NO311131B1 - Aromatiske forbindelser, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav samt farmasöytiske blandinger inneholdende dem - Google Patents

Aromatiske forbindelser, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav samt farmasöytiske blandinger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO311131B1
NO311131B1 NO19975984A NO975984A NO311131B1 NO 311131 B1 NO311131 B1 NO 311131B1 NO 19975984 A NO19975984 A NO 19975984A NO 975984 A NO975984 A NO 975984A NO 311131 B1 NO311131 B1 NO 311131B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethylamino
benzyl
yloxy
bromo
alkyl
Prior art date
Application number
NO19975984A
Other languages
English (en)
Other versions
NO975984D0 (no
NO975984L (no
Inventor
Gloria Anne Breault
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9512475.6A external-priority patent/GB9512475D0/en
Priority claimed from GBGB9601465.9A external-priority patent/GB9601465D0/en
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of NO975984D0 publication Critical patent/NO975984D0/no
Publication of NO975984L publication Critical patent/NO975984L/no
Publication of NO311131B1 publication Critical patent/NO311131B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye, aromatiske forbindelser, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav samt farmasøytiske blandinger inneholdende dem. Nærmere bestemt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse antagonister av de smerteøkende effektene av prostaglandiner av E-typen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelige ved behandling av svak til moderat smerte, så som smerte i forbindelse med ledd-tilstander (så som reumatoid artritt og osteoartritt), postoperativ smerte, smerte etter fødsel, smerte i forbindelse med tann-tilstander (så som dental karies og gingivitt), smerte i forbin-delse med forbrenning (omfattende solforbrenning), behandling av benforstyrrelser (så som osteoporose, ondartet hyperkalcaemi og Pagets sykdom), smerte i forbindelse med sportsskader og forstuinger, og alle andre smertefulle tilstander hvor prostaglandiner av E-typen fullstendig eller delvis spiller en patofysiologisk rolle.
Ikke-steroidale, anti-inflammatoriske medikamenter (NSAIDS) og opiater er hoved-klassene av medikamenter ved lindring av svak til moderat smerte. Begge har imidlertid uønskede bivirkninger. NSAIDS er kjent for å forårsake mage-tarm-irritasjon, og opiater er kjent for å være vanedannende.
Vi har nå funnet en klasse av forbindelser strukturelt forskjellige fra NSAIDS og opiater, og anvendelige til lindring av svak til moderat smerte.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også ha anti-inflammatoriske, anti-pyretiske og anti-diaré egenskaper, og være effektive ved andre tilstander hvor prostaglandin E2 (PGE2) fullstendig eller delvis spiller en patofysiologisk rolle.
Forbindelsen 4-(5-karboksy-2-hydroksybenzylamino)benzosyre er beskrevet i Chemical Abstracts, volum 191, abstrakt nr. 63594 som et kjemisk mellomprodukt. Forbindelsen 4-(2,5-dihydroksybenzylamino)benzosyre er beskrevet av A. Mazumder et al., Biochemistry, 1995, 34, 15111, som inhibitor av enzymet proteinkinase. Forbindelsene 5-(2-hydroksybenzylamino)-2-hydroksy-benzosyre og 3-(2,5-di-hydroksybenzylamino)benzosyre er beskrevet av H. Chen et al., J. Med. Chem., 1993, 36,4094, som inhibitorer av EGF-reseptor-assosiert tyrosinkinase-aktivitet. Forbindelsen 4-(2,5-dihydroksybenzylamino)-benzen-karboksamid er beskrevet av Chin-Yi Hsu et al., J. Biol. Chem., 1991,266,21105, som inhibitor av EGF-reseptor-tyrosinkinase. Forbindelsen 3-(2-hydroksybenzylamino)-benzosyre er beskrevet av M. Iskander et al., Eur. J. Med. Chem., 1991, 26, 129, som inhibitor av GABA-aminotransferase. Forbindelsen 4-(2,5-dihydroksybenzylamino)-2-hydroksybenzosyre er beskrevet i UK-patent-beskrivelse nr. 1393727 for anvendelse i en fotografisk, kjemisk fremgangsmåte. Forbindelsen 4-(2-hydroksybenzylamino)-2-hydroksybenzosyre er beskrevet av G. Walker et al., J. Med. Chem., 1966, 9, 624, men ingen farmakologisk aktivitet er beskrevet for denne forbindelsen. Forbindelsen 4-(2-hydroksybenzylamino)benzosyre er angitt å være beskrevet i Chemical Abstracts, volum 102, abstrakt nr. 1871 w, som en mulig plantevekst-inhibitor.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formelen (I);
hvor:
A er en eventuelt substituert:
fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl eller tiadiazolyl som har minst to naboring-karbonatomer;
hvori nevnte eventuelle substituenter er valgt fra halogen, trifluormetyl, nitrogen, hydroksy, amino. Ci-4-alkylamino, diCi^alkylamino, cyano, Ci^alkoksy, S(0)pCi_6alkyl(p er 0, 1
eller 2), Ci^alkyl (eventuelt substituert med hydroksy, amino, halogen, nitrogen eller cyano), S(0)PCF3 (p=0,1 eller 2), karbamoyl, CMalkylkarbamoyl, di(CMalkyl)karbamoyl, C2-6-alkenyl, C2-6alkynyl, Ci^alkoksykarbonylamino, Ci^alkanoylamino, CMalkanoyl(N-CMalkyl)amino, Ci_4alkansulfonamido, benzensulfonamide, aminosulfonyl, CMalkylamino-sulfonyl, di(Ci^alkyl)aminosulfonyl, CMalkoksykarbonyl, Ci-4alkanoyIoksy, Ci.6alkanoyl, formylCMalkyl, trifluorCi-3alkylsulfonyl, hydroksyiminoCi.6alkyl, Ci-4alkoksyiminoCi.6. alkyl, og Ci-6alkylkarkbamoylamino, og hvor et ringnitrogenatom i A kan være substituert uten å bli kvaternisert, er det usubstituert eller substituert med Ci^alkyl;
forutsatt at -CH(R3)N(R2)B-R og -OD-gruppene er plassert i et 1,2-forhold til hverandre på ring-karbonatomene, og at ringatomet plassert i orto-stilling til -OD-bindingsgruppen (og derfor i 3-stilling i forhold til -CHR 3 NR 2-bindingsgruppen) ikke er substituert;
B er en eventuelt substituert:
fenyl, pyridyl, tiazolyl, oksazolyl, tienyl, tiadiazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl eller pyrimidyl; hvori nevnte eventuelle substituenter for ringkarbonatomene i B er valgt fra halogen, trifluormetyl, nitrogen, hydroksy, Ci^alkoksy, C^alkyl, amino, Cmalkylamino, di(CM-alkyl)amino, cyano, -S(0)pCi^alkyl(p er 0,1 eller 2), karbamoyl, Cm. alkylkarbamoyl, og di(CMalkyl)karbamoyl, og hvor et ringnitrogenatom i B kan være substituert uten å bli kvaternisert, er det usubstituert eller substituert med CMalkyl;
R 1 er plassert på ring B i et 1,3- eller 1,4-forhold til -CH(R 3 )N(R 2)-bindingsgruppen og er karboksy, karboksyCi_3alkyl, tetrazolyl, tetrazolylCj 3alkyl, tetronsyre, hydroksamin-
a al a al syre, sulfonsyre, eller R har formelen -CONR R hvor R er hydrogen eller Cj 6alkyl og R er hydrogen, Cj6alkyl (eventuelt substituert med halogen, amino, Ci_4alkylamino, diCM-alkylamino, hydroksy, nitro, cyano, trifluormetyl, CMalkoksy eller CMalkoksy-karbonyl), C2 6alkenyl (forutsatt at dobbeltbindingen ikke er i 1-stilling), C2^alkynyl (forutsatt at trippelbindingen ikke er i 1-stilling), karboksyfenyl, 5- eller 6-leddet heterocyklylCj 3alkyl, 5- eller 6-leddet heteroarylCj 3alkyl, 5- eller 6-leddet heterocyklyl eller 5- eller 6-leddet heteroaryl, eller Ra og Ra sammen med det amidnitrogenet som de er bundet til (NR<a>R<al>) danner en aminosyrerest eller ester derav, eller R 1 har formelen -CONHS02R b hvor R b er Cj 6alkyl (eventuelt substituert med halogen, hydroksy, nitro, cyano, amino, Ci_4alkylamino, diCi^alkylamino, trifluormetyl, CMalkoksy eller CMalkoksy-karbonyl), C2^alkenyl (forutsatt at dobbeltbindingen ikke er i 1-stilling), C2 6alkynyl (forutsatt at trippelbindingen ikke er i 1-stilling), 5- eller 6-leddet heterocyklyl-Cj 3alkyl, 5- eller 6-leddet heteroarylC, 3alkylfenyl-Cj 3alkyl, 5- eller 6-leddet heterocyklyl, 5- eller 6-leddet heteroaryl eller fenyl;
hvor hvilken som helst heterocyklyl- eller heteroarylgruppe i R aleventuelt er substituert med halogen, hydroksy, nitro, cyano, trifluormetyl, CMalkoksy eller Cj 4alkoksykarbonyl, og hvilken som helst fenyl-, heterocyklyl- eller heteroarylgruppe i R b eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, nitro, hydroksy, amino, cyano, CMalkoksy, S(0)pCj^-alkyl (p er 0,1 eller 2), Ci^alkylkarbamoyl, CMalkylkarbamoyl, di(CMalkyl)karbamoyl, C2 6_alkenyl, C2 6alkynyl, CMalkoksykarbonylamino, CMalkanoylamino, CM<a>lkanoyl-(N-CMalkyl)amino, CMalkan-sulfonamido, benzensulfonamido, aminosulfonyl, C^alkyl-aminosulfonyl, di(CMalkyl)aminosulfonyl, CMalkoksykarbonyl, CMalkanoyloksy, Cj6_ alkanoyl, formylCj^alkyl, hydroksyiminoCj^alkyl, CMalkoksyiminoCj^alkyl eller Cj 6alkyl-karbamoylamino; eller R<1> har formelen -SC>2N(R<c>)Rcl hvor R<c> er hydrogen eller Ci^alkyl og R<cl> er hydrogen eller Ci^alkyl;
eller R<1> har formelen (IA), (IB) eller (IC):
hvor X er CH eller nitrogen, Y er oksygen eller svovel, Y' er oksygen eller NR<d> og Z er CH2, NR<d> eller oksygen, forutsatt at det ikke er mer enn ett ringoksygen, og at det er minst to ring-heteroatomer, og hvor Rd er hydrogen eller Ci^alkyl;
R 2er hydrogen, Cj fialkyl eventuelt substituert med hydroksy, cyano eller trifluormetyl, C2 6alkenyl (forutsatt at dobbeltbindingen ikke er i 1-stilling), C2^alkynyl (forutsatt at trippelbindingen ikke er i 1-stilling), fenylCj 3alkyl eller pyridylCj3alkyl;
R <3>er hydrogen, metyl eller etyl;
D er hydrogen, en eventuelt substituert 5-7-leddet, karbocyklisk ring inneholdende én dobbeltbinding, Ci^alkyl substituert med en eventuelt substituert 5-7-leddet, karbocyklisk ring inneholdende én dobbeltbinding,
hvori nevnte eventuelle substituenter er valgt fra Ci^alkyl, C2^alkenyl, C2^alkynyl, halogen, hydroksy, amino, CMalkylamino, di-(Ci^alkyl)amino, cyano, trifluormetyl, okso, Ci^_ alkanoyl, karboksy og karbamoyl;
eller D har formelen -(CH2)„CH(R4)C(R5)=C(R6)R7 hvor:
R 4er hydrogen, metyl eller etyl;
R<5> er hydrogen, metyl, brom, klor, fluor eller trifluormetyl;
R 6 er hydrogen, Ci^alkyl, brom, klor, fluor eller trifluormetyl;
R 7er hydrogen, Ci^alkyl, brom, klor, fluor eller trifluormetyl;
n er 0 eller 1;
eller et N-oksyd av -NR 2, hvor kjemisk mulig;
eller et S-oksyd av svovel inneholdende ringer, hvor kjemisk mulig;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolvserbar ester eller amid derav;
med unntak av 4-[5-karboksy-2-hydroksybenzylamino]benzosyre, 4-[2,5-dihydroksy-benzylaminojbenzosyre, 5-[2-hydroksybenzylamino]-2-hydroksy-benzosyre, 3-[2,5-di-hydroksybenzylaminojbenzosyre, 4-[2,5-dihydroksybenzyl-amino]benzenkarboksamid, 3- [2-hydroksybenzylamino]benzosyre, 4-[2,5-dihydroksybenzylamino]-2-hydroksybenzosyre, 4- [2-hydroksybenzylamino]-2-hydroksybenzosyre og 4-[2-hydroksybenzylamino]benzosyre.
Et 5- eller 6-leddet heteroaryl-ringsystem er et monocyklisk aryl-ringsystem som har 5 eller 6 ringatomer hvor 1, 2 eller 3 ringatomer er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.
En 5- eller 6-leddet, mettet eller delvis mettet, heterocyklisk ring er et ringsystem som har 5 eller 6 ringatomer hvor 1,2 eller 3 av ringatomene er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.
En 5-7-leddet, karbocyklisk ring inneholdende én dobbeltbinding er monocyklisk og inneholder bare én dobbeltbinding.
Spesielle 5- eller 6-leddete, monocykliske heteroarylringer omfatter pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tiazolyl, tiadiazolyl, tienyl, furyl og oksazolyl.
Spesielle 5- eller 6-leddete, mettete eller delvis mettete, heterocykliske ringsystemer omfatter pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl og morfolinyl.
Spesielle 5-7-leddete, karbocykliske ringsystemer inneholdende én dobbeltbinding omfatter cykloheksen-3-yl, cyklopenten-2-yl og cyklopenten-3-yl.
Spesielle substituenter for ring-karbonatomer i A og heteroaryl eller heterocyclylringer omfatter halogen, trifluormetyl, nitro, hydroksy, amino,
CMalkylamino, diCMalkylamino, cyano, Cj 6alkoksy, S(O) CMalkyl (p er 0,1 eller 2), Cj^. alkyl (eventuelt substituert med hydroksy, amino, halogen, nitro eller cyano), S(0)pCF3 (p er 0,1 eller 2), karbamoyl, CMalkylkarbamoyl, di(CMalkyl)-karbamoyl, C2 6alkenyl, CM. alkynyl, CMalkoksykarbonylamino, CMalkanoylamino, CMalkanoyl(N-CMalkyl)amino, CMalkansulfonamido, benzensulfonamido, aminosulfonyl, CMalkylaminosulfonyl, di(CM_ alkyl)aminosulfonyl, CMalkoksy-karbonyl, C^alkanoyloksy, Cj 6alkanoyl, formylCMalkyl, trifluorCj 3alkylsulfonyl, hydroksyiminoC, 6alkyl, C^<a>lkoksyiminoCj_6alkyl og C, 6alkyl-karbamoylamino.
Hvor et ring-nitrogenatom i A kan være substituert uten å bli kvatærnisert, er det usubstituert eller substituert med CMalkyl.
Spesielle substituenter for ring-karbonatomer i B omfatter halogen, trifluormetyl, nitro, hydroksy, C, fialkoksy, CMalkyl, amino, Cj^alkylamino, di(CMalkyl)amino, cyano, -S(0)pC, 6alkyl (p er 0,1 eller 2), karbamoyl, CMalkyl-karbamoyl og di(CMalkyl)karbamoyl.
Hvor et ring-nitrogenatom i B kan være substituert uten å bli kvatærnisert, er det usubstituert eller substituert med CMalkyl.
Spesielle substituenter for den 5-7-leddete, karbocykliske ringen inneholdende én dobbeltbinding (D) omfatter CMalkyl, C2^alkenyl, C2^alkynyl, halogen, hydroksy, amino, CMalkylamino, di(Ci-4alkyl)amino, cyano, trifluormetyl, okso, Ci^alkanoyl, karboksy og karbamoyl.
Når den anvendes heri skal betegnelsen alkyl omfatte rettkjedete og forgrenete substituenter, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og isobutyl, og funksjonelle grupper på alkylkjeder kan være hvor som helst på kjeden, for eksempel omfatter hydroksyiminoC 16alkyl l-(hydroksyimino)propyl og 2-(hydroksyimino)propyl.
Aminosyrerester dannet fra Ra og R<al>, sammen med det nitrogenatomet som de er bundet til, omfatter restene (-NHCH(R)COOH) avledet fra naturlig forekommende og ikke-naturlig forekommende aminosyrer. Eksempler på egnete aminosyrer omfatter glycin, alanin, serin, treonin, fenylalanin, glutaminsyre, tyrosin, lysin og dimetylglycin.
Egnete ringsystemer med formelen (IA), (IB) eller (IC) omfatter 5-okso-4,5-dihydro-l,2,4-oksadiazol-3-yl, 3-okso-2,3-dihydro-1,2,4- oksadiazol-5-yl, 3-tiokso-2,3-dihydro-l,2,4-oksadiazol-5-yl, 5-okso-4,5-dihydro-l,3,4-oksadiazol-2-yl, 5-okso-4,5-dihydro-l,2,4-triazol-3-yl, 5-tiokso-4,5-dihydro-l,3,4-oksadiazol-2-yl, l,3,4-oksadiazol-2-yl, 3-hydroksy-2-metyl-pyrazol-5-yl, 3-okso-2,3-dihydro-isoksazol-5-yl, 5-okso-l,5-dihydroisoksazol-3-yl og 5-okso-2,3-dihydropyrazol-3-yl.
Eksempler på Cj^alkoksykarbonyl er metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og t-butoksy-karbonyl; eksempler på karboksyC,_3alkyl er karboksymetyl, 2-karboksy-etyl, 1-karboksyetyl og 3-karboksypropyl; eksempler på C^alkoksykarbonyl-C, 3alkyl er metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl og metoksykarbonyletyl; eksempler på tetrazolylCj 3alkyl er tetrazolyl-metyl og 2-tetrazolyletyl; eksempler på CMalkoksy er metoksy, etoksy, propoksy og isopropoksy; eksempler på C2^alkenyl er vinyl og allyl; eksempler på C2^alkynyl er etynyl og propynyl; eksempler på C^alkanoyl er formyl, acetyl, propionyl og butyryl; eksempler på halogen er fluor, klor, brom og jod; eksempler på CMalkylamino er metylamino, etylamino, propylamino og isopropylamino; eksempler på di(CMalkyl)amino er dimetylamino, dietyl-amino og etylmetylamino; eksempler på -S(0)pCi^alkyl er metyltio, metylsulfinyl og metylsulfonyl; eksempler på C^alkylkarbamoyl er metylkarbamoyl og etylkarbamoyl; eksempler på di(CMalkyl)karbamoyl er dimetylkarbamoyl, dietylkarbamoyl og etylmetyl-karbamoyl; eksempler på CMalkyl er metyl, etyl, propyl og isopropyl; eksempler på CM_ alkoksykarbonylamino er metoksykarbonylamino og etoksykarbonylamino; eksempler på CMalkanoylamino er acetamido og propionamido; eksempler på CMalkanoyl(N-ClJ(-alkyl)amino er N-metylacetamido og N-metylpropionamido; eksempler på CMalkansulfon-amido er metansulfonamido og etansulfonamido; eksempler på Ci^alkylaminosulfonyl er metylaminosulfonyl og etylaminosulfonyl; eksempler på di(CMalkyl)aminosulfonyl er dimetylaminosulfonyl, dietylaminosulfonyl og etylmetylaminosulfonyl; eksempler på CM_ alkanoyloksy er acetyloksy og propionyloksy; eksempler på formylC, ^alkyl er formylmetyl og 2-formyletyl; eksempler på hydroksyiminoC ^alkyl er hydroksy-iminometyl og 2-(hydroksyimino)etyl; og eksempler på CMalkoksyiminoCj 6alkyl er metoksyiminometyl, etoksyiminometyl og 2-(metoksyimino)etyl.
Det vil være forstått at når formel (I)-forbindelser inneholder et kiralt sentrum, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse eksistere i, og isoleres i, optisk aktiv eller racemisk form. Foreliggende oppfinnelse omfatter hvilken som helst optisk aktiv eller racemisk form av en forbindelse med formelen (I) som har smertelindrende egenskaper. Syntesen av optisk aktive former kan utføres ved standard-teknikker i organisk kjemi velkjent i teknologien, for eksempel ved oppløsning av en racemisk form, ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer eller ved asymmetrisk syntese. Det vil også være forstått at visse forbindelser med formel (I) kan eksistere som geometriske isomerer. Foreliggende oppfinnelse omfatter hvilken som helst geometrisk isomer av en forbindelse med formelen (I) som har smertelindrende egenskaper.
Det vil også være forstått at visse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i solvatiserte, for eksempel hydratiserte, så vel som ikke-solvatiserte former. Det vil forstås at foreliggende oppfinnelse omfatter alle slike solvatiserte former som har smertelindrende egenskaper.
Det vil videre være forstått at foreliggende oppfinnelse omfatter tautomerer av forbindelsene med formelen (I).
Fortrinnsvis er A eventuelt substituert: fenyl, naftyl, tiadiazolyl, tienyl, pyridyl eller pyrimidyl.
Fortrinnsvis er B eventuelt substituert: pyridyl, fenyl, tiazolyl, tienyl, pyridazinyl eller oksazolyl.
Mest fortrinnsvis er A eventuelt substituert: fenyl eller tienyl.
Mer fortrinnsvis er B eventuelt substituert: pyridyl, fenyl, tienyl, pyridazinyl eller tiazolyl.
Spesielt er A eventuelt substituert fenyl.
Spesielt er B eventuelt substituert: pyrid-2,5-diyl, pyridazin-3,6-diyl, fen-l,4-diyl eller tien-2,5-diyl.
Mest spesielt er B eventuelt substituert pyridazin-3,6-diyl eller pyrid-2,5-diyl.
Mest fortrinnsvis er B pyridazinyl.
Når D er hydrogen, er B fortrinnsvis eventuelt substituert: pyridyl, tienyl, pyridazinyl eller tiazolyl.
Foretrukne, eventuelle substituenter for ring-karbonatomer i A, er halogen, nitro, trifluormetyl, cyano, amino, C} 6alkoksy, karbamoyl, CMalkyl-karbamoyl, di(CMalkyl)-karbamoyl, CMalkanoylamino, Cj^alkylS(0)p, CMalkan-sulfonamido, benzensulfonamido, Cj 6alkanoyl, Cj^alkoksyiminoCj^alkyl og hydroksyiminoC,^alkyl.
Når A er en 6-leddet ring er A fortrinnsvis usubstituert eller substituert i 4-stilling i forhold til -OD.
Foretrukne, eventuelle substituenter for ring-karbonatomer i B er halogen, trifluormetyl, CMalkyl, amino, Ci_4alkylamino, diCi-4alkylamino, nitro, hydroksy, Cj 6alkoksy og cyano.
Fortrinnsvis er n lik 0.
Fortrinnsvis er A usubstituert eller substituert med én substituent.
Mer fortrinnsvis er A usubstituert eller substituert med brom, metan-sulfonyl, fluor eller klor.
Mest fortrinnsvis er A usubstituert eller substituert med brom eller klor.
Fortrinnsvis er B usubstituert eller substituert med én substituent.
Mest fortrinnsvis er B usubstituert.
1 1 a Fortrinnsvis er R karboksy, karbamoyl eller tetrazolyl eller R ha formelen -CONR al a al
R , hvor R er hydrogen eller C, 6alkyl og R er CMalkyl eventuelt substituert med hydroksy, C2 6alkenyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, pyridylCj_3<a>lkyl, eller R<1 >har formelen -CONHS02R b hvor R b er eventuelt substituert CMalkyl, fenyl eller 5- eller 6-leddet heteroaryl.
1 a al a
Spesielt er R karboksy, tetrazolyl eller har formelen -CONR R hvor R er hydrogen og R al er Cj 6alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller pyridyl-metyl, eller R 1 har
b b
formelen -CONHS02R hvor R er Cj 6alkyl (eventuelt substi-tuert med hydroksy eller fluor), fenyl (eventuelt substituert med acetamido), isoksazolyl (eventuelt substituert med metyl) eller 1,3,4-tiadiazolyl (eventuelt substituert med acetamido).
