ES2316818T3 - Nuevos derivados de glicosido de tiofeno, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen a estos compuestos y su uso. - Google Patents

Nuevos derivados de glicosido de tiofeno, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen a estos compuestos y su uso. Download PDF

Info

Publication number
ES2316818T3
ES2316818T3 ES03763662T ES03763662T ES2316818T3 ES 2316818 T3 ES2316818 T3 ES 2316818T3 ES 03763662 T ES03763662 T ES 03763662T ES 03763662 T ES03763662 T ES 03763662T ES 2316818 T3 ES2316818 T3 ES 2316818T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
phenyl
quad
hydrogen
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03763662T
Other languages
English (en)
Inventor
Heiner Glombik
Wendelin Frick
Hubert Heuer
Werner Kramer
Harm Brummerhop
Oliver Plettenburg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2316818T3 publication Critical patent/ES2316818T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Compuestos de fórmula I ** ver fórmula** en las cuales significan R1, R2 hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, NO2, CN, COOH, CO-alquilo(C1-C6), COO-alquilo(C1-C6), CONH2, CONHalquilo(C1-C6), CON[alquilo(C1-C6)]2, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), alcoxi(C1-C6), HO-alquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), fenilo, bencilo, alquil(C1-C4)-carbonilo, en los cuales un hidrógeno, más de un hidrógeno o todos los hidrógenos presentes en los radicales alquilo y alcoxi pueden estar reemplazados por flúor; SO 2-NH 2, SO 2NH-alquilo(C 1-C 6), SO 2N[alquilo(C 1-C 6)] 2, S-alquilo-(C 1-C 6), S-(CH 2) o-fenilo, SO-alquilo(C 1- C6), SO-(CH2)o-fenilo, SO2-alquilo(C1-C6), SO2-(CH2)o-fenilo, donde o puede ser 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, alcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6), NH2; NH2, NH-alquilo(C1-C6), N(alquilo(C1-C6))2, NH-acilo(C1-C7), fenilo, O-(CH2)o-fenilo, donde o puede ser 0-6, y donde el radical fenilo puede estar sustituido una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, alcoxi (C 1-C 6), alquilo(C 1-C 6), NH 2, NH-alquilo(C 1-C 6), N(alquilo(C 1-C 6)) 2, SO 2-CH 3, COOH, COO-alquilo(C 1-C 6), CONH 2; A alcanodiílo(C 0-C 15), donde uno o más átomos de carbono del radical alcanodiílo pueden estar reemplazados, de manera independiente uno de otro, por -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C=-C-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=O)-, -(SO2)-, -N(alquilo(C1-C6))-, -N(alquil(C1-C6)-fenilo)- o -NH-; n un número de 0 a 4; Cyc1 un anillo de 3 a 7 abones, saturado, parcialmente saturado o insaturado, en el cual 1 átomo de C puede estar reemplazado por O o S; R3, R4, R5 hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, NO2, CN, COOH, COO-alquilo(C1-C6), CO-alquilo(C1-C4), CONH2, CONH-alquilo(C 1-C 6), CON[alquilo(C 1-C 6)] 2, alquilo(C 1-C 8), alquenilo(C 2-C 6), alquinilo(C 2-C 6), alcoxi(C 1-C 12), HO-alquilo(C 1-C 6), alcoxi(C 1-C 6)-alquilo(C 1-C 6), en los cuales un hidrógeno, más de un hidrógeno o todos los hidrógenos presentes en los radicales alquilo y alcoxi pueden estar reemplazados por flúor; SO2-NH2, SO2NH-alquilo(C1-C6), SO2N[alquilo(C1-C6)]2, S-alquilo-(C1-C6), S-(CH2)o-fenilo, SO-alquilo(C1- C6), SO-(CH2)o-fenilo, SO2-alquilo(C1-C6), SO2-(CH2)o-fenilo, donde o puede ser 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, alcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6), NH2; NH2, NH-alquilo(C1-C6), N(alquilo(C1-C6))2, NH-acilo(C1-C7), fenilo, (CH2)o-fenilo, O-(CH2)o-fenilo, donde o puede ser 0-6, y donde el radical fenilo puede estar sustituido de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF 3, NO 2, CN, OCF 3, alcoxi(C 1-C 8), alquilo(C 1-C 6), NH 2, NH-alquilo(C 1-C 6), N(alquilo(C 1-C 6)) 2, SO 2-CH 3, COOH, COOalquilo(C1-C6), CONH2; o R3 y R4 junto con los átomos de C que los soportan, significan un anillo Cyc2 de 5 a 7 eslabones, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, en el cual 1 ó 2 átomos de C del anillo pueden estar también reemplazados por N, O o S, y Cyc2 puede estar eventualmente sustituido con alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C5), alquinilo(C2-C5), en donde en cada caso un grupo CH2 puede estar reemplazado por O, o sustituido con F, Cl, OH, CF3, NO2, CN, COO-alquilo(C1-C4), CONH2, CONH-alquilo(C1-C4), OCF3; y R5 hidrógeno; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

\global\parskip0.920000\baselineskip
Nuevos derivados de glicósido de tiofeno, procedimiento para su preparación, medicamentos que contienen a estos compuestos y su uso.
La invención se refiere a derivados de glicósido de tiofeno sustituidos, a las sales fisiológicamente toleradas de los mismos, así como a derivados fisiológicamente funcionales.
El agente antirreumático tenidap, ácido 5-[(Z)-[1-(aminocarbonil)-5-cloro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ilidenhidroximetil-3-tienil)-\beta-D-glucopiranósido-urónico (H.G. Fouda y otros, CA: 1997:165448) es conocido, así como compuestos de 3-amino-2-benzoíl-5-glucopiranosilaminotiofeno (J. Fuentes y otros, Tetrahedron Asymmetry, 1998, 9, 2517-2532).
La invención se ha propuesto proporcionar nuevos compuestos con los cuales fuese posible prevenir y tratar la diabetes de tipo 1 y de tipo 2.
Por tanto, la invención se refiere a compuestos de fórmula I
1
en los cuales significan
\vocalinvisible
\textoinvisible
R1, R2 hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, NO_{2}, CN, COOH, CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), HO-alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo, alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilo, en los cuales un hidrógeno, más de un hidrógeno o todos los hidrógenos presentes en los radicales alquilo y alcoxi pueden estar reemplazados por flúor;
\quad
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{o}-fenilo, SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{o}-fenilo, SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{o}-fenilo, donde o puede ser 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2};
\quad
NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo(C_{1}-C_{7}), fenilo, O-(CH_{2})_{o}-fenilo, donde o puede ser 0-6, y donde el radical fenilo puede estar sustituido una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
A
alcanodiílo(C_{0}-C_{15}), donde uno o más átomos de carbono del radical alcanodiílo pueden estar reemplazados, de manera independiente uno de otro, por -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C\equivC-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF_{2}-, -(S=O)-, -(SO_{2})-, -N(alquilo(C_{1}-C_{6}))-, -N(alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo)- o -NH-;
n
un número de 0 a 4;
Cyc1
un anillo de 3 a 7 eslabones, saturado, parcialmente saturado o insaturado, en el cual 1 átomo de C puede estar reemplazado por O o S;
R3, R4, R5 hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, NO_{2}, CN, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CO-alquilo(C_{1}-C_{4}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{12}), HO-alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), en los cuales un hidrógeno, más de un hidrógeno o todos los hidrógenos presentes en los radicales alquilo y alcoxi pueden estar reemplazados por
flúor;
\quad
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo- (C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{o}-fenilo, SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{o}-fenilo, SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{o}-fenilo, donde o puede ser 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2};
\quad
NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo(C_{1}-C_{7}), fenilo, (CH_{2})_{o}-fenilo, O-(CH_{2})_{o}-fenilo, donde o puede ser 0-6, y donde el radical fenilo puede estar sustituido de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
\quad
o
R3 y R4 junto con los átomos de C que los soportan, significan un anillo Cyc2 de 5 a 7 eslabones, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, en el cual 1 ó 2 átomos de C del anillo pueden estar también reemplazados por N, O o S, y Cyc2 puede estar eventualmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{5}), alquinilo(C_{2}-C_{5}), en donde en cada caso un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por O, o sustituido con F, Cl, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, COO-alquilo(C_{1}-C_{4}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}; y
R5
hidrógeno;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren compuestos de fórmula I en los cuales A esté unido al anillo de tienilo en la posición 2.
Además, se prefieren compuestos de fórmula I, en los cuales significan
R1, R2 hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, NO_{2}, CN, COOH, CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), HO-alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo, alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilo, SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), en los cuales un hidrógeno, más de un hidrógeno o todos los hidrógenos presentes en los radicales alquilo y alcoxi pueden estar reemplazados por flúor;
A
alcanodiílo(C_{0}-C_{15}), donde uno o más átomos de C del radical alcanodiílo pueden estar reemplazados, de manera independiente uno de otro, por -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C\equivC-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF_{2}-, -(S=O)-, -(SO_{2})-, -N(alquilo(C_{1}-C_{6}))-, -N(alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo)- o -NH-;
n
el número 2 ó 3;
Cyc1
un anillo de 5 a 6 eslabones, saturado, parcialmente saturado o insaturado, en el cual 1 átomo de C puede estar reemplazado por O o S;
R3, R4, R5 hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, NO_{2}, CN, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CO-alquilo(C_{1}-C_{4}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{12}), HO-alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), en los cuales un hidrógeno, más de un hidrógeno o todos los hidrógenos presentes en los radicales alquilo y alcoxi pueden estar reemplazados por flúor; (CH_{2})_{o}-fenilo, O-(CH_{2})_{o}-fenilo, donde o puede ser 1-4, S-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo(C_{1}-C_{6}),
\quad
o
R3 y R4 junto con los átomos de C que los portan, significan un anillo Cyc2 de 5 a 7 eslabones, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, en el cual 1 ó 2 átomos de C del anillo pueden estar también reemplazados por N, O o S, y Cyc2 puede estar eventualmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{5}), alquinilo(C_{2}-C_{5}), en donde en cada caso un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por O, o bien sustituido con F, Cl, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, COO-alquilo(C_{1}-C_{4}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, y
R5
hidrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren en particular compuestos de fórmula I, en los cuales significan
R1, R2 hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), HO-alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, OCH_{2}CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{4})-CF_{2}-, fenilo, bencilo, alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilo, alquenilo(C_{2}-C_{4}), alquinilo(C_{2}-C_{4}), COO-alquilo(C_{1}-C_{4});
A
-CH=CH-CH_{2}- o alcanodiílo(C_{1}-C_{4}), donde uno o dos grupos CH_{2} pueden estar también reemplazados por -(C=O)-, -CH=CH-, -CH(OH)-, -NH-, -CHF-, -CF_{2}-, -O-;
n
el número 2 ó 3;
Cyc1
un anillo insaturado, en el cual 1 átomo de C puede estar reemplazado por O o S;
R3, R4, R5 hidrógeno, F, Cl, Br, I, NO_{2}, OH, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{8}), OCF_{3}, OCH_{2}CF_{3}, S-alquilo(C_{1}-C_{4}), COOH, HO-alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), (CH_{2})_{o}-fenilo, O-(CH_{2})_{o}-fenilo, donde o puede ser 1-2, o
R3 y R4 conjuntamente -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -O-(CH_{2})_{p}-O-, con p = 1 ó 2, -O-CF_{2}-O-, -CH=CH-CH=CH-, y
R5
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Son particularmente preferidos, además, compuestos de fórmula I en los cuales R2 significa hidrógeno.
