CZ411097A3 - Aromatické sloučeniny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Aromatické sloučeniny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ411097A3
CZ411097A3 CZ974110A CZ411097A CZ411097A3 CZ 411097 A3 CZ411097 A3 CZ 411097A3 CZ 974110 A CZ974110 A CZ 974110A CZ 411097 A CZ411097 A CZ 411097A CZ 411097 A3 CZ411097 A3 CZ 411097A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
alkyl
compound
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ974110A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ290924B6 (cs
Inventor
Gloria Anne Breault
Original Assignee
Zeneca Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9512475.6A external-priority patent/GB9512475D0/en
Priority claimed from GBGB9601465.9A external-priority patent/GB9601465D0/en
Application filed by Zeneca Limited filed Critical Zeneca Limited
Publication of CZ411097A3 publication Critical patent/CZ411097A3/cs
Publication of CZ290924B6 publication Critical patent/CZ290924B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Aromatické sloučeniny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Vynález se týká nových aromatických sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které vykazují užitečné farmakologické vlastnosti. Sloučeniny podle vynálezu jsou zejména antagonisty prostaglandinů E-typu, které působí zvyšování bolesti. Vynález se také týká způsobů přípravy těchto aromatických sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, dále nových farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují, a použití těchto sloučenin k zmírňování bolesti.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při léčení bolestí, jako jsou bolesti spojené se stavem kloubů (jako je revmatická arthritida a osteoarthritida), pooperační bolesti, poporodní bolesti, bolesti spojené se stavem zubů (jako jsou zubní kazy a zánět dásní), bolesti spojené s popálením (včetně spálení sluncem) , při léčení poruch kostí (jako je osteoporosa, hyperkalcinemie zhoubného bujení a Pagetova nemoc), bolestí spojených se sportovními zraněními a podvrtnutími a ostatních bolestivých stavů, při kterých hrají prostaglandiny typu E úplnou nebo částečnou pathofysiologickou roli.
Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDS) a opiáty tvoří hlavní skupinu léčiv ke zmírňování bolesti. Avšak oba tyto typy vykazují nežádoucí vedlejší účinky. Nesteroidní protizánětlivá léčiva působí gastrointestinální dráždění a opiáty jsou návykové.
Nyní byla nalezena třída sloučenin strukturně odlišných od nesteroidních protizánětlivých léčiv a opiátů, přičemž tyto sloučeniny lze použít ke zmírňování bolesti.
• ·· · ·· • · · · ·· · · · ·· • · · · · · · ·
9 9 9 9 999999
9 9 9 9 9 9
999 99 999 9999 99 9
Sloučeniny podle vynálezu také vykazují protizánětlivé, antipyretické a protiprůjmové vlastnosti a jsou účinné u dalších stavů, při kterých prostaglandin E2(PGE2) hraje úplnou nebo částečnou pathofysiologickou roli.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina 4-[5-karboxy-2-hydroxybenzylamino]benzoová kyselina je popsána v Chemical Abstracts, sv. 101, abstrakt č. 63594 jako chemický meziprodukt. Sloučenina 4- [2,5-dihydroxybenzylamino]benzoová kyselina je popsána v práci A. Mazumder a j., Biochemistry, 1995, 34 . 15111 jako inhibitor enzymu proteinkinasy. Sloučeniny 5-[2-hydroxybenzylamino]-2-hydroxybenzoová kyselina a 3 -[2,5-dihydroxybenzylamino]benzoová kyselina jsou popsány v práci H. Chen a j., J. Med. Chem. , 1993,
36. 4094 jako inhibitory EGF receptoru spojeného s účinností tyrosinkinasy. Sloučenina 4-[2,5-dihydroxybenzylamino]benzenkarboxamid je popsána v práci Chin-Yi Hsu a j., J. Biol. Chem., 1991, 266. 21105 jako inhibitor EGF receptoru tyrosinkinasy.
Sloučenina 3-[2-hydroxybenzylamino]benzoová kyselina je popsána v práci M. Iskander a j., Eur. J. Med. Chem., 1991, 26 , 129 jako inhibitor GABA-aminotransferasy. Sloučenina 4[2,5-dihydroxybenzylamino)-2-hydroxybenzoová kyselina je popsána v GB patentu 1 393 727 pro použití při fotografickém chemickém procesu. Sloučenina 4-[2-hydroxybenzylamino]-2-hydroxybenzoová kyselina je popsána v práci G. Walker a j., J. Med. Chem., 1966, 2., 624, ale není popsán žádný farmakologický účinek této sloučeniny. Sloučenina 4- [2-hydroxybenzylamino]benzoová kyselina popsána v Chemical Abstracts, sv. 102, abstrakt 1871w jako možný regulátor růstu rostlin.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
-2aR3R2
CHN-B-R1 (I) /
A \
OD kde
A je popřípadě substituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl nebo thiadiazolyl, které mají alespoň dva sousední kruhové atomy uhlíku, za předpokladu, že skupiny -CH (R3) N (R2) B-R1 a -OD jsou navzájem umístěny v poloze 1,2 na kruhových atomech uhlíku a kruhový atom umístěný v ortho poloze ke skupině OD (a tudíž v poloze 3 vzhledem ke skupině -CHR3NR2-) není substituován,
B je popřípadě substituovaný fenyl, pyridyl, thiazolyl, oxazolyl, thienyl, thiadiazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl nebo pyrimidyl,
R1 je umístěný na kruhu B v polohách 1,3 nebo 1,4 vzhledem ke skupině -CH(R3) N (R2)- a je to karboxyskupina, karboxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, tetrazolyl, tetrazolylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, tetronová kyselina, hydroxamová kyselina, sulfonová kyselina nebo R1 je skupina vzorce -CONRaRal, kde Ra je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Ral je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná atomem halogenu, aminoskupinou, alkylamino-
-3• · • 4 ·· • · • · • · • · • · · · • · • · · · · skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou v každé alkylové skupině, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou atomy uhlíku v alkoxyskupině), atomy uhlíku (za předpokladu, alkinylová trojná vazba pětičlenná nebo až 3 atomy šestičlenná s 1 až 4 atomy uhlíku nitroskupinou, alkoxyskupinou skupinou s 1 až skupina se 2 až není v poloze 1) předpokladu, že skupina, skupina s pětičlenná nebo atomy uhlíku v heterocyklylová heteroarylová dusíkem, ke alkenylová že dvojná vazba skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za není v poloze 1), karboxyfenylová šestičlenná heterocyklylalkylová uhlíku v alkylové skupině, nebo heteroarylalkylová skupina s 1 až 3 alkylové skupině, pětičlenná nebo skupina nebo pětičlenná nebo skupina nebo Ra a Ral spolu dohromady kterému jsou připojeny (NRaRal) , nebo jejího esteru, nebo R1 kde Rb je alkylová skupina s 1 substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, aminoskupinou, šestičlenná šestičlenná s amidickým tvoří zbytek je až skupina vzorce uhlíku aminokyseliny
-CONHSO2Rb, (popřípadě nitroskupinou, s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s uhlíku v každé alkylové skupině, atomy hydroxyskupinou, alkylaminoskupinou až 4 atomy trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině), alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že dvojná vazba není v poloze 1), alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že trojná vazba není v poloze 1), pětičlenná nebo šestičlenná heterocyklylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, nebo pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, fenylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, pětičlenná nebo šestičlenná heterocyklylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylová skupina nebo fenylová skupina, *
-4kde jakákoliv je popřípadě nitroskupinou, alkoxyskupinou s s 1 až 4 atomy heterocyklylová nebo substituována atomem • · • · • · • · · • · • · · heteroarylová skupina v Ral halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, až 4 ·· • · · • · • · atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou uhlíku v alkoxyskupině, a jakákoliv nebo heteroarylová skupina v Rb je atomem halogenu, trifluormethylovou , hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou je 0, 1 nebo 2) a kde alkylová skupima má 1 až 6 alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s atomy uhlíku v alkylové skupině, s 1 až 4 atomy uhlíku v každé skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou v alkoxyskupině, alkanoylaminoskupinou s alkanoyl(N-alkyl)aminoskupinou s alkanoylskupině a s 1 až 4 atomy alkansulfonamidoskupinou s 1 až skupinou fenylová, popřípadě skupinou, heterocyklylová substituována nitroskupinou, kyanoskupinou,
S(O)palkyl- (p atomů uhlíku, karbamoylovou uhlíku, až 4 skupinou dialkylkarbamoylovou alkylové skupině, alkenylovou alkinylovou skupinou se 2 až 6 s 1 až 4 atomy uhlíku 1 až 4 atomy uhlíku, až uhlíku v atomy atomy uhlíku v alkylové skupině, uhlíku, benzensulfonamidoskupinou, aminosulfonylovou skupinou, alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, dialkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, formylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, hydroxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, alkoxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo alkylkarbamoylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, nebo R1 je zbytek vzorce -SO2N (Rc) Rcl, kde Rc je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a
RC1 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R1 je zbytek vzorců ΙΑ, IB nebo IC
Vrd Y
0-N Rd (IA)
N-Y’
Rd (IB)
N-Z (IC) kde X je CH nebo atom dusíku, Y je atom kyslíku nebo síry, Y' je atom kyslíku nebo NRd a Z je CH2, NRd nebo atom kyslíku, za předpokladu, že zde není více než jeden kruhový atom kyslíku a že jsou zde alespoň dva heteroatomy v kruhu a kde Rd je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že dvojná vazba není v poloze 1) , alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že trojná vazba není v poloze 1), fenylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině,
R3 je atom vodíku, methylová nebo ethylová skupina,
D je atom vodíku, popřípadě substituovaný pětičlenný až sedmičlenný karbocyklický kruh obsahující jednu dvojnou vazbu, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná popřípadě substituovaným pětičlenným až sedmičlenným karbocyklickým kruhem obsahujícím jednu dvojnou vazbu nebo je D skupina vzorce (CH2) nCH (R4) C (Rs) =C(RS)R7, kde
R4 je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina,
R5 je atom vodíku, methylová skupina, atom bromu, chloru nebo fluoru nebo trifluormethylová skupina,
R6 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom bromu, chloru nebo fluoru nebo trifluormethylová skupina, ·· ··· · _ ¢: _ ··· · ···· O ······· ··· * • · · · · · · • · · · · ··*>···· ·· ·
R7 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom bromu, chloru nebo fluoru nebo trifluormethylová skupina, n j e 0 nebo 1 a N-oxidy skupiny -NR2, kde je to chemicky možné, a S-oxidy kruhů obsahujících síru, kde je to chemicky možné, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a in vivo hydrolysovatelné estery a amidy, s výjimkou 4-[5-karboxy-2-hydroxybenzylamino]benzoové kyseliny,
4-[2,5-dihydroxybenzylamino]benzoové kyseliny, 5-[2-hydroxybenzylamino]-2-hydroxybenzoové kyseliny, 3 -[2,5-dihydroxybenzylamino]benzoové kyseliny, 4 -[2,5-dihydroxybenzylamino]benzenkarboxamidu, 3 -[2-hydroxybenzylamino]benzoové kyseliny,
4-[2,5-dihydroxybenzylamino]-2-hydroxybenzoové kyseliny,
-[2-hydroxybenzylamino]-2-hydroxybenzoové kyseliny a 4-[2hydroxybenzylamino]benzoové kyseliny.
Pětičlenným nebo šestičlenným heteroarylovým kruhovým systémem je monocyklický arylový kruhový systém mající 5 nebo 6 atomů v kruhu, kde 1, 2 nebo 3 kruhové atomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, kyslíku a síry.
Pětičlenným nebo šestičlenným nasyceným nebo částečně nasyceným heterocyklickým kruhem je kruhový systém mající 5 nebo 6 atomů v kruhu, kde 1, 2 nebo 3 kruhové atomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, kyslíku a síry.
Pětičlenným až sedmičlenným karbocyklickým kruhem obsahujícím jednu dvojnou vazbu je monocyklický kruh, obsahující pouze jednu dvojnou vazbu.
Jednotlivé pětičlenné nebo šestičlenné monocyklické heteroarylové kruhy zahrnují pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, furyl a oxazolyl.
Jednotlivé pětičlenné nebo šestičlenné nasycené nebo částečně nasycené heterocyklické kruhové systémy zahrnují
4 4
4
4
4
4444
4444 ♦ 4 4 ·
pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl a morfolinyl.
Jednotlivé pětičlenné až sedmičlenné karbocyklické kruhové systémy obsahující jednu dvojnou vazbu zahrnují cyklohexen-3-yl, cyklopenten-2-yl a cyklopenten-3-yl.
Jednotlivé substituenty pro kruhové atomy uhlíku v A a v heteroarylových nebo heterocyklylových kruzích zahrnují atom halogenu, trifluormethyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu S(O)palkyl, kde alkylové skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a p je 0, 1 nebo 2, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, aminoskupinou, atomem halogenu, nitroskupinou nebo kyanoskupinou), skupinu S(O)PCF3 (p je 0, 1 nebo 2), karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové skupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, alkansulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonamidoskupinu, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, formylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, trifluoralkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyiminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy-844 •4 • 4 •4 •44 ·· • 4 • 44·4 ·· 4444 • 4·
44
4444
444 skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině a uhlíku v alkylové skupině a alkylkarbamoylamino6 atomy uhlíku v alkylové skupině.
iminoalkýlovou s 1 až 6 atomy skupinu s 1 až
Kde kruhový atom dusíku v A může být substituován, aniž by byl kvaternisován, je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
Jednotlivé substituenty pro kruhové atomy uhlíku v B zahrnují atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, kyanoskupinu, skupinu -S(O)palkyl, kde p je 0, 1 nebo 2 a alkylová skupina má 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině a dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině.
Kde kruhový atom dusíku v B může být substituován, aniž by byl kvaternisován, je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
Jednotlivé substituenty pro pětičlenné až sedmičlenné karbocyklické kruhy obsahující jednu dvojnou vazbu (D) zahrnují alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, oxoskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu a karbamoylovou skupinu.
Zde užívaný výraz alkylová skupina zahrnuje substituenty s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl a isobutyl a funkční skupiny na alkylových řetězcích mohou být kdekoliv na řetězci, ·· ····
-9• · · · · · · ··· ·· ······· ·· A například hydroxyiminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje 1-(hydroxyimino)propyl a 2-(hydroxyimino)propyl.
Zbytky aminokyselin tvořené z Ra a Ral spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, zahrnují zbytky (-NHCH(R)COOH) odvozené od přírodně se vyskytujících aminokyselin a od přírodně se nevyskytujících aminokyselin. Jako příklady vhodných aminokyselin lze uvést glycin, alanin, serin, threonin, fenylalanin, kyselinu glutamovou, tyrosin, lysin a dimethylglycin.
Vhodné kruhové systémy vzorců ΙΑ, IB nebo IC zahrnují
5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 3-oxo-2,3-dihydro-
1-, 2,4 - oxadiazol -5-yl, 3 - thioxo-2,3 -dihydro-1,2,4-oxadiazol- 5 yl, 5-ΟΧΟ-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl, 5-oxo-4,5-dihydro-
1.2.4- triazol-3-yl, 5-thioxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl,
1.3.4- oxadiazol-2-yl, 3-hydroxy-2-methylpyrazol-5-yl, 3-oxo2,3-dihydroisoxazol-5-yl, 5-oxo-l,5-dihydroisoxazol-3-yl a
5-oxo-2,3-dihydropyrazol-3-yl.
Příklady alkoxykarbonylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině jsou methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a terč.butoxykarbonyl, příklady karboxyalkylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině jsou karboxymethyl, 2-karboxyethyl, 1-karboxyethyl a 3-karboxypropyl, příklady alkoxykarbonylalkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině a s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině jsou methoxykarbonylmethyl, ethoxykarbonylmethyl a methoxykarbonylethyl, příklady tetrazolylalkylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině jsou tetrazolylmethyl a 2 -tetrazolylethyl, příklady alkoxyskupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina a isopropoxyskupina, příklady alkenylových skupin se 2 až 6 atomy uhlíku jsou vinyl a allyl, příklady alkinylových skupin se 2 až 6 atomy uhlíku jsou ethinyl a propinyl, příklady alkanoylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou formyl, acetyl, propionyl a butyryl, příklady atomů halogenu jsou atom fluoru, chloru,
-10• · · · · · ' ··· ·· ··· ···· ·· 4 bromu a jodu, příklady alkylaminoskupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina a isopropylaminoskupina, příklady dialkylaminoskupin s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině jsou dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina a ethylmethylaminoskupina, příklady skupin S(O)palkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině jsou methylthioskupina, methylsulfinyl a methylsulfonyl, příklady alkylkarbamoylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině jsou methylkarbamoyl a ethylkarbamoyl, příklady dialkylkarbamoylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině jsou dimethylkarbamoyl, diethylkarbamoyl a ethylmethylkarbamoyl, příklady alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku jsou methyl, ethyl, propyl a isopropyl, příklady alkoxykarbonylaminoskupin s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině jsou methoxykarbonylaminoskupina a ethoxykarbonylaminoskupina, příklady alkanoylaminoskupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou acetamidoskupina a propionamidoskupina, příklady alkanoyl(N-alkyl)aminoskupin s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylskupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině jsou N-methylacetamidoskupina a N-methylpropionamidoskupina, příklady alkansulfonamidoskupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou methansulfonamidoskupina a ethansulfonamidoskupina, příklady alkylaminosulfonylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou methylaminosulfonylskupina a ethylaminosulfonylskupina, příklady dialkylaminosulfonylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině jsou dimethylaminosulfonylskupina, diethylaminosulfonylskupina a ethylmethylaminosulfonylskupina, příklady alkanoyloxyskupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou acetyloxyskupina a propionyloxyskupina, příklady formylalkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině jsou formylmethyl a 2-formylethyl, příklady hydroxyiminoalkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku jsou hydroxyiminomethyl a 2-(hydroxyimino)ethyl, a příklady alkoxyiminoalkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině a s 1 až 6 atomy uhlíku v
-11• · alkylové skupině jsou methoxyiminomethyl, ethoxyiminomethyl a 2-(methoxyimino)ethyl.
Je samozřejmé, že, obsahují-li sloučeniny obecného vzorce I chirální centrum, mohou sloučeniny podle vynálezu existovat a být isolovány v opticky aktivních nebo racemických formách. Vynález tedy zahrnuje jakékoliv opticky aktivní nebo racemické formy sloučenin obecného vzorce I, které vykazují vlastnosti zmírňování bolesti. Syntesu opticky aktivních forem lze provádět standardními technikami organické chemie dobře známými ze stavu techniky, například štěpením racemické formy, syntesou z opticky aktivních výchozích materiálů nebo asymetrickou syntesou.
Je třeba si také uvědomit, obecného
Vynález vzorce I mohou existovat jako tak také zahrnuje že určité sloučeniny geometrické isomery.
j akékoliv geometrické isomery sloučeniny obecného vzorce
I, které vykazují vlastnosti zmírňování bolesti.
Je třeba vynálezu mohou formě, jakož si také uvědomit, že určité sloučeniny podle existovat v solvatované, například hydratované, i v nesolvatované formě. Vynález zahrnuje všechny takovéto solvatované formy, které vlastnosti zmírňování bolesti.
tedy také vykazuj í
Dále je samozřejmé, že předložený vynález tautomery sloučenin obecného vzorce I.
je A popřípadě subsituovaný fenyl, thienyl, pyridyl nebo pyrimidyl.
je thiazolyl, thienyl,
Nejvýhodněj i thienyl.
Výhodněji je
Výhodně thiadiazolyl,
Výhodně zahrnuj e naftyl,
B popřípadě substituovaný pyridyl, pyridazinyl nebo oxazolyl.
je A popřípadě substituovaný fenyl nebo fenyl,
B popřípadě substituovaný pyridyl, fenyl, thienyl, pyridazinyl nebo thiazolyl.
Zejména je A popřípadě substituovaný fenyl.
Zejména je B popřípadě substituovaný pyrid-2,5-diyl, pyridazin-3,6-diyl, fen-l,4-diyl nebo thien-2,5-diyl.
·· · s
• 0 0000
4 • · «00 0 • * 04 4
Obzvláště je B popřípadě substituovaný pyridazin-3,6-diyl nebo pyrid-2,5-diyl.
Nejvýhodněji je B pyridazinyl.
Když je D atom vodíku, B je výhodně popřípadě substituovaný pyridyl, thienyl, pyridazinyl nebo thiazolyl.
Výhodnými případnými substituenty pro kruhové atomy uhlíku v A jsou atomy halogenu, nitroskupina, trifluormethyl, kyanoskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina alkylS(O)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, alkansulfonamidoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonamidoskupina, alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyiminoalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině a hydroxyiminoalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodně je A, v případě že je šestičlenným kruhem, nesubstituovaný nebo substituovaný v poloze 4 vzhledem ke skupině -OD.
Výhodnými případnými substituenty pro kruhové atomy uhlíku v B jsou atomy halogenu, trifluormethyl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, nitroskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a kyanoskupina.
Výhodně j e n 0.
Výhodně je A nesubstituován nebo substituovanán jedním substituentem.
Výhodněji je A nesubstituován nebo substituován atomem bromu, methansulfonylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru.
Nejvýhodněji je A nesubstituován nebo substituován atomem bromu nebo chloru.
-13Výhodně je B nesubstituován nebo substituován jedním substituentem.
Nej výhodněji je B nesubstituován.
Výhodně je R1 karboxyskupina, karbamoylová skupina nebo tetrazolyl nebo je R1 skupina vzorce -CONRaRal, kde Ra je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Ral je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylová skupině nebo je R1 skupina vzorce -CONHSO2Rb, kde Rb je popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylová skupina.
Zejména je R1 karboxyskupina, tetrazolyl nebo skupina vzorce -CONRaRal, kde Ra je atom vodíku a Ral je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo pyridylmethylová skupina, nebo je R1 skupina vzorce -CONHSO2Rb, kde Rb je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo atomem fluoru), fenylová skupina (popřípadě substituovaná acetamidoskupinou), isoxazolyl (popřípadě substituovaný methylovou skupinou) nebo
1.3.4- thiadiazolyl (popřípadě substituovaný acetamidoskupinou).
Nejvýhodněji je R1 karboxyskupina, tetrazolyl nebo skupina vzorce -CONHRal, kde Ral je pyridylmethyl nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo skupina vzorce -CONHSO2Rb, kde Rb je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl nebo 5-acetamido-
1.3.4- thiadiazol-2-yl.
Z jiného zřetele je R1 karboxyskupina, karbamoylová skupina nebo tetrazolyl nebo je R1 skupina vzorce -CONRaRal, kde Ra je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Ral je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl,
-14v
4 4 4 4 pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku skupině nebo je R1 skupina vzorce -CONHSO2Rb, kde Rb skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl.
Výhodně je R2 ethyl, kyanmethyl,
Výhodněji je Ještě výhodněji je
Nejvýhodněji
Výhodně
Výhodně
Výhodně
Výhodně
Výhodně
Výhodně obsahuj ící methylovou
Ještě je je je je je je
R3
R4
R5
R6
R7 je
444444 • 4 4 44 • 4 44
44444
44
4444 444 alkylové alkylová atom vodíku, methyl, ethyl, 2,2,2 -trifluorallyl nebo 3-propinyl.