1 al al Mest fortrinnsvis er R karboksy, tetrazol eller har formelen -CONHR hvor R
er pyridylmetyl eller Cj^alkyl eventuelt substituert med hydroksy, eller har formelen
-CONHS02R<b>hvor R<b>er CMalkyl, 3,5-dimetylisoksazol-4-yl eller 5-acetamido-1,3,4-tiadiazol-2-yl. I et annet aspekt er R<1> karboksy, karbamoyl eller tetrazolyl eller R<1> har formelen -CONR<3> R<al>, hvor Ra er hydrogen eller CMalkyl og R<al> er CMalkyl eventuelt substituert med hydroksy, C2-6alkenyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, pyridylCioalkyl, eller R<1 >har formelen -CONHS02R<b> hvor R<b> er eventuelt substituert: CMalkyl eller fenyl.
Fortrinnsvis er R 2hydrogen, metyl, etyl, 2,2,2-trifluoretyl, cyanometyl, allyl eller 3-propynyl.
Mer fortrinnsvis er R 2 hydrogen, metyl, etyl eller propyl. Enda mer fortrinnsvis er R hydrogen eller etyl.
Mest fortrinnsvis er R<2> etyl.
Fortrinnsvis er R3 hydrogen.
Fortrinnsvis er R<4> hydrogen eller metyl.
Fortrinnsvis er R<5> hydrogen, metyl eller klor.
Fortrinnsvis er R<6> hydrogen, metyl eller klor.
Fortrinnsvis er R<7> hydrogen eller metyl.
Fortrinnsvis er den 5-7-leddete, karbocykliske ringen inneholdende én dobbeltbinding eventuelt substituert med metyl.
Mer fortrinnsvis er den 5-7-leddete, karbocykliske ringen inneholdende én dobbeltbinding usubstituert.
Fortrinnsvis er D en 5-6-leddet, karbocyklisk ring inneholdende én dobbeltbinding (eventuelt substituert med metyl), metyl substituert med en 5-6-leddet, karbocyklisk ring inneholdende én dobbeltbinding (eventuelt substituert med metyl), eller har formelen
-CH2C(R<5>)=C(R<6>)R<7>.
Mest fortrinnsvis har D formelen:
-CH2CH=CH2, -CH2CH=CHMe, -CH2CH=C(Me)2, -CH2C(Me)=CHMe,
-CH2C(Me)=CHMe, -CH2C(Me)=CH2 eller -CH2C(C1)=CH2.
I et aspekt er D en eventuelt substituert 5-7-leddet, karbocyklisk ring inneholdende én dobbeltbinding, Ci^alkyl substituert med en 5-7-leddet, karbocyklisk ring eller har formelen -
(CH2)nCHR<4>C(R<5>)=C(R<6>)R<7>.
I et annet aspekt er D hydrogen.
Det vil være forstått at så lenge som visse av forbindelsene med formel (I) definert ovenfor, kan eksistere i optisk aktive eller racemiske former, i kraft av forbindelsene med formel (I) inneholdende et asymmetrisk karbonatom, omfatter foreliggende oppfinnelse i sin definisjon av aktiv bestanddel en hvilken som helst slik optisk aktiv eller racemisk form som har smertelindrende egenskaper. Syntesen av optisk aktive former kan utføres ved standard-teknikker i organisk kjemi vel kjent i teknologien, for eksempel ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer eller ved oppløsning av en racemisk form. På lignende måte kan smertelindrende egenskaper evalueres ved anvendelse av standard-laboratorie- teknikker referert til nedenfor.
En in vivo-hydrolyserbar ester av en forbindelse med formelen (I) inneholdende karboksy- eller hydroksygruppe, er for eksempel en farmasøytisk akseptabel ester som hydrolyseres i menneske- eller dyrekroppen for å frembringe for eksempel modersyren eller alkoholen, en farmasøytisk akseptabel ester dannet fra syren med en (l-6C)alkohol så som metanol, etanol, etylenglykol, propanol eller butanol, eller med en fenol- eller benzylalkohol så som fenol- eller benzylalkohol, eller en substituert fenol- eller benzylalkohol hvor substituenten for eksempel er en halogen (så som fluor eller klor), (l-4C)alkyl (så som metyl) eller (l-4C)alkoksy (så som etoksy) gruppe. Betegnelsen omfatter også a-acyloksy-alkyl-estere og beslektede forbindelser som brytes ned under dannelse av moder-hydroksygruppen. Eksempler på ot-acyloksyalkylestere omfatter acetoksy-metoksykarbonyl og 2,2-dimetyl-propionyloksymetoksykarbonyl.
En in vivo-hydrolyserbar ester av en forbindelse med formelen (I) inneholdende en hydroksygruppe, er for eksempel en farmasøytisk akseptabel ester som hydrolyseres i menneske- eller dyrekroppen under dannelse av moder-alkoholen. Betegnelsen omfatter uorganiske estere så som fosfatestere og a-acyloksyalkyletere og beslektede forbindelser hvilke som result av in vivo-hydrolysen av esteren brytes ned under dannelse av moder-hydroksygruppen. Eksempler på a-acyloksyalkyletere omfatter acetoksymetoksy og 2,2-dimetyl-propionyloksymetoksy. En seleksjon av in vivo-hvdrolyserbare. esterdannende grupper for hydroksy omfatter alkanoyl, benzoyl, fenylacetyl og substituert benzoyl og fenylacetyl, alkoksykarbonyl (for å gi alkylkarbonatestere), dialkylkarbamoyl og N-(dialkyl-aminoetyl)-N-alkylkarbamoyl (for å gi karbamater), dialkylaminoacetyl og karboksyacetyl.
En egnet verdi for et in vivo-hydrolyserbart amid av en forbindelse med formelen (I) inneholdende en karboksy gruppe, er for eksempel et N-(l-6C)alkyl- eller N,N-di-(l-6C)-alkylamid så som N-metyl-, N-etyl-, N-propyl-, N,N-dimetyl-, N-etyl-N-metyl- eller N,N-dietylamid.
Et egnet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formelen (I) er for eksempel et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formelen (I) som er tilstrekkelig basisk, for eksempel et syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre så som saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre; eller for eksempel et salt av en forbindelse med formelen (I) som er tilstrekkelig surt, for eksempel et alkali- eller jordalkalimetall-salt så som et kalsium- eller magnesiumsalt, eller et ammonium-salt, eller et salt med en organisk base så som metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hyolroksyetyl)amin.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 eller en forbindelse med formelen (III)
9 1 1 10 2 hvor R er R som definert i krav 1 eller beskyttet R , R er R som definert i krav 1 eller beskyttet R<2>; R<3>, n, A, B og D er som i krav 1 og hvilke som helst eventuelle substituenter eventuelt er beskyttet og minst én beskyttelsesgruppe er tilstede, kjennetegnet ved a) når B er en aktivert heterocyklus og R<10> er hydrogen eller CMalkyl, omsetning av en forbindelse med formelen (IV) med en forbindelse med formelen (V):
b) omsetning av en forbindelse med formelen (VI) med en forbindelse med formelen
(VII):
2 9 c) omdanning av X til R i en forbindelse med formelen (VIII): d) når R10 er forskjellig fra hydrogen, omsetning av en forbindelse med formelen r'°X3 med en forbindelse med formelen (IX): e) omsetning av en forbindelse med formelen (X) med en forbindelse med formelen (XI):
f) omsetning av en forbindelse med formelen (XII) med en forbindelse med formelen
(XVIII):
g) omsetning av en forbindelse med formelen (XIV) med en forbindelse med formelen
(XV):
hvor R<3>, R9, R10, A, B, D og n er som definert i krav 15, X og X<1> er utgående grupper, X er 9 3 4 en forløper for R , X er en utgående gruppe, X er en aktiverings-gruppe som lar seg fjerne, X 5 er en utgående gruppe, X 6 er en aktiveringsgruppe og X 7 er halogen eller en aktivert hydroksygruppe; og deretter, om nødvendig: i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper;
ii) dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt;
iii) dannelse av en invi<y>o-hydrolyserbar ester eller amid;
iv) omdanning av én eventuell substituent til en annen eventuell substituent.
Beskyttelsesgrupper kan generelt velges fra hvilken som helst av gruppene beskrevet i litteraturen eller kjent for den dyktige kjemikeren som hensiktmessige for beskyttelse av den aktuelle gruppen, og kan innføres ved konvensjonelle metoder.
Beskyttelsesgrupper kan fjernes ved hvilken som helst hensiktsmessig fremgangsmåte som beskrevet i litteraturen eller kjent for den dyktige kjemikeren som hensiktmessige for fjerning av den aktuelle beskyttelsesgruppen, idet slike fremgangsmåter blir valgt slik at de gjennomfører fjerning av beskyttelsesgruppen med minimal forstyrrelse av gruppene ellers i molekylet.
En egnet beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe er for eksempel en arylmetylgruppe (spesielt benzyl), en tri-(l-4C)alkylsilylgruppe (spesielt trimetylsilyl eller tert-butyldimetylsilyl), en aryldi-(l-4C)alkylsilylgruppe (spesielt dimetylfenyl-silyl), en diaryl-(l-4C)alkylsilylgruppe (spesielt tert-butyldifenylsilyl), en (l-4C)alkyl-gruppe (spesielt metyl), en (2-4C)alkenylgruppe (spesielt allyl), en (l-4C)alkoksy-metylgruppe (spesielt metoksymetyl) eller en tetrahydroksypyranylgruppe (spesielt tetrahydropyran-2-yl). Avbeskyttelses-betingelsene for beskyttelsesgruppene ovenfor vil nødvendigvis variere med valget av beskyttelsesgruppe. Således kan for eksempel en arylmetylgruppe, så som en benzylgruppe, fjernes for eksempel ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-on-trekull. Alternativt kan en trialkylsilyl- eller en aryldialkylsilylgruppe, så som en tert-butyldimetyl-silyl- eller en dimetylfenylsilylgruppe, fjernes for eksempel ved behandling med en egnet syre så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trifluoreddiksyre, eller med et alkalimetall- eller ammoniumfluorid, så som natriumfluorid eller fortrinnsvis tetrabutylammoniumfluorid. Alternativt kan en alkylgruppe fjernes for eksempel ved behandling med et alkalimetall-(l-4C)alkylsulfid, så som natriumtioetoksyd eller, for eksempel, ved behandling med et alkalimetall-diarylfosfid, så som litium-difenylfosfid eller, for eksempel, ved behandling med et bor- eller aluminium-trihalogenid, så som bortribromid. Alternativt kan en (l-4C)alkoksy-metylgruppe eller tetrahydropyranylgruppe fjernes for eksempel ved behandling med en egnet syre, så som saltsyre eller trifluoreddiksyre.
Alternativt vil en egnet beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe være for eksempel en acylgruppe, for eksempel en (2-4C)alkanoylgruppe (spesielt acetyl) eller en aroylgruppe (spesielt benzoyl). Avbeskyttelsesbetingelsene for beskyttelsesgruppene ovenfor vil nødvendigvis variere med valget av beskyt-telsesgruppe. Således kan for eksempel en acylgruppe, så som en alkanoyl- eller en aroylgruppe fjernes for eksempel ved hydrolyse med en egnet base, så som et alkalimetall-hydroksyd, for eksempel litium- eller natriumhydroksyd.
En egnet beskyttelsesgruppe for en amino-, imino- eller alkylaminogruppe er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en (2-4C)alkanoylgruppe (spesielt acetyl), en (1-4C)-alkoksykarbonylgruppe (spesielt metoksykarbonyl, etoksy-karbonyl eller tert-butoksv-karbonyl), en arylmetoksykarbonylgruppe (spesielt benzyloksykarbonyl) eller en aroylgruppe (spesielt benzoyl). Avbeskyttelses-betingelsene for beskyttelsesgruppene ovenfor vil nødvendigvis variere med valget av beskyttelsesgruppe. Således kan for eksempel en acylgruppe, så som en alkanoyl-, alkoksykarbonyl- eller aroylgruppe fjernes for eksempel ved hydrolyse med en egnet base, så som et alkalimetall-hydroksyd, for eksempel litium- eller natriumhydroksyd. Alternativt kan en acylgruppe så som en tert-butoksykarbonylgruppe fjernes for eksempel ved behandling med en egnet syre, så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trifluoreddiksyre, og en arylmetoksy-karbonylgruppe, så som en benzyloksy-karbonylgruppe kan fjernes for eksempel ved hydrogenering over en katalysator, så som palladium-på-trekull.
En egnet beskyttelsesgruppe for en karboksygruppe er for eksempel en esterdannende gruppe, for eksempel en (l-4C)alkylgruppe (spesielt metyl eller etyl) som kan fjernes, for eksempel ved hydrolyse med en egnet base så som et alkalimetall-hydroksyd, for eksempel litium- eller natriumhydroksyd; eller for eksempel en tert-butylgruppe som kan fjernes, for eksempel ved behandling med en egnet syre så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trifluoreddiksyre.
Spesielle verdier for utgående grupper omfatter halogen, for eksempel klor, brom og jod, sulfonater, for eksempel tosylat, p-brombenzensulfonat, p-nitrobenzensulfonat, metansulfonat og triflat eller fosforsyre-estere så som en diarylfosforsyreester.
Forbindelser med formlene (IV) og (V) kan omsettes sammen under standardbetingelser, for eksempel i et aprotisk oppløsningsmiddel så som DMF i nærvær av en svak base, i et temperaturområde fra omgivelsestemperatur til 180 oC. Egnete verdier for X omfatter halogen, tosylat, mesylat og triflat. Spesielt kan X være klor eller brom.
Forbindelsene med formlene (VI) og (VII) kan omsettes sammen i et aprotisk oppløsningsmiddel så som DMF, i nærvær av en base så som kalium-karbonat eller natriumhydrid, og i et temperaturområde fra 0 o C til 100 o C. Egnete verdier for X 1 omfatter halogen, tosylat, mesylat og triflat. Spesielt kan X være brom.
9 9
En forløper for R er en gruppe som kan omdannes til R .
2
Spesielle verdier for X omfatter cyano, karbamoyl, alkoksykarbonyl, karboksy og aktiverte karboksygrupper så som syreklorider og aktiverte estere.
Cyanogruppen kan omdannes til en tetrazolring ved omsetning for eksempel med ammonium- eller tinnazid i et aprotisk oppløsningsmiddel så som DMF, i et temperaturområde fra 100°C til 130°C. For ytterligere informasjon om tetrazol-syntese se S.J. Wittenberger og B.J Dormer JOC, 1993, 58, 4139-4141; BE Huffet al., Tet. Lett. 1993, 50, 8011-8014; og J.V. Duncia et al., JOC 1991, 56, 2395-2400.
Alkoksykarbonyl kan omdannes til en karboksygruppe ved syre- eller basehydrolyse. For eksempel kan basehydrolyse utføres i et organisk oppløs-ningsmiddel så som metanol eller THF i et temperaturområde fra omgivelses-temperatur til 100°C, i nærvær av natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd.
Syrehydrolyse kan for eksempel utføres i ren maursyre eller ren trifluor-eddiksyre eventuelt i et inert, organisk oppløsningsmiddel så som diklormetan.
En alkoksykarbonyl- eller en aktivert karboksygruppe, så som et syreklorid eller en aktivert ester, eller en acylgruppe så som en alkanoylgruppe kan omdannes til en amidgruppe ved omsetning med det hensiktmessige aminet i et inert oppløsningsmiddel så som DMF eller diklormetan, i et temperaturområde fra 0°C til 150°C, fortrinnsvis omkring omgivelses-temperatur, i nærvær av en base så som trietylamin.
10 3 Forbindelsene med formlene (IX) og R X kan omsettes sammen i et aprotisk oppløsningsmiddel så som DMF i nærvær av en base så som natriumkarbonat eller natriumhydrid. Egnete verdier for X3 er halogen, tosylat, mesylat og triflat, spesielt halogen så som jod.
Omsetningen mellom forbindelser med formlene (X) og (XI) utføres hensiktsmessig under milde betingelser kjent for Mitsunobu-reaksjonen, for eksempel i nærvær av di(CM_ alkyl)azokarboksylat og trifenylfosfin eller 1 ,1 -(azodikarbonyl)dipiperidin og tributylfosfin (Tet. Lett. 34,1993, 1639-1642) i et inert oppløsningsmiddel så som toluen, benzen, tetrahydrofuran eller dietyleter, spesielt toluen. Eksempler på aktiveringsgrupper som lar seg fjerne er tert-butyloksykarbonyl og trifluoracetyl.
Forbindelser med formlene (XII) og (XIII) blir vanligvis omsatt sammen i nærvær av en sterk base så som natriumhydrid, litiumdiisopropylarnin eller LiN(SiMe3)2, i DMF eller i et eterisk oppløsningsmiddel så som etyleter eller THF i et temperaturområde fra -78 oC til omgivelsestemperatur. Egnete verdier for X<5> er halogen for eksempel metansulfonat eller tosylat. Eksempler på aktiverings-grupper for X 6omfatter tert-butyloksykarbonyl, halogen og trifluoracetyl.
Egnete, utgående grupper for X 7omfatter tosylat, mesylat, triflat og halogen, for eksempel klor eller brom. Omsetningen mellom forbindelser med formlene (XIV) og (XV) kan utføres i et inert, organisk oppløsningsmiddel så som aceton eller DMF, i et temperatur-
7
område fra omgivelsestemperatur til 60°C, i nærvær av en mild base. Når X for eksempel er brom, omsetning av (XIV) og (XV) sammen i DMF, ved omgivelsestemperatur i nærvær av en base så som kaliumkarbonat. Alternativt kunne det anvendes et faseoverføringssystem. X 7kan være hydroksy som aktiveres in situ ved anvendelse av Mitsunobu-reaksjonen (O. Synthesis, 1981,1.).
Forbindelser med formelen (XIV) hvor R<9> er R<1> og R1<0> er R<2> har i seg selv smertelindrende egenskaper.
Forbindelsene med formelen (VIII) kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåtene a), b), d), e), f) eller g) fra det hensiktmessige utgangsmaterialet hvor R 9 er erstattet
2
med X .
Forbindelsene med formelen (IX) kan fremstilles ved anvendelse av hvilken som helst av fremgangsmåtene a), b), c), e), p) eller g) fra de hensikts-messige utgangsmaterialene hvor R er hydrogen.
Forbindelsene med formelen (XI) kan lett fremstilles fra forbindelser med formelen (VI)
Forbindelsene med formlene (V), (VI), (XI), (XIII) og (XV) er generelt kjent i teknologien eller kan lages ved fremgangsmåter tilsvarende eller i likhet med dem som anvendes i eksemplene, eller de som er kjent i teknologien for beslektede forbindelser. Visse forbin-deiser med formelen (V), hvor X er klor eller brom, kan fremstilles ved omdanning av en
oksogruppe i ringsystemet til klor eller brom ved omsetning av okso-ringsystemet med et
i
kloreringsmiddel, så som sulfonylklorid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid eller P(0)C13, eller et bromeringsmiddel som fosfortribromid eller P(0)Br3, i et inert, aprotisk oppløsnings-middel.
Det er også mulig å syntetisere visse mellomprodukter og endog beskyttede forbindelser ved anvendelse først og fremst av ring-syntese. Referanse gjøres her til kompendiet "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" E.C. Taylor og A. Weissberger (publisert av John Wiley and Sons) og "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", A.R Katritsky og C. W. Rees (publisert av Pergamon Press).
Forbindelser med formlene (IV), (VII), (VIII), (IX), (X) og (XII) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (XV) med den hensiktmessige hydroksyforløperen for forbindelsene med formlene (IV), (VII), (VIII), (IX), (X), (XII) eller (XIV) ved anvendelse av lignende reaksjonsbetingelser som dem som er beskrevet for fremgangsmåte g).
Forbindelser med formelen (XV) kan fremstilles fra hensiktmessige utgangsmaterialer ved å danne -CH(R 3 )N(R 10 )-B-R 9-gruppen ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med én av fremgangsmåtene a), b), c), d), e) eller f).
10
Alternativt kan forbindelsen med formelen (XV) hvor R er hydrogen fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formelen (XVI):
3 7 9
hvor R -R , R og n er som definert ovenfor.
Forbindelser med formelen (XVI) kan reduseres ved anvendelse av midler som natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid. Forbindelsene med formelen (XVI) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (VI) med en forbindelse med formelen (XVII):
hvor R <3>er som definert ovenfor og P er en hydroksybeskyttende gruppe og deretter avbeskyttelse av hydroksygruppen.
Omsetningen mellom forbindelser med formlene (VI) og (XVII) kan utføres under standardbetingelser kjent i teknologien for dannelse av et imin (Schiffs base), som kan reduseres in situ. For eksempel kan imindannelse og reduksjon in situ utføres i et inert oppløsningsmiddel så som toluen eller tetrahydrofuran, i nærvær av et reduksjonsmiddel så som natriumcyanoborhydrid (NaCNBH3) under sure betingelser (Synthesis 135,1975; Org. Prep. Proceed. Int. 11, 201,1979).
Eventuelle substituenter kan omdannes til andre eventuelle substituenter. For eksempel kan en alkyltiogruppe oksyderes til en alkylsulfinyl- eller alkysulfonylgruppe, en nitrogruppe kan reduseres til en aminogruppe, en hydroksygruppe kan alkyleres til en metoksygruppe, eller en bromgruppe kan omdannes til en alkyltiogruppe.
Forskjellige substituenter kan innføres i forbindelser med formlene (I) og (III) og mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser med formlene (I) og (III), når det er hensiktsmessig, ved anvendelse av standardmetoder kjent i tekno-logien. For eksempel kan en acylgruppe eller alkylgruppe innføres i en aktivert benzenring ved anvendelse av Friedel-Crafts-reaksjoner, en formylgruppe ved formylering med titantetraklorid og diklormetyl-etyleter, en nitrogruppe ved nitrering med konsentrert salpetersyre og konsentrert svovelsyre og bromering med brom eller tetra(n-butyl)ammoniumtribromid.
Det vil bli forstått at det i visse trinn i reaksjonsrekkefølgen for forbindelser med formelen (I) vil være nødvendig i beskytte visse funksjonelle grupper i mellomprodukter for å forhindre sidereaksjoner. Avbeskyttelse kan utføres på et hensiktsmessig trinn i reaksjons-rekkefølgen når beskyttelsen ikke lenger er krevet.
Som angitt heri tidligere vil forbindelser med formelen (I) være anta-gonister mot de smerteøkende effektene av prostaglandiner av E-typen, og av verdi ved lindring av mild til moderat smerte som for eksempel ledsager inflammatoriske tilstander, så som reumatoid artritt og osteoartritt. Visse egenskaper hos forbindelsene kan demonstreres ved anvendelse av testfrem-gangsmåtene fremsatt nedenfor: (a) en in- vitro marsvin-ileum-analyse som bestemmer de inhibitoriske egenskapene av en testforbindelse mot PGE2-induserte kontraksjoner av ileum; ileum ble neddykket i oksygenert Krebs-løsning inneholdende indometacin (4 ug/ml) og atropin (1 uM) og som ble holdt ved 37 oC; ileum ble underkastet et strekk på 1 g; en kontrolldose-responskurve for PGE2-indusert kontraksjon av ileum ble oppnådd; testforbindelse (oppløst i dimetylsulfoksyd) ble tilsatt til Krebs-løsningen og en dose-responskurve for PGE2-indusert kontraksjon av ileum i nærvær av testforbindelsen ble oppnådd; pA2-verdien for testforbindelsen ble beregnet; (b) en in- vivo-analyse i mus som bestemmer de inhibitoriske egenskapene av en testforbindelse mot abdominal-konstriksjons-respons indusert ved intraperitoneal administrering av et skadelig middel, så som fortynnet eddiksyre eller fenylbenzo-kinon (heretter PBQ) ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 0218077.