Se prefieren muy en particular compuestos de fórmula I, en los cuales significan
R1
hidrógeno, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{4}), fenilo,
R2
hidrógeno,
A
-CH_{2}-, -C_{2}-H_{4}-, -C_{3}-H_{6}-, -CH(OH)-, -(C=O)-, -CH=CH-, -CH=CH-CH_{2}-, -CO-CH_{2}-CH_{2}- o -CO-NH-CH_{2}-;
n
el número 2 ó 3;
Cyc1
un anillo insaturado, en el cual 1 átomo de C puede estar reemplazado por S;
R3, R4, R5 hidrógeno, F, Cl, I, NO_{2}, OH, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{8}), O-CH_{2}-fenilo, OCF_{3}, S-CH_{3}, COOH, o
R3 y R4 conjuntamente -CH=CH-O-, -O-(CH_{2})_{p}-O-, con p = 1 ó 2, -O-CF_{2}-O-, -CH=CH-CH=CH-, y
R5
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren además, en particular, compuestos de fórmula I, en los cuales significan
A
-CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-, o
Cyc1
fenilo, o
Cyc1
tienilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede hacer mención además, en particular, a compuestos de fórmula I en los cuales
Cyc1
está monosustituido, o
Cyc1
está sustituido en para, o
Cyc1
está sustituido en meta.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere a compuestos de fórmula I en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, así como a sus diastereómeros y mezclas de los mismos.
Los radicales alquilo, inclusive alcoxi, alquenilo y alquinilo, presentes en los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y R5, pueden ser de cadena lineal o ramificada.
Los restos de azúcar en los compuestos de fórmula I representan L-azúcares o bien D-azúcares, en su forma alfa (\alpha)
y beta (\beta), tales como, por ejemplo, alosa, altrosa, glucosa, manosa, gulosa, idosa, galactosa, talosa. Los que pueden ser mencionados como preferidos son: \beta-glucosa, \beta-galactosa, \beta-alosa y \alpha-manosa, de manera particularmente preferente \beta-glucosa, \beta-alosa y \alpha-manosa, y muy preferentemente \beta-glucosa.
Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para las aplicaciones médicas a causa de su mayor solubilidad en agua, en comparación con los compuestos de partida o de base. Estas sales deben poseer un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Son sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, y adecuadas, de los compuestos de acuerdo con la invención: sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y con ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluensulfónico y tartárico. Son sales básicas farmacéuticamente aceptables, y adecuadas, sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y de potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y de calcio), y sales de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las sales con un anión farmacéuticamente no aceptable tal como, por ejemplo, el trifluoroacetato, pertenecen asimismo al marco de la invención como productos intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables, y/o para uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo aplicaciones in vitro.
La expresión "derivado fisiológicamente funcional", utilizada en la presente memoria, hace referencia a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención, por ejemplo un éster que es capaz, tras haber sido administrado a un mamífero tal como, por ejemplo, un ser humano, de formar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula I o un metabolito activo del mismo.
A los derivados fisiológicamente funcionales pertenecen también profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describe, por ejemplo, en H. Okada y otros, Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Estos profármacos pueden ser metabolizados in vivo para proporcionar un compuesto de acuerdo con la invención. Estos profármacos pueden tener actividad por sí mismos, o no tenerla.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden presentarse también en diversas formas polimórficas, por ejemplo como formas amorfas y formas polimórficas cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de acuerdo con la invención pertenecen al alcance de la invención, y constituyen un aspecto adicional de la invención.
Todas las referencias que se hagan en adelante a "compuesto o compuestos de fórmula I" se refieren a un compuesto o a compuestos de fórmula I tal como ha sido descrita antes, así como a las sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, tal como han sido descritos en la presente memoria.
La cantidad de un compuesto de fórmula I, necesaria para conseguir el efecto biológico deseado, depende de diversos factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, del uso pretendido, del modo de administración y del estado clínico del paciente. La dosis diaria se sitúa generalmente en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede situarse, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 a 1,0 mg/kg, y puede ser administrada adecuadamente como infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las soluciones para infusión adecuadas para este fin pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg por mililitro, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Las dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g de ingrediente activo. Así, las ampollas para inyección pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis unitaria que pueden ser administradas por vía oral, tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1,0 a 1000 mg, de manera típica de 10 a 600 mg. Para la terapia de los estados antes mencionados, se pueden utilizar los compuestos de fórmula I como tales, pero preferentemente se emplean en forma de una composición farmacéutica junto con un vehículo aceptable. Naturalmente, el vehículo debe ser aceptable en el sentido de que sea compatible con los demás ingredientes de la composición, y no sea dañino para la salud del paciente. El vehículo puede ser sólido o líquido, o bien ambas cosas, y se formula junto con el compuesto preferentemente en una dosis unitaria, por ejemplo un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso de ingrediente activo. De manera similar, pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, inclusive otros compuestos de fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden ser producidas mediante uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que en esencia consisten en mezclar los ingredientes junto con vehículos y/o excipientes farmacológicamente
aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son las adecuadas para la administración por vía oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del estado que ha de ser tratado, y de la naturaleza del compuesto de fórmula I empleado en cada caso. También pertenecen al marco de la invención formulaciones revestidas y formulaciones revestidas de liberación lenta. Se prefieren formulaciones resistentes a ácidos y al jugo gástrico. Los revestimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y de metacrilato de metilo.
Los compuestos farmacéuticos adecuados para la administración por vía oral pueden presentarse en forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, obleas, comprimidos para chupar o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad definida del compuesto de fórmula I; en forma de polvos o gránulos, como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o bien como una solución de aceite en agua o de agua en aceite. Tal como ha sido mencionado antes, estas composiciones pueden ser preparadas mediante cualquier método farmacéutico apropiado, que incluya un paso en el cual se ponen en contacto el ingrediente activo y el vehículo (que puede constar de uno o más ingredientes adicionales). Las composiciones se producen generalmente mediante la mezcladura uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, tras lo cual se da forma al producto, si fuese necesario. Así, por ejemplo, se puede preparar una tableta comprimiendo o moldeando un polvo o gránulos del compuesto, con uno o más ingredientes adicionales cuando sea apropiado. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas comprimiendo en una máquina adecuada el compuesto, que se presenta en forma libremente fluyente, por ejemplo como un polvo o gránulos, mezclado, cuando sea apropiado, con un aglutinante, deslizante, diluyente inerte y/o uno o más agentes tensioactivos o dispersantes. Se pueden preparar tabletas moldeadas moldeando en una máquina adecuada el compuesto, que se encuentra en forma de polvo, y está humedecido con un diluyente líquido inerte.
Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración por vía peroral (sublingual) comprenden tabletas para chupar que contienen un compuesto de fórmula I junto con un saborizante, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina o glicerol, o sacarosa y goma arábiga.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía parenteral comprenden preferentemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de fórmula I, que preferentemente son isotónicas con la sangre del destinatario pretendido. Estas preparaciones son administradas preferentemente por vía intravenosa, aunque también puede tener lugar la administración mediante inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Preferentemente, se pueden obtener estas preparaciones mezclando con agua el compuesto, y esterilizando la solución resultante y haciendo que sea isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de acuerdo con la invención contienen generalmente de 0,1 a 5% en peso de compuesto activo.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía rectal se presentan preferentemente en forma de supositorios con dosis unitaria. Se pueden preparar estos supositorios mezclando un compuesto de fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y dando forma a la mezcla resultante.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso tópico sobre la piel se presentan preferentemente en forma de pomada, crema, loción, pasta, spray, aerosol o aceite. Vehículos que pueden ser empleados son petrolato, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. Generalmente, el ingrediente activo está presente en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0,5 a 2%.
También es posible la administración transdérmica. Composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso transdérmico pueden presentarse en forma de emplastos sencillos que son adecuados para el contacto estrecho y prolongado con la epidermis del paciente. Convenientemente, estos emplastos contienen el ingrediente activo en una solución acuosa, eventualmente tamponada, disuelta y/o dispersada en un adhesivo, o bien dispersada en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo se sitúa en aproximadamente 1% a 35%, con preferencia aproximadamente 3% a 15%. Una posibilidad particular es que el ingrediente activo sea liberado mediante electrotransporte o iontoforesis, tal como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Objeto de la invención son, además, procedimientos para preparar los compuestos de fórmula general I que pueden ser obtenidos de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción A, B, C, D y E:
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento A
2
Se desprotona con CsCO_{3} u otra base adecuada, en DMF, el compuesto de fórmula A en el cual R1 y R2 tienen los significados antes descritos, y se hace reaccionar después con bromuro de bencilo, dando como resultado un compuesto de fórmula B.
Se disuelve el compuesto B en una mezcla de metanol, tetrahidrofurano y agua, y se transforma en el compuesto de fórmula general C mediante reacción con hidróxido de litio.
Con N,O-dimetilhidroxilamina, y empleando anhídrido propanofosfónico u otro agente activante adecuado para formar enlaces amida, se transforma el compuesto C en el compuesto de fórmula general D.
Se disuelve en tetrahidrofurano el compuesto D junto con un compuesto organometálico de fórmula general E, en la cual M significa Li, MgCl, MgBr, y Cyc1, Cyc2, n, R3, R4, R5 tienen los significados antes descritos, y, mientras se enfría con hielo, se mezcla con un ácido de Lewis (LA), preferentemente tetracloruro de estaño o tricloruro de aluminio, para transformarlo en el compuesto de fórmula general F.
Para eliminar el éter bencílico, se disuelve el compuesto F en cloruro de metileno y se hace reaccionar con complejo BBr_{3}-sulfuro de dimetilo, o se disuelve el compuesto F en metanol y se agita bajo una atmósfera de hidrógeno junto con paladio sobre carbono, y se obtiene el compuesto de fórmula general G.
Con éster 4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-bromo-tetrahidro-piran-3-ílico de ácido acético y carbonato potásico, en una mezcla de cloruro de metileno y agua, se transforma el compuesto G en el compuesto de fórmula general H.
Se hace reaccionar primeramente el compuesto H con borohidruro de sodio en una mezcla de metanol y tetrahidrofurano, y se transforma después, en etanol, bajo una atmósfera de hidrógeno y en presencia de paladio sobre carbono, en el compuesto de fórmula general J, o se disuelve el compuesto H en acetonitrilo y se transforma directamente en el compuesto de fórmula general J con una mezcla de cianoborohidruro de sodio y clorotrimetilsilano.
Se disuelve el compuesto J en metanol, y se hace reaccionar con metanolato de sodio, dando como resultado el compuesto de fórmula general K.
Utilizando este procedimiento se sintetizan los compuestos de los ejemplos 51 a 54.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
3
Se disuelve en cloruro de metileno el compuesto de fórmula general L, en la cual R1 y R2 tienen los significados antes descritos, y, mientras se enfría con hielo, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general M, en la cual Cyc1, Cyc2, n, R3, R4, R5 tienen los significados antes descritos, para proporcionar el compuesto de fórmula general N.
Se disuelve en cloruro de metileno el compuesto N y se hace reaccionar con complejo BBr_{3}-sulfuro de dimetilo, y se obtiene de este modo el compuesto de fórmula general G.
Con éster 4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-bromo-tetrahidro-piran-3-ílico del ácido acético y carbonato potásico, en una mezcla de cloruro de metileno y agua, se transforma el compuesto G en el compuesto de fórmula general H.
Se hace reaccionar primeramente el compuesto H con borohidruro de sodio en una mezcla de metanol y tetrahidrofurano, y se transforma después, en etanol, bajo una atmósfera de hidrógeno y en presencia de paladio sobre carbono, en el compuesto de fórmula general J, o se disuelve el compuesto H en acetonitrilo y se transforma directamente en el compuesto de fórmula general J con una mezcla de cianoborohidruro de sodio y clorotrimetilsilano.
Se disuelve el compuesto J en metanol, y se hace reaccionar con metanolato de sodio, dando como resultado el compuesto de fórmula general K.
Utilizando este procedimiento se sintetizan los compuestos de los ejemplos 7 a 34.
Procedimiento C
4
Se disuelve en DMF el compuesto de fórmula general L, en la cual R1 y R2 tienen los significados antes descritos, y se mezcla con cloruro de fosforilo, lo cual da como resultado un compuesto de fórmula general P.
