličitanom draselným (20,7 g, 150 mmol) a alylbromidom (12,7 g, 10,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje štyrikrát vodou, vysuší sa (MgSO4) a odparí sa pri zníženom tlaku. Získa sa 2-alyloxy-5-brómbenzoová kyselina vo forme svetložltého oleja (10,0 g, 41 %).
MS (Cl1): 241 (M + H)1
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 4,74 (m, 2H), 5,37 (m, 2H),
6.1 (m, IH), 7,20 (d, J = 9 Hz, IH), 7,76 (m, 2H), 10,3 (s, IH).
Roztok 2-alyloxy-5-brómbenzaldehydu (5,27 g, 21,9 mmol) sa nechá reagovať s borohydridom sodným (0,415 g, 10,9 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2,5 hodiny, pridá sa voda a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa okyslí na pH 1 a extrahuje sa dvakrát etylacetátom. Organické vrstvy sa spoja, vysušia sa (MgSO4) a odparia sa. Získa sa 2-alyloxy-5-brómbenzylalkohol vo forme bielej pevnej látky.
MS (El1): 242 (M+)
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 4,5 (s, 2H), 4,55 (m, 2H), 5,15 (široký s, IH), 5,3 (m, 2H), 6,02 (m, IH), 6,9 (d, J = =9 Hz, IH), 7,35 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz, IH), 7,47 (d, J = =2 Hz, IH).
Roztok 2-alyloxy-5-brómbenzylalkoholu (5,12 g,
21.1 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa nechá reagovať s trifenylfosfinom (6,15 g, 23,5 mmol) a tetrabrómmetánom (8,67 g, 26,13 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a takto získaný 2-alyloxy-5-brómbenzylbromid sa použije v nasledujúcom stupni bez čistenia.
Hydrid sodný (50 %, 0,909 g, 22,7 mmol) sa trikrát premyje hexánom a suspenduje sa v DMF (10 ml). Po kvapkách sa pridá roztok metyl-2-etylamino-520
Sk 282458 Β6
-pyridylkarboxylátu (4,02 g, 22,3 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny. Pridá sa roztok 2-alyloxy-5-brómbenzylbromidu (21,1) a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 23 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá voda a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje trikrát vodou, vysuší sa (MgSO4) a odparí sa. Chromatografiou (elučné činidlo: etylacetát/hexán) sa získa metyl-2-[N-(2-alyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboxylát vo forme tmavožltého oleja, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.
Porovnávací príklad 7 Metyl-2-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylát
6-Chlómikotínová kyselina (100 g, 0,63 mol) sa nechá reagovať s etylamínom (70 % vo vode, 500 ml). Reakčná zmes sa uzavrie do autoklávu a zahrieva sa pri teplote 170 °C počas 6 hodín. Reakčná zmes sa odparí, čiastočne sa zneutralizuje koncentrovanou HCI a pH sa upraví na 5 ľadovou kyselinou octovou. Pevný produkt sa odfiltruje a suší sa vo vákuu počas 18 hodín. Získa sa 6-(etylamino)nikotínová kyselina (87,8 g, 84 %).
MS (Cl4): 167 (M + H)4
NMR (250 MHz, DMSO-de) ô: 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,3 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,45 (dm, J = 9 Hz, 1H), 7,25 (široký ζ 1 H), 7,78 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 11,6 (široký s, 1H).
Suspenzia 6-(etylamino)nikotínovej kyseliny (50 g, 0,3 mol) v metanole (500 ml) sa nechá reagovať s koncentrovanou H2SO4 (30 ml). Reakčná zmes sa zahrieva za varu pod spätným chladičom počas 18 hodín. Potom sa reakčná zmes odparí, naleje sa do ľadovej vody (1 liter) a pevným hydrogenuhličitanom sodným sa upraví pH na 8 (penenie). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 300 ml) a organické vrstvy sa spoja, vysušia sa (MgSO4) a odparia sa. Získa sa metyl-6-(etylamino)nikotinát vo forme špinavobielej pevnej látky (45,5 g, 84 %).
MS(CI+): 181 (M + H)4
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,3 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,46 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,39 (široký t, 1H), 7,80 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 3 Hz, 1H).
Roztok 5-brómsalicylaldehydu (12,0 g, 59,7 mmol) v DMF (50 ml sa nechá reagovať s K2CO3 (16,5 g, 120 mmol) a benzylbromidom (11,2 g, 65,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 18 hodín, zriedi sa etylacetátom a prefiltruje sa. Filtrát sa premyje HCI (0,05 M), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší (Na2SO4), odparí sa a zvyšok sa rozdrobí v zmesi hexánu a etyléteru. Produkt sa odfiltruje a získa sa 2-benzyloxy-5-brómbenzaldehyd vo forme bielej pevnej látky (15,8 g, 90 %), s teplotou topenia 70 až 72 °C.
MS (ČI4): 291 (M + H)4
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 5,38 (s, 2H), 7,5 (m, 6H),
7,9 (m, 2H), 10,41 (s, 1H).
Suspenzia 2-benzyloxy-5-brómbenzaldehydu (14,5 g,
50,2 mmol) v absolútnom etanole (250 ml) sa nechá reagovať s borohydridom sodným (2,6 g, 68,8 mmol). Reakčná zmes sa mieša a teplota sa pomaly zvyšuje na 33 C. Po jednej hodine sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a nalej sa do zmesi ľadovej vody (200 ml) a 1 N HCI (25 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa. Získa sa 2-benzyloxy-5-brómbenzylakohol vo forme svetložltého oleja (14,85 g, kvantitatívne).
MS (Cl4): 292 (M+)
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 4,52 (d, J = 5 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,17 (t, J = 5 Hz, IH), 6,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,5 (d, 2H, 1H).
Roztok 2-benzyloxy-5-brómbenzylalkoholu (14,75 g,
50,2 mmol) v bezvodom etyléteri (150 ml) sa ochladí na 4 °C. Po kvapkách sa pridá roztok PBr3 (13,68 g, 50 mmol) v bezvodom éteri (40 ml, pričom sa teplota udržiava pod 10 °C. Reakčná zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu a mieša sa počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa prefiltruje cez silikagél (200 g). Silikagél sa premyje etyléterom, čím sa odstráni všetok produkt. Fitrát sa premyje vodou (1 x 150 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1 x 150 ml) a roztokom chloridu sodného (1 x 150 ml). Organická vrstva sa vysuší (Na2SO4) a odparí sa. Získa sa 2-benzyloxy-5-brómbenzylbromid vo forme svetložltého oleja (15,2 g, 85%), ktorý státím vykryštalizuje.
MS (El4): 354 (M+)
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 4,65 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,66 (d, J = 3 Hz, 1H).
Roztok metyl-6-etylaminonikotinátu (15,2 g,
84,4 mmol) v DMF (50 ml) sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa hydrid sodný (60 %, 75 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny a pridá sa roztok 2-benzyloxy-5-brómbenzylbromidu (25 g, 70,2 mmol) v DMF (50 1). Reakčná zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu a mieša sa počas 18 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a extrahuje sa etylacetátom (trikrát). Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa vodou a roztokom chloridu sodného (dvakrát), vysušia sa (MgSO4) a odparia sa. Získa sa biela pevná látka. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa metyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-bróm-benzyl)N-etylammo]pyridín-5-karboxylát (22,7 g, 71 %).
MS (Cl4): 455/457 (M + H)4
NMR (200 MHz, DMSO-dj δ: 1,1 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,5 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,4 (m, 6H), 7,9 (dd, J = =9 Hz, 1H), 8,62 (d, 1H).
Roztok metyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)N-etylamino]-5-pyridylkarboxylátu (10,0 g, 22 mmol) v dichlórmetáne (150 ml) sa nechá reagovať s komplexom chloridu boritého s dimetylsulfidom (40 ml, 2 M, 80 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom. Organické vrstvy sa spoja, vysušia sa (MgSO4) a odparia sa. Získa sa špinavobiela látka. Táto sa chromatografuje (eluuje sa zmesou etylacetátu a hexánu) a získa sa zlúčenina uvedená v názve (6,02 g, 75 %).
MS (Cl4): 365 (M + H)4
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,61 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 6,65 (d, J =
Sk 282458 B6 =9 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2 Hz, 1H),
7,2 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2Hz, 1H), 10,13 (s, 1H).
