MXPA05000044A - Nuevos derivados de glicosido de tiofeno, metodos para la preparacion de los mismos, medicamentos que comprenden dichos compuestos y su uso. - Google Patents

Nuevos derivados de glicosido de tiofeno, metodos para la preparacion de los mismos, medicamentos que comprenden dichos compuestos y su uso.

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Abstract

La invencion se refiere a nuevos derivados de glicosido de tiofeno de formula 1(ver formula 1) en los cuales los grupos tienen los significados que se han indicado, a las sales fisiologicamente aceptables de los mismos y a metodos para su produccion. Los compuestos son adecuados, por ejemplo, como agentes antidiabeticos.

Description

WO 2004/007517 Al 1 IIIII INIIlli II lililí IIIIE 11J11 ???? lllf E II ??? ???? IIEI1 IIIII 1)111 ???? 1IK IIIII1] 1IIE Hli [III — v r Ablauf derfür Anderungen der Ansprüche geltenden Zur Erklarung der Zweibuclistaben-Codes und der anderen Ab- Frist; Veroffenllichung wird wiederholl. falls Anderitngen kürzungen wird auf die Erklarungen ("Guidance Notes on Caei ireffen des andAbbrevialions") am Anfang jeder regularen Ausgabe der PCT-Gazelle verwiesen. 1 NUEVOS DERIVADOS DE GLICÓSIDO DE TIOFENO. MÉTODOS PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS, MEDICAMENTOS QUE COMPRENDEN DICHOS COMPUESTOS. Y SU USO La invención se refiere a derivados de glicósido de tiofeno sustituidos, a las sales fisiológicamente toleradas de los mismos, y a derivados fisiológicamente funcionales. Ei agente antirreumático tenidap, ácido 5-[(Z)-[1-(aminocarbonil)-5-cloro-1 ,2-dih¡dro-2-oxo-3H-indol-3-ilidenhidroximetil-3-tienil)-3-D-glucopiranósido-urónico (H.G. Fouda y otros, CA: 1997:165448) es conocido, así como compuestos de 3-amino-2-benzoíl-5-glucopiranosilaminotiofeno (J. Fuentes y otros, Tetrahedron Asymetry, 1998, 9, 2517-2532). La invención se ha basado en el objeto de proporcionar nuevos compuestos con los cuales fuese posible prevenir y tratar la diabetes de tipo 1 y de tipo 2. Por tanto, la invención se refiere a compuestos de fórmula I 2 en ios cuales R1 , R2 son hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, NO2, CN, COOH, CO-alquilo(Ci-C6), COO-alquilo(Ci-C6), CONH2, CONH-alquilo{Ci-C6), CON[alquilo(Ci-C6)]2. alquilo(Ci-C6), alquenilo{C2-C6), alquin¡lo(C2-C6). alcoxi(Ci-C6), HO-alquilo(C-|-C8), alcoxi(Ci-C6)-alquilo(Ci-C6), fenilo, bencilo, alquil(Ci-C4)-carbonilo, en los cuales un hidrógeno, más de un hidrógeno, o todos los hidrógenos presentes -en los radicales alquilo y alcoxi pueden estar reemplazados por flúor; SO2-NH2, S02NH-alquilo(Ci-C6), S02N[alquilo(Ci-C6)]2. S-alquilo- (C-I-CQ), S-(CH2)0-fenilo, SO-alquilo(C-|-C6), SO-(CH2)0-fenilo, SO2-alquilo(C-|-C6), S02-(CH2)0- enil°. donde o puede valer 0-6, y«l radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, ??2, -CN, OCF3, alcoxi(Ci-C6), alquilo(Ci-C6), H2; NH2, NH-alquilo(Ci-C6), N(alquilo(Ci-€6))2, NH-aciioíC-i-Cj), fenilo, 0-(CH2)o-feni|o. donde o puede valer 0-6, y donde el radical fenilo puede estar sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, O2, CN, OCF3, alcoxi(Ci-C6), alquiloíCi-Cg), H2, NH-alquilo(Ci-C6), N{alquilo(C-|-Ce))2, S02-CH3, OOH, COO-alquilo Ci-C6), CONH2; A es alcanodiílo(Co"C-j¾), donde uno o más átomos de carbono del radical alcanodiílo pueden estar reemplazados, de manera independiente uno 3 de otro, por -O-, -(C=0)-, -CH=CH-, -C=C-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=0)-, -(S02)-, -NíalquiloíC-i-Ce))-, -N(alquil(C<|-C6)-fenilo)- ó -NH-; N es un número de 0 a 4; Cyd es un anillo de 3 a 7 eslabones, saturado, parcialmente saturado, o insaturado, en el cual 1 átomo de carbono puede estar reemplazado por O ó S; R3, R4, R5 son hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, 02, CN, COOH, COO-alquilo(Ci-C6), CO-alqui)o(C<|-C4), CONH2, CONH-alquilo(Ct-C6), CON[alquilo(C-|-C6)]2. alquilón-Ce), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), alcox¡(Ci-Ci2). HO-alquilo(Ci-C6), alcoxi(C-|-C6)-alquilo(C-j-C6), en los cuales un hidrógeno, más de un hidrógeno, o todos ios hidrógenos presentes en los radicales alquilo y alcoxi pueden estar reemplazados por flúor; SO2-NH2, S02NH-alquilo(Ci-C6), S02N[alquilo(C-|-C6)]2, S-alquilo- (C -CQ), S-(CH2)0-fenilo, SO-alquilo(C-|-C6), SO-(CH2)0-fenilo, SO2-alquilo(C-j-C6), S02-(CH2)o-fenilo, donde o puede valer 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, O2, CN, OCF3, alcoxi(Ci-C6), alquilo(C-|-C6), H2; NH2, NH-alquilo(Ci-C6), N(alqu¡lo(C-|-C6))2> NH-acilo(C-|-C7), fenilo, (CH2)o-fer<ilo. 0-(CH2)0-fenilo, donde o puede valer 0-6, y donde «I radica) fenilo puede estar sustituido de una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, alcoxi(Ci-C8), alquilón-Ce), NH2, NH-alquilo(Ci-C6), N(alquilo(C -C6))2. S02-CH3,COOH, COO-alqu¡lo(Ci-Ce),-CONH2; 4 o bien R3 y R4 junto con los átomos de carbono que los soportan, son un anillo Cyc2 de 5 a 7 eslabones, saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, en el cual 1 ó 2 átomos de carbono del anillo pueden estar también