Selv om de farmakologiske egenskapene til forbindelsene med formelen (I) vil variere med strukturell forandring som forventet, kan den aktiviteten som innehas av forbindelsene med formelen (I) generelt demonstreres ved følgende konsentrasjoner eller doser i én eller flere av de ovenfor nevnte testene (a) og (b): Test (a):- pA2 > 5,3;
Test (b):- ED3Q i området for eksempel 0,01-100 mg/kg oralt.
Ingen åpenbar toksisitet eller andre uheldige effekter ble bemerket i test (b) når forbindelser med formelen (I) blir administrert i flere multipler av deres minimale inhibitoriske dose.
Prostaglandin-reseptorer og spesielt reseptorer for PGE2 har forsøksvis blitt karakterisert av Kennedy et al. (Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, 1983,11,327). Den kjente PGE2-antagonisten SC-19220 blokkerer effekten av PGE2 på noen vev så som marsvin-ileum eller hundens fundus, men ikke på andre vev så som kattens luftrør eller kylling-ileum. De vevene som ikke hadde SC-19220-sensitive formidlede effekter ble sagt å ha EP,-reseptorer. Basert på dette vil forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som har aktivitet i test (a) være EP -antagonister.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse med formelen (I) som definert i krav 1, for fremstilling av et medikament for lindring av smerte.
I henhold til et ytterligere trekk ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en farmasøytisk blanding som omfatter en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 12 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Blandingen kan være i en form som egner seg for oral anvendelse, for eksempel en
tablett, kapsel, vandig eller oljeaktig løsning, suspensjon eller emulsjon; for lokal anvendelse, for eksempel en krem, salve, gel, spray eller vandig eller oljeaktig løsning eller suspensjon; for nasal anvendelse, for eksempel en snus, nesespray eller nesedråper; for vaginal eller rektal anvendelse, for eksempel en stikkpille eller rektal spray; for administrering ved inhalering, for eksempel som et fint oppdelt pulver eller en flytende aerosol; for sub-lingual eller bukkal anvendelse, for eksempel en tablett eller kapsel; eller for parenteral anvendelse (omfattende intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær eller infusjon), for eksempel en steril, vandig eller oljeaktig løsning eller suspensjon. Vanligvis kan blandingene ovenfor fremstilles på konvensjonell måte ved anvendelse av vanlige eksipienter.
Den mengden av aktiv bestanddel (det vil si en forbindelse med formelen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav) som er kombinert med én eller flere eksipienter for å gi en enkelt doseringsform, vil nødvendigvis variere avhengig av den vert som behandles og den spesielle administreirngsveien. En formulering som er ment for oral administrering til mennesker vil for eksempel vanligvis inneholde fra 0,5 mg til 2 g aktivt middel blandet med en beleilig og hensiktsmessig mengde av eksipienter som kan variere fra ca. 5 til ca. 98 vekt-prosent av den totale blandingen.
Det er mulig å lindre smerte i dyrekroppen (omfattende menneske) ved behov for slik behandling omfattende administering til nevnte kropp av en effektiv mengde av en forbin-delse med formelen (I), eller en in- vivo-hvdrolvserbar ester eller amid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Som nevnt ovenfor vil en forbindelse med formelen (I) være anvendelig ved behandling av den smerten som for eksempel ledsager inflammatoriske tilstander så som reumatoid artritt og osteoartritt. Ved anvendelse av en forbindelse med formelen (I) for terapeutiske eller profylaktiske formål vil den vanligvis bli administrert slik at en daglig dose i området for eksempel 0,1 mg til 75 mg pr. kg kroppsvekt blir mottatt, gitt, om nødvendig, i oppdelte doser. Vanligvis vil lavere doser bli administrert når det anvendes en parenteral vei. Således vil det for eksempel for intravenøs administrering vanligvis bli anvendt en dose i området for eksempel 0,05 mg til 30 mg pr. kg kroppsvekt. For administrering ved inhalering vil det på lignende måte bli anvendt en dose i området for eksempel 0,05 mg til 25 mg pr. kg kroppsvekt.
Selv om forbindelsene med formelen (I) er av verdi først og fremst som terapeutiske midler for anvendelse i varmblodige dyr (omfattende mennesket), er de også anvendelige når det blir krevet å antagonisere effektene av PGE2 på EP,-reseptoren, basert på test a). De er således anvendelige som farmakologiske standarder for anvendelse ved utvikling av nye biologiske tester og i søkingen etter nye farmakologiske midler.
I kraft av sin evne til å lindre smerte vil forbindelsene med formelen (I) være av verdi ved behandlingen av visse inflammatoriske og ikke-inflammatoriske sykdommer som for tiden behandles med et cyklooksygenase-inhibitorisk, ikke-steroidalt, anti-inflammatorisk medikament (NSAID), så som indometacin, ketorolac, acetylsalicylsyre, ibuprofen, sulindac, tolmetin og piroxicam. Co-adrninistrering av en forbindelse med formelen (I) med et NSAID kan resultere i reduksjon av den mengden av sistnevnte middel som er nødvendig for å gi en terapeutisk effekt. Derved vil sannsynligheten for skadelige bivirkninger fra NSAID, så som mage-tarm-effekter bli redusert.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes med andre anti-inflammatoriske midler enn et cyklooksygenase-inhibitorisk, ikke-steroidalt, anti-inflammatorisk middel så som en inhibitor av enzymet 5-lipoksygenase (så som dem beskrevet i europeiske patentsøknader nr. 0351194, 0375368, 0375404, 0375452, 037547, 0381375, 0385662, 0385663, 0385679, 0385680).
Forbindelsene med formelen (I) kan også anvendes ved behandling av tilstander så som reumatoid artritt i kombinasjon med anti-artrittiske midler så som gull, metotreksat, steroider og penicillinamin, og ved tilstander så som osteoartritt i kombinasjon med steroider.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres ved nedbrytende sykdommer, for eksempel osteoartritt, med kondroprotektive, anti-nedbrytende og/eller reparative midler, så som Diacerhein, hyaluronsyre-formuleringer så som Hyalan, Rumalon, Arteparon og glukosaminsalter så som Antril.
Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse kan om ønskelig tilsettes et eller flere andre terapeutiske eller profylaktiske midler kjent for å være av verdi for behandling av smerte. Således kan for eksempel en kjent opiat-smertedreper (så som dekstropropoksyfen, dehydrokodein eller kodein) eller en antagonist mot andre smerte- eller inflammasjons-mediatorer, så som bradykinin-, takykinin- og kalcitonin-gen relaterte peptider (CGRP), eller en alpha^adrenoseptor agonist, en GABAB-reseptor agonist, en kalsium-kanalblokker, en natrium-kanalblokker, en CCKg-reseptor antagonist, en neurokinin antagonist eller en antagonist og modulator av virkningen av glutamat på NMDA-reseptoren. Disse midlene kan være anvendelige ved behandling av milde, moderate eller, i tilfelle visse kombinasjoner, endog kraftige smerter.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også adminstreres ved ben-sykdommer så som osteoporose med kalcitonin og bisfosfonater.
Oppfinnelsen skal nå illustreres i de følgende eksemplene hvor, hvis ikke annet er angitt: (i) inndamping ble utført ved rotasjons-inndamping i vakuum, og opparbeidings-fremgangsmåtene ble utført etter fjerning av resterende faste stoffer ved filtrering; (ii) utbytter er gitt utelukkende for illustrasjon og er ikke nødvendigvis de maksimalt oppnåelige; (iii) sluttproduktene med formelen (I) har tilfredsstillende mikroanalyse og deres strukturer ble generelt bekreftet ved NMR og massespektral-teknikk; (iv) smeltepunkter er ukorrigerte og ble bestemt ved anvendelse av et Mettler SP62 automatisk smeltepunkt-apparat eller et oljebad-apparat; smelte-punktene for sluttproduktene med formelen (I) ble bestemt etter omkrystallisering fra et konvensjonelt, organisk oppløsningsmiddel så som etanol, metanol, aceton, eter eller heksan, alene eller i blanding;
(v) følgende forkortelser er brukt:
DMF N,N-dimetylformamid
THF tetrahydrofuran
DMSO dimetylsulfoksyd
MPLC middels trykk væske-kromatografi
TFAA trifluoreddiksyreanhydrid
Eksempel 1
2-[N-(5-brom-2-(2-klorallyloksy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyirdyl-karboksylsyre
En oppløsning av metyl-2-[N-(5-brom-2-(2-klorallyloksy)benzyl-N-etylamino]-5-pyridylkarboksylat (referanse-eksempel 1) (0,8 g) (2,0 mmol) i metanol (3 ml) og THF (3 ml) ble oppvarmet med natriumhydroksyd (2N, 5 ml). Reaksjonen ble omrørt ved 40°C i 18 timer. Løsningen ble inndampet ved redusert trykk og vann ble tilsatt. Suspensjonen ble surgjort med eddiksyre og hensatt under omrøring i 30 minutter. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med vann og lufttørket for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,7g).
SMP.: 207-209°C. MS: (FAB+): 425 (M+H)<+>
NMR: (200 MHz, DMSO-d6) 5: 1,13 (t, 3H); 3,61 (q, 2H); 4,77 (s, 2H); 4,82 (s, 2H); 5,55 (d, 1H); 5,76 (d, 2H); 6,65 (d, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,41 (dd, 1H); 8,62 (d, 1H); 12,4 (bs, 1H).
Eksempel 2
Forbindelsene i den følgende tabellen ble fremstilt ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i eksempel 1.
Fotnoter:
a) Fremstilt fra forbindelsen i referanse-eksempel 2.
MS (FAB<+>): 405 [M+H]<+>
Elementær-analyse: Ber.: % C,56,3; H,5,22; N,6,91
Funnet: % C.56,1; H5,3; N, 6,7
NMR: (200 MHz, CDC13) 8: 1,21 (t, J=7Hz, 3H); 1,44 (d, J=6 Hz, 3H); 3,62 (q, 2H);4,75(m, 3H); 5,22 (m, 2H); 5,95 (m, 1H); 6,42 (d, J=9Hz, 1H); 6,75 (dd, J=3,8 Hz, 1H); 7,13 (m, 1H); 7,26 (m, 1H); 8,0 (m, 1H); 8,87 (d, J=3 Hz, 1H).
b) Fremstilt fra forbindelsen i referanse-eksempel 2
Smp: 167-169°C MS (FAB+): 405 [M+H]<+>
Elementær-analyse: Ber.: % C,56,3; H,5,22; N,6,91
Funnet: % C,56,l; H,5,3; N,6,7
NMR: (blanding av E+Z) 8: 1,12 (t, J=7 Hz, 3H); 1,72 (dd, 3=6, 1Hz, 3H); 3,6 (q, J=7 Hz, 2H); 4,55 (d, J=6Hz, 1,6H); 4,68 (m, 2,4H); 5,75 (m, 2H); 6,63 (d, t=8 Hz, 1H);
7,0 (m, 2H); 7,38 (dd, J=3, 8 Hz, 1H); 7,86 (dd, J=3, 8 Hz, 1H); 8,62 (d, J=3Hz, 1H), 12,38 (s, 1H).
c) Fremstilt fra forbindelsen i referanse-eksempel 2
Smp.: 189-195°C MS (FAB+): 405 (M+H)<+>
Elementær-analyse: Ber.: % C,56,3; H,5,22; N,6,91;
Funnet % C,56,3; H,5,3; N,6,6;
NMR (200 MHz, DMSO-d6) 8: 1,14 (t, J=7 Hz, 3H); 1,8 (s, 3H); 3,63 (q, J=7Hz, 2H);
4,45 (s, 2H); 4,98 (bs, 1H); 5,1 (bs, 1H); 6,64 (d, J=9Hz, 1H); 6,9 (d, J=9Hz, 1H); 7,03 (d, J=3Hz, 1H); 7,38 (dd, J=3, 8Hz, 1H); 7,92 (dd, J=8,3Hz, 1H), 8,63 (d, J=3Hz, 1H); 12,35 (bs, 1H).
d) Fremstilt fra forbindelsen i referanse-eksempel 2
MS (FAB+): 433 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-d6) 8: 1,11 (t, J=7Hz, 3H); 1,61 (s, 3H); 1,68 (s, 3H); 2,41 (q, J=7Hz, 2H); 3,59 (q, J=7Hz, 2H); 4,00 (t, J=7Hz, 2H), 4,7 (s, 2H); 5,21 (m, 1H);
6,64 (d, J=9Hz, 1H); 6,98 (d, J=9Hz, 1H), 7,05 (d, J=2,5 Hz, 1H); 7,38 (dd, J=2,5, 9Hz, 1H); 7,91 (dd, J=2, 9Hz, 1H); 8,61 (d, J=2 Hz, 1H).
e) Fremstilt fra forbindelsen i referanse-eksempel 2
MS (FAB+): 433 (M+Na)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-dfi) 8: 1,09 (t, J=7Hz, 3H); 1,72 (s, 3H); 1,75 (s, 3H); 3,55 (m, 2H); 4,61 (m, 4H); 5,55 (m, 1H); 6,4 (d, J=9Hz, 1H); 7,00 (m, 2H); 7,35 (dd, J=3,9 Hz, 1H); 7,87 (dd, 3=3,9Hz, 1H); 8,5 (d, J=3Hz, 1H).
f) Fremstilt fra forbindelsen i referanse-eksempel 2
MS (FAB+) 405 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8: 1,11 (t, J=7Hz, 3H); 3,59 (q, J=7Hz, 2H); 4,09 (t, J=6Hz, 2H); 4,71 (s, 2H); 5,13 (m, 2H); 5,90 (m, 1H); 6,63 (d, J=9Hz, 1H); 7,03 (m, 2H); 7,37 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1H); 7,91 (dd, 3=2, 9H, 1H); 8,61 (d, J=2Hz, 1H); 12,37 (bs, 1H). (2H formørket av oppløsningsmiddel)
g) Fremstilt fra forbindelsen i referanse-eksempel 2
Smp.: 167°C MS: 431 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 1,03 (t, J=7Hz, 3H); 1,65 (m, 4H); 1,83 (m, 2H); 3,51 (q, J=7Hz, 2H); 4,6 (s, 2H); 4,86 (m, 1H); 5,76 (m, 1H); 5,9 (m, 1H); 6,54 (d, J=9Hz, 1H); 7,00 (m, 2H); 7,29 (dd, J=2,5, 9Hz, 1H); 7,83 (dd, 2,3Hz, 9Hz, 1H); 8,52 (d, 2H).
h) Fremstilt fra forbindelsen i referanse-eksempel 4
Smp.: 94-100°C MS: 445 (M+H)+
Elementær-analyse: Ber.: % C,59,3; H,5,7; N,6,3;
Funnet: % C,58,8; H,5,7; N,6,0
NMR (200 MHz, DMSO-dfi) 8: 1,1 (t, J=7Hz, 3H); 1,7 (m, 6H); 1,95 (m, 13H); 3,58 (q, J=7Hz, 2H); 4,66 (s, 2H); 4,9 (bs, 1H); 5,56 (bs, 1H); 6,62 (d, J=9Hz, 1H) 7,07 (m, 2H); 7,37 (dd, J=2Hz, 1H); 7,9 (dd, 3=2, 9Hz, 1H); 8,6 (d, J=2Hz, 1H).
i) Fremstilt fra forbindelsen i referanse-eksempel 4
MS: 485 (M+H)+
NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 1,10 (t, J=7Hz, 3H); 1,40 (m, 1H); 1,74 (m, 6H); 1,9 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 3,62 (q, J=7Hz, 2H); 4,77 (m, 5H);
5,05 (m, 1H); 5,57 (m, 1H); 6,62 (d, J=9Hz, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,44 (m, 1H); 7,94 (m, 1H); 8,65 (m, 1H); 12,35 (bs, 1H).
j) Fremstilt fra forbindelsen i referanse-eksempel 4
Smp.: 94-98°C
MS (CI+): 473 (M+H)<+>
Elementær-analyse: Ber. % C,60,9; H,6,17; N,5,92
Funnet % C,60,8; H,6,2; N,6,l
NMR (250 MHz, DMSO-d6): 8 0,95 (s, 3H); 1,0 (s, 3H); 1,1 (t, J=7Hz, 3H); 1,45 (m, 1H); 1,69 (s, 3H); 1,8 (m, 3H); 3,57 (q, J=7Hz, 2H); 4,68 (s, 2H); 4,93 (bs, 1H); 5,5 (bs, 1H); 6,6 (d, J=9Hz, 1H); 7,04 (m, 2H); 7,38 (dd, 3=2, 9Hz, 1H); 7,9 (dd, J=2,9Hz, 1H); 8,6 (d, J=2Hz, 1H).
k) Fremstilt fra forbindelsen i referanse-eksempel 2
MS (CI<+>): 459 (M+H)<+>
Elementær-analyse: Ber. % C,47,0; H,3,72; N,6,09;
Funnet: % C,46,7; H,3,5; N,5,9.
NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 1,13 (t, 3H); 3,6 (q, 2H); 4,75 (s, 2H); 5,0 (s, 2H);
6,62 (d, l'H); 7,03 (s, ) 7,05 (d, J=10Hz) og 7,08 (d, J=2,6 Hz) tilsammen 3H); 7,42 (dd, J=2,6,10Hz, 1H); 7,91 (dd, J=2,6, 10Hz, 1H); 8,60 (d, J=2,5 Hz); 12,35 (bs, 1H).
1) Fremstilt fra forbindelsen i referanse-eksempel 2
MS (CI+): 459 [M+H]<+>
Elementær-analyse: Ber. % C,47,0; H,3,72; N,6,09;
Funnet: % C,47,2; H,3,2; N,5,8.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) 8: 1,13 (t, J=6,6Hz, 3H); 3,6 (q, J=6,6Hz, 2H); 4,75 (s, 2H); 4,9 (s, 1,7 H); 6,63 (d, J=10Hz); 7,07 (m, 2H); 7,25 (s, 0,85H); 7,4 (dd, J=2,6, 10Hz, 1H); 7,91 (dd, J=2,6, 10Hz, 1H); 8,60 (d, J=2,6Hz); 12,35 (bs, 1H).
m) Fremstilt fra forbindelsen i referanse-eksempel 6.
n) Fremstilt fra forbindelsen i referanse-eksempel 3.
o) Fremstilt fra forbindelsen i referanse-eksempel 4
Smp.: 122,2-124,4°C
MS (ESP+): 406 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-de, HOAc-dO 8: 1,13 (t, J=7Hz, 3H); 1,73 (s, 3H); 3,63 (q, J = 7Hz, 2H); 4,5 (s, 2H); 4,81 (s, 2H); 4,93 (s, 1H); 5,03 (s, 1H); 6,93 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,03 (d, J = 9Hz, 1H); 7,08 (d, J - 3Hz, 1H); 7,33 (dd, J = 3, 9Hz, 1H); 7,8 (d, J = 9Hz, 1H).
p) Fremstilt fra referanse-eksempel 15
MS(ESP+): 392/394 (M+H)<+>
NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8: 1,15 (t, 3H); 3,17 (q, 2H); 4,64 (m, 2H); 4,83 (s, 2H);
5,25 (m, 1H); 5,42 (m, 1H); 6,05 (m, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,1 (m, 2H); 7,40 (dd, 1H);
7,83 (d, 1H).
q) Fremstilt fra referanse-eksempel 28
NMR (200MHz, DMSO-dé) 8: 1,15(t, 3H); 1,7 (d, 3H); 3,68(q, 2H); 4,44(d, 2H);
4,66(d, 2H); 4,81(s, 2H); 5,55-5,75(m, 1H); 5,74-5,95(m, 1H); 7,00(d, 1H); 7,04-7,15(m, 2H); 7,4( dd, 1H); 7,82(d, 1H).
Eksempel 3
6-P^-(5-brom-2-(2-ldorprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyirdazin-3-karboksylsyre
n-butyl-6-[N-(5-brom-2-(2-klorprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-pyridazin-3-karboksylat (0,24 g, 0,5 mmol) ble oppløst i metanol (2 ml) og THF (2 ml) og ble behandlet med vandig IN natriumhydroksydløsning (2 ml). Den resulterende løsningen ble hensatt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer, inndampet til lavt volum, og det resulterende bunnfallet ble oppløst i vann og surgjort med eddiksyre under dannelse av et gummilignende bunnfall. Det ble ekstrahert med metylenklorid og de organiske ekstraktene ble tørket og inndampet under dannelse av gummi. Utgnidning med eter ga et fast stoff som ble frafiltrert og suget tørt under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,16 g, 75%).
MS: (+ve FAB): 426, 428 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-d6) 8: 1,15 (t, J = 6,3Hz, 3H); 3,7 (q, J = 6,3Hz, 2H); 4,82 (s, 2H);4,88 (s, 2H); 5,55 (d, J = 1,25Hz, 1H); 5,75 (d,J = 1,25Hz, 1H); 7,07 (d, J - 9,6Hz, 1H); 7,12 (d, J = 8,3Hz, 1H); 7,15 (d, J = 2,1Hz, 1H); 7,43 (dd, J = 2,1, 8,3Hz, 1H); 7,85 (d, J = 9,6Hz, 1H);
Eksempel 4
2-[N-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]pyirdin-5-karboksa^
2- [N-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]pyridin-5-karboksylsyre (eksempel 7)
(1,8 g, 5,1 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml) ble behandlet med karbonyldiimidazol (1,8 g, 11 mmol) og oppvarmet med forsiktig tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble avkjølt og tilsatt til 0,88 vandig ammoniakkløsning (60 ml), omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur og deretter inndampet til lite volum. Det resulterende, hvite, faste stoffet ble fortynnet med is/vann, filtrert, vasket med kaldt vann og lufttørket under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (1,93 g, 100%).
MS (CI+): 350, 352 (M+H)<+>
Eksempel 5
5-[2-(N-(5-brom-2-(2-klorprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino)-5-pyridyl]tetrazol
2-[N-(5-brom-2-(2-klorprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-5-cyanopyridin (referanse-eksempel 8) (0,40 g, 0,96 mmol) i molekylsikt-tørketN-metylpyrrolidon (10 ml) ble behandlet med natriumazid (189 mg, 12,9 mmol) etterfulgt av trietylarnmoniumklorid (208 mg, 1,49 mmol), og blandingen ble oppvarmet ved 120°C (oljebad) i 8 timer. Den røde løsningen ble tatt over i is/vann (12 ml), surgjort til pH 1-2 med konsentrert saltsyre, ekstrahert med etylacetat (x 2) og de samlede ekstraktene ble vasket med vann (x 2), tørket (MgSC>4) og inndampet under dannelse av en blekrød gummi (0,45 g). Gummien ble presorbert på silika (1,2 g) og renset ved MPLC under dannelse av en fargeløs tittel-forbindelse som en gummi som størknet (135 mg, 31%).
MS (ESP+): 449,451 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-de) 6: 1,16 (t, J = 6,7Hz, 3H); 3,65 (q, J = 6,7Hz, 2H); 4,78 (s, 2H);4,82 (s, 2H); 5,57 (d, J = 1,7Hz, 1H); 5,78 (d, J = 1,7Hz, 1H); 6,85 (d, J = 9,3Hz, 1H); 7,08 (d, J - 9,3Hz, 1H); 7,11 (d, J = 2,7Hz, 1H); 7,42 (dd, J - 2,7,9,3Hz, 1H); 8,02 (dd, J = 2, 9,3Hz, 1H); 8,7 (d, J = 2Hz, 1H).
Eksempel 6
5-[2-(N-(5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino)-5-pyridyl]tetrazol
2-[N-(5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-5-cyanopyridin (referanse-eksempel 10) (0,45 g, 1,16 mmol) i N-metylpyrrolidon (12 ml) ble behandlet med natriumazid (228 mg, 3,5 mmol) etterfulgt av trietyl-ammoniumklorid (251 mg, 1,8 mmol) og
ble oppvarmet under omrøring ved 120°C (oljebad) i 7 timer under en argonballong. Den resulterende, røde løsningen ble helt over i is/vann (30 ml), surgjort og ekstrahert to ganger med etylacetat (totalt 50 ml). De samlede, organiske ekstraktene ble vasket to ganger med vann, tørket (MgSCX) og inndampet under dannelse av en brun gummi. Gummien ble renset ved MPLC under dannelse av tittelforbindelsen som et gråhvitt skum (150 mg, 30%).