Porovnávací príklad 8 2-[N-(5-Bróm-2-(2-chlórprop-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N-etylamino]-5-kyánpyridín
2-[N-(5-Bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid (príklad 4) (1,0 g, 2,85 mmol) sa suspenduje v tetrahydrofuráne (í5 ml) a roztok sa za miešania nechá reagovať s pyridínom (0,46 ml, 0,46 g, 5,7 mmol) a anhydridom kyseliny trifluóroctovej (0,9 ml, 1,35 g, 6,4 mmol) laboratórnej teplote (mierne exotermná reakcia). Objaví sa žlté sfarbenie a pevná látka sa rozpustí v THF. Roztok sa nechá stáť pri laboratórnej teplote cez noc, potom sa pridá ďalší pyridin (0,46 ml, 5,7 mmol) a TFAA (0,90 ml,
6,4 mmol) a reakčná zmes sa znova nechá stáť cez noc. Zmes sa odparí na malý objem, pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 30 minút, odparí sa na malý objem a vytvorená biela zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa na vzduchu. Získa sa 2-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]-5-kyánpyridin vo forme bielej pevnej látky (1,0 g, 100 %).
MS (CI*): 332, 334
Kyanozlúčenina z predchádzajúceho stupňa (0,52 g,
1,56 mmol) v dimetylacetamide (10 ml) sa nechá reagovať s uhličitanom draselným (650 mg, 4,7 mmol) a potom s 2,3-dichlór-l-propénom (0,32 ml, 384 mg, 3,47 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc, odparí sa do sucha a zvyšok sa naadsorbuje na oxid kremičitý (1,5 g) a čistí sa pomocou MPLC a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej gumovitej látky (0,4 g, 63 %).
MS (ESP*): 406,408 (M + H)*
Porovnávací príklad 9 n-Butyl-6-[N-(5-bróm-2-(2-chlórprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ctylamino]pyridazín-3-karboxylát n-Butyl-6-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylátu (porovnávací príklad 11), (0,28 g, 0,69 mmol) v DMF (4 ml) sa nechá reagovať s uhličitanom draselným (2,05 mmol) a potom s 2,3-dichlórprop-l-énom (168 mg, 140 μΐ, 1,4 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez víkend. Reakčná zmes sa odparí do sucha, naadsorbuje sa na oxid kremičitý (1,5 g) a čistí sa pomocou MPLC a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej gumovitej látky (0,24 g, 72 %).
MS (CI*): 482, 484 (M + H)*
Porovnávací príklad 10 2-[N-(5-Bróm-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]-5-kyánpyridín
2-[N-(5-Bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid (príklad 4) (1,93 g, 5,5 mmol) sa suspenduje v THF (30 ml) a nechá sa reagovať s pyridínom (1,15 g, 14,25 mmol, 1,15 ml) a potom s anhydridom kyseliny trifluóroctovej (3,4 g, 16 mmol), pričom sa zmes mieša pri laboratórnej teplote. Biela pevná látky sa rozpustí, čo je mierne exotermné. Vytvorený roztok sa nechá cez noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa potom odparí na malý objem, pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Zmes sa znova odparí na malý objem a vyzrážaná biela pevná látka sa odsaje do sucha (1,68 g). Táto pevná látka sa čistí pomocou MPLC na oxide kremičitom a získa sa 2-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]-5-kyánpyridín vo forme bielej pevnej látky (1,15 g, 63 %).
MS (CI*): 332, 334 (M + H)+
Kyanozlúčenina z predchádzajúceho stupňa (0,52 g,
1,56 mmol) v dimetylacetamide (10 ml) sa nechá reagovať s uhličitanom draselným (0,65 g, 4,7 mmol) a potom s
3-chlór-2-metylprop-l-énom a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa nanesie priamo na oxid kremičitý a čistí sa pomocou MPLC a získa sa 2-[N-(5-bróm-2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]-5-kyánpyridín (0,45 g, 75 %), ktorý sa potom prekryštalizuje.
MS (ESP*): 386, 388 (M + H)*
NMR (200 MHz, DMSO-d6) S: 1,15 (t, 3H), 1,76 (široký s, 3H), 3,68 (široký q, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,97 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,4 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H).
Porovnávací príklad 11 Butyl-6-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylaminoJpyridazín-3-karboxylát
Suspenzia 6-chlórpyridazín-3-karboxamidu (porovnávací príklad 13, paragraf 1 až 3) (28,5 g, 0,18 mol) v metanole (200 ml) sa nechá reagovať s vodným etylamínom (70 % roztok, 77 ml). Reakčná zmes sa zahrieva za varu pod spätným chladičom počas 3,5 hodiny. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na laboratórnu teplotu a nechá sa stáť cez noc. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa malým objemom vody a vysuší sa. Získa sa 6-(etylamino)pyridazín-3karboxamid vo forme ružovej pevnej látky (8,9 g). [Filtráty sa odparia na malý objem, zriedia sa studenou vodou (100 ml) a odfiltruje sa ďalšia požadovaná pevná látka, premyje sa vodou a vysuší sa (12,8 g). Celkový výťažok (21,7 g, 72%).]
Roztok 6-(etylamino)pyridazín-3-karboxamidu (21,7 g, 0,131 mol) v n-butanole (109 ml) a BF3.Et2O (54 ml) sa zahrieva pri použití vzdušného chladiča (umožňujúceho odparovanie Et2O) pri teplote 120 “C počas 18 hodín. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v ľadovej vode (400 ml) a za miešania sa zneutralizuje pevným hydrogenuhličitanom sodným. Olejovitá zrazenina sa extrahuje dichlórmetánom (250 ml) obsahujúcim metanol (50 ml). Extrakty sa vysušia (MgSO4) a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa mierne lepivá pevná látka, ktorá sa prekryštalizuje z etylacetátu ( 250 ml) a získa sa 6-(etylamino)pyridazín-3-karboxylát vo forme špinavobielej pevnej látky.
Suspenzia butylesteru z predchádzajúceho stupňa (21 g, 0,094 mol) v kyseline octovej (400 ml) sa nechá reagovať so 4-brómfenolom (65,5 g, 0,378 mol) a paraformaldehydom (3,15 g, 0,105 mol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 100 °C počas 4,5 hodiny a pridá sa ďalší podiel paraformaldehydu (6,3 g, 0,21 mol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 100 °C počas 16 hodín. Vytvorená tmavo sfarbená reakčná zmes sa odparí, čím sa získa tmavý olej. Chromatografiou (elučné činidlo: dietyl- éter/hexán) sa zís22
Sk 282458 Β6 ka rýchle tečúca látka vo forme hnedého oleja. Tento sa rozpustí v etylacetáte (70 ml) a nechá sa stáť cez noc pri laboratórnej teplote, čím sa vyzráža biela pevná látka, ktorá sa odfiltruje, premyje sa etylacetátom a vysuší sa. Ako produkt sa získa butyl-6-|N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylát (12,3 g, 32 %).
Porovnávací príklad 12 Butyl-6-[N-(5-bróm-2-(2-chlórprop-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N-etylamino] pyridazín-3 -karboxylát
Butyl-6-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylaminoJpyridazín-3-karboxylát (porovnávací príklad 11) (0,28 g, 0,69 mmol) v DMF (4 ml) sa nechá reagovať s uhličitanom draselným (0,28 g, 2,05 mmol) a potom s 2,3-dichlór-l-propénom (168 mg, 140 μί, 1,4 mmol) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez víkend. Zmes sa odparí pri zníženom tlaku, naadsorbuje sa na 1,5 g oxidu kremičitého a čistí sa pomocou MPLC a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej gumovitej látky (0,24 g, 72 %).
MS (CI+): 482,484 (M + H)+
Porovnávací príklad 13 6-[N-(5-Bróm-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N-etylamino]-3-kyánpyridazín
1) Zmes 6-oxo-l,6-dihydropyridazín-3-karboxylovej kyseliny (117,24 g) [pozri britský patent 856 409], n-butylacetátu (293 ml), n-butanolu (410 ml) a koncentrovanej H2SO4 (5,9 ml) sa zahrieva za varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa premyje n-butylacetátom a získa sa n-butyl-6-οχο-l,6-dihydropyridazín-3-karboxylát (130,6 g, 79,6 % výťažok, s teplotou topenia 79 až 80 °C.
NMR (DMSO-dí) δ: 0,93 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,40 (sextet, 2H, J = 7,5 Hz), 1,67 (m, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 10 Hz), 13,56 (široký s, 1H).