reemplazados por N, O ó S, y Cyc2 puede estar opcionalmente sustituido con alquilo(C-j-C5), alquenilo(C2-C5), alquinilo(C2-C5), en donde en cada caso un grupo CH2 puede estar reemplazado por O, o bien sustituido con H, F, Cl, OH, CF3, O2, CN, COO-alquilo(Ci-C4), CONH2, CONH-alquilo(Ci-C4), OCF3; y R5 es hidrógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se prefieren compuestos de fórmula I en los cuales A esté unido al anillo de tienilo en la posición 2. Además, se prefieren compuestos de fórmula I en los cuales R1 , R2 son hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, NO2, CN, COOH, CO-alquiloíC-j-Ce), COO-alqu¡lo(Ci-C6), CONH2, CONH-alquilo(C-|-C6), CON[alquilo(C<|-C6)]2, alquilo(Ci-Cs), alquenilo(C2-C6), aíquinilo(C2-C6). alcoxi(Ci-C6), HO-alquilo(Ci-C6), alcoxi(Ci-Ce)-alquilo{Ci-C6), fenilo, bencilo, alquil(C<|-C4)-carbonilo, SO-alquilo(C-j-C6), en los cuales un hidrógeno, más de un hidrógeno, o todos los hidrógenos presentes en los radicales alquilo y alcoxi pueden estar reemplazados por flúor; 5 A es alcanodiílo(Crj-Ci5), donde uno o más átomos de carbono del radical alcanodiílo pueden estar reemplazados, de manera independíente uno de otro, por -O-, -(C=0)-, -CH=CH-, -C=C-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=0)-, -(S02)-, - talquiloíCi-Ce))-, -N(alquil(C<|-C6)-fenilo)- ó -NH-; n es el número 2 ó 3; Cyc1 es un anillo de 5 a 6 eslabones, saturado, parcialmente saturado, o insaturado, en el cual 1 átomo de carbono puede estar reemplazado por O ó S; R3, R4, R5 son hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, N02, CN, COOH, COO-alquilofC-j-Ce), CO-alquilo(Ci-C4), CONH2, CONH-alquiloíC-i-Ce), CON[alquilo(C-|-C6)]2. alquilo(C-|-C8), alquenilo(C2-C6), alquinilo{C2-C6)( alcoxi(C-|-Ci2). HO-alquilo(C-|-C6), alcoxi(C-|-Cg)-alquilo(C-i-C6), alquil{C-j-C4)-fenilo, alcoxi(Ci-C4)-fenilo, S-alquilo(C<|-C6), ¾OalquHo(Ci-C6), en los cuales un hidrógeno, más de un hidrógeno, o todos Jos hidrógenos presentes en los radicales alquilo y alcoxi pueden estar reemplazados por flúor; o bien R3 y R4 junto con los átomos de carbono que los soportan, son un anillo Cyc2 de 5 a 7 eslabones, saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, en el cual 1 ó 2 átomos de carbono del anillo pueden estar también reemplazados por N, O ó S, y Cyc2 puede estar opcionalmente sustituido con alquilo(C-j-C6), alquenilo(C2-C5), alqu¡nilofC2-C5), en donde en cada caso un grupo CH2 puede estar reemplazado por O, -o 6 bien sustituido con H, F, Cl, OH, CF3, O2, CN, COO-alquilo(C-|-C4), CONH2, CONH-alquilo(Ci-C4), OCF3, y R5 es hidrógeno; Se prefieren en particular compuestos de fórmula I en los cuales R1 , R2 son hidrógeno, alquilo(C-j-C6), alcox¡(Ci-C4), HO-alquilo(C«|-C4), alcoxi(C<|-C4)-alquilo(C-j-C4), F, Cl, CF3, OCF3, OCH2CF3, alquil(C<|-C4)-CF2-, fenilo, bencilo, alqu¡KC-|-C4)-carbonilo, alquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), COO-alquilo(C-|-C4); A es --CH=CH-CH2- o bien alcanodiilo(C-j-C4), donde uno o dos grupos CH2 pueden estar también reemplazados por -(C=0)-, -CH=CH-, -CH(OH)-, -NH-, -CHF-, -€F2-, -O-; n es el número 2 ó 3; Cyc1 es un anillo insaturado, en el cual 1 átomo de carbono puede estar reemplazado por O ó S; R3. R4. R5 son hidrógeno, F, Cl, Br, I, O2, OH, CN, alquilo(Ci-C6), alcoxifC-i-Ce), OCF3, OCH2CF3, S-alquilo(Ci-C4), COOH, HO-alquiIo(Ci -C4), alcoxi(C-| -C4)-alquilo(C-( -C4), alquiltC-|-C2)-fenilo, alcoxi(Ci-C2)-fenilo, o bien R3 y R4 son conjuntamente -CH=CH-0-, -CH=CH-S-, -O-(CH2)p-0-, con p = 1 ó 2, -O^CF2- -, -CH=CH-CH=CH-, y R5 es hidrógeno. 7 Son más particularmente preferidos compuestos de fórmula I en los cuales R2 es hidrógeno. Se prefieren muy en particular compuestos de fórmula I en los cuales R1 es hidrógeno, CF3, alquilo(Ci-C4), fenilo, R2 es hidrógeno, A es -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -CH(OH)-, -(C=0)-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CO-CH2-CH2- o bien -CO-NH-CH2-; n es el número 2 ó 3; Cyc1 es un anillo insaturado, en el cual 1 átomo de carbono puede estar reemplazado por S; R3, R4, R5 son hidrógeno, F.' CI, I, O2, OH, CN, alquilo(C<|-CQ), alcoxi(C-j-C8), 0-CH2-fenilo, OCF3, S-CH3, COOH, o bien R3 y R4 son conjuntamente -CH=CH-0-, -0-(CH2)p-0-, con p = 1 ó 2, -O-CF2-O-, -CH=CH-CH=CH-, y R5 es hidrógeno. Se prefieren además, en particular, compuestos de fórmula I en los cuales A es -CH2-, o bien -CH2-CH2-, o bien Cyc1 es fenilo, o bien Cyc1 es tienilo. 8 Se puede hacer mención además, en particular, a compuestos de fórmula I en los cuales Cyc1 está monosustituido, o bien Cyc1 está sustituido en para, o bien Cyc1 está sustituido en meta. La invención se refiere también a compuestos de fórmula I en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, y a sus diastereómeros y mezclas de los mismos. Los radicales alquilo, inclusive alcoxi, alquenilo y alquinilo, presentes en los sustituyentes R1 , R2, R3, R4 y R5, pueden ser de cadena lineal o ramificada. Los restos de azúcar en los compuestos de fórmula I son L-azúcares o bien D-azúcares, en forma alfa (a) y beta (ß), tales como por ejemplo alosa, altrosa, glucosa, mañosa, gulosa, idosa, galactosa, talosa. Los que pueden ser mencionados como preferidos son: ß-glucosa, ß-galactosa, ß-alosa y a-manosa, de manera particularmente preferente ß-glucosa, ß-alosa y a-manosa, y muy preferentemente ß-glucosa. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para las aplicaciones médicas a causa de su mayor solubilidad en agua, en comparación con los compuestos de partida o de base. Estas -sales deben poseer un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Son sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, y adecuadas, de los compuestos de la invención: sales con ácidos inorgánicos tales como ácido 9 clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y con ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluensulfónico y tartárico. Son sales básicas farmacéuticamente aceptables, y adecuadas, sales de amonio, sales de metal alcalino (tales como sales de sodio y de potasio) y sales de metal alcalinotérreo (tales como sales de magnesio y de calcio), y sales de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina. Las sales con un anión farmacéuticamente no aceptable tal como, por ejemplo, el trifluoroacetato, se encuentran análogamente dentro del alcance de la invención como intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables, y/o para uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo aplicaciones in vitro. La expresión "derivado fisiológicamente funcional" utilizada en la presente memoria, hace referencia a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de fórmula I de la invención, por ejemplo un éster que es capaz, tras haber sido administrado a un mamífero tal como, por ejemplo, un ser humano, de formar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula I o un metabolito activo del mismo. Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen también profármacos de los compuestos de la invención, tai -como se describe, por ejemplo, en H. Okada y otros, Chem. Pharm. BuIL 1994, 42, 57-61. €stos 10 profármacos pueden ser metabolizados in vivo para proporcionar un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden tener actividad por sí mismos, o no tenerla. Los compuestos de la invención pueden presentarse también en diversas formas polimórficas, por ejemplo como formas amorfas y formas polimórficas cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de la invención pertenecen al alcance de la invención, y constituyen un aspecto adicional de la invención. Todas las referencias que se hagan en adelante a "compuesto o compuestos de fórmula l" se refieren a un compuesto o a compuestos de fórmula I tal como ha sido descrita antes, y a las sales, solvatos y derivados fisológicamente funcionales de los mismos, tal como han sido descritos en la presente memoria. La cantidad de compuesto de fórmula I necesaria para -conseguir el efecto biológico deseado depende de diversos factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, del uso pretendido, del modo de administración, y del estado clínico del paciente. La dosis diaria se sitúa generalmente en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente <Je 3 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede situarse, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 a 1 ,0 mg/kg, y puede ser administrada adecuadamente como infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las soluciones para infusión adecuadas para -este fin pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg por mililitro, típicamente de 11 1 ng a 10 mg por mililitro. Las dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g de ingrediente activo. Así, las ampollas para inyección pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis unitaria que pueden ser administradas por vía oral, tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener , por ejemplo, de 1 ,0 a 1000 mg, de manera típica de 10 a 600 mg. Para la terapia de los estados antes mencionados, se pueden utilizar ios compuestos de fórmula I como tales, pero preferentemente se emplean en forma de una composición farmacéutica junto con un vehículo aceptable. Naturalmente, el vehículo debe ser aceptable en el sentido de que sea compatible con los demás ingredientes de la composición, y no sea dañino para la salud del paciente. El vehículo puede ser sólido o líquido, o bien ambas cosas, y se formula junto con el compuesto preferentemente en una dosis unitaria, por ejemplo un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso de ingrediente activo. De manera similar, pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, inclusive otros compuestos de fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser producidas mediante uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que en esencia consisten en mezclar los ingredientes junto con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la invención son las adecuadas para la administración por vía oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado 12 depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del estado que ha de ser tratado, y de la naturaleza del compuesto de fórmula I empleado en cada caso. También se encuentran dentro del esquema de la invención formulaciones revestidas y formulaciones revestidas de liberación lenta. Se prefieren formulaciones resistentes a ácidos y al jugo gástrico. Los revestimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y de metacrilato de metilo. Los compuestos farmacéuticos adecuados para la administración por vía oral pueden presentarse en forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, obleas, comprimidos para chupar o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad definida del compuesto de fórmula I; en forma de polvos o gránulos, como solución o suspensión -en un líquido acuoso o no acuoso; o bien como una solución de aceite en agua o de agua en aceite. Tal como ha sido mencionado antes, estas composiciones pueden ser preparadas mediante cualquier método farmacéutico apropiado, que incluya un paso en el cual se ponen en contacto el ingrediente activo y el vehículo (que puede constar de uno o más ingredientes adicionales). Las composiciones se producen generalmente mediante la mezcladura uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, tras de lo cual se confiere forma al producto, si fuese necesario. Así, por ejemplo, se puede preparar una tableta comprimiendo o moldeando un polvo o gránulos del compuesto, con uno o más ingredientes adicionales 13 cuando sea apropiado. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas comprimiendo en una máquina adecuada el compuesto, que se presenta en forma suelta, por ejemplo como un polvo o gránulos, mezclado, cuando sea apropiado, con un aglutinante, deslizante, diluyente inerte y/o uno o más agentes tensioactivos o dispersantes. Se pueden preparar tabletas moldeadas moldeando en una máquina adecuada el compuesto, que se encuentra en forma de polvo, y está humedecido con un diluyente líquido inerte. Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración por vía peroral (sublingual) comprenden tabletas para chupar que contienen un compuesto de fórmula I junto con un saborizante, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que -comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina o glicerol, o bien sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administra-ción por vía parenteral comprenden preferentemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de fórmula I, que preferentemente son isotónicas con la sangre del destinatario pretendido. Estas preparaciones son administradas preferentemente por vía intravenosa, aunque también puede tener lugar la administración mediante inyección subcutánea, intramuscular o íntradérmica. Preferentemente, se pueden obtener estas preparaciones mezclando con agua el compuesto, y esterilizando la solución resultante y haciendo que sea isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de 14 la invención contienen generalmente de 0,1 a 5% en peso de compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía rectal se presentan preferentemente en forma de supositorios con dosis unitaria. Se pueden preparar estos supositorios mezclando un compuesto de fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y dando forma a la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso tópico sobre la piel se presentan preferentemente en forma de. pomada, crema, loción, pasta, pulverización, aerosol o aceite. Vehículos que pueden ser empleados son petrolato, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinado- -nes de dos o más de estas sustancias. Generalmente, el ingrediente activo está presente en una concentración de ?,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0,5 a 2%. También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso transdérmico pueden presentarse en forma de emplastos sencillos que -son adecuados para el contacto estrecho y prolongado con la epidermis del paciente. Convenientemente, estos emplastos contienen el ingrediente activo en una solución acuosa que está tamponada cuando sea adecuado, disuelta y/o -dispersada en un adhesivo, o bien dispersada en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo se sitúa en aproximadamente 1% a 35%, con preferencia aproximadamente 3% a 15%. Una posibilidad particular -es que el ingrediente 15 activo sea liberado mediante electrotransporte o iontoforesis, tal como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986). La invención se refiere además a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I que pueden ser obtenidos de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción A, B, C, D y E: Procedimiento A: Se desprotona con CSGO3 u otra base adecuada, en OMF, e\ compuesto de fórmula A en el cual R1 y R2 tienen los significados antes descritos, y se hace reaccionar después con bromuro de bencilo, dando -como resultado un compuesto de fórmula B. 16 Se disuelve el compuesto B en una mezcla de metanol, tetrahidrofurano y agua, y se transforma en el compuesto de fórmula C mediante reacción con hidróxido de litio. Con ?,?