R2
R2 je atom vodíku, methyl, ethyl nebo propyl. atom vodíku nebo ethyl.
R2 atom atom atom atom ethyl. vodíku.
vodíku nebo methyl. vodíku, methyl nebo atom atom chloru.
atom chloru.
karbocyklický kruh substituován vodíku, methyl nebo vodíku nebo methyl.
pětičlenný až sedmičlenný jednu dvojnou vazbu popřípadě skupinou.
výhodněji je pětičlenný až sedmičlenný karbocyklický kruh obsahující jednu dvojnou vazbu nesubstituován.
Výhodně je D pětičlenný až šestičlenný karbocyklický kruh obsahující jednu dvojnou vazbu (popřípadě substituovaný methylovou skupinou), methylová skupina substituovaná pětičlenným až šestičlenným karbocyklickým kruhem obsahujícím jednu dvojnou vazbu (popřípadě substituovaným methylovou skupinou) nebo skupina vzorce -CH2C (R5) =C (R6) R7.
Nejvýhodněji je D skupina vzorce
-CH2CH=CH2, -CH2CH=CHMe, -CH2CH=C (Me) 2, -CH2C(Me)=CHMe,
-CH2C (Me) =CHMe, -CH2C (Me) =CH2 nebo -CH2C (Cl) =CH2.
Z jednoho zřetele je D popřípadě substituovaný pětičlenný až sedmičlenný karbocyklický kruh obsahující jednu dvojnou vazbu, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná • · · · · ·
-15pětičlenným až sedmičlenným karbocyklickým kruhem nebo skupina vzorce - (CH2) nCHR4C (R5) =C (R6) R7.
Z jiného zřetele je D atom vodíku.
Výhodná je třída sloučenin obecného vzorce II
(II) kde R1, R2 a D mají výše uvedený význam, R3 je atom vodíku nebo jak je výše definováno pro substituenty pro kruhové atomy uhlíku v A, a B je fenyl, thienyl, pyridazinyl, pyridyl nebo thiazolyl.
Je samozřejmé, že pokud určité sloučeniny obecného vzorce I definované výše mohou existovat v opticky aktivních nebo racemických formách na základě toho, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetrický atom uhlíku, vynález zahrnuje ve své definici účinné složky jakoukoliv opticky aktivní nebo racemickou formu, která vykazuje vlastnosti zmírňování bolesti. Syntesa opticky aktivních forem se může provádět standardními technikami organické chemie známými ze stavu techniky, například syntesou z opticky aktivních výchozích materiálů nebo štěpením racemických forem. Podobně lze vlastnosti zmírňování bolesti vyhodnocovat za použití standardních laboratorních technik uváděných dále.
In vivo hydrolysovatelným esterem sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxyskupinu nebo hydroxyskupinu je například farmaceuticky přijatelný ester, který se v lidském nebo zvířecím těle hydrolysuje za vzniku mateřské kyseliny nebo alkoholu, například farmaceuticky přijatelný ester vytvořený z kyseliny s alkoholem s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methanol, ethanol, ethylenglykol, propanol nebo butanol nebo s fenolem • · ··· ·
-16·· a · · • · · · · · a · · aa a a a v a a·* a a a · · a a • · a a a » aaa ·· aaa aaaa aa a nebo benzylalkoholem, jako je fenol nebo benzylalkohol nebo se substituovaným fenolem nebo benzylalkoholem, kde substituenty jsou například atom halogenu (jako je fluor nebo chlor), alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (jako je methyl) nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku (jako je ethoxyskupina). Tento výraz také zahrnuje α-acyloxyalkylestery a příbuzné sloučeniny, které se rozkládají na sloučeninu obsahující hydroxyskupinu. Jako příklady α-acyloxyalkylesterových skupin lze uvést acetoxymethoxykarbonyl a 2,2-dimethylpropionyloxymethoxykarbonyl.
In vivo hydrolysovatelným esterem sloučeniny obecného vzorce I obsahující hydroxyskupinu je například farmaceuticky přijatelný ester, který se v lidském nebo zvířecím těle hydrolysuje za vzniku mateřského alkoholu. Tento výraz zahrnuje anorganické estery, jako fosfátové estery, a a-acyloxyalkylethery a příbuzné sloučeniny, které se hydrolysou in vivo rozkládají za vzniku sloučeniny obsahující mateřskou hydroxyskupinu. Jako příklady α-acyloxyalkyletherových skupin lze uvést acetoxymethoxyskupinu a 2,2-dimethylpropionyloxymethoxyskupinu. Výběr in vivo hydrolysovatelných esterových skupin tvořících hydroxyskupinu zahrnuje alkanoyl, benzoyl, fenylacetyl a substituovaný benzoyl a fenylacetyl, alkoxykarbonyl (poskytuje alkylkarbonátové estery), dialkylkarbamoyl a N-(dialkylaminoethyl)-N-alkylkarbamoyl (poskytují karbamáty), dialkylaminoacetyl a karboxyacetyl.
Vhodnými in vivo hydrolysovatelnými amidy sloučenin obecného vzorce I obsahující karboxyskupinu, jsou například N-alkylamidy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo N,N-dialkylamidy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, jako jsou sloučeniny obsahující N-methylamidoskupinu, N-ethylamidoskupinu, N-propylamidoskupinu, N,N-dimethylamidoskupinu, N-ethyl-N-methylamidoskupinu nebo N,N-diethylamidoskupinu.
• 444
-17Vhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi sloučeniny obecného vzorce I jsou například soli sloučeniny obecného vzorce I, která je dostatečně basická, s kyselinou, například soli s anorganickou kyselinou nebo organickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová nebo kyselina maleinová, nebo například soli sloučeniny obecného vzorce I, která je dostatečně kyselá, s anorganickou basí, například sůl s alkalickým kovem nebo s .kovem alkalické zeminy, jako je vápenatá sůl nebo horečnatá sůl, nebo amoniová sůl nebo s organickou basí, jako je methylamin, dimethylamin, trimethylamin, piperidin, morfolin nebo tris-(2-hydroxyethyl)amin.
Dále je podstatou vynálezu způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo in vivo hydrolysovatelných amidů nebo esterů, který spočívá v tom, že se odštěpí chránící skupiny ze sloučenin obecného vzorce III
CHN-B-R9 /
(III)
OD kde R9 je R1 nebo chráněná R1, R10 je R2 nebo chráněná R2 a R3, n, A, B a D mají výše uvedený význam a jakékoliv případné substituenty jsou popřípadě chráněny a je přítomna alespoň jedna chránící skupina, a potom se v případě potřeby
1) připraví farmaceuticky přijatelná sůl,
2) připraví in vivo hydrolysovatelný ester nebo amid
3) převede se jeden optický substituent na jiný optický substituent.
• ·
• · 4 4
9 4444
Chrániči skupiny lze obecně zvolit z jakýchkoliv skupin
v literatuře a známých chemikům pro chránění potřebných skupin a lze je zavést běžnými způsoby.
Chránící skupiny lze odstranit běžnými způsoby popsanými v litaratuře a známými chemikům pro odstraňování potřebných chránících skupin, přičemž tyto způsoby se volí tak, aby byla účinně odstraněna chránící skupina s minimálním porušením skupin přítomných v molekule.
Vhodnou chránící skupinou pro hydroxyskupinu je například arylmethylová skupina (zejména benzyl), trialkylsilylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině (zejména trimethylsilyl nebo terč.butyldimethylsilyl), aryldialkylsilylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině (zejména dimethylfenylsilyl), diarylalkylsilylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině (zejména terc.butyldifenylsilyl) , alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (zejména methyl), alkenylová se 2 až 4 atomy uhlíku (zejména allyl), alkoxymethylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině (zejména methoxymethyl) nebo tetrahydropyranylová skupina (zejména tetrahydropyran-2-yl). Podmínky pro odstraňování výše uvedených chránících skupin se nutně mění podle zvolené chránící skupiny. Tak například arylmethylovou skupinu, jako je benzylová skupina, lze odstranit například hydrogenací za použití katalysátoru, jako je palladium na uhlí. Alternativně lze trialkylsilylovou skupinu nebo aryldialkylsilylovou skupinu, jako je terč.butyldimethylsilyl nebo dimethylfenylsilyl, odstranit například reakcí s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová nebo s fluoridem alkalického kovu nebo s fluoridem amonným, jako je fluorid sodný nebo výhodně tetrabutylamoniumfluorid. Alternativně lze alkylovou skupinu odstranit například reakcí s alkylsulfidem alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, jako je thioethoxid sodný, nebo například reakcí s diarylfosfidem φ φφ * φ ♦ * φ · φ φ
alkalického kovu, jako je lithiumdifenylfosfid, nebo například reakcí s trihalogenidem boru nebo hliníku, jako je bromid boritý. Alternativně lze alkoxymethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině nebo tetrahydropyranylovou skupinu odstranit například reakcí s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová.
Alternativně je vhodnou chránící skupinou pro hydroxyskupinu například acylová skupina, například alkanoylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku (zejména acetyl) nebo aroylová skupina (zejména benzoyl). Podmínky pro odstraňování výše uvedených chránících skupin se nutně mění podle zvolené chránící skupiny. Tak například acylovou skupinu, jako je alkanoylová skupina nebo aroylová skupina, lze odstranit například hydrolysou vhodnou basí, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný.
Vhodnou chránící skupinou pro aminoskupinu, iminoskupinu nebo alkylaminoskupinu je například acylová skupina, například alkanoylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku (zejména acetyl), alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině (zejména methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl nebo terč.butyoxykarbonyl), arylmethoxykarbonylová skupina (zejména benzyloxykarbonyl) nebo aroylová skupina (zejména benzoyl). Podmínky pro odstraňování výše uvedených chránících skupin se nutně mění podle zvolené chránící skupiny. Tak například acylovou skupinu, jako je alkanoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina nebo aroylová skupin, lze odstranit například hydrolysou vhodnou basí, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný. Alternativně lze acylovou skupinu, jako je terč.butoxykarbonylová skupina, odstranit například reakcí s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová, a arylmethoxykarbonylovou skupinu, jako je benzyloxykarbonylová skupina, lze odstranit například hydrogenací za použití katalysátoru, jako je palladium na uhlí.
-20•s
99 9
99 9 9
99
9 9« • · 99 ♦ 99 9999999
Vhodnou chránící skupinou pro karboxyskupinu je například skupina s 1 až 4 která může být hydroxid hydroxid může být j ako j e kyselina esterifikující skupina, například alkylová atomy uhlíku (zejména methyl nebo ethyl), odstraněna například hydrolysou vhodnou basí, jako je alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo nebo například terč.butylová skupina, která například reakcí s vhodnou kyselinou, chlorovodíková, kyselina sírová nebo trifluoroctová.
sodný, odstraněna kyselina fosforečná nebo kyselina
Dále lze sloučeniny
a) v případě, že B je ·♦9999
99
999 obecného vzorce I nebo III připravit:
10 je atom s 1 až 6 atomy uhlíku, reakcí se sloučeninou obecného vzorce V aktivovaný heterocyklus a R vodíku nebo alkylová skupina sloučeniny obecného vzorce IV
R3
CHNR10 /
A \
OD (IV)
X-B-R9 (V) kde A, B, R3, R4, R7, R9 odstupující skupina,
b) reakcí sloučeniny obecného vzorce VII
R10HN-B-R7 mají výše uvedený význam a X je obecného vzorce VI se sloučeninou
RJ (VI)
c) převedením X2 na R9 ve sloučenině obecného vzorce VIII ·♦ «···
-21(VIII)
R3 R10
CH-N-B-X2 / \
OD
d) v případě, že R10 je jiné než atom vodíku, reakcí sloučeniny obecného vzorce R10X3 se sloučeninou obecného vzorce IX
R3
CHNH-B-R9
Z \
OD (IX)
e) reakcí sloučeniny obecného vzorce
X se sloučeninou obecného vzorce XI
R3
CH-OH / A (X)
X4NH-B-R9 (XI)
reakcí sloučeniny obecného vzorce
XII se sloučeninou obecného vzorce XIII
R3
CH-X5 /
A \
OD (XII) χίΝΗ-B-R7
-22g) reakcí sloučeniny obecného vzorce XV obecného vzorce
XIV se sloučeninou
R3R10
CHN-B-R9 (XIV) / \
OH x7d (xv) kde R3, R9, R10, A, B, Dan mají výše uvedený význam, X a X1 jsou odstupující skupiny, X2 je prekursor R9, X3 je odstupující skupina, X4 je odstranitelná aktivační skupina, X5 je odstupující skupina, Xe je aktivační skupina a X7 je atom halogenu nebo aktivovaná hydroxyskupina skupina, a potom v případě potřeby
1) odstraněním chránících skupin,
2) vytvořením farmaceuticky přijatelné soli,
3) vytvořením in vivo hydrolysovatelného esteru nebo amidu,
4) převedením optického substituentu na jiný optický substituent.
Zejména vhodnými odstupujícími skupinami jsou atomy halogenu, například chlor, brom a jod, sulfonáty, například tosylát, p-brombenzensulfonát, p-nitrobenzensulfonát, methansulfonát a triflát nebo fosfoerčné estery, jako je diarylfosforečný ester.
Sloučeniny obecných vzorců IV a V mohou spolu reagovat za standardních podmínek, například v aprotickém rozpouštědle, jako je DMF, v přítomnosti slabé base, při teplotím rozmezí od teploty místnosti do 180 °C. Vhodnými významy pro X jsou halogen, tosylát, mesylát a triflát. Zejména je X chlor nebo brom.
Sloučeniny obecných vzorců VI a VII mohou spolu reagovat za standardních podmínek v aprotickém rozpouštědle, jako je DMF, v přítomnosti base, jako je uhličitan draselný nebo hydrid
-23• 9
999 9999 · · • · ♦ ♦ · sodný, a při teplotím rozmezí od 0 °C do 100 °C. Vhodnými významy pro X1 jsou halogen, tosylát, mesylát a triflát. Zejména je X1 brom.
Prekursorem R9 je skupina, která může být převedena na R9.
Vhodným významy pro X2 je kyanoskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karboxyskupina a aktivované karboxyskupiny, jako jsou chloridy kyseliny a aktivované estery.
Kyanoskupina může být převedena na tetrazolový kruh reakcí například s amoniumazidem nebo s azidem cínu v aprotickém rozpouštědle, jako je DMF, při teplotním rozmezí od 100 °C do 130 °C. Další informace o syntese tetrazolu viz S. J. Wittenberger a B. J. Donner JOC, 1993, 5.8, 4139 až 4141, B. E. Huff a j. Tet. Lett, 1993, 50 . 8011 až 8014 a J. V. Duncia a j., JOC 1991, 56 , 2395 až 2400.
Alkoxykarbonylová skupina může být převedena na karboxyskupinu kyselou nebo basickou hydrolysou. Například basická hydrolysa se provádí v organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo THF, při teplotním rozmezí od teploty místnosti do 100 °C, v přítomnosti hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného.
Kyselá hydrolysa se například provádí v neředěné kyselině mravenčí nebo v neředěné kyselině trifluoroctové v inertním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan.
Alkoxykarbonylovou skupinu nebo aktivovanou karboxyskupinu, jako je chlorid kyseliny nebo aktivovaný ester, nebo acylovou skupinu, jako je alkanoylová skupina, lze převést na amidovou skupinu reakcí s příslušným aminem v inertním rozpouštědle, jako je DMF nebo dichlormethan, při teplotním rozmezí od 0 °C do 150 °C, výhodně okolo teploty místnosti, v přítomnosti base, jako je triethylamin.
Sloučeniny obecných vzorců IX a R10X3 mohou spolu reagovat v aprotickém rozpouštědle, jako je DMF, v přítomnosti base, jako je uhličitan sodný nebo hydrid sodný. Vhodnými významy pro
0 0
0«
0
00 0 zejména halogen,
0
0
00 0 •
000 0 •
0 4 0
X a XI se vhodně
-240
X3 jsou halogen, tosylát, mesylát a triflát, jako je jod.
Reakce mezi sloučeninami obecných vzorců provádí za mírných podmínek známých pro Mitsunobuovu reakci, například v přítomnosti dialkylazokarboxylátu, kde každá alkylová skupina má 1 až 4 atomy uhlíku, a trifenylfosfinu nebo l1, l1-(azodikarbonyl)dipiperidinu a tributylfosfinu (Tet. Lett. 34 . 1993, 1639 až 1642) v inertním rozpouštědle, jako je toluen, benzen, tetrahydrofuran nebo diethylether, zejména toluen. Jako příklady odstranitelných aktivačních skupin lze uvést terč.butoxykarbonyl a trifluoracetyl.
Sloučeniny obecných vzorců XII a XIII spolu obecně reagují v přítomnosti silné base, jako je hydrid sodný, lithiumdiisopropylamin nebo LiN(SiMe3)2, v DMF nebo v etherovém rozpouštědle, jako je ethylether nebo THF, při teplotním rozmezí od -78 °C do teploty místnosti. Vhodnými významy pro X5 jsou například halogen, methansulfonát nebo tosylát. Jako příklady aktivačních skupin pro X6 lze uvést terč.butoxykarbonyl , halogen a trifluoracetyl.
Vhodnými odstupujícími skupinami pro X7 jsou tosylát, mesylát, triflát a halogen, například chlor nebo brom. Reakce mezi sloučeninami obecných vzorců XIV a XV se může provádět v inertním organickém rozpouštědle, jako je aceton nebo DMF, v teplotním rozmezí od teploty místnosti do 60 °C v přítomnosti mírné base. Je-li X7 brom, mohou spolu sloučeniny obecných vzorců XIV a XV reagovat například v DMF při teplotě místnosti v přítomnosti base, jako je uhličitan draselný. Alternativně lze použít systém přenosu fází. X7 může být hydroxyskupina, která se aktivuje in šitu za použití Mitsunobuovy reakce (O. Synthesis, 1981, 1.).
Sloučeniny obecného vzorce XIV, kde R9 je R1 a R10 je R2, mají specifické vlastnosti zmírňování bolesti.
• 4 ··
4 • ·
4444
Sloučeniny obecného vzorce VIII lze připravit za použití postupů a) , b) , d) , e) , f) nebo g) z příslušných výchozích materiálů, kde R9 je nahrazeno skupinou X2.
Sloučeniny obecného vzorce IX lze připravit použitím jakéhokoliv z postupů a) , b), c), e), f) nebo g) z příslušných výchozích materiálů, kde R10 je atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce XI lze snadno připravit ze sloučenin obecného vzorce VI.
Sloučeniny obecných vzorců V, VI, XI, XIII a XV jsou obecně známé ze stavu techniky nebo je lze připravit analogickými nebo podobnými způsoby použitými v příkladech nebo způsoby známými ze stavu techniky pro podobné sloučeniny. Určité sloučeniny obecného vzorce V, kde X je chlor nebo brom, lze připravit převedením oxoskupiny v kruhovém systému na atom chloru nebo bromu reakcí kruhového systému s oxoskupinou s chloračním činidlem, jako je sulfonylchlorid, chlorid fosfority, chlorid fosforečný nebo P(O)C13 nebo s bromačním činidlem, jako je bromid fosforitý nebo P(O)Br3, v inertním aprotickém rozpouštědle.
Určité meziprodukty a i chráněné sloučeniny lze také připravit za použití syntesy kruhů. Zde je uváděn odkaz na knihy The Chemistry of Heterocyclic Compounds E. C. Taylor a A. Weissberger (publikována nakladatelstvím John Wiley and Sons) a Comprehensive Heterocyclic Chemistry A. R. Katritsky a C. W. Rees (publikováno nakladatelstvím Pergamon Press).
Sloučeniny obecných vzorců IV, VII, VIII, IX, X a XII lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XV s příslušným hydroxyprekursorem sloučenin obecných vzorců IV, VII, VIII, IX, X, XII nebo XIV za použití reakčních podmínek popsaných v postupu g).
Sloučeniny obecného vzorce XV lze připravit z příslušných výchozích materiálů vytvořením skupiny -CH (R3) N (R10)-B-R9 za použití postupu obdobného jednomu z postupů a), b), c), d), e) nebo f).
-26• 4 ···· ·· ·44 • 9 ♦ · · ♦ ·4
Μ · 4 44 • · · · 4 4 4444 • · · · 4 44
4·4 ·4 444 4444 ···
Alternativně lze sloučeninu obecného vzorce XV, kde R10 je atom vodíku, připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce XVI
R3
I
C=N-B-R9 (XVI)
Z
A \
OH kde R3 až R7, R9 a n mají výše uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce XVI lze redukovat za použití činidel, jako je borohydrid sodný nebo kyanoborohydrid sodný.
Sloučeniny obecného vzorce XVI lze připravit reakcí sloučeniny
obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce XVII
ZC(=O)R3 A (XVII)
\ OP
kde R3 má výše uvedený význam a P je skupina chránící
hydroxyskupinu a hydroxyskupinu. potom se odštěpí skupina chránící
Reakci sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce XVII lze provádět za standardních podmínek známých ze stavu techniky pro tvorbu iminu (Schiffovy base), který se může redukovat in šitu. Například se tvorba iminu a redukce in šitu může provádět v inertním rozpouštědle, jako je toluen nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti redukčního činidla, jako je kyanoborohydrid sodný (NaCNBH3) za kyselých podmínek (Synthesis 135, 1975, Org. Prep. Proceed. Int. 11. 201, 1979).
Případné substituenty lze převést na jiné případné substituenty. Například alkylthioskupina může být oxidována na alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, nitroskupina může být redukována na aminoskupinu,
-279999 • 9 99
9 99
9 9999
99
99 99 999 hydroxyskupina může být alkylována na methoxyskupinu nebo brom může být převeden na alkylthioskupinu.
Různé substituenty mohou být zaváděny do sloučenin obecných vzorců I a III a popřípadě do meziproduktů pro přípravu sloučenin obecných vzorců I a III použitím standardních způsobů známých ze stavu techniky. Například acylovou skupinu nebo alkylovou skupinu lze zavádět do aktivovaného benzenového kruhu použitím Friedel-Craftsových reakcí, formylovou skupinu lze zavést formylací s chloridem titaničitým a dichlormethylethyletherem, nitroskupinu nitrací koncentrovanou kyselinou dusičnou a koncentrovanou kyselinou sírovou a bromací bromem nebo tetra(n-butyl)amoniumtribromidem.
Je samozřejmé, že v určitých stupních reakční sekvence přípravy sloučenin obecného vzorce I je nutno chránit určité funkční skupiny v meziproduktech, aby se zabránilo vedlejším reakcím. Odstranění chránících skupin lze provést ve vhodném stadiu reakční sekvence, jakmile není další chránění již potřebné.
Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I jsou antagonisty prostaglandinů E-typu způsobujících zvyšování bolesti a jsou cenné při zmírňování bolestí, například doprovázejících zánětlivé stavy, jako je revmatická arthritida a osteoarthritida. Určité vlastnosti sloučenin lze demonstrovat použitím testovacích postupů uvedených níže:
(a) Test in vitro na ileu morčete, který vyhodnocuje inhibiční vlastnosti testované sloučeniny vůči kontrakcím ilea indukovaným PGE2. Ileum se ponoří do oxidovaného Krebsova roztoku obsahujícího indomethacin (4 μ9/ιη1) a atropin (1 μΜ) a který se udržuje při teplotě 37 °C. Ileum se vystaví tensi 1 g a získá se křivka odezvy na kontrolní dávku pro kontrakce ilea vyvolané PGE2. Ke Krebsovu roztoku se přidá testovaná sloučenina (rozpuštěná v dimethylsulfoxidu) a získá se křivka odezvy na dávku pro kontrakce ilea vyvolané PGE2 v přítomnosti
9999 φφ »·«·
-28• ♦ ·*·<*·> · ·· « « · · · • · · · · φ φφ φ · • · · 9 9 Φ φ
4ΦΦ ·· ··· ΦΦΦΦ ΦΦ φ testované sloučeniny. Vypočte se hodnota pA2 pro testovanou sloučeninu.
(b) Test in vivo na myších, který vyhodnocuje inhibiční vlastnosti testované sloučeniny vůči abdominálním konstrikcím vyvolaným intraperitoneálním podáním škodlivé látky, jako je zředěná kyselina octová nebo fenylbenzochinon (zde dále označovaný jako PBQ) , za použití postupu popsaného v evropské patentové přihlášce č. 0 218 077.
I když se farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I podle očekávání mění se strukturní změnou, obecně lze účinnost vykazovanou sloučeninami obecného vzorce I demonstrovat při následujících koncentracích nebo dávkách v jednom nebo více testech zmíněných v (a) a (b): test (a) : pA2 >5,3 test (b) : ED30 v rozmezí například 0,01 až 100 mg/kg orálně.
I když se v testu (b) podávaly sloučeniny obecného vzorce I v několikanásobcích jejich minimální inhibiční dávky, nebyla pozorována žádná zjevná toxicita nebo další nežádoucí účinky.
Receptory prostaglandinu a zejména receptory PGE2 byly experimentálně charakterisovány Kennedym a j . (Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, 1983, 11,
327) . Známý PGE2 antagonist SC-19220 blokuje účinek PGE2 na některé tkáně, jako jsou ileum morčete nebo psí fundus, ale ne na jiné tkáně, jako jsou kočičí trachea nebo ileum kuřete. Ty tkáně, které mají účinky způsobované citlivostí na SC-19220, se označují jako EPX receptory. Na základě toho sloučeniny podle vynálezu vykazující účinnost v testu (a) jsou EPX antagonisty.
Dále je podstatou vynálezu farmaceutický prostředek, který spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její in vivo hydrolysovatelný ester nebo amid nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Prostředek může být ve formě vhodné pro orální použití, například ve formě tablet, kapslí, vodného nebo olejového ·· ···Μ
-29roztoku, suspense nebo emulse, pro topické použití například ve formě krému, masti, gelu, spreje nebo vodného nebo olejového roztoku nebo suspense, pro nasální použití například ve formě pro šňupání, ve formě nosního spreje nebo nosních kapek, pro vaginální a rektální použití například ve formě čípků nebo rektálních sprejů, pro podávání inhalací například jako jemný prášek nebo kapalný aerosol, pro sublingvální nebo bukální použití například ve formě tablet nebo kapslí, nebo pro parenterální použití ( včetně intravenosního, podkožního, intramuskulárního, intravaskulárního nebo infušního použití) například ve formě sterilního vodného nebo olejového roztoku nebo suspense. Obecně se výše uvedené prostředky mohou připravovat běžnými postupy za použití běžných pomocných látek.
Množství účinné složky (to je sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli), které se mísí s jednou nebo více pomocnými látkami za účelem přípravy jednotkové dávkové formy, se bude nutně měnit v závislosti na ošetřovaném hostiteli a na zvláštnosti podávání. Například přípravek pro orální podání lidem obvykle obsahuje například od 0,5 mg do 2 g účinné složky spolu s příslušným vhodným množstvím pomocných látek, které se může měnit od asi 5 do asi 98 % hmotnostních celé směsi.
Dále je podstatou vynálezu sloučenina obecného vzorce I nebo její in vivo hydrolysovatelný ester nebo amid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití při léčení živočišného (včetně lidského) těla.
Dále je podstatou vynálezu použití sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího in vivo hydrolysovatelného esteru nebo amidu nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro zmírňování bolesti v živočišném (včetně lidském) těle.
Dále se vynález týká způsobu zmírňování bolesti v živošičném (včetně lidském) těle, které vyžaduje toto ošetření, který spočívá v tom, že se tomuto tělu podává účinné množství
30·· • · · • · ·· ·· • · *· ···· • · ·
sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího in vivo hydrolysovatelného esteru nebo amidu nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Jak bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny obecného vzorce I použitelné při ošetřování bolestí, které například doprovázejí zánětlivé stavy, jako je revmatická arthritida a osteoarthritida. Při používání sloučeniny obecného vzorce I pro therapeutické nebo profylaktické účely se obecně podává tato sloučenina tak, že její denní dávka se pohybuje v rozmezí například 0,1 mg až 75 mg na kg tělesné hmotnosti a v případě potřeby v rozdělených dávkách. Obecně se podávají nižší dávky v případě parenterální aplikace. Tak například pro intravenosní podávání se používaná dávka pohybuje v rozmezí například 0,05 mg až 30 mg na kg tělesné hmotnosti. Podobně pro podávání inhalací se používaná dávka pohybuje v rozmezí například 0,05 mg až 25 mg na kg tělesné hmotnosti.
I když jsou sloučeniny obecného vzorce I především významné jako therapeutická činidla u teplokrevných živočichů včetně lidí), lze je na základě testu (a) v případě potřeby také použít k antagonisování účinků PGE2 na EP1 receptor. Tak je lze použít jako farmakologické standardy při vývoji nových biologických testů při vyhledávání nových farmakologických činidel.
Na základě jejich schopnosti zmírňovat bolest jsou sloučeniny obecného vzorce I významné při ošetřování určitých zánětlivých a nezánětlivých chorob, které se v současné době ošetřují nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID) inhibujícími cyklooxygenasu, jako jsou indomethacin, ketorolac, acetylosalicylová kyselina, ibuprofen, sulindac, tolmetin a piroxicam. Současné podávání sloučeniny obecného vzorce I spolu s NSAID může vést ke snížení množství NSAID nutného pro vznik therapeutického účinku. Tím se sníží pravděpodobnost nepříznivých vedlejších účinků NSAID, jako jsou gastrointestinální účinky. Tak se dále vynález týká farmaceutického
-31·* • ·· • *· •· • ·· ·· • ···♦ • · • · ·· · ·· ···· sloučeninu ester nebo spolu s prostředku, který spočívá v tom, že obsahuje obecného vzorce I nebo její in vivo hydrolysovatelný amid nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nesteroidním protizánětlivým činidlem inhibujícím cyklooxygenasu a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
Sloučeniny podle vynálezu lze také použít s ostatními protizánětlivými činidly, jako je inhibitor enzymu 5-lipoxygenasy (jak je popsáno v evropskýchpatentových přihláškách č.
368, 0 375 404, 0 375 452, 0 375 47, 0 381
351 194, 0 375
375, 0 385 662, 0
Sloučeniny
385 663, 0 385 679, 0 385 680) .
obecného ošetřování stavů, jako ; činidly, a stavů, vzorce I lze také použít při je revmatická arthritida, jako je zlato, methotrexát, , jako je osteoarthritida, spolu s steroidy spolu se podávat u spolu s antiarthritickými a penicilinamin, steroidy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu lze také degradativních chorob, například osteoarthritidy, chondroprotektivními, antidegradativními a/nebo reparativními činidly, jako jsou Diacerhein, přípravky obsahující hyaluronovou kyselinu, jako je Hyalan, Rumalon, Arteparon a soli glukosaminu, jako je Antril.
Prostředky podle vynálezu mohou dále obsahovat jedno nebo více therapeutických nebo profylaktických činidel známých pro ošetřování bolesti. Tak mohou farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahovat také například bolesti (jako jsou dextropropoxyfen, antagonist mediátorů bradykinin, takykinin (CGRP), nebo agonist receptoru, blokátor kalciových kanálků, známé opiátové léky proti nebo j sou dehydrokodein nebo kodein) bolestí nebo zánětů, jako a peptidy příbuzné kalcitoninovému dalších alfa2-adrenoreceptoru, agonist GABAb blokátor sodíkových kanálků, antagonist CCKB receptoru, antogonist neurokininu nebo antagonist a modulátor působení glutamátu na NMDA receptor. Tyto prostředky lze použít k ošetřování mírné až střední genu
-32ktere jej nijak neomezuji j inak:
1) odpařování se provádí zpracování se provádí po
4 44 4 4 44444
4 4 4 4 44
444 44 444 4444 444 bolesti nebo v případě určitých kombinací i při ošetřování silné bolesti.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu lze také podávat u chorob kostí, jako je osteoporosa, spolu s kalcitoninem a bifosfonáty.
Vynález je dále blíže objasněn následujícími příklady, a ve kterých, pokud není uvedeno v rotačních odparkách ve vakuu a odstranění zbylých pevných látek filtrací,
2) výtěžky jsou uváděny pouze pro ilustraci a nejsou nutně maximálními dosažitelnými výtěžky,
3) konečné produkty obecného vzorce I mají dostačující mikroanalysy a jejich struktury jsou obecně potvrzeny technikami NMR a hmotnostní spektrometrie,
4) teploty tání jsou nekorigovány a jsou stanoveny pomocí automatického přístroje Mettler SP62 pro stanovení teploty tání nebo přístroje s olejovou lázní, teploty tání pro konečné produkty obecného vzorce I jsou stanoveny po rekrystalisaci z běžných oraganických rozpouštědel, jako jsou ethanol, methanol, aceton, ether a hexan, buď samotných nebo ve směsích, používány následující zkratky:
N,N-dimethylformamid tetrahydrofuran dimethylsulfoxid střednětlaká kapalinová chromatografie anhdydrid kyseliny trifluoroctové
Příklady provedení vynálezu
5) jsou
DMF
THF
DMSO
MPLC
TFAA
Příklad 1
-33ΦΦΦΦ φφφφ ·· · φφφ · φφφφ ·· ·· · · · ···· • · · φ φ · φ φφφ φφ φφφ φφφφ φφ φ
2-[Ν-(5-brom-2-(2-chlorallyloxy)benzyl)-N-ethylamino]-5pyridylkarboxylová kyselina
Roztok methyl-2-[N-(5-brom-2-(2-chlorallyloxy)benzyl-Nethylamino]- 5-pyridylkarboxylátu (srovnávací příklad 1) (0,8 g,
2,0 mmol) v methanolu (3 ml) a THF (3 ml) se zahřívá s hydroxidem sodným (2N, 5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu 18 hodin. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a přidá se voda. Suspense se okyselí kyselinou octovou a nechá se míchat po dobu 30 minut. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (0,7 g) , teploty tání 207 až 209 °C.
MS (FAB+): 425 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) Ó: 1,13 (t, 3H) , 3,61 (q, 2H) , 4,77 (s,
2H) , 4,82 (s, 2H) , 5,55 (d, 1H) , 5,76 (d, 2H) , 6,65 (d, 1H) ,
7,15 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H), 8,62 (d, 1H), 12,4 (široký s, 1H).
Příklad 2
Sloučeniny uvedené v následující tabulce se připraví postupem obdobným postupu podle příkladu 1.
/COOH
π π
Br
1 l 1 \
kOR Et
Z R poznámka
CH -CH(Me) CH=CH2 a
CH -CH2CH=CHMe b
CH -CH2C (Me) =CH2 c
CH -CH2CH2CH=C (Me) 2 d
CH -CH2CH=C (Me) 2 e
CH -CH2CH2CH=CH2 f
CH O 9
· • · · ·
4 4 44 4 4 ·· · ··· 4 4 · 4 ·
4 ·· 4 4 · 4 4 4 4
4 · 4 · 4 4
4 4 4________4 4 4 4 4 4 4_____ 4 4 4
CH ch3 h
CH ^=CH2 ch3 i
CH ζθΗ3 \ XCH3 Xch3 j
CH -CH2C(Cl)=CHC1 (Z) k
CH -CH2C(Cl)=CHC1 (E:Z 85:15) 1
CH -CH2CH=CH2 m
CH -CH2C (Me) =CHMe n
N -CH2C(Me) =CH2 o
N -ch2ch=ch2 P
N -ch2ch=chch3 q
Poznámky:
a) Příprava ze sloučeniny podle srovnávacího příkladu 2
MS (FAB+) : 405 (M+H)+ elementární analysa:
vypočteno %: 56,3 C, 5,22 H, 6,91 N nalezeno %: 56,1 C, 5,3 H, 6,7 N
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,21 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,44 (d, J=6 Hz,
3H) , 3,62 (q, 2H) , 4,75 (m, 3H) , 5,22 (m, 2H) , 5,95 (m, 1H),
6,42 (d, J=9 Hz, 1H) , 6,75 (dd, J=3,8 Hz, 1H) , 7,13 (m, 1H),
7,26 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,87 (d, J=3 Hz,1H).
b) Příprava ze sloučeniny podle srovnávacího příkladu 2 teplota tání 167 až 169 °C
MS (FAB+): 405 (M+H)+ elementární analysa:
vypočteno %: 56,3 C, 5,22 H, 6,91 N • ·
-35nalezeno %.· 56,1 C, 5,3 H, 6,7 N
NMR (směs nebo E+Z) δ: 1,12 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,72 (dd, J=6,l
Hz, 3H) , 3,6 (q, J=7 Hz, 2H) , 4,55 (d, J=6 Hz, 1,6H), 4,68 (m, 2,4H), 5,75 (m, 2H) , 6,63 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,38 (dd, J=3, 8 Hz, 1H) , 7,86 (dd, J=3,8 Hz, 1H) , 8,62 (d, J=3 Hz,
1H), 12,38 (s, 1H).
c) Příprava ze sloučeniny podle srovnávacího příkladu 2 teplota tání 189 až 195 °C
MS (FAB+): 405 (M+H)+ elementární analysa:
vypočteno %: 56,3 C, 5,22 H, 6,91 N
nalezeno %: 56,3 C, 5, 3 H, 6,6 N
NMR (200 MHz, DMSO-ds) 6: 1,14 (t, J: = 7 Hz , 3H), 1,8 (s, 3H) ,
3,63 (q, J=7 Hz, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 4,98 (široký s, 1H) , 5,1
(široký s , 1H), 6,64 (d , J=9 Hz, 1H) , 6,9 ( d, J=9 Hz, 1H) , 7,03
(d, J=3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=3,8 Hz, 1H) , 7,92 (dd, J=8, 3 Hz,
1H) , 8,63 (d, J=3 Hz, 1H), 12,35 (široký s, 1H).
d) Příprava ze sloučeniny podle srovnávacího příkladu 2
MS (FAB+): 433 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,11 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,61 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 2,41 (q, J=7 Hz, 2H) , 3,59 (q, J=7 Hz, 2H) , 4,00 (t, J=7 Hz, 2H) , 4,7 (s, 2H) , 5,21 (m, 1H) , 6,64 (d, J=9 Hz,
1H) , 6,98 (d, J=9 Hz, 1H) , 7,05 (d, J=2,5 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J=2,5, 9 Hz, 1H) , 7,91 (dd, J=2,9 Hz, 1H) , 8,61 (d, J=2 Hz, 1H) .
e) Příprava ze sloučeniny podle srovnávacího příkladu 2
MS (FAB+): 433 (M+Na)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,09 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,72 (s, 3H) ,
1,75 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 4,61 (m, 4H), 5,55 (m, 1H), 6,4 (d,
J=9 Hz, 1H) , 7,00 (m, 2H) , 7,35 (dd, J=3,9 Hz, 1H) , 7,87 (dd,
J=3,9 Hz, 1H), 8,5 (d, J=3 Hz, 1H) .
f) Příprava ze sloučeniny podle srovnávacího příkladu 2 MS (FAB+): 405 (M+H)+ • ·· · ·· ·· ···· ·« · · ··»· · · · • ·· · · · ♦ ♦ • · · · · · · · · · · « · · · · 9 9
NMR (200 MHz, DMSO-dJ δ: 1,11 (t, J=7 Hz, 3H) , 3,59 (q, J=7
Hz, 2H) , 4,09 (t, J=6 Hz, 2H) , 4,71 (s, 2H) , 5,13 (m, 2H), 5,90
(m, 1H) , 6,63 (d, J=9 Hz, 1H) , 7,03 (m, 2H) , 7,37 (dd, J=9 Hz,
2 Hz, 1H) , 7,9 1 (dd, J=2,9 Hz, 1H) , 8 , 61 (d, J=2 Hz, 1H), 12,37
(široký s, 1H).
(2 H překryty rozpouštědlem)
g) Příprava ze sloučeniny podle srovnávacího příkladu 2 teplota tání 167 °C
MS: 431 (M+H)+
NMR (200 MHz, , DMSO-ds) δ: 1 ,03 (t, J=7 Hz, 3H), 1,65 (m, 4H) ,
1,83 (m, 2H) , 3,51 (q, J=7 Hz, 2H) , 4,6 (m, 1H), 5,76 (m, 1H) ,
5,9 (m, 1H) , 6,54 (d, J=9 Hz, 1H) , 7, 00 (m, 2H) , 7 ,29 (dd,
J=2, 5, 9 Hz, 1H) , 7,83 (dd, 2,3 Hz, 9 Hz , 1H), 8,52 (d, 2H)
h) Příprava ze sloučeniny podle srovnávacího příkladu 4 teplota tání 94 až 100 °C
MS: 445 (M+H)+ elementární analysa:
vypočteno %: 59,3 C, 5,7 H, 6,3 N nalezeno %: 58,8 C, 5,7 H, 6,0 N
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,7 (m, 6H) , 1,95 (m, 13H) , 3,58 (q, J=7 Hz, 2H) , 4,66 (s, 2H) , 4,9 (široký s, 1H) , 5,56 (široký s, 1H) , 6,62 (d, J=9 Hz, 1H) , 7,07 (m,
2H), 7,37 (dd, J=2 Hz, 1H), 7,9 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 8,6 (d, J=2 Hz, 1H).
i) Příprava ze sloučeniny podle srovnávacího příkladu 4
MS: 485 (M+H)+
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,10 (t, J=7 Hz, 3H), 1,40 (m, 1H) ,
1,74 (m, 6H) , 1,9 (m, 1H), 2,07 (m, 1H) , 2,20 (m, 1H), 2,35 (m,
1H) , 3,62 (q, J=7 Hz, 2H), 4,77 (m, 5H) , 5,05 (m, 1H) , 5,57 (m,
1H) , 6,62 (d, J=9 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H) , 7,44 (m, 1H) , 7,94 (m,
1H) , 8,65 (m, 1H), 12,35 (široký s, 1H) .
j) Příprava ze sloučeniny podl e srovnávacího příkladu 4
teplota tání 94 až 98 °C
MS (CI+): 473 (M+H)+
-37elementární analysa:
vypočteno %: 60,9 C, 6,17 H, 5,92 N nalezeno %: 60,8 C, 6,2 H, 6,1 N
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,95 ( ;s, 3H) , 1,0 (s, 3H) , 1,1 (t,
J=7 Hz, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,8 (m, 3H) , 3,57 (q,
J=7 Hz, 2H) , 4,68 (s, 2H) , 4,93 (široký s, 1H), 5,5 (široký s,
1H) , 6,6 (d, J=9 Hz, 1H) , 7,04 (m, 2H) , 7,38 (dd, J=2, 9 Hz,
1H) , 7,9 (dd, J=2,9 Hz, 1H) , 8,6 (d, J=2 Hz, 1H) .
k) Příprava ze sloučeniny podle : srovnávacího příkladu 2
MS (CI+) : 459 (M+H)*
elementární analysa:
vypočteno %: 47,0 C, 3,72 H, 6,09 N nalezeno %: 46,7 C, 3,5 H, 5,9 N
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 1,13 (t, 3H) , 3,6 (q, 2H) , 4,75 (s,
2H) , 5,0 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 7,03 (s, ) , 7,05 (d, J=10 Hz) a
7,08 (d, J=2,6 Hz) všechny dohromady 3H), 7,42 (dd, J=2,6, 10
Hz, 1H) , 7,91 (dd, 2,6, 10 Hz, 1H), 8,60 (d, J= :2,5 Hz), 12,35
(široký s, 1H).
1) Příprava ze sloučeniny podle srovnávacího příkladu 2 MS (CI+): 459 (M+H)* elementární analysa:
vypočteno %: 47,0 C, 3,72 H, 6,09 N
nalezeno %: 47,2 C, 3,2 H, 5,8 N
NMR (200 MHz, DMSO-dJ δ: 1,13 (t,
Hz, 2H) , 4,75 (s, 2H), 4,9 (s, 1,
(m, 2H) , 7,25 (s, 0,85H), 7,4 (dd,
2,6, io : Hz, 1H), 8,60 (d, J=2,6 H,
m) Příprava ze sloučeniny podle
n) Příprava ze sloučeniny podle
o) Příprava ze sloučeniny podle
teplota tání 122,2 až 124,4 °C
MS (ESP+ ): 406 (M+H)*
NMR (200 MHz, DMSO-d6 , HOAc-d4) δ
(s, 3H) , 3,63 (q, J=7 Hz, 2H), 4,
J=6,6 Hz, 2H), 3,6 (q, J=6,6 ,7H), 6,63 (d, J=10 Hz), 7,07
J=2,6, 10 Hz, 1H), 7,91 (dd,
12,35 (široký s, 1H).
srovnávacího příkladu 6 srovnávacího příkladu 3 srovnávacího příkladu 4 : 1,13 (t, J=7 Hz, 3H), 1,73 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,93
(S, 1H), 5,03 (s, 1H) , 6,93 (d, J=9 Hz, 1H) , 7,03 (d, J=9 Hz, 1H), 7,08 (d, J=3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=3,9 Hz, 1H), 7,8 (d, J=9 Hz, 1H).
p) Příprava ze sloučeniny podle srovnávacího příkladu 15
MS (ESP+): 392/394 (M+H)+
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, 3H) , 3,17 (q, 2H) , 4,64 (m,
2H) , 4,83 (s, 2H), 5,25 (m, 1H) , 5,42 (m, 1H) , 6,05 (m, 1H) ,
7,0 (d, 1H) , 7 , 1 (m, 2H) , 7,40 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H) .
q) Příprava ze sloučeniny podle srovnávacího příkladu 28
NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ: 1,15 (t, 3H) , 1,7 (d, 3H) , 3,68 (q,
2H) , 4,44 (d, 2H), 4,66 (d, 2H) , 4,81 (s, 2H) , 5,55 -5,75 (m,
1H) , 5,74-5,95 (m, 1H) , 7,00 (d, 1H), 7,04-7,15 (m, 2H) , 7,4
(dd, 1H), 7,82 (d, 1H).