2) K zmesi fosforylchloridu (20 ml) a acetonitrilu (40 ml) zahrievanej za varu pod spätným chladičom sa pridá roztok n-butyl-6-oxo-l,6-dihydropyridazín-3-karboxylátu (20 g) v acetonitrile (80 ml). Reakčná zmes sa zahrieva za varu pod spätným chladičom počas 30 minút, ochladí sa a za intenzívneho miešania sa pridá k ľadom chladenému roztoku K2CO3 (87,8 g) vo vode (600 ml). Produkt sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa pri teplote 60 °C a získa sa n-butyl-6-chlórpyridazín-3-karboxylát (17,5 g, výťažok 80 %), teplota topenia 110 až 111 °C.
NMR (CDC13) δ: 0,99 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,48 (sextet, 2H, J = 7,5 Hz), 1,84 (m, 2H), 4,49 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 8,3 Hz).
3) Do roztoku n-butyl-6-chlórpyridazín-3-karboxylátu (40 mg) v metanole (280 ml) chladenému v kúpeli s ľadom sa pridá nadbytok plynného amoniaku. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 4 hodín a vytvorený zvyšok sa odfiltruje, premyje sa metanolom (20 ml) a vysuší sa. Získa sa 6-chlórpyridazln-3-karboxamid (28,05 g, výťažok 95,5 %) s teplotou topenia 243 až 245 °C.
NMR (DMSO-d6) δ: 7,96 (široký, 1H), 8,07 (d, 1H, J = =8,3 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,52 (široký s, 1H).
4) K zmesi 5-bróm-2-hydroxybenzaldehydu (100,5 g) a K2CO3 (207,5 g) v l-metyl-2-pyrolidónu (500 ml) sa pri teplote 30 °C počas jednej hodiny prikvapkáva benzylbromid (71,4 ml). Zmes sa mieša pri teplote 35 až 40 °C počas 3 hodín. Pri teplote 35 °C sa v priebehu 30 minút pridá roztok etylamínhydrochloridu (57,1 g) v metanole (250 ml) a zmes sa mieša pri teplote 35 až 40 °C počas 3 hodín. V priebehu 2 hodín sa pri teplote 35 až 40 °C pridá roztok borohydridu sodného (26,5 g) v l-metyl-2-pyrolidinónu (300 ml) a zmes sa mieša pri teplote 40 až 45 °C počas 2 hodín. Zmes sa ochladí (10 °C), zriedi sa etylacetátom (200 ml) a okyslí sa 2 N HC1 (3500 ml). Vytvorená zrazenina sa odfiltruje, premyje sa toluénom a petroléterom (46-60) a vysuší sa vo vákuu pri teplote 60 °C. Zvyšok sa čisti miešaním v zmesi acetonitrilu (140 ml) a toluénu (700 ml) pri teplote 80 °C počas 30 minút, ochladí sa na teplotu 10 °C a produkt sa odfiltruje. Získa sa N-etyl-N-(2-benzyloxy-
5-brómbenzyl)ammhydrochlorid (13,6 g, výťažok 76,7 %).
NMR (DMSO-dí) δ: 1,20 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 2,97 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 4,13 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,15 (d, 1H, J = =8,3 Hz), 7,22 - 7,60 (m, 6H), 7,70 (d, 1H, J = 2,5 Hz),
8,68 (široký s, 1H).
5) Zmes N-etyl-N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)amínhydrochloridu (87 g), 6-chlórpyridazín-3-karboxamidu (35 g) a NaHCO3 (41 g) v l-metyl-2-pyrolidinóne sa zahrieva pri teplote 115 °C počas 24 hodín, ochladí sa na 20 “C a pridá sa za intenzívneho miešania do vody (1100 ml), pričom sa teplota udržiava pod 30 °C vonkajším chladením. Pridá sa etylacetát (725 ml) a zmes sa mieša pri teplote 20 °C počas 2 hodín. Zrazenina sa odfiltruje, vysuší sa, premyje sa petroléterom (40-60) a vysuš! sa za vákua pri teplote 65 °C. Získa sa 6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid (83 g, výťažok 84,7 %), s teplotou topenia 171 až 172 °C.
NMR (DMSO-de) δ: 1,12 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 3,66 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,85 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 7,07 - 7,16 (m, 3H), 7,30 - 7,51 (m, 7H), 7,79 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,10 (široký s, 1H).
6) 6-[N-(2-Benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid (3,24 g, 7,3 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa nechá reagovať s komplexom chloridu boritého a dimetylsulfidu (18,5 ml, 2 M roztok) v dichlórmetáne (37 mmol) a roztok sa mieša pri laboratórnej teplote počas 6 dní. K zmesi sa opatrne pridá nadbytok vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, čím sa pH upraví na asi 9. Pridá sa dichlórmetán, organická fáza a vodná vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa potom premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa a odparia, čím sa získa lepivá pevná látka. Táto sa spracuje dietyléterom (30 ml) a metanolom (3 ml) a nechá sa cez noc pri laboratórnej teplote. Vytvorená pevná látka sa odfiltruje, premyje dietyléterom a odsaje sa do sucha a získa sa 6-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]-pyridazín-3-karboxamid (1,34 g, 52%).
Fenol z prechádzajúceho stupňa (1,73 g, 4,9 mmol) v
THF (30 ml) sa nechá reagovať s pyridínom (0,82 ml,
0,82 g, 10,2 mmol) a potom s anhydridom kyseliny trifluóroctovej (1,61 ml, 2,42 g, 11,5 mmol). Zmes sa sfarbí do tmavozelená a nechá sa stáť cez noc pri laboratórnej teplote. Potom sa zmes odparí na gumovitú látku, spracuje sa nadbytkom vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a
Sk 282458 B6 mieša sa pri laboratórnej teplote počas približne 30 minút. Vytvorená červená pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a odsaje sa do sucha (1,8 g) a čistí pomocou MPLC. Získa sa 6-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]-3-kyánpyridazín vo forme bielej pevnej látky (0,87 g, 53 %).
MS (ESP+): 333,335 (M + H)+
Produkt z predchádzajúceho stupňa (0,52 g,
1,56 mmol) v dietylacetamide (10 ml) sa nechá reagovať s uhličitanom draselným (0,65 g, 4,7 mmol) a potom s 3-chlór-2-mctylpropénom (340 μΐ, 314 mg, 3,47 mmol) a mieša sa pri laboratórnej teplote cez noc. Potom sa zmes odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa naadsorbuje na oxid kremičitý a čistí sa pomocou MPLC. Získa sa 6-[N-(5-bróm-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]-3-kyánpyridazín.
MS (ESP+): 387, 389 (M + H)
Porovnávací príklad 14
6-[N-(5-Bróm-2-(cyklohex-2-enyloxy)benzyl)-N-etylamino] -3 -kyánpyridazín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podobným postupu podľa porovnávacieho príkladu 13 s použitím 3-brómcyklohexénu namiesto 3-chlór-2-metylpropénu a získa sa svetložltá gumovitá látka (97 %).
MS (ESP+): 413,415 (M + H)
Porovnávací príklad 15 Etyl-6-[N-(5-bróm-2-alyloxybenzyl)-N-etylaminojpyridazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z etyl-6-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylátu (príklad 8) s použitím postupu podobného postupu podľa porovnávacieho príkladu 3.
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, 3H), 1,33 (t, 3H),
3,69 (q, 2H), 4,84 (q, 2H), 4,62 (široký d, 2H), 4,84 (s, 2H), 5,27 (m, 1H), 5,91 (m, 1H), 6,04 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,4 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H).
Porovnávací príklad 16 N-Etyl-5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzylamín
Zmes 5-chlórsalicylaldehydu (25,0 g, 0,16 mol), bezvodého uhličitanu draselného (70,0 g, 0,5 mol), metalylchloridu (27,0 ml, 0,27 mol) a N-metylpyrolidónu (250 ml) sa mieša pod spätným chladičom pri teplote 60 až 70 °C počas 16 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu 20 °C a opatrne sa pridá roztok etylamínhydrochloridu (40,0 g, 0,49 mol) v 200 ml metanolu (dochádza k peneniu). Po ukončení pridávania sa zmes mieša počas jednej hodiny pri teplote 20 °C, potom sa po častiach pridáva borohydrid sodný (4,6 g, 0,12 mol) a malé podiely ( 1,0 ml) éteru, čím sa zníži penenie. Zmes sa mieša pri teplote 20 °C počas jednej hodiny a komplex bóru a amínu sa rozloží opatrným pridávaním 6 N HC1 (200 ml) v prípade potreby za chladenia. Zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 20 °C, potom sa zalkalizuje 2 N NaOH na pH 10 a extrahuje sa dichlórmetánom (3 x 250 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou (3 x 250 ml), vysušia sa bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia, čím sa získa hnedý olej, ktorý sa rozpustí v izopropanole (200 ml). Za miešania sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (36 % hmot./obj., 10 ml) a roztok sa chladí pri teplote 5 °C počas 2 hodín, čím vzniknú kryštalické ihličky, ktoré sa odfiltrujú, premyjú sa izopropanolom a éterom a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme hydrochloridovej soli (18,0 g, 41 %), s teplotou topenia 135 až 136 “C.