-dimetilhidroxilamina, y empleando anhídrido propano-fosfónico u otro agente activante adecuado para formar uniones amida, se transforma el compuesto C en el compuesto de fórmula D. Se disuelve en tetrahidrofurano el compuesto D junto con un compuesto organometálico de fórmula E en la cual es Li, MgCI, MgBr, y Cyc1 , Cyc2, n, R3, R4, R5 tienen los significados antes descritos, y, mientras se enfria con hielo, se añade un ácido de Lewis (LA), preferentemente tetracloruro de estaño o tricloruro de aluminio, para transformarlo en el compuesto de fórmula F. Para eliminar el éter bencílico, o bien se disuelve el compuesto F en cloruro de metileno y se hace reaccionar con complejo BBr3-sulfuro de dimetiio, o bien se disuelve el compuesto F en metanol y se agita bajo una atmósfera de hidrógeno junto con paladio sobre carbono, y se obtiene el compuesto de fórmula G. Con acetato de 4,5-diacetoxF6-acetoximetil-2-bromotetrahidropiran-3-ilo y carbonato potásico, en una mezcla de cloruro de metileno y agua, se transforma el compuesto G en el compuesto de fórmula H. O bien se hace reaccionar primeramente el compuesto H con borohidruro de sodio en una mezcla de metanol y tetrahidrofurano, y se transforma después, en etanol, bajo una atmósfera de hidrógeno y en 17 presencia de paladio sobre carbono, en el compuesto de fórmula J, o bien se disuelve el compuesto H en acetonitrilo y se transforma directamente en el compuesto de fórmula J con una mezcla de ciano-borohidruro de sodio y clorotrimetilsilano. Se disuelve el compuesto J en metanol, y se hace reaccionar con metanolato de sodio, dando como resultado el compuesto de fórmula K. Utilizando este procedimiento se sintetizan los compuestos de los ejemplos 51 a 54. Procedimiento B: Se disuelve en cloruro de metileno el compuesto de fórmula L en la cual R1 y R2 tienen los significados antes descritos, y, mientras -se enfría con hielo, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula M, -en la ;ual Cyc1 , Cyc2, n, R3, R4, R5 tienen los significados antes descritos, para proporcionar el compuesto de fórmula N. 18 Se disuelve en cloruro de metileno el compuesto N y se hace reaccionar con complejo BBr3-sulfuro de dimetilo, y se obtiene de este modo el compuesto de fórmula G. Con acetato de 4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-bromotetrahidropiran-3-ilo y carbonato potásico, en una mezcla de cloruro de metileno y agua, se transforma el compuesto G en el compuesto de fórmula H. O bien se hace reaccionar primeramente el compuesto H con borohidruro de sodio en una mezcla de metanol y tetrahidrofurano, y se transforma después, en etanol, bajo una atmósfera de hidrógeno y en presencia de paladio sobre carbono, en el compuesto de fórmula J, o bien se disuelve el compuesto H en acetonitrilo y se transforma directamente en el compuesto de fórmula J con una mezcla de ciano-borohidruro de sodio y clorotrimetilsilano. Se disuelve el compuesto J en metanol, y se hace reaccionar con metanolato de sodio, dando como resultado el compuesto de fórmula K. Utilizando este procedimiento se sintetizan los compuestos de los ejemplos 7 a 34. 19 Procedimiento C: Se disuelve en DMF el compuesto de fórmula L en la cual R1 y R2 tienen los significados antes descritos, y se añade cloruro de fosforilo, lo cual da como resultado un compuesto de fórmula P. 20 Se disuelve en cloruro de metileno el compuesto P y se hace reaccionar con complejo BBr3~sulfuro de dimetilo, y se obtiene de este modo el compuesto de fórmula Q. Con acetato de 4,5-diaGetoxi-6-acetoximetil-2-bromotetrahidropiran-3-ilo y carbonato potásico, en una mezcla de cloruro de metileno y agua, se transforma el compuesto Q en el compuesto de fórmula R. Se disuelve en dioxano el compuesto R, y con bromuro de metiltrifenilfosfonio y carbonato potásico se transforma an el compuesto de fórmula S. En presencia del catalizador de rutenio dicloruro de triciclohexil-fosfina-[1 ,3-b¡s(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-iliden][benciliden]rutenio(IV), en diclorome-tano, se transforma el compuesto S, con el compuesto de fórmula T en la cual A, Cyc1 , Cyc2, n, R3, R4, R5 tienen los significados antes descritos, en el compuesto de fórmula U. Se disuelve el compuesto U en metanol, y se hace reaccionar con metanolato de sodio, dando como resultado el compuesto de fórmula X. De manera alternativa, se puede transformar el compuesto U, en metanol, bajo una atmósfera de hidrógeno y en presencia de paladio sobre carbono, en el compuesto de fórmula V. Se disuelve el compuesto V en metanol, y se hace reaccionar con metanolato de sodio, dando como resultado el compuesto de fórmula W. 21 De manera alternativa, también se puede obtener W mediante hidrogenólisis de X. Esto se efectúa tratando X en metanol, en presencia de paladio sobre carbono, y bajo una atmósfera de hidrógeno. Utilizando este procedimiento se sintetizan los compuestos de los ejemplos 36 a 50.
