ES2261993T3

ES2261993T3 - Nuevos derivados de fluoroglicosidos heterociclicos, medicamentos que contienen estos compuestos y su uso.

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Publication number: ES2261993T3
Application number: ES03782250T
Authority: ES
Inventors: Wendelin Frick; Heiner Glombik; Werner Kramer; Hubert Heuer; Harm Brummerhop; Oliver Plettenburg
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2002-12-12
Filing date: 2003-11-28
Publication date: 2006-11-16
Anticipated expiration: 2023-11-28
Also published as: RU2005121893A; SV2004001690A; EP1572708B1; DK1572708T3; NO330299B1; TWI320044B; SI1572708T1; PL212080B1; HN2003000408A; GT200300268A; CY1105621T1; HRP20050532A2; AU2003289911A1; PA8592301A1; CN1304406C; TW200418870A; ECSP055853A; JP2006510644A; MXPA05005821A; UA81136C2

Abstract

Compuestos de **fórmula**, en la cual R1 y R2 significan, de manera independiente entre sí, F, H o uno de los radicales R1 o R2 significa OH; R3 significa OH o F, en donde al menos uno de los radicales R1, R2, R3 debe ser F; R4 significa OH; A significa O, NH, CH2, S o un enlace; X significa C, O, S o N, en donde X debe ser C cuando Y es O o S; Y significa N, O o S; m significa el número 1 ó 2; R5 significa hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, COOH, COalquilo (C1-C6), COOalquilo (C1-C6), CONH2, CONHalquilo (C1-C6), CON[alquilo C1-C6)]2, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), HO-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), fenilo, bencilo, alcoxi (C1-C6)-carboxilo, siendo posible que uno, más de uno o todos los hidrógenos en los radicales alquilo, alcoxilo, alquenilo o alquinilo puedan estar reemplazados por flúor; SO2-NH2, SO2NHalquilo (C1-C6), SO(CH2)o-fenilo, SO2N[alquilo (C1-C6)]2, S-(alquilo C1-C6), S-(CH2)o-fenilo, SO-alquilo (C1-C6), SO-(CH2)o-fenilo, SO2-alquilo (C1-C6), SO2-(CH2)o-fenilo, en donde o puede valer 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), NH2; NH2, NH-alquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))2, NHacilo (C1-C7), fenilo, O-(CH2)o-fenilo, en donde o puede valer 0-6, y en donde el anillo de fenilo puede estar sustituido de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), NH2, NH-alquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C1-C6), CONH2; o bien, en el caso de que Y sea S, R5 y R6 junto con los átomos de C que los portan, son fenilo; R6 significa opcionalmente H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con halógeno o con alquilo (C1-C4); significa alcanodiílo (C0-C15), siendo posible que uno o más átomos de C del radical alcanodiílo puedan estar reemplazados, de manera independiente entre sí, por-O-, -(C=O)-, -CH=CH-, =-C; C-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=O)-, -(SO2)-, -N(alquilo (C1-C6))-, -N(alquil (C1-C6)-fenilo)- o -NH-

Description

Nuevos derivados de fluoroglicósidos hetecíclicos, medicamentos que contienen estos compuestos y su uso.

La invención se refiere a derivados de fluoroglicósidos heterocíclicos sustituidos, a sus sales fisiológicamente toleradas, así como a sus derivados fisiológicamente funcionales.

En la bibliografía ya han sido descritas diversas clases de sustancias que poseen un efecto SGLT. El modelo para todas estas estructuras ha sido el producto natural florizina. De éste se han derivado las siguientes clases que están descritas en los documentos de propiedad industrial que siguen a continuación:

\bullet: glicósidos de propiofenona de Tanabe (documentos WO 0280936, WO 0280935, JP 2000080041 y EP 850948).

\bullet: 2-(glucopiranosiloxi)bencilbencenos de Kissei (documentos WO 0244192, WO 0228872 y WO 0168660).

\bullet: glucopiranosiloxipirazoles de Kissei y Ajinomoto (documentos WO 0268440, WO 0268439, WO 0236602 y WO 0116147).

\bullet: O-glicósido-benzamidas de Bristol-Myers Squibb (documentos WO 0174835 y WO 0174834).

\bullet: y C-arilglicósidos de Bristol-Myers Squibb (documentos WO 0127128 y US 2002137903).

Todas las estructuras conocidas contienen glucosa como un elemento estructural muy importante.

La invención se ha basado en el objetivo de proporcionar nuevos compuestos con los cuales fuese posible prevenir y tratar diabetes de tipo 1 y de tipo 2. Se ha hallado ahora, sorprendentemente, que derivados de fluoroglicósidos heterocíclicos incrementan el efecto sobre la SGLT. Por tanto, estos compuestos son particularmente adecuados para prevenir y tratar diabetes de tipo 1 y de tipo 2.

Así, la invención se refiere a compuestos de fórmula I

1

en la cual

R1 y R2 significan, de manera independiente entre sí, F, H o uno de los radicales R1 o R2 significa OH;

R3: significa OH o F, en donde al menos uno de los radicales R1, R2, R3 debe ser F;

R4: significa OH;

A: significa O, NH, CH_{2}, S o un enlace;

X: significa C, O, S o N, en donde X debe ser C cuando Y es O o S;

Y: significa N, O o S;

m: significa el número 1 ó 2;

R5: significa hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COalquilo (C_{1}-C_{6}), COOalquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONHalquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), HO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carboxilo, siendo posible que uno, más de uno o todos los hidrógenos en los radicales alquilo, alcoxilo, alquenilo o alquinilo puedan estar reemplazados por flúor;

\quad: SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NHalquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{o}-fenilo, SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{o}-fenilo, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{o}-fenilo, en donde o puede valer 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2};

\quad: NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, NHacilo (C_{1}-C_{7}), fenilo, O-(CH_{2})_{o}-fenilo, en donde o puede valer 0-6, y en donde el anillo de fenilo puede estar sustituido de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};

\quad: o bien, en el caso de que Y sea S, R5 y R6 junto con los átomos de C que los portan, son fenilo;

R6: significa opcionalmente H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con halógeno o con alquilo (C_{1}-C_{4});

B: significa alcanodiílo (C_{0}-C_{15}), siendo posible que uno o más átomos de C del radical alcanodílo puedan estar reemplazados, de manera independiente entre sí, por -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C\equivC-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF_{2}-, -(S=O)-, -(SO_{2})-, -N(alquilo (C_{1}-C_{6}))-, -N(alquil (C_{1}-C_{6})-fenilo)- o -NH-;

n: significa un número de 0 a 4;

Cyc1: significa un anillo de 3 a 7 eslabones saturado, parcialmente saturado, o insaturado, en donde 1 átomo de C puede estar reemplazado por O, N o S;

R7, R8, R9 significan hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COOalquilo (C_{1}-C_{6}), COalquilo (C_{1}-C_{4}), CONH_{2}, CONHalquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), HO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), siendo posible que uno, más de uno, o todos los hidrógenos en los radicales alquilo, alcoxilo, alquenilo o alquinilo puedan estar reemplazados por flúor;

\quad: SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NHalquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{o}-fenilo, SCF_{3}, SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{o}-fenilo, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{o}-fenilo, en donde o puede valer 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2};

\quad: NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, NHacilo (C_{1}-C_{7}), fenilo, O-(CH_{2})_{o}-fenilo, en donde o puede valer 0-6, y en donde el anillo de fenilo puede estar sustituido de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}; o

R8 y R9, junto con los átomos de C que los portan, significan un anillo Cyc2 de 5 a 7 eslabones, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, siendo posible que 1 ó 2 átomos de C del anillo hayan sido reemplazados también por N, O o S, y Cyc2 puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{5}), alquinilo (C_{2}-C_{5}), pudiendo en cada caso un grupo CH_{2} estar reemplazado por O, o pudiendo estar sustituido con H, F, Cl, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOalquilo (C_{1}-C_{4}), CONH_{2}, CONHalquilo (C_{1}-C_{4}), OCF_{3};

así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los puntos de unión de A, B y R5 al anillo pueden ser elegidos sin restricción. La presente invención incluye todos los compuestos resultantes de fórmula I.