Se disuelve en cloruro de metileno el compuesto P y se hace reaccionar con complejo BBr_{3}-sulfuro de dimetilo, y se obtiene de este modo el compuesto de fórmula general Q.
Con éster 4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-bromo-tetrahidro-piran-3-ílico del ácido acético y carbonato potásico, en una mezcla de cloruro de metileno y agua, se transforma el compuesto Q en el compuesto de fórmula general R.
Se disuelve en dioxano el compuesto R, y con bromuro de metiltrifenilfosfonio y carbonato potásico se transforma en el compuesto de fórmula general S.
En presencia del catalizador de rutenio dicloruro de triciclohexilfosfina-[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-iliden][benciliden]rutenio(IV), en diclorome-tano, se transforma el compuesto S, con el compuesto de fórmula T en la cual A, Cyc1, Cyc2, n, R3, R4, R5 tienen los significados antes descritos, en el compuesto de fórmula U.
Se disuelve el compuesto U en metanol, y se hace reaccionar con metanolato de sodio, dando como resultado el compuesto de fórmula general X.
De manera alternativa, se puede transformar el compuesto U, en metanol, bajo una atmósfera de hidrógeno y en presencia de paladio sobre carbono, en el compuesto de fórmula general V.
Se disuelve el compuesto V en metanol, y se hace reaccionar con metanolato de sodio, dando como resultado el compuesto de fórmula general W.
De manera alternativa, también se puede obtener W mediante hidrogenólisis de X. Esto se efectúa tratando X en metanol, en presencia de paladio sobre carbono, y bajo una atmósfera de hidrógeno.
Utilizando este procedimiento se sintetizan los compuestos de los ejemplos 36 a 50.
Procedimiento D
5
Se disuelve en una mezcla de metanol, tetrahidrofurano y agua el compuesto de fórmula general A, en la cual R1 y R2 tienen los significados antes descritos, y mediante reacción con hidróxido de litio se transforma en el compuesto de fórmula Y.
Se disuelve en tetrahidrofurano el compuesto Y junto con un compuesto de fórmula Z en la cual A, Cyc1, Cyc2, n, R3, R4, R5 tienen los significados antes descritos, y, mientras se enfría con hielo, y empleando anhídrido propanofosfónico u otro agente activante adecuado para formar enlaces amida, se transforma en el compuesto de fórmula general AA.
Con éster 4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-bromo-tetrahidro-piran-3-ílico del ácido acético y carbonato potásico, en una mezcla de cloruro de metileno y agua, se transforma el compuesto AA en el compuesto de fórmula general BB.
Se disuelve el compuesto BB en metanol, y se hace reaccionar con metanolato de sodio, dando como resultado el compuesto de fórmula general K.
Utilizando este procedimiento se sintetizaron los compuestos de los ejemplos 55 a 58.
Procedimiento E
6
Con éster 4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-bromo-tetrahidro-piran-3-ílico del ácido acético y carbonato potásico, en una mezcla de cloruro de metileno y agua, se transforma el compuesto DD en el compuesto de fórmula general EE.
Se disuelve en metanol el compuesto EE, y se añade metanolato de sodio en metanol. Se añade un compuesto de fórmula FF en la cual A, Cyc1, Cyc2, n, R3, R4, R5 tienen los significados antes descritos, y se obtiene un compuesto de fórmula GG.
En metanol, bajo una atmósfera de hidrógeno, y en presencia de paladio sobre carbono, se transforma el compuesto GG en el compuesto de fórmula general HH.
Con este procedimiento se sintetizan los compuestos de los ejemplos 1 a 6.
Se pueden preparar otros compuestos de fórmula I de manera correspondiente, o mediante procedimientos conocidos.
El o los compuestos de fórmula (I) pueden ser administrados también en combinación con ingredientes activos adicionales.
Ingredientes activos adicionales adecuados para productos de combinación son:
Todos los antidiabéticos mencionados en el capítulo 12 de la Rote Liste 2001. Pueden ser combinados con los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención, en particular para lograr una mejora sinérgica del efecto. La administración de la combinación de ingredientes activos puede tener lugar mediante la administración separada de los ingredientes activos a los pacientes, o bien en forma de productos en combinación, en los cuales están presentes, en una preparación farmacéutica, varios ingredientes activos. La mayoría de los ingredientes activos enumerados a continuación están descritos en el USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
Los antidiabéticos incluyen insulina y derivados de insulina tales como, por ejemplo, Lantus® (véase
www.lantus.com) o HMR 1964, insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633), derivados de GLP-1 tales como, por ejemplo, los descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, e ingredientes activos hipoglicémicos, activos por vía oral.
Los ingredientes activos hipoglicémicos, activos por vía oral, incluyen preferentemente sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1, apertores del canal del potasio tales como, por ejemplo, los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, sensibilizadores para insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicados en la estimulación de la gluconeogénesis y/o la glicogenólisis, moduladores de la absorción de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo lipídico, tales como ingredientes activos antihiperlipidémicos e ingredientes activos antilipidémicos, compuestos que reducen la ingesta de alimentos, agonistas de PPAR y de PXR, e ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de HMG-CoA-reductasa tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol tal como, por ejemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un agonista de PPAR-gamma tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, GI 262570.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un agonista de PPAR-alfa tal como, por ejemplo, GW 9578, GW 7647.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un agonista mixto de PPAR-alfa/gamma tal como, por ejemplo, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, o los descritos en los documentos WO 00/64888, WO 00/64876, DE 10142734.4.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un fibrato tal como, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de MTP tal como, por ejemplo, implitapida, BMS-201038, R-103757.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de la resorción de ácidos biliares (véase, por ejemplo, el documento US 6.245.744 o el documento US 6.221.897) tal como, por ejemplo, HMR 1741.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de CETP tal como, por ejemplo, JTT-705.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un adsorbente polímero de ácidos biliares tal como, por ejemplo, colestiramina, colesevelam.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inductor de receptor de LDL (véase el documento US 6.324.512) tal como, por ejemplo, HMR1171, HMR1586.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de ACAT tal como, por ejemplo, avasimiba.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un antioxidante tal como, por ejemplo, OPC-14117.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de la lipoproteína lipasa tal como, por ejemplo, NO-1886.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de ATP-citrato-liasa tal como, por ejemplo, SB-204990.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de escualeno-sintetasa tal como, por ejemplo, BMS-188494.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un antagonista de lipoproteína (a) tal como, por ejemplo, CI-1027 o ácido nicotínico.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de lipasa tal como, por ejemplo, orlistat.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con insulina.
En una forma de realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con una sulfonilurea tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibencamida, glipizida o glimepirida.
En una forma de realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con una biguanida tal como, por ejemplo, metformina.
En otra forma de realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con una meglitinida tal como, por ejemplo, repaglinida.
En una forma de realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con una tiazolidindiona tal como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]-fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona.
En una forma de realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de \alpha-glucosidasa tal como, por ejemplo, miglitol o acarbosa.
En una forma de realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un ingrediente activo que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibencamida, glipizida, glimepirida o repaglinida.
En una forma de realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con más de uno de los compuestos antes mencionados, por ejemplo en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.
En una forma de realización adicional, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con moduladores de CART (véase el artículo "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice", Asakawa, A. y otros, Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, por ejemplo {4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)-metil]-ciclohexilmetil}-amida de ácido naftalen-1-sulfónico; hidrocloruro (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por ejemplo [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-cloro-fenil)-2-oxox-etil]-amida de ácido 1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; (documento WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por ejemplo 1-(2-metil-benzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-il-urea; hidrocloruro (SB-334867-A)), agonistas H3 (sal de ácido oxálico con 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-1-ona (documento WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por ejemplo [2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amina (documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo urocortina), agonistas de urocortina, agonistas \beta3 (por ejemplo 1-(4-cloro-3-metansulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)-etilamino]-etanol; hidrocloruro (documento WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de los melanocitos), agonistas de CCK-A (por ejemplo sal de ácido trifluoroacético con ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxi-fenil)-5-(2-ciclohexil-etil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetil-indol-1-il}-acético (documento WO 99/15525)); inhibidores de la reabsorción de serotonina (por ejemplo dexfenfluramina), compuestos mixtos serotoninérgicos y noradrenérgicos (véase por ejemplo el documento WO 00/71549), antagonistas de 5HT, por ejemplo sal de ácido oxálico con 1-(3-etil-benzofuran-7-il)piperazina (véase el documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento (por ejemplo hormona humana del crecimiento), compuestos liberadores de hormona del crecimiento (éster terc.-butílico de ácido 6-benciloxi-1-(2-diisopropilamino-etilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (véase el documento WO 01/85695)), agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462 884), moduladores de proteína 2 o 3 desacopladores, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa (véase por ejemplo el documento WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo en el documento WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-\beta.
En una forma de realización de la invención, el otro ingrediente activo es leptina; véase, por ejemplo, "Perspectives in the terapheutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
En una forma de realización, el otro ingrediente activo es dexanfetamina o anfetamina.
En una forma de realización, el otro ingrediente activo es fenfluramina o dexfenfluramina.
En una forma de realización adicional, el otro ingrediente activo es sibutramina.
En una forma de realización, el otro ingrediente activo es orlistat.
En una forma de realización, el otro ingrediente activo es mazindol o fentermina.
\newpage
En una forma de realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con materiales de fibra dietaria, preferentemente materiales de fibra dietaria insolubles (véase, por ejemplo, Carob/Caromax® (Zunft, H.J. y otros, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax es un producto que contiene algarroba, de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/Main)). La combinación con Caromax® es posible en una preparación o mediante la administración separada de compuestos de fórmula I y Caromax®. Además, se puede administrar Caromax® en forma de productos alimenticios, por ejemplo en productos de panadería o barras de muesli.
Se entiende que cualquier combinación adecuada de los compuestos de acuerdo con la invención con uno o más de los compuestos antes mencionados, y opcionalmente otra u otras más sustancias farmacológicamente activas, se considera incluida dentro de la protección conferida por la presente invención.
7
Los ejemplos que se detallan a continuación sirven para ilustrar la invención, aunque sin limitarla.
TABLA 1 Compuestos de fórmula I
8
9
10
Los compuestos de fórmula I se distinguen por sus efectos beneficiosos sobre el metabolismo de la glucosa; en particular, disminuyen el nivel sanguíneo de glucosa y son adecuados para el tratamiento de la diabetes tipo 1 y 2. Por tanto, estos compuestos pueden ser empleados solos o en combinación con otros ingredientes activos que disminuyan la glucosa (antidiabéticos).
Los compuestos de fórmula I son adecuados, además, para la prevención y el tratamiento de daños producidos por la diabetes, tales como, por ejemplo, nefropatía, retinopatía, neuropatía así como síndrome X, obesidad, infarto de miocardio, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, trombosis, arteriosclerosis, inflamaciones, enfermedades inmunitarias, enfermedades autoinmunitarias tales como, por ejemplo, SIDA, asma, osteoporosis, cáncer, psoriasis, Alzheimer, esquizofrenia y enfermedades infecciosas, con preferencia para el tratamiento de la diabetes de tipo 1 y de tipo 2, y la prevención y tratamiento de los daños últimos de la diabetes, síndrome X y obesidad.