MS (CI+): 240/242 (M + H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,25 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,80 (s, 3H), 2,93 (q, J = 6 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,97 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,47 (s, 2H).
Elementárna analýza: vypočítané (%): 56,6 C, 6,9 H, 5,1 N, 25,7 Cl nájdené (%): 56,7 C, 6,9 H, 5,0 N, 25,5 Cl
Porovnávací príklad 17 Butyl-6-[N-(5-fluór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ety lamino] pyridazín-3 -karboxylát
Zmes butyl-6-etylaminopyridazín-3-karboxylátu (opísaného v porovnávacom príklade 13) (10,0 g, 44,8 mmol) a paraformaldehydu (1,7 g, 56,6 mmol) v THF (100 ml) sa mieša pri teplote 50 až 60 °C počas jednej hodiny, čím sa vytvorí číry roztok. Tento roztok sa ochladí na laboratórnu teplotu a pridá sa 4-fluórfenol (5,6 g, 50,0 mmol), reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín a odparí sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi ľadovú vodu (200 g) a dichlórmetán (200 ml), organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa žltá gumovitá látka. Chromatografiou na oxide kremičitom, elúciou 10 % éterom v dichlórmetáne sa získa pevná látka, ktorá sa prekryštalizuje z éteru a získa sa butyl-6-[N-(5-fluór-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylát vo forme ružových ihličiek (2,2 g).
MS (ESP+): 348 (M + H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,93 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 3,72 (q, J = =7 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,73 - 7,90 (m, 3H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 9,83 (s, 1H).
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z butyl-6-[N-(5-fluór-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylátu postupom podobným postupu podľa porovnávacieho príkladu 1 (výťažok 95 %).
NMR (200 MHz, CDClj) δ: 0,97 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,85 (m, 3H),
3,80 (q, J = 6 Hz, 2H), 4,40 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 5,00 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8 Hz), 7,83 (d, J = 8Hz, 1H).
Porovnávací príklad 18 Butyl-6-[N-(5-chlór-2-(cyklohexén-3-yloxy)benzyl)-N-etylamino]-pyridazín-3-karboxylát
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z butyl-6-[N-(5-chlór-2-hydroxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylátu (porovnávací príklad 20) s použitím postupu podobného postupu podľa porovnávacieho príkladu 1 s tou výnimkou, že sa reakčná zmes nechá počas 80 hodín pri teplote 50 °C a elučným činidlom pri chromatografii je 10 % dietyléter v dichlórmetáne.
Sk 282458 Β6
MS (ESP+): 444/446 (M + H)‘
NMR (200 MHz, DMSO-dň) δ: 0,98 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,90 (m, 1H), 2,04 (m, 2H),
3,66 (q 2H), 4,30 (ζ 2H), 4,77 (s, 2H), 4,93 (široký s, 1H), 5,83 (dd, 1H), 5,95 (dt, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H).
Porovnávací príklad 19 6-[N-(5-Chlór-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N-etylamino]-3-kyánpyridazín
K roztoku 6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamidu (príklad 18) (210 mg, 0,6 mmol) v pyridíne (10 ml) sa pri teplote 0 °C pridá mctánsulfonylchlorid (0,5 ml, 0,6 mmol) a zmes sa nechá miešať (postupne zahriatím na laboratórnu teplotu, ako sa ľad roztápa) počas 60 hodín. Roztok sa naleje do 2 N kyseliny chlorovodíkovej (50 ml) cez ľad a produkt sa extrahuje dietyléterom (200 ml), premyje sa vodou (3 x 200 ml), vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme hnedej gumovitej látky (260 mg), ktorá sa použije ďalej bez čistenia.
Porovnávací príklad 20 Butyl-6-[N-(5-chlór-2-hydroxy)benzyl>N-etylamino]pyridazín-3-karboxylát
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z butyl-6-(etylamino)pyridazín-3-karboxylátu a 4-chlórfenolu s použitím postupu podobného podľa porovnávacieho príkladu 1 s tou výnimkou, že sa k reakčnej zmesi pridá 0,4 ekvivalentov kyseliny trifluóroctovej.
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,94 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 3,7 (q, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 10,1 (široký s, 1H).
Porovnávací príklad 21 N-(2-Metoxykarbonylfenyl)-6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-kaiboxylovej kyseliny (príklad 19) s použitím postupu podobného podľa postupu z príkladu 11.
MS (ESP+): 495/497 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,24 (t, 3H), 1,78 (s, 3H), 3,73 (q, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,97 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,68 (td, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,83 (d, 1H).
Porovnávací príklad 22 N-(l-Metoxykarbonyletyl)-6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-
2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylovej kyseliny (príklad 19) s použitím postupu podobného podľa postupu z príkladu 11 s tou výnimkou, že zlúčenina uvedená v názve sa nečistí chromatograflou na kolóne.
MS (ESP+): 447/449 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,16 (t, 3H), 1,43 (d, 3H), 1,78 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,71 (q, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,97 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,95 (d, 1H).
Porovnávací príklad 23 N-(a-metoxykarbonylbenzyl)-6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3karboxamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylovej kyseliny (príklad 19) s použitím postupu podobného podľa postupu z príkladu 11 a čistenie sa uskutočňuje chromatografiou na kolóne (elučné činidlo: 2 % iPrOH v dichlórmetáne).
MS (ESP+): 509/511 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, 3H), 1,78 (s, 3H),
3.67 (s, 3H), 3,69 (q, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,97 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 5,69 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,83 (d, 1H), 9,03 (d, 1H).
Porovnávací príklad 24 N-Etyl-5-chlór-2-alyloxybenzylamín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví s použitím postupu podobného podľa postupu podľa porovnávacieho príkladu 16 s výnimkou toho, že sa ako rozpúšťadlo použije dimetylformamid, ako alkylačné činidlo sa použije alylbromid namiesto metalylchloridu. Tiež produkt sa izoluje vo forme voľnej zásady a nie vo forme hydrochloridovej soli (14,8 g, 67 %).
MS (CT): 226/228 (MH+)
NMR (250 MHz, DMSO-d^) δ: 1,04 (t, 3H), 2,57 (q, 2H),
3.68 (s, 2H), 4,58 (m, 2H), 5,29 (dd, J = 10 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 16 Hz, 2 Hz, 1H), 6,04 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,19 (dd,J = 8 Hz, 2 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 2 Hz, 1H).
Porovnávací príklad 25
4-Metyltiazol-5-ylsulfonamid
2-Acetylamino-4-metyltiazol-5-ylsulfonamid (100 mg) sa rozpustí v hydrazinhydráte (1,1 ml) a mieša sa pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Pridá sa voda (20 ml) a potom sa zmes extrahuje etylacetátom (5 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa odparia, azeotropne sa destilujú s toluénom a čistia sa pomocou MPLC (oxid kremičitý, 5 % etanol/dichlórmetán) a získa sa 2-amino-4-metyltiazol-5-ylsulfonamid ako voskovitá pevná látka (170 mg, 46 %).
MS: 192(M + H)+
NMR (MHz, DMSO-de) δ: 2,3 (s, 3H), 7,25 (široký s, 2H),
7,4 (široký s, 1H).
Roztok získaného 2-amino-4-metyltiazol-5-ylsulfonamidu (150 mg, 0,78 mmol) v THF (5,5 ml) sa pridáva po kvapkách k roztoku amylnitritu (0,23 ml, 1,56 mmol) vriacemu pod spätným chladičom v priebehu 30 minút. Zmes sa zahrieva za varu pod spätným chladičom počas ďalších 3 hodín, následne sa pridá ďalší podiel amylnitrilu (0,5 ml) a reakčná zmes sa zahrieva počas ďalších 16 hodín. Zmes sa
Sk 282458 B6 nechá ochladiť, odparí sa do sucha a zvyšok sa čistí pomocou MPLC (5-10 % etanol/dichlórmetán) a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme svetlohnedej voskovitej látky (40 mg, 29%).