Procedimiento D: Se disuelve en una mezcla de metanol, tetrahidrofurano y agua el compuesto de fórmula A en la cual R1 y R2 tienen los significados antes descritos, y mediante reacción con hídróxido de litio se transforma en el compuesto de fórmula Y. Se disuelve en tetrahidrofurano el compuesto Y junto con un compuesto de fórmula Z en la cual A, Cyc1 , Cyc2, n, R3, R4, R5 tienen los significados antes escritos, y, mientras se enfría con hielo, y empleando anhídrido propanofosfónico u 22 otro agente activante adecuado para formar uniones amida, se transforma el compuesto C en el compuesto de fórmula AA. Con acetato de 4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2- bromotetrahidropiran-3-ilo y carbonato potásico, en una mezcla de cloruro de metileno y agua, se transforma el compuesto AA en el compuesto de fórmula BB. Se disuelve el compuesto BB en metanol, y se hace reaccionar con metanolato de sodio, dando como resultado el compuesto de fórmula K. Utilizando este procedimiento se sintetizaron los compuestos de los ejemplos 55 a 58. Procedimiento E: Con acetato de 4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2- bromotetrahidropiran-3-ilo y carbonato potásico, en una mezcla de cloruro de 23 metileno y agua, se transforma el compuesto DD en el compuesto de fórmula EE. Se disuelve en metanol el compuesto EE, y se añade metanolato de sodio en metanol. Se añade un compuesto de fórmula FF en la cual A, Cyc1 , Cyc2, n, R3, R4, R5 tienen los significados antes descritos, y se obtiene un compuesto de fórmula GG. En metanol, bajo una atmósfera de hidrógeno, y -en presencia de paladio sobre carbono, se transforma el compuesto GG en el compuesto de fórmula HH. Utilizando este procedimiento se sintetizaron los compuestos de los ejemplos 1 a 6. Se pueden preparar otros compuestos de fórmula I de manera análoga, o mediante procedimientos conocidos. El compuesto o los compuestos de fórmula I pueden ser administrados también en combinación con ingredientes activos adicionales. Ingredientes activos adicionales adecuados para productos de combinación son todos los antidiabéticos mencionados .en el capítulo 2 de la Rote Liste 2001. Pueden ser combinados con los compuestos de fórmula I de la invención en particular, para lograr una mejora sinérgíca del efecto. La administración de la combinación de ingredientes activos puede tener lugar mediante la administración separada de los ingredientes activos a los pacientes, o bien en forma de productos en combinación, en los cuales -están presentes, en una preparación farmacéutica, varios ingredientes activos. La 24 mayoría de los ingredientes activos enumerados a continuación están descritos en el USP Dictionary of USAN and International Drug Ñames, US Pharmacopeia, Rockville 2001. Los antidiabéticos incluyen insulina y derivados de insulina tales como, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com) o bien HMR 1964, insulinas de acción rápida (véase el documento US 6,221,633), derivados de GLP-1 tales como, por ejemplo, los descritos *en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A S, e ingredientes activos hipoglicémicos, activos por vía oral. Los ingredientes activos hipoglicémicos, activos por vía oral, incluyen preferentemente sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, oxadiazoli-dindionas, tiazolidindionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1 , apertores del «canal del calcio tales como, por ejemplo, los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, sensibilizadores para insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicados en la estimulación de la gluconeogénesis y/o la glicogenólisis, moduladores de la absorción de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo lipídico, tales -como ingredientes activos antihiperlipi-démicos e ingredientes activos antilipidémicos, compuestos que reducen la ingesta de alimentos, agonistas de PPAR y de PXR, e ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta. En una realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de HMG^CoA-reductasa tal 25 como simvastat'ma, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina. En una realización de la invención, se administran los compuestos de formula I en combinación con un inhibidor de la absorción de coiesterol tal como, por ejemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida. En una realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un gamma-agonista de PPAR tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501 , Gl 262570. En una realización de la invención, se administran los compues-tos de fórmula I en combinación con un alfa-agonista de PPAR tal como, por ejemplo, GW 9578, <3W 7647. En una realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un agonista mixto alfa/gamma de PPAR tal como, por ejemplo, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, o los descritos en los documentos WO 00/64888, WO 00/64876, DE 10142734.4. En una realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un fibrato tal como, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato. En una realización de la invención, se administran los -compues-tos de fórmula I en combinación con un inhibidor de MTP tal como, por ejemplo, implitapida, B S-201038, R-103757. En una realización de la invención, se administran los -compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de la absorción de ácidos 26 biliares (véase, por ejemplo, el documento US 6,245,744 o el documento US 6,221 , 897), tal como, por ejemplo, HMR 1741. En una realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un Inhibidor de CETP tal como, por ejemplo, JTT-705. En una realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un adsorbente polímero de ácidos biliares tal como, por ejemplo, colestiramina, colesevelam. En una realización de la invención, se administran los compues-tos de fórmula I en combinación con un inductor de receptor de LDL (véase el documento US 6,324,512) tal como, por ejemplo, HMR 71 , HMR1586. En una realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de ACAT tal como, por ejemplo, avasimibe. En una realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un antioxidante tal como, por -ejemplo, OPC-14117. En una realización de la invención, se administran los •compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de lipasa de lipoproteína tal como, por ejemplo, NO-1886. En una realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de ATP-citrato-liasa tal como, por ejemplo, SB-204990. 