Se ensayó la actividad de los compuestos de la manera siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de vesículas de membrana del borde "en cepillo" del intestino delgado de conejos, ratas y cerdos
La preparación de vesículas de membrana del borde "en cepillo" a partir de células intestinales del intestino delgado se llevó a cabo mediante el método denominado de precipitación con Mg^{2+}. Se separó por rascadura la mucosa del intestino delgado y se suspendió en 60 ml de tampón Tris/HCl (pH 7,1)/manitol 300 mM, EGTA 5 mM, enfriado con hielo. Después de la dilución hasta 300 ml con agua destilada, enfriada con hielo, se homogeneizó con un Ultraturrax (eje 18, IKA Werk Staufen, RFA) a 75% de la potencia máxima durante 2 x 1 minutos, mientras se enfriaba con hielo. Después de añadir 3 ml de solución 1 M de MgCl_{2} (concentración final 10 mM), se dejó reposar la solución a 0ºC durante exactamente 15 minutos. La adición de Mg^{2+} hace que las membranas celulares se aglomeren y precipiten, excepto las membranas del borde en cepillo. Tras centrifugar a 3 000 x g (5 000 rpm, rotor SS-34) durante 15 minutos, se desecha el precipitado, y el sobrenadante, que contiene las membranas del borde en cepillo, es centrifugado a 26 700 x g (15 000 rpm, rotor SS-34) durante 30 minutos. Se desecha el sobrenadante, y se rehomogeneiza el precipitado en 60 ml de tampón Tris/HCl 12 mM (pH 7,1)/manitol 60 mM, EGTA 5 mM, empleando una homogenizadora Potter Elvejhem (Braun, Melsungen, 900 rpm, 10 golpes). Después de la adición de 0,1 ml de solución 1 M de MgCl_{2} y la incubación a 0ºC durante 15 minutos se centrifuga de nuevo a 3 000 x g durante 15 minutos. Después se centrifuga nuevamente el sobrenadante a 46 000 x g (20 000 rpm, rotor SS-34) durante 30 minutos. Se recoge el precipitado en 30 ml de tampón Tris/HEPES 20 mM (pH 7,4)/manitol 280 mM, y se resuspende homogéneamente mediante 20 golpes en una homogeneizadora Potter Elvejhem a 1 000 rpm. Después de centrifugar a 48 000 x g (20 000 rpm, rotor SS-34) durante 30 minutos, se recoge el precipitado en 0,5 a 2 ml de tampón Tris/HEPES (pH 7,4)/manitol 280 mM (concentración final 20 mg/ml), y se resuspende utilizando una jeringa de tuberculina con una aguja de calibre
27.
Tras la preparación, se utilizaron directamente las vesículas para estudios de marcado o de transporte, o bien se conservaron a -196ºC en nitrógeno líquido, en porciones de 4 mg.
Para preparar vesículas de membrana de borde en cepillo a partir de intestino delgado de rata se sacrificaron mediante dislocación cervical 6 a 10 ratas Wistar macho (criadas en Kastengrund, Aventis Pharma), se extirparon los intestinos delgados, y se enjuagaron con solución salina isotónica fría. Se cortaron los intestinos y se separó la mucosa por rascadura. El proceso para aislar las membranas de borde en cepillo se llevó a cabo de la manera antes descrita. Para eliminar fracciones citoesqueléticas, se trataron las membranas de borde en cepillo del intestino delgado de rata con KSCN como ion caotrópico.
Para preparar membranas de borde en cepillo a partir de intestino delgado de conejo se sacrificaron conejos mediante inyección intravenosa de 0,5 ml de una solución acuosa de 2,5 mg de tetracaína-HCl, 100 mg de m-butramida y 25 mg de yoduro de mebezonio. Se extirparon los intestinos delgados, se enjuagaron con solución salina isotónica fría, se congelaron dentro de bolsas de plástico bajo nitrógeno a -80ºC, y se conservaron durante 4 a 12 semanas. Para preparar las vesículas de membrana, se descongelaron a 30ºC, en un baño de agua, los intestinos congelados, y después se separó la mucosa por rascadura. El proceso para proporcionar las vesículas de membrana se llevó a cabo de la manera antes descrita.
Para preparar vesículas de membrana de borde en cepillo a partir de intestino de cerdo, se enjuagaron con solución salina isotónica, enfriada con hielo, segmentos de yeyuno de un cerdo recientemente sacrificado, y se congelaron dentro de bolsas de plástico bajo nitrógeno a -80ºC. La preparación de las vesículas de membrana se llevó a cabo de la manera antes descrita.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de vesículas de membrana de borde en cepillo a partir de la corteza renal del riñón de rata
Se prepararon vesículas de membrana de borde en cepillo a partir de la corteza renal del riñón de rata según el método de Biber y otros. Se extirparon los riñones de 6 a 8 ratas (de 200 a 250 g), y se separó la corteza de cada riñón cortando una capa de aproximadamente 1 mm de grueso. Se recogieron los riñones en 30 ml de tampón Tris/HCl 12 mM (pH 7,4)/manitol 300 mM, enfriado con hielo, y se homogeneizaron con un eje Ultraturrax (nivel 180 V) durante 4 x 30 segundos, mientras se enfriaba con hielo. La adición de 42 ml de agua destilada enfriada con hielo fue seguida por la adición de 850 \mul de una solución 1M de MgCl_{2}. La incubación a 0ºC durante 15 minutos fue seguida por centrifugación a 4 500 rpm (rotor Sorvall SS-34) durante 15 minutos. Se desechó el precipitado, y se centrifugó el sobrenadante a 16 000 rpm durante 30 minutos. La resuspensión del precipitado en 60 ml de tampón Tris/HCl 6 mM (pH 7,4)/manitol 150 mM, EGTA 2,5 mM, mediante 10 golpes en una homogeneizadora Potter-Elvejhem (900 rpm) y la adición de 720 \mul de solución 1 mM de MgCl_{2} fueron seguidas por la incubación a 0ºC durante 15 minutos. El sobrenadante resultante después de la centrifugación a 4.500 rpm (rotor SS-34) durante 15 minutos fue centrifugado a 16.000 rpm durante 30 minutos. El sobrenadante fue homogeneizado mediante 10 golpes en 60 ml de tampón Tris/HEPES 20 mM (pH 7,4)/manitol 280 mM, y después se centrifugó la suspensión resultante a 20.000 rpm durante 30 minutos. Se resuspendió el precipitado en 20 ml de tampón Tris/HCl 20 mM (pH 7,4)/manitol 280 mM utilizando una jeringa de tuberculina con una aguja de calibre 27, y se ajustó a una concentración de proteína de
20 mg/ml.
Medida de la absorción de glucosa por vesículas de membrana de borde en cepillo
La absorción de glucosa marcada con [^{14}C] por vesículas de membrana de borde en cepillo fue medida por el método de filtración de membranas. Se añadieron 10 \mul de la suspensión de vesículas de membrana de borde en cepillo en tampón Tris/HEPES 10 mM (pH 7,4)/manitol 300 mM, a 30ºC, a 90 \mul de una solución de [^{14}C]O-glucosa 10 \muM y las concentraciones correspondientes de los inhibidores relevantes (5-200 \muM) en tampón Tris/HEPES 10 mM (pH 7,4)/NaCl 100 mM/100 mM.
Después de incubar durante 15 s, se detuvo el proceso de transporte añadiendo 1 ml de solución de parada enfriada con hielo (tampón Tris/HEPES 10 mM (pH 7,4)/KCl 150 mM) e inmediatamente se filtró con succión la suspensión de vesículas a través de un filtro de membrana de nitrato de celulosa (0,45 \mum, diámetro 25 mm, Schleicher & Schüll) bajo un vacío de 25 a 35 mbar. Se lavó el filtro con 5 ml de solución de parada enfriada con hielo.
Cada medida fue llevada a cabo como determinación por duplicado o por triplicado. Para medir la absorción de sustratos marcados radiactivamente, se disolvió el filtro de membrana en 4 ml de una solución de centelleo adecuada (Quickszint 361, Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt am Main), y se determinó la radiactividad mediante medidas de centelleo en líquido. Los valores medidos fueron obtenidos como dpm (desintegraciones por minuto) tras haber calibrado el instrumento empleando muestras patrones y tras haber efectuado la corrección de cualquier quimioluminiscencia presente.
Se comparó la actividad de los ingredientes activos sobre la base de las concentraciones de inhibición CI_{25} obtenidas en el ensayo de transporte en vesículas de membrana de borde en cepillo de la corteza renal de conejo, para sustancias seleccionadas (los valores absolutos pueden depender de la sustancia y del experimento).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se describe con detalle la preparación de diversos ejemplos, los demás compuestos de fórmula I se obtuvieron de manera análoga:
\newpage
Parte experimental
Ejemplo 1
12
3-(4-metoxi-fenil)-1-[3-(3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-iloxi)-tiofen-2-il]-propan-1-ona
13
a) Éster 4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-(2-acetil-tiofen-3-iloxi)-tetrahidropiran-3-ílico del ácido acético
Se disuelven 2 g de 1-(3-hidroxi-tiofen-2-il)-etanona en 120 ml de diclorome-tano, y se agitan con 6,4 g de éster 4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-bromo-tetrahidro-piran-3-ílico del ácido acético, 1,4 g de cloruro de benciltributilamonio, 6,4 g de carbonato potásico, y 1,2 ml de agua, a 22ºC y durante 20 h. Se eliminan por filtración los componentes insolubles, se concentra y se purifica la mezcla de producto bruta mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, acetato de etilo/n-heptano = 1:1). Se obtiene el producto, con peso molecular 472,5 (C_{20}H_{24}O_{11}S), MS (Cl): 473 (M+H^{+}).
14
b) 3-(4-metoxi-fenil)-1-[3-(3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-iloxi)-tiofen-2-il]-propenona
Se disuelven 472 mg de éster 4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-(2-acetil-tiofen-3-iloxi)-tetrahidro-piran-3-ílico del ácido acético en 20 ml de metanol, y se añaden 5 ml de solución 1N de NaOCH_{3} en metanol. Se añaden a ello 410 mg de 4-metoxibenzaldehído, y se agita a 22ºC durante 20 h. Se neutraliza la tanda con una pequeña cantidad de ácido clorhídrico metanólico diluido, y se purifica el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 6:1). Se obtiene el producto, con peso molecular 422,5 (C_{20}H_{22}O_{8}S), MS (ESI): 423 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
c) 3-(4-metoxi-fenil)-1-[3-(3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-iloxi)-tiofen-2-il]-propan-1-ona
En un aparato de agitación por sacudidas se hidrogenan 100 mg de 3-(4-metoxi-fenil)-1-[3-(3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-iloxi)-tiofen-2-il]-propenona, disueltos en 10 ml de etanol, con aproximadamente 20 mg de paladio al 5% sobre carbón, bajo una presión ligeramente elevada (aproximadamente 4 h, control por CCD). Se separa el catalizador por filtración, se concentra el filtrado, y se purifica el residuo mediante filtración en columna (SiO_{2}, diclorometano/metanol = 6:1). Se obtiene el producto, con peso molecular 424,5 (C_{20}H_{24}O_{8}S), MS (ESI): 447 (M+Na^{+}).
La \alpha-D-acetobromoglucosa se utilizó como éster 4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-bromo-tetrahidro-piran-3-ílico del ácido caético en la secuencia de síntesis que se acaba de describir. Se obtuvo así el glicósido del Ejemplo 1 en la forma \beta-D-gluco. Esto se aplica también a los ejemplos que se ofrecen a continuación. Por el contrario, el uso de \alpha-D-acetobromo-galactosa da como resultado el glicósido en la forma \beta-D-galacto, si se usa \alpha-D-acetobromoalosa, entonces se obtiene el glicósido en la forma \beta-D-alo, y si se usa \alpha-D-acetobromomanosa, entonces se obtiene el glicósido en la forma \alpha-D-mano.