MS: 179(M + H)+ NMR (MHz, DMSO-d6) δ: 2,6 (s, 3H), 7,8 (d, 2H), 9,1 (široký s, IH).
Porovnávací príklad 26 6-[N-(5-Bróm-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]-pyridazín-3-karbohydrazid
Buty 1-6- [N-(5-bróm-2-(2-mety lprop-2-en-1 -y loxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylát (porovnávací príklad 4) 4,3 g, 9,3 mmol) sa rozpustí v etanole (170 ml) s hydrazínhydrátom (17 ml, 330 mmol) a zahrieva sa za varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa spracuje zmesou etylacetátu a vody (vždy 200 ml). Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 200 ml). Spojené organické fázy sa vysušia (MgSO4) a zahustia sa pri zníženom tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja, ktorý státím vykryštalizuje (3,66 g, 94 %).
MS: 420 (M + H)+, 442 (M + Na)+
NMR (MHz, DMSO-ds) δ: 1,31 (t, 3H), 1,56 (s, 3H), 3,67 (q, 2H), 4,85 (široký s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,97 (s, IH), 5,08 (s, IH), 6,97 (d, IH), 7,1 (m, 2H), 7,37 (dd, IH), 7,77 (d, IH), 9,8 (s, IH).
Porovnávací príklad 27 Etyl-6-[N-(5-Bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylát
6-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina (príklad 8) (6,5 g) sa suspenduje v etanole (30 ml) a opatrne sa pridá koncentrovaná kyselina sírová (1,5 ml). Reakčná zmes sa zahrieva za varu pod spätným chladičom cez noc a potom sa organické rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu a organická fáza sa vysuší (MgSO4) a odparí sa. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme hnedej pevnej látky (5,86 g).
MS (ESP)+: 380(M + H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,16 (t, 3H), 1,33 (t, 3H),
3,70 (q, 2H), 4,35 (q, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,8 (d, IH), 7,1 (m, 2H), 7,26 (dd, IH), 7,83 (d, IH), 10,19 (široký s, IH).
Porovnávací príklad 28 Butyl-6-[N-(5-bróm-2-(but-2-enyloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3 -karboxylát
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z butyl-6-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylátu s použitím postupu podobného podľa postupu podľa porovnávacieho príkladu 9 (E,Z zmes 2:1).
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,94 (t, 3H), 1,15 (t, 3H),
1,4 (m, 2H), 1,7 (široký m, 5H), 3,69 (q, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,52 a 4,66 (2d, spolu 2H), 4,81 (s, 2H), 5,7 (m, 2H), 7,0 (d, IH), 7,07 (d, IH), 7,13 (d, IH), 7,4 (dd, IH), 7,82 (d, IH).
Porovnávací príklad 29 Etyl-6-[N-[5-bróm-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl]-N-etyIamino]pyridazín-3-karboxylát
Zmes 6-[N-(5-bróm-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylovej kyseliny (príklad 2, zlúčenina 15) (2,1 g, 5,2 mmol) a karbonyldiimidazolu (1,0 g, 5,9 mmol) sa mieša v bezvodom THF (25 ml) v atmosfére argónu pri teplote 40 až 50 °C počas jednej hodiny. Vytvorený roztok sa pridá k magnéziumoleátu pripravenému zo zmesi etylmalonátu draselného (1,1 g,
6,5 mmol), trietylamínu (1,2 ml, 8,6 mmol) a bezvodého chloridu horečnatého (0,7 g, 7,4 mmol) v acetonitrile (40 ml), ktorý sa miešal pri teplote 20 až 25 “C v atmosfére argónu počas 2 hodín. Zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 16 hodín, zahrieva sa za varu pod spätným chladičom počas 30 minút, ochladí sa a odparí sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (100 ml) a 2 N HC1 (100 ml). Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a prefiltruje sa cez stĺpec oxidu kremičitého za preplachovania éterom. Spojené filtráty sa odparia a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej gumovitej látky (1,2 g).

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Aromatické zlúčeniny obsahujúce skupinu všeobecného vzorca (I)
    I I ^CHN-B-Rl (I)
    A
    OD kde
    A je prípadne substituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, tienyl, tiazolyl, oxazolyl alebo tiadiazolyl, ktoré majú aspoň dva susediace kruhové atómy uhlíka, pričom prípadné substituenty atómov uhlíka v kruhu zahrnujú atóm halogénu, trifluórmetyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu S(O)palkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a p je 0, 1 alebo 2, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxyskupinou, aminoskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou alebo kyanoskupinou, skupinu S(O)pCF3 kde p jc 0,1 alebo 2, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej skupine a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkánsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzénsulfonamidoskupinu, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, formylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, tri26
    Sk 282458 Β6 fluóralkylsulfonylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxyiminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyiminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine a alkylkarbamoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine a kde kruhový atóm dusíka v A môže byť substituovaný bez toho, aby bol kvarterizovaný, je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka;
    za predpokladu, že skupiny -CH(R3)N(R2)B-R* a -OD sú navzájom umiestnené v polohe 1,2 na kruhových atómoch uhlíka a kruhový atóm umiestnený v orto polohe ku skupine OD (a teda v polohe 3 vzhľadom na skupinu -CHR3NR2-) nie je substituovaný,
    B je prípadne substituovaný fenyl, pyridyl, tiazolyl, oxazolyl, tienyl, tiadiazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl alebo pyrimidyl, pričom prípadné substituenty pre kruhové atómy uhlíka v B zahrnujú atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, kyanoskupinu, skupinu -S(O)palkyl, kde p je 0, 1 alebo 2 a alkylová skupina má 1 až 6 atómov uhlíka, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine a dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine a kde kruhový atóm dusíka v B môže byť substituovaný bez toho, aby bol kvarterizovaný, je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka;
    R‘je umiestnený na kruhu B v polohách 1,3 alebo 1,4 vzhľadom na skupinu -CH(R3)N(R2)- a je to karboxyskupina, karboxyalkylovú skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, tetrazolyl, tetrazolylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, tetrónová kyselina, hydroxámová kyselina, sulfónová kyselina alebo R1 je skupina vzorca -CONRaRal, kde R“ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Ral je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (pripadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine), alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, (za predpokladu, že dvojitá väzba nie je v polohe 1), alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (za predpokladu, že trojitá väzba nie je v polohe 1), karboxyfenylová skupina, päťčlenná alebo šesťčlenná heterocyklylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alebo päťčlenná až šesťčlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, päťčlenná alebo šesťčlenná heterocyklylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina alebo Ra a Ral spoločne s amidovým dusíkom, ku ktorému sú pripojené (NR“Ral), tvoria zvyšok aminokyseliny alebo jej esteru, alebo R1 je skupina vzorca
    -CONHSO2Rb, kde Rb je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupi nou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine), alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (za predpokladu, že dvojitá väzba nie je v polohe 1), alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (za predpokladu, že trojitá väzba nie je v polohe 1), päťčlenná alebo šesťčlenná heterocyklylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, fenylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, päťčlenná alebo šesťčlenná heterocyklylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina alebo fenylová skupina, kde akákoľvek heterocyklylová alebo heteroarylová skupina v Ral je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, a akákoľvek fenylová, heterocyklylová alebo heteroarylová skupina v Rb je prípadne substituovaná atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou S(O)palkyl-, pričom p je 0, 1 alebo 2 a kde alkylová skupina má 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylskupine a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkánsulfoamidoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, benzénsulfonamidoskupinou, aminosulfonylovou skupinou, alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, dialkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, formylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlika v alkylovej skupine, hydroxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkoxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo alkylkarbamoylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alebo R1 je zvyšok vzorca SO2N(RC)RC1, kde Rc je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a RC1 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo R’ je zvyšok vzorcov (IA), (IB) alebo (IC)
    Vr; O-IW N-Y ŕid N-Z (IA) (IB) (IC)
    kde
    X je CH alebo atóm dusíka,
    Y je atóm kyslíka alebo síry, Y'je atóm kyslíka alebo
    NRda
    Z je CH2, NRd alebo atóm kyslíka, za predpokladu, že tu nie je viac ako jeden kruhový atóm kyslíka a že sú tu aspoň dva heteroatómy v kruhu a kde
    Rdje atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
    Sk 282458 B6
    R2je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (za predpokladu, že dvojitá väzba nie je v polohe 1), alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (za predpokladu, že trojitá väzba nie je v polohe 1), fenylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine,
    R3je atóm vodíka, metylová alebo etylová skupina,
    D je atóm vodíka, prípadne substituovaný päťčlenný až sedemčlenný karbocyklický kruh obsahujúci jednu dvojitú väzbu, alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka substituovaná prípadne substituovaným päťčlenným až sedemčlenným karbocyklickým kruhom obsahujúcim jednu dvojitú väzbu alebo D je skupina vzorca (CH2)„CH(R4)C(R5)=C(R6)R7, kde prípadné substituenty sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, oxoskupinu, alkanoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu a karbamoylovú skupinu; a kde
    R4je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina,
    R5je atóm vodíka, metylová skupina, atóm brómu, chlóru alebo fluóru alebo trifluórmetylová skupina,
    R6je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm brómu, chlóru alebo fluóru alebo trifluórmetylová skupina,
    R7je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm brómu, chlóru alebo fluóru alebo trifluórmetylová skupina, n je 0 alebo 1 alebo N-oxidy skupiny -NR2, kde je to chemicky možné, alebo S-oxidy kruhov obsahujúcich síru, kde je to chemicky možné, alebo ich farmaceutický prijateľné soli a in vivo hydrolyzovateľné estery a amidy, s výnimkou
    4-[5-karboxy-2-hydroxybenzylamino]benzoovej kyseliny,
    4- [2,5-dihydroxybenzylamino]benzoovej kyseliny,
    5- [2-hydroxybenzylamino]-2-hydroxybenzoovej kyseliny,
    3- [2,5-dihydroxybenzyIamino]benzoovej kyseliny,
    4- [2,5-dihydroxybenzylamino]benzénkarboxamidu,
    3- [2-hydroxybenzylamino]benzoovej kyseliny,
    4- [2,5-dihydroxybenzylamino]-2-hydroxybenzo-ovej kyseliny,
    4-[2-hydroxybenzylamino]-2-hydroxybenzoovej kyseliny a 4-[2-hydroxybenzylamino]benzoovej kyseliny.