Como heterociclos para el bloque central, que comprende X e Y, entran en consideración:

tiofeno, furano, pirrol, pirazol, isoxazol e isotiazol, con preferencia para tiofeno, pirazol e isoxazol. Son compuestos de fórmula I particularmente preferidos los que comprenden tiofeno o pirazol como bloque central.

Son compuestos de fórmula I preferidos aquellos en los cuales

R1 y R2 significan, de manera independiente entre sí, F o H o uno de los radicales R1 o R2 = OH, donde al menos uno de los radicales R1 o R2 debe ser F;

R3: significa OH;

R4: significa OH;

A: significa O o NH;

X: significa C, O ó N, en donde X debe ser C en el caso de que Y sea S;

Y: significa S o N;

m: significa el número 1 ó 2;

R5: significa hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COalquilo (C_{1}-C_{6}), COOalquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONHalquilo (C_{1}-C_{6}), CON[(alquilo C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), HO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo, alquil (C_{1}-C_{4})-carboxilo, SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), siendo posible que uno, más de uno o todos los hidrógenos de los radicales alquilo o alcoxi puedan estar reemplazados por flúor; o

\quad: en el caso de que Y sea S, R5 y R6 junto con los átomos de C que los portan, son fenilo;

R6: significa eventualmente H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con halógeno o con alquilo (C_{1}-C_{4});

B: significa alcanodiílo (C_{0}-C_{15}), pudiendo uno o más átomos de C del radical alcanodiílo estar reemplazados, de manera independiente entre sí, por -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C\equivC-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF_{2}-, -(S=O)-, -(SO_{2})-, -N(alquilo (C_{1}-C_{6}))-, -N(alquil (C_{1}-C_{6})-fenilo)- o -NH-;

n: significa un número de 0 a 4;

Cyc1: significa un anillo de 3 a 7 eslabones saturado, parcialmente saturado, o insaturado, en donde 1 átomo de C puede estar reemplazado por O o S;

R7, R8, R9 significan hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COOalquilo (C_{1}-C_{6}), COalquilo (C_{1}-C_{4}), CONH_{2}, CONHalquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), HO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-alquilo (C_{1}-C_{6}), SCF_{3}, SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), siendo posible que uno, más de uno o todos los hidrógenos en los radicales alquilo o alcoxilo puedan estar reemplazados por flúor; o

R8 y R9, junto con los átomos de C que los portan, significan un anillo Cyc2 de 5 a 7 eslabones, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, en donde 1 ó 2 átomos de C del anillo pueden estar reemplazados también por N, O o S, y Cyc2 puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{5}), alquinilo (C_{2}-C_{5}), pudiendo en cada caso un grupo CH_{2} estar reemplazado por O, o estar sustituido con H, F, Cl, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOalquilo (C_{1}-C_{4}), CONH_{2}, CONHalquilo (C_{1}-C_{4}), OCF_{3}.

Son, además, compuestos de fórmula I preferidos aquellos en los cuales los restos de azúcar están unidos de modo beta (\beta) y la estereoquímica de las posiciones 2, 3 y 5 del resto de azúcar tiene la configuración D-gluco.

Son compuestos de fórmula I particularmente preferidos aquellos en los cuales los sustituyentes A y B ocupan una posición adyacente (posición orto).

Son compuestos de fórmula I particularmente preferidos aquellos en los cuales

R1 y R2 significan, de manera independiente entre sí, F, H o uno de los radicales R1 o R2 = OH, donde al menos uno de los radicales R1 o R2 debe ser F;

R3: significa OH;

R4: significa OH;

A: significa O;

X: significa C, O o N, en donde X debe ser C en el caso de que Y sea S;

Y: significa S o N;

m: significa el número 1;

\newpage

R5: significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{5}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), HO-alquilo (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, OCH_{2}CF_{3}, alquil (C_{1}-C_{4})-CF_{2}-, fenilo, bencilo, alquil (C_{1}-C_{4})-carboxilo, alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), COOalquilo (C_{1}-C_{4}); o

R6: significa eventualmente H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), o fenilo que eventualmente puede estar sustituido con halógeno o con alquilo (C_{1}-C_{4});

B: significa alcanodiílo (C_{1}-C_{4}), pudiendo también estar un grupo CH_{2} reemplazado por -(C=O)-, -CH(OH)-, -CO-NH-, -CHF-, -CF_{2}-, -O-;

n: significa el número 2 ó 3;

Cyc1: significa un anillo de 5 ó 6 eslabones insaturado, en donde 1 átomo de C puede estar reemplazado por O o S;

R7, R8, R9 significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), S-alquilo (C_{1}-C_{4}), SCF_{3}, F, Cl, Br, I, OCF_{3}, OCH_{2}CF_{3}, OH, HO-alquilo (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), o

R8 y R9 juntos significan -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH=CH-CH=CH-, que está eventualmente sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{4}), o -O-(CH_{2})_{P}-O-, con p = 1 ó 2, y

R7: significa hidrógeno.

Son compuestos de fórmula I muy particularmente preferidos aquellos en los cuales

R1 y R2 significan H o F, donde uno de los radicales R1, R2 debe ser F;

R3: significa OH;

R4: significa OH;

A: significa O;

X: significa C e Y = S, o

X: significa O e Y = N, o

X: significa N e Y = N;

m: significa el número 1;

R5: significa hidrógeno, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), o en el caso de que Y sea S, R5 y R6, junto con los átomos de C que los portan, significan fenilo;

R6: significa opcionalmente H, alquilo (C_{1}-C_{4}) o fenilo;

B: significa -CH_{2}-, -C_{2}H_{4}-, -C_{3}H_{6}-, -CO-NH-CH_{2}- o -CO-CH_{2}-CH_{2}-;

n: significa el número 2 ó 3;

Cyc1: significa un anillo de 5 ó 6 eslabones insaturado, en donde 1 átomo de C puede estar reemplazado por S;

R7, R8, R9 significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), S-alquilo (C_{1}-C_{4}), SCF_{3}, F, Cl, Br, I, OCF_{3}, o

R8 y R9 juntos significan -CH=CH-O-, -CH=CH-CH=CH-, que está eventualmente sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{4}), y

R7: significa hidrógeno.

Además, son compuestos de fórmula I muy particularmente preferidos aquellos en los cuales

R1 y R2 significan H o F, donde uno de los radicales R1 o R2 significa F;

R3: significa OH;

R4: significa OH;

A: significa O;

X: significa C e Y = S, o

X: significa N e Y = N;

m: significa el número 1;

R5: significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o CF_{3}, o en el caso de que Y sea S, R5 y R6, junto con los átomos de C que los portan, significan fenilo;

R6: significa eventualmente H o alquilo (C_{1}-C_{4});

B: significa -CH_{2}- o -CO-NH-CH_{2}-;

n: significa el número 2 ó 3;

Cyc1: significa fenilo o tiofeno;

R7: significa hidrógeno, metoxi, F, Cl, Br, I, alquilo (C_{1}-C_{4}), OCF_{3};

R8, R9 significan hidrógeno o Cl, o

R8 y R9, junto con los átomos de carbono que los portan, significan fenilo que puede estar eventualmente sustituido con metoxi, o furano, y

R7: significa hidrógeno.

La unión de uno de los sustituyentes A o B tiene lugar, de manera particularmente preferente, en una posición adyacente a la variable Y.

Además, como compuestos muy particularmente preferidos se pueden mencionar aquellos en los cuales Y = S y aquellos en los cuales R1 = H y R2 = F.

La invención se refiere a compuestos de fórmula I en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, así como a sus diastereómeros y mezclas de los mismos.