Las siguientes sustancias ilustrativas 2 a 6 se preparan mediante la misma ruta de síntesis que se ha descrito antes en el Ejemplo 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
16
17 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-hidroximetil-6-[2-(4-metoxi-bencil)-tiofen-3-iloxi]-tetrahidro-piran-3,4,5-triol 
\newpage
Ejemplo 8
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
(4-metoxi-fenil)-[3-(3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-iloxi)-tiofen-2-il]-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
a) (4-metoxi-fenil)-(3-metoxi-tiofen-2-il)-metanona
Se añaden 2,7 ml de tetracloruro de estaño a una solución de 2,3 g de 3-metoxi-tiofeno y 3,4 g de cloruro de 4-metoxibenzoílo en 50 ml de diclorometano, mientras se enfría con hielo. Se agita la tanda a temperatura ambiente durante una noche. Para el tratamiento, se añaden 75 ml de ácido clorhídrico 2N, y se extrae tres veces con diclorometano. Se lavan dos veces las fases orgánicas combinadas, cada vez con solución de carbonato sódico 2N y con agua, y después se elimina en vacío el disolvente y se purifica el producto bruto mediante filtración en columna (SiO_{2}, acetato de etilo/n-heptano = 1:2). Se obtiene el producto, con peso molecular 248,3 (C_{13}H_{12}O_{3}S), MS (Cl): 249 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
b) 3-(hidroxi-tiofen-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona
Se disuelven 993 mg de (4-metoxi-fenil)-(3-metoxi-tiofen-2-il)-metanona en 20 ml de diclorometano seco, y se mezclan con 7 ml de complejo de tribromuro de boro-sulfuro de dimetilo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente hasta que se ha completado la reacción (control mediante CCD). Después se vierte sobre agua y se extrae varias veces con diclorometano. Se seca la fase orgánica, se concentra, y se purifica el residuo mediante filtración en columna (SiO_{2}, acetato de etilo/n-heptano = 1:4). Se obtiene el producto, con peso molecular 234,3 (C_{12}H_{10}O_{3}S), MS (Cl): 235 (M+H^{+}).
22 
\vskip1.000000\baselineskip
c) (4-metoxi-fenil)-[3-(3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-iloxi)-tiofen-2-il]-metanona = Ejemplo 8
Se disuelven 2,8 g de 3-(hidroxi-tiofen-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona en 350 ml de diclorometano, y se mezclan con 12,64 g de éster 3,4,5-triacetoxi-6-bromo-tetrahidropiran-2-ilmetílico del ácido acético, 15,4 g de carbonato potásico, 3,6 g de cloruro de benciltributilamonio, y finalmente 3 ml de agua. Se agita vigorosamente la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h. Una vez que se ha completado la reacción, y tras filtrar y concentrar, se filtra el residuo a través de SiO_{2}, con acetato de etilo/heptano = 1:2. Se elimina el disolvente, se recoge el residuo en aproximadamente 300 ml de metanol y, tras añadir 35 ml de solución de NaOCH_{3} 1N en metanol, se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Después se neutraliza con ácido clorhídrico metanólico al 7% (aproximadamente 35 ml), se añaden aproximadamente 100 ml de mezcla de fase móvil diclorometano/metanol/amoníaco concentrado = 30:5:0,1, y se agita durante 5 min. Después se concentra, se recoge el residuo en la misma mezcla de fase móvil, y se separa de la solución la sal insoluble. Después de cromatografía sobre gel de sílice se obtiene el producto con el peso molecular 396,42 (C_{18}H_{20}O_{8}S), MS (ESI): 397 (M+H^{+}), 235 (M+H^{+}-gluc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
d) 2-hidroximetil-6-[2-(4-metoxi-bencil)-tiofen-3-iloxi]-tetrahidro-piran-3,4,5-triol = Ejemplo 7
Se disuelven 4,1 g de (4-metoxi-fenil)-[3-(3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetra-hidro-piran-2-iloxi)-tiofen-2-il]-metanona en 200 ml de tetrahidrofurano y 20 ml de metanol, y se mezclan con 500 mg de borohidruro de sodio. Una vez completada la reacción (control por CCD, diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 30:5.0,1; aproximadamente 30-60 min), se mezcla con agua y se extrae tres veces con éster etílico del ácido acético. Se secan sobre sulfato magnésico las fases orgánicas combinadas, y se concentran. Se obtiene 2-{2-[hidroxi-(4-metoxi-fenil)-metil]-tiofen-3-iloxi}-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-3,4,5-triol como producto bruto, que es purificado por filtración a través de gel de sílice.
Se disuelve toda la cantidad en aproximadamente 800 ml de etanol seco, y en un aparato de agitación por sacudidas se satura con argón la solución. Después se añade como catalizador paladio sobre carbono, seco, y se hidrogena la mezcla mientras se agita vigorosamente a 22ºC y presión atmosférica durante 6-7 h. Una vez completada la reacción, se filtra con succión a través de un lecho clarificador, y se elimina en vacío el disolvente. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, diclorometano/metanol = 9:1) (placas de CCD reveladas con sulfúrico al 10%). Se obtiene el producto, con peso molecular 382,44 (C_{18}H_{22}O_{7}S), MS (ESI): 383 (M+H^{+}), 221 (M+H^{+}-
gluc).
\newpage
De manera alternativa, este compuesto puede ser preparado de la manera siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 226 mg de éster 3,4,5-triacetoxi-6-[2-(4-metoxi-bencil)-tiofen-3-iloxi]-tetrahidro-piran-2-il-metílico del ácido acético en 4 ml de acetonitrilo, y se enfría a 0ºC en un baño de hielo. Se añaden 0,3 ml de trimetilclorosilano y 151 mg de cianoborohidruro de sodio, se retira el baño de hielo, y se agita la reacción durante 2 h. Se diluye la mezcla de reacción con 30 ml de diclorometano, se filtra a través de Celite, y se lava la fase orgánica con 20 ml de solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico y con 20 ml de solución de cloruro sódico. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, acetato de etilo/n-heptano = 1:2). Se recoge el producto bruto en metanol, y se añade 1 ml de solución de metanolato de sodio (10 mg/ml en metanol). Se agita la solución a 22ºC durante 18 h y, tras haber añadido Amberlyst 15 (forma H^{+}), se diluye con 10 ml de metanol y se filtra. Se lava el residuo con 20 ml de metanol, se concentra la fase orgánica, y se cromatografía sobre gel de sílice el residuo. Se obtienen 120 mg del producto, con peso molecular 382,44 (C_{18}H_{22}O_{7}S), MS (ESI): 400 (M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de (3-metoxi-tiofen-2-il)-(4-nitro-fenil)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 0,5 ml de 3-metoxitiofeno en 50 ml de diclorometano. Se añaden 968 mg de cloruro de 4-nitrobenzoílo, y se enfría a 0ºC la mezcla de reacción en un baño de hielo. Después se añaden 696 mg de tricloruro de aluminio, y se agita la reacción a 0ºC durante 4 h. Se añade la mezcla de reacción a 100 ml de agua con hielo, se agita durante 15 min, y se añaden 100 ml de diclorometano. Se separa la fase orgánica, se lava con 50 ml de solución 0,5 molar de hidróxido sódico y con 50 ml de solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato sódico, y se concentra. Después se purifica mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, acetato de etilo/n-heptano) la mezcla resultante. Se obtiene el producto, con peso molecular 263,27 (C_{12}H_{9}NO_{4}S), MS (Cl): 264,25 (M+H^{+}). Después se transforma (3-metoxi-tiofen-2-il)-(4-nitro-fenil)-metanona, de la manera que se ha descrito a modo de ejemplo en el Ejemplo 7, en la sustancia ilustrativa 16.
\newpage
Las siguientes sustancias ilustrativas 9 a 34 se preparan mediante la misma ruta de síntesis:
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
28
29
30 
\newpage
Ejemplo 35
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 4-[3-(3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-iloxi)-tiofen-2-ilmetil]-benzoico
Se disuelven 46 mg de 4-[3-(3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-iloxi)-tiofen-2-ilmetil]-benzonitrilo en una mezcla de 5 ml de metanol y 2 ml de solución de hidróxido potásico al 25%, y se calientan a 70ºC durante 3 horas. Se diluye la solución con 10 ml de agua, y se neutraliza con HCl 2N. Se liofiliza la solución resultante. El producto crudo es purificado después mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, diclorometano/metanol/ácido acético/agua = 8:2:0,1:0,1). Se obtienen 45 mg del producto con peso molecular 396,42 (C_{18}H_{20}O_{8}S), MS (ESI): 414,45 (M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-hidroximetil-6-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-tiofen-3-iloxi}-tetrahidro-piran-3,4,5-triol 
\newpage
Ejemplo 37
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-hidroximetil-6-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-tiofen-3-iloxi}-tetrahidro-piran-3,4,5-triol 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) 3-metoxi-tiofen-2-carbaldehído
Se disuelven 1,03 ml de 3-metoxitiofeno en 2,3 ml de dimetilformamida. Mientras se enfría en hielo, se añaden 1,06 ml de cloruro de fosforilo. Al cabo de 1 h se vierte la solución de reacción sobre hielo, y se neutraliza la solución con solución 5 molar de hidróxido sódico. Se extrae tres veces la fase acuosa, cada vez con 25 ml de dietiléter, después se lavan las fases orgánicas combinadas con 50 ml de solución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato magnésico, y se concentran. Se obtienen 840 mg del producto, con masa molecular 142,18 (C_{6}H_{7}O_{2}S). MS (ESI): 143,0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) 3-hidroxi-tiofen-2-carbaldehído
Se disuelven 200 mg de 3-metoxi-tiofen-2-carbaldehído en 5 ml de diclorometano. Se disuelven 880 mg de complejo de tribromuro de boro-sulfuro de dimetilo en 5 ml de diclorometano, y se añaden a la solución de reacción. Se agita la solución durante 18 h. Se vierte la mezcla de reacción sobre 30 ml de agua, y se extrae la mezcla 4 veces, cada vez con 20 ml de diclorometano. Se lavan las fases orgánicas combinadas con 30 ml de solución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato sódico, y se concentran. Se obtienen 140 mg de 3-hidroxi-tiofen-2-carbaldehído, con peso molecular 128,15 (C_{5}H_{4}O_{2}S). MS (ESI): 129,0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
c) Éster 4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-(2-formil-tiofen-3-iloxi)-tetrahidropiran-3-ílico del ácido acético
En 850 ml de diclorometano se disuelven 3,81 g de 3-hidroxi-tiofen-2-carbaldehído, 30,5 g de éster (4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-[5-isopropil-2-(4-metoxi-benzoil)-tiofen-3-iloxi]-tetrahidro-piran-3-ílico) del ácido acético, 37,0 g de carbonato potásico y 9,2 g de cloruro de benciltributilamonio. Se añaden 7,5 ml de agua, y se agita la mezcla de reacción durante 60 h. Se extrae la solución con agua y con solución saturada de cloruro sódico, y se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico, y se evapora. Se añaden a la espuma parduzca resultante 60 ml de etanol:agua (9:1), y se separa filtrando con succión el fino precipitado resultante. Se obtiene el producto con peso molecular 458,44 (C_{19}H_{22}O_{11}S), MS (ESI): 476 (M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
d) Éster 3,4,5-triacetoxi-6-(2-vinil-tiofen-3-iloxi)-tetrahidropiran-2-ilmetílico del ácido acético
Se disuelven 3,30 g de éster 3,4,5-triacetoxi-6-(2-formil-tiofen-3-iloxi)-tetrahidropiran-2-ilmetílico de ácido acético en 60 ml de dioxano. Se añaden 6,43 g de bromuro de metiltrifenilfosfonio, 5,37 g de carbonato potásico y 0,25 ml de agua, y se hace refluir la solución durante 4 h. Se concentra la solución y se purifica mediante filtración en columna. Se obtienen 2,89 g del producto, con peso molecular 456,47 (C_{20}H_{24}O_{10}S), MS (ESI): 479,10 (M+Na^{+}); 474,10 (M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
e) Éster 3,4,5-triacetoxi-6-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-tiofen-3-iloxi}-tetrahidropiran-2-ilmetílico del ácido acético
Se disuelven 148 mg de éster 3,4,5-triacetoxi-6-(2-vinil-tiofen-3-iloxi)-tetrahidropiran-2-ilmetílico del ácido acético en 2 ml de diclorometano, bajo argón. Se añade dicloruro de triciclohexilfosfina-[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-iliden][benciliden]-rutenio(IV) (23 mg, disueltos en 2 ml de diclorometano), y se calienta la solución a reflujo durante 8 h. Se concentra la solución de reacción, y se purifica mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo 2:1). Se obtienen 132 mg del producto, con peso molecular 562,60 (C_{27}H_{30}O_{11}S), MS (ESI): 575,20 (M+Na^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
f) 2-hidroximetil-6-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-tiofen-3-iloxi}-tetrahidropiran-3,4,5-triol = Ejemplo 37
Se suspenden 150 mg de éster 3,4,5-triacetoxi-6-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-tiofen-3-iloxi}-tetrahidropiran-2-ilmetílico en 10 ml de metanol seco. Se añaden 1,0 ml de solución metanólica de NaOMe (10 mg/ml). Se agita la solución a 22ºC durante 18 h. Se añade Amberlyst 15 (forma H^{+}), se diluye la solución con 10 ml de MeOH, y se filtra, y se lava el residuo con 20 ml de metanol. Se concentra la fase orgánica, y se purifica el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice. Se obtienen 100 mg del producto, con peso molecular 394,45 (C_{19}H_{22}O_{7}S), MS (ESI): 417 (M+Na^{+}); 412 (M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
g) 2-hidroximetil-6-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-tiofen-3-iloxi}-tetrahidropiran-3,4,5-triol = Ejemplo 36
Se disuelven 50 mg de 2-hidroximetil-6-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-tiofen-3-iloxi}-tetrahidropiran-3,4,5-triol en 10 ml de metanol. Se añaden 20 mg de paladio sobre carbón activado, y se agita la solución bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. Se separa por filtración el catalizador, y se lava con 60 ml de metanol, y se concentra la fase orgánica. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (acetato de etilo). Se obtienen 18 mg del producto, con peso molecular 396,46 (C_{19}H_{24}O_{7}S), MS (ESI): 419,05 (M+Na^{+}); 414,10 (M+NH_{4}^{+}).