MS (ESP+): 429, 431 (M+H)
NMR: (200 MHz, DMSO-de) 8: 1,27 (t, J=6,25Hz, 3H); 1,9 (s, 3H); 3,73 (q, J = 6,25Hz, 2H), 4,64 (s, 2H); 4,87 (s, 2H); 5,08 (s, 1H); 5,2 (s, 1H); 6,91 (d, J = 8,75,1H); 7,10 (d, J = 8,3Hz, 1H); 7,17 (d, J = 2Hz, 1H); 7,48 (dd, 5 = 2, 8,3Hz, 1H); 8,16 (dd, J = 2, 8,75Hz, 1H); 8,8 (d, J = 2Hz, 1H).
Eksempel 7
2-[N-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]pyridin-5-karboksylsyre
En oppløsning av metyl-2-[N-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]-pyridin-5-karboksylat (se referanse-eksempel 7) (10,2 g, 0,55 mmol) i THF (3 ml) og metanol (5 ml) ble behandlet med IN vandig natriumhydroksydløsning (2,7 ml) og ble oppvarmet til 40°C i 24 timer. Oppløsningsmidlene ble fordampet ved redusert trykk, residuet ble behandlet med IN eddiksyre (2,7 ml) og bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og lufttørket under dannelse av tittelforbindelsen (0,17 g, 92%).
MS(FAB+): 351 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-de) 8: 1,12 (t, J = 7Hz, 3H); 3,6 (q, J = 7Hz, 2H); 4,64 (s, 2H); 6,6 (d, J = 9Hz, 1H); 6,83 (d, J = 9Hz, 1H); 7,06 (d, J = 2Hz, 1H); 7,23 (dd, J = 2,9Hz, 1H); 7,92 (dd, J = 2, 9Hz, 1H); 8,59 (d, J = 2Hz, 1H).
Eksempel 8
6-[N-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylsyre
En oppløsning av butyl-6-[N-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]-pyridazin-3-karboksylat (referanse-eksempel 11) (0,36 g, 1,0 mmol) i THF (4 ml) og metanol (4 ml) ble behandlet med vandig natriumhydroksyd IN (4 ml) og ble hensatt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Reaksjonen ble inndampet til et lite volum, fortynnet med vann og surgjort med eddiksyre. Etter henstand i 18 timer, ble bunnfallet frafiltrert, vasket med vann og eter og lufttørket under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,26 g, 71%).
MS : (ESP+) 352/354 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-ds) 5 : 1,15 (t, J = 6,67Hz, 3H); 3,68 (q, J = 6,67Hz, 2H); 4,75 (s, 2H); 6,83 (d, J = 8,34Hz, 1H); 7,10 (d, J = 8,34Hz, 1H); 7,13(d, J = 2,33Hz, 1H); 7,25 (dd, J = 10,00,2,33Hz, 1H); 7,83 (d, J = 10,00Hz, 1H);
Eksempel 9
5-[6-(N-(5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etyla^
6-P^-(5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-3-cyanopyridazin (referanse-eksempel 13) (0,52 g, 1,34 mmol) i N-metylpyrrolidon (13 ml) ble behandlet med natriumazid (403 mg, 6,1 mmol) etterfulgt av trietyl-ammoniumklorid (537 mg, 3,9 mmol), og blandingen ble omrørt under argon i 7 timer ved 120°C. Blandingen ble deretter helt over i vann og surgjort til ca. pH 2. Den ble deretter ekstrahert to ganger med etylacetat og de samlede, organiske ekstraktene vasket to ganger med vann, tørket og inndampet under dannelse av et fast stoff. Det faste stoffet ble renset ved MPLC og utgnidd med en 1:1-blanding av dietyleter/etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (275 mg, 48%).
MS (ESP+): 430, 432 (M+H)<+>
NMR (DMSO-d6) 8: 1,17 (t, J = 8,3Hz, 3H); 1,77 (s, 3H); 3,72 (q, J = 8,3Hz, 2H); 4,55 (s, 2H); 4,85 (s, 2H); 4,97 (s, 1H); 5,08 (s, 1H); 7,00 (d, J = 10,4Hz, 1H); 7,22 (d, J = 2,1Hz, 1H); 7,25 (d, J = 10,4Hz, 1H); 7,40 (dd, J = 10,4, 2,1Hz, 1H); 8,0 (d, J = 10,4Hz, 1H).
Eksempel 10
5-[6-(N-(5-brom-2-(cykloheks-2-enyloksy)benzyl)-N-etylamino]pyirdazin-3-yl]tetrazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen i referanse-eksempel 14 ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i eksempel 9, unntatt at rensning ved MPLC ga en gummi som størknet ved inndampning fra diklormetan og som ble utgnidd, filtrert og vasket med dietyleter og etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (43%).
MS (ESP+): 456,458 (M+H)<+>
NMR (DMSO-d6) 8: 1,15 (t, J = 6,7Hz, 3H); 1,50-2,08 (3xm, 6H); 3,7 (q, J = 6,7Hz, 2H); 4,80 (s, 2H); 4,93 (m, 1H); 5,70-6,02 (m, 2H); 7,10 (d, J - 10Hz, 1H); 7,27 (dd, J = 3,3, 10,0Hz, 2H); 7,40 (dd, J = 8,3, 3,3Hz, 1H); 8,00 (d, J = 10,0Hz, 1H).
Eksempel 11
N-propansulfonyl-6-[N-(5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-pyridazin-3 -karboksamid
6- [N-(5 -brom-2-(2-metylprop-2-enyloksy)benzyl)-N-etylamino]pyirdazin-3 - karboksylsyre (185 mg, 0,46 mmol) ble oppløst i diklormetan (20 ml), mens (l-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etyl-karbodiimidhydroklorid (EDAC), dimetylaminopyridin, (DMAP) (111 mg, 0,91 mmol) og propansulfonamid (68 mg, 0,55 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur under argon natten over, hvoretter TLC (25% vann/CHsCN) antydet at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble påsatt direkte på en MPLC-kolonne (silika) og tittelforbindelsen ble oppnådd ved eluering med 5% EtOH/CH2Cl2 deretter 5% EtOH/0,5% ACOH/CH2CI2, som en klar olje som størknet ved utgnidning med heksan under dannelse av et fargeløst pulver (110 mg, 47%).
Smp. 113,5°C
MS: 511 (M+H)+
Elementær-analyse: Ber: % C, 49,3; H, 5,32; N, 11,0
Funnet: % C, 49,1; H, 5,3; N, 10,6
NMR (200 MHz, DMSO-de) 5: 1,0 (t, 3H), 1,2 (t, 3H); 1,8 (m, 5H); 3,4 (m, 2H); 3,7 (q, 2H); 4,55 (s, 2H); 4,90 (s, 2H); 4,95 (s, 1H); 5,1 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,1 (m, 5H); 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 1H).
Eksempel 12
Forbindelsene i den følgende tabellen ble fremstilt ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i eksempel 11.
Fotnoter
a) Fremstilt fra forbindelsen i eksempel 2. Utbytte 61%.
Smp. 162,5°C. MS: 545 (M+H)<+>
Elementær-analyse: C24H25BrN404S. H H20
Ber. % C, 52,0; H, 4,69; N, 10,1
Funnet % C, 51,7; H, 4,4; N, 9,8
NMR (MHz, DMSO-de) 8: 1,15 (t, 3H); 1,8 (s, 3H), 3,6 (q, 2H); 4,5 (s, 2H); 4,8 (s, 2H); 4,9 (s, 1H); 5,1 (s, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,2 (m, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (d, 1H); 7,9 (d, 2H).
b) Fremstilt fra forbindelsen i eksempel 3. Utbytte 61%.
Smp. 153,8°C MS: 565 (M+H)<+>
Elementær-analyse:
Ber: % C, 48,8; H, 3,92; N, 9,9
Funnet: % C, 48,3; H, 3,7; N, 9,8
NMR (MHz, DMSO-d6) 8: 1,15 (t, 3H); 3,65 (q, 2H); 4,75 (s, 2H); 4,8 (s, 2H); 5,5 (m, 1H); 5,75 (m, 1H); 7,1 (m, 3H); 7,5 (m, 4H); 7,75 (d, 1H); 7,9 (m, 1H).
c) Fremstilt fra forbindelsen i eksempel 3. Utbytte 30%.
Smp. 106,2°C MS: 532 (M+H)<+>
Elementær-analyse:
Ber.: % C, 45,2; H, 4,55; N, 10,5
Funnet: % C, 45,4; H, 4,2; N, 10,1
NMR (MHz, DMSO-dé) 8 1,0 (t, 3H); 1,2 (t, 3H); 1,7 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,7 (q, 2H); 4,8 (s, 2H); 4,95 (m, 2H); 5,6 (m, 1H); 5,8 (m, 1H); 7,1 (m, 3H); 7,45 (m, 1H);
7,8 (d, 1H).
d) Fremstilt fra forbindelsen i eksempel 16.1 Utbytte 19%.
Smp. 105,2°C
Elementær-analyse: C23H29BrN404S,m H20
Ber.: % C, 48,9; H, 5,6; N, 9,9
Funnet: % C, 49,2; H, 5,1; N, 9,5
NMR (MHz, DMSO-dé) 8: 1,0 (m, 8H); 1,8 (m, 8H); 3,7 (q, 2H); 4,8 (s, 2H); 5,0 (m, 1H); 5,8 (m, 1H); 6,0 (m, 1H); 7,1 (m, 3H); 7,4 (m, 1H); 7,8 (d, 1H).
e) Fremstilt fra forbindelsen i eksempel 16.1 Utbytte 28%.
Smp.: 148,9°C
Elementær-analyse: C26H27BrN4C«4S. 3^ H2O
NMR (MHz, DMSO-de) 8: 1,1 (t, 3H); 1,8 (m, 6H); 3,6 (q, 2H); 4,7 (s, 2H); 4,8 (m, 2H); 5,7 (m, 1H); 5,9 (m, 1H); 7,1 (m, 3H); 7,4 (m, 1H); 7,55 (m, 3H); 7,7 (d, 1H); 7,9 (m, 2H).
f) Fremstilt fra forbindelsen i eksempel 2. Utbytte 80%.
MS (ESP<4>): 550/552 (M+H)<+>
NMR (250 MHz., DMSO-dé) 8: 1,14 (t, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,6 (s, 3H); 3,6 (q, 2H); 4,62 (m, 2H); 4,86 (s, 2H); 5,25 (m, 1H); 5,39 (m, 1H); 6,0 (m, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (dd, 1H); 7,82 (d, 1H).
g) Fremstilt fra forbindelsen i eksempel 2. Utbytte 50%.
MS (ESP<4>): 596/598 (M+H)<+>
NMR (250 MHz, DMSO-d*) 8: 1,14 (t, 3H); 2,23 (s, 3H); 3,46 (q, 2H); 4,6 (m, 2H);
4,83 (s, 2H); 5,23 (m, 1H); 5,35 (m, 1H); 6,00 (m, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,25 (d, 1H);
7,43 (dd, 1H); 7,57 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 12,85 (bs, 1H).
Eksempel 13
N-benzensulfonyl-2-[N-(5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridin-5-karboksamid
2-[N-(5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridin-5-karboksylsyre (200 mg, 0,49 mmol) ble oppløst i diklormetan (20 ml) og dimetylaminopyridin (120 mg, 0,98 mmol), EDAC (1,41 mg, 0,74 mmol) og benzen-sulfonamid (93 mg,
0,59 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over under argon ved omgivelsestemperatur hvoretter den syntes fullstendig ved TLC (5% MeOH/CH2Cl2).
Fortynnet saltsyre (IM, 40 ml) og vann (40 ml) ble tilsatt og reaksjons-blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 90 ml). De samlede, organiske sjiktene ble vasket med vann (40 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved inndamping. Rensning ved MPLC (silika, 2,5% EtOH/CH2Cl2 til 5% EtOH/CH2Cl2) ga en klar olje som størknet ved utgnidning med eter eller heksan under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt pulver (26 %).
Smp. 192,8°C
MS: 544 (M+H)<+>, 566 (M+Na)<+>
Elementær-analyse:
Ber.: % C, 55,2%; H, 4,81; N, 7,72
Funnet: % C, 55,3%; H, 5,0; N, 7,4
NMR (MHz, DMSO-d6) 5: 1,1 (t, 3H); 1,8 (s, 3H); 3,6 (q, 2H), 4,55 (s, 2H); 4,8 (s, 2H); 5,0 (s, 1H); 6,6 (d, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,3 (dd, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,9 (m, 3H); 8,55 (s, 1H).
Eksempel 14
Forbindelsene i den følgende tabellen ble fremstilt ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i eksempel 13.
Fotnoter
a) Fremstilt fra eksempel 2.14. Utbytte 36%.
Smp. 125,5°C MS: 510 (M+H)<+>, 532 (M+Na)<+>
NMR (MHz, DMSO-de) 5: 1,0 (t, 3H); 1,15 (t, 3H); 1,7 (m, 2H); 1,8 (s, 3H); 3,45 (m, 2H); 3,6 (m, 2H); 4,55 (s, 2H); 4,75 (s, 2H); 5,0 (s, 1H); 5,1 (s, 1H); 6,6 (d, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,4 (m, 1H); 8,0 (m, 1H); 8,6 (d, 1H); 11,65 (bs, 1H).
b) Fremstilt fra eksempel 1. Utbytte 59%.
Smp. 192,4°C
MS: 564 (M+H)<+>, 586 (M+Na)<+>
NMR (MHz, DMSO-de) 5 1,1 (t, 3H); 3,6 (q, 2H); 4,75 (s, 2H); 5,55 (m, 1H); 5,8 (m, 1H); 6,6 (d, 1H); 7,05 (m, 2H); 7,6 (m, 3H); 8,6 (m, 1H); 12,1 (brs, 1H).
c) Fremstilt fra eksempel 1. Utbytte 56%.
Smp. 145,4°C
MS: 530 (M+H)<+>, 553 (M+Na)<+>
NMR (MHz, DMSO-dé) 8:1,0 (t, 3H); 1,2 (t, 3H); 1,8 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,7 (q, 2H); 4,75 (d, 4H); 5,55 (d, 1H); 5,8 (m, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,4 (m, 1H);
8,0 (m, 1H); 8,6 (d, 1H).
Eksempel 15
6-I^-(5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyirdazin-3-karboksylsyre
6-|>J-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksamid (843 mg, 2,4 mmol) ble oppløst i DMF (15 ml) og tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter til en suspensjon av natriumhydrid (192 mg, 2,88 mmol, 60% dispersjon i mineralolje) i DMF (15 ml) og tetrametyletylendiamin (TMEDA, 0,72 ml, 8 mmol) under argon. Blandingen ble omrørt i 1 time, deretter ble 3-klor-2-metylprop-l-en (0,47 ml, 5,59 mmol) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 100°C og holdt ved denne temperaturen i 16 timer. Blandingen ble avkjølt omgivelsestemperatur, ble deretter helt over i vann (150 ml) og regulert til pH 5 med eddiksyre. Den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 120 ml) og de samlede, organiske sjiktene ble vasket med 50% saltløsning (100 ml), tørket over MgSCu og inndampet under dannelse av en blekgul olje.
Dette produktet ble renset ved MPLC (50% EtOAc/heksan, silika) under dannelse av 6- [N-(5 -brom-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloksy)benzyl] -N-etylamino] -pyridazin-3 -karboksamid som et fargeløst skum (440 mg, 40%).
MS: 405 (M+H)<+>
NMR (MHz, DMSO-de) 8: 1,3 (t, 3H); 1,8 (s, 3H); 3,8 (q, 2H); 4,4 (s, 2H); 4,8 (s, 2H); 5,0 (m, 1H); 5,1 (m, 1H); 5,6 (brs, 1H); 6,9 (m, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,3 (m, 1H); 7,7 (brs, 1H); 7,9 (d, 1H).
6-|N-(5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylam karboksamid (430 mg, 1,09 mmol) ble oppløst i THF/metanol (30 ml, 1:1) og natrium-hydroksydløsning ble tilsatt (2,9 ml, 2M, 5,8 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 72 timer, ble avkjølt og inndampet. Residuet ble oppløst i vann (25 ml) og eddiksyre ble tilsatt til pH 4. Løsningen ble omrørt i 16 timer og deretter ble det resulterende, fargeløse bunnfallet oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under vakuum under dannelse av tittel-forbindelsen som et fargeløst pulver (387 mg, 87%).
MS: 406 (M+H)<+>
NMR (MHz, DMSO-de) 5: 1,0 (t, 3H); 1,7 (s, 3H); 3,6 (q, 2H); 4,4 (s, 2H); 4,7 (s, 2H); 4,85 (s, 1H); 5,0 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,3 (m, 1H); 7,7 (d, 1H).
Eksempel 16
Forbindelsene i den følgende tabellen ble fremstilt ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i eksempel 15.
Fotnoter
a) NMR (DMSO-d6) 8: 1,15 (t, 3H); 3,6 (q, 2H); 4,75 (s, 2H); 4,85 (s, 2H); 5,5 (m, 1H); 5,75 (m, 1H); 7,1 (m, 3H); 7,4 (m, 2H); 7,8 (d, 1H). b) NMR (DMSO-d6) 8: 1,1 (t, 3H); 1,7 (m, 3H); 2,0 (m, 3H); 3,7 (q, 2H); 4,7 (s, 2H); 4,9 (m, 1H); 5,8 (m, 1H); 6,0 (m, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,3 (m, 1H); 7,8 (d, 1H).
Eksempel 17
N-(3,5-dimetylisoksazol-4-ylsulfo N-etylamino]pyridazin-3-karboksamid
6-pNf-(5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylsyre (eksempel 2, forbindelse 15) (187 mg, 0,46 mmol) ble oppløst i diklormetan (20 ml) og (l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidhydroklorid (EDAC) (133 mg, 0,69 mmol), og dimetylaminopyridin (DMAP) (113 mg, 0,92 mmol) og 3,5-dimetylisoksazol-4-ylsulfonamid (98 mg, 0,56 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelses-temperatur under argon i 72 timer, hvoretter TLC (25% vann/metanol) antydet at reaksjonen var fullstendig. Reaksjons-blandingen ble påsatt direkte på en MPLC-kolonne (silika) og tittelforbindelsen ble oppnådd ved eluering med 2,5% etanol/diklormetan etterfulgt av 0,5% eddiksyre/2,5% etanol/diklormetan som en gummi som ble utgnidd med heksan under dannelse av tittelproduktet som et fast stoff (98mg, 38%).
Smp. 119,8°C
MS (ESP+): 564 (M+H)<+>
Elementær-analyse: C22H26BrNs05S
Ber.: % C, 48,9; H, 4,64; N, 12,4
Funnet: % C,48,3; H, 4,6; N, 12,0
NMR (250 MHz, DMSO-ds) 5: 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,8 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,65 (s, 3H); 3,7 (q, J = 7 Hz, 2H); 4,5 (s, 2H); 4,8 (s, 2H); 4,95 (s, 1H); 5,15 (s, 1H); 7,0 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,4 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H); 7,8 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
Eksempel 18
6-pvf-(5-klor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksamid
En blanding av N-etyl-5-klor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzylamin (referanse-eksempel 16) (13,8 g, 50 mM), 6-klorpyridazin-3-karboksamid (7,9 g, 50 mM) og diiso-propyletylamin (20,0 ml, 115 mM) i DMF (50 ml) ble omrørt ved tilbakeløp i 16 timer. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med vann (200 ml) under dannelse av en olje som fikk bunnfelle seg (1 time). Den supernatante væsken ble helt fra, og den resterende, brune gummien ble oppløst i diklormetan (250 ml) og vasket med 2N saltsyre (100 ml). Produktet ble oppnådd ved eluering av det organiske sjiktet gjennom silika, ved justering av oppløs-ningsmidlet til diklor-metan/isopropanol (19:1) og oppsamling av de relevante fraksjonene som ble samlet og inndampet under dannelse av tittelforbindelsen som en gummi (10,5 g, 58%).
MS (ESP+): 361/362 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-de) 8: 1,17 (t, J = 7Hz, 3H); 1,80 (s, 3H), 3,90 (q, J = 7Hz, 2H), 4,55 (s, 2H); 4,85 (s, 2H); 4,98 (s, 1H); 5,10 (s, 1H); 7,00 (d, J = 2Hz, 1H); 7,05 (d, J = 9Hz, 1H); 7,14 (d, J = 9Hz, 1H); 7,28 (dd, J = 2, 9Hz, 1H); 7,47 (bred s, 1H); 7,87 (d, J = 9Hz, 1H); 8,10 (bred s, 1H).
Eksempel 19
6-[N-(5-ldor-2-(2-metylprop-2-en-1-yloksy)te
En blanding av 6-[N-(5-klor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-pyridazin-3-karboksamid (eksempel 18) (10,5 g, 29,3 mol) og kaustisk væske, 40% vekt/ volum (10 ml, 100 mmol) i etanol (150 ml) ble omrørt ved tilbakeløp i 16 timer. Oppløsnings-midlet ble inndampet ved redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom 2N saltsyre (70 ml) og diklormetan (200 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under dannelse av en brun gummi (10,0 g), som ble re-oppløst i eter (200 ml) og fikk krystallisere langsomt i løpet av 12 timer under dannelse av tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff (4,6 g, 45%).
Smp.: 130-131°C
MS (ESP+): 362/264 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-dé) 8: 1,17 (t, 7Hz, 3H), 1,78 (s, 3H), 3,70 (q, J = 7Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,98 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 7,02 (d, J = 2Hz, 1H); 7,05 (d, J = 8Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9Hz, 1H), 7,27 (dd, J - 2, 8Hz, 1H); 7,83 (d, J = 9Hz, 1H).
Eksempel 20
N-(2-(pyrrolidino)etansulfonyl)-6-[N-(5-klor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3 -karboksamid
En blanding av 6-[N-(5-klor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-pyridazin-3-karboksylsyre (eksempel 19) (2,0 g, 5,5 mmol), 2-(pyrrolidino)etanpyridin (20 mmol) og etyldimetylaminopropylkarbodiimid-hydroklorid (7,8 mmol) i diklormetan (25 ml) inneholdende DMF (5 ml) ble omrørt ved 40°C i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan (50 ml) og vann (50 ml), omrørt i 10 minutter og det organiske sjiktet ble fraskilt, vasket med vann (50 ml) og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Kromatografi på silika ved eluering med 5% metanol i diklormetan ga tittelforbindelsen (1,2 g, 42%).
MS (ESP+): 522/524 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-de) 8: 1,16 (t, J = 7Hz, 3H); 1,78 (s, 3H); 2,00 (bred s, 4H), 3,20 (m, 2H); 3,30 (bred s, 4H); 3,50 (m, 2H); 3,67 (q, J = 7Hz, 2H); 4,53 (s, 2H); 4,81 (s, 2H); 4,98 (s, 1H); 5,08 (s, 1H); 6,95-7,25 (m, 4H); 7,82 (d, J = 8Hz, 1H).
Eksempel 21
N-(2-(morfolino)etansulfonyl)-6-[N-(5-klor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)-benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved omsetning av 6-[N-(5-klor-2-(2-metylprop-2-enyloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylsyre (eksempel 19) og 2-(morfolino)-etansulfonamid ved anvendelse av en lignende fremgangs-måte som i eksempel 20 (utbytte 43%).
MS (ESP+): 538/540 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-de) 8: 1,17 (t, J = 7Hz, 3H); 1,78 (s, 3H); 2,55 (m, 4H); 2,87 (t, J = 6Hz, 2H); 3,40 (t, J = 6Hz, 2H); 3,55 (m, 4H); 3,68 (q, J = 7Hz, 2H); 4,53 (s, 2H); 4,83 (s, 2H); 4,97 (s, 1H); 5,08 (s, 1H); 6,97 (d, J = 2Hz, 1H); 7,03 (d, J = 8Hz, 1H); 7,12 (d, J = 8Hz, 1H); 7,25 (dd, J = 2, 8Hz, 1H); 7,86 (d, J = 8Hz, 1H).