Los radicales alquilo en los sustituyentes R4, R5, R6, R7, R8 y R9 pueden ser tanto de cadena lineal como ramificados. Por halógeno se entiende F, Cl, Br, I, preferentemente F y Cl.

Sales farmacéuticamente aceptables, a causa de que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos de partida o básicos, son particularmente apropiadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben poseer un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Son sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención, adecuadas, sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, así como con ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencensulfónico, benzoico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metansulfónico, succínico, p-toluensulfónico y tartárico. Son sales básicas farmacéuticamente aceptables, adecuadas, sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y de potasio), sales de metales alcalinotérrreos (tales como sales de magnesio y de calcio), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina.

Las sales con un anión farmacéuticamente no compatible tal como, por ejemplo, trifluoroacetato, pertenecen igualmente al marco de la invención en calidad de productos intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para el uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo aplicaciones in
vitro.

La expresión "derivado fisiológicamente funcional" empleada en la presente memoria se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención, por ejemplo un éster, que al ser administrado a un mamífero tal como, por ejemplo, un ser humano, sea capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula I o un metabolito activo del mismo.

A los derivados fisiológicamente funcionales pertenecen también profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención, tales como los descritos, por ejemplo, en H. Okada y otros, Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Estos profármacos pueden ser metabolizados in vivo para proporcionar un compuesto de acuerdo con la invención. Estos profármacos pueden ser o activos por sí mismos, o no serlo.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden presentarse también en diversas formas polimórficas, por ejemplo formas polimórficas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de acuerdo con la invención pertenecen al marco de la invención y constituyen un aspecto adicional de la invención.

Todas las referencias que se hagan en adelante a "compuesto o compuestos de fórmula I" se refieren a un compuesto o compuestos de fórmula I tal como se ha descrito antes, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales, tal como se ha descrito en esta memoria.

El compuesto o los compuestos de fórmula (I) pueden ser administrados también en combinación con otros ingredientes activos.

La cantidad de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, necesaria para conseguir el efecto biológico deseado, depende de una serie de factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, del uso que se pretenda, del modo de administración y del estado clínico del paciente. La dosis diaria se sitúa generalmente en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) por día y por kg de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis por vía intravenosa puede situarse, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, que pueden ser administrados convenientemente como infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Soluciones para infusión adecuadas para estos fines pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Las dosis individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. Así, las ampollas para inyección pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones en dosis unitaria que pueden ser administradas por vía oral, tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. Para la terapia de los estados antes mencionados, se pueden emplear los compuestos de acuerdo con la fórmula I como compuesto en sí, pero se emplean preferentemente en forma de una composición farmacéutica junto con un vehículo aceptable. Naturalmente, el vehículo debe ser aceptable en el sentido de que sea compatible con los demás ingredientes de la composición y no sea dañino para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o bien ambas cosas, y se formula con el compuesto preferentemente como dosis unitaria, por ejemplo como un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso de ingrediente activo. Análogamente, pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, inclusive otros compuestos de acuerdo con la fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden ser preparadas mediante uno de los métodos farmacéuticos conocidos, queesencial-
mente consisten en mezclar los ingredientes junto con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables.

Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son las adecuadas para la administración por vía oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual), y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del estado que ha de ser tratado, y de la naturaleza del compuesto de acuerdo con la fórmula I empleado en cada caso. También pertenecen al marco de la invención formulaciones revestidas y formulaciones revestidas de liberación lenta. Se da preferencia a formulaciones resistentes a ácidos y al jugo gástrico. Revestimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y de metacrilato de metilo.

Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía oral pueden presentarse en forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, obleas, tabletas para chupar o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad definida del compuesto de acuerdo con la fórmula I; en forma de polvos o gránulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Como se ha mencionado antes, estas composiciones pueden ser preparadas por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya un paso en el cual se pongan en contacto el ingrediente activo y el vehículo (que puede estar compuesto por un ingrediente o por varios ingredientes adicionales). Las composiciones son producidas generalmente mediante la mezcladura uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, tras lo cual se da forma al producto en caso necesario. Así, por ejemplo, se puede preparar una tableta comprimiendo o moldeando un polvo o gránulos del compuesto, eventualmente junto con uno o más ingredientes adicionales. Se pueden preparar comprimidos comprimiendo el compuesto presente en forma fluida, por ejemplo un polvo o gránulos, eventualmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno o más agentes tensioactivos/dispersantes, en una máquina adecuada. Se pueden preparar tabletas moldeadas moldeando el compuesto, que se encuentra en forma de polvo y está humedecido con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.

Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración por vía peroral (sublingual) comprenden tabletas para chupar que contienen un compuesto de fórmula I junto con un saborizante, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol, o sacarosa y goma arábiga.

Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral comprenden preferentemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, las cuales son preferentemente isotónicas con la sangre del receptor pretendido. Estas preparaciones son administradas preferentemente por vía intravenosa, aunque la administración puede tener lugar también mediante inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones pueden ser preparadas, preferentemente, mezclando el compuesto con agua, y haciendo estéril e isotónica con la sangre la solución resultante. Las composiciones inyectables de la invención contienen generalmente de 0,1 a 5% en peso de compuesto activo.

Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía rectal tienen preferentemente la forma de supositorios de dosis unitaria. Éstos pueden ser preparados mezclando un compuesto de acuerdo con la fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y dando forma a la mezcla resultante.

Composiciones farmacéuticas adecuadas para la aplicación tópica sobre la piel tienen preferentemente la forma de pomadas, cremas, lociones, pastas, pulverizaciones, aerosoles o aceites. Como vehículos pueden emplearse vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo está presente generalmente en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0,5 a 2%.

También es posible una administración transdérmica. Composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicaciones transdérmicas pueden adoptar la forma de emplastos individuales que son adecuados para un contacto estrecho y prolongado con la epidermis del paciente. Estos emplastos contienen convenientemente el ingrediente activo en una solución acuosa eventualmente tamponada, disuelta y/o dispersada en un adhesivo, o bien dispersada en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo es aproximadamente 1% a 35%, con preferencia aproximadamente 3% a 15%. Una posibilidad particular es que el ingrediente activo sea liberado mediante electrotransporte o iontoforesis, tal como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Objeto de la invención son también procedimientos para preparar los compuestos de la fórmula general I, que pueden ser obtenidos de la manera correspondiente a la de los siguientes esquemas de reacción para los procedimientos A, B y C:

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Procedimiento A

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Procedimiento B

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3

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Procedimiento C

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Los esquemas representados para los procedimientos A, B y C son auto-explicativos, y por tanto pueden ser llevados a cabo por un técnico con experiencia. No obstante, en la parte experimental se ofrecen más detalles. Conforme a los procedimientos A, B y C se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 1 a 31. Otros compuestos de fórmula I pueden ser obtenidos de manera análoga o mediante procedimientos conocidos.

El o los compuestos de fórmula I pueden ser administrados también en combinación con otros ingredientes activos.

Como ingredientes activos adicionales para productos de combinación son adecuados:

Todos los antidiabéticos mencionados en la Rote Liste 2001, capítulo 12. Estos pueden ser combinados con los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención, en particular para mejorar de manera sinérgica su efecto. La administración de la combinación de ingredientes activos puede tener lugar, o bien mediante la administración separada de los ingredientes activos al paciente o bien en forma de productos de combinación en los cuales están presentes una pluralidad de ingredientes activos en una preparación farmacéutica. La mayoría de los ingredientes activos que se enumeran a continuación figuran en el USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.

Los antidiabéticos incluyen insulina y derivados de insulina tales como, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.
com) o HMR 1964, insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633), derivados de GLP-1 tales como, por ejemplo, los descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, e ingredientes activos hipoglicémicos eficaces por vía oral.