27 En una realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de escualeno-sintetasa tal como, por ejemplo, BMS-188494. En una realización de la invención, se administran los compues-tos de fórmula I en combinación con un antagonista de lipoproteína tal como, por ejemplo, CI-1027 o ácido nicotínico. En una realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de lipasa tal como, por ejemplo, orlistat. En una realización de la invención, se administran los compues- -tos de fórmula I en combinación con insulina. En una realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con una sulfonilurea tal como, por -ejemplo, tolbutamida, glibencamida, glipizida o glimepirida. En una realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con una biguanida tal como, por ejemplo, metformina. En otra realización, se administran los -compuestos de fórmula i en combinación con una meglitinida tal como, por ejemplo, repaglinida. En una realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con una tiazolidindiona tal como, por -ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosíglitazona o los «compuestos descritos en -el documento WO 97/4 097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 28 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazo tiazolidindiona. En una realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de a-glucosidasa tal como, por ejemplo, miglitol o acarbosa. En una realización, se administran los -compuestos de fórmula I en combinación con un ingrediente activo que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, tal como, por ejemplo, toibutamida, glibencamida, glipizida, glimepirida o repaglinida. En una realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con más de uno de los compuestos antes mencionados, por ejemplo en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc. En una realización adicional, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con moduladores de CART (véase el artículo "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabollsm, anxiety and gastric emptying in mice", Asakawa, A. y otros, Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, por ejemplo {4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)-metiljrCiclohexilmetil}-amida de ácido naftalen-1-sulfónico; hidrocloruro (GGP 71683A)), agonistas de MC4 (por ejemplo [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazo!o[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-cloro-fenil)-2-oxox-etil]-amida de ácido 1-amino-1 ,2,3,4- 29 tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; (documento WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por ejemplo 1-(2-metil-ben20xazol-6-il)-3-[1 ,5]naftir¡din-4-il-urea; hidrocloruro (SB-334867-A)), agonistas H3 (sal de ácido oxálico con 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1 ,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-1-ona (documento WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por ejemplo [2-metil-9-(2,4,6-trimetiI-fenil)-9H-1 ,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amina (documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo urocortina), agonistas de urocortina, agonistas ß3 (por ejemplo 1-(4-cloro-3-metansulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)-etilamino]-etanol; hidrocloruro (documento WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de los melanocitos), agonistas de CGK-A (por ejemplo sal de ácido trifluoroacético con ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxi-fenil)-5-(2^iclohexil-etil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetil-indol-1 -il}-acético (documento WO 99/15525)); inhibidores de la reabsorción de serotonina (por ejemplo dexfenfluramina), compuestos mixtos serotoninérgicos y noradrenérgicos (véase por ejemplo el documento WO 00/71549), antagonistas de ¾HT, por ejemplo sal de ácido oxálico con 1-(3-etil-benzofuran-7-il)piperazina (véase el documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento (por ejemplo hormona humana del crecimiento), compuestos liberadores de hormona del crecimiento '(éster í-butílico de ácido 6-benciloxi-1-(2-diisopropilamino-et¡lcarbamoil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (véase el documento WO 01/85695)), agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento -EP 0 462 884), moduladores de 30 proteína 2 o 3 desacopladores, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; -Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa (véase por ejemplo el documento WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo en el documento WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-ß. En una realización de la invención, el otro ingrediente activo es leptina; véase, por ejemplo, "Perspectives in the terapheutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinión on Pharmaeotherapy (2001), 2(10), 1615-1622. En una realización, el otro ingrediente activo es dexanfetamina o anfetamina. En una realización, el otro ingrediente activo es fenfluramina o dexfenfluramina. En una realización adicional, el otro ingrediente activo -es sibutramina. En una realización, el otro ingrediente activo -es orlistat. En una realización, el otro ingrediente activo es mazindol o fentermina. En una realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con materiales de fibra dietaria, preferentemente materiales de fibra dietaria insolubles (véase, por ejemplo, Carob/Caromax® (Zunft, HJ. 31 y otros, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax es un producto que contiene carob, de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingrediente GmbH, Industriepark Hóchst, 65926 Frankfurt Main)). La combinación con Caromax® es posible en una preparación o mediante la administración separada de compuestos de fórmula I y Caromax®. Además, se puede administrar Caromax® en forma de productos alimenticios, por ejemplo en productos de panadería o barras de muesli. Resulta evidente que cualquier combinación de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos antes mencionados, y opcionalmente otra u otras más sustancias farmacológicamente activas, se considera incluido dentro de la protección conferida por la presente invención.