Eksempel 22
6-|^-(5-fluor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylammo]pyirdazin-3-karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra referanse-eksempel 17 ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i eksempel 1 (utbytte 74%).
Smp. 121-122°C.
MS (ESP-): (M-H)- 344
NMR (200 MHz, DMSO-ck) 8: 1,18 (t, J = 7Hz, 3H), 1,80 (s, 3H); 3,70 (q, J = 7Hz, 2H); 4,52 (s, 2H); 4,85 (s, 2H); 4,97 (s, 1H); 5,10 (s, 1H); 6,80 (dd, J = 2, 8Hz, 1H); 7,0-7,13 (m, 3H); 7,83 (d, J = 8Hz, 1H);
Elementær-analyse: Ber. % C, 62,6; H, 5,8; N, 12,2
Funnet C, 62,7; H, 5,9; N, 11,9
Eksempel 23
6-P^(5-klor-2-(cytøoheksen-3-yloksy)benzyl)-N-etylamino
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra referanse-eksempel 18 ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i eksempel 1. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, tørket over vannfri magnesiumsulfat og utgnidd med eter og heksan (utbytte 38%).
MS (ESP+): 388/390 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-de) 8: 1,13 (t, 3H); 1,70 (m, 3H); 1,85 (m, 1H); 2,00 (br s, 2H); 3,65 (q, 2H); 4,75 (s, 2H); 4,90 (br s, 1H); 5,80 (dd, 1H); 5,94 (dt, 1H); 7,04 (d, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,80 (d, 1H).
Eksempel 24
N-(3,5-dimetylisoksazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-klor-2-(cykloheksen-3-yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6-[N-(5-klor-2-(cykloheksen-3-yloksy)-benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylsyre (eksempel 23) og 3,5-dimetyl-isoksazol-4-ylsulfonamid ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i eksempel 11 (utbytte 22%).
MS (ESP+): 546/548 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-d6) 8: 1,12 (t, 3H); 1,20 (m, 3H); 1,95 (m, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,63 (s, 3H); 3,65 (q, 2H); 4,77 (s, 2H); 4,88 (br s, 1H); 5,77 (dd, 1H); 5,93 (dt, 1H); 7,02 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,76 (d, 1H).
Eksempel 25 5 - [6-(N- [5-klor-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloksy)benzyl] -N-etylamino)-pyridazin-3 -yl]tetrazol Til 6-pvf-(5-klor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-3-cyanopyridazin (referanse-eksempel 19) i l-metyl-2-pyrrolidinon (10 ml) ble det tilsatt natriumazid (330 mg, 5,1 mmol) og trietylaminhydroklorid (320 mg, 0,2 mmol), og løsningen ble omrørt ved 150°C i 3 timer. Vann (50 ml) ble tilsatt og løsningen ble surgjort med iseddiksyre til pH 2. Det resulterende bunnfallet ble isolert, oppløst i diklormetan, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum under dannelse av en brun olje (140 mg). Utgnidning med eter tillot dannelse av krystaller av tittelforbindelsen (50 mg, 17%).
MS: (ESP+): 386/388 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-d6) 8: 1,16 (t, 3H); 1,28 (s, 3H); 3,71 (q, 2H); 4,54 (s, 2H); 4,85 (s, 2H); 4,97 (2, 1H); 5,08 (s, 1H); 7,05 (m, 2H); 7,27 (m, 2H); 8,02 (d, 1H).
Eksempel 26
N-(3,5-dimetylisoksazol-4-ylsulfo etylamino]pyridazin-3-karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6-[N-(5-klor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)-benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylsyre (eksempel 19) (210 mg, 0,58 mmol) og 3,5-dimetylisoksazol-4-ylsulfonamid ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i eksempel 11. Tittelforbindelsen ble renset ved kolonne-kromatografi (elueringsmiddel: 5% propan-2-ol i diklormetan) (80 mg, 27%).
MS: (ESP+): 520/522 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-d*) 6: 1,13 (t, 3H); 1,78 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,55 (s, 3H); 3,62 (q, 2H); 4,02 (s, 2H); 4,78 (2,2H); 4,98 (s, 1H); 5,08 (s, 1H); 6,92 (m, 2H); 7,03 (d, 1H); 7,24 (dd, 1H); 7,81 (d, 1H).
Eksempel 27
N-(trifluonnetansulfonyl)-6-[N-(5-klor-2-(2^ pyridazin-3 -karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6-[N-(5-klor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)-benzyl)-N-etylamino]pyirdazin-3-karboksylsyre (eksempel 19) og trifluormetansulfonamid ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i eksempel 11 (18%).
MS: (ESP+): 493/495 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-dé) 8: 1,18 (t, 3H); 1,80 (s, 3H); 3,65 (q, 2H); 4,55 (s, 2H); 4,83 (s, 2H); 4,97 (s, 1H); 5,10 (s, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,02 (m, 2H); 7,25 (dd, 1H); 7,80 (d, 1H).
Eksempel 28
N-(2-karboksyfenyl)-6-[N-(5-klor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-pyridazin-3-karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(2-metoksykarbonylfenyl)-6-[N-(5-klor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3 -karboksamid ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i eksempel 1 (19%).
MS: (ESP+): 481/483 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-d*) 8: 1,18 (t, 3H); 1,79 (s, 3H); 3,72 (q, 2H); 4,53 (s, 2H); 4,88 (s, 2H); 4,97 (s, 1H); 5,08 (s, 1H); 6,98 (d, 1H0; 7,03 (d, 1H); 7,20 (m, 3H), 7,62 (td, 1H); 7,97 (d, 1H); 8,04 (dd, 1H); 8,81 (d, 1H); 12,86 (s, 1H).
Eksempel 29
N-( 1 -karboksyetyl)-6- [N-(5-klor-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloksy)benzyl)-N-etylamino]-pyridazin-3 -karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt som en gummi fraN-(l-metoksykarbonyl-etyl)-6-[N-(5-klor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksamid ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte i eksempel 1 (15%).
MS: (ESP+): 433/435 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-do) 8: 1,15 (t, 3H); 1,42 (d, 3H); 1,78 (s, 3H); 3,69 (q, 2H); 4,45 (dt, 1H); 4,55 (s, 2H); 4,85 (s, 2H); 4,98 (s, 1H); 5,10 (s, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,04 (d, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,83 (d, 1H); 8,73 (d, 1H).
Eksempel 30
N-(ct-karboksybenzyl)-6- [N-(5-klor-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloksy)benzyl)-N-etylamino]-pyridazin-3 -karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(a-metoksykarbonylbenzyl)-6-[N-(5-klor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksamid ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i eksempel 1 (13%).
MS: (ESP+): 495/497 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-do) 8: 1,17 (t, 3H); 1,24 (s, 3H); 3,70 (q, 2H); 4,53 (s, 2H); 4,83 (s, 2H); 4,97 (s, 1H); 5,08 (s, 1H); 5,55 (d, 1H); 7,45 (m, 9H); 7,81 (d, 1H); 8,89 (d, 1H
Eksempel 31
N-(3,5-dimetylisoksazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-klor-2-allyloksybenzyl)-N-etylamino]-pyridazin-3 -karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra den tilsvarende karboksylsyren ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i eksempel 12, bortsett fra at rensningen ble oppnådd med kolonnekromatografi i propan-2-ol, metansyre og diklormetan, etterfulgt av utgnidning med dietyleter (250 mg, 33%).
MS (ESP+): 506 / 508
NMR (250 MHz, DMSO-dé) d: 1,13 (t, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,58 (s, 3H); 3,64 (q, 2H); 4,63 (m, 2H); 4,78 (s, 2H); 5,28 (dd, J=10 Hz, 2Hz, 1H); 5,43 (dd, J-16 Hz, 2 Hz, 1H); 6,04 (m, 1H); 6,95 (d, J=2 Hz, 1H) 6,97 (d, J=8Hz, 1H); 7,03 (d, J=8 Hz, 1H); 7,24 (dd, 3=2 Hz, 8 Hz, 1H); 7,79 (d, J=8 Hz, 1H).
Eksempel 32
6- [N-(5 -klor-2-allyloksybenzyl)-N-etylamino]pyridazin-3 -karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en lignende fremgangs-måte som i eksempel 18. (4,0 g, 35%).
MS (ESP+): 347 / 349 (MH+)
NMR (250 MHz, DMSO -d«) d: 1,16 (t, 3H); 3,67 (q, 2H); 4,64 (m, 2H); 4,81 (s, 2H); 5,27 (dd, J=10 Hz, 2Hz, 1H); 5,42 (dd, J= 16 Hz, 2 Hz, 1H); 6,04 (m, 1H); 6,99 (d, J=2 Hz, 1H); 7,05 (d, J=8 Hz, 1H); 7,13 (d, J=9 Hz, 1H); 7,25 (dd, J=2 Hz, 8Hz, 1H); 7,41 (br. s, 1H); 7,82 (d, J=9 Hz, 1H); 8,06 (br. s, 1H).
Eksempel 33
6- [N-(5 -klor-2-allyloksybenzyl)-N-etylamino]pyridazin-3 -karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra det tilsvarende amidet (eksempel 32) ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i eksempel 19, bortsett fra at krystalliseringen ble oppnådd med diklormetan/dietyleter/heksan etterfulgt av utgnidning med dietyleter (900 mg, 45%).
MS (ESP+) : 348 / 350 (MH+)
NMR (250 Mhz, DMSO-dé) d: 1,15 (t, 3H); 3,70 (q, 2H); 4,63 (m, 2H); 4,83 (s, 2H); 5,27 (dd, J=10 Hz, 2Hz, 1H); 5,40 (dd, J=16 Hz, 2Hz, 1H); 6,04 (m, 1H); 7,00 (d, J=2Hz, 1H); 7,05 (d, J=8Hz, 1H); 7,10 (d, J=8 Hz, 1H); 7,26 (dd, J= 2Hz, 8Hz, 1H); 7,83 (d, J=8 Hz, 1H).
Eksempel 34
N-(4-metyltiazol-5-ylsulfonyl)-6-[N-(5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelse 15 i eksempel 2 ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i eksempel 13 (utbytte 54%). Smp. 127,8°C
MS: 566 (M+H)<+>, 588 (M+Na)<+>
NMR (MHz, DMSO-dé) 8: 1,15 (t, 3H); 1,8 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 3,7 (q, 2H); 4,5 (s, 2H); 4,65 (s, 2H); 4,95 (s, 1H); 5,05 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (dd, 1H); 7,8 (d, 1H); 9,25 (s, 1H).
Elementær-analyse: C22H24BrN504S2
Ber.: % C, 46,6; H, 4,27; N, 12,4
Funnet: % C,46,5; H, 4,3; N, 12,5
Eksempel 35
5-[6-(N-[5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl]-N-etylamino)-pyrid^ tiokso-2,3 -dihydro-1,3,4-oksadiazol
6- [N-(5 -brom-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3 - karbohydrazid (referanse-eksempel 26) (750 mg, 1,78 mmol) ble oppløst i THF (25 ml) og trietylamin (0,57 ml, 3,91 mmol) ble tilsatt etterfulgt av tiofosgen (0,1 ml, 1,96 mmol). Løsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur under argon i 3 timer, deretter ble THF fjernet i vakuum, vann (75 ml) ble tilsatt og deretter ble eddiksyre tilsatt dråpevis inntil blandingen hadde pH 5. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml) og de samlede, organiske fasene ble vasket med vann og mettet saltløsning (100 ml av hver), tørket (MgSO,») og konsentrert i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som en gummi (1,7 g) som ble renset ved MPLC (98:2 diklormetan:metanoi) under dannelse av et fast stoff skum (230 mg, 28%).
MS: 462 (M+H)<+>, 484 (M+Na)<+>
NMR (MHz, DMSO-de) 5: 1,31 (t, 3H); 1,56 (s, 3H); 3,70 (q, 2H); 4,55 (s, 2H); 4,85 (s, 2H); 4,95 (s, 1H); 5,l(s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,82 (d, 1H).
Elementær-analyse: C^HaoBrNsChS " 0,5 H2O
Ber.: % C, 48,4; H, 4,5; N, 14,9
Funnet: % C,48,0; H, 4,3; N, 14,6
Eksempel 36
2- [6-(N- [5 -brom-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloksy)benzyl] -N-etylamino)-pyridazin-3 -yl] -1,3,4-oksadiazol
6- [N-(5 -brom-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3 -
karbohydrazid (referanse-eksempel 26) (750 mg, 1,78 mmol) ble oppløst i trietyl-ortoformiat (10 ml) og deretter omrørt ved 170°C i 5 timer. Overskuddet av trietyl-ortoformiat ble fjernet i vakuum og residuet ble renset ved MPLC (98:2 diklormetammetanol), under dannelse av en gummi (390 mg) som ble utgnidd med eter/heksan under dannelse av tittelforbindelsen som et fast stoff (160 mg, 21%). Smp. 90-92°C
MS: 429 (M+H)<+>
NMR (MHz, DMSO-de) 8: 1,12 (t, 3H); 1,75 (s, 3H); 3,70 (q, 2H); 4,55 (s, 2H); 4,85 (s, 2H); 4,95 (s, 1H); 5,08(s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,42 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H); 9,67.(s, 1H).
Elementær-analyse: C^FkoBrNsC^
Ber.: % C, 53,0; H, 4,7; N, 16,3
Funnet: % C, 53,4; H, 4,8; N, 16,0
Eksempel 37
6-[K-(5-klor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-sulfonamid
En blanding av N-etyl-5-klor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzylamin (2,76 g, 10 mmol), 3-klor-pyridazin-6-sulfonamid [Archiv der Pharmazie (1966), 299, 646-650 og europeisk patentnr. 96, 004] (1,5 g, 7,8 mmol) og etyldiiso-propylamin (10 ml, 57 mM) i DMF (50 ml) ble omrørt ved 130°C i 16 timer under tilbakeløpskondensator. Oppløsnings-midlet ble inndampet ved redusert trykk og residuet ble fordelt mellom diklormetan (100 ml) og vann (100 ml). Det organiske sjiktet ble fraskilt, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under dannelse av en brun gummi (2,5 g). Den brune gummien ble renset ved kromatografi på silika ved eluering med en gradient på 0 -> 20% etylacetat i diklormetan under dannelse av tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (600 mg).
MS (ESP<+>): 397/399 (lxCl) MF<T>\
NMR (200MHz, DMSO-de): 8 l,17(t, J = 7Hz, 3H); l,79(s, 3H); 3,70(q, J = 7Hz, 2H); 4,55(s, 2H); 4,97(s, 1H); 5,08(s, 1H); 7,0-7,3(m,4H); 7,43 (s, 2H); 7,74 (d, J = 8Hz, 1H).
Eksempel 38
5-[6-(N-(5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino)-pyridazin-3-yl]-3-hydroksy-2-metylpyrazol
En blanding av etyl-6-[N-(5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylat (referanse-eksempel 29) (1,2 g, 2,5 mmol) og N-metyl-hydrazin (0,13 ml, 2,5 mmol) i etanol (25 ml) ble tilbakeløpskokt i 16 timer. Oppløsnings-midlet ble inndampet ved redusert trykk, residuet ble fordelt mellom diklormetan og IN HC1 (50 ml av hver) og det organiske sjiktet ble fraskilt og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Produktet ble renset ved kromatografi på silika ved eluering med metanol (10%) i diklormetan og ved krystallisering fra etylacetat under dannelse av et hvitt pulver (500 mg).
Smp. 151-152°C.
MS (ESP4) : 458/460 (M+H)<+> (lx Br)
Elementær-analyse:
Ber.: % C, 55,0; H, 5,3; N, 15,3.
Funnet C, 54,6; H, 5,1; N, 15,1
NMR (200 MHz, DMSO-de) 5 1,15 (t, J = 7Hz, 3H); 1,80 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,65(q, J = 7Hz, 2H); 4,55(s, 2H); 4,78(s, 2H); 4,98(s, 1H); 5,l(s, 1H); 5,90 (s, 1H); 6,98(d, J = 8Hz, 1H); 7,l(m, 2H); 7,37(dd, J = 2, 8Hz, 1H); 7,77 (bred d, J = 8Hz, 1H); 1 l,05(bred s, 1H).
Referanse-eksempel 1
Metyl-2-[N-(5-brom-2-(2-ldorallyloksy)benzyl)-N-ety^
En oppløsning av metyl-2-|^-(5-brom-2-hydroksyberizyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboksylat (referanse-eksempel 7) (0,73 g, 2 mM) i DMF (12 ml) ble behandlet med KjCC^
(0,83 g, 6 mM) og 2,3-diklor-l-propen (0,490 g, 44 mM). Reaksjonen ble tillatt omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Reaksjonen ble inndampet ved redusert trykk. Residuet ble underkastet kromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/heksan) under dannelse av tittel-forbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,8 g).
MS (CI+): 439 (M+H)+
NMR (200 MHz, CDC1): 6 1,23 (t, 3H); 3,63 (q, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,62 (s, 2H); 4,80 (s, 2H); 5,47 (m, 1H); 5,55 (m, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,32 (dd, 1H); 8,0 (dd, 1H); 8,82 (d, 1H).
Referanse-eksempel 2
Forbindelsene i den følgende tabellen ble fremstilt ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i referanse-eksempel 1 ved anvendelse av det hensiktsmessige alkyleringsmiddelet (hvor X er den utgående gruppen).
Fotnoter
a) NMR (250 MHz, CDCI3): 6 1,22 (t, J=7Hz, 3H); 1,45 (d, J=6Hz, 3H); 3,64 (q, J=7Hz, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,76 (m, 3H); 5,21 (m, 2H); 5,9 (m 1H); 6,4 (d, J=8Hz, 1H); 6,75
(dd, 3=3, 8Hz, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,95 (m, 1H); 8,8 (d, J=3 Hz, 1H). b) NMR (250 MHz, CDCI3): 8 1,22 (t, J=7Hz, 3H); 1,75 (m, 3H); 3,64 (q, J=7Hz, 2H); 3,87 (s, 3H); [4,57(m) og 4,63(m) tilsammen 2H]; 4,74 (s, 2H); 5,77 (m, 2H); 6,40 (d,
J=8Hz, 1H); 6,75 (m, 1H); 7,13 (m, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,95 (dd, J=2, 8Hz, 1H); 8,82 (d, J=2Hz, 1H).
c) MS (CI+): 414 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 1,13 (t, J=7Hz, 3H); 1,79 (s, 3H); 3,63 (q, J=7H, 2H);
3,8 (s, 3H); 4,54 (s, 2H); 4,97 (bs, 1H); 5,1 (bs, 1H); 6,68 (d, J=9Hz, 1H); 7,0 (d, J=8Hz, 1H); 7,05 (d, J=3Hz, 1H); 7,38 (dd, J=9Hz, 1H); 7,38 (dd, J=9Hz, 3Hz); 7,75 (dd, J=3, 9Hz, 1H); 8,63 (d, J=3Hz, 1H).
d) MS (FAB+): 445 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-d6: 8 1,1 (t, J=7Hz, 3H); 1,8 (m, 6H); 3,58; (q, J=7Hz, 2H);
3,78 (s, 3H); 4,7 (s, 2H); 4,93 (m, 1H); 5,9 (m, 2H); 6,65 (d, J=7Hz, 1H); 7,07 (m, 2H); 7,48 (dd, 5=2, 9Hz, 1H); 7,92 (dd, 5=2, 9Hz, 1H); 8,62 (d, J=2Hz, 1H).
e) NMR (250 MHz, DMSO-d6): 8 1,12 (t, J=7Hz, 3H); 3,60 (q, J=7Hz, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,75 (s, 2H); 4,96 (s, 2H); 6,67 (d, J=9Hz, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,05 (d, J=8Hz, 1H); 7,1
(d, J=3Hz, 1H); 7,44 (dd, J=3Hz, 8Hz, 1H); 7,93 (dd, J=3Hz, 8Hz, 1H); 8,64 (d, J=3Hz, 1H).
f) NMR (250 MHz, DMSO-d6, E-isomer): 8 1,12 (J=7Hz, 3H); 3,6 (q, J=7Hz, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,75 (s, 2H); 4,90 (s, 1,6H); 6,66 (d, J=9Hz, 1H); 7,08 (m, 2H); 7,25 (s, 0,8 H); 7,42 (dd, J=3Hz, 8Hz, 1H); 7,93 (dd, J=3H, 8Hz); 8,63 (d, J=3Hz, 1H).
Referanse-eksempel 3
Metyl-2-(N-(5-brom-2-(2-metylbut-2-en-l-yloksy)benzyl-N-ety^
En oppløsning av metyl-2-[N-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]-5-pyridyl-karboksylatet (referanse-eksempel 7) (0,4 g, 1,1 mmol) i THF (10 ml) under argon ble behandlet med trifenylfosfin (0,32 g, 1,2 mmol) og dietylazo-dikarboksylat (0,34 ml, 0,38 g, 2,2 mmol). En oppløsning av 2-metylbut-2-en-l-ol (0,14 g, 1,6 mmol) i THF (2 ml) ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt ved omgiv-elsestemperatur i 60 timer. Reaksjonen ble inndampet og residuet ble opptatt i etylacetat og vasket med vann. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat to ganger. De organiske fasene ble slått sammen, tørket (MgSC^) og inndampet. Residuet ble underkastet kromatografi (elueringsmiddel: etylacetat) under dannelse av tittelforbindelsen som en blekgul olje (0,22 g, 45%).
MS (CJ<+>): 433 (M+H)<+>
NMR (250 MHz, DMSO-d6): 8 1,15 (t, J=7Hz, 3H); 1,63 (d, J=7Hz, 3H); 1,68 (s, 3H); 3,6 (q, J=7Hz, 2H); 3,79 (s, 3H); 4,46 (s, 2H); 4,75 (s, 2H); 5,69 (m, 1H); 6,65 (d, J=9Hz, 1H); 6,97 (d, J=9Hz, 1H); 7,03 (cd, J=2Hz, 1H); 7,35 (dd, 5=2, 9Hz, 1H); 7,93 (dd, J=2,9 Hz, 1H); 8,63 (d, J=2Hz, 1H).
Referanse-eksempel 4
Forbindelsene i den følgende tabellen ble fremstilt ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i referanse-eksempel 3 ved anvendelse av den hensiktsmessige alkoholen som utgangsmateriale.
Fotnoter
a) NMR (250 MHz, DMSO-d6): 8 1,1 (t, J=7Hz, 3H); 1,63 (d, J=7Hz, 3H); 1,68 (s, 3H); 3,6 (q, J=7Hz, 2H); 3,79 (s, 3H); 4,46 (s, 2H); 4,75 (s, 2H); 5,69 (m, 1H); 6,65 (s,
J=9Hz, 1H); 6,97 (d, J=9Hz, 1H); 7,03 (s, J=2Hz, 1H); 7,35 (dd, J=2, 9Hz, 1H); 7,93 (dd, J=2, 9Hz, 1H); 8,63 (d, J=2Hz, 1H).
b) NMR (250 MHz, DMSO-d6): 8 0,95 (s, 3H); 1,0 (s, 3H); 1,10 (t, J=7Hz, 3H); 1,42 (m, 1H); 1,67 (s, 3H); 1,78 (m, 3H); 3,56 (q, J=7Hz, 2H); 3,79 (s, 3H); 4,68 (s, 2H); 4,93
(bs, 1H); 5,5 (s, 1H); 6,64 (d, J=9Hz, 1H); 7,05 (m, 2H); 7,47 (dd, J=2,9Hz, 1H); 7,92 (dd, J=2,9Hz, 1H); 8,63 (d, J=2Hz, 1H).
c) NMR (250 MHz, DMSO-d6): 8 1,09 (t, J=7Hz, 3H); 1,48 (m, 1H); 1,7 (m, 6H); 1,8-2,4 (m, 4H); 3,56 (q, J=7Hz, 2H); 3,79 (s, 3H); 4,77 (m, 4H); 5,14 (m, 1H); 5,7
(m, 1H); 6,69 (d, J=9Hz, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,44 (m, 1H); 7,94 (m, 1H); 8,65 (m, 1H).
d) MS (ESP+): 434 (M+H)<+>
NMR (250MHz, DMSO-ds) 5: 1,16 (t, J = 7Hz, 3H); 1,32 (t, J=7Hz, 3H); 1,78 (s, 3H);
3,7 (q, J = 7Hz, 2H); 4,33 (q, J = 7Hz, 2H); 4,55 (s, 2H); 4,85 (s, 2H); 4,98 (s, 1H);
5,07 (s, 1H); 6,99 (d, J = 8Hz, 1H); 7,1 (m, 2H); 7,39 (dd, J = 3,9Hz, 1H); 7,43 (d, J=8Hz, 1H).
e) Utgangsmaterialet fremstilt i referanse-eksempel 11.