Příklad 3
6-[N-(5-brom-2-(2-chlorprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina n-Butyl-6-[N-(5-brom-2-(2-chlorprop-2-en-l-yloxy)benzyl)N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylát (0,24 g, 0,5 mmol) se rozpustí v methanolu (2 ml) , THF (2 ml) a nechá se reagovat s 1N vodným roztokem hydroxidu sodného (2 ml). Vzniklý roztok se nechá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny, odpaří se na malý objem a vzniklá sraženina se rozpustí ve vodě a okyselí se kyselinou octovou, přičemž se získá gumovitá sraženina. Ta se extrahuje methylenchloridem a organické extrakty se vysuší a odpaří se za vzniku gumovité látky. Rozmělněním s etherem se získá pevná látka, která se odfiltruje a odsaje se do sucha, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (0,16 g, 75 %) .
MS (+ve FAB) : 426, 428 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, J=6,3 Hz, 3H), 3,7 (q, J=6,3 Hz, 2H) , 4,82 (s, 2H) , 4,88 (s, 2H) , 5,55 (d, J=l,25 Hz, 1H) ,
5,75 (d, J=l,25 Hz, 1H), 7,07 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,3
2-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5karboxamid
2-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5karboxylová kyselina (příklad 7) (1,8 g, 5,1 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) se nechá reagovat s karbonyldiimidazolem (1,8 g, 11 mmol) a směs se zahřívá za mírného varu po dobu 4 hodin. Směs se ochladí a přidá se k 0,88 vodnému roztoku amoniaku (60 ml) , míchá se po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a potom se odpaří na malý objem. Vzniklá bílá pevná látka se zředí ledem a vodou, přefiltruje se, promyje se studenou vodou a vysuší se na vzduchu. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (1,93 g, 100 %).
MS (CI+): 350, 352 (M+H)+
Příklad 5
5-[2-(N-(5-brom-2-(2-chlorprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-Nethylamino)-5-pyridyl]-tetrazol
2-[N-(5-brom-2-(2-chlorprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethylamino] -5 -kyanpyridin (srovnávací příklad 8) (0,40 g, 0,96 mmol) v sítem vysušeném N-methylpyrrolidonu (10 ml) se nechá reagovat s azidem sodným (189 mg, 12,9 mmol) a pak s triethylamoniumchloridem (208 mg, 1,4 9 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 120 °C (olejová lázeň) po dobu 8 hodin. Červený roztok se vyjme do ledu a vody (12 ml) , okyselí se na pH 1 až 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se ethylacetátem (2 x) a spojené extrakty se promyjí vodou (2 x), vysuší se (MgSO4) a odpaří. Získá se světle červená gumovitá látka (0,45 g). Ta se nasorbuje na silikagel (1,2 g) a čistí se
-40MPLC a získá se bezbarvá sloučenina uvedená v názvu ve formě gumovité látky, která ztuhne (135 mg, 31 %).
MS (ESP+): 449, 451 (M+H)'
NMR (200 MHz, DMSO -d6) δ: 1, 16 (t, J=6,7 Hz, 3H), 3,65 (q,
J=6,7 Hz, 2H) , 4,78 (s, 2H) ! 4, 82 (s, 2H) , 5,57 (d, J=l,7 Hz,
1H), 5,78 (d, J=l, 7 Hz, 1H) t 6, 85 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,08 (d,
J=9,3 Hz, 1H) , 7,11 (d, J=2, 7 Hz , 1H), 7,42 (dd, J=2,7, 9,3 Hz,
1H), 8,02 (dd, J=2 , 9,3 Hz, 1H) , 8,7 (d, J=2 Hz, 1H) .
Příklad 6
5-[2-(N-(5-brom-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-Nethylamino)-5-pyridyl]tetrazol
2-[N-(5-brom-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethylamino] -5 -kyanpyridin (srovnávací příklad 10) (0,45 g, 1,16 mmol) v N-methylpyrrolidonu (12 ml) se nechá reagovat s azidem sodným (228 mg, 3,5 mmol) a pak s triethylamoniumchloridem (251 mg, 1,8 mmol) a směs se zahřívá za míchání na teplotu 120 °C (olejová lázeň) po dobu 7 hodin v atmosféře argonu. Vzniklý červený roztok se naleje do ledu a vody (3 0 ml) , okyselí se a extrahuje se dvakrát ethylacetátem (celkově 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí dvakrát vodou, vysuší se (MgSO4) a odpaří. Získá se hnědá gumovitá látka, která se čistí MPLC a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě špinavě bílé pěny (150 mg, 30 %).
MS (ESP+): 429, 431 (M+H)
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,27 (t, J=6,25 Hz, 3H) , 1,9 (s, 3H) ,
3,73 (q, J=6,25 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 5,08 (s,
1H) , 5,2 (s, 1H) , 6,91 (d, J=8,75 Hz, 1H) , 7,10 (d, J=8,3 Hz,
1H) , 7,17 (d, J=2 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J=2, 8,3 Hz, 1H) , 8,16
(dd, J=2, 8,75 Hz, 1H), 8,8 (d, J=2 Hz, 1H).
Příklad 7 ·· 4 4 4 4
2-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5karboxylová kyselina
Roztok methyl-2-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino] pyridin-5-karboxylátu (viz srovnávací příklad 7) (10,2 g, 0,55 mmol) v THF (3 ml) a methanolu (5 ml) se nechá reagovat s IN vodným roztokem hydroxidu sodného (2,7 ml) a zahřívá se na teplotu 40 °C po dobu 24 hodin. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zpracuje IN kyselinou octovou (2,7 ml) a sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu. Získá se sloučenina uvedená v názvu (0,17 g, 92 %) .
MS (FAB+): 351 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-dJ δ: 1,12 (t, J=7 Hz, 3H), 3,6 (q, J=7 Hz, 2H) , 4,64 (s, 2H) , 6,6 (d, J=9 Hz, 1H) , 6,83 (d, J=9 Hz, 1H) ,
7,06 (d, J=2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 8,59 (d, J=2 Hz, 1H).
Příklad 8
6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3karboxylová kyselina
Roztok butyl-6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino] pyridazin-3-karboxylátu (srovnávací příklad 11) (0,36 g, 1,0 mmol) v THF (4 ml) a methanolu (4 ml) se nechá reagovat s IN vodným hydroxidem sodným (4 ml) a nechá se stát při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se odpaří na malý objem, zředí se vodou a okyselí se kyselinou octovou. Nechá se stát po dobu 18 hodin, načež se sraženina odfiltruje, promyje se vodou a etherem a vysuší se na vzduchu. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (0,26 g, 71 %).
MS (ESP+): 352/354 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, J=6,67 Hz, 3H) , 3,68 (q, J=6,67 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,83 (d, J=8,34 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,34 Hz, 1H) , 7,13 (d, J=2,33 Hz, 1H) , 7,25 (dd, J=10,00, 2,33 Hz, 1H), 7,83 (d, J=10,00 Hz, 1H).
·· ····
-42Příklad 9
5- [6-(N-(5-brom-2-(2-methylprop-2-en-1-yloxy)benzyl)-Nethylamino)pyridazinyl]tetrazol
6- [N-(5-brom-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethyl- amino]-3-kyanpyridazin (srovnávací příklad 13) (0,52 g, 1,34 mmol) v N-methylpyrrolidonu (13 ml) se nechá reagovat s azidem sodným (403 mg, 6,1 mmol) a pak s triethylamoniumchloridem (237 mg, 3,9 mmol) a směs se míchá v atmosféře argonu po dobu 7 hodin při teplotě 120 °C. Směs se potom naleje do vody a okyselí se asi na pH 2. Pak se extrahuje dvakrát ethylacetátem a spojené organické extrakty se dvakrát promyjí vodou, vysuší se a odpaří, čímž se získá pevná látka. Ta se čistí MPLC a rozmělní se směsí 1:1 diethyletheru a ethylacetátu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě špinavě bílé pevné látky (275 mg, 48 %).
MS (ESP+): 430, 432 (M+H)+
NMR (DMSO-dJ δ: 1,17 (t, J=8,3 Hz, 3H), 1,77 (s, 3H), 3,72(q,
J=8,3 Hz, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 4,85 (s, 2H) , 4,97 (s, 1H) ,5,08 (s, 1H), 7,00 (d, J=10,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J=2,l Hz, 1H),7,25 (d, J=10,4 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J=10,4, 2,1 Hz, 1H) , 8,0(d,
J=10,4 Hz, 1H).
Příklad 10
5-[6-(N-(5-brom-2-(cyklohex-2-enyloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-yl]tetrazol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny podle srovnávacího příkladu 14 za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 9, kromě toho, že čištěním pomocí MPLC vznikne gumovitá látka, která odpařením z dichlormethanu ztuhne a tato látka se rozmělní, přefiltruje se a promyje se diethyletherem a ethylacetátem. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (43 %).
MS (EP+): 456, 458 (M+H) +
NMR (DMSO-ds) δ: 1,15 (t, J=6,7 Hz, 3H) , 1,50-2,08 (3 X m, 6H) ,
3,7 (q, J=6,7 Hz, 2H) , 4,80 (s, 2H) , 4,93 (m, 1H) , 5,70-6,02 (m, 2H), 7,10 (d, J=10 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=3,3, 10,0 Hz, 2H), 7,40 (dd, J=8,3, 3,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J=10,0 Hz, 1H).
Příklad 11
N-propansulfonyl-6-[N-(5-brom-2-(2-methylprop-2-en-lyloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid
6-[N-(5-brom-2-(2-methylprop-2-enyloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina (185 mg, 0,46 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a přidá se 1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (EDAC), dimethylaminopyridin (DMAP) (111 mg, 0,91 mmol) a propansulfonamid (68 mg, 0,55 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu přes noc. Pomocí TLC (25% voda/CH3CN) se zjistí, že reakce je skončena. Reakční směs se přímo naplní do MPLC kolony (oxid křemičitý) a elucí 5% EtOH/CH2Cl2 a potom 5% EtOH/0,5% AcOH/CH2Cl2 se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě čirého oleje, který rozmělněním v hexanu ztuhne a získá se bezbarvý prášek (110 mg, 47 %), teploty tání 113,5 °C.
MS: 511 (M+H)+ elementární analysa:
vypočteno %: 49,3 C, 5,32 H, 11,0 N
• nalezeno %: 49,1 C, 5,3 H, 10,6 N
« NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (t, 3H) , 1,2 (t, 3H) , 1,8 (m,
M 5H), 3,4 (m, 2H), 3,7 (q, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,95
- (s, 1H) , 5,1 (s, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 7,1 (m, 5H), 7,4 (m, 1H) ,
7,9 (d, 1H).
Příklad 12
-44>4 44 •4 4 • 4 44 • 44 »4 44 4 tabulce • 4 • 4 • · 4 4 4 se připraví za • ·4
44 • 444 •· ···
Sloučeniny uvedené v následující i podle příkladu 11.
použití postupu obdobného postupu
conhso2r2
n v sl. c. R1 R2 poznámka
1 CH2C(Me) =CH2 Ph a
2 CH2C(C1) =ch2 Ph b
3 CH2CH2CH3 c
4 -o _ Π _ d
5 Ph e
6 CH2CH=CH2 3,5-dimethylisoxazol-4-yl f
7 _ H _ 5-acetylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl 9
Poznámky
a) Příprava ze sloučeniny podle příkladu 2, výtěžek 61 %, teplota tání 162,5 °C
MS: 545 (M+H) + elementární analysa:
C24H25BrN4O4S. 0,5H2O vypočteno %: 52,0
C,
4,69 H, 10,1 N nalezeno %: 51,7
C,
4,4 H,
9,8
NMR (MHz,
4,5 (s,
DMSO-d6)
2H), 4,8 δ:
(s,
3H) ,
7,2 (m, 1H),
7,5
b)
Příprava ze
1,15
2H) ,
4,9
3H) , 1,8 (s, (s, (m, 3H), 7,7 sloučeniny podle
1H), 5,1
3H) , 3,6 (q, 2H) , (s, 1H) , 7,0 (m, (d, 1H), 7,9 (d, 2H).
příkladu 3, výtěžek 61 %, teplota tání 153,8 °C
MS: 565 (M+H) elementární analysa:
vypočteno %: 48,8 C, 3,92 H, 9,9 N nalezeno %: 48,3 C, 3,7 H, 9,8 N
-45NMR
4,8 (MHZ, DMSO-dJ
5,5 (s, 2H), δ: 1,15 (m, 1H) , (t, 3H),
5,75 (m,
3,65
1H) ,
c)
7,75 (d,
Příprava
1H) ze
7,9 (m, sloučeniny podle ·· ··· · • ♦ • · ··· · ♦ · « příkladu 3, výtěžek 30 %, teplota tání 106,2 °C
MS: 532 (M+H)+ elementární analysa:
vypočteno %: 45,2 C, 4,55 H, 10 ,5 N
nalezeno %: 45,4 C, 4,2 H 10, 1 N
NMR (MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (t, 3H) , 1,2 (t, 3H) , 1,7 (m, 2H)
3,3 (m, 2H) , 3,7 (q, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 4,95 (m, 2H) , 5,6 (m
1H) , 5,8 (m, 1H) , 7,1 (m, 3H) , 7,45 (m, 1H), 7,8 (d, 1H) .
d) Příprava ze sloučeniny podle příkladu 16.1, výtěžek 19 %, teplota tání 105,2 °C elementární analysa: C23H29BrN4O4S . 1,5H2O
vypočteno %: 48,9 C, 5,6 H, 9,9 N
nalezeno %: 49,2 C, 5,1 H, 9,5 N
NMR (MHz, DM SO-d6) δ: 1,0 (m, 8H) , 1,8 (m, 8H) , 3,7 (q. 2H) ,
4,8 (s, 2H), 5,0 (m, 1H) , 5,8 (m, 1H) , 6,0 (m, 1H) , 7,1 (m,
3H), 7,4 (m, 1H) , 7,8 (d, 1H).
e) Příprava ze sloučeniny podle příkladu 16.1, výtěžek 28 %, teplota tání 148,9 °C elementární analysa: C26H27BrN4O4S . 3,5H2O
NMR (MHz, DMSO-dJ δ: 1,1 (t, 3H) , 1,8 (m, 6H) , 3,6 (q, 2H) ,
4,7 (S, 2H) , 4,8 (m, 2H) , 5,7 (m, 1H) , 5,9 (m, 1H) , 7,1 (m,
3H) , 7,4 (m, 1H), 7,55 (m, 3H) , 7,7 (d, 1H), 7,9 (m, 2H).
f) Příprava ze sloučeniny podle příkladu 2, výtěžek 80 %
MS (ESP') : 550/552 (M+H)+
NMR (250 MHz, DMSO-dg) δ: 1,14 (t, 3H) , 2,4 (s, 3H) , 2,6 (s,
3H) , 3,6 (q. 2H) , 4,62 (m, 2H) , 4,86 (s, 2H) , 5,25 (m, 1H) ,
5,39 (m, 1H) , 6,0 (m, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 7,13 (d, 1H) 7 2 (d,
1H) , 7,4 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H).
g) Příprava ze sloučeniny podle příkladu 2, výtěžek 50 %
MS (ESP’) :596/598 (M+H) +
-46- ·· · · · • 9 9 • · · · 9 9 9 99 9 9 9 · • 9 • • 9 • 9 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 999 9 9 9 99 9
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1, 14 (t, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 3,46 (q,
2H) , 4,6 (m, 2H) , 4,83 (s, 2H), 5,23 (m, 1H) , 5,35 (m, 1H) ,
6,00 (m, 1H) , 7,05 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,57
(d, 1H) , 8,05 (d, 1H), 12,85 (široký s , 1H) .
Příklad 13
N-benzensulfonyl-2-[N-(5-brom-2-(2-methylprop-2-en-1yloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-karboxamid
2-[N-(5-brom-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-karboxylová kyselina (200 mg, 0,49 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a přidá se dimethylaminopyridin (12 0 mg, 0,98 mmol), EDAC (1,41 mg, 0,74 mmol) a benzensulfonamid (93 mg, 0,59 mmol). Reakční směs se míchá přes noc v atmosféře argonu při teplotě místnosti, až je reakce kompletní pomocí TLC (5% MeOH/CH2Cl2) .
Přidá se zředěná kyselina chlorovodíková (IM, 40 ml) a voda (4 0 ml) a reakční směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 90 ml) . Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (40 ml), vysuší se síranem horečnatým a odpařením se zahustí. Čištěním pomocí MPLC (oxid křemičitý, 2,5% EtOH/CH2Cl2 až 5% EtOH/CH2Cl2) se získá čirý olej, který rozmělněním s etherem a hexanem ztuhne a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílého prášku (26 %), teploty tání 192,8 °C.
MS: 544 (M+H)+, 566 (M+Na)+ elementární analysa:
vypočteno %: 55,2 C, 4,81 H, 7,72 N
nalezeno % : 55,3 C, 5,0 H, 7,4 N
NMR (MHz, DM, SO-d6) δ: 1,1 (t, 3H) , 1,8 (s, 3H) , 3,6 (q, 2H) ,
4,55 (s, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 5,0 (s, 1H) , 6, 6 (d, 1H) , 7,0 (m,
2H), 7,3 (dd, 1H) , 7,6 (m, 3H), 7,9 (m, 3H) , 8,55 (s, 1H) .
Příklad 14
-4744 •4
4 ·· ·· ··· · ♦ ·4
44
4 4·
4 4 ·· 4
Sloučeniny uvedené v následující tabulce postupu podle příkladu 13.
použití postupu obdobného
CONHR2
sl. č. R1 R2 poznámka
1 CH2C (Me) =CH2 SO2CH2CH2CH3 a
2 CH2C (Cl) =ch2 So2Ph b
3 CH2C(C1) =ch2 SO2CH2CH2CH3 c
>444 44 · se připraví za
Poznámky
a) Příprava ze sloučeniny podle příkladu 2.14, výtěžek 36 %, teplota tání 125,5 °C
MS : 510 (M+H) + , 532 (M+Na)
NMR (MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,7 (m, 2H) ,
1,8 (s, 3H), 3,45 (m, 2H) , 3,6 (m, 2H), 4,55 (s, 2H) , 4,75 (s,
2H) , 5,0 (s, 1H) , 5,1 (s , 1H) , 6,6 (d, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,4
(m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,6 (d, 1H), 11,65 (šir oký s, 1H)
b) Příprava ze sloučeniny podle příkladu 1, výtěžek 59 %, teplota tání 192,4 °C
MS: 564 (M+H)+, 586 (M+Na)+
NMR (MHz, DMSO-dJ δ: 1,1 (t, 3H) , 3,6 (q, 2H) , 4,75 (s, 2H) , 5,55 (m, 1H) , 5,8 (m, 1H) , 6,6 (d, 1H) , 7,05 (m, 2H) , 7,6 (m, 3H), 8,6 (m, 1H), 12,1 (široký s, 1H).
c) Příprava ze sloučeniny podle příkladu 1, výtěžek 56 %, teplota tání 145,4 °C
MS: 530 (M+H)+, 553 (M+Na)+
NMR (MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (t, 3H) , 1,2 (t, 3H) , 1,8 (m, 2H) ,
3,5 (m, 2H) , 3,7 (q, 2H) , 4,75 (d, 4H), 5,55 (d, 1H) , 5, 8 (m,
1H) , 6,65 (d, 1H), 7,0 (m, 2H) , 7,4 (m, 1H), 8,0 (m, 1H) , 8,6
(d, 1H) .
-48Příklad 15
6-[N-(5-brom-2-(2-methylprop-2-en-1-yloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina
6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3karboxamid (843 mg, 2,4 mmol) se rozpustí v DMF (15 ml) a přidává se během 10 minut po kapkách k suspensi hydridu sodného (192 mg, 2,88 mmol, 60% disperse v minerálním oleji) v DMF (15 ml) a tetramethylethylendiaminu (TMEDA, 0,72 ml), 8 mmol) v atmosféře argonu. Směs se míchá po dobu 1 hodiny, potom se přidá 3-chlor-2-methylprop-l-en (0,47 ml, 5,59 mmol) a směs se zahřeje na 100 °C a udržuje se na této teplotě po dobu 16 hodin. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, naleje se do vody (150 ml) a kyselinou octovou se upraví pH na 5. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 12 0 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí 50% roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se světle žlutý olej.
Tento produkt se čistí pomocí MPLC (50% EtOAc/hexan, oxid křemičitý) a získá se 6-[N-(5-brom-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl]-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid ve formě bezbarvé pěny (440 mg, 40 %).
MS: 405 (M+H)+
NMR (MHz, DMSO-ds) δ: 1,3 (t, 3H) , 1,8 (s, 3H) , 3,8 (q, 2H) ,
4,4 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 5,6 (široký s, 1H) , 6,9 (m, 2H) , 7,1 (d, 1H) , 7,3 (m, 1H) , 7,7 (široký s, 1H), 7,9 (d, 1H).
6-[N-(5-brom-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid (430 mg, 1,09 mmol) se rozpustí ve směsi THF a methanolu (30 ml, 1:1) a přidá se roztok hydroxidu sodného (2,9 ml, 2M, 5,8 mmol) . Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 72 hodin, načež se nechá ochladit a odpaří se. Zbytek se rozpustí ve vodě (25 ml) a pH se upraví na 4 přidáním kyseliny octové. Roztok se míchá po dobu 16 hodin a
-49potom se vzniklá bezbarvá sraženina odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se za sníženého tlaku a získá se sloučenina
uvedená v názvu ve formě bezbarvého prášku (387 mg, 87 %) .
MS: 406 (M+H)+
NMR (MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (t, 3H) , 1,7 (s, 3H) , 3,6 (q, 2H) ,
4,4 (S, 2H), 4,7 (s, 2H), 4,85 (s, 1H) , 5,0 (s, 1H) , 6,9 (d,
1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,3 (m, 1H), 7,7 (d, 1H) .
Příklad 16
Sloučeniny uvedené v následující tabulce se připraví za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 15.
COOH
1 ''S sl. c. R1 MS poznámka
1 CH2C (Cl) =CH2 426 (M+H)* a
2 O 432 (M+H)* b
Poznámky
a) NMR (DMSO-d6) δ: 1,15 (t, 3H), 3,6 (q, 2H) , 4,75 (s, 2H) ,
4,85 (s, 2H), 5,5 (m, 1H) , 5,75 (m, 1H) , 7, 1 (m, 3H) , 7,4 (m,
2H) , 7,8 (d, 1H).
b) NMR (DMSO-d6) 8: 1,1 (t, 3H) , 1,7 (m, 3H) , 2,0 (m, 3H) ,
3,7 (q. 2H), 4,7 (s, 2H) , , 4,9 (m, 1H) , 5,6 i (m, 1H) , 6, 0 (m,
1H) , 7,0 (m, 3H), 7,3 (m, 1H), 7,8 (d, 1H).