JTT-501 33 Los ejemplos que se detallan a continuación sirven para ilustrar vención, aunque sin limitarla. 34 La indicación "MS es ok" significa que se ha registrado espectro de masas o HPLC/MS, y que ha sido detectado en el mismo el pico molecular M+1 (MH+) y/o M+18 ( NH4+) y/o M+23 (MNa+). 35 Los compuestos de fórmula I se distinguen por sus efectos beneficiosos sobre el metabolismo de la glucosa; en particular, disminuyen el nivel sanguíneo de glucosa y son adecuados para el tratamiento de la diabetes tipo 1 y 2. Por tanto, estos compuestos pueden ser empleados, solos o en combinación, con otros ingredientes activos que disminuyan la glucosa (antidiabéticos). Los compuestos de fórmula I son adecuados, además, para la prevención y el tratamiento de daños producidos por la diabetes, tales como, por ejemplo, nefropatía, retinopatía, neuropatía y síndrome X, obesidad, infarto de miocardio, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, trombosis, arteriesclerosis, inflamaciones, enfermedades inmunitarias, enfermedades autoinmunitarias tales como, por ejemplo, SIDA, asma, osteoporosis, cáncer, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y enfermedades infecciosas, con preferencia para el tratamiento de la diabetes de tipo 1 y de tipo 2, y la prevención y tratamiento de los daños últimos de la diabetes, síndrome X y obesidad. Se ensayó la actividad de los compuestos de la manera siguiente: Preparación de vesículas de membrana del borde "en cepillo" del intestino delgado de conejos, ratas y cerdos. La preparación de vesículas de membrana del borde "en-cepillo" a partir de células intestinales del intestino delgado se llevó a cabo mediante el método denominado de precipitación con Mg2+. Se separó por rascadura la 36 mucosa del intestino delgado y se suspendió en ¾0 mi de tampón Tris/HCI (pH 7,1)/manitol 300 mM, EGTA 5 mM, enfriado con hielo. La dilución hasta 300 mi con agua destilada, enfriada con hielo, fue seguida de homogenización con un aparato Ultraturrax (eje 18, IKA Werk Staufen, RFA) a 75% de la potencia máxima durante 2 x 1 minutos, mientras se enfriaba con hielo. Después de añadir 3 mi de solución 1 M de gCl2 (concentración final 10 mM), se dejó reposar la solución a 0°C durante exactamente 15 minutos. La adición de g2+ hace que las membranas celulares se aglomeren y precipiten, -excepto las membranas del borde en cepillo. Tras centrifugar a 3 000 x g (5 000 rpm, rotor SS-34) durante 15 minutos, se desecha el precipitado, y el sobrenadante, que contiene las membranas del borde en cepillo, «s centrifugado a 26 700 x g (15 000 rpm, rotor SS-34) durante 30 minutos. Se desecha el sobrenadante, y se rehomogeneiza el precipitado en 60 mi de tampón Tris/HC1 2 mM (pH 7,1)/manitol 60 mM, -EGTA 5 mM, empleando una homogeneizadora Potter Elvejhem (Braun, Melsungen, 900 rpm, 10 golpes). La adición de 0,1 mi -de solución 1 M de MgCl2 y la incubación a 0°C durante 15 minutos fue seguida de nueva centrifugación a 3 000 x g durante 15 minutos. Después se centrifugó nuevamente el sobrenadante a 46 000 x g (20 000 rpm, rotor SS-34) durante 30 minutos. Se tomó el precipitado en 30 mi de tampón Tris/HEPES 20 mM (pH 7,4)/manitol 280 mM, y se resuspendió homogéneamente mediante 20 golpes en una homogeneizadora Potter flvejhem a 1 000 rpm. Después de centrifugar a 48 000 x g (20 00 rpm, rotor SS-34) durante 30 minutos, se tomó el precipitado en 0,5 a 2 mi de tampón Tris/HEPES (pH 37 7,4)/man¡tol 280 mM (concentración final 20 mg/ml), y se nesuspendió utilizando una jeringa de tuberculina con una aguja de calibre 27. Tras la preparación, se utilizaron directamente las vesículas para estudios de marcado o de transporte, o bien se conservaron a -196°C en nitrógeno líquido, en porciones de 4 mg. Para preparar vesículas de membrana de borde en cepillo a partir de intestino delgado de rata se sacrificaron mediante dislocación cervical 