Referanse-eksempel 5
4-hydroksy-3 -metylbut-2-en
Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,47 g, 12,4 mM) i THF (30 ml) ved 0°C ble tilsatt en oppløsning av tiglinsyre (1,0 g, 10 mM) i THF (20 ml). Reaksjonen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og ble omrørt natten over. Reaksjonen ble undertrykket ved tilsetning av fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat tre ganger. 4-hydroksy-3-metylbut-2-en oppnådd på denne måten ble anvendt uten rensning i det påfølgende trinnet (0,29 g, 30%).
MS (EI<+>): 86 (M+)
NMR (250 MHz, DMSO-d6): 8 1,55 (m, 6H); 3,8 (bs, 2H); 4,55 (bs, 1H).
Referanse-eksempel 6
Metyl-2- [N-(2-allyloksy-5 -brombenzyl)-N-etylamino] -5 -pyridylkarboksylat
En oppløsning av 5-brom-salicylaldehyd (20,1 g, 100 mmol) i DMF (50 ml) ble behandlet med kaliumkarbonat (20,7 g, 150 mmol) og allylbromid (12,7 g, 10,5 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble fordelt mellom etylacetat/vann. Den organiske fasen ble vasket med vann fire ganger, tørket (MgS04) og inndampet ved redusert trykk for å gi 2-allyloksy-5-brombenzosyre som en blekgul olje (10,0 g,41%).
MS (CI+): 241 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 4,74 (M, 2H); 5,37 (m, 2H); 6,1 (m, 1H); 7,20 (d, J=9Hz, 1H); 7,76 (m, 2H); 10,3 (s, 1H).
En oppløsning av 2-allyloksy-5-brombenzaldehyd (5,27 g, 21,9 mmol) ble behandlet med natriumborhydrid, (0,415 g, 10,9 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved omgivelses-temperatur i 2,5 timer, vann ble tilsatt og oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk. Residuet ble surgjort til pH 1 og ekstrahert med etylacetat to ganger. De organiske sjiktene ble slått sammen, tørket (MgS04) og inndampet under dannelse av 2-allyloksy-5-brombenzyl-alkohol (5,12 g, 96%) som et hvitt, fast stoff.
MS ( El+) : 242 (M+)
NMR: (250 MHz, DMSO-dfi): 8 4,5 (s, 2H); 4,55 (m, 2H); 5,15 (bs, 1H); 5,3 (m, 2H); 6,02 (m, 1H); 6,9 (d, J=9Hz, 1H); 7,35 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H); 7,47 (d, J=2Hz, 1H).
En oppløsning av 2-allyloksy-5-brombenzyl-alkohol (5,12 g, 21,1 mmol) i diklormetan (25 ml) ble behandlet med trifenylfosfin (6,15 g, 23,5 mmol) og karbontetrabromid (8,67 g, 26,13 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved omgivelses-temperatur natten over. Oppløsningsmidlet ble inndampet ved redusert trykk og 2-allyloksy-5-brombenzylbromid oppnådd på denne måten, ble anvendt i det påfølgende trinnet uten rensning.
Natriumhydrid (60%, 0,909 g, 22,7 mmol) ble vasket med heksan tre ganger og suspendert i DMF (10 ml). En oppløsning av metyl-2-etylamino-5-pyridylkarboksylat (4,02 g, 22,3 mmol) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonen ble tillatt omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. En oppløsning av 2-allyloksy-5-brombenzylbromid (21,1) ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt i 23 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble undertrykt med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann tre ganger, tørket (MgS04) og inndampet. Kromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/heksan) ga metyl-2-[N-(2-allyloksy-5-brombenzyl)-N-etylamino]-5-pyirdylkarboksylat som en mørkgul olje som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Referanse-eksempel 7
Metyl-2-[N-(5-brom-2-hydroksyberizyl)-N-etylamino]pyirdin-5-karboksylat
6-klornikotinsyre (100 g, 0,63 mol) ble behandlet med etylamin (70% i vann, 500 ml). Reaksjonen ble forseglet i en autoklav og oppvarmet til 170°C i 6 timer. Reaksjons-blandingen ble inndampet, delvis nøytralisert med konsentrert HC1 og pH ble regulert til pH 5 med iseddiksyre. Det faste produktet ble frafiltrert og tørket i vakuum i 18 timer under dannelse av 6-(etylamino)nikotinsyre (87,8 g, 84%).
MS (CI+)= 167(M+H)+
NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8: 1,15 (t, J=7Hz, 3H); 3,3 (q, J=7Hz, 2H); 6,45 (d, J=9Hz, 1H); 7,25 (brt, 1H); 7,78 (dd, J=2, 9Hz, 1H); 8,54 (d, J=2Hz, 1H); 11,6 (brs, 1H).
En suspensjon av 6-(etylamino)nikotinsyre (50 g, 0,3 mol) i metanol (500 ml) ble behandlet med konsentrert H2S04 (30 ml). Reaksjonen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet, helt over i isvann (1 1) og regulert til pH 8 med fast natriumhydrogenkarbonat (skumming). Den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 300 ml) og de organiske sjiktene ble slått sammen, tørket (MgS04) og inndampet under dannelse av metyl-6-(etylamino)nikotinoat som et gråhvitt, fast stoff (45,5 g, 84%).
MS (CI+): 181 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-d6) 8: 1,14 (t, J=7Hz, 3H); 3,3 (q, J=7Hz, 2H); 3,76 (s, 3H); 6,46 (d, J=9Hz, 1H); 7,39 (brt, 1H); 7,80 (dd, J=3, 9Hz, 1H); 8,56 (d, J=3Hz, 1H).
En oppløsning av 5-bromsalicylaldehyd (12,0 g, 59,7 mmol) i DMF (50 ml) ble behandlet med KjCOj (16,5 g, 120 mmol) og benzylbromid (11,2 g, 65,6 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer, fortynnet med etylacetat og filtrert. Filtratet ble vasket med HC1 (0,05 M), mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og saltløsning. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet, og residuet ble utgnidd med heksan/etyleter. Produktet ble frafiltrert under dannelse av 2-benzyloksy-5-brombenzaldehyd som et hvitt, fast stoff (15,8 g, 90%).
Smp. 70-72°C.
MS (CI+): 291 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-d6) 8: 5,38 (s, 2H); 7,5 (m, 6H); 7,9 (m, 2H); 10,41 (s, 1H).
En suspensjon av 2-benzyloksy-5-brombenzaldehyd (14,5 g, 50,2 mmol) i absolutt etanol (250 ml) ble behandlet med natriumborhydrid (2,6 g, 68,8 mmol). Reaksjonen ble omrørt og temperaturen steg langsomt til 33°C. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen inndampet, og residuet ble oppløst i etylacetat og helt over i en blanding av isvann (200 ml) og IN HC1 (25 ml). Det organiske sjiktet ble fraskilt, vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat, saltløsning, tørket (Na2S04) og inndampet under dannelse av 2-benzyloksy-5-brombenzylalkohol som en blekgul olje (14,85 g, kvantitativt).
MS (CI+) 292 (M+).
NMR (200 MHz, DMSO-de) 8: 4,52 (d, J=5Hz, 2H); 5,12 (s, 2H); 5,17 (t, J=5Hz, 1H); 6,98 (d, J=9Hz, 1H); 7,4 (m, 6H); 7,5 (d, 2H, 1H).
En oppløsning av 2-benzyloksy-5-brombenzylalkohol (14,75 g, 50,2 mmol) i varinfri etyleter (150 ml) ble avkjølt til 4°C. En oppløsning av PBr3 (13,68 g, 50 mmol) i vannfri eter (40 ml) ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt under 10°C. Reaksjonen ble tillatt å varmes opp til omgivelsestemperatur og omrørt i 1 time. Reaksjonen ble filtrert gjennom silikagel (200 g). Silikagelen ble vasket med etyleter for å fjerne hele produktet. Filtratet ble vasket med vann (1 x 150 ml), vandig, mettet, natriurnhydrogenkarbonat (1 x 150 ml) og saltløsning (1 x 150 ml). Det organiske sjiktet ble tørket (Na^C^) og inndampet under dannelse av 2-benzyloksy-5-brombenzylbromid som en blekgul olje (15,2 g, 85%) som krystalliserte ved henstand.
MS (EI+): 354 (M+)
NMR (200 MHz, DMSO-dfi): 8 8:4,65 (s, 2H); 5,2 (s, 2H); 7,05 (d, J=9Hz, 1H), 7,4 (m, 6H); 7,66 (d, J=3Hz, 1H).
En oppløsning av metyl-6-etylaminonikotinoat (15,2 g, 84,4 mmol) i DMF (50 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med natriumhydrid (60%, 75 mmol). Reaksjonen ble omrørt i 1 time, og en oppløsning av 2-benzyloksy-5-brombenzyl-bromid (25 g, 70,2 mmol) i DMF (50 ml) ble tilsatt. Reaksjonen ble tillatt å varmes opp til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 18 timer. Reaksjonen ble under-trykket med vann og ekstrahert med etylacetat (3 ganger). De organiske sjiktene ble slått sammen, vasket med vann og saltløsning to ganger, tørket (MgS04) og inndampet under dannelse av et hvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra etyl/ acetat/heksan gametyl-2-[N-(2-benzyloksy-5-brombenzyl)-N-etylamino]pyridin-5-karboksylat (22,7 g, 71%).
MS (CI+): 455/457 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-dfi) 8: 1,1 (t, J=7Hz, 3H); 3,5 (q, J=7Hz, 2H); 3,78 (s, 3H); 4,77 (s, 2H); 5,18 (s, 2H); 6,65 (d, J=9Hz, 1H); 7,08 (m, 2H); 7,4 (m, 6H); 7,9 (dd, J=2, 9Hz, 1H); 8,62 (d, 1H).
En oppløsning av metyl-2-[N-(2-benzyloksy-5-brombenzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboksylat (10,0 g, 22 mmol) i diklormetan (150 ml) ble behandlet med bortriklorid-dimetylsulfid-kompleks (40 ml, 2M, 80 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved omgivelses-temperatur i 48 timer. Mettet natriumbikarbonatløsning ble tilsatt og sjiktene ble skilt fra hverandre. Det vandige sjiktet ble vasket med diklormetan. De organiske sjiktene ble slått sammen, tørket (MgS04) og inndampet under dannelse av et gråhvitt, fast stoff. Det gråhvite, faste stoffet ble underkastet kromatografi (fortynnet med etylacetat/heksan) under dannelse av tittelforbin-delsen (6,02 g, 75%).
MS (CI+) 365 (M+H)+
NMR (250 MHz, DMSO-d6): 5 1,14 (t, J=7Hz, 3H); 3,61 (q, J=7Hz, 2H); 3,78 (s, 3H); 4,66 (s, 2H); 6,65 (d, J=9Hz, 1H); 6,8 (d, J=9Hz, 1H); 7,02 (d, J=2Hz, 1H); 7,2 (dd, J=2, 9Hz, 1H); 7,93 (dd, J=2, 9Hz, 1H); 8,64 (d, J=2Hz, 1H); 10,13 (s, 1H).
Referanse-eksempel 8
2- [N-(5 -brom-2-(2-klorprop-2-en-1 -yloksy)benzyl)-N-etylamino] -5 -cyanopyridin
2-[N-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]pyridin-5-karboksamid
(eksempel 4) (1,0 g, 2,85 mmol) ble suspendert i tetrahydrofuran (15 ml), og den omrørte løsningen ble behandlet med pyridin (0,46 ml, 0,46 g, 5,7 mmol) og trifluoreddiksyreanhydrid (0,9 ml, 1,35 g, 6,4 mmol) ved omgivelsestemperatur (svakt eksoterm). En gul farge ble synlig, og det faste stoffet ble oppløst i THF. Løsningen ble etterlatt ved henstand ved omgivelsestemperatur natten over, deretter ble det tilsatt ytterligere pyridin (0,46 ml, 5,7 mmol) og TFAA (0,90 ml, 6,4 mmol) og reaksjonen ble igjen etterlatt natten over. Blandingen ble inndampet til lavt volum, mettet natriumbikarbonatløsning ble tilsatt og blandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter, inndampet til lavt volum, og det resulterende, hvite bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og lufttørket under dannelse av 2-[N-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]-5-cyanopyridin som et hvitt, fast stoff (1,0 g, 100%).
MS (CI+): 332, 334 (M+H)<+>
Cyanoforbindelsen fra det foregående trinnet (0,52 g, 1,56 mmol), i dimetylacetamid (10 ml) ble omsatt med kaliumkarbonat (650 mg, 4,7 mmol) etterfulgt av 2,3-diklor-l-propen (0,32 ml, 384 mg, 3,47 mmol). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over, ble inndampet til tørrhet og residuet ble preabsorbert på silika (1,5 g) og renset ved MPLC under dannelse av tittelforbindelsen som en hvit gummi (0,4 g, 63%).
MS (ESP+): 406,408 (M+H)<+>
Referanse-eksempel 9
n-butyl-6- [N-(5-brom-2-(2-klorprop-2-en-1 -yloksy)benzyl)-N-etylamino] -pyridazin-3 - karboksylat
n-butyl-6-[N-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylat (referanse-eksempel 11) (0,28 g, 0,69 mmol) i DMF (4 ml) ble behandlet med kaliumkarbonat (2,05 mmol) etterfulgt av 2,3-diklorprop-l-en (168 mg, 140 ul, 1,4 mmol) og reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over helgen. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, preabsorbert på silika (1,5 g) og renset ved MPLC under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs gummi (0,24 g, 72%).
MS (CI+): 482,484 (M+H)<+>
Referanse-eksempel 10
2- [N-(5 -brom-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloksy)benzyl)-N-etylamino] -5 -cyano-pyridin
2- [N-(5 -brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]pyridin-5 -karboksamid (eksempel 4)
(1,93 g, 5,5 mmol) ble suspendert i THF (30 ml) og behandlet med pyridin (1,15 g, 14,25 mmol, 1,15 ml) etterfulgt av trifluoreddiksyreanhydrid (3,4 g, 16 mmol) under omrøring ved omgivelsestemperatur. Det hvite, faste stoffet ble oppløst under svak varmeutvikling. Den resulterende løsningen ble etterlatt natten over ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble deretter inndampet til lavt volum, en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Blandingen ble igjen inndampet til lavt volum, og det hvite, faste stoffet som ble utfelt ble frafiltrert, vasket med vann og suget tørt (1,68 g). Det faste stoffet ble renset ved MPLC på silika under dannelse av 2-[N-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]-5-cyanopyridin som et hvitt, fast stoff (1,15 g, 63%).
MS (CI+): 332, 334 (M+H)<+>
Cyanoforbindelsen fra foregående trinn (0,52 g, 1,56 mmol) i dimetyl-acetamid (10 ml) ble behandlet med kaliumkarbonat (0,65 g, 4,7 mmol) etterfulgt av 3-klor-2-metylpro-l-en og omrørt i 48 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble påsatt direkte på silika og renset ved MPLC under dannelse av 2-[N-(5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-5-cyanopyridin (0,45 g, 75%), som deretter ble krystallisert.
MS (ESP+): 386, 388 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-dg) 8: 1,15 (t, 3H); 1,76 (bs, 3H); 3,68 (bq, 2H); 4,53 (s, 2H); 4,85 (s, 2H); 4,97 (s, 1H); 5,06 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,18 (m, 2H); 7,4 (dd, 1H); 7,83 (d, 1H).
Referanse-eksempel 11
Butyl-6- [N-(5 -brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]pyridazin-3 -karboksylat
En suspensjon av 6-klorpyridazin-3-karboksamid (referanse-eksempel 13, avsn. 1 til 3) (28,5 g, 0,18 mol) i metanol (200 ml) ble behandlet med vandig etylamin (70% løsning, 77 ml). Reaksjonen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3,5 timer. Reaksjonen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fikk stå natten over. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med et lite volum vann og tørket under dannelse av 6-(etylamino)pyridazin-3-karboksamid som et lyserødt, fast stoff (8,9 g). [Filtratene ble inndampet til et lite volum, fortynnet med kaldt vann (100 ml) og mer av det ønskede, faste stoffet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket (12,8 g). Totalt utbytte (21,7 g, 72%)].
En oppløsning av 6-(etylamino)pyridazin-3-karboksamid (21,7 g, 0,131 mol) i n-butanol (109 ml) og BFsEt20 (54 ml) ble oppvarmet under en luft-kondensator (som tillot fordampning av Et^O) ved 120°C i 18 timer. Reaksjonen ble inndampet ved redusert trykk og residuet ble oppløst i is/vann (400 ml) og nøytralisert under omrøring ved anvendelse av fast natriumbikarbonat. Det oljeaktige bunnfallet ble ekstrahert med diklormetan (250 ml) inneholdende metanol (50 ml). Ekstraktene ble tørket (MgSCu) og inndampet (i vakuum) under dannelse av et svakt klebrig, fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat (-250 ml) under dannelse av butyl-6-(etylamino)pyridazin-3-karboksylat som et gråhvitt, fast stoff (22,0 g, 75%).
En suspensjon av butylesteren fra foregående trinn (21 g, 0,094 mol) i eddiksyre (400 ml) ble behandlet med 4-bromfenol (65,5 g, 0,378 mol) og para-formaldehyd (3,15 g, 0,105 mol). Reaksjonen ble oppvarmet ved 100°C i 4,5 timer, og en ytterligere porsjon av para-formaldehyd (6,3 g, 0,21 mol) ble tilsatt og reaksjonen ble oppvarmet ved 100°C i 16 timer. Den resulterende, mørke reaksjonen ble inndampet for å gi en mørk olje. Kromatografi (elueringsmiddel: dietyleter/heksan) ga hurtigløpende materialer som en brun olje. Denne oljen ble oppløst i etylacetat (~ 70 ml) og fikk stå natten over ved omgivelsestemperatur under dannelse av et hvitt, fast bunnfall som ble frafiltrert og vasket med etylacetat og tørket for å gi butyl-6- [N-(5 -brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino] -pyridazin-3 -karboksylat som produktet (12,3 g, 32%).
Referanse-eksempel 12
Butyl-6-[N-(5-brom-2-(2-klorprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-pyridazin-3-karboksylat
Butyl-6-P^-(5-brom-2-hydroksyben2yl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylat (referanse-eksempel 11) (0,28 g, 0,69 mmol) i DMF (4 ml) ble behandlet med kaliumkarbonat (0,28 g, 2,05 mmol) etterfulgt av 2,3-diklor-l-propen (168 mg, 140 ul, 1,4 mmol), og blandingen ble omrørt ved omgivelses-temperatur over helgen. Blandingen ble inndampet i vakuum til tørrhet, presorbert til 1,5 g silika og renset ved MPLC under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs gummi (0,24 g, 72%).
MS (CI+): 482, 484 (M+H)<+>
Referanse-eksempel 13
6-[N-(5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-3-cyanopyridazin
1. En blanding av 6-okso-l,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyre (117,24 g) [ref.: britisk patentnr. 856,409], n-butylacetat (293 ml), n-butanol (410 ml) og konsentrert H2S04 (5,9 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Oppløsnings-midlet ble inndampet og residuet ble vasket med n-butylacetat under dannelse av n-butyl-6-okso-l,6-dihydropyridazin-3-karboksylat (130,6 g, 79,6% utbytte).
Smp. 79-80°C.
NMR (DMSO-de) 5: 0,93 (t, 3H, J=7,5Hz), 1,40 (sekstett, 2H, J=7,5Hz), 1,67 (m, 2H), 4,28 (t, 2H, J=6,5Hz), 6,96 (d, 1H, J=10Hz), 7,83 (d, 1H, J=10Hz), 13,56 (bred s, 1H). 2. Til en blanding av fosforoksyklorid (20 ml) og acetonitril (40 ml) oppvarmet ved tilbakeløp, ble det tilsatt en oppløsning av n-butyl-6-okso-l,6-dihydropyridazin-3-karboksylat (20 g) i acetonitril (80 ml). Reaksjonen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter, avkjølt og tilsatt til en isavkjølt løsning av I^COj (87,8 g) i vann (600 ml) under kraftig omrøring. Produktet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket ved 60°C under dannelse av n-butyl-6-klorpyridazin-3-karboksylat (17,5 g, 80% utbytte).
Smp. 110-111°C.
NMR (CDCI3) 8: 0,99 (t, 3H, J=7,5Hz), 1,48 (sekstett, 2H, J=7,5Hz), 1,84 (m, 2H), 4,49 (t, 2H, J=6,5Hz), 7,71 (d, 1H, J=8,3Hz), 8,18 (d, 1H, J=8,3Hz). 3. Overskudd av gassformet ammoniakk ble tilsatt til en isbad-avkjølt løsning av n-butyl-6-klorpyridazin-3-karboksylat (40 g) i metanol (280 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer, og den resulterende residuet ble frafiltrert, vasket med metanol (20 ml) og tørket under dannelse av 6-klorpyridazin-3-karboksamid (28,05 g, 95,5% utbytte).
Smp. 243-245°C.
NMR (DMSO-de) 8: 7,96 (bred, 1H), 8,07 (d, 1H, J=8,3Hz), 8,22 (d, 1H, J=8,3Hz), 8,52 (bred s, 1H).
4. Benzylbromid (71,4 ml) ble tilsatt dråpe vis til en blanding av 5-brom-2-hydroksy-benzaldehyd (100,5 g) og JLfO^ (207,5 g) i l-metyl-2-pyrrolidinon (500 ml) ved 30°C i løpet av 1 time. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved 35-40°C. En oppløsning av etylaminhydroklorid (57,1 g) i metanol (250 ml) ble tilsatt i løpet av 30 minutter ved 35°C, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved 35-40°C. En oppløsning av natriumborhydrid (26,5 g) i l-metyl-2-pyrrolidinon (300 ml) ble tilsatt i løpet av 2 timer ved 35-40°C, og blandingen bir omrørt ved 40-45°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt (10°C), fortynnet med etylacetat (200 ml) og
surgjort med 2N HC1 (3.500 ml). Det resulterende bunnfallet ble frafiltrert, vasket med toluen og 40-60 petroleter og tørket under vakuum ved 60°C. Residuet ble renset ved omrøring i en blanding av acetonitril (140 ml) og toluen (700 ml) ved 80°C i 30 minutter, avkjøling til 10°C og frafiltrering av produktet for å gi N-etyl-N-(2-benzyloksy-5-brombenzyl)amin-hydro-kloridsalt (13,6 g, 76,7% utbytte).
NMR (DMSO-dé) 8: 1,20 (t, 3H, J=7,3Hz), 2,97 (q, 2H, J=7,3Hz), 4,13 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,15 (d, 1H, J=8,3Hz), 7,22-7,60 (m, 6H), 7,70 (d, 1H, J=2,5Hz), 8,68 (bred s, 1H).
5. En blanding av N-etyl-N-(2-benzyloksy-5-brombenzyl)amin-hydrokloridsalt (87 g), 6-klorpyridazin-3-karboksamid (35 g) og NaHC03 (41 g) i l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet ved 115°C i 24 timer, avkjølt til 20°C og tilsatt til vann (1.100 ml) under kraftig omrøring, mens temperaturen ble holdt under 30°C med ytre avkjøling. Etylacetat (725 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 20°C i 2 timer. Bunnfallet ble frafiltrert, tørket, vasket med 40-60 petroleter og tørket under vakuum ved 65°C under dannelse av 6-[N-(2-benzyloksy-5-brombenzyl)-N-etylammo]-pyridazin-3-karboksamid (83 g, 84,7% utbytte). Smp. 171-172°C.