Příklad 17 • · • · · ·
N-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-brom-2-(2methylprop-2-en-1-yloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3karboxamid
6-[N-(5-brom-2-(2-methylprop-2-en-1-yloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina (příklad 2, sloučenina 15) (187 mg, 0,46 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a přidá se 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (EDAC) (133 mg, 0,69 mmol), dimethylaminopyridin (DMAP) (113 mg, 0,92 mmol) a 3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonamid (98 mg, 0,56 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu po dobu 72 hodin, načež se pomocí TLC (25% voda/methanol) zjistí, že reakce je kompletní. Reakční směs se přímo naplní do MPLC kolony (oxid křemičitý) a sloučenina uvedená v názvu se získá elucí 2,5% ethanol/dichlormethan a potom 0,5% kyselina octová/2,5% ethanol/dichlormethan jako gumovitá látka, jejíž rozmělněním v hexanu se získá produkt uvedený v názvu ve formě pevné látky (98 mg, 3 8 %) , teploty tání 119,8 °C.
MS (ESP+): 564 (M+H)* elementární analysa: C22H2SBrN5OsS vypočteno %: 48,9 C, 4,64 H, 12,4 N nalezeno %: 48,3 C, 4,6 H, 12,0 N
NMR (250 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1, 15 (t, J=7 Hz, 3H), 1,8 (m, 2H) ,
2,35 (s, 3H), 2,65 (s , 3H) , 3,7 (q, J=7 Hz, 2H), 4,5 (s, 2H) ,
4,8 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 5, 15 (s, 1H) , 7,0 (d, J=8,5 Hz, 1H) ,
7,15 (m, 2H), 7,4 (dd, J=2,8 Hz, 1H) , 7,8 (d, J=8,5 Hz, 1H)
Příklad 18
6-[N-(5-chlor-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-Nethylamino]pyridazin-3-karboxamid
Směs N-ethyl-5-chlor-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzylaminu (srovnávací příklad 16) (13,8 g, 50 mM) , 6-chlorpyridazin-3-karboxamidu (7,9 g, 50 mM) a diisopropylethylaminu ·
• · • ·
-51(20,0 ml,
115 mM) v DMF (50 chladičem po dobu čímž se hodin.
získá olej ml) se míchá za varu pod zpětným
Směs se ochladí a zředí který se nechá usadit (1 a zbylá hnědá gumovitá se vodou hodina).
Supernatant se oddekantuje rozpustí v dichlormethanu (250 ml) a promyje chlorovodíkovou (10 0 ml) . Organická vrstva se látka se se 2N eluuj e kyselinou přes oxid křemičitý směsí se relevantní dichlormethanu a isopropanolu frakce, které se spojí a odpaří. Získá se gumovité látky (10,5 g, 58 sloučenina uvedená v názvu ve formě
%) ·
MS ( ESP+) : 361/362 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 1,17 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,80 (s, 3H) ,
3,90 (q, J=7 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,98 (S, 1H) ,
5,10 (s, 1H) , 7,00 (d, J=2 Hz, 1H), 7,05 (d, J=9 Hz, 1H) , 7,14
1H) ,
Hz,
1H), 7,47 (široký s, (d, J=9
Hz, 1H), 8,10 (široký s, 1H).
Příklad 19
6-[N-(5-chlor-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-Nethylamino]pyridazin-3-karboxylové kyselina
Směs 6-[N-(5-chlor-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamidu (příklad 18) (10,5 g, 29,3 mol) a 40% hmot./obj. louhu (10 ml, 100 mmol) v ethanolu (150 ml) se míchá za varu po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi 2N kyselinu chlorovodíkovou (70 ml) a dichlormethan (200 ml) . Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje se a odpaří. Získá se hnědá gumovitá látka (10,0 g) , která se rozpustí v etheru (200 ml) a nechá se pomalu vykrystalovat během 12 hodin a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (4,6 g, 45 %), teploty tání 130 až 131 °C.
MS (ESP + ) : 362/264 (M+H)+ • · · · · ·
NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ: 1,17 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,78 (s, 3H) ,
3,70 (q, J=7 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,85 ( S, 2H) , 4,98 (s, 1H) ,
5,08 (s, 1H), 7,02 (d, J=2 Hz, 1H), 7,05 (d , J=8 Hz, 1H) , 7,12
(d, i J=9 Hz, 1H) , 7,27 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 7, 83 (d , J=9 Hz, 1H) .
Příklad 20
N-(2-(pyrrolidino)ethansulfonyl- 6 -[N-(5-chlor-2-(2methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3karboxamid
Směs 6-[N-(5-chlor-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylové kyseliny (příklad 19) (2,0 g, 5,5 mmol), 2-(pyrrolidino)ethanpyridinu (20 mmol) a ethyldimethylaminopropylkarbodiimidhydrochloridu (7,8 mmol) v dichlormethanu (25 ml) obsahujícího DMF (5 ml) se míchá při teplotě 4 0 °C po dobu 16 hodin. Směs se zředí dichlormethanem (50 ml) a vodou (50 ml) , míchá se 10 minut a organická vrstva se oddělí, promyje se vodou (50 ml) a vysuší se bezvodým síranem horečnatým. Chromatografií na oxidu křemičitém a elucí 5% methanolem v dichlormethanu se získá sloučenina uvedená v názvu (1,2 g, 4 2 %) .
MS (ESP+): 522/524 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) Ó: 1,16 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,78 (s, 3H) ,
2,00 (široký s, 4H) , 3,20 (m, 2H) , 3,30 (široký s, 4H) , 3,50 (m, 2H), 3,67 (q, J=7 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,81 (s, 2H) , 4,98 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 6,95-7,25 (m, 4H), 7,82 (d, J=8 Hz, 1H).
Příklad 21
N-(2-(morfolino)ethansulfonyl)-6-[N-(5-chlor-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 6-[N-(5chlor-2-(2-methylprop-2-enyloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin3-karboxylové kyseliny (příklad 19) a 2-(morfolino)ethansulfon-53• ·
amidu za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 20 (výtěžek 43 %) .
MS (ESP+): 538/540 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-dg ) δ: 1,17 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,78 (s, 3H) ,
2,55 (m, 4H) , 2,87 (t , J=6 Hz, 2H) , 3,40 (t , J=6 Hz, 2H), 3,55
(m, 4H) , 3,68 (q, J=7 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,97
(s, 1H) , 5,08 (s, 1H) , 6,97 (d, J=2 Hz, 1H) , 7,03 (d, J=8 Hz,
1H) , 7,12 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,25 (dd, J=2,8 Hz, 1H) , 7,86 (d,
J=8 Hz, 1H).
Příklad 22
6-[N-(5-fluor-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-Nethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny podle srovnávacího příkladu 17 za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 1 (výtěžek 74 %), teplota tání 121 až 122 °C. MS (ESP-): M-H)- 344
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,18 (t, J=7 Hz, 3H), 1,80 (s, 3H) ,
3,70 (q, J=7 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H) , , 4,85 (s, 2H), 4,97 (s, 1H) ,
5,10 (S, 1H) , 6,80 (dd, J=2,8 Hz, 1H) , 7,0-7,13 (m, 3H) , 7,83
(d, J=8 Hz, 1H) .
analysa: vypočteno %: 62,6 C, 5,8 H, 12,2 N nalezeno %: 62,7 C, 5,9 H, 11,9 N
Příklad 23
6-[N-(5-chlor-2-(cyklohexen-3-yloxy)benzyl)-N-ethylamino] pyridazin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny podle srovnávacího příkladu 18 za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 1. Produkt se extrahuje dichlormethanem, vysuší
se bezvodým síranem horečnatým a rozmělní se v etheru a hexanu (výtěžek 38 %) .
MS (ESP+): 388/390 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1 , 13 (t , 3H) , 1,70 (m , 3H), 1,85 (m,
1H) , 2,00 (široký s, 2H) , 3,65 (q, 2H) , 4,75 (s, 2H) , 4,90
(široký s, 1H) , 5,80 (dd, 1H) , 5,94 (dt, 1H) , 7,04 (d, 1H) ,
7,07 (d, 1H), 7,13 (d, 1H) , 7,25 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H).
Příklad 24
N-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-chlor-2(cyklohexen-3-yloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 6-[N-(5-chlor-2(cyklohexen-3-yloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylové kyseliny (příklad 23) a 3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonamidu za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 11 (výtěžek 22 %).
MS (ESP+): 546/548 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 1,12 (t, 3H) , 1,20 (m, 3H) , 1,95 (m, 3H) , 2,35 (s, 3H) 2,63 (s, 3H) , 3,65 (q, 2H) , 4,77 (s, 2H) , 4,88 (široký s, 1H) , 5,77 (dd, 1H) , 5,93 (dt, 1H) , 7,02 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H).
Příklad 25
5-[6-(N-[5-chlor-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl]-Nethylamino)pyridazin-3-yl]tetrazol
K 6-[N-(5-chlor-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-Nethylamino]-3-kyanpyridazinu (srovnávací příklad 19) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (10 ml) se přidá azid sodný (330 mg, 5,1 mmol) a triethylaminhydrochlorid (320 mg, 0,2 mmol) a roztok se míchá při teplotě 150 °C po dobu 3 hodin. Přidá se voda (50 ml) a roztok se okyselí ledovou kyselinou octovou na pH 2. Vzniklá sraženina se isoluje, rozpustí se v dichlor
Φ Φ φ··φ
-55methanu, vysuší se bezvodým síranem sodným, přefiltruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, přičemž se získá hnědý olej (14 0 mg) . Rozmělněním v etheru se získají krystaly sloučeniny uvedené v názvu (50 mg, 17 %).
MS (ESP+): 386/388 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 1,16 (t, 3H) , 1,28 (s, 3H) , 3,71 (q, 2H) , 4,54 (s, 2H) , 4,85 (s, 2H) , 4,97 (s, 1H) , 5,08 (s, 1H) ,
7,05 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 8,02 (d, 1H).
Příklad 26 ί N-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-chlor-2-(2methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 6-[N-(5-chlor-2(2-methylprop-2-en-1-yloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3karboxylové kyseliny (příklad 19) (210 mg, 0,58 mmol) a
3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonamidu za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 11. Sloučenina uvedená v názvu se čistí chromatograficky na koloně (eluční činidlo: 5% propan2-ol v dichlormethanu) (80 mg, 27 %).
MS (ESP+): 520/522 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO- -d6) δ : 1,13 (t, 3H) , . 1,78 (s, 3H) , 2,28 (s,
3H) , 2,55 (s, 3H) , 3,62 (q, 2H) , 4,02 (S, 2H) , 4,78 (s, 2H) ,
4,98 (s, 1H) , 5,08 (s, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,03 (d, 1H) , 7,24
(dd, 1H) , 7,81 (d, 1H) .
Příklad 27
N-(trifluormethansulfonyl)-6-[N-(5-chlor-2-(2-methylprop2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 6-[N-(5-chlor-2(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-
-56karboxylové kyseliny (příklad 19) a trifluormethansulfonamidu za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 11 (18 %) . MS (ESP+): 493/495 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,18 (t, 3H) , 1,80 (s, 3H) , 3,65 (q, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 4,83 (s, 2H) , 4,97 (s, 1H) , 5,10 (s, 1H) , 6,95 (d, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H).
Příklad 28
N-(2-karboxyfenyl)-6-[N-(5-chlor-2-(2-methylprop-2-en-lyloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z N-(2-methoxykarbonylfenyl)-6-[N-(5-chlor-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamidu za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 1 (19 %).
MS (ESP+): 481/483 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 1,18 (t, 3H) , 1,79 (s, 3H) , 3,72 (q,
2H) , 4,53 (s, 2H) , 4,88 (s, 2H) , 4,97 (s, 1H) , 5,08 (s, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 7,20 (m, 3H) , 7,62 (td, 1H) , 7,97 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,81 (d, 1H), 12,86 (s, 1H).
Příklad 29
N-(1-karboxyethyl)-6-[N-(5-chlor-2-(2-methylprop-2-en-lyloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě gumovité látky z N-(1-methoxykarbonylethyl)-6-[N-(5-chlor-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamidu za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 1 (15 %) . MS (ESP+): 433/435 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 1,15 (t, 3H) , I, 42 (d, 3H) , 1,78 (s,
3H) , 3,69 (q, 2H) , 4,45 (dt, 1H) , 4,55 (s , 2H) , 4,85 (s, 2H),
4,98 (s, 1H) , 5,10 (s, 1H), 6,97 (d, 1H) , , 7,04 (d, 1H), 7,17
(d, 1H) , 7,83 (d, 1H), 8,73 (d, 1H)
-574 4 4 44 »·····
4 4 4 4 444 · 4 · 4 4 ·
44 4 4 44444
4 4 4 44 · 4 4 4 · · 444 ·
Příklad 30
N-(α-karboxybenzyl)-6-[N-(5-chlor-2-(2-methylprop-2-en-lyloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z N-(a-methoxykarbonylbenzyl)-6-[N-(5-chlor-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamidu za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 1 (13 %).
MS (ESP+): 495/497 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-dJ δ: 1,17 (t, 3H) , 1,24 (s, 3H) , 3,70 (q, 2H) , 4,53 (s, 2H) , 4,83 (s, 2H) , 4,97 (s, 1H) , 5,08 (s, 1H) , 5,55 (d, 1H), 7,45 (m, 9H), 7,81 (d, 1H), 8,89 (d, 1H).
Příklad 31
N-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonyl-6-[N-(5-chlor-2allyloxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z odpovídající karboxylové kyseliny za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 12, s výjimkou toho, že se čištění provádí chromátograficky na koloně v propan-2-olu, kyselině methanové a dichlormethanu a potom rozmělněním v diethyletheru (250 mg, 33 %)
MS (ESP+): 506/508
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,13 (t, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H) , 3,64 (q, 2H) , 4,63 (m, 2H) , 4,78 (s, 2H) , 5,28 (dd, J=10 Hz, 2 Hz, 1H) , 5,43 (dd, J=16 Hz, 2 Hz, 1H) , 6,04 (m, 1H) , 6,95 (d, J=2 Hz, 1H) , 6,97 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,03 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,24 (dd, J=2 Hz, 8 Hz, 1H) , 7,79 (d, J=8 Hz, 1H) .
Příklad 32
6- [N-(5-chlor-2-allyloxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3 karboxamid
-58• ·· ♦ ·· ······ • · · · · · · · ·· · • · · · · · »· • · ·· · · · · · ·· • · · 9 9 99 ··· ·· ··· ······ *
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 18 (4,0 g, 35 %) .
MS (ESP+): 347/349 (MH+)
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,16 (t, 3H) , 3,67 (q, 2H) , 4,64(m,
2H), 4,81 (s, 2H) , 5,27 (dd, J=10 Hz, 2 Hz, 1H), 5,42 (dd, J=16 Hz, 2 Hz, 1H), 6,04 (m, 1H), 6,99 (d, J=2 Hz, 1H) , 7,05 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,13 (d, J=9 Hz, 1H) , 7,25 (dd, J=2 Hz, 8 Hz, 1H) ,
7,41 (široký s, 1H), 7,82 (d, J=9 Hz, 1H), 8,06 (široký s, 1H).
Příklad 33
6-[N-(5-chlor-2-allyloxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z odpovídajícího amidu (příklad 32) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 19, s výjimkou toho, že se krystalisace provádí ze směsi dichlormethanu, diethyletheru a hexanu a pak rozmělněním v diethyletheru (900 mg, 45 %).
MS (ESP+): 348/350 (MH+)
NMR (250 MHz, DMSO-ds) δ: 1,15 (t, 3H: ), 3,70 (q, 2H), 4,63 (m,
2H) , 4,83 (s, 2H), 5,27 (dd, J=10 Hz, 2 Hz, 1H), 5,40 (dd, J=16
Hz, 2 Hz, 1H) , 6,04 (m, 1H), 7,00 (d, J=2 Hz, 1H) , 7,05 (d, J=8
Hz, 1H) , 7,10 (d, J=8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J=2 Hz, 8 Hz, 1H) ,
7,83 (d, J=8 Hz, 1H).
Příklad 34
N-(4-methylthiazol-5-ylsulfonyl)-6-[N-(5-brom-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny 15 podle příkladu 2 za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 13 (výtěžek 54 %). Teplota tání 127,8 °C.
MS: 566 (M+H)+, 588 (M+Na)+
-59- • ·· ·· · · · • · · • · · · • · · • · • · • • * ·· • · • · • · · · • • · · · • * • •
NMR (MHz, DMSO-ds) δ: 1,15 (t, 3H), 1,8 (s, 3H), 2,35 (s, 3H) ,
3,7 (q, 2H), 4,5 (s, 2H) , 4,65 (s, 2H) , 4,95 (s, 1H) , 5,05 (s,
1H) , 7,0 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (dd, 1H) , 7,8
(d, 1H), 9,25 (s, 1H) .
Elementární analysa: C22H24BrN5O4S2 vypočteno %: 46,6 C, 4,27 H, 12,4 N nalezeno %: 46,5 C, 4,3 H, 12,5 N
Příklad 35
5- [6-(N-[5-brom-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl]-Nethylamino)pyridazin-3-yl]-2-thioxo-2,3-dihydro-l,3,4,-oxadiazol
6- [N-(5-brom-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethylamino] pyridazin-3 -karbohydrazid (srovnávací příklad 26) (750 mg, 1,78 mmol) se rozpustí v THF (25 ml) a triethylaminu (0,57 ml, 3,91 mmol) a pak v thiofosgenu (0,1 ml, 1,96 mmol). Roztok se míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu po dobu 3 hodin, potom se THF odstraní za sníženého tlaku, přidá se voda (75 ml) a pak se po kapkách přidává kyselina octová až pH směsi dosáhne hodnoty 5. Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml) a spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného (vždy po 100 ml) , vysuší se (MgSO4) a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě gumovité látky (1,7 g), která se čistí pomocí MPLC (98:2 dichlormethan:methanol) a získá se látka ve formě pevné pěny (230 mg, 28 %) .
MS: 462 (M+H)+, 484 (M+Na) +
NMR (MHz, DMSO-ds) δ: 1,31 (t, 3H) , 1,56 (s, 3H) , 3,70 (q, 2H) ,
4,55 (s, 2H) , 4,85 (s, 2H) , 4,95 (s, 1H) , 5,1 (s, 1H) , 7,0 (d,
1H), 7,15 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H).
Elementární analysa: C19H20BrN5O2S . 0,5H2O vypočteno %: 48,4 C, 4,5 H, 14,9 N nalezeno %: 48,0 C, 4,3 H, 14,6 N
Příklad 36
2-[6-(N-[5-brom-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl]-Nethylamino)pyridazin-3-yl]-1,3,4-oxadiazol
6-[N-(5-brom-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethylamino] pyridazin-3 -karbohydrazid (srovnávací příklad 26) (750 mg, 1,78 mmol) se rozpustí v triethylorthoformiátu (10 ml) a míchá se při teplotě 170 °C po dobu 5 hodin. Nadbytek triethylorthof ormiátu se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí MPLC (98:2 dichlormethan:methanol) a získá se gumovitá látka (390 mg) , která se rozmělní ve směsi etheru a hexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky (160
mg, 21 %). Teplota tání 90 až 92 °C.
MS : 429 (M+H)+
NMR (MHz, DMSO-d6) δ: 1,12 (t, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,70 (q, 2H) ,
4,55 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,95 (s, 1H) , 5, 08 (S, 1H), . 7,0 (d,
1H) , 7,15 (d, 1H), 7,23 (d, 1H) , 7,42 1 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H) ,
9,67 (s, 1H).
Elementární analysa: C19H20BrNsO2 vypočteno %: 53,0 C, 4,7 H, 16,3 N nalezeno %: 53,4 C,
4,8 H, 16,0 N
Příklad 37
6-[N-(5-chlor-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-Nethylamino]pyridazin-3-sulfonamid
Směs N-ethyl-5-chlor-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzylaminu (2,76 g, 10 mmol), 3-chlorpyridazin-6-sulfonamidu [Archiv der Pharmazie (1966) , 299, 646 až 650 a EP patent č. 96 004] (1,5 g, 7,8 mmol) a ethyldiisopropylaminu (10 ml, 57 mM) v DMF (50 ml) se míchá při teplotě 130 °C po dobu 16 hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (100 ml) a vodu (100 ml) . Organická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem • ·· * 99 ······
-- ······♦♦♦··
-61- · ·· · ···· • · ·· · · · 99 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 999 9999 99 9 horečnatým, přefiltruje se a odpaří. Získá se hnědá gumovitá látka (2,5 g) . Tato hnědá gumovitá látka se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, elucí s gradientem 0 až 20 % ethylacetátu v dichlormethanu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (600 mg).
NMR (200 MHz, DMSO-ds ) δ: 1,17 (t, J=7 Hz, 3H), 1,79 (s, 3H) ,
3,70 (q, J=7 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H) , 4,97 (s, 1H), 5,08 (s, 1H) ,
7,0-7,3 (m, 4H), 7,43 (s, 2H) , 7,74 (d, J=8 hz, 1H).
MS (ESP+) : 397/399 (1 x ci: > MH+.
$
- Příklad 38
5-[6-(N-(5-brom-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-Nethylamino)pyridaznin-3-yl]-3-hydroxy-2-methylpyrazol
Směs ethyl-6-[N-(5-brom-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl ) -N-ethylamino] pyridazin- 3 -karboxylátu (srovnávací příklad 29) (1,2 g, 2,5 mmol) a N-methylhydrazinu (0,13 ml, 2,5 mmol) v ethanolu (25 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a IN HC1 (vždy 50 ml) a organická vrstva se oddělí a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, elucí methanolem (10 %) v dichlormethanu a krystalisací z ethylacetátu. Získá se bílý prášek (500 mg),
teploty tání 151 a LŽ 152 °C.
MS (ESP+) : 458/460 (M+H) + (1 x Br) .
Analysa:
vypočteno %: 55,0 c, 5,3 H, 15,3 N
nalezeno %: 54,6 c, 5,1 H, 15,1 N
NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ: 1,15 (t, J=7 Hz, 3H), 1,80 (s, 3H) ,
3,58 (S, 3H) , 3,65 (q, J=7 Hz, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 4,78 (s, 2H) ,
4,98 (s, 1H) , 5,1 (s, 1H) , 5,90 (s,, 1H), 6,98 (d, J=8 Hz, 1H) ,
7,1 (m, 2H) , 7,37 (dd, J=2,8 Hz, 1H) , 7,77 (široký d, J=8 Hz,
1H), 11,05 (široký s, 1H).
• ·
-62Srovnávací příklad 1
Methyl-2-[N-(5-brom-2-(2-chlorallyloxy)benzyl)-N-ethylamino] -5-pyridylkarboxylát
Roztok methyl-2- [N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino] 5-pyridylkarboxylátu (srovnávací příklad 7) (0,73 g, 2 mM) v
DMF (12 ml) se nechá reagovat s K2CO3 (0,83 g, 6 mM) a 2,3-dichlor-l-propenem (0,490 g, 44 mM) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin, načež se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje (eluční činidlo: ethylacetát/hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (0,8 g).
MS (CI + ) : 439 (M+H) +
NMR (200 MHz, DMSO- -d6) δ : 1,23 (t, 3H) , 3,63 (q, 2H) , 3,87 (s,
3H), 4,62 (s, 2H) , 4,80 (S, 2H) , 5,47 (m, 1H) , 5,55 (m, 1H) ,
6,45 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H), 7,17 (d, 1H) , 7,32 (dd, 1H) , 8,0
(dd, 1H), 8,82 (d, 1H) .