    2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je prípadne substituovaný fenyl.
    3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde R3 je atóm vodíka.
    4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R2 je atóm vodíka, metyl, etyl alebo propyl.
    5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde B je prípadne substituovaný pyridyl, fenyl, tiazolyl, tienyl, pyridazinyl alebo oxazolyl a kde prípadné substituenty sú definované v nároku 1.
    6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R1 je karboxyskupina, karbamoylová skupina, tetrazolyl alebo R1 je skupina vzorca -CONRaRal, kde Ra je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Ral je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1pyrolidinyl, pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo R1 je skupina vzorca -CONHSO2Rb, kde R° je prípadne substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylová skupina, alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroaiylová skupina.
    7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R1 je karboxyskupina, tetrazolyl alebo skupina vzorca -CONHR31, kde Ral je pyridylmetyl alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alebo skupina vzorca -CONHSO2Rb, kde Rb je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, 3,5-dimetylizoxazol-4-yl alebo 5-acetamido-l,3, 4-tiadiazol-2y··
    8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde A je substituovaný atómom halogénu, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlika v každej alkylovej skupine, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinou alkyl S(O)p s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkánsulfonamidovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, bcnzénsulfonamidoskupinou, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo hydroxyiminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka.
    9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde B je substituovaný atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, nitroskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo kyanoskupinou alebo B nie je nesubstituovaný (inak, ako je znázornené vo všeobecnom vzorci (I).
    10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde D je atóm vodíka.
    11. Aminosubstituovaný aromatický derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde D je päťčlenný až šesťčlenný karbocyklický kruh obsahujúci jednu dvojitú väzbu (prípadne substituovaný metylovou skupinou), metylová skupina substituovaná päťčlenným až šesťčlenným karbocyklickým kruhom obsahujúcim jednu dvojitú väzbu (pripadne substituovaným metylovou skupinou) alebo skupina vzorca -CH2C(R3)=C(R6)R7, kde R5, Rs a R7 majú významy uvedené v nároku 1.
    12. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je
    2-[N-(5-bróm-2-(2-chlóralyloxybenzyl)-N-etylamino]-5-pyridyl-karboxylová kyselina
    2-[N-(5-bróm-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyridyl-karboxylová kyselina
    2-[N-(5-bróm-2-(but-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]-
    5-pyridylkarboxylová kyselina
    2-[N-(5-bróm-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboxylová kyselina
    Sk 282458 B6
    2-[N-(5-bróm-2-(4-metylpent-3-en-1 -yloxy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboxylová kyselina
    2-[N-(5-bróm-2-(3-metylbut-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboxylová kyselina
    2-[N-(5-bróm-2-(but-3-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboxylová kyselina
    2-[N-(5-bróm-2-(cyklohex-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboxylová kyselina
    2-[N-(5-bróm-2-(3-metylcyklohex-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboxylová kyselina
    2-[N-(5-bróm-2-(2-metyl-5 - {1 -mety leten-1 -yl} cyklohex-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboxylová kyselina
    2-[N-(5-bróm-2-(3,5,5-trimetylcyklohex-2-en-l-yloxy)-benzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboxylová kyselina
    Z-2-[N-(5-bróm-2-(2,3-dichlórprop-2-en-l-yloxy)-benzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboxylová kyselina
    E-2-[N-(5-bróm-2-(2,3-dichlórprop-2-en-l-yloxy)-bcnzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboxylová kyselina
    2-[N-(5-bróm-2-(prop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboxylová kyselina
    2-[N-(5-bróm-2-(2-metylbut-2-en-1 -yloxy)-benzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboxylová kyselina
    2-[N-(5-bróm-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloxy)-benzyl)-N-etylamino]-5-pyridazín karboxylová kyselina
    2-[N-(5-bróm-2-(prop-2-en-1 -yloxy)-benzyl)-N-etylamino]-5-pyridazín karboxylová kyselina
    2-[N-(5-bróm-2-(but-2-en-1 -yloxy)-benzyl)-N-etylamino]-5-pyridazín karboxylová kyselina
    6-[N-(5-bróm-2-(2-chlórprop-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N-etylamino]-pyridazín-3-karboxylová kyselina
    2-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid
    5-[2-(N-(5-bróm-2-(2-chlórprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino)-5-pyridyl]tetrazol
    5- [2-(N-(5-bróm-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino)-5-pyridyl]tetrazol
    2-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina
    6- [N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina
    5-[6-(N-(5-bróm-2-(2-metylprop-2-en-yloxy)benzyl)-N-etylamino)-pyridazmyl] tetrazol
    5-[6-(N-(5-bróm-2-(cyklohex-2-enyloxy)benzyl)-N-etylamino)pyridazín-3-yl]tetrazol
    N-propánsulfonyl-6-[N-(5-bróm-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid
    N-fenylsulfonyl-6-[N-(5-bróm-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid
    N-fenylsulfonyl-6-[N-(5-bróm-2-(2-chlórprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid
    N-propylsulfonyl-6-[N-(5-bróm-2-(2-chlórprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamÍd
    N-propylsulfonyl-6-[N-(5-bróm-2-(cyklohex-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid
    N-fenylsulfonyl-6-[N-(5-bróm-2-(2-cyklohex-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboxamid
    N-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)sulfonyl-6-[N-(5-bróm-2-(prop-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazm-3-karboxamid
    N-(5-acetylamino-1,3,4-tiadiazol-2-yl)sulfonyl-6-[N-(5-bróm-2-(prop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]-pyridazín-3 -karboxamid
    N-benzénsulfonyl-2-[N-(5-bróm-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)-benzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid
    N-propylsulfony 1-2- [N-(5-bróm-2-(2-mety lprop-2-en-1 -yloxy)-benzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid
    N-fenylsulfonyl-2-[N-(5-bróm-2-(2-chlórprop-2-en-l-yloxy)-benzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid
    N-propylsulfonyl-2-[N-(5-bróm-2-(2-chlórprop-2-en-l-yloxy)-benzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid
    6-[N-(5-bróm-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino] -pyridazín-3 -karboxylová kyselina
    6-[N-(5-bróm-2-(2-chlórprop-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N-etylamino]-pyridazín-3-karboxylová kyselina
    6-[N-(5-bróm-2-(cyklohex-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]-pyridazín-3-karboxylová kyselina
    N-(3,5-dimetylizoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-bróm-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino])pyridazín-3-karboxamid
    6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N-
    -etylamino] -pyridazín-3 -karboxamid
    6-[N-(5 -chlór-2-(2-mety lprop-2-en-1 -y loxy)benzyl)-N -etylamino] -pyridazín-3 -karboxylová kyselina
    N-(2-(pyrolidino)etánsulfonyl)-6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid
    N-(2-morfolino)etánsulfonyl)-6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid
    6-[N-(5-fluór-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N-etylamino]-pyridazín-3-karboxylová kyselina
    Sk 282458 B6
    6-[N-(5-chlór-2-(cyklohexén-3-yloxy)benzyl]-N-etylamino]pyridaín-3-karboxylová kyselina N-(3,5-dimetylizoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-chlór-2-(cyklohexén-3-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid R3 RIO 1 1 /CHN-B-R’ A (III) λ00 kde R’ má rovnaký význam ako R1 definovaný v nároku 1 5-[6-(N-[5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl]-N- -etylamino)pyridazín-3-yl]tetrazol pričom jednotlivé skupiny sú prípadne chránené, R10 má rovnaký význam ako R2 definovaný v nároku 1 pričom jednotlivé skupiny sú prípadne chránené a R3, n, A, B a D N-(3,5-dimetylizoxazol-4-ylsulfonyl)-6-|N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid majú význam uvedený v nároku 1, a akékoľvek prípadné substituenty sú prípadne chránené a je prítomná aspoň jedna chrániaca skupina, pričom sa v prípade potreby 1) pripraví farmaceutický prijateľná soľ, N-(trifluórmetánsulfonyl)-6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid 2) pripraví in vivo hydrolyzovateľný ester alebo amid, 3) prevedie sa prípadný substituent na iný prípadný substituent. N-(2-karboxyfenyl)-6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-1 - -yloxy)-benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid 16. Spôsob prípravy aminosubstituovaného aromatického derivát podľa nároku 1 alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (III), ako je definovaná v nároku 15, vyzna- N-( 1 -karboxyetyl)-6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-1 - -yloxy)-benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid čujúci sa tým, že sa a) v prípade, že B je aktivovaný heterocyklus a R10 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlí- N-(a-karboxybenzyl)-6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en- -l-yloxy)-benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid ka, nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) R3 N-(3,5-dimetylizoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-chlór-2-alyloxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid 1 ^CHNR10 X-B-R9 6-[N-(5-chlór-2-alyloxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid A ^OD (IV) (V) 6-[N-(5-chlór-2-alyloxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3- -karboxylová kyselina alebo b) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (VI) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) N-(4-metyltiazol-5-ylsulfonyl)-6-[N-(5-bróm-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl]-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid R3 5-[6-(N-[5-bróm-2-(2-metyIprop-2-en-l-yloxy)benzyl]-N- -etylamino)pyridazin-3-yl]-2-tioxo-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol 1 /CHX1 R10HN-B-R7 a \ oo (VI) (VII) 2-[6-(N-[5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-l-yloxy)benzyl]-N- -etylamino)pyridazin-3-yl]-l,3,4-oxadiazol alebo c) sa prevedie X2 na R9 v zlúčenine všeobecného vzor- 6-[N-(5-chlór-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N- -etylamino]-pyridazín-3-sulfónamid ca (VIII) R3 RIO 5-[6-(N-(5-bróm-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloxy)benzyl)-N-etylamino-pyridazín-3 -yl] -3 -hydroxy-2-mety lpyrazol alebo jej farmaceutický prijateľná soľ. 13. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje aminosubstituovaný aromatický derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 a farmaceutický prijateľný nosič. 14. Použitie aminosubstituovaného aromatického derivátu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na použitie na zmiernenie bolesti. 15. Spôsob prípravy aminosubstituovaného aromatického derivátu podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa odštiepia chrániace skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca III 1 1 /CH-N-B-X2 (VIII) A X0D alebo d) v prípade, že R10 je iný ako atóm vodíka, sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca R10X3 so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX) R3 1 - „0 (IX) / CHNH-B-R9 A \ CD alebo e) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (X) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI)
    Rj /CH-OH
    Sk 282458 B6 (X)
    X*NH-8-R’ (XI) alebo
    f) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (XII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XIII)
    R3
    I /CH-XJ
    X«NH-B-R (XII) (XIII) alebo
    g) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (XIV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XV)
    I 1 /CHN-B-R’ X7D
    A
    OH (XIV) (XV) kde R3, R’, R10, A, B, D a n majú význam uvedený v nároku 15 a X a X1 sú odstupujúce skupiny, X2 je prekurzor R9, X3 je odstupujúca skupina, X4 je odstrániteľná aktivačná skupina, X5 je odstupujúca skupina, X6 je aktivačná skupina a X7 je atóm halogénu alebo aktivovaná hydroxyskupina, a potom sa v prípade potreby
    1) odstránia chrániace skupiny,
  2. 2) vytvorí farmaceutický prijateľná soľ,
  3. 3) vytvorí in vivo hydrolyzovateľný ester alebo amid,
  4. 4) prevedenie prípadný substituent na iný prípadný substituent.
    17. Zlúčenina všeobecného vzorca (III), ako je definovaná v nároku 15 rSrio
    I I .CHN-B-R’
    Z (III)
    A kde R9 má rovnaký význam ako R1 definovaný v nároku 1, pričom jednotlivé skupiny sú pripadne chránené R10, má rovnaký význam ako R2 definovaný v nároku 1, pričom jednotlivé skupiny sú prípadne chránené R2 a R3, n, A, B a D majú význam uvedený v nároku 1, a akékoľvek prípadné substituenty sú prípadne chránené a je prítomná aspoň jedna chrániaca skupina.
    18. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 6-[N-(5-bromo-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloxy)benzyl)-Netylamino]-pyridazin-3-karboxylová kyselina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, alebo in vivo hydrolyzovateľný ester.