NMR (DMSO-de) 8: 1,12 (t, 3H, J=7,0Hz), 3,66 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,66 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,85 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 7,07-7,16 (m, 3H), 7,30-7,51 (m, 7H), 7,79 (d, 1H, J=9Hz), 8,10 (bred s, 1H). 6. 6-(N-(2-benzyloksy-5-bromberizyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksarnid (3,24 g, 7,3 mmol) i diklormetan (50 ml) ble behandlet med bortriklorid-dimetyl-sulfid-reagens (18,5 ml, 2M løsning) i diklormetan (37 mmol), og løsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 6 dager. Blandingen ble omhyggelig behandlet med overskudd av vandig natriumbikarbonat-løsning for å gi en pH på ca. 9. Diklormetan ble tilsatt, det organiske og det vandige sjiktet ble skilt fra hverandre og det vandige sjiktet ble vasket med diklormetan. De samlede, organiske ekstraktene ble deretter vasket med saltløsning, tørket og inndampet under dannelse av gi et klebrig, fast stoff. Dette ble behandlet med dietyleter (30 ml) og metanol (3 ml) og etterlatt ved omgivelsestemperatur natten over. Det resulterende, faste stoffet ble frafiltrert, vasket med dietyleter og suget tørt under dannelse av 6-[N-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]-pyridazin-3-karboksamid (1,34 g, 52%).
Fenolen fra foregående trinn (1,73 g, 4,9 mmol) i THF (30 ml) ble behandlet med pyridin (0,82 ml, 0,82 g, 10,2 mmol) etterfulgt av trifluoreddiksyre-anhydrid (1,61 ml, 2,42 g, 11,5 mmol). Blandingen ble mørkegrønn og ble etterlatt natten over ved omgivelses-temperatur. Blandingen ble deretter inndampet til en gummi, behandlet med overskudd av en vandig løsning av natriumbikarbonat og omrørt ved omgivelsestemperatur i ca. 30 minutter. Det resulterende, røde, faste stoffet ble frafiltrert, vasket med vann og suget tørt (1,8 g) og renset ved MPLC under dannelse av 6-[N-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]-3-cyanopyridazin som et hvitt, fast stoff (0,87 g, 53%).
MS (ESP+): 333, 335 (M+H)<+>
Produktet fra foregående trinn (0,52 g, 1,56 mmol) i dimetylacetamid (10 ml) ble behandlet med kaliumkarbonat (0,65 g, 4,7 mmol) etterfulgt av 3-klor-2-metylpropen (340 ul, 314 mg, 3,47 mmol) og omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Blandingen ble deretter inndampet i vakuum og residuet ble presorbert på silika og renset ved MPLC under dannelse av 6- [N-(5 -brom-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloksy)-benzyl)-N-etylamino] -3 -cyanopyridazin.
MS (ESP+): 387,389 (M+H)<+>
Referanse-eksempel 14
6-[N-(5-Brom-2-(cykloheks-2-enyloksy)benzyl)-N-etylamino]-3-cyano-pyridazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en lignende fremgangs-måte som i referanse-eksempel 13, ved anvendelse av 3-bromcykloheksen istedenfor 3-klor-2-metyl-propen under dannelse av en blekgul gummi (97%).
MS (ESP+): 413,415 (M+H)<+>
Referanse-eksempel 15
Etyl-6- [N-(5 -brom-2-ally loksybenzyl)-N-etylamino]pyridazin-3 -karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra etyl 6-[N-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylat (eksempel 8) ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i referanse-eksempel 3.
NMR (250 MHz, DMSO-de) 5: 1,15 (t, 3H); 1,33 (t, 3H); 3,69 (q, 2H); 4,84 (q, 2H); 4,62 (bd, 2H); 4,84 (s, 2H); 5,27 (m, 1H); 5,91 (m, 1H); 6,04 (m, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,1 (m, 2H); 7,4 (dd, 1H); 7,83 (d, 1H).
Referanse-eksempel 16
N-etyl-5-klor-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloksy)benzylamin
En blanding av 5-klorsalicylaldehyd (25,0 g, 0,16 mol), vannfri kalium-karbonat (70,0 g, 0,5 mol), metallylklorid (27,0 ml, 0,27 mol) og N-metyl-pyrrolidinon (250 ml) ble omrørt under tilbakeløpskondensator ved 60-70°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til 20°C og forsiktig behandlet med en oppløsning av etylaminhydroklorid (40,0 g, 0,49 mol) i 200 ml metanol (skumming forekommer). Etter fullstendig tilsetning ble blandingen omrørt i 1 time ved 20°C, deretter behandlet porsjonvis med natriumborhydrid (4,6 g, 0,12 mol) og små alikvoter (~ 1,0 ml) av eter for å redusere skummingen. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 20°C, og boramin-komplekset ble dekomponert ved forsiktig tilsetning av 6N HC1 (200 ml), under nødvendig avkjøling. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 20°C, ble deretter gjort basisk med 2N NaOH til pH 10 og ekstrahert med diklormetan (3 x 250 ml). De samlede, organiske ekstraktene ble vasket med vann (3 x 250 ml), tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under dannelse av en brun olje som ble oppløst i isopropanol (200 ml). Konsentrert saltsyre (36% vekt/volum, 10 ml) ble tilsatt under omrøring, og løsningen ble avkjølt ved 5°C i 2 timer under dannelse av hvite, krystallinske nåler som ble frafiltrert, vasket med isopropanol og eter under dannelse av tittelforbindelsen som hydrokloridsaltet (18,0 g, 41%).
Smp. 135-136°C
MS (CI+): 240/242 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-de) 8: 1,25 (t, J = 6Hz, 3H), 1,80 (s, 3H), 2,93 (q, J = 6Hz, 2H), 4,07 (s, 2H); 4,54 (s, 2H); 4,97 (s, 1H); 5,08 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8Hz, J = 2Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2Hz, 1H), 9,47 (s, 2H).
Elementær-analyse:
Ber. % C, 56,5; H, 6,9; N, 5,1; Cl, 25,7;
Funnet C, 56,7; H, 6,9; N, 5,0; Cl, 25,5
Referanse-eksempel 17
Butyl-6-|N-(5-fluor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-pyridazin-3-karboksylat
En blanding av butyl-6-etylaminopyridazin-3-karboksylat (beskrevet i referanse-eksempel 13) (10,0 g, 44,8 mmol) og paraformaldehyd (1,7 g, 56,6 mmol) i TFA (100 ml) ble omrørt ved 50-60°C i 1 time inntil det dannet seg en klar løsning. Løsningen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og behandlet med 4-fluorfenol (5,6 g, 50,0 mmol), omrørt i 16 timer og inndampet ved redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom is/vann (200 g) og diklormetan (200 ml), det organiske sjiktet ble vasket med mettet natriumbikarbonatløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat og inndampet under dannelse av en gul gummi. Kromatografi på silika ved eluering med 10% eter i diklormetan ga et fast stoff som krystalliserte fra eter under dannelse avbutyl-6-[N-(5-fluor-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]-pyridazin-3-karboksylat som svakt rosa nåler (2,2 g).
MS (ESP+): 348 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-dg) 5: 0,93 (t, J = 7Hz, 3H); 1,27 (t, J = 7Hz, 3H); 1,43 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 3,72 (q, J = 7Hz, 2H); 4,30 (t, J = 7Hz, 2H); 4,77 (s, 2H); 6,73-7,90 (m, 3H); 7,10 (d, J = 8Hz, 1H); 7,83 (d, J = 8Hz, 1H); 9,83 (s, 1H).
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra butyl-6-[N-(5-fluor-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylat ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i referanse-eksempel 1 (utbytte 95%).
NMR (200MHz, CDC13) 5 0,97(t, J = 8Hz, 3H); l,28(t, J = 7Hz, 3H); l,50(m, 2H); l,80(m, 2H); l,85(s, 3H); 3,80(q, J = 6Hz, 2H); 4,40(t, 2H); 4,45(s, 2H); 4,85(s, 2H); 5,00(s, 1H); 5,10(s, 1H); 6,67(d, J = 8Hz); 7,83(d, J = 8Hz, 1H).
Referanse-eksempel 18
Butyl-6- [N-(5 -klor-2-(cykloheksen-3 -yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3 -karboksylat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra butyl-6-[N-(5-klor-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylat (referanse-eksempel 20) ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i referanse-eksempel 1, bortsett fra at reaksjons-blandingen ble etterlatt i 80 timer ved 50°C, og at elueringsmiddelet som ble anvendt i kromatografien var 10% dietyleter/diklormetan.
MS (ESP+): 444/446 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-de) 5: 0,98 (t, 3H); 1,15 (t, 3H); 1,45 (m, 2H); 1,70 (m, 5H); 1,90 (m, 1H); 2,04 (m, 2H); 3,66 (q, 2H); 4,30 (t, 2H); 4,77 (s, 2H); 4,93 (br s, 1H); 5,83 (dd, 1H); 5,95 (dt, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,26 (dd, 1H); 7,82 (d, 1H).
Referanse-eksempel 19
6-[N-(5-klor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-3-cyanopyridazin
Til en oppløsning av 6-[N-(5-klor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksamid (eksempel 18) (210 mg, 0,6 mmol) i pyridin (10 ml) ved 0°C ble det tilsatt metansulfonylklorid (0,5 ml, 0,6 mmol), og blandingen ble omrørt (slik at den gradvis ble oppvarmet til omgivelsestemperatur ettersom isen smeltet) i 60 timer. Løsningen ble helt i 2N saltsyre (50 ml) over is og produktet ble ekstrahert med dietyleter (200 ml), vasket med vann (3 x 200 ml), tørket over vannfri magnesiumsulfat, hvoretter oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som en brun gummi (260 mg) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Referanse-eksempel 20
Butyl-6- [N-(5 -klor-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]pyridazin-3 -karboksylat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra butyl-6-(etylamino)pyridazin-3-karboksylat og 4-klorfenol ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i referanse-eksempel 1, bortsett fra at 0,4 ekvivalenter trifluoreddiksyre ble tilsatt til reaksjonsblandingen.
NMR (250MHz, DMSO-de) 8: 0,94(t, 3H)); l,17(t, 3H); l,43(m,2H); l,70(m,2H); 3,7(q,2H); 4,28(t, 2H); 4,75(s, 2H); 6,85(d, 1H); 6,97(d, 1H); 7,l(m, 2H); 7,82(d, 1H); 10,1 (bs, 1H).
Referanse-eksempel 21
N-(2-metoksykarbonylfenyl)-6- [N-(5 -klor-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloksy)-benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6-[N-(5-klor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)-benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylsyre (eksempel 19) ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i eksempel 11.
M.S. (ESP+): 495/497 (Mt<T>).
NMR (200 MHz, DMSO-ds) 8: 1,24 (t, 3H); 1,78 (s, 3H); 3,73 (q,2H); 3,90 (s, 3H); 4,55 (s, 2H); 4,88(s, 2H); 4,97 (s, 1H); 5,10 (s, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,07(d, 1H); 7,22 (m, 3H); 7,68 (td, 1H); 7,97 (d, 1H); 8,04 (dd, 1H); 8,83 (d, 1H).
Referanse-eksempel 22
N-(l-metoksykarbonylyetyl)-6-[N-(5-klor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)-benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3 -karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6-[N-(5-klor-2-(2-metylprop-2-enyloksy)-benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylsyre (eksempel 19) ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i eksempel 11, bortsett fra at tittelforbindelsen ikke ble renset ved kolonnekromatografi.
M.S. (ESP+): 447/449 (MH+).
NMR (200 MHz, DMSO-de) 8:1,16 (t, 3H); l,43(d, 3H); 1,78 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 3,71(q, 2H); 4,55(m, 1H); 4,56(s, 2H); 4,85(s, 2H); 4,97 (s, 1H); 5,08 (s, 1H); 7,00(d, 1H); 7,05(d, 1H); 7,16(d, 1H); 7,26(dd, 1H); 7,82(d, 1H); 8,95(d, 1H).
Referanse-eksempel 23
N-(a-metoksykarbonylber^^ amino]pyridazin-3-karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6-[N-(5-klor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)-benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylsyre (eksempel 19) ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i eksempel 11, og renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: 2% iPrOH i diklormetan).
MS: (ESP+): 509/511 (MH<*>)
NMR (200 MHz, DMSO-de) 5: 1,15(t, 3H); l,78(s, 3H); 3,67(s, 3H); 3,69(q, 2H); 4,53(s, 2H); 4,84(s, 2H); 4,97(s, 1H); 5,08(s, 1H); 5,69(d, 1H); 6,97(d,lH); 7,04(d, H); 7,17(d, 1H); 7,25(dd, 1H); 7,38(m, 5H); 7,83(d, 1H); 9,03(d, 1H).
Referanse-eksempel 24
N-etyl-5-klor-2-allyloksybenzylamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en lignende fremgangs-måte som i referanse-eksempel 16, bortsett fra at dimetylformamid ble anvendt som oppløsningsmiddel og allylbromid ble anvendt som alkyleringsmiddel istedenfor metallylklorid. Produktet ble også isolert som den frie basen og ikke som hydrokloridsaltet (14,8 g, 67%).
MS (CI+) : 226 / 228 (MH+)
NMR (250 MHz, DMSO-de) 6: 1,04 (t,3H); 2,57 (q,2H); 3,68 (s, 2H); 4,58 (m, 2H); 5,29 (dd, J=10 Hz, 2Hz, 1H); 5,40 (dd, J=16 Hz, 2Hz, 1H); 6,04 (m, 1H); 6,95 (d, J=8 Hz, 1H); 7,19 (dd, J=8 Hz, 2Hz, 1H); 7,38 (d, 3=2 Hz, 1H).
Referanse-eksempel 25
4-metyltiazol-5 -ylsulfonamid
2-acetylamino-4-metyltiazol-5-ylsulfonamid (100 mg) ble oppløst i hydrazinhydrat (1,1 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Vann (20 ml) ble tilsatt, og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat (5 x 50 ml). De samlede, organiske ekstraktene ble inndampet, destillert azeotropisk med toluen og renset ved MPLC (silika, 5% etanol/diklormetan) under dannelse av 2-amino-4-metyltiazol-5-ylsulfonamid som et voksaktig, fast stoff (170 mg, 46%).
MS: 192 (M+H)<+>
NMR (MHz, DMSO-d6) 6: 2,3 (s, 3H); 7,25 (brs, 2H); 7,4 (brs, 2H).
En oppløsning av 2-amino-4-metyltiazol-5-ylsulfonamid (150 mg, 0,78 mmol) i THF (5,5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av amylnitritt (0,23 ml, 1,56 mmol), oppvarmet ved tilbakeløp dråpevis i løpet av 30 minutter. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i ytterligere 3 timer, hvoretter en ytterligere porsjon av amylnitritt (0,5 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 16 timer. Blandingen ble avkjølt, inndampet til tørrhet og residuet ble renset ved MPLC (5-10% etanol/diklormetan) under dannelse av tittelforbindelsen som et lysebrunt, voksaktig, fast stoff (40 mg, 29%).
MS: 179 (M+H)<+>
NMR (MHz, DMSO-ds) 5: 2,6 (s, 3H); 7,8 (d, 2H); 9,1 (brs, 1H).
Referanse-eksempel 26
6- [N-(5 -brom-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3 -karbohydrazid
Butyl-6-|^-(5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-pyridazin-3-karboksylat (referanse-eksempel 4) (4,3 g, 9,3 mmol) ble oppløst i etanol (170 ml) med hydrazinhydrat (17 ml, 330 mmol) og oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. Oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum og residuet ble behandlet med etylacetat/vann (200 ml av hver). Den organiske fasen ble fraskilt og den vandige fasen ble re-ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). De samlede, organiske fasene ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som en olje som krystalliserte ved henstand (3,66 g, 94%).
MS: 420 (M+H)<+>, 442 (M+Na)<+>
NMR (MHz, DMSO-de) 5: 1,31 (t, 3H); 1,56 (s, 3H); 3,67 (q, 2H); 4,85 (brs, 2H); 4,52 (s, 2H); 4,82 (s, 2H); 4,97 (s, 1H); 5,08 (s, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,1 (m, 2H); 7,37 (dd, 1H); 7,77 (d, 1H); 9,8 (s, 1H).
Referanse-eksempel 27
Etyl-6-[N-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylat
6-[N-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylsyren (eksempel 8) (6,5 g) ble suspendert i etanol (30 ml) og forsiktig behandlet med konsentrert svovelsyre (1,5 ml). Reaksjonen ble oppvarmet til tilbakeløp natten over, deretter ble det organiske oppløsningsmiddel inndampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat/vann og den organiske
fasen ble tørket (MgS04) og inndampet under dannelse av tittelforbindelsen som et brunt, fast stoff (5,86 g).
M.S.(ESP) + :380(M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-de) 8: l,16(t, 3H); l,33(t, 3H); 3,7(q, 2H); 4,35 (q, 2H); 4,76(s, 2H); 6,8( d, 1H); 7,l(m, 2H); 7,26(dd, 1H); 7,83 (d, 1H); 10,19(br s, 1H).
Referanse-eksempel 28
Butyl-6- [N-(5 -brom-2-(but-2-enyloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3 -karboksylat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra butyl-6-[N-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylat ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i referanse-eksempel 9 (E:Z-blanding på 2:1).
NMR (200 MHz, DMSO-dé) 8 0,94(t, 3H); l,15(t, 3H); l,4(m, 2H); l,7(bm, 5H); 3,69 (q, 2H); 4,3(t, 2H); 4,52 og 4,66 (2d, tilsammen 2H); 4,8 l(s, 2H); 5,7(m, 2H); 7,0( d, 1H); 7,07(d, 1H); 7,13(d, 1H); 7,4(dd, 1H); 7,82(d, 1H).
Referanse-eksempel 29
Etyl-6-(N-[5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)]-N-etylamino)-pyridazin-3-karboksylat
En blanding av 6-[N-(5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylsyre (eksempel 2, forbindelse 15) (2,1 g, 5,2 mmol) og karbonyldiimidazol (1,0 g, 5,9 mmol) ble omrørt i tørr THF (25 ml) under argon ved 40-50°C i 1 time. Den resulterende løsningen ble tilsatt til magnesium-enolatet fremstilt fra en blanding av kaliumetylmalonat (1,1 g, 6,5 mmol), trietyl-amin (1,2 ml, 8,6 mmol) og vannfri magnesium-klorid (0,7 g, 7,4 mmol) i acetonitril (40 ml) som var blitt omrørt ved 20-25°C under argon i 2 timer.
Blandingen ble omrørt ved 25°C i 16 timer, oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter, avkjølt og deretter inndampet ved redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom diklormetan (100 ml) og 2N HC1 (100 ml). Det organiske sjiktet ble fraskilt, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert gjennom en silikamatte og gjennom-skylt med eter. De samlede filtratene ble inndampet under dannelse av tittel-forbindelsen som en fargeløs gummi (1,2 g).

Claims (15)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen (I): hvor: A er en eventuelt substituert: fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl eller tiadiazolyl som har minst to naboring-karbonatomer; hvori nevnte eventuelle substituenter er valgt fra halogen, trifluormetyl, nitrogen, hydroksy, amino. Ci-4-alkylamino, diCi^alkylamino, cyano, Ci.6alkoksy, S(0)pCi-6alkyl(p er 0,1 eller 2), Ci^alkyl (eventuelt substituert med hydroksy, amino, halogen, nitrogen eller cyano), S(0)PCF3 (p=0, 1 eller 2), karbamoyl, Ci-4alkylkarbamoyl, di(Ci^alkyl)karbamoyl, C2-6 alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-4alkoksykarbonylamino, CMalkanoylamino, Ci^alkanoyl(N-Ci.4 alkyl)amino, CMalkansulfonamido, benzensulfonamide, aminosulfonyl, Ci^alkylamino-sulfonyl, di(CMalkyl)aminosulfonyl, CMalkoksykarbonyl, Ci^alkanoyloksy, Ci.6alkanoyl, formylCi^alkyl, trifluorCioalkylsulfonyl, hydroksyiminoCl^alkyl, CMalkoksyiminoCi.6 alkyl, og Ci^alkylkarkbamoylamino, og hvor et ringnitrogenatom i A kan være substituert uten å bli kvaternisert, er det usubstituert eller substituert med CMalkyl; forutsatt at -CH(R3)N(R2)B-R og -OD-gruppene er plassert i et 1,2-forhold til hverandre på ring-karbonatomene, og at ringatomet plassert i orto-stilling til -OD-bindingsgruppen (og derfor i 3-stilling i forhold til -CHR 3 NR 2-bindingsgruppen) ikke er substituert; B er en eventuelt substituert: fenyl, pyridyl, tiazolyl, oksazolyl, tienyl, tiadiazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl eller pyrimidyl; hvori nevnte eventuelle substituenter for ringkarbonatomene i B er valgt fra halogen, trifluormetyl, nitrogen, hydroksy, Ci_6alkoksy, Ci^alkyl, amino, CMalkylamino, di(CM alkyl)amino, cyano, -S(0)pCi^alkyl(p er 0, 1 eller 2), karbamoyl, CMalkylkarbamoyl, og di(Ci-4alkyl)karbamoyl, og hvor et ringnitrogenatom i B kan være substituert uten å bli kvaternisert, er det usubstituert eller substituert med CMalkyl; R 1 er plassert på ring B i et 1,3- eller 1,4-forhold til -CH(R 3 )N(R 2)-bindingsgruppen og er karboksy, karboksyCi_3alkyl, tetrazolyl, tetrazolylC, 3alkyl, tetronsyre, hydroksamin-syre, sulfonsyre, eller R har formelen -CONR R hvor R er hydrogen eller C, 6alkyl og R er hydrogen, C,_6alkyl (eventuelt substituert med halogen, amino, CMalkylamino, diCi^ alkylamino, hydroksy, nitro, cyano, trifluormetyl, CMalkoksy eller CMalkoksy-karbonyl), C2 6alkenyl (forutsatt at dobbeltbindingen ikke er i 1-stilling), C2 fialkynyl (forutsatt at trippelbindingen ikke er i 1-stilling), karboksyfenyl, 5- eller 6-leddet heterocyklylC13alkyl, 5- eller 6-leddet heteroarylC, 3alkyl, 5- eller 6-leddet heterocyklyl eller 5- eller 6-leddet heteroaryl, eller Ra og Ra sammen med det amidnitrogenet som de er bundet til (NRaRal) danner en aminosyrerest eller ester derav, eller R <1> har formelen -CONHS02R b hvor R b er C, 6alkyl (eventuelt substituert med halogen, hydroksy, nitro, cyano, amino, CMalkylamino, diCi-4alkylamino, trifluormetyl, CMalkoksy eller CMalkoksy-karbonyl), C2 6alkenyl (forutsatt at dobbeltbindingen ikke er i 1-stilling), C2 6alkynyl (forutsatt at trippelbindingen ikke er i 1-stilling), 5- eller 6-leddet heterocyklyl-C, 3alkyl, 5- eller 6-leddet heteroarylCj 3alkylfenyl-C, 3alkyl, 5- eller 6-leddet heterocyklyl, 5- eller 6-leddet heteroaryl eller fenyl; hvor hvilken som helst heterocyklyl- eller heteroarylgruppe i R al eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, nitro, cyano, trifluormetyl, CMalkoksy eller CMalkoksykarbonyl, og hvilken som helst fenyl-, heterocyklyl- eller heteroarylgruppe i R<b> eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, nitro, hydroksy, amino, cyano, C, 6alkoksy, S(0)pCj^ alkyl (p er 0,1 eller 2), Ci^alkylkarbamoyl, CMalkylkarbamoyl, di(CMalkyl)karbamoyl, C2;6_alkenyl, C2 6alkynyl, CMalkoksykarbonylamino, CMalkanoylamino, CMaucanoyl-(N-CMalkyl)amino, CMalkan-sulfonamido, benzensulfonamido, aminosulfonyl, C^alkyl-aminosulfonyl, di(CMalkyl)aminosulfonyl, Ci ^alkoksykarbonyl, Cj^<a>lkanoyloksy, C16 alkanoyl, formylCMalkyl, hydroksyiminoCj^alkyl, CMalkoksyiminoC, 6alkyl eller C,^alkyl-karbamoylamino; eller R<1> har formelen -S02N(R°)R<cl> hvor R<c> er hydrogen eller CMalkyl og R<cl> er hydrogen eller CMalkyl; eller R<1> har formelen (IA), (IB) eller (IC): hvor X er CH eller nitrogen, Y er oksygen eller svovel, Y' er oksygen eller NR<d> og Z er CH2, NR<d> eller oksygen, forutsatt at det ikke er mer enn ett ringoksygen, og at det er minst to ring-heteroatomer, og hvor Rd er hydrogen eller CMalkyl; R 2er hydrogen, C,_6alkyl eventuelt substituert med hydroksy, cyano eller trifluormetyl, C26alkenyl (forutsatt at dobbeltbindingen ikke er i 1-stilling), C2^alkynyl (forutsatt at trippelbindingen ikke er i 1-stilling), fenylC, 3alkyl eller pyridylC, 3alkyl; R 3er hydrogen, metyl eller etyl; D er hydrogen, en eventuelt substituert 5-7-leddet, karbocyklisk ring inneholdende én dobbeltbinding, CMalkyl substituert med en eventuelt substituert 5-7-leddet, karbocyklisk ring inneholdende én dobbeltbinding, hvori nevnte eventuelle substituenter er valgt fra CMalkyl, C24alkenyl, C2-4alkynyl, halogen, hydroksy, amino, CMalkylamino, di-(Ci-4alkyl)amino, cyano, trifluormetyl, okso, Cm alkanoyl, karboksy og karbamoyl; eller D har formelen -(CH2)„CH(R<4>)C(R<5>)=C(R<6>)R<7> hvor: R 4 er hydrogen, metyl eller etyl; R<5> er hydrogen, metyl, brom, klor, fluor eller trifluormetyl; R6 er hydrogen, CMalkyl, brom, klor, fluor eller trifluormetyl; R 7 er hydrogen, CMalkyl, brom, klor, fluor eller trifluormetyl; n er 0 eller 1; eller et N-oksyd av -NR 2, hvor kjemisk mulig; eller et S-oksyd av svovel inneholdende ringer, hvor kjemisk mulig; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrol<y>serbar ester eller amid derav; med unntak av 4-[5-karboksy-2-hydroksybenzylamino]benzosyre, 4-[2,5-dihydroksy-benzylaminojbenzosyre, 5-[2-hydroksybenzylamino]-2-hydroksy-benzosyre, 3-[2,5-di-hydroksybenzylamino]benzosyre, 4-[2,5-dihydroksyberizyl-amino]ben2enkarboksarnid, 3~[2-hydroksybenzylamino]benzosyre, 4-[2,5-dihydroksybenzylamino]-2-hydroksybenzosyre, 4-[2-hydroksybenzylamino]-2-hydroksybenzosyre og 4-[2-hydroksybenzylamino]benzosyre.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er eventuelt substituert fenyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at R er hydrogen.
4. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R<2> er hydrogen, metyl, etyl eller propyl.
5. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 4, karakterisert ved atBer eventuelt substituert: pyridyl, fenyl, tiazolyl, tienyl, pyridazinyl eller oksazolyl.
6. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 5, karakterisert ved at R<1> er karboksy, karbamoyl eller tetrazolyl, eller R<1> har formelen -CONR<a>R<al> hvor Ra er hydrogen eller CMalkyl, og R<al> er eventuelt substituert med hydroksy, C2^alkenyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, pyridylCi_3alkyl, eller R<1> har formelen -CONHS02R<b> hvor R<b> er eventuelt substituert CMalkyl, fenyl eller 5- eller 6-leddet heteroaryl.
7. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 5, karakterisert ved at R<1> er karboksy, tetrazol eller har formelen -CONHR<al> hvor R<al> er pyridylmetyl eller CMalkyl eventuelt substituert med hydroksy, eller har formelen -CONHSC«2R<b> hvor R<b> er C-^alkyl, 3,5-dimetylisoksazol-4-yl eller 5-acetamido-l,3,4-tiazol-2-yl.
8. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 7, karakterisert ved at A er substituert med halogen, nitro, trifluormetyl, cyano, amino, CMalkoksy, karbamoyl, Cm-alkylkarbamoyl, di(Ci-4alkyl)karbamoyl, Ci^alkanoylamino, Ci.6alkylS(0)p-, Ci^alkan-sulfonamido, benzensulfonamido, Ci.6alkanoyl, C-MalkoksyiminoCMalkyl eller hydroksyiminoC Malkyl.
9. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 8, karakterisert ved atBer substituert med halogen, trifluormetyl, Ci-4alkyl, amino, CMalkylamino, di-CMalkylamino, nitro, hydroksy, Ci.6alkoksy eller cyano, eller B er usubstituert (forskjellig fra det som er gjengitt i formelen (I)).
10. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 9, karakterisert ved at Der hydrogen.
11. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 9, karakterisert ved at D er en 5-6-leddet, karbocyklisk ring inneholdende én dobbeltbinding (eventuelt substituert med metyl), metyl substituert med en 5-6-leddet, karbocyklisk ring inneholdende én dobbeltbinding (eventuelt substituert med metyl), eller har formelen -CFfeCXR 5 )=C(R 6 )R7 hvor R<5>, R6 og R<7> er som definert i krav 1.
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra: 2-|]N-(5-brom-2-(2-klorallyloksy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboksylsyre; 2-[N-(5-brom-2-(l-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboksylsyre; 2-|^-(5-brom-2-(but-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylaniino]-5-pyridylkarboksylsyre;
2- [N-(5 -brom-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloksy)benzyl)-N-etylamino] -5 -pyridylkarboksylsyre; 2-[N-(5-brom-2-(4-metylpent—3-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboksylsyre; 2-[N-(5-brom-2-(3-metylbut-2-en-l-yloksy)benzyl)N-etylamino]-5-pyridylkarboksylsyre;
2-[N-(5 -brom-2-(but-3 -en-1 -yloksy)benzyl)-N-etylamino] -5 -pyridylkarboksylsyre; 2-[N-(5-brom-2-(cykloheks-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboksylsyre;
2- [N-(5 -brom-2-(3 -metylcykloheks-2-en-1 -yloksy)benzyl-N-etylamino] -5 -pyridylkarboksylsyre; 2-[N-(5-brom-2-(2-metyl-5-{l-metyleten-l-yl}cykloheks-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboksylsyre; 2-[N-(5-brom-2-(3,5,5-trimetylcykloheks-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboksylsyre; Z-2-[N-(5-brom-2-(2,3-dildorprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboksylsyre; E-2-[N-(5-brom-2-(2,3-diklorprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboksylsyre; 2-[N-(5-brom-2-(prop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboksylsyre; 2-[N-(5-brom-2-(2-metylbut-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboksylsyre; 2-pvf-(5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyridazinkarboksyl-syre;
2-[N-(5 -brom-2-(prop-2-en-1 -yloksy)benzyl)-N-etylamino]-5 -pyirdazinkarboksylsyre; 2-|>J-(5-brom-2-(but-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyirdazinkarboksylsyre; 6-|T^-(5-brom-2-(klorprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylsyre; 2-[N-(5-brom-2-(2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]-5-karboksarnid; 5-[2-(N-(5-brom-2-(2-klorprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino)-5-pyridyl]-tetrazol:
5- [2-(N-(5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino)-5-pyridyl]-tetrazol: 2-[N-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]pyridin-5-karboksylsyre:
6- [N-(5-brom-2-hydroksybensyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylsyre; 5-[6-(N-(5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-e1ylamino)pyrid 5-[6-(N-(5-brom-2-(cykloheks-2-enyloksy)benzyl)-N-etylamino]-pyridazin-3-yl]teto N-propansulfonyl-6-P^-(5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]pridazine-3 -karboksamid; N-fenylsulfonyl-6- [N-(5 -brom-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksamid; N-fenylsulfonyl-6-|^-(5-brom-2-(2-Uorpro 3-karboksamid; N-propylsulfonyl-6-[N-(5-brom-2-(2-klorprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksamid; N-propylsulfonyl-6-|N-(5-brom-2-(cyklote 3-karboksamid; N-fenylsulfonyl-6-|N-(5-brom-2-(cykloheks-^^ 3-karboksamid; N-(3,5-dimetylisoksazol-4-l)sulfonyl-6-pSI-(5-brom-2-(prop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3 -karboksamid;
N-(5 -acetylamino-1,3,4-tiadiazol-2-yl)sulfonyl-6- psi-(5-brom-2-(prop-2-en-1 -yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3 -karboksamid; N-benzensulfonyl-2-[N-(5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-pyridin-5 -karboksamid; N-propylsulfonyl-2-[N-(5-brom-2-(2-metylpro^ 5- karboksamid; N-fenylsulfonyl-2-[N-(5-brom-2-(2-klorprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-pyridin-5^ karboksamid; N-propylsulfonyl-2-|^-(5-brom-2-(2-klorprop-2-en-l-yloksy)benzyl-N-etylamino]pyridin-5-karboksamid;
6- [N-(5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)ben^^ 6-|N-(5-brom-2-(2-Worprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyirdazm-3-karboksylsyre; 6-[N-(5-brom-2-(cykloheks-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksyls N-(3,5-dimetylisoksazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-ylosky)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3 -karboksamid; 6-[N-(5-ldor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl-N-etylammo]pyridazm-3-karboksamid 6-|N-(5-klor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazm-3-karboksylsyre; N-(2-(pyrrolidino)etansulfonyl)-6-[N-(5-klor—2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)N-etylarnino]pyridazin-3-karboksamid; N-(2-(morfolino)etansulfonyl)-6-|N-(5-klor-2-^^ etylarnino]pyridazin-3-karboksamid; 6-[N-(5-fluor-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylsyre; 6-|^-(5-klor-2-(cykloheksen-3-yloksy)benzyl)-N-etylammo]pyridazin-3-karboks N-(3,5-dimetylisoksazol-4-ylsulfonyl)-6-(N-(5-klor-2-(cy]doheksen-3-yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylamid; 5- [6-(N- [5 -klor-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloksy)benzyl] -N-etylarnino)pyirdazin-3-yl]-tetrazol; N-(3,5-dimetylisoksazol-4-ylsulfonyl)-6^ etylamino]pyridazin-3-karboksamid; N-(trifluormetansulfonyl)-6-(TSr-(5-klor-2-(2-metylprop-2-en-l-pyridazin-3 -karboksamid; N-(2-karboksyfenyl)-6- [N-(5 -klor-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloksy)benzyl)-N-etylamino] - pyridazin-3-karboksamid; N-(l-karboksyetyl)-6-[N-(5-klor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-pyridazin-3 -karboksamid; N-(a-karboksybenzyl)-6-[N-(5-klor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]-pyridazin-3 -karboksamid; N-(3,5-dimetylisoksazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-ldor-2-allyloksybenzyl)-N-e1ylamino]-pyridazin-3-karboksamid; 6- pvr-(5-klor-2-allyloksybenzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksamid; 6-]^-(5-klor-2-allyloksybenzyl)-N-etylarruno]pyridazin-3-karboksylsyre; N-(4-metyltiazol-5-ylsulfonyl)-6-[N-(5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl-N-etylanuno]pyridazin-3-karboksarnid; 5- [6-(N- [5 -brom-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloksy)benzyl)-N-etylamino)pyridazin-3 -yl] -2-tiokso-2,3 -dihydro-1,3,4-oksadiazol; 2-[6-(N-[5-brom-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl]-N-etylamino)pyridazin-3-yl]-l,3,4-oksadiazol; 6- P^-(5-Uor-2-(2-metylprop-2-en-l-yloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-sulfonamid; og 5 - [6-(N-(5 -brom-2-(2-metylprop-2-en-1 -yloksy)benzyl)-N-etylamino)pyridazin-3-yl] -3 - hydroksy-2-metylpyrazol; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 12 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
14. Anvendelse av en forbindelse med formelen (I) som definert i krav 1, for fremstilling av et medikament for lindring av smerte.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 eller en forbindelse med formelen (III) 9 1 1 10 2 hvor R er R som definert i krav 1 eller beskyttet R , R er R som definert i krav 1 eller beskyttet R ; R , n, A, B og D er som i krav 1 og hvilke som helst eventuelle substituenter eventuelt er beskyttet og minst én beskyttelsesgruppe er tilstede, karakterisert ved: a) når B er en aktivert heterocyklus og R 10 er hydrogen eller CMalkyl, omsetning av en forbindelse med formelen (IV) med en forbindelse med formelen (V): b) omsetning av en forbindelse med formelen (VI) med en forbindelse med formelen (VII): 2 9 c) omdanning av X til R i en forbindelse med formelen (VIII): 10 10 3 d) når R er forskjellig fra hydrogen, omsetning av en forbindelse med formelen R X med en forbindelse med formelen (IX): e) omsetning av en forbindelse med formelen (X) med en forbindelse med formelen (XI): f) omsetning av en forbindelse med formelen (XII) med en forbindelse med formelen (XVIII): g) omsetning av en forbindelse med formelen (XIV) med en forbindelse med formeler (XV): hvor R 3 , R 9 , R 10 , A, B, D og n er som definert i krav 15, X og X <1>er utgående grupper, 2 9 3 X er en forløper for R , X er en utgående gruppe, X er en aktiverings-gruppe som lar seg fjerne, X 5 er en utgående gruppe, X 6 er en aktiveringsgruppe og X 7 er halogen eller en aktive hydroksygruppe; og deretter, om nødvendig: i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; ii) dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt; iii) dannelse av en in vivo-hvdrolyserbar ester eller amid; iv) omdanning av én eventuell substituent til en annen eventuell substituent.
NO19975984A 1995-06-20 1997-12-19 Aromatiske forbindelser, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav samt farmasöytiske blandinger inneholdende dem NO311131B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9512475.6A GB9512475D0 (en) 1995-06-20 1995-06-20 Aromatic compounds
GBGB9601465.9A GB9601465D0 (en) 1996-01-25 1996-01-25 Aromatic compounds
PCT/GB1996/001443 WO1997000864A1 (en) 1995-06-20 1996-06-17 Aromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO975984D0 NO975984D0 (no) 1997-12-19
NO975984L NO975984L (no) 1997-12-19
NO311131B1 true NO311131B1 (no) 2001-10-15

Family

ID=26307242

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19975984A NO311131B1 (no) 1995-06-20 1997-12-19 Aromatiske forbindelser, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav samt farmasöytiske blandinger inneholdende dem

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6100258A (no)
EP (1) EP0847391B1 (no)
JP (1) JP3949167B2 (no)
KR (1) KR19990023007A (no)
CN (1) CN1114598C (no)
AR (1) AR004670A1 (no)
AT (1) ATE211132T1 (no)
AU (1) AU699691B2 (no)
BG (1) BG63778B1 (no)
BR (1) BR9608908A (no)
CA (1) CA2220529A1 (no)
CZ (1) CZ290924B6 (no)
DE (1) DE69618210T2 (no)
DK (1) DK0847391T3 (no)
EE (1) EE9700342A (no)
ES (1) ES2169248T3 (no)
HR (1) HRP960289B1 (no)
HU (1) HUP9802705A3 (no)
IL (1) IL118663A (no)
MX (1) MX9710261A (no)
MY (1) MY132432A (no)
NO (1) NO311131B1 (no)
NZ (1) NZ311083A (no)
PL (1) PL324166A1 (no)
PT (1) PT847391E (no)
RU (1) RU2198878C2 (no)
SK (1) SK282458B6 (no)
TW (1) TW502026B (no)
WO (1) WO1997000864A1 (no)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
TW502026B (en) * 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
EP0752421B1 (en) * 1995-07-07 2005-10-12 AstraZeneca AB Ortho-substituted aromatic compounds, containing three (het)aryl moieties, their preparation and their use as prostaglandin E2-(PGE2)-antagonists
EP0783577B1 (en) * 1995-07-26 2008-07-09 AstraZeneca AB Chimeric receptors and methods for identifying compounds active at metabotropic glutamate receptors and the use of such compounds in the treatment of neurological disorders and diseases
EP1000932B9 (en) * 1997-06-27 2005-12-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic ring derivatives
GB9903476D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Therapeutic agents
WO2001083434A2 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 F. Hoffmann-La Roche Ag P-(sulfonyl)-aryl and heteroaryls amines
SE0100873D0 (sv) * 2001-03-13 2001-03-13 Astrazeneca Ab Method of treatment
WO2003035064A1 (en) 2001-10-23 2003-05-01 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pyrazolidinone compounds as ligands of the prostaglandin ep2 and/or ep4 receptors
WO2003053923A2 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
JP4754820B2 (ja) 2002-06-10 2011-08-24 メルク セローノ ソシエテ アノニム プロスタグランジン作動薬としてのγラクタムおよびその使用
AU2003268292A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-19 Biostratum, Inc. Inhibitors of post-amadori advanced glycation end products
AU2005313380A1 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Merck Serono Sa Pyrrolidin-2-one derivatives for use as DP1 receptor agonists
AR052429A1 (es) 2004-12-23 2007-03-21 Glaxo Group Ltd Compuesto de arilpiridina, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para l a eleboracion de un medicamento y procedimiento para prepararlo
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
US7767710B2 (en) * 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
NZ578988A (en) 2007-02-16 2012-03-30 Ono Pharmaceutical Co Therapeutic agent for urinary excretion disorder
US20090163440A1 (en) * 2007-09-26 2009-06-25 Waddell David D Ion-Channel Regulator Compositions and Methods of Using Same
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
US20120101282A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Pascal Dott Process for the preparation of nicotinamide derivatives
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
RS58594B1 (sr) * 2013-12-17 2019-05-31 Lilly Co Eli Jedinjenja dimetilbenzoeve kiseline

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3657430A (en) * 1969-06-25 1972-04-18 Merck & Co Inc Composition and methods for treating inflammation
US3632760A (en) * 1969-06-25 1972-01-04 Merck & Co Inc Treatment of inflammation
DE2120091A1 (de) * 1971-04-24 1972-11-09 Agfa-Gevaert Ag, 5090 Leverkusen Farbbildner für das Peroxid-Farbverstärkungs-Verfahren
US4350822A (en) * 1975-03-12 1982-09-21 American Cyanamid Company Antilipidemicpara-[aryl(alkyl or alkenyl)amino]benzoic acid derivatives
AU510758B2 (en) * 1976-01-19 1980-07-10 The Dow Chemical Company P-benzylaminobenzoic acids
GB1576007A (en) * 1976-02-11 1980-10-01 Beecham Group Ltd Hypolipidaemic compositions
US4206145A (en) * 1976-02-11 1980-06-03 Beecham Group Limited Hypolipidaemic compounds and compositions
EP0000816A1 (en) * 1977-08-06 1979-02-21 Beecham Group Plc Substituted amino-pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4152452A (en) * 1977-10-06 1979-05-01 William H. Rorer, Inc. Method of topically treating inflammation
GB2041363B (en) * 1979-01-19 1982-10-06 Pfizer Ltd N-benzyl-imidazoles
US4277496A (en) * 1979-06-04 1981-07-07 Laboratorios Bago S.A. Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain
US4578390A (en) * 1981-12-14 1986-03-25 Merck & Co., Inc. Hydroxybenzylamino derivatives as anti-inflammatory agents
CA1193598A (en) * 1982-05-06 1985-09-17 Rafael Foguet 2-amino-benzoic acid derivatives and processes for their production
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates
GB8320699D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Ethylenediamines
US4614617A (en) * 1985-02-25 1986-09-30 G. D. Searle & Co. Intermediates for 8-chlorodibenz[(b,f)][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-(sulfinyl- and sulfonyl-containing acyl)hydrazides
US4725619A (en) * 1985-04-16 1988-02-16 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4631287A (en) * 1985-04-16 1986-12-23 Usv Pharmaceutical Corp. Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4728668A (en) * 1985-04-16 1988-03-01 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4704386A (en) * 1985-08-29 1987-11-03 G. D. Searle & Co. 8-chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-[(phenylsulfinyl-, and phenylsulfonyl)alkanoyl]hydrazides
US4937373A (en) * 1988-12-08 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted naphthalene carboxylic acids
DE3903989A1 (de) * 1989-02-10 1990-09-20 Basf Ag Diphenylheteroalkylderivate, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika
US5284954A (en) * 1990-09-10 1994-02-08 Abbott Laboratories Process for the preparation of tetrazoles
US5210206A (en) * 1990-09-10 1993-05-11 Abbott Laboratories 1,3-oxazolyl substituted biphenyl
IE912956A1 (en) * 1990-09-10 1992-03-11 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists
US5250548A (en) * 1990-09-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
GB9021813D0 (en) * 1990-10-08 1990-11-21 Ici Plc Tricyclic heterocycles
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
AU658646B2 (en) * 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9120640D0 (en) * 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Tricyclic heterocycles
DE4241632A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5324743A (en) * 1992-12-10 1994-06-28 Eli Lilly And Company Leukotriene B4 antagonists
US5420270A (en) * 1993-10-07 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Aryl substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US5441950A (en) * 1994-06-09 1995-08-15 G. D. Searle & Co. Substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine carbamate compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9420557D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
US5530157A (en) * 1995-02-16 1996-06-25 Scios Nova Inc. Anti-inflammatory benzoic acid derivatives
TW434240B (en) * 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
TW502026B (en) * 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
EP0752421B1 (en) * 1995-07-07 2005-10-12 AstraZeneca AB Ortho-substituted aromatic compounds, containing three (het)aryl moieties, their preparation and their use as prostaglandin E2-(PGE2)-antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
PT847391E (pt) 2002-06-28
NO975984D0 (no) 1997-12-19
HRP960289A2 (en) 1997-12-31
BG63778B1 (bg) 2002-12-29
MY132432A (en) 2007-10-31
JP3949167B2 (ja) 2007-07-25
ATE211132T1 (de) 2002-01-15
AR004670A1 (es) 1999-03-10
RU2198878C2 (ru) 2003-02-20
DE69618210D1 (de) 2002-01-31
CA2220529A1 (en) 1997-01-09
HUP9802705A3 (en) 1999-03-29
TW502026B (en) 2002-09-11
CN1114598C (zh) 2003-07-16
AU699691B2 (en) 1998-12-10
MX9710261A (es) 1998-03-29
IL118663A (en) 2001-04-30
HRP960289B1 (en) 2002-10-31
AU6232196A (en) 1997-01-22
PL324166A1 (en) 1998-05-11
SK173397A3 (en) 1998-07-08
US6100258A (en) 2000-08-08
ES2169248T3 (es) 2002-07-01
BR9608908A (pt) 1999-03-02
CZ411097A3 (cs) 1998-03-18
WO1997000864A1 (en) 1997-01-09
CZ290924B6 (cs) 2002-11-13
DK0847391T3 (da) 2002-03-25
EE9700342A (et) 1998-06-15
EP0847391A1 (en) 1998-06-17
EP0847391B1 (en) 2001-12-19
CN1193966A (zh) 1998-09-23
SK282458B6 (sk) 2002-02-05
HUP9802705A2 (hu) 1999-02-01
NO975984L (no) 1997-12-19
KR19990023007A (ko) 1999-03-25
NZ311083A (en) 2000-01-28
BG102174A (en) 1998-09-30
JPH11507939A (ja) 1999-07-13
IL118663A0 (en) 1996-10-31
DE69618210T2 (de) 2002-07-18
US6313148B1 (en) 2001-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311131B1 (no) Aromatiske forbindelser, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav samt farmasöytiske blandinger inneholdende dem
US5994353A (en) Aromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
EP0773930B1 (en) Aromatic amino ethers as pain relieving agents
EP1670763A1 (en) Cyclopentene compounds