Srovnávací příklad 2
Sloučeniny uvedené v následující tabulce se připraví za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 1 za použití příslušného alkylačního činidla (ve kterém X je odstupující skupina).
COOMe
R X poznámka
-CH(Me)CH=CH2 Cl a
·· ♦·φ · • · ·
9 9 9
-CH2CH=CHMe Cl b
-CH2C(Me) =CH2 Cl c
-CH2CH2CH=C (Me) 2 Br
-CH2CH=C (Me)/ Br
-CH2CH2CH=CH2 Br
-o Br d
-CH2C(C1)=CHC1 (Z) Cl e
-CH2C(C1)=CHC1 (E:Z=85:15) Cl e, f
Poznámky
a) NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,22 (t, J=7 Hz, 3H), 1,45 (d, J=6
Hz, 3H) , 3,64 (q, J=7 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,76 (m, 3H), 5,21
(τη, 2H) , 5,9 (m, 1H) , 6,4 (d, J=8 Hz, 1H) , 6,75 (dd, J=3,8 Hz,
1H) , 7,14 (m, 1H) , 7,28 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,8 (d, J=3 Hz,
1H) .
b) NMR (250 MHz, CDCI3) : δ 1,22 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,75 (m, 3H) ,
3,64 (q/ J=7 Hz, 2H) , 3,87 (s, 3H) , [4,57 (m) a 4,63 (m)
dohromady 2Η] , 4,74 (s, 2Η) , 5,77 (m, 2Η) , 6,40 (d, J=8 Hz,
1H) , 6,75 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,95 (dd, J=2,8
Hz, 1H) , 8,82 (d, J=2 Hz, 1H) .
C) MS (CI + ) : 414 (M+H)*
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 1,13 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,79 (s, 3H) ,
3,63 (q, J=7 Hz, 2H), 3,8 (s, 3H) , 4,54 (s, 2H), 4,97 (široký
s, 1H) , 5,1 (široký s, 1H) , 6,68 (d, J=9 Hz, 1H) , 7,0 (d, J=8
Hz, 1H) , 7,05 (d, J=3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=9 Hz, 1H), 7,38 (dd,
J=9 Hz, 3 Hz) , 7,75 (dd, J=3,9 Hz, 1 .H) , 8,63 (d, J=3 Hz, 1H) .
d) MS (FAB+) : 445 (M+H) +
NMR (200 1 MHz, DMSO-dJ δ: 1,1 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,8 (m, 6H) ,
3,58 iq. J=7 K [z, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 4,7 (s, 2H), 4,93 (m, 1H) ,
5,9 (m, 2H) , 6,65 (d, J=7 Hz, 1H) , 7,07 (m, 2H) , 7,48 (dd,
J=2,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 8,62 (d, J=2 Hz, 1H).
·· Λ· ·
•· •· * ··
• · · · · • ·< · · · • · ··· · • ···· ·· ·
e) NMR (250 MHz, DMSO-dJ δ: 1,12 (t, J=7 Hz, 3H) , 3,60 (q, J=7 Hz, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 4,75 (s, 2H) , 4,96 (s, 2H), .6,67 (d, J=9 Hz, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 7,05 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,1 (d, J=3 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J=3 Hz, 8 Hz, 1H) , 7,93 (dd, J=3 Hz, 8 Hz, 1H), 8,64 (d, J=3 Hz, 1H).
f) NMR (250 MHz, DMSO-de , E-isomer) δ: 1,12 (J=7 Hz, 3H) , ..3., 6 (q, J=7 Hz, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 4,75 (s, 2H) , 4,90 (s, 1,6 H) , 6,66 (d, J=9 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,25 (s, 0,8 H), 7,42 (dd,
J=3 Hz, 8 Hz, 1H) , 7,93 (dd, J=8 Hz, 3H), 8,63 (d, J=3 Hz, 1H) .
Srovnávací příklad 3
Methyl-2-[N-(5-brom-2-(2-methylbut-2-en-l-yloxy)benzyl)-Nethylamino]-5-pyridylkarboxylát
Roztok methyl-2-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]5-pyridylkarboxylátu (srovnávací příklad 7) (0,4 g, 1,1 mmol) v THF (10 ml) se v atmosféře argonu nechá reagovat s třifenylfosfinem (0,32 g, 1,2 mmol) a diethylazodikarboxylátem (0,34 ml, 0,38 g, 2,2 mmol). Přidá se roztok 2-methylbut-2-en1-olu (0,14 g, 1,6 mmol) v THF (2 ml) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 60 hodin. Pak se reakční směs odpaří a zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje se vodou. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se chromatografuje (eluční činidlo: ethylacetát) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žlutého oleje (0,22 g, 45 %).
MS (CI + ) : 433 (M+H) +
NMR (250 MHz, DMSO-dJ δ: 1,15 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,6 13 (d, J=7
Hz, 3H) , 1,68 (s, 3H), 3,6 (q, J=7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H) , 4,46
(s, 2H) , 4,75 (s, 2H), 5,69 (m, 1H), 6,65 (d, J=9 Hz, 1H) , 6, 97
(d, J=9 Hz, 1H) , 7,03 (cd, J= 2 Hz, 1H) , 7,35 (dd, J=2,9 Hz,
Srovnávací příklad 4
1H), 7,93 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 8,63 (d, J=2 Hz, 1H).
• ·
Sloučeniny uvedené v následující tabulce se připraví za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 3 za použití příslušného alkoholu jako výchozí látky.
COOR
Z R MS R1 poznámka
CH ,ch3 (FAB*) :459 (M+H) + Me a
CH dZ/-CH3 Vh3 (CI + ):487(M+H)* Me b
CH ch3 ý 2= ch2 ch3 (CI+):499(M+H)* Me c
N -CH2C (Me) =CH2 Et d
N -CH2C(Me) =CH2 Bu e
Poznámky
a) NMR (250 MHz, DMSO-ds) δ : 1,1 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,63 (d,
J=7 Hz, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 3, 6 (q, J=7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H) ,
4,46 (s, 2H) , 4,75 (s, 2H) , 5, 69 (m , 1H), 6,65 (s , J=9 ' Hz, 1H) ,
6,97 (d, J=9 Hz, 1H), 7,03 ( s, J=2 1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=2,9 Hz,
1H), 7,93 (dd, J=2,9 Hz, 1H) t 8,63 (d, J=2 Hz, 1H) .
b) NMR (250 MHz, DMSO-dJ δ: 0,95 (s, 3H), 1,0 (s, 3H) , 1,10
(t, J=7 ] říz, 3H) , 1,42 (m, 1H) , 1,67 (s, 3H), 1,78 (m, 3H) , 3,56
-66• · • · • 4
4
4 4 4 4
4 44
44444 444 (široký s, , 4,68 (s, 2H) , 4,93
1H) , 5,5 (s, 1 .H), 6,64 (d, J=9 Hz, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,47 (dd,
J=2, 9 Hz, 1H) , 7,92 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 8,63 (d, J=2 Hz, 1H).
c) NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,09 (t, J=7 Hz, 3H), 1,48 (m,
1H) , 1,7 (m, 6H), 1,8-2,4 (m, 4H), 3,56 (q, J=7 Hz, 2H), 3,79
(s, 3H) , 4,77 (m, 4H) , 5,14 (m, 1H) , 5,7 (m, . 1H) , 6,69 (d, J=9
Hz, 1H) , 7,15 (m, 2H) , 7,44 (m, 1H) , 7,94 (m, 1H), 8,65 (m,
1H) .
d) MS ( ESP+) : 434 (M+H)*
NMR (250 MHz, DMSO-ds) δ: 1,16 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,32 (t, J=7
Hz, 3H) , 1,78 (s, 3H) , 3,7 (q, J=7 Hz, 2H) , 4, 33 (q, J=7 Hz,
2H) , 4,55 (s, 2H) , 4,85 (s, 2H) , 4,98 (s, 1H) , 5,07 (s, 1H) ,
6,99 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,1 (m, 2H) , 7,39 dd, J=3,9 Hz, 1H) ,
7,43 (d, J=8 Hz, 1H).
látka se připraví podle srovnávacího příkladu výchozí
11.
Srovnávací příklad 5
4-hydroxy-3-methylbut-2-en
K suspensi lithiumaluminumhydridu (0,47 g, 12,4 mM) v THF (30 ml) se při teplotě 0 °C přidá roztok tiglové kyseliny (1,0 g, 10 mM) v THF (20 ml). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. K reakční směsi se přidá zředěná kyselina chlorovodíková a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Získá se 4-hydroxy-3-methylbut-2-en, který se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni (0,29 g, 30 %).
MS (EI+) : 86 (M+)
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,55 (m, 6H) , 3,8 (široký s, 2H) , 4,55 (široký s, 1H).
Srovnávací příklad 6
Methyl-2-[N-(2-allyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino] -5pyridylkarboxylát • · • · · · _ _ · · · · ······ · -6/- ··· · ···· • · ·· · · · ····
Roztok 5-bromsalicylaldehydu (20,1 g, 100 mM) v DMF (50 ml) se nechá reagovat s uhličitanem draselným (20,7 g, 150 mM) a allylbromidem (12,7 g, 10,5 mM). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje čtyřikrát vodou, vysuší se (MgSO4) a odpaří se za sníženého tlaku. Získá
se 2-allyloxy-5-brombenzoová kyselina ve formě světle žlutého
oleje (10,0 g, 41 %).
MS (CI+): 241 (M+H) +
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 4,74 (Μ, 2H) , 5,37 (m, 2H), 6,1 (m,
1H), 7,20 (d, J=9 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 10,3 (s, 1H).
Roztok 2-allyloxy-5-brombenzaldehydu (5,27 g, 21,9 mM) se nechá reagovat s borohydridem sodným (0,415 g, 10,9 mM) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny, přidá se voda a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se okyselí na pH 1 a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se (MgSO4) a odpaří se. Získá se 2-allyloxy-5-brombenzylalkohol (5,12 g, 96 %) ve formě bílé pevné látky.
MS (EI + ): 242 (M+)
NMR (250 MHz, DMSO-ds) δ: 4,5 (s, 2H) , 4,55 (m, 2H) , 5,15 (široký s, 1H), 5,3 (m, 2H), 6,02 (m, 1H), 6,9 (d, J=9 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=2 Hz, 9 Hz, 1H) , 7,47 (d, J=2 Hz, 1H) .
Roztok 2-allyloxy-5-brombenzylalkoholu (5,12 g, 21,1 mM) v dichlormethanu (25 ml) se nechá reagovat s trifenylfosfinem (6,15 g, 23,5 mM) a tetrabrommethanem (8,67 g, 26,13 mM) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a takto získaný 2-allyoxy-5-brombenzylbromid se použije v následujícím stupni bez čištění.
Hydrid sodný (50%, 0,909 g, 22,7 mM) se třikrát promyje hexanem a suspenduje se v DMF (10 ml) . Po kapkách se přidá roztok methyl-2-ethylamino-5-pyridylkarboxylátu (4,02 g, 22,3 mM) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 • · · ·
-68hodiny. Přidá se roztok 2-allyloxy-5-brombenzylbromidu (21,1) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 23 hodin. K reakční směsi se přidá voda a extrahuje se ethylacetátem.
Organická vrstva se promyje třikrát vodou , vysuší se (MgSO4) a odpaří se. Chromatografií (eluční činidlo: ethylacetát/hexan) se získá methyl-2-[N-(2-allyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino] -5 pyridylkarboxylát ve formě tmavě žlutého oleje, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
Srovnávací příklad 7
Methyl-2-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin5-karboxylát
6-chlornikotinová kyselina (100 g, 0,63 mol) se nechá reagovat s ethylaminem (70% ve vodě, 500 ml) . Reakční směs se uzavře do autoklávu a zahřívá se na 170 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se odpaří, částečně se zneutralisuje koncentrovanou HC1 a pH se upraví na 5 ledovou kyselinou octovou. Pevný produkt se odfiltruje a suší se ve vakuu po dobu 18 hodin. Získá se 6-(ethylamino)nikotinová kyselina (87,8 g, 84 %) .
MS (CI + ) : 167 (M+H)+
NMR (250 MHz, DMSO-ds) δ: 1,15 (t, J=7 Hz, 3H), 3,3 (q, J=7 Hz, 2H), 6,45 (dm J=9 Hz, 1H), 7,25 (široký t, 1H), 7,78 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J=2 Hz, 1H), 11,6 (široký s, 1H).
Suspense 6-(ethylamino)nikotinové kyseliny (50 g, 0,3 mol) v methanolu (500 ml) se nechá reagovat s koncentrovanou H2SO4 (30 ml) . Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin.
Potom se reakční směs odpaří, naleje se do ledové vody (1 litr) a pevným hydrogenuhličitanem sodným se upraví pH na 8 (pěnění)
Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 300 ml) a organické vrstvy se spojí, vysuší se (MgSO4) a odpaří se. Získá se methyl-6-(ethylamino)nikotinát ve formě špinavě bílé pevné látky (45,5 g, 84 %).
• · · 4 4 444444 • 4 · · · 4 · ·4 • · · β · 44 • 4 4 · 4 44444
4 4 4 44
4444444 444
MS (CI+): 181 (M+H)*
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,14 (t, J=7 Hz, 3H) , 3,3 (q, J=7 Hz, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 6,46 (d, J=9 Hz, 1H) , 7,39 (široký t, 1H) , 7,80 (dd, J=3,9 Hz, 1H), 8,56 (d, J=3 Hz, 1H).
. Roztok 5-bromsalicylaldehydu (12,0 g, 59,7 mmol) v DMF (50 ml) se nechá reagovat s K2CO3 (16,5 g, 120 mmol) a benzylbromidem (11,2 g, 65,6 mmol) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, zředí se ethylacetátem a přefiltruje se. Filtrát se promyje HC1 (0,05M), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší (Na2SO4) , odpaří se a zbytek se rozmělní ve směsi hexanu a ethyletheru. Produkt se odfil truje a získá se 2-benzyloxy-5-brombenzaldehyd ve formě bílé pevné látky (15,8 g, 90 %) , teploty tání 70 až 72 °C.
MS (CI+): 291 (M+H)*
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 5,38 (s, 2H) , 7,5 (m, 6H) , 7,9 (m,
2H), 10,41 (s, 1H).
Suspense 2-benzyloxy-5-brombenzaldehydu (14,5 g, 50,2 mmol) v absolutním ethanolu (250 ml) se nechá reagovat s borohydridem sodným (2,6 g, 68,8 mmol). Reakční směs se míchá a teplota pomalu vzrůstá na 3 3 °C. Po 1 hodině se reakční směs odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a naleje se do směsi ledové vody (2 00 ml) a 1N HC1 (25 ml) . Organická vrstva se oddělí, promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a odpaří se.
roztokem chloridu sodného, vysuší se (Na2SO4)
Získá se 2- benzyloxy - 5-brombenzylalkohol ve formě světle
žlutého oleje (14,85 g, kvantitativně).
MS (CI+): 292 (M+)
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 4,52 (d, J=5 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H) ,
5,17 (t, J=5 Hz, 1H), 6,98 (d, J=9 Hz, 1H) , 7,4 (m, 6H), 7,5
(d, 2H, 1H) .
Roztok 2-benzyloxy-5-brombenzylalkoholu (14,75 mmol) v bezvodém ethyletheru (150 ml) se ochladí na kapkách se přidává roztok PBr3 (13,68 g, 50 mmol) v
50,2 °C. Po bezvodém • ·
etheru (40 ml), přičemž se teplota udržuje pod 10 °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 hodiny. Reakční směs se přefiltruje přes silikagel (200 g). Silikagel se promyje ethyletherem, čímž se odstraní veškerý produkt. Filtrát se promyje vodou (1 x 150 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 150 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 150 ml) . Organická vrstva se vysuší (Na2SO4) a odpaří se. Získá se 2-benzyloxy-5-brombenzylbromid ve formě světle žlutého oleje (15,2 g, 85 %) , který stáním vykrystaluje.
MS (EI+): 354 (M+)
NMR (200 MHz, DMSO-ds) Ó: 4,65 (s, 2H) , 5,2 (s, 2H) , 7,05 (d,
J=9 Hz, 1H) , 7,4 (m, 6H) , 7,66 (d, J=3 Hz, 1H) .
Roztok methyl-6-ethylaminonikotinátu (15,2 g, 84,4 mmol) v DMF (50 ml) se ochladí na 0 °C a přidá se hydrid sodný (60%, 75 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny a přidá se roztok 2-benzyloxy-5-brombenzylbromidu (25 g, 70,2 mmol) v DMF (50 ml) . Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 18 hodin. Do reakční směsi se přidá voda a extrahuje se ethylacetátem (třikrát). Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou a roztokem chloridu sodného (dvakrát), vysuší se (MgSO4) a odpaří se. Získá se bílá pevná látka. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá methyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-karboxylát (22,7 g, 71 %) .
MS (CI + ): 455/457 (M+H) +
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (t, J=7 Hz, 3H) , 3,5 (q, J=7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,65 (d, J=9 Hz, 1H) , 7,08 (m, 2H) , 7,4 (m, 6H) , 7,9 (dd, J=2,9 Hz, 1H) , 8,62 (d, 1H) .
Roztok methyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]-5-pyridylkarboxylátu (10,0 g, 22 mM) v dichlormethanu (150 ml) se nechá reagovat s komplexem chloridu boritého s dimethylsulfidem (40 ml, 2M, 80 mM) . Reakční směs se míchá při
-71teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se promyje dichlormethanem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se (MgSOj a odpaří se. Získá se špinavě bílá pevná látka. Ta se chromatografuje (eluuje se směsí ethylacetátu a hexanu) a získá se sloučenina uvedená v názvu (6,02 g, 75 %).
MS (CI + ) : 365 (M+H)+
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,14 (t, J=7 Hz, 3H) , 3,61 (q, J=7
Hz, 2H) , 3,78 (s, 3H), 4, 66 (s, 2H), 6,65 (d, J=9 Hz, 1H) , 6,8
(d, J=9 Hz, 1H), 7,02 (d, J=2 Hz, 1H) , 7,2 (dd, J= =2,9 Hz, 1H) ,
7,93 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 8,64 (d, J=2 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H).
Srovnávací příklad 8
2-[N-(5-brom-2-(2-chlorprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethylamino] -5-kyanpyridin
2-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5karboxamid (příklad 4) (1,0 g, 2,85 mmol) se suspenduje v tetrahydrofuranu (15 ml) a míchaný roztok se nechá reagovat s pyridinem (0,46 ml, 0,46 g, 5,7 mmol) a anhydridem kyseliny trifluoroctové (0,9 ml, 1,35 g, 6,4 mmol) při teplotě místnosti (mírně exothermní reakce). Objeví se žluté zabarvení a pevná látka se rozpustí v THF. Roztok se nechá stát při teplotě místnosti přes noc, potom se přidá další pyridin (0,46 ml, 5,7 mmol) a TFAA (0,90 ml, 6,4 mmol) a reakční směs se znovu nechá přes noc. Směs se odpaří na malý objem, přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 0 minut, odpaří se na malý objem a vzniklá bílá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu. Získá se 2-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]5-kyanpyridin ve formě bílé pevné látky (1,0 g, 100 %) .
MS (CI + ): 332, 334 (M+H)+
Kyanosloučenina z předcházejícího stupně (0,52 g, 1,56 mmol) v dimethylacetamidu (10 ml) se nechá reagovat s «· Φ·Φ· ···· ···· ·· · -79 - ··· ····· ' · · · · · ······ • · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· · uhličitanem draselným (650 mg, 4,7 mmol) a potom s 2,3-dichlor1-propenem (0,32 ml, 384 mg, 3,47 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, odpaří se k suchu a zbytek se naabsorbuje na oxid křemičitý (1,5 g) a čistí se pomocí MPLC a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé gumovité látky (0,4 g, 63 %) MS (ESP+): 406, 408 (M+H)+
Srovnávací příklad 9 n-Butyl-6-[N-(5-brom-2-(2-chlorprop-2-en-l-yloxy)benzyl)N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylát n-Butyl-6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3 -karboxylát (srovnávací příklad 11) (0,28 g, 0,69 mmol) v
DMF (4 ml) se nechá reagovat s uhličitanem draselným (2,05 mmol) a potom s 2,3-dichlorprop-1-enem (168 mg, 140 μΐ, 1,4 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes víkend. Reakční směs se odpaří k suchu, naabsorbuje se na oxid křemičitý (1,5 g) a čistí se pomocí MPLC a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé gumovité látky (0,24 g, 72 %) .
MS (CI+): 482, 484 (M+H)+
Srovnávací příklad 10
2-[N-(5-brom-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethylamino] -5-kyanpyridin
2-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-karboxamid (příklad 4) (1,93 g, 5,5 mmol) se suspenduje v THF (30 ml) a nechá se reagovat s pyridinem (1,15 g, 14,25 mmol, 1,15 ml) a potom s anhydridem kyseliny trifluoroctové (3,4 g, 16 mmol), přičemž se směs míchá při teplotě místnosti. Bílá pevná látka se rozpustí, což je mírně exothermní. Vzniklý roztok se nechá přes noc při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří na
-73• ·♦ ··· »* · · ·· · · 9· • ·· · · · ··
9 9 9 9 9 9 99 99
9 9 9 9 99
999 99 999 9999 999 malý objem, přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Směs se znovu odpaří na malý objem a vysrážená bílá pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a odsaje se do sucha (1,68 g). Tato pevná látka se čistí pomocí MPLC na oxidu křemičitém a získá se 2-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]-5-kyanpyridin ve formě bílé pevné látky (1,15 g, 63 %).
MS (CI + ): 332, 334 (M+H)*
Kyanosloučenina z předcházejícího stupně (0,52 g, 1,56 mmol) v dimethylacetamidu (10 ml) se nechá reagovat s uhličitanem draselným (0,65 g, 4,7 mmol) a potom s 3-chlor2-methylprop-l-enem a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Směs se odpaří k suchu a zbytek se nanese přímo na oxid křemičitý a čistí se pomocí MPLC a získá se 2- [N-(5-brom-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethyl-
amino]-5-kyanpyridin (0,45 9, 75 %), který se potom pře-
krystaluj e.
MS (ESP+): 386, 388 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d s) δ: 1,15 (t, 3H) , 1,76 (široký s, 3H) ,
3,68 (široký q, 2H), 4,53 (S, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,97 (s, 1H) ,
5,06 (s, 1H), 7,0 (d, 1H) , 7,18 (m, 2H) , 7,4 (dd, 1H) , 7,83 (d,
1H) .
Srovnávací příklad 11
Butyl-6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin- 3 -karboxylát
Suspense 6-chlorpyridazin-3-karboxamidu (srovnávací příklad 13, paragraf 1 až 3) (28,5 g, 0,18 mol) v methanolu (200 ml) se nechá reagovat s vodným ethylaminem (70% roztok, 77 ml). Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a nechá se stát přes noc. Sraženina se odfiltruje a promyje se malým objemem vody a vysuší se. Získá se 6-(ethyl• φφ · ·· φφ φφφφ φφ φ φ ·Φ φ φ φ φφ η λ φ φφ φ φ φ φφ i · · φ * · Φ φ φ · ΦΦ φ φ φ φ · φφ ··· φφ φφφ φφφφ φφ φ amino)pyridazin-3-karboxamid ve formě růžové pevné látky (8,9 g). [Filtráty se odpaří na malý objem, zředí se studenou vodou (100 ml) a odfiltruje se další požadovaná pevná látka, promyje se vodou a vysuší se (12,8 g). Celkový výtěžek (21,7 g, 72 %)].