Las siguientes sustancias ilustrativas 38 a 50 se preparan mediante la misma ruta de síntesis:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
41
42
43
Ejemplo 51
44
2-hidroximetil-6-[5-isopropil-2-(4-metoxi-bencil)-tiofen-3-iloxi]-tetrahidropiran-3,4,5-triol
45
a) Éster metílico del ácido 3-benciloxi-5-isopropil-tiofen-2-carboxílico
En 25 ml de dimetilformamida (DMF) se disuelven 1,16 g de éster metílico del ácido 3-hidroxi-5-isopropil-tiofen-2-carboxílico, que habían sido sintetizados por un procedimiento conocido en la bibliografía [H. Fiesselmann, F. Thoma, Chem. Ber. 1956, 89, 1907], y se mezclan con 2,83 g de carbonato de cesio y 1,72 ml de bromuro de bencilo. Se agita la mezcla de reacción a 22ºC durante 72 h. Después se añaden 10 ml de metanol y, al cabo de 30 min, se añaden 100 ml de solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico y 50 ml de agua. Se extrae la mezcla 3 veces, cada vez con 70 ml de dietiléter. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico, y se concentran. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, acetato de etilo/n-heptano = 1:4). Se obtiene el producto, con peso molecular 290,4 (C_{16}H_{18}O_{3}S), MS (ESI): 291 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) Ácido 3-benciloxi-5-isopropil-tiofen-2-carboxílico
Se disuelven 1,16 g de éster metílico del ácido 3-benciloxi-5-isopropil-tiofen-2-carboxílico en 10 ml de tetrahidrofurano (THF) y 10 ml de metanol, y se añade una solución de 1,7 g de hidróxido de litio en 10 ml de agua. Se agita la mezcla de reacción a 22ºC durante 72 h. Se eliminan metanol y THF por evaporación en un evaporador rotatorio. Mientras se enfría con hielo, se ajusta la mezcla de reacción a pH = 4 con ácido clorhídrico 2 molar, y se extrae 2 veces, cada vez con 50 ml de éster etílico del ácido acético. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico, y se concentran. Se obtiene el producto, con peso molecular 276,4 (C_{15}H_{18}O_{3}S), MS (ESI): 294 (M+Na^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
c) Metoxi-metil-amida del ácido 3-benciloxi-5-isopropil-tiofen-2-carboxílico
Se disuelven 860 mg de ácido 3-benciloxi-5-isopropil-tiofen-2-carboxílico en 30 ml de diclorometano, y se mezclan con 560 mg de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina y 2,3 ml de trietilamina. Al cabo de 15 min a 22ºC, se añaden 2,3 ml de una solución de anhídrido 1-propanofosfónico al 50% en ácido acético, y se agita la mezcla a 22ºC durante 18 h más. Se lava la mezcla de reacción dos veces, cada vez con 70 ml de agua, y una vez con 70 ml de solución saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico, y se concentra. Se obtiene el producto, con peso molecular 319,4 (C_{17}H_{21}NO_{3}S), MS (ESI): 320 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
d) (3-benciloxi-5-isopropil-tiofen-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona
Se disuelven 860 mg de metoxi-metil-amida del ácido 3-benciloxi-5-isopropil-tiofen-2-carboxílico en 50 ml de tetrahidrofurano (THF), se enfrían hasta 0ºC en un baño de hielo, y se añaden 31,3 ml de una solución 0,5 molar de bromuro de 4-metoxifenilmagnesio en tetrahidrofurano. Transcurridos 30 min se retira el baño de hielo, y se calienta la mezcla de reacción hasta 22ºC. Al cabo de una hora se añaden a la mezcla de reacción 70 ml de solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico, y se extrae dos veces, cada vez con 100 ml de éster metílico del ácido acético. Se lavan las fases orgánicas combinadas con 70 ml de solución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato sódico, y se concentran. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, acetato de etilo/n-heptano = 1:3). Se obtiene el producto, con peso molecular 366,5 (C_{22}H_{22}O_{3}S), MS (ESI): 367 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
e) (3-hidroxi-5-isopropil-tiofen-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona
Se disuelven 1,00 g de (3-benciloxi-5-isopropil-tiofen-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona en 20 ml de diclorometano. Se añaden a la solución de reacción 2,73 ml de una solución 1 molar de tribromuro de boro-sulfuro de dimetilo. Se agita la solución a 22ºC durante 1,5 h. Se vierte la mezcla de reacción sobre 50 ml de agua, y se extrae la mezcla 2 veces, con 30 ml de diclorometano cada vez. Se extraen dos veces las fases orgánicas combinadas, cada vez con 30 ml de solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico, y se lavan una vez con 50 ml de solución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato sódico, y se concentran. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, acetato de etilo/n-heptano = 1:4). Se obtiene el producto, con peso molecular 276,4 (C_{15}H_{16}O_{3}S), MS (ESI): 299 (M+Na^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
f) Éster (4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-[5-isopropil-2-(4-metoxi-benzoil)-tiofen-3-iloxi]-tetrahidro-piran-3-ílico del ácido acético
En 20 ml de diclorometano se disuelven 380 mg de (3-hidroxi-5-isopropil-tiofen-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona, 848 mg de éster 4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-bromo-tetrahidro-piran-3-ílico del ácido acético, 1,43 g de carbonato potásico y 71,1 mg de cloruro de benciltributilamonio, y se añaden 1,20 ml de agua. Se agita la mezcla de reacción a 22ºC durante 40 h. Se añaden a la mezcla de reacción 50 ml de agua, y se extrae 2 veces, cada vez con 50 ml de diclorometano. Se lavan las fases orgánicas combinadas con 50 ml de solución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato sódico, y se concentran. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, acetato de etilo/n-heptano = 1:1). Se obtiene el producto, con peso molecular 606,7 (C_{29}H_{34}O_{12}S), MS (ESI): 607
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
g) Éster (4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-[5-isopropil-2-(4-metoxi-bencil)-tiofen-3-iloxi]-tetrahidro-piran-3-ílico del ácido acético
En 30 ml de acetonitrilo se disuelven 630 mg de éster (4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-[5-isopropil-2-(4-metoxi-benzoil)-tiofen-3-iloxi]-tetrahidro-piran-3-ílico) del ácido acético, y se enfrían hasta 0ºC en un baño de hielo. Se añaden 1,31 ml de trimetilclorosilano y 652 mg de cianoborohidruro sódico, se retira el baño de hielo, y se agita la reacción durante 2 h. La mezcla de reacción se combina con 100 ml de agua, y se extrae 2 veces, cada vez con 70 ml de diclorometano. Se lavan las fases orgánicas combinadas con 50 ml de solución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato sódico, y se concentran. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, acetato de etilo/n-heptano = 1:1). Se obtiene el producto, con peso molecular 592,7 (C_{29}H_{36}O_{11}S), MS (ESI): 593
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
h) 2-hidroximetil-6-[5-isopropil-2-(4-metoxi-bencil)-tiofen-3-iloxi]-tetrahidropiran-3,4,5-triol
Se disuelven 450 mg de éster (4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-[5-isopropil-2-(4-metoxibencil)-tiofen-3-iloxi]-tetrahidro-piran-3-ílico) del ácido acético en 20 ml de metanol, y se añaden 0,41 ml de una solución de metanolato sódico al 30%. Se agita la mezcla de reacción a 22ºC durante 1 h y, tras haber añadido Amberlyst 15 (forma H^{+}), se filtra y se lava con 30 ml de metanol. Se concentra la solución. Se obtiene el producto, con peso molecular 424,5 (C_{21}H_{28}O_{7}S), MS (ESI): 447 (M+Na^{+}).
Los Ejemplos 52 a 54 que se ofrecen a continuación se preparan mediante la misma ruta de síntesis, partiendo de ácidos 3-hidroxi-tiofen-2-carboxílicos conocidos de la bibliografía [H. Fiesselmann, F. Thoma, Chem. Ber. 1956, 89, 1907-1913; M.D. Mullican y otros, J. Med. Chem. 1991, 34, 2186-2194; G.M. Karp y otros, Synthesis 2000, 1078-1080]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
53
54 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
Bencilamida del ácido 3-(3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-iloxi)-tiofen-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
a) Ácido 3-hidroxi-tiofen-2-carboxílico
Se disuelven 10,0 g de éster metílico del ácido 3-hidroxi-tiofen-2-carboxílico en una mezcla de 90 ml de tetrahidrofurano (THF) y 90 ml de metanol, y se añade una solución de 25,2 g de hidróxido de litio en 25 ml de agua. Se agita la mezcla de reacción a 22ºC durante 18 h, y después se calienta a 55ºC durante 6 h. Se concentra la mezcla de reacción hasta 50 ml en un evaporador rotatorio, se acidifica hasta pH = 1 con ácido clorhídrico 2 molar, y se extrae 3 veces con 50 ml de t-butil-metil-éter cada vez. Se secan sobre sulfato magnésico las fases orgánicas combinadas, y se concentran. Se obtiene el producto, con peso molecular 144,2 (C_{5}H_{4}O_{3}S), MS (ESI): 145 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) Bencilamida del ácido 3-hidroxi-tiofen-2-carboxílico
Se disuelven 1,44 g de ácido 3-hidroxi-tiofen-2-carboxílico en 100 ml de diclorometano, y se mezclan con 2,18 ml de bencilamina y 5,00 ml de una solución de anhídrido 1-propanofosfónico al 50% en ácido acético. Se agita la mezcla de reacción a 22ºC durante 2 h y, tras añadir 100 ml de solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico, se extrae 2 veces, cada vez con 100 ml de diclorometano. Se lavan las fases orgánicas combinadas con 100 ml de solución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato sódico, y se concentran. Se obtiene el producto, con peso molecular 233,3 (C_{12}H_{11}NO_{2}S), MS (ESI): 234 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
c) Éster 3,4,5-triacetoxi-6-(2-bencilcarbamoil-tiofen-3-iloxi)-tetrahidro-piran-2-ilmetílico del ácido acético
En 25 ml de diclorometano se disuelven 1,12 g de bencilamida del ácido 3-hidroxi-tiofen-2--carboxílico, 3,16 g de éster 4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-bromo-tetrahidro-piran-3-ílico del ácido acético, 3,30 g de carbonato potásico y 235 mg de cloruro de benciltributilamonio, y se añaden 2,00 ml de agua. Se agita la mezcla de reacción a 22ºC durante 40 h. Se añaden 50 ml de solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico a la mezcla de reacción, que se extrae 2 veces, cada vez con 50 ml de diclorometano. Se secan sobre sulfato sódico las fases orgánicas combinadas, y se concentran. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, acetato de etilo/n-heptano = 1:1). Se obtiene el producto, con peso molecular 563,6 (C_{26}H_{29}NO_{11}S), MS (ESI): 564 (M+H^{+}).