SK1733-97A 1995-06-20 1996-06-17 Aromatické zlúčeniny obsahujúce aminometylénovú skupinu, spôsob prípravy týchto zlúčenín, medziprodukty na ich prípravu, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje a ich použitie SK282458B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9512475.6A GB9512475D0 (en) 1995-06-20 1995-06-20 Aromatic compounds
GBGB9601465.9A GB9601465D0 (en) 1996-01-25 1996-01-25 Aromatic compounds
PCT/GB1996/001443 WO1997000864A1 (en) 1995-06-20 1996-06-17 Aromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK173397A3 SK173397A3 (en) 1998-07-08
SK282458B6 true SK282458B6 (sk) 2002-02-05

Family

ID=26307242

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1733-97A SK282458B6 (sk) 1995-06-20 1996-06-17 Aromatické zlúčeniny obsahujúce aminometylénovú skupinu, spôsob prípravy týchto zlúčenín, medziprodukty na ich prípravu, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje a ich použitie

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6100258A (sk)
EP (1) EP0847391B1 (sk)
JP (1) JP3949167B2 (sk)
KR (1) KR19990023007A (sk)
CN (1) CN1114598C (sk)
AR (1) AR004670A1 (sk)
AT (1) ATE211132T1 (sk)
AU (1) AU699691B2 (sk)
BG (1) BG63778B1 (sk)
BR (1) BR9608908A (sk)
CA (1) CA2220529A1 (sk)
CZ (1) CZ290924B6 (sk)
DE (1) DE69618210T2 (sk)
DK (1) DK0847391T3 (sk)
EE (1) EE9700342A (sk)
ES (1) ES2169248T3 (sk)
HR (1) HRP960289B1 (sk)
HU (1) HUP9802705A3 (sk)
IL (1) IL118663A (sk)
MX (1) MX9710261A (sk)
MY (1) MY132432A (sk)
NO (1) NO311131B1 (sk)
NZ (1) NZ311083A (sk)
PL (1) PL324166A1 (sk)
PT (1) PT847391E (sk)
RU (1) RU2198878C2 (sk)
SK (1) SK282458B6 (sk)
TW (1) TW502026B (sk)
WO (1) WO1997000864A1 (sk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
TW502026B (en) * 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
EP0752421B1 (en) * 1995-07-07 2005-10-12 AstraZeneca AB Ortho-substituted aromatic compounds, containing three (het)aryl moieties, their preparation and their use as prostaglandin E2-(PGE2)-antagonists
EP0783577B1 (en) * 1995-07-26 2008-07-09 AstraZeneca AB Chimeric receptors and methods for identifying compounds active at metabotropic glutamate receptors and the use of such compounds in the treatment of neurological disorders and diseases
EP1000932B9 (en) * 1997-06-27 2005-12-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic ring derivatives
GB9903476D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Therapeutic agents
WO2001083434A2 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 F. Hoffmann-La Roche Ag P-(sulfonyl)-aryl and heteroaryls amines
SE0100873D0 (sv) * 2001-03-13 2001-03-13 Astrazeneca Ab Method of treatment
WO2003035064A1 (en) 2001-10-23 2003-05-01 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pyrazolidinone compounds as ligands of the prostaglandin ep2 and/or ep4 receptors
WO2003053923A2 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
JP4754820B2 (ja) 2002-06-10 2011-08-24 メルク セローノ ソシエテ アノニム プロスタグランジン作動薬としてのγラクタムおよびその使用
AU2003268292A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-19 Biostratum, Inc. Inhibitors of post-amadori advanced glycation end products
AU2005313380A1 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Merck Serono Sa Pyrrolidin-2-one derivatives for use as DP1 receptor agonists
AR052429A1 (es) 2004-12-23 2007-03-21 Glaxo Group Ltd Compuesto de arilpiridina, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para l a eleboracion de un medicamento y procedimiento para prepararlo
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
US7767710B2 (en) * 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
NZ578988A (en) 2007-02-16 2012-03-30 Ono Pharmaceutical Co Therapeutic agent for urinary excretion disorder
US20090163440A1 (en) * 2007-09-26 2009-06-25 Waddell David D Ion-Channel Regulator Compositions and Methods of Using Same
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
US20120101282A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Pascal Dott Process for the preparation of nicotinamide derivatives
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
RS58594B1 (sr) * 2013-12-17 2019-05-31 Lilly Co Eli Jedinjenja dimetilbenzoeve kiseline

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3657430A (en) * 1969-06-25 1972-04-18 Merck & Co Inc Composition and methods for treating inflammation
US3632760A (en) * 1969-06-25 1972-01-04 Merck & Co Inc Treatment of inflammation
DE2120091A1 (de) * 1971-04-24 1972-11-09 Agfa-Gevaert Ag, 5090 Leverkusen Farbbildner für das Peroxid-Farbverstärkungs-Verfahren
US4350822A (en) * 1975-03-12 1982-09-21 American Cyanamid Company Antilipidemicpara-[aryl(alkyl or alkenyl)amino]benzoic acid derivatives
AU510758B2 (en) * 1976-01-19 1980-07-10 The Dow Chemical Company P-benzylaminobenzoic acids
GB1576007A (en) * 1976-02-11 1980-10-01 Beecham Group Ltd Hypolipidaemic compositions
US4206145A (en) * 1976-02-11 1980-06-03 Beecham Group Limited Hypolipidaemic compounds and compositions
EP0000816A1 (en) * 1977-08-06 1979-02-21 Beecham Group Plc Substituted amino-pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4152452A (en) * 1977-10-06 1979-05-01 William H. Rorer, Inc. Method of topically treating inflammation
GB2041363B (en) * 1979-01-19 1982-10-06 Pfizer Ltd N-benzyl-imidazoles
US4277496A (en) * 1979-06-04 1981-07-07 Laboratorios Bago S.A. Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain
US4578390A (en) * 1981-12-14 1986-03-25 Merck & Co., Inc. Hydroxybenzylamino derivatives as anti-inflammatory agents
CA1193598A (en) * 1982-05-06 1985-09-17 Rafael Foguet 2-amino-benzoic acid derivatives and processes for their production
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates
GB8320699D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Ethylenediamines
US4614617A (en) * 1985-02-25 1986-09-30 G. D. Searle & Co. Intermediates for 8-chlorodibenz[(b,f)][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-(sulfinyl- and sulfonyl-containing acyl)hydrazides
US4725619A (en) * 1985-04-16 1988-02-16 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4631287A (en) * 1985-04-16 1986-12-23 Usv Pharmaceutical Corp. Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4728668A (en) * 1985-04-16 1988-03-01 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4704386A (en) * 1985-08-29 1987-11-03 G. D. Searle & Co. 8-chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-[(phenylsulfinyl-, and phenylsulfonyl)alkanoyl]hydrazides
US4937373A (en) * 1988-12-08 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted naphthalene carboxylic acids
DE3903989A1 (de) * 1989-02-10 1990-09-20 Basf Ag Diphenylheteroalkylderivate, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika
US5284954A (en) * 1990-09-10 1994-02-08 Abbott Laboratories Process for the preparation of tetrazoles
US5210206A (en) * 1990-09-10 1993-05-11 Abbott Laboratories 1,3-oxazolyl substituted biphenyl
IE912956A1 (en) * 1990-09-10 1992-03-11 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists
US5250548A (en) * 1990-09-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
GB9021813D0 (en) * 1990-10-08 1990-11-21 Ici Plc Tricyclic heterocycles
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
AU658646B2 (en) * 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9120640D0 (en) * 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Tricyclic heterocycles
DE4241632A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5324743A (en) * 1992-12-10 1994-06-28 Eli Lilly And Company Leukotriene B4 antagonists
US5420270A (en) * 1993-10-07 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Aryl substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US5441950A (en) * 1994-06-09 1995-08-15 G. D. Searle & Co. Substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine carbamate compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9420557D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
US5530157A (en) * 1995-02-16 1996-06-25 Scios Nova Inc. Anti-inflammatory benzoic acid derivatives
TW434240B (en) * 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
TW502026B (en) * 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
EP0752421B1 (en) * 1995-07-07 2005-10-12 AstraZeneca AB Ortho-substituted aromatic compounds, containing three (het)aryl moieties, their preparation and their use as prostaglandin E2-(PGE2)-antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
PT847391E (pt) 2002-06-28
NO975984D0 (no) 1997-12-19
HRP960289A2 (en) 1997-12-31
BG63778B1 (bg) 2002-12-29
MY132432A (en) 2007-10-31
JP3949167B2 (ja) 2007-07-25
ATE211132T1 (de) 2002-01-15
AR004670A1 (es) 1999-03-10
RU2198878C2 (ru) 2003-02-20
DE69618210D1 (de) 2002-01-31
CA2220529A1 (en) 1997-01-09
HUP9802705A3 (en) 1999-03-29
TW502026B (en) 2002-09-11
CN1114598C (zh) 2003-07-16
AU699691B2 (en) 1998-12-10
MX9710261A (es) 1998-03-29
IL118663A (en) 2001-04-30
NO311131B1 (no) 2001-10-15
HRP960289B1 (en) 2002-10-31
AU6232196A (en) 1997-01-22
PL324166A1 (en) 1998-05-11
SK173397A3 (en) 1998-07-08
US6100258A (en) 2000-08-08
ES2169248T3 (es) 2002-07-01
BR9608908A (pt) 1999-03-02
CZ411097A3 (cs) 1998-03-18
WO1997000864A1 (en) 1997-01-09
CZ290924B6 (cs) 2002-11-13
DK0847391T3 (da) 2002-03-25
EE9700342A (et) 1998-06-15
EP0847391A1 (en) 1998-06-17
EP0847391B1 (en) 2001-12-19
CN1193966A (zh) 1998-09-23
HUP9802705A2 (hu) 1999-02-01
NO975984L (no) 1997-12-19
KR19990023007A (ko) 1999-03-25
NZ311083A (en) 2000-01-28
BG102174A (en) 1998-09-30
JPH11507939A (ja) 1999-07-13
IL118663A0 (en) 1996-10-31
DE69618210T2 (de) 2002-07-18
US6313148B1 (en) 2001-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0835246B1 (en) Aromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
SK282458B6 (sk) Aromatické zlúčeniny obsahujúce aminometylénovú skupinu, spôsob prípravy týchto zlúčenín, medziprodukty na ich prípravu, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje a ich použitie
EP0773930B1 (en) Aromatic amino ethers as pain relieving agents
RU2685234C1 (ru) Конденсированные бициклические гетероароматические производные в качестве модуляторов активности tnf
CN105829307B (zh) 用作tnf活性调节剂的四氢咪唑并吡啶衍生物
RU2182574C2 (ru) Ароматические соединения и содержащие их фармацевтические композиции