Roztok 6-(ethylamino)pyridazin-3-karboxamidu (21,7 g, 0,131 mol) v n-butanolu (109 ml) a BF3.Et2O (54 ml) se zahřívá za použití vzdušného chladiče (umožňujícího odpařování Et2O) na teplotu 120 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ledové vodě (400 ml) a za míchání se zneutralisuje pevným hydrogenuhličitanem sodným. Olejovitá sraženina se extrahuje dichlormethanem (250 ml) obsahujícím methanol (50 ml) . Extrakty se vysuší (MgSOj a odpaří za sníženého tlaku. Získá se mírně lepivá pevná látka, která se překrystaluj e z ethylacetátu (-250 ml) a získá se butyl-6-(ethylamino)pyridazin-3-karboxylát ve formě špinavě bílé pevné látky (22,0 g, 75 %) .
Suspense butylesteru z předcházejícího stupně (21 g, 0,094 mol) v kyselině octové (400 ml) se nechá reagovat s 4-bromfenolem (65,5 g, 0,378 mol) a paraformaldehydem (3,15 g, 0,105 mol) . Reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 4,5 hodiny a přidá se další podíl paraformaldehydu (6,3 g, 0,21 mol) a reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 16 hodin. Vzniklá tmavě zbarvená reakční směs se odpaří, čímž se získá tmavý olej. Chromatografií (eluční činidlo: diethylether/ hexan) se získá rychle tekoucí látka ve formě hnědého oleje. Ten se rozpustí v ethylacetátu (-70 ml) a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti, čímž se vysráží bílá pevná látka, která se odfiltruje, promyje se ethylacetátem a vysuší se. Jako produkt se získá butyl-6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino] pyridazin-3-karboxylát (12,3 g, 32 %).
Srovnávací příklad 12 • 4
Φ 4
4444 ·
4 4 4 4
Butyl-6-[Ν-(5-brom-2-(2-chlorprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-Nethylamino]pyridazin-3-karboxylát
Butyl-6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3 -karboxylát (srovnávací příklad 11) (0,28 g, 0,69 mmol) v
DMF (4 ml) se nechá reagovat s uhličitanem draselným (0,28 g, 2,05 mmol) a potom s 2,3-dichlor-l-propenem (168 mg, 140 μΐ, 1,4 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes víkend. Směs se odpaří za sníženého tlaku, nasorbuje se na 1,5 g oxidu křemičitého a čistí se pomocí MPLC a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé gumovité látky (0,24 g, 72
MS (CI + ): 482, 484 (M+H)'
Srovnávací příklad 13
6-[N-(5-brom-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethylamino]-3-kyanpyridazin
1) Směs 6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-karboxylové kyseliny (117,24 g) [viz britský patent 856 409], n-butylacetátu (293 ml), n-butanolu (410 ml) a koncentrované H2SO4 (5,9 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se promyje n-butylacetátem a získá se n-butyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-karboxylát (130,6 g, 79,6 % výtěžek), teploty tání 79 až 80 °C.
NMR (DMS0-d6) δ: 0,93 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,40 (sextet, 2H, J=7,5 Hz), 1,67 (m, 2H) , 4,28 (t, 2H, J=6,5 Hz), 6,96 (d, 1H, J=10 Hz), 7,83 (d, 1H, J=10 Hz), 13,56 (široký s, 1H).
2) Ke směsi fosforoxychloridu (20 ml) a acetonitrilu (40 ml) zahřívané k varu pod zpětným chladičem se přidá roztok n-butyl6-oxo-l,6-dihydropyridazin-3-karboxylátu (20 g) v acetonitrilu (80 ml) . Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, ochladí se a za intensivního míchání se přidá k ledem chlazenému roztoku K2CO3 (87,8 g) ve vodě (600 ml) .
999 ·
-Ί69 99 999
9 9 99 ♦ · · ··
99 · 9 9 99
99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9
999 99 999 9999 999
Produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 60 °C a získá se n-butyl-6-chlorpyridazin-3-karboxylát (17,5 g, výtěžek 80 %), teploty tání 110 až 111 °C.
MNR (CDC13) δ: 0,99 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,48 (sextet, 2H, J=7,5 Hz), 1,84 (m, 2H) , 4,49 (t, 2H, J=6,5 Hz), 7,71 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,18 (d, 1H, J=8,3 Hz).
3) Do roztoku n-butyl-6-chlorpyridazin-3-karboxylátu (40 g) v methanolu (280 ml) chlazeného v lázni s ledem se přidá nadbytek plynného amoniaku. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a vzniklý zbytek se odfiltruje, promyje se methanolem (20 ml) a vysuší se. Získá se 6-chlorpyridazin-3-karboxamid (28,05 g, výtěžek 95,5 %) , teploty tání 243 až 245 °C.
NMR (DMSO-ds) δ: 7,96 (široký, 1H) , .8,07 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,22 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,52 (široký s, 1H).
4) Ke směsi 5-brom-2-hydroxybenzaldehydu (100,5 g) a K2CO3 (207,5 g) v 1-methyl-2-pyrrolidinonu (500 ml) se při teplotě 30 °C během 1 hodiny přikapává benzylbromid (71,4 ml) . Směs se míchá při teplotě 35 až 40 °C po dobu 3 hodin. Při teplotě 35 °C se během 30 minut přidá roztok ethylaminhydrochloridu (57,1 g) v methanolu (250 ml) a směs se míchá při teplotě 35 až 40 °C po dobu 3 hodin. Během 2 hodin se při teplotě 35 až 40 °C přidá roztok borohydridu sodného (26,5 g) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (300 ml) a směs se míchá při teplotě 40 až 45 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí (10 °C), zředí se ethylacetátem (200 ml) a okyselí se 2N HC1 (3500 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se toluenem a petroletherem (40-60) a vysuší se ve vakuu při teplotě 60 °C. Zbytek se čistí mícháním ve směsi acetonitrilu (140 ml) a toluenu (700 ml) při teplotě 80 °C po dobu 30 minut, ochladí se na 10 °C a produkt se odfiltruje. Získá se N-ethyl-N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)aminhydrochlorid (13,6 g, výtěžek 76,7 %).
NMR (DMSO- -d6) δ: 1,20 (t, 3H, J=7,3 Hz) , 2,97 (q, 2H, J=7,3
Hz) , 4,13 (s, 2H), 5,20 (s, 2H) , 7,15 (d, 1H, J=8,3 Hz),
7,22 -7,60 (m, 6H), 7,70 (d, 1H, J=2,5 Hz) , 8,68 (široký s, 1H).
·♦
9999
-ΊΊ99 9 9 99 9 9 99·
99 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 99
999 99 999 9999 999
5) Směs N-ethyl-N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)aminhydrochloridu (87 g), 6-chlorpyridazin-3-karboxamidu (35 g) a NaHCO3 (41 g) v 1-methyl-2-pyrrolidinonu se zahřívá na teplotu 115 °C po dobu 24 hodin, ochladí se na 20 °C a přidá se za intensivního míchání do vody (1100 ml), přičemž se teplota udržuje pod 30 °C vnějším chlazením. Přidá se ethylacetát (725 ml) a směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 2 hodin. Sraženina se odfiltruje, vysuší se, promyje se petroletherem (40-60) a vysuší se za vakua při teplotě 65 °C. Získá se 6-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid (83 g, výtěžek 84,7%), teploty tání 171 až 172 °C.
NMR (DMSO-ds) δ: 1,12 (t, 3H, J=7,0 Hz), 3,66 (q, 2H, J=7,0 Hz), 4,85 (s, 2H) , 5,19 (s, 2H) , 7,07-7,16 (m, 3H) , 7,30-7,51 (m, 7H), 7,79 (d, 1H, J=9 Hz), 8,10 (široký s, 1H).
6) 6-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3karboxamid (3,24 g, 7,3 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se nechá reagovat s komplexem chloridu boritého a dimethylsuflidu (18,5 ml, 2M roztok) v dichlormethanu (37 mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 dnů. Ke směsi se opatrně přidá nadbytek vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, čímž se pH upraví na asi 9. Přidá se dichlormethan, organická a vodná vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se potom promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří, čímž se získá lepivá pevná látka. Ta se zpracuje diethyletherem (30 ml) a methanolem (3 ml) a nechá se přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje se diethyletherem a odsaje se k suchu a získá se 6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin3-karboxamid (1,34 g, 52 %).
Fenol z předcházejícího stupně (1,73 g, 4,9 mmol) v THF (30 ml) se nechá reagovat s pyridinem (0,82 ml, 0,82 g, 10,2 mmol) a potom s anhydridem kyseliny trifluoroctové (1,61 ml, 2,42 g, 11,5 mmol). Směs se zbarví tmavě zeleně a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Potom se směs odpaří na
-78• · ·· •· • · •· •· • ·· · • · · se nadbytkem míchá se při teplotě místnosti
Vzniklá červená pevná látka ··· vodného roztoku
PO se gumovitou látku, zpracuje hydrogenuhličitanu sodného a dobu přibližně 30 minut, odfiltruje, promyje se vodou a odsaje se do sucha (1,8 g) čistí se pomocí MPLC. Získá se 6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N ethylamino]-3-kyanpyridazin ve formě bílé pevné látky (0,87 g, 53 %) .
MS (ESP+): 333, 335 (M+H)’
Produkt z předcházejícího stupně (0,52 g, 1,56 mmol) v dimethylacetamidu (10 ml) se nechá reagovat s uhličitanem draselným (0,65 g, 4,7 mmol) a potom s 3-chlor-2-methylpropenem (340 μΐ, 314 mg, 3,47 mmol) a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Potom se směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se nasorbuje na oxid křemičitý a čistí se pomocí MPLC. Získá se
6-[N-(5-brom-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethyl amino] -3-kyanpyridazin.
MS (ESP+): 387, 389 (M+H)
Srovnávací příklad 14
6-[N-(5-brom-2-(cyklohex-2-enyloxy)benzyl)-N-ethylamino]3-kyanpyridazin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem obdobným postupu podle srovnávacího příkladu 13 za použití 3-bromcyklohexenu místo 3-chlor-2-methylpropenu a získá se světle žlutá gumovitá látka (97 %).
MS (ESP+): 413, 415 (M+H)‘
Srovnávací příklad 15
Ethyl-6-[N-(5-brom-2-allyloxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ethyl-6-[N-(5brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylátu ·· ····
-79(příklad 8) za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 3.
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ : 1,15 ( t, 3H) , 1,33 (t, 3H), 3,69 (q,
2H), 4,84 (q, 2H), 4,62 (široký d, 2H) , 4,84 (s, 2H), 5,27 (m,
1H), 5,91 (m, 1H), 6,04 (m, 1H), 7, 00 (d, 1H) , 7,1 (m, 2H) , 7,4
(dd, 1H), 7,83 (d, 1H) .
Srovnávací příklad 16
N-ethyl-5-chlor-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzylamin
Směs 5-chlorsalicylaldehydu (25,0 g, 0,16 mol), bezvodého uhličitanu draselného (70,0 g, 0,5 mol), methallylchloridu (27,0 ml, 0,27 mol) a N-methylpyrrolidinonu (250 ml) se míchá pod zpětným chladičem při teplotě 60 až 70 °C po dobu 16 hodin. Směs se ochladí na 20 °C a opatrně se přidá roztok ethylaminhydrochloridu (40,0 g, 0,49 mol) v 200 ml methanolu (dochází k pěnění) . Po skončení přidávání se směs míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 20 °C, potom se po částech přidává borohydrid sodný (4,6 g, 0,12 mol) a malé podíly (-1,0 ml) etheru, čímž se sníží pěnění. Směs se míchá při teplotě 2 0 °C po dobu 1 hodiny a komplex boru a aminu se rozloží opatrným přidáním 6N HC1 (200 ml), v případě potřeby za chlazení. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 20 °C, potom se zalkalisuje 2N NaOH na pH 10 a extrahuje se dichlormethanem (3 x 250 ml) . Spojené organické extrakty se promyj í vodou (3 x 250 ml) , vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují se a odpaří, čímž se získá hnědý olej, který se rozpustí v isopropanolu (200 ml). Za míchání se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (36 % hmot./obj . , 10 ml) a roztok se chladí na 5 °C po dobu 2 hodin, čímž vzniknou krystalické jehličky, které se odfiltrují, promyjí se isopropanolem a etherem a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě hydrochloridové soli (18,0 g, 41 %) , teploty tání 135 až 136 °C.
MS (CI+): 240/242 (M+H)+ ·· ····
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 1,25 (t, J=6 Hz, 3H), 1,80 (s, 3H)
2,93 (q, j=6 : Hz, 2H), 4,07 (s, 2H) , 4,54 (s, 2H), 4,97 (s, 1H)
5,08 (s, 1H) , 7,07 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J=8 Hz, J= 2 hz
1H) , 7,70 (d, J=2 Hz, 1H), 9,47 (s, 2H) .
Analysa :
vypočteno %: 56,6 C, 6,9 H, 5,1 N, 25,7 Cl nalezeno %: 56,7 C, 6,9 H, 5,0 N, 25,5 Cl
Srovnávací příklad 17
Butyl-6-[N-(5-fluor-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylát
Směs butyl-6-ethylaminopyridazin-3-karboxylátu (popsaného ve srovnávacím příkladu 13) (10,0 g, 44,8 mmol) a paraformaldehydu (1,7 g, 56,6 mmol) v TFA (100 ml) se míchá při teplotě 50 až 60 °C po dobu 1 hodiny, až se vytvoří čirý roztok. Tento roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 4-fluorfenol (5,6 g, 50,0 mmol), reakční směs se míchá po dobu 16 hodin a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ledovou vodu (200 g) a dichlormethan (200 ml) , organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se žlutá gumovitá látka. Chromatografií na oxidu křemičitém, elucí 10% etherem v dichlormethanu se získá pevná látka, která se překrystaluje z etheru a získá se butyl-6-[N-(5-fluor-2hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylát ve formě růžových jehliček (2,2 g).
MS (ESP+): 348 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-dJ δ: 0,93 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,27 (t, J=7
Hz, 3H) , 1,43 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 3,72 (q, J=7 Hz, 2H), 4,30
(t, J=7 Hz, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,73-7,90 (m, 3H) , 7,10 (d, J=8
Hz, 1H) , 7,83 (d, J=8 Hz, 1H), 9,83 (s, 1H).
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z butyl-6 - [N-(5fluor-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylátu • · • · • · • · · ·
·♦ · · • · · • · · obdobným postupu podle srovnávacího příkladu (výtěžek 95 %) .
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,97 (t, J=8 Hz, 3H), 1,28 (t, J=7 Hz, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 3,80 (q, J=6 Hz, 2H) , 4,40 (t, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 4,85 (s, 2H) , 5,00 (s, 1H) ,
5,10s, 1H), 6,67 (d, J=8 Hz), 7,83 (d, J=8 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 18
Butyl-6-[N-(5-chlor-2-(cyklohexen-3-yloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z butyl-6-[N-(5chlor-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylátu (srovnávací příklad 20) za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 1, s výjimkou toho, že se reakční směs nechá po dobu 8 0 hodin při teplotě 5 0 °C a elučním činidlem při chromatografii je 10% diethylether v dichlormethanu.
MS (ESP+): 444/446 (M+H)’
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,98 (t, 3H) , 1,15 (t, 3H) , 1,45(m,
2H) , 1,70 (m, 5H) , 1,90 (m, 1H) , 2,04 (m, 2H) , 3,66 (q,2H) ,
4,30 (t, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,93 (široký s, 1H), 5,83 (dd,1H),
5,95 (dt, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 7,08 (d, 1H) , 7,13 (d, 1H) ,7,26 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H).
Srovnávací příklad 19
6-[N-(5-chlor-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-Nethylamino]-3-kyanpyridazin
K roztoku 6-[N-(5-chlor-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl) -N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamidu (příklad 18) (210 mg,
0,6 mmol) v pyridinu (10 ml) se při teplotě 0 °C přidá methansulf onylchlorid (0,5 ml, 0,6 mmol) a směs se nechá míchat (postupně ohřátím na teplotu místnosti, jak led roztává) po
-82• · · · · · * ··· ·· ··· ···· · · t dobu 60 hodin. Roztok se naleje do 2N kyseliny chlorovodíkové (50 ml) přes led a produkt se extrahuje diethyletherem (200 ml) , promyje se vodou (3 x 200 ml) , vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědé gumovité látky (260 mg), která se použije dále bez čištění.
Srovnávací příklad 20
Butyl-6-[N-(5-chlor-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3 -karboxylát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z butyl-6-(ethylamino)pyridazin-3-karboxylátu a 4-chlorfenolu za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 1, s tou výjimkou, že se k reakční směsi přidá 0,4 ekvivalentů kyseliny trifluoroctové.
NMR (250 MHz, DMSO- d6) δ ; 0,94 (t, 3H), 1,17 (t, 3H) , 1,43 (m,
2H) , 1,70 (m, 2H) , 3,7 (g, 2H) , 4,28 (t, 2H) , 4,75 (s, 2H) ,
6,85 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 7,1 (m, 2H) , 7,82 (d, 1H) , 10,1
(široký s, 1H).
Srovnávací příklad 21
N-(2-methoxykarbonylfenyl)-6-[N-(5-chlor-2-(2-methylprop2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 6-[N-(5-chlor2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3karboxylové kyseliny (příklad 19) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 11.
MS (ESP+) : 495/497 (MH+) .
NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ : 1,24 (t, 3H) , , 1,7E J (s, 3H) , 3,73 (q,
2H) , 3 , 90 (s, 3H) , 4,55 (s, 2H) , 4,88 (s, 2H) , 4,97 (s, 1H) ,
5,10 (s, 1H) , 6 , 97 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 7,22 (m, 3H), 7,68
(td, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 8,04 (dd, 1H) , 8,83 (d, 1H) .
• ·· • · • ·· •· • ·· · • · · · • · · • · * · · • · • · · · · ·
Srovnávací příklad 22
N-(1-methoxykarbonylethyl)-6-[N-(5-chlor-2-(2-methylprop2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 6-[N-(5-chlor-2(2-methylprop-2-enyloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylové kyseliny (příklad 19) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 11 s výjimkou toho, že se sloučenina uvedená v názvu nečistí chromatografií na koloně.
MS (ESP+): 447/449 (MH+).
NMR (200 MHz, DMSO- -ds) δ: 1,1 .6 (t, 3H) , 1,43 (d, 3H) , 1,78 (s,
3H) , 3,65 (s, 3H) , 3,71 (q, 2H) , 4,55 (m, 1H) , 4,56 (s, 2H) ,
4,85 (s, 2H) , 4,97 (s, 1H) , 5,08 (s, 1H), 7,00 (d, 1H) , 7,05
(d, 1H) , 7,16 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 8,95 (d,
1H) .
Srovnávací příklad 23
N-(a-methoxykarbonylbenzyl)-6-[N-(5-chlor-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 6-[N-(5-chlor-2(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3karboxylové kyseliny (příklad 19) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 11 a čištění se provádí chromatografií na koloně (eluční činidlo: 2% iPrOH v dichlormethanu).
MS (ESP+) : 509/511 (MHý
NMR (200 MHz, DMSO- d6) δ : 1,15 (t, 3H) , 1,78 (s, 3H) , 3,67 (s,
3H) , 3,69 (q. 2H) , 4,53 (s, 2H) , 4,84 (s, 2H) , 4,97 (s, 1H) ,
5,08 (s, 1H) , 5,69 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,17
(d, 1H) , 7,25 (dd, 1H) , 7,38 (m, 5H) , 7,83 (d, 1H) , 9,03 (d,
1H) .
Srovnávací příklad
N-ethyl-5-chlor-2-allyloxybenzylamin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 16 s výjimkou toho, že se jako rozpouštědlo použije dimethylformamid a jako alkylační činidlo se použije allylbromid místo methallylchloridu. Také se produkt isoluje ve formě volné base a ne ve formě hydrochloridové soli (14,8 g, 67 %).
MS (CI-): 226/228 (MH+)
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ : 1,04 (t, 3H), 2,57 (q, 2H) , 3,68 (s,
2H) , 4,58 (m, 2H), 5,29 (dd, J=10 Hz, 2 Hz, 1H), 5,40 (dd, J=16
Hz, 2 Hz, 1H) ,6,04 (m, 1H) , 6,95 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,19 (dd,
J=8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,38 (d, J=2 Hz, 1H)
Srovnávací příklad 25
4-methylthiazol-5-ylsulfonamid
2-acetylamino-4-methylthiazol-5-ylsulfonamid (100 mg) se rozpustí v hydrazinhydrátu (1,1 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Přidá se voda (2 0 ml) a potom se směs extrahuje ethylacetátem (5 x 5 0 ml) . Spojené organické extrakty se odpaří, azeotropně se destilují s toluenem a čistí se pomocí MPLC (oxid křemičitý, 5% ethanol/dichlormethan) a získá se 2-amino-4-methylthiazol-5-ylsulfonamid jako voskovitá pevná látka (170 mg, 46 %).
MS: 192 (M+H)+
NMR (MHz, DMSO-d6) δ: 2,3 (s, 3H) , 7,25 (široký s, 2H) , 7,4 (široký s, 2H).
Roztok získaného 2-amino-4-methylthiazol-5-ylsulfonamidu (150 mg, 0,78 mmol) v THF (5,5 ml) se přidává po kapkách k roztoku amylnitritu (0,23 ml, 1,56 mmol) vroucímu pod zpětným chladičem během 30 minut. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem další 3 hodiny, načež se přidá další podíl amylnitritu (0,5 ml) a reakční směs se zahřívá dalších 16 hodin. Směs se nechá ochladit, odpaří se k suchu a zbytek se
-85• · · · · · * ··· ·· ··· ···· ·· I čistí pomocí MPLC (5-10% ethanol/dichlormethan) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědé voskovité látky (40 mg, 29 %) .
MS: 179 (M+H)+
NMR (MHz, DMSO-ds) δ: 2,6 (s, 3H) , 7,8 (d, 2H) , 9,1 (široký s,
1H) .
Srovnávací příklad 26
6-[N-(5-brom-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-N-ethylamino] pyridazin-3-karbohydrazid
Butyl-6-[N-(5-brom-2-(2-methylprop-2-en-1-yloxy)benzyl)-Nethylamino]pyridazin-3-karboxylát (srovnávací příklad 4) (4,3 g, 9,3 mmol) se rozpustí v ethanolu (170 ml) s hydrazinhydrátem (17 ml, 330 mmol) a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje Organická fáze se ethylacetátem (2 x (MgSO4) a zahustí sloučenina uvedená směsí ethylacetátu a vody (vždy
200 ml).
extrahuj e oddělí a vodná fáze se znovu
200 ml) . Spojené organické fáze se vysuší
se za sníženého tlaku, čímž se získá
v názvu ve formě oleje, který stáním
vykrystaluje (3,66 g, 94 %) .
MS: 420 (M+H)+, 442 (M+Na) +
NMR (MHz, DMSO-ds) δ: 1,31 (t, 3H), 1,56 (s, 3H), 3,67 (q, 2H),
4,85 (široký s, 2H), 4,52 (s, 2H) , 4,82 (s, 2H), 4,97 (s, 1H),
5,08 (s, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 7,1 (m, 2H) , 7,37 (dd, 1H) , 7,77
(d, 1H), 9,8 (s, 1H).
Srovnávací příklad 27
Ethyl-6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3 -karboxylát
6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3karboxylová kyselina (příklad 8) (6,5 g) se suspenduje v
-86• · · · · · ethanolu (30 ml) a opatrně se přidá koncentrovaná kyselina sírová (1,5 ml) . Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc a potom se organické rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se vysuší (MgSO4) a odpaří se. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědé pevné látky (5,86 g).
MS (ESP)+: 380 (M+H ) +
NMR (20 0 MHz, DMSO -d6) δ: 1,16 (t, 3H) , 1,33 (t, 3H) , 3,7 (q,
2H), 4,35 (q, 2H), 4,76 (S, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,26
(dd, 1H), 7,83 (d, 1H) , 10,19 (široký s, 1H) .
Srovnávací příklad 28
Butyl-6-[N-(5-brom-2-(but-2-enyloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z butyl-6-[N(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylátu za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 9 (E,Z směs 2:1).
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 0,94 (t, 3H) , 1,15 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H), 1,7 (široký m, 5H), 3,69 (q, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,52 a 4,66 (2d, dohromady 2H) , 4,81 (s, 2H) , 5,7 (m, 2H) , 7,0 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H).
Srovnávací příklad 29
Ethyl-6-[N-[5-brom-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl]N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylát
Směs 6-[N-(5-brom-2-(2-methylprop-2-en-l-yloxy)benzyl)-Nethylamino] pyridazin-3-karboxylové kyseliny (příklad 2, sloučenina 15) (2,1 g, 5,2 mmol) a karbonyldiimidazolu (1,0 g,
5,9 mmol) se míchá v bezvodém THF (25 ml) v atmosféře argonu při teplotě 40 až 50 °C po dobu 1 hodiny. Vzniklý roztok se přidá k magnesiumenolátu připravenému ze směsi ethylmalonátu
-8744 4444 draselného (1,1 g, 6,5 mmol), triethylaminu (1,2 ml, 8,6 mmol) a bezvodého chloridu horečnatého (0,7 g, 7,4 mmol) v acetonitrilu (40 ml, který se míchal při teplotě 20 až 25 °C v atmosféře argonu po dobu 2 hodin. Směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 16 hodin, zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, ochladí se a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (100 ml) a 2N HC1 (100 ml) . Organická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a přefiltruje se přes sloupec oxidu křemičitého za proplachování etherem. Spojené filtráty se odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé gumovité látky

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I
    RÁR2
    I(i)
    CHN-B-R1 /
    A \
    OD kde
    A je popřípadě substituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl nebo thiadiazolyl, které mají alespoň dva sousední kruhové atomy uhlíku, za předpokladu, že skupiny -CH (R3) N (R2) B-R1 a -OD jsou navzájem umístěny v poloze 1,2 na kruhových atomech uhlíku a kruhový atom umístěný v ortho poloze ke skupině OD (a tudíž v poloze 3 vzhledem ke skupině -CHR3NR2-) není substituován,
    B je popřípadě substituovaný fenyl, pyridyl, thiazolyl, oxazolyl, thienyl, thiadiazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl nebo pyrimidyl,
    R1 je umístěný na kruhu B v polohách 1,3 nebo 1,4 vzhledem ke skupině -CH(R3) N (R2)- a je to karboxyskupina, karboxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, tetrazolyl, tetrazolylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, tetronová kyselina, hydroxamová kyselina, sulfonová kyselina nebo R1 je skupina vzorce -CONRaRal, kde Ra je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Ral je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná atomem halogenu, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, hydroxyskupinou, • 9 · ·
    -89w · « · · · · • » · 9 9 « · · · 9
    9 9 9 9 · · ··· 99 999 9999 99 9 nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině), alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že dvojná vazba není v poloze 1), alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že trojná vazba není v poloze 1), karboxyfenylová skupina, pětičlenné nebo šestičlenná heterocyklylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylalkylová skupina pětičlenná pětičlenná
    Ral spolu dohromady uhlíku v alkylové skupině, skupina nebo skupina nebo Ra a heterocyklylová heteroarylová nebo nebo až 3 atomy šestičlenná šestičlenná s amidickým dusíkem, ke kterému jsou připojeny (NRaRal) , tvoří zbytek aminokyseliny nebo jejího esteru, nebo R1 je skupina vzorce -CONHSO2Rb, kde Rb je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině), alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že dvojná vazba není v poloze 1), alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že trojná vazba není v poloze 1), pětičlenná nebo šestičlenná heterocyklylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, fenylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, pětičlenná nebo šestičlenná heterocyklylová skupina, pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylová skupina nebo fenylová skupina, kde jakákoliv heterocyklylová nebo heteroarylová skupina v Ral je popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou,
    -90alkoxyskupinou s
    1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, a jakákoliv fenylová, heterocyklylová nebo heteroarylová skupina v Rb je popřípadě substituována atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou S(O)palkyl- (p je 0, 1 nebo 2) a kde alkylová skupima má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylskupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, alkansulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, benzen sulfonamidoskupinou, aminosulfonylovou skupinou, alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, dialkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, formylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, hydroxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, alkoxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo alkylkarbamoylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, nebo R1 je zbytek vzorce -SO2N (Rc) RC1, kde Rc je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a RC1 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R1 je zbytek vzorců ΙΑ, IB nebo IC
    -91• ·
    ΙΑ)
    Ν-Ζ kde X je CH nebo atom dusíku, Y je atom kyslíku nebo síry, Ύ' je atom kyslíku nebo NRd a Z je CH2, NRd nebo atom kyslíku, za předpokladu, že zde není více než jeden kruhový atom kyslíku a že jsou zde alespoň dva heteroatomy v kruhu a kde Rd je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R2 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že dvojná vazba není v poloze 1) , alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že trojná vazba není v poloze 1), fenylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině,
    R3 je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina, D je atom vodíku, popřípadě substituovaný pětičlenný až sedmičlenný karbocyklický kruh obsahující jednu dvojnou vazbu, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná popřípadě substituovaným pětičlenným až sedmičlenným karbocyklickým kruhem obsahujícím jednu dvojnou vazbu nebo je D skupina vzorce (CH2) nCH (R4) C (R5) =C (Rs) R7, kde
    R4 je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina,
    R5 je atom vodíku, methylová skupina, atom bromu, chloru nebo fluoru nebo trifluormethylová skupina,
    R6 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom bromu, chloru nebo fluoru nebo trifluormethylová skupina,
    R7 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom bromu, chloru nebo fluoru nebo trifluormethylová skupina, n j e 0 nebo 1 nebo N-oxidy skupiny -NR2, kde je to chemicky možné, nebo S-oxidy kruhů obsahujících síru, kde je to chemicky možné,
    9299 9 9 99 9 9 99
    9 99 9999
    99 9 9 9 9 99999
    9 9 9 9 99 9
    999 99 999 9999 999 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolysovatelné estery nebo amidy, s výjimkou 4-[5-karboxy-2-hydroxybenzylamino]benzoové kyseliny, 4-[2,5-dihydroxybenzylamino]benzoové kyseliny, 5-[2-hydroxybenzylamino]-2-hydroxybenzoové kyseliny, 3 - [2,5-dihydroxybenzylamino] benzoové kyseliny, 4-[2,5-dihydroxybenzylamino]benzenkarboxamidu, 3 -[2-hydroxybenzylamino]benzoové kyseliny, 4-[2,5-dihydroxybenzylamino]-2-hydroxybenzoové kyseliny, 4-[2hydroxybenzylamino]-2-hydroxybenzoové kyseliny a 4-[2hydroxybenzylamino]benzoové kyseliny.
    2. Sloučenina podle nároku 1, kde A je popřípadě substituovaný fenyl.
    3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R3 je atom vodíku.
    4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R2 je atom vodíku, methyl, ethyl nebo propyl.
    5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde B je popřípadě substituovaný pyridyl, fenyl, thiazolyl, thienyl, pyridazinyl nebo oxazolyl.
    6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R1 je karboxyskupina, karbamoylová skupina, tetrazolyl nebo R1 je skupina vzorce -CONRaRal, kde Ra je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Ral je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo R1 je skupina vzorce -CONHSO2Rb, kde Rb je popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylová skupina.
    • 44 ·«4 ·· · ♦ ·· · 4 4 4· • 44 · 4 · ·*
    4 4 4 · · · · ····
    4 4 4 4 4 44
    444 44 444 ···♦ ···
    7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R1 je karboxyskupina, tetrazolyl nebo skupina vzorce -CONHR31, kde Ral je pyridylmethyl nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo skupina vzorce -CONHSO2Rb, kde Rb je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl nebo 5-acetamido-l,3,4thiazol-2-yl.
    8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde A je substituovaný atomem halogenu, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, alkanoyloaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou alkylS(O)p s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, alkansulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonamidoskupinou, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo hydroxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
    9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde B je substituovaný atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, nitroskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kyanoskupinou nebo je B nesubstituován (jinak než je znázorněno v obecném vzorce I).
    10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, kde D je atom vodíku.
    44 4444 ♦ ···
    -9411.
    Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, kde je pětičlenný až šestičlenný karbocyklický kruh obsahující jednu dvojnou vazbu (popřípadě substituovaný methylovou skupinou), methylová skupina substituovaná pětičlenným až šestičlenným karbocyklickým kruhem obsahujícím jednu dvojnou vazbu (popřípadě substituovaným methylovou skupinou) nebo skupina vzorce -CH2C (R5) =C (Rs) R7, kde R5, Rs a R7 mají významy uvedené v nároku 1.
    12. Sloučenina podle nároku I, kterou je jakákoliv ze sloučenin podle příkladů 1 až 38 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. 13. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u jící se
    tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    14. Způsob zmírňování bolesti, vyznačuj ící se tím, že se pacientovi, který potřebuje ošetření, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
    15 .
    znač skupiny
    Způsob přípravy sloučeniny podle ující se tím, že ze sloučeniny obecného vzorce III nároku 1, v y se odštěpí chránící
    R3 R10 /CHN-B-R9
    A7
    \)D (III) kde R9 je R2, je R1, jak je ma j í jak je definována v nároku definována v nároku 1 nebo význam uvedený v nároku 1
    1 nebo chráněná R1, R10 chráněná R2 a R3, n, A, a jakékoliv případné
    -95···· substituenty jsou popřípadě chráněny a je přítomna alespoň jedna chránící skupina, a potom se v případě potřeby
    1) připraví farmaceuticky přijatelná sůl,
  2. 2) připraví in vivo hydrolysovatelný ester nebo amid
  3. 3) převede se jeden optický substituent na jiný optický substituent.
    16. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 nebo sloučeniny obecného vzorce III, jak je definována v nároku 15, vyznačující se tím, že
    a) v případě, že B je aktivovaný heterocyklus a R10 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1' až 6 atomy uhlíku, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V
    R3
    CHNR10 z \
    OD (IV)
    X-B-R9 (V) nebo
    b) se nechá reagpvat sloučenina obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII rIOj-tn-B-R7 (vi)
    RJ
    I
    CHX1
    Z
    A \
    OD (VII) nebo
    c) se převede X2 na R9 ve sloučenině obecného vzorce VIII
    -96(VIII) nebo
    R3 rIO
    CH-N-B-X2
    Z
    A
    X
    OD
    d) v případě, že R10 je jiné než atom vodíku, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce
    R10X3 se sloučeninou obecného vzorce IX
    R3 ·
    I 9
    CHNH-B-R9 /
    Z (IX) nebo
    e) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce X se sloučeninou obecného vzorce XI
    R3
    CH-OH Z AX OD (X) X4NH-B-R9 (XI) nebo f) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XIII
    R·3
    CH-X5 /
    X . OD (XII) χόΝΗ-B-R7
    -97nebo
    g) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XV
    R^RlO l I
    CHN-B-R9 (XIV) X?D (XV) /
    A \
    OH kde R3, R9, R10, A, B, Dan mají významy uvedené v nároku 15, X a X1 jsou odstupující skupiny, X2 je prekursor R9, X3 je odstupující skupina, X4 je odstranitelná aktivační skupina, X5 je odstupující skupina, Xs je aktivační skupina a X7 je atom halogenu nebo aktivovaná hydroxyskupina skupina, a potom se v případě potřeby
    1) odstraní chránící skupiny,
    2) vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl,
    3) vytvoří in vivo hydrolysovatelný ester nebo amid,
  4. 4) převede optický substituent na jiný optický substituent.
    17. Sloučenina obecného vzorce III, jak je definována v nároku 15.
CZ19974110A 1995-06-20 1996-06-17 Aromatické sloučeniny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ290924B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9512475.6A GB9512475D0 (en) 1995-06-20 1995-06-20 Aromatic compounds
GBGB9601465.9A GB9601465D0 (en) 1996-01-25 1996-01-25 Aromatic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ411097A3 true CZ411097A3 (cs) 1998-03-18
CZ290924B6 CZ290924B6 (cs) 2002-11-13

Family

ID=26307242

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19974110A CZ290924B6 (cs) 1995-06-20 1996-06-17 Aromatické sloučeniny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6100258A (cs)
EP (1) EP0847391B1 (cs)
JP (1) JP3949167B2 (cs)
KR (1) KR19990023007A (cs)
CN (1) CN1114598C (cs)
AR (1) AR004670A1 (cs)
AT (1) ATE211132T1 (cs)
AU (1) AU699691B2 (cs)
BG (1) BG63778B1 (cs)
BR (1) BR9608908A (cs)
CA (1) CA2220529A1 (cs)
CZ (1) CZ290924B6 (cs)
DE (1) DE69618210T2 (cs)
DK (1) DK0847391T3 (cs)
EE (1) EE9700342A (cs)
ES (1) ES2169248T3 (cs)
HR (1) HRP960289B1 (cs)
HU (1) HUP9802705A3 (cs)
IL (1) IL118663A (cs)
MX (1) MX9710261A (cs)
MY (1) MY132432A (cs)
NO (1) NO311131B1 (cs)
NZ (1) NZ311083A (cs)
PL (1) PL324166A1 (cs)
PT (1) PT847391E (cs)
RU (1) RU2198878C2 (cs)
SK (1) SK282458B6 (cs)
TW (1) TW502026B (cs)
WO (1) WO1997000864A1 (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
TW502026B (en) 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
DE69635254T2 (de) 1995-07-07 2006-07-13 Astrazeneca Ab Ortho-substituierte aromatische Verbindungen, die drei (Het)aryl-Ringe enthalten, deren Herstellung und deren Verwendung als Prostaglandin-E2-(PGE2)-Antagonisten
IL120424A0 (en) * 1995-07-26 1997-07-13 Nps Pharma Inc Chimeric receptors and methods for identifying compounds active at metabotropic glutamate receptors and the use of such compounds in the treatment of neurological disorders and diseases
EP1000932B9 (en) * 1997-06-27 2005-12-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic ring derivatives
GB9903476D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Therapeutic agents
EP1278723B1 (en) * 2000-04-28 2005-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag P-(sulfonyl)-aryl and -heteroaryl amines
SE0100873D0 (sv) * 2001-03-13 2001-03-13 Astrazeneca Ab Method of treatment
CA2463102C (en) 2001-10-23 2011-05-10 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pyrazolidinone compounds as ligands of the prostaglandin ep2 and/or ep4 receptors
CA2469075C (en) 2001-12-20 2011-09-13 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
EP1556347A4 (en) 2002-06-10 2006-08-09 Applied Research Systems GAMMA LACTAME AS PROSTAGLAND INAGONISTS AND THEIR USE
WO2004019889A2 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 Biostratum, Inc. Inhibitors of post-amadori advanced glycation end products
JP5128954B2 (ja) 2004-12-06 2013-01-23 メルク セローノ ソシエテ アノニム Ｄｐ１受容体アゴニストとして使用されるピロリジン−２−オン誘導体
MX2007007830A (es) 2004-12-23 2007-07-25 Glaxo Group Ltd Compuestos de piridina para el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandina.
US7767710B2 (en) 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
CA2677769C (en) 2007-02-16 2016-01-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for urinary excretion disorder
WO2009042854A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Musculoskeletal Research Llc Ion-channel regulator compositions and methods of using same
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
US20120101282A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Pascal Dott Process for the preparation of nicotinamide derivatives
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
TR201904327T4 (tr) * 2013-12-17 2019-04-22 Lilly Co Eli Dimetilbenzoik asit bileşikleri.

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3657430A (en) * 1969-06-25 1972-04-18 Merck & Co Inc Composition and methods for treating inflammation
US3632760A (en) * 1969-06-25 1972-01-04 Merck & Co Inc Treatment of inflammation
DE2120091A1 (de) * 1971-04-24 1972-11-09 Agfa-Gevaert Ag, 5090 Leverkusen Farbbildner für das Peroxid-Farbverstärkungs-Verfahren
US4350822A (en) * 1975-03-12 1982-09-21 American Cyanamid Company Antilipidemicpara-[aryl(alkyl or alkenyl)amino]benzoic acid derivatives
AU510758B2 (en) * 1976-01-19 1980-07-10 The Dow Chemical Company P-benzylaminobenzoic acids
GB1576007A (en) * 1976-02-11 1980-10-01 Beecham Group Ltd Hypolipidaemic compositions
US4206145A (en) * 1976-02-11 1980-06-03 Beecham Group Limited Hypolipidaemic compounds and compositions
EP0000816A1 (en) * 1977-08-06 1979-02-21 Beecham Group Plc Substituted amino-pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4152452A (en) * 1977-10-06 1979-05-01 William H. Rorer, Inc. Method of topically treating inflammation
GB2041363B (en) * 1979-01-19 1982-10-06 Pfizer Ltd N-benzyl-imidazoles
US4277496A (en) * 1979-06-04 1981-07-07 Laboratorios Bago S.A. Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain
US4578390A (en) * 1981-12-14 1986-03-25 Merck & Co., Inc. Hydroxybenzylamino derivatives as anti-inflammatory agents
CA1193598A (en) * 1982-05-06 1985-09-17 Rafael Foguet 2-amino-benzoic acid derivatives and processes for their production
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates
GB8320699D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Ethylenediamines
US4614617A (en) * 1985-02-25 1986-09-30 G. D. Searle & Co. Intermediates for 8-chlorodibenz[(b,f)][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-(sulfinyl- and sulfonyl-containing acyl)hydrazides
US4725619A (en) * 1985-04-16 1988-02-16 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4631287A (en) * 1985-04-16 1986-12-23 Usv Pharmaceutical Corp. Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4728668A (en) * 1985-04-16 1988-03-01 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4704386A (en) * 1985-08-29 1987-11-03 G. D. Searle & Co. 8-chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-[(phenylsulfinyl-, and phenylsulfonyl)alkanoyl]hydrazides
US4937373A (en) * 1988-12-08 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted naphthalene carboxylic acids
DE3903989A1 (de) * 1989-02-10 1990-09-20 Basf Ag Diphenylheteroalkylderivate, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika
IL99246A0 (en) * 1990-09-10 1992-07-15 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
US5210206A (en) * 1990-09-10 1993-05-11 Abbott Laboratories 1,3-oxazolyl substituted biphenyl
US5250548A (en) * 1990-09-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
US5284954A (en) * 1990-09-10 1994-02-08 Abbott Laboratories Process for the preparation of tetrazoles
GB9021813D0 (en) * 1990-10-08 1990-11-21 Ici Plc Tricyclic heterocycles
CA2102780C (en) * 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9120640D0 (en) * 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Tricyclic heterocycles
DE4241632A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5324743A (en) * 1992-12-10 1994-06-28 Eli Lilly And Company Leukotriene B4 antagonists
US5420270A (en) * 1993-10-07 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Aryl substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US5441950A (en) * 1994-06-09 1995-08-15 G. D. Searle & Co. Substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine carbamate compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9420557D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
US5530157A (en) * 1995-02-16 1996-06-25 Scios Nova Inc. Anti-inflammatory benzoic acid derivatives
TW502026B (en) * 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
TW434240B (en) * 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
DE69635254T2 (de) * 1995-07-07 2006-07-13 Astrazeneca Ab Ortho-substituierte aromatische Verbindungen, die drei (Het)aryl-Ringe enthalten, deren Herstellung und deren Verwendung als Prostaglandin-E2-(PGE2)-Antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
SK282458B6 (sk) 2002-02-05
BG63778B1 (bg) 2002-12-29
IL118663A0 (en) 1996-10-31
SK173397A3 (en) 1998-07-08
TW502026B (en) 2002-09-11
US6313148B1 (en) 2001-11-06
AU699691B2 (en) 1998-12-10
HUP9802705A2 (hu) 1999-02-01
DE69618210T2 (de) 2002-07-18
NO975984L (no) 1997-12-19
ATE211132T1 (de) 2002-01-15
CA2220529A1 (en) 1997-01-09
IL118663A (en) 2001-04-30
US6100258A (en) 2000-08-08
HRP960289B1 (en) 2002-10-31
JPH11507939A (ja) 1999-07-13
CN1193966A (zh) 1998-09-23
EP0847391A1 (en) 1998-06-17
PT847391E (pt) 2002-06-28
HUP9802705A3 (en) 1999-03-29
BR9608908A (pt) 1999-03-02
DE69618210D1 (de) 2002-01-31
AU6232196A (en) 1997-01-22
WO1997000864A1 (en) 1997-01-09
CZ290924B6 (cs) 2002-11-13
RU2198878C2 (ru) 2003-02-20
BG102174A (en) 1998-09-30
CN1114598C (zh) 2003-07-16
AR004670A1 (es) 1999-03-10
MX9710261A (es) 1998-03-29
HRP960289A2 (en) 1997-12-31
PL324166A1 (en) 1998-05-11
EE9700342A (et) 1998-06-15
MY132432A (en) 2007-10-31
EP0847391B1 (en) 2001-12-19
JP3949167B2 (ja) 2007-07-25
ES2169248T3 (es) 2002-07-01
NO311131B1 (no) 2001-10-15
NZ311083A (en) 2000-01-28
NO975984D0 (no) 1997-12-19
DK0847391T3 (da) 2002-03-25
KR19990023007A (ko) 1999-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2198878C2 (ru) Ароматические соединения и содержащие их фармацевтические композиции
EP0835246B1 (en) Aromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
EP0773930B1 (en) Aromatic amino ethers as pain relieving agents
CN114585614A (zh) 非肽促生长素抑制素5型受体激动剂及其用途
EP4288433A1 (en) Novel compounds
RU2182574C2 (ru) Ароматические соединения и содержащие их фармацевтические композиции
JPH05331164A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性イソインドール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080617