59 
\vskip1.000000\baselineskip
d) Bencilamida del ácido 3-(3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-iloxi)-tiofen-2-carboxílico
Se disuelven 600 mg de éster 3,4,5-triacetoxi-6-(2-bencilcarbamoil-tiofen-3-iloxi)-tetrahidro-piran-2-ilmetílico del ácido acético en 40 ml de metanol, y se añaden 1,40 ml de una solución de metanolato sódico en metanol al 30%. Se agita la mezcla de reacción a 22ºC durante 2 h, se neutraliza con solución 0,5 molar de HCl en metanol, y se concentra. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, acetato de etilo/metanol = 10:1). Se obtiene el producto, con peso molecular 395,4 (C_{18}H_{21}NO_{7}S), MS (ESI): 396 (M+H^{+}).
Los Ejemplos 56 a 58 que se ofrecen a continuación se preparan mediante la misma ruta de síntesis:
\vskip1.000000\baselineskip
60
61

Claims (19)

1. Compuestos de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
en los cuales significan
\quad
R1, R2 hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, NO_{2}, CN, COOH, CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), HO-alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo, alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilo, en los cuales un hidrógeno, más de un hidrógeno o todos los hidrógenos presentes en los radicales alquilo y alcoxi pueden estar reemplazados por flúor;
\quad
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{o}-fenilo, SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{o}-fenilo, SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})o-fenilo, donde o puede ser 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2};
\quad
NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(alquilo(C_{1}-C_{6}))2, NH-acilo(C_{1}-C_{7}), fenilo, O-(CH_{2})_{o}-fenilo, donde o puede ser 0-6, y donde el radical fenilo puede estar sustituido una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
\quad
A alcanodiílo(C_{0}-C_{15}), donde uno o más átomos de carbono del radical alcanodiílo pueden estar reemplazados, de manera independiente uno de otro, por -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C\equivC-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF_{2}-, -(S=O)-, -(SO_{2})-, -N(alquilo(C_{1}-C_{6}))-, -N(alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo)- o -NH-;
\quad
n un número de 0 a 4;
\quad
Cyc1 un anillo de 3 a 7 abones, saturado, parcialmente saturado o insaturado, en el cual 1 átomo de C puede estar reemplazado por O o S;
\quad
R3, R4, R5 hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, NO_{2}, CN, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CO-alquilo(C_{1}-C_{4}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{12}), HO-alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), en los cuales un hidrógeno, más de un hidrógeno o todos los hidrógenos presentes en los radicales alquilo y alcoxi pueden estar reemplazados por flúor;
\quad
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{o}-fenilo, SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{o}-fenilo, SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{o}-fenilo, donde o puede ser 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2};
\quad
NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo(C_{1}-C_{7}), fenilo, (CH_{2})_{o}-fenilo, O-(CH_{2})_{o}-fenilo, donde o puede ser 0-6, y donde el radical fenilo puede estar sustituido de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
\quad
o
\quad
R3 y R4 junto con los átomos de C que los soportan, significan un anillo Cyc2 de 5 a 7 eslabones, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, en el cual 1 ó 2 átomos de C del anillo pueden estar también reemplazados por N, O o S, y Cyc2 puede estar eventualmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{5}), alquinilo(C_{2}-C_{5}), en donde en cada caso un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por O, o sustituido con F, Cl, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, COO-alquilo(C_{1}-C_{4}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}; y R5 hidrógeno;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en los cuales A está unido al anillo de tienilo en la
posición 2.
3. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, en los cuales significan
\quad
R1, R2 hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, NO_{2}, CN, COOH, CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), HO-alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo, alquil-(C_{1}-C_{4})-carbonilo, SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), en los cuales un hidrógeno, más de un hidrógeno o todos los hidrógenos presentes en los radicales alquilo y alcoxi pueden estar reemplazados por flúor;
\quad
A alcanodiílo(C_{0}-C_{15}), donde uno o más átomos de C del radical alcanodiílo pueden estar reemplazados, de manera independiente uno de otro, por -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C\equivC-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF_{2}-, -(S=O)-, -(SO_{2})-, -N(alquilo(C_{1}-C_{6}))-, -N(alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo)- o -NH-;
\quad
n el número 2 ó 3;
\quad
Cyc1 un anillo de 5 a 6 eslabones, saturado, parcialmente saturado o insaturado, en el cual 1 átomo de C puede estar reemplazado por O o S;
\quad
R3, R4, R5 hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, NO_{2}, CN, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CO-alquilo(C_{1}-C_{4}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{12}), HO-alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), en los cuales un hidrógeno, más de un hidrógeno o todos los hidrógenos presentes en los radicales alquilo y alcoxi pueden estar reemplazados por flúor; (CH_{2})_{o}-fenilo, O-(CH_{2})_{o}- fenilo, donde o puede ser 1-4, S-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), o
\quad
R3 y R4 junto con los átomos de C que los portan, significan un anillo Cyc2 de 5 a 7 eslabones, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, en el cual 1 ó 2 átomos de C del anillo pueden estar también reemplazados por N, O o S, y Cyc2 puede estar eventualmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{5}), alquinilo(C_{2}-C_{5}), en donde en cada caso un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por O, o bien sustituido con F, Cl, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, COO-alquilo(C_{1}-C_{4}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, y R5 hidrógeno.
4. Compuestos de fórmula I según las reivindicaciones 1 a 3, en los cuales significan
\quad
R1, R2 hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), HO-alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, OCH_{2}CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{4})-CF_{2}-, fenilo, bencilo, alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilo, alquenilo(C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), COO-alquilo(C_{1}-C_{4});
\quad
A -CH=CH-CH_{2}- o alcanodiílo(C_{1}-C_{4}), donde uno o dos grupos CH_{2} pueden estar también reemplazados por -(C=O)-, -CH=CH-, -CH(OH)-, -NH-, -CHF-, -CF_{2}-, -O-;
\quad
n el número 2 ó 3;
\quad
Cyc1 un anillo insaturado, en el cual 1 átomo de C puede estar reemplazado por O o S;
\quad
R3, R4, R5 hidrógeno, F, Cl, Br, I, NO_{2}, OH, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{8}), OCF_{3}, OCH_{2}CF_{3}, S-alquilo(C_{1}-C_{4}), COOH, HO-alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), (CH_{2})_{o}-fenilo, O-(CH_{2})_{o}-fenilo, donde o puede ser 1-2, o
\quad
R3 y R4 conjuntamente -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -O-(CH_{2})_{p}-O-, con p = 1 ó 2, -O-CF_{2}-O-, -CH=CH-CH=CH-, y
\quad
R5 hidrógeno.
5. Compuestos de fórmula I según las reivindicaciones 1 a 4, en los cuales R2 significa hidrógeno.
6. Compuestos de fórmula I según las reivindicaciones 1 a 5, en los cuales significan
\quad
R1 hidrógeno, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{4}), fenilo,
\quad
R2 hidrógeno,
\quad
A -CH_{2}-, -C_{2}-H_{4}-, -C_{3}-H_{6}-, -CH(OH)-, -(C=O)-, -CH=CH-, -CH=CH-CH_{2}-, -CO- CH_{2}-CH_{2}- o -CO-NH-CH_{2}-;
\quad
n el número 2 ó 3;
\quad
Cyc1 un anillo insaturado, en el cual 1 átomo de C puede estar reemplazado por S;
\quad
R3, R4, R5 hidrógeno, F, Cl, I, NO_{2}, OH, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{8}), O-CH_{2}-fenilo, OCF_{3}, S-CH_{3}, COOH, o
\quad
R3 y R4 conjuntamente -CH=CH-O-, -O-(CH_{2})_{p}-O-, con p = 1 ó 2, -O-CF_{2}-O-, -CH=CH-CH=CH-, y
\quad
R5 hidrógeno.
7. Compuestos de fórmula I según las reivindicaciones 1 a 6, en los cuales significan
A
-CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-.
8. Compuestos de fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, en los cuales significan
Cyc1
fenilo.
9. Compuestos de fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, en los cuales significan
Cyc1
tienilo.
10. Compuestos de fórmula I según las reivindicaciones 1 a 8, en los cuales significan
Cyc1
está monosustituido.
11. Compuesto, seleccionado del grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
63
64
65 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en su forma \beta-D-gluco.
\newpage
12. Compuesto según la reivindicación 11, seleccionado del grupo
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
en su forma \beta-D-gluco.
13. Medicamento que contiene uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 12.
14. Medicamento que contiene uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 12 y uno o más ingredientes activos que disminuyen la glucosa sanguínea.
15. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 12 para preparar un medicamento para tratar la diabetes tipo 1 y tipo 2.
16. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 12 para preparar un medicamento para disminuir la glucosa sanguínea.
17. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 12 en combinación con al menos otro ingrediente activo que disminuye la glucosa sanguínea, para preparar un medicamento para tratar la diabetes tipo 1 y tipo 2.
18. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 12 en combinación con al menos otro ingrediente activo que disminuye la glucosa sanguínea, para preparar un medicamento para disminuir la glucosa sanguínea.
19. Procedimiento para preparar un medicamento que contiene uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el ingrediente activo se mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable y esta mezcla se lleva a una forma adecuada para la administración.
ES03763662T 2002-07-11 2003-06-27 Nuevos derivados de glicosido de tiofeno, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen a estos compuestos y su uso. Expired - Lifetime ES2316818T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10231370A DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2002-07-11 Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10231370 2002-07-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2316818T3 true ES2316818T3 (es) 2009-04-16

Family

ID=30009905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03763662T Expired - Lifetime ES2316818T3 (es) 2002-07-11 2003-06-27 Nuevos derivados de glicosido de tiofeno, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen a estos compuestos y su uso.

Country Status (40)

Country Link
US (2) US7101856B2 (es)
EP (4) EP1967523B1 (es)
JP (1) JP4511927B2 (es)
KR (1) KR20050021452A (es)
CN (2) CN101240000A (es)
AR (1) AR040474A1 (es)
AT (4) ATE479697T1 (es)
AU (1) AU2003246620B2 (es)
BR (1) BR0312513A (es)
CA (1) CA2493391C (es)
CR (1) CR7718A (es)
CY (1) CY1108754T1 (es)
DE (5) DE10231370B4 (es)
DK (1) DK1523488T3 (es)
EC (1) ECSP055531A (es)
ES (1) ES2316818T3 (es)
HK (1) HK1080482A1 (es)
HN (1) HN2003000215A (es)
HR (1) HRP20050014A2 (es)
IL (2) IL166058A0 (es)
JO (1) JO2707B1 (es)
MA (1) MA27366A1 (es)
ME (1) MEP60708A (es)
MX (1) MXPA05000044A (es)
MY (1) MY137039A (es)
NO (1) NO20050649L (es)
OA (1) OA12880A (es)
PA (1) PA8577101A1 (es)
PE (1) PE20040655A1 (es)
PL (1) PL372931A1 (es)
PT (1) PT1523488E (es)
RS (1) RS51002B (es)
RU (1) RU2317300C2 (es)
SI (1) SI1523488T1 (es)
TN (1) TNSN05007A1 (es)
TW (1) TWI318981B (es)
UA (1) UA78823C2 (es)
UY (1) UY27891A1 (es)
WO (1) WO2004007517A1 (es)
ZA (1) ZA200409779B (es)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
DE10258008B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN1761676A (zh) 2003-04-01 2006-04-19 大正制药株式会社 杂芳基5－硫代－β－D－吡喃葡糖苷衍生物及含有该衍生物的糖尿病治疗药
PT2896397T (pt) 2003-08-01 2017-11-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Novos compostos que possuem actividade inibidora dirigida contra transportadores de glucose dependentes do sódio
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
DE102004063099B4 (de) * 2004-12-22 2009-02-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Thiophenglycosidderivaten
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
TWI365186B (en) 2005-01-31 2012-06-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indole derivatives
AR053329A1 (es) * 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
MX2007011669A (es) 2005-03-23 2007-11-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Nuevos derivados de tiofeno como agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato-1.