Los ingredientes activos hipoglicémicos eficaces por vía oral incluyen, preferentemente, sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1, inductores de la apertura del canal del potasio tales como, por ejemplo, los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, sensibilizantes hacia la insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o la glicogenólisis, moduladores de la absorción de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo lipídico tales como ingredientes activos antihiperlipidémicos e ingredientes activos antilipidémicos, compuestos que reducen la ingesta de alimentos, agonistas de PPAR y de PXR, e ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta.

En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de HMGCoA-reductasa tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina.

En una realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol tal como, por ejemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida.

En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un agonista gamma de PPAR tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, GI 262570.

En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con agonista alfa de PPAR tal como, por ejemplo, GW 9578, GW 7647.

En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un agonista mixto alfa/gamma de PPAR tal como, por ejemplo, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, AVE 0897, o como se describe en los documentos WO 00/64888, WO 00/64876, WO 03/20269.

En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un fibrato tal como, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato.

En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de MTP tal como, por ejemplo, implitapida, BMS-201038, R-103757.

En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de la absorción de ácidos biliares (véanse, por ejemplo, los documentos US 6.245.744 o US 6.221.897) tales como, por ejemplo, HMR 1741.

En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de CETP tal como, por ejemplo, JTT-705.

En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un adsorbente polímero de ácidos biliares tal como, por ejemplo, colestiramina, colesevelam.

En una formas de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con inductor de receptor de LDL (véase el documento US 6.342.512) tal como, por ejemplo, HMR1171, HMR1586.

En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de ACAT tal como, por ejemplo, avasimiba.

En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un antioxidante tal como, por ejemplo, OPC-14117.

En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de lipoproteína lipasa tal como, por ejemplo, NO-1886.

En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de ATP-citrato-liasa tal como, por ejemplo, SB-204990.

En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de escualeno-sintetasa tal como, por ejemplo, BMS-188494.

En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un antagonista de lipoproteína (a) tal como, por ejemplo, CI-1027 o ácido nicotínico.

En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de lipasa tal como, por ejemplo, orlistat.

En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con insulina.

En una forma de realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con una sulfonilurea tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida.

En una forma de realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con una biguanida tal como, por ejemplo, metformina.

De nuevo en una forma de realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con una meglitinida tal como, por ejemplo, repaglinida.

En una forma de realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con una tiazolidindiona tal como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, o los compuestos divulgados en el documento WO 97/41097 de la Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona.

En una forma de realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de \alpha-glucosidasa tal como, por ejemplo miglitol o acarbosa.

En una forma de realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un ingrediente activo que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida.

En una forma de realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con más de uno de los compuestos antes mencionados, por ejemplo en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.

En una forma de realización adicional, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A., y otros, M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, por ejemplo, {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]-ciclohexilmetil}amida de ácido naftalin-1-sulfónico, hidrocloruro (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por ejemplo [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico (documento WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por ejemplo 1-(2-metil-benzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-il-urea, hidrocloruro (SB-334867-A)), agonistas de H3, por ejemplo la sal de ácido oxálico con (3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-1-ona (documento WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por ejemplo [2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amina (documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo urocortina), agonistas de urocortina, agonistas de \beta3 (por ejemplo 1-(4-cloro-3-metansulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-etanol, hidrocloruro (documento WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK-A (por ejemplo la sal con ácido trifluoroacético del ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxi-fenil)-5-(2-ciclohexil-etil)-tiazol-2-il-carbamoil]-5,7-dimetil-indol-1-il}-acético (documento WO 99/15525)), inhibidores de la resorción de serotonina (por ejemplo dexfenfluramina), compuestos mixtos serotoninérgicos y noradrenérgicos (por ejemplo documento WO 00/71549), agonistas de 5HT, por ejemplo sal con ácido oxálico de 1-(3-etilbenzofuran-7-il)-piperazina (documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento (por ejemplo hormona humana del crecimiento), compuestos liberadores de hormona del crecimiento (éster t-butílico de ácido (6-benciloxi-1-(2-diisopropilamino-etilcarbamoíl)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (documento WO 01/85695)), agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462 884), moduladores de proteína desacoplante 2 ó 3, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptins agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo documento WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de
TR-\beta.

En una forma de realización de la invención, el otro ingrediente activo es leptina; véase, por ejemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinión on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.

En una forma de realización, el otro ingrediente activo es dexamfetamina o amfetamina.

En una forma de realización, el otro ingrediente activo es fenfluramina o dexfenfluramina.

En otra forma de realización, el otro ingrediente activo es sibutramina.

En una forma de realización, el otro ingrediente activo es orlistat.

En una forma de realización, el otro ingrediente activo es mazindol o fentermina.

En una forma de realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con agentes que confieren volumen, preferentemente agentes que confieren volumen insolubles (véase, por ejemplo, algarroba/Caromax® (Zunft H.J. y otros, Carob pulp preparation for treatment of hypercolesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax es un producto que contiene algarroba, de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/Main)). Es posible la combinación con Caromax® en una preparación, o bien mediante la administración separada de compuestos de fórmula I y Caromax®. En relación con esto, Caromax® puede ser administrado también en forma de productos de alimentación, por ejemplo en productos de panadería o en barras de muesli.

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Se entiende que cualquier combinación adecuada de los compuestos de acuerdo con la invención junto con uno o más de los compuestos antes mencionados, y opcionalmente otra u otras sustancias farmacológicamente activas, es considerada incluida dentro del alcance de protección conferido por la presente invención.

5

Los ejemplos detallados a continuación sirven para ilustrar la invención, aunque sin limitarla.

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7

Los compuestos de fórmula I se distinguen por sus efectos beneficiosos sobre el metabolismo de la glucosa; en particular disminuyen el nivel sanguíneo de glucosa y son adecuados para el tratamiento de diabetes tipo 1 y tipo 2. Por tanto, los compuestos pueden ser empleados solos o en combinación con otros ingredientes activos que disminuyan la glucosa sanguínea (antidiabéticos).

Los compuestos de fórmula I son adecuados además para la prevención y el tratamiento de lesiones originadas por la diabetes avanzada, tales como por ejemplo nefropatía, retinopatía, neuropatía y síndrome X, obesidad, infarto de corazón, infarto de miocardio, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, trombosis, arteriosclerosis, inflamaciones, enfermedades inmunitarias, enfermedades autoinmunitarias tales como, por ejemplo, SIDA, asma, osteoporosis, cáncer, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y enfermedades infecciosas, con preferencia para el tratamiento de diabetes de tipo 1 y de tipo 2, así como para la prevención y tratamiento de lesiones originadas por la diabetes avanzada, síndrome X y obesidad.

La actividad de los compuestos fue ensayada de la manera siguiente:

Preparación de vesículas de membrana del borde "en cepillo" del intestino delgado de conejos, ratas y cerdos

La preparación de vesículas de membrana del borde "en cepillo" a partir de células intestinales del intestino delgado se llevó a cabo mediante el método denominado de precipitación con Mg^{2+}. Se separó por rascadura la mucosa del intestino delgado y se suspendió en 60 ml de tampón Tris/HCl (pH 7,1)/manitol 300 mM, EGTA 5 mM, enfriado con hielo. Después de la dilución hasta 300 ml con agua destilada, enfriada con hielo, se homogeneizó con un aparato Ultraturrax (eje 18, IKA Werk Staufen, RFA) a 75% de la potencia máxima durante 2 x 1 minutos, mientras se enfriaba con hielo. Después de añadir 3 ml de solución 1 M de MgCl_{2} (concentración final 10 mM), se dejó reposar la solución a 0ºC durante exactamente 15 minutos. La adición de Mg^{2+} hace que las membranas celulares se aglomeren y precipiten, excepto las membranas del borde en cepillo. Tras centrifugar a 3.000 x g (5.000 rpm, rotor SS-34) durante 15 minutos, se desecha el precipitado, y el sobrenadante, que contiene las membranas del borde en cepillo, se centrifuga a 26.700 x g (15.000 rpm, rotor SS-34) durante 30 minutos. Se desecha el sobrenadante, y se rehomogeneiza el precipitado en 60 ml de tampón Tris/HCl 12 mM (pH 7,1)/manitol 60 mM, EGTA 5 mM, empleando una homogenizadora Potter Elvejhem (Braun, Melsungen, 900 rpm, 10 golpes). Después de la adición de 0,1 ml de solución 1 M de MgCl_{2} y la incubación a 0ºC durante 15 minutos se centrífuga de nuevo a 3.000 x g durante 15 minutos. Después se centrifuga nuevamente el sobrenadante a 46.000 x g (20.000 rpm, rotor SS-34) durante 30 minutos. El precipitado se recoge en 30 ml de tampón Tris/HEPES 20 mM (pH 7,4)/manitol 280 mM, y se resuspende homogéneamente mediante 20 golpes en una homogenizadora Potter Elvejhem a 1.000 rpm. Después de centrifugar a 48.000 x g (20.000 rpm, rotor SS-34) durante 30 minutos, el precipitado se recogió en 0,5 a 2 ml de tampón Tris/HEPES (pH 7,4)/manitol 280 mM (concentración final 20 mg/ml), y se resuspendió utilizando una jeringa de tuberculina con una aguja de calibre 27.

Tras la preparación, se utilizaron directamente las vesículas para estudios de marcado o de transporte, o bien se conservaron a -196ºC en nitrógeno líquido, en porciones de 4 mg.

Para preparar vesículas de membrana de borde en cepillo a partir de intestino delgado de rata se sacrificaron mediante dislocación cervical 6 a 10 ratas Wistar macho (criadas en Kastengrund, Aventis Pharma), se extirparon los intestinos delgados, y se enjuagaron con solución salina isotónica fría. Se cortaron los intestinos y se separó la mucosa por rascadura. El proceso para aislar las membranas de borde en cepillo se llevó a cabo de la manera antes descrita. Para eliminar fracciones citoesqueléticas, se trataron las membranas de borde en cepillo del intestino delgado de rata con KSCN como ion caotrópico.

Para preparar membranas de borde en cepillo a partir de intestino delgado de conejo se sacrificaron conejos mediante inyección intravenosa de 0,5 ml de una solución acuosa de 2,5 mg de tetracaína HCl, 100 mg de m-butramida y 25 mg de yoduro de mebezonio. Se extirparon los intestinos delgados, se enjuagaron con solución salina fisiológica enfriada con hielo, se congelaron dentro de bolsas de plástico bajo nitrógeno a -80ºC, y se conservaron durante 4 a 12 semanas. Para preparar las vesículas de membrana, se descongelaron a 30ºC, en un baño de agua, los intestinos congelados, y después se separó la mucosa por rascadura. El proceso para proporcionar las vesículas de membrana se llevó a cabo de la manera antes descrita.

Para preparar vesículas de membrana de borde en cepillo a partir de intestino de cerdo, se enjuagaron con solución salina isotónica, enfriada con hielo, segmentos de yeyuno de un cerdo recientemente sacrificado, y se congelaron dentro de bolsas de plástico bajo nitrógeno a -80ºC. La preparación de las vesículas de membrana se llevó a cabo de la manera antes descrita.

Preparación de vesículas de membrana de borde en cepillo a partir de la corteza renal del riñón de rata

Se prepararon vesículas de membrana de borde en cepillo a partir de la corteza renal del riñón de rata según el método de Biber y otros. Se extirparon los riñones de 6 a 8 ratas (de 200 a 250 g), y se separó la corteza de cada riñón cortando una capa de aproximadamente 1 mm de grueso. Se recogieron los riñones en 30 ml de tampón Tris/HCl 12 mM (pH 7,4)/manitol 300 mM, enfriado con hielo, y se homogenizaron con un eje Ultraturrax (nivel 180 V) durante 4 x 30 segundos, mientras se enfriaba con hielo. La adición de 42 ml de agua destilada enfriada con hielo fue seguida por la adición de 850 \mul de una solución 1M de MgCl_{2}. La incubación a 0ºC durante 15 minutos fue seguida por centrifugación a 4.500 rpm (rotor Sorvall SS-34) durante 15 minutos. Se desechó el precipitado, y se centrifugó el sobrenadante a 16.000 rpm durante 30 minutos. La resuspensión del precipitado en 60 ml de tampón Tris/HCl 6 mM (pH 7,4)/manitol 150 mM, EGTA 2,5 mM, mediante 10 golpes en una homogenizadora Potter-Elvejhem (900 rpm) y la adición de 720 \mul de solución 1 mM de MgCl_{2} fueron seguidas por la incubación a 0ºC durante 15 minutos. El sobrenadante resultante después de la centrifugación a 4.500 rpm (rotor SS-34) durante 15 minutos fue centrifugado a 16.000 rpm durante 30 minutos. El sobrenadante fue homogenizado mediante 10 golpes en 60 ml de tampón Tris/HEPES 20 mM (pH 7,4)/manitol 280 mM, y después se centrifugó la suspensión resultante a 20.000 rpm durante 30 minutos. Se resuspendió el precipitado en 20 ml de tampón Tris/HCl 20 mM (pH 7,4)/manitol 280 mM utilizando una jeringa de tuberculina con una aguja de calibre 27, y se ajustó a una concentración de proteína de 20 mg/ml.

Medida de la absorción de glucosa por vesículas de membrana de borde en cepillo

La absorción de glucosa marcada con [^{14}C] por vesículas de membrana de borde en cepillo fue medida por el método de filtración de membranas. Se añadieron 10 \mul de la suspensión de vesículas de membrana de borde en cepillo en tampón Tris/HEPES 10 mM (pH 7,4)/manitol 300 mM, a 30ºC, a 90 \mul de una solución de [^{14}C]D-glucosa 10 \muM y las concentraciones apropiadas de los inhibidores correspondientes (5-200 \muM) en tampón Tris/HEPES 10 mM (pH 7,4)/NaCl 100 mM/manitol 100 mM.

Después de incubar durante 15 s, se detuvo el proceso de transporte añadiendo 1 ml de solución de parada enfriada con hielo (tampón Tris/HEPES 10 mM (pH 7,4)/KCl 150 mM) e inmediatamente se filtró con succión la suspensión de vesículas a través de un filtro de membrana de nitrato de celulosa (0,45 \mum, diámetro 25 mm, Schleicher & Schüll) bajo un vacío de 25 a 35 mbar. Se lavó el filtro con 5 ml de solución de parada enfriada con hielo. Cada medida fue llevada a cabo como determinación por duplicado o por triplicado. Para medir la absorción de sustratos marcados radiactivamente, se disolvió el filtro de membrana en 4 ml de una solución de centelleo adecuada (Quickszint 361, Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt am Main), y se determinó la radiactividad mediante medidas de centelleo en líquido. Los valores medidos fueron obtenidos como dpm (desintegraciones por minuto) tras haber calibrado el instrumento empleando muestras patrones y tras haber efectuado la corrección de cualquier quimioluminiscencia presente.

Se comparó la actividad de los ingredientes activos sobre la base de las datos de concentración de inhibición CI_{50} obtenidos en el ensayo de transporte en vesículas de membrana de borde en cepillo de la corteza renal de conejo, para sustancias seleccionadas (los valores absolutos pueden depender de la sustancia y del experimento).

Ejemplo nº	CI_{50} [\muM]

Florizina	16
1	4
2	0,4
3	0,3

A continuación se describe con detalle la preparación de diversos ejemplos, y los demás compuestos de fórmula I han sido obtenidos de manera análoga:

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Parte experimental

Esquema de reacción

Síntesis de \alpha-bromoglicósidos

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1-Bromo-4-deoxi-4-fluoro-2,3,6-tri-O-acetil-alfa-D-glucosa (2)

9

Se suspenden 5,0 g (27,5 mmol) de 4-deoxi-4-fluoro-D-glucopiranosa 1 (Apollo) en 50 ml de piridina y 50 ml de anhídrido acético. Se agita la solución de reacción a 45ºC durante 4 horas. Esto da como resultado una solución de reacción transparente, la cual es sometida a concentración. Se obtienen 12,0 g de producto bruto. Se disuelve este producto bruto en 160 ml de HBr al 33% en ácido acético glacial, y se deja reposar a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación se vierte la solución de reacción sobre una mezcla de 300 g de hielo y 300 ml de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica dos veces con solución acuosa de NaCl, se filtra a través de una pequeña cantidad de gel de sílice, y se concentra. El residuo es separado mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano 1/1). Se obtienen 8,19 g (80% entre las 2 etapas) de 2, en forma de un sólido de color amarillo claro.

1-Bromo-4-deoxi-4-fluoro-2,3,6-tri-O-acetil-alfa-D-galactosa (4)

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Se hacen reaccionar 100 mg (0,55 mmol) de 3 con 3,5 ml de piridina y 3,5 ml de anhídrido acético de manera análoga a la preparación del compuesto 2. Se obtienen 89 mg (44%) de 4 como un sólido amorfo.

1-Bromo-3-deoxi-3-fluoro-2,4,6-tri-O-acetil-alfa-D-glucosa (6)

11

Se hacen reaccionar 335 mg (1,84 mmol) de 5 con 10 ml de piridina y 10 ml de anhídrido acético de manera análoga a la preparación del compuesto 2. Se obtienen 628 mg (92%) de 6 como un sólido amorfo.

Esquema de reacción

Síntesis del \alpha-bromoglicósido (10)

12

1-Metoxi-4-deoxi-4,4-difluoro-2,3,6-tri-O-bencil-alfa-D-glucosa (8)

\vskip1.000000\baselineskip

13

Se disuelven 3,69 g (7,9 mmol) de 1-metoxi-2,3,6-tri-O-bencil-alfa-D-glucosa 7 (Tetrahedron Asymmetry 2000, 11, 385-387) en 110 ml de cloruro de metileno y, bajo una atmósfera de argón, se añaden gota a gota 3,6 g (8,5 mmol) de reactivo de Dess-Martín (Aldrich). Transcurridas 3 horas a temperatura ambiente, se diluye la mezcla con 300 ml de acetato de etilo/n-heptano (1:1), y se lava una vez con NaHCO_{3} y una vez con solución de Na_{2}S_{2}O_{3}. Se filtra la fase orgánica sobre gel de sílice y se concentra. El residuo es separado mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano 1:1). Se obtienen 2,90 g (79%) de la cetona. Se disuelve ésta en 30 ml de cloruro de metileno y, bajo una atmósfera de argón, se añaden gota a gota 4,0 ml de BAST (trifluoruro de [bis(2-metoxietil)amino]azufre, Aldrich). Tras 20 horas a temperatura ambiente, se diluye con 200 ml de acetato de etilo y se lava cuidadosamente (efervescencia considerable) con solución fría de NaHCO_{3}. Se filtra la fase orgánica sobre gel de sílice y se concentra. El residuo es separado mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano 1:1). Se obtienen 2,6 g (85%) de 8 como un aceite incoloro.

4-Deoxi-4,4-difluoro-1,2,3,6-tetra-O-acetil-alfa-D-glucosa (9)

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14

Se disuelven 2,30 g (4,7 mmol) de 8 y 2,0 g de Pd/C (10% de Pd) en 150 ml de metanol y 10 ml de ácido acético, y se hidrogenan bajo una atmósfera de 5 bares de hidrógeno, a temperatura ambiente, y durante 16 horas. Se concentra la solución de reacción, y se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida (cloruro de metileno/metanol/amoníaco concentrado, 30/5/1). Rendimiento 850 mg (83%) de 1-metoxi-4-deoxi-4,4-difluoro-alfa-D-glucosa como un sólido amorfo de color blanco.

C_{17}H_{12}F_{2}O_{5} (214,17) MS(DCI): 215,4 (M+H^{+})

Se disuelven 700 mg (3,3 mmol) de este compuesto en 3,5 ml de ácido acético y 6,3 ml de anhídrido acético. La adición de 0,2 ml de H_{2}SO_{4} concentrado es seguida por agitación a 60ºC durante 5 h. Después se vierte la solución de reacción en una mezcla de 30 g de hielo y 30 ml de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica dos veces con solución acuosa de NaCl, se filtra a través de una pequeña cantidad de gel de sílice, y se concentra. El residuo es separado mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano 1:1). Se obtienen 300 mg (25%) de 9 como una mezcla de anómeros.

C_{14}H_{18}F_{2}O_{9} (368,29) MS(DCI): 369,3 (M+H^{+})

1-Bromo-4-dioxi-4,4-difluoro-2,3,6-tri-O-acetil-alfa-D-glucosa (10)

15

Se disuelven 300 mg (0,8 mmol) del tetraacetato 9 en 13 ml de HBr al 33% en ácido acético glacial, y se deja reposar a temperatura ambiente durante 6 horas. A continuación se vierte la solución de reacción sobre una mezcla de 10 g de hielo y 10 ml de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica dos veces con solución acuosa de NaCl, se filtra a través de una pequeña cantidad de gel de sílice, y se concentra. El residuo es separado mediante cromatografía (SiO_{2}) (acetato de etilo/heptano 1:1). Se obtienen 112 mg (35%) de 10, como un sólido incoloro.

C_{12}H_{15}BrF_{2}O_{7} (389,15) MS(DCI): 389,2 (M+H^{+})

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Esquema de reacción

Síntesis de los \alpha-bromoglicósidos (14)

16

Metil-2,3,6-tri-O-benzoíl-4-fluoro-4-deoxi-\alpha-D-glucopiranósido (12)

\vskip1.000000\baselineskip

17

Se introducen 3,0 g de metil-2,3,6-tri-O-benzoíl-\alpha-D-galactopiranósido (Reist y otros, J. Org. Chem. 1965, 30, 2312) en diclorometano, y se enfría hasta -30ºC. Después se añaden gota a gota 3,06 ml de trifluoruro de [bis(2-metoxietil)amino]-azufre (BAST). Se calienta la solución de reacción hasta la temperatura ambiente, y se agita durante 12 h. Se diluye la mezcla con diclorometano, y se extrae la fase orgánica con H_{2}O, con solución de NaHCO_{3} y con solución saturada de NaCl. Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. Se cristaliza el producto bruto en acetato de etilo y heptano. Se obtienen 1,95 g del producto 12 como un sólido incoloro.

C_{28}H_{25}FO_{8} (508,51) MS(ESI^{+}): 526,18 (M+NH_{4}^{+})

De manera alternativa, también se puede llevar a cabo la reacción empleando 2,8 equivalentes de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST); en este caso se hace refluir la solución de reacción durante 18 h después de la adición. El aislamiento se verifica de manera análoga a lo anteriormente descrito.

1-O-Acetil-2,3,6-tri-O-benzoil-4-fluoro-4-deoxi-glucosa (13)

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18

Se suspenden 12,0 g del compuesto metil-2,3,6-tri-O-benzoíl-4-fluoro-4-deoxi-\alpha-D-glucopiranósido en 150 ml de anhídrido acético. Se mezclan 8,4 ml de ácido sulfúrico concentrado con 150 ml de ácido acético glacial, y se añaden a la mezcla mientras se enfría con hielo. Se agita la tanda a temperatura ambiente durante 60 h. Se vierte la mezcla de reacción sobre solución de NaHCO_{3}, y se extrae esta solución con diclorometano. Se lava la fase orgánica con solución de NaCl, se seca con Na_{2}SO_{4}, y se concentra. Se recristaliza el residuo en acetato de etilo y heptano. Se obtienen 5,97 g del producto 13 como un sólido incoloro.

C_{29}H_{25}FO_{9} (536,52) MS(ESI^{+}): 554,15 (M+NH_{4}^{+})

1-Bromo-4-deoxi-4-fluoro-2,3,6-tri-O-benzoil-alfa-D-glucosa (14)

\vskip1.000000\baselineskip

19

Se disuelven 1,44 g de 1-O-acetil-2,3,6-tri-O-benzoíl-4-fluoro-4-deoxi-glucosa en 20 ml de ácido bromhídrico en ácido acético glacial (al 33%), y se agita a temperatura ambiente. Al cabo de 5 horas se añade la tanda sobre agua y hielo, y se extrae tres veces con diclorometano la fase acuosa. Se lava la fase orgánica recogida con solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato sódico, y se evapora a sequedad. Se filtra el producto bruto a través de gel de sílice, con acetato de etilo/heptano (70:30). Se obtienen 1,40 g del producto 14 como un sólido incoloro.

C_{27}H_{22}BrFO_{7} (557,37) MS(ESI^{+}): 574,05/576,05 (M+NH_{4}^{+})

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Esquema de reacción A

Síntesis del Ejemplo 1

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20

\newpage

Otros compuestos ilustrativos:

21

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22

220

23

230

Ejemplo 1

(Compuesto 17)

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24

Se disuelven 400 mg (1,7 mmol) de (3-hidroxitiofen-2-il)(4-metoxifenil)-metanona 15 (número de solicitud DE 10231370.9 (2002/0049) y 200 mg (0,54 mmol) del bromuro 2 en 6 ml de cloruro de metileno. A esta solución se añaden sucesivamente 160 mg de Bu_{3}BnNCl (PTC = catalizador de transferencia de fase), 320 mg de K_{2}CO_{3} y 0,4 ml de agua, y después se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se diluye la solución de reacción con 20 ml de acetato de etilo y se filtra a través de gel de sílice. Se concentra el filtrado y se separa el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano = 1/1). Se obtienen 160 mg (56%) de 16 como un sólido incoloro.

C_{24}H_{25}FO_{10}S (524,52) MS(ESI^{+}): 525,12 (M+H^{+})

\vskip1.000000\baselineskip

25

Se disuelven 150 mg (0,29 mmol) de compuesto 16 en 4 ml de acetonitrilo. Se enfría esta solución en un baño de hielo y después se añaden 150 mg de NaCNBH_{3} y 0,2 ml de TMSCl. A continuación se retira el enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluye la solución de reacción con 20 ml de acetato de etilo y se filtra a través de gel de sílice. Se concentra el filtrado, y se obtienen 150 mg de producto bruto. Se recoge este producto bruto en 4 ml de metanol, y se añade 1 ml de NaOMe 1M en MeOH. Al cabo de una hora se neutraliza la mezcla con HCl metanólico y se concentra, y se purifica el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol/amoníaco concentrado, 30/5/1). Se obtienen 76 mg (69% entre las dos etapas) de 17 como un sólido incoloro.

C_{18}H_{21}FO_{6}S (384,43) MS(ESI^{+}): 403,21 (M+H_{2}O+H^{+})

Ejemplo 2

(Compuesto 18)

26

En 10 ml de cloroformo se disuelven 100 mg (0,47 mmoL) de (3-hidroxibenzotiofen-2-il)(4-metoxifenil)-metanona (Eur. J. Med. Chem. 1985, 20, 187-189) y 300 mg (0,80 mmol) del bromuro 2. A esta solución se añaden sucesivamente 120 mg de Bu_{3}BnNCl (PTC = catalizador de transferencia de fase) y 1,5 ml de solución acuosa de lejía de sosa 1 N, y después se hace hervir a reflujo la solución durante 4 horas. Se diluye la solución de reacción con 20 ml de acetato de etilo, y se filtra a través de gel de sílice. Se concentra el filtrado y se separa el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano = 1/1). Se obtienen 135 mg (51%) de sólido de color amarillo claro. Éste es convertido en el compuesto 18 con 100 mg de NaCNBH_{3} y 0,2 ml de TMSCl, y después con NaOMe/MeOH de manera análoga a la preparación del compuesto 17. Se obtienen 46 mg de 18.

C_{22}H_{23}FO_{6}S (434,49) MS(ESI^{-}): 479,18 (M+CHO_{2}^{-})

Ejemplo 3

(Compuesto 19)

27

Se hacen reaccionar 178 mg de (3-hidroxitiofen-2-il)(4-metoxifenil)-metanona (15) y 90 mg del bromuro 4, de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 1, y se obtienen 49 mg de 19 como un sólido incoloro.

C_{18}H_{21}FO_{6}S (384,43) MS(ESI^{+}): 403,21 (M+H_{2}O+H^{+})

\newpage

Ejemplo 4

(Compuesto 20)

28

Se hacen reaccionar 200 mg de (3-hidroxitiofen-2-il)(4-metoxifenil)-metanona 15 y 100 mg del bromuro 6, de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 1, y se obtienen 59 mg de 20 como un sólido incoloro.

C_{18}H_{21}FO_{6}S (384,43) MS(ESI^{+}): 403,21 (M+H_{2}O+H^{+})

Los Ejemplos 11 (compuesto 25) y 15 (compuesto 21) son sintetizados de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 1, partiendo de los hidroxitiofenos apropiados y el bromuro 2.

Los Ejemplos 16 (compuesto 32), 17 (compuesto 23), 18 (compuesto 22), 19 (compuesto 24), 21 (compuesto 27), 22 (compuesto 28), 23 (compuesto 29), 24 (compuesto 31), 25 (compuesto 30), 26 (compuesto 46), 27 (compuesto 47), 28 (compuesto 48), y 29 (compuesto 49) son sintetizados de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 1 partiendo de los hidroxitiofenos apropiados y el bromuro 14.

El Ejemplo 12 (compuesto 26) es sintetizado de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 4 partiendo del hidroxitiofeno apropiado y el bromuro 6.

Los Ejemplos 13 (compuesto 33) y 14 (compuesto 34) son sintetizados de manera análoga a la síntesis del compuesto 16 haciendo reaccionar los hidroxitiofenos apropiados con el bromuro 2, y desprotegiendo posteriormente con NaOMe/MeOH de manera análoga al Ejemplo 1.

El Ejemplo 20 (compuesto 35) es sintetizado de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 1 partiendo del hidroxitiofeno 15 y el bromuro 10.

Esquema de reacción B

Síntesis del Ejemplo 5

29

Otros compuestos ilustrativos:

30

Ejemplo 5

(Compuesto 36)

31

Se glicosilan 200 mg de 4-(4-metoxibencil)-5-metil-1H-pirazol-3-ol (35) (J. Med. Chem. 1996, 39, 3920-3928) con 100 mg del bromuro 2 de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 1, y después se desprotege con NaOMe/MeOH de manera análoga al Ejemplo 1. Se obtienen 49 mg de compuesto 36 como un sólido incoloro.

C_{18}H_{20}F_{4}N_{2}O_{6} (436,36) MS(ESI^{+}): 437,21 (M+H^{+})

Ejemplo 6

(Compuesto 37)

32

Se glicosilan 200 mg de 4-(4-metoxibencil)-5-metil-1H-pirazol-3-ol (35) y 100 mg del bromuro 4 de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 1, y después se desprotege con NaOMe/MeOH de manera análoga al Ejemplo 1. Se obtienen 89 mg de compuesto 37 como un sólido incoloro.

C_{18}H_{20}F_{4}N_{2}O_{6} (436,36) MS(ESI^{+}): 437,21 (M+H^{+})

\newpage

Ejemplo 20

(Compuesto 38)

33

Se glicosilan 110 mg de 4-(4-metoxibencil)-5-metil-1H-pirazol-3-ol (35) y 60 mg del bromuro 10 de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 1, y después se desprotege con NaOMe/MeOH de manera análoga al Ejemplo 1. Se obtienen 49 mg de compuesto 38 como un sólido incoloro.

C_{18}H_{19}F_{5}N_{2}O_{6} (454,35) MS(ESI^{+}): 455,22 (M+H^{+})

Esquema de reacción C

Síntesis del Ejemplo 8 y del Ejemplo 10

34

Otros compuestos ilustrativos:

35

Ejemplo 8

(Compuesto 42)

36

Se hacen hervir 500 mg (1,73 mmol) de 2-(2,4-diclorobencil)-3-oxobutirato de etilo (39) (Bionet) con 0,21 ml de hidrato de hidrazina puro al 51% (3,46 mmol) en 15 ml de tolueno, con una trampa para agua, durante 1,5 horas. Tras enfriar, se filtra con succión el sólido, y se lava dicho sólido con tolueno y con éter. Se obtienen 400 mg (90%) del compuesto 40 como un precipitado blanco voluminoso.

C_{11}H_{10}Cl_{2}N_{2}O (257,12) MS(ESI): 257 (M+H^{+})

37

En 25 ml de cloruro de metileno se disolvieron 270 mg (1,05 mmol) de 4-(2,4-diclorobencil)-5-metil-1H-pirazol-3-ol (40), y se mezclaron con 0,7 ml de agua, 1,2 g (8,68 mmol) de carbonato potásico, 84 mg (0,31 mmol) de bromuro de benciltrietil-amonio y 428 mg (1,15 mmol) del bromuro 2, y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluyó con cloruro de metileno la solución de reacción, y se lavó una vez con agua y una vez con salmuera saturada, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto bruto fue purificado sobre gel de sílice. Se obtuvieron 122 mg (21%) del compuesto 41 como un sólido blanco.

C_{23}H_{25}Cl_{2}FN_{2}O_{8} (547,37) MS(ESI): 547 (M+H^{+})

38

De acuerdo con la vía A, en 2 ml de metanol se disuelven 70 mg (0,1278 mmol) del compuesto 41, y se añaden 1,02 ml (0,511 mmol) de solución de metanolato sódico (0,5 M) en tetrahidrofurano. Al cabo de 5 minutos se añaden 27,6 mg (0,516 mmol) de cloruro amónico y 2,0 g de SiO_{2}. Se concentra la solución y se filtra el producto a través de gel de sílice, lavando primeramente con EtOAc y después con EtOAc/metanol 20:1. Se obtienen 50 mg (90%) del compuesto 42 como un sólido incoloro.

C_{17}H_{19}Cl_{2}FN_{2}O_{5} (421,26) MS(ESI): 420 (M+H^{+})

Ejemplo 10

(Compuesto 43)

39

De acuerdo con la vía B se disuelven 50 mg de compuesto 41 en 2,0 ml de DMF y, a temperatura ambiente, se añaden 50 mg de K_{2}CO_{3} y 57 \mul de yoduro de metilo. Al cabo de 14 días se añaden 30 ml de EtOAc, y se lava la fase orgánica dos veces con 20 ml de H_{2}O cada vez, y se concentra. El producto bruto es purificado mediante cromatografía en columna (EtOAc/heptano = 3:1) y se hace reaccionar con NaOMe/MeOH de manera análoga a la preparación del compuesto 42. Se obtienen 9,1 mg de compuesto 43 como una cera incolora.

C_{18}H_{21}Cl_{2}FN_{2}O_{5} (435,24) MS(ESI): 434 (M+H^{+})

Los Ejemplos 7 (compuesto 44), 30 (compuesto 50), y 31 (compuesto 51) son sintetizados de manera análoga a la síntesis descrita para el Ejemplo 8 (compuesto 42) partiendo de los \beta-cetoésteres apropiados.

El Ejemplo 9 (compuesto 45) es sintetizado de manera análoga a la síntesis descrita para el Ejemplo 10 (compuesto 43) partiendo del \beta-cetoéster apropiado.

Claims

1. Compuestos de fórmula I

\vskip1.000000\baselineskip

40

\vskip1.000000\baselineskip

en la cual

R4: significa OH;

A: significa O, NH, CH_{2}, S o un enlace;

X: significa C, O, S o N, en donde X debe ser C cuando Y es O o S;

Y: significa N, O o S;

m: significa el número 1 ó 2;

R5: significa hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COalquilo (C_{1}-C_{6}), COOalquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONHalquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), HO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carboxilo, siendo posible que uno, más de uno o todos los hidrógenos en los radicales alquilo, alcoxilo, alquenilo o alquinilo puedan estar reemplazados por flúor;

B: significa alcanodiílo (C_{0}-C_{15}), siendo posible que uno o más átomos de C del radical alcanodiílo puedan estar reemplazados, de manera independiente entre sí, por -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C\equivC-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF_{2}-, -(S=O)-, -(SO_{2})-, -N(alquilo (C_{1}-C_{6}))-, -N(alquil (C_{1}-C_{6})-fenilo)- o -NH-;

n: significa un número de 0 a 4;

\quad: así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en el cual

R3: significa OH;

R4: significa OH;

A: significa O o NH;

X: significa C, O ó N, en donde X debe ser C en el caso de que Y sea S;

Y: significa S o N;

m: significa el número 1 ó 2;

n: significa un número de 0 a 4;

3. Compuestos de fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, en los cuales los restos de azúcar están unidos de modo beta (\beta) y la estereoquímica de las posiciones 2, 3 y 5 del resto de azúcar tiene la configuración D-gluco.

4. Compuestos de fórmula I según las reivindicaciones 1 a 3, en los cuales

R3: significa OH;

R4: significa OH;

A: significa O;

X: significa C, O o N, en donde X debe ser C en el caso de que Y sea S;

Y: significa S o N;

m: significa el número 1;

R5: significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{5}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), HO-alquilo (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, OCH_{2}CF_{3}, alquil (C_{1}-C_{4})-CF_{2}, fenilo, bencilo, alquil (C_{1}-C_{4})-carboxilo, alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), COOalquilo (C_{1}-C_{4}); o

n: significa el número 2 ó 3;

R7: significa hidrógeno.

5. Compuestos de fórmula I según las reivindicaciones 1 a 4, en los cuales

R1 y R2 significan H o F, donde uno de los radicales R1, R2 debe ser F;

R3: significa OH;

R4: significa OH;

A: significa O;

X: significa C e Y = S, o

X: significa O e Y = N, o

X: significa N e Y = N;

m: significa el número 1;

R6: significa opcionalmente H, alquilo (C_{1}-C_{4}) o fenilo;

n: significa el número 2 ó 3;

R7: significa hidrógeno.

6. Compuestos de fórmula I según las reivindicaciones 1 a 5, en los cuales

R1 y R2 significan H o F, donde uno de los radicales R1 o R2 significa F;

R3: significa OH;

R4: significa OH;

A: significa O;

X: significa C e Y = S, o

X: significa N e Y = N;

m: significa el número 1;

R6: significa eventualmente H o alquilo (C_{1}-C_{4});

B: significa -CH_{2}- o -CO-NH-CH_{2}-;

n: significa el número 2 ó 3;

Cyc1: significa fenilo o tiofeno;

R8, R9 significan hidrógeno o Cl, o

R7: significa hidrógeno.

7. Medicamento que contiene uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Medicamento que contiene uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y uno o más ingredientes con actividad reductora de la glucosa sanguínea.

9. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar un medicamento para tratar la diabetes tipo 1 y tipo 2.

10. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar un medicamento para reducir la glucosa sanguínea.

11. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 en combinación con al menos otro ingrediente con actividad reductora de la glucosa sanguínea, para preparar un medicamento para tratar la diabetes tipo 1 y tipo 2.

12. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 en combinación con al menos otro ingrediente con actividad reductora de la glucosa sanguínea, para preparar un medicamento para reducir la glucosa sanguínea.

13. Procedimiento para preparar un medicamento que contiene uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se mezcla el ingrediente activo con un vehículo farmacéuticamente adecuado, y se convierte esta mezcla en una forma apropiada para la administración.