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
RU2008101805A (ru) 2005-06-24 2009-07-27 Актелион Фармасьютиклз Лтд (Ch) Новые производные тиофена
DE602007003074D1 (de) 2006-01-24 2009-12-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Neue pyrinderivate
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
TWI432446B (zh) 2006-07-27 2014-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用
TWI418556B (zh) 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
TWI403516B (zh) 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
CA2666193A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
KR20090065551A (ko) * 2006-10-13 2009-06-22 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 티오글루코오스 스피로케탈 유도체, 및 그 당뇨병 치료약으로서의 사용
WO2008070609A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
BRPI0816258B8 (pt) 2007-09-10 2022-12-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp processo para a preparação de compostos úteis como inibidores de sglt
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
WO2009138195A2 (en) * 2008-05-16 2009-11-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of thiophene glycoside derivatives for producing medicaments for treatment of hypertension
EP2310372B1 (en) 2008-07-09 2012-05-23 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
BRPI0918841B8 (pt) * 2008-08-28 2021-05-25 Pfizer derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol, seus cristais, composições farmacêuticas e usos
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
NZ594487A (en) 2009-02-13 2013-11-29 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
ES2416459T3 (es) 2009-07-10 2013-08-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. Procedimiento de cristalización para 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno
EP2470552B1 (en) 2009-08-26 2013-11-13 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
IN2012DN02751A (es) 2009-09-30 2015-09-18 Boehringer Ingelheim Int
WO2011039107A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
SI2488515T1 (sl) 2009-10-14 2017-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Postopek za pripravo spojin, ki so uporabne kot inhibitorji SGLT2
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
CN102510867A (zh) 2009-10-20 2012-06-20 诺瓦提斯公司 糖苷衍生物及其用途
KR101426180B1 (ko) 2009-11-02 2014-07-31 화이자 인코포레이티드 디옥사-비시클로［3.2.1］옥탄-2,3,4-트리올 유도체
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011120923A1 (en) 2010-03-30 2011-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
EP2556056A1 (en) 2010-04-06 2013-02-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
SG10201506114UA (en) 2010-05-11 2015-09-29 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical formulations comprising 1 - (beta-d-glucopyranosyl) - 2 -thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of sglt
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
JP2014505058A (ja) * 2011-01-11 2014-02-27 ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・エム・ディー・アンダーソン・キャンサー 増殖性および炎症性皮膚疾患の治療用単糖ベース化合物
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2697218B1 (en) 2011-04-13 2016-05-25 Janssen Pharmaceutica NV Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
WO2012140596A1 (en) 2011-04-14 2012-10-18 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
US8614195B2 (en) 2011-04-14 2013-12-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9035044B2 (en) 2011-05-09 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
KR20140030231A (ko) 2011-06-03 2014-03-11 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 신경이완제로 치료받는 환자에서 대사 장애를 치료하기 위한 ｓｇｌｔ－２ 억제제
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
EP2774619B1 (de) 2013-03-04 2016-05-18 BioActive Food GmbH Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
EP2968375B1 (en) 2013-03-14 2019-06-12 MSD International GmbH Methods for preparing sglt2 inhibitors
EP4245765A3 (en) 2013-04-04 2024-03-20 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Treatment of metabolic disorders in equine animals
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2014165736A2 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Esters of 2-deoxy-monosaccharides with anti proliferative activity
US20140303098A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2906115T3 (es) 2013-04-18 2022-04-13 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, métodos de tratamiento y usos de la misma
BR112016011564B1 (pt) 2013-12-17 2021-02-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh usos de inibidores de sglt2 ou formas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para o tratamento de distúrbios metabólicos em animais felinos
EP4234012A3 (en) 2014-01-23 2023-09-20 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Sglt2 inhibitors for treatment of metabolic disorders in canine animals
MX2016012705A (es) 2014-04-01 2016-12-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabolicos en animales equinos.
EP2944311A1 (de) 2014-05-16 2015-11-18 BioActive Food GmbH Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
CN104478968A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478966A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯胺噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
CN109843279A (zh) 2016-10-19 2019-06-04 勃林格殷格翰国际有限公司 包含ssao/vap-1抑制剂和sglt2抑制剂的药物组合、其用途
AU2019254371A1 (en) 2018-04-17 2020-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
AU2020394498A1 (en) 2019-11-28 2022-06-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of SGLT-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
JP7423800B2 (ja) 2020-02-17 2024-01-29 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー ネコにおける心臓疾患の予防および／または治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用
CN117715640A (zh) 2021-07-28 2024-03-15 勃林格殷格翰动物保健有限公司 Sglt-2抑制剂用于在不包括猫科动物的非人哺乳动物，特别是犬科动物中预防和/或治疗心脏疾病的用途
CN117715639A (zh) 2021-07-28 2024-03-15 勃林格殷格翰动物保健有限公司 Sglt-2抑制剂用于预防和/或治疗非人哺乳动物中的肾脏病的用途
WO2023006745A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
WO2023129595A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
WO2023227492A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA165448A (en) 1914-10-23 1915-10-12 Otto F. Hornschuch Ironing board
FR2663336B1 (fr) 1990-06-18 1992-09-04 Adir Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
CZ220498A3 (cs) 1996-01-17 1998-11-11 Novo Nordisk A/S Deriváty 1,2,4-thiadiazinu a 1,4-thiazinu, příprava a použití
DE69737479T4 (de) 1996-08-30 2010-05-06 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivate
RU2200161C2 (ru) 1996-12-31 2003-03-10 Др. Редди'З Рисерч Фаундейшн Новые производные азолидиндиона, способ их получения (варианты), фармацевтические композиции на их основе, способ предупреждения или лечения, способ снижения глюкозы и промежуточное соединение
DE19726167B4 (de) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
KR20010021936A (ko) 1997-07-16 2001-03-15 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 융합된 1,2,4-티아디아진 유도체, 그의 제조와 사용
CO4970713A1 (es) 1997-09-19 2000-11-07 Sanofi Synthelabo Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen
GB9900416D0 (en) 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
DE60035682T2 (de) 1999-04-28 2008-04-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Di-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden
DE60027420T2 (de) 1999-04-28 2006-11-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Tri-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden
US6284766B1 (en) 1999-04-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 9H-pyrimido [4,5-b] indole derivatives: CRF1 specific ligands
GB9911863D0 (en) 1999-05-21 1999-07-21 Knoll Ag Therapeutic agents
US6399640B1 (en) 1999-06-18 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
EP1204654B1 (en) 1999-07-29 2003-07-23 Eli Lilly And Company Benzofurylpiperazines: 5-ht2c serotonin receptor agonists
US6324512B1 (en) 1999-08-26 2001-11-27 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. System and method for allowing family members to access TV contents and program media recorder over telephone or internet
NZ517439A (en) * 1999-08-31 2003-03-28 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxypyrazole derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
DK1277736T3 (da) 2000-04-28 2007-10-01 Asahi Kasei Pharma Corp Hidtil ukendte bicykliske forbindelser
JP2004507456A (ja) 2000-05-11 2004-03-11 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 成長ホルモン分泌促進薬として有用なテトラヒドロイソキノリン類縁体
CA2410597A1 (en) 2000-05-30 2001-12-06 Merck & Co., Inc. Melanocortin receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP1967523B1 (de) 2010-08-11
DE50312984D1 (de) 2010-09-23
ECSP055531A (es) 2005-03-10
JO2707B1 (ar) 2014-03-15
ATE479697T1 (de) 2010-09-15
IL166058A0 (en) 2006-01-15
AR040474A1 (es) 2005-04-06
RU2005103602A (ru) 2005-07-20
SI1523488T1 (sl) 2009-04-30
TNSN05007A1 (en) 2007-05-14
KR20050021452A (ko) 2005-03-07
HRP20050014A2 (hr) 2006-04-30
IL191926A0 (en) 2008-12-29
CR7718A (es) 2006-05-11
TWI318981B (en) 2010-01-01
JP4511927B2 (ja) 2010-07-28
TW200410979A (en) 2004-07-01
PE20040655A1 (es) 2004-11-15
OA12880A (en) 2006-09-15
DE10231370B4 (de) 2006-04-06
JP2005536497A (ja) 2005-12-02
DE50310783D1 (de) 2008-12-24
US7666848B2 (en) 2010-02-23
HK1080482A1 (en) 2006-04-28
MEP60708A (en) 2011-05-10
CY1108754T1 (el) 2014-04-09
EP1967523A1 (de) 2008-09-10
CN101240000A (zh) 2008-08-13
PL372931A1 (en) 2005-08-08
MA27366A1 (fr) 2005-06-01
EP1523488B1 (de) 2008-11-12
UA78823C2 (en) 2007-04-25
US20060293252A1 (en) 2006-12-28
DE10231370A1 (de) 2004-02-05
AU2003246620B2 (en) 2009-03-19
CA2493391A1 (en) 2004-01-22
CN1668628A (zh) 2005-09-14
WO2004007517A1 (de) 2004-01-22
EP1964844B1 (de) 2010-09-01
EP1964845B1 (de) 2010-08-11
MXPA05000044A (es) 2005-04-08
UY27891A1 (es) 2003-12-31
ZA200409779B (en) 2006-06-28
US7101856B2 (en) 2006-09-05
EP1964845A1 (de) 2008-09-03
DE50313056D1 (de) 2010-10-14
AU2003246620A1 (en) 2004-02-02
CA2493391C (en) 2010-06-15
RS115004A (en) 2007-02-05
EP1523488A1 (de) 2005-04-20
ATE414095T1 (de) 2008-11-15
US20040138143A1 (en) 2004-07-15
PA8577101A1 (es) 2004-02-07
CN100384863C (zh) 2008-04-30
EP1964844A1 (de) 2008-09-03
HN2003000215A (es) 2004-07-27
NO20050649L (no) 2005-04-01
DK1523488T3 (da) 2009-03-16
RU2317300C2 (ru) 2008-02-20
ATE477265T1 (de) 2010-08-15
MY137039A (en) 2008-12-31
ATE477266T1 (de) 2010-08-15
PT1523488E (pt) 2009-01-30
BR0312513A (pt) 2005-04-12
DE50312983D1 (de) 2010-09-23
RS51002B (sr) 2010-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2316818T3 (es) Nuevos derivados de glicosido de tiofeno, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen a estos compuestos y su uso.
ES2259777T3 (es) Nuevos derivados de fluoroglicosidos aromaticos, medicamentos que contienen estos compuestos y su uso.
ES2261993T3 (es) Nuevos derivados de fluoroglicosidos heterociclicos, medicamentos que contienen estos compuestos y su uso.
ES2296180T3 (es) Nuevos derivados fluoroglicosidicos, medicamentos que contienen a estos compuestos y su uso.
WO2009138195A2 (en) Use of thiophene glycoside derivatives for producing medicaments for treatment of hypertension
NZ537583A (en) Novel thiophene glycoside derivatives, methods for production thereof, medicaments comprising said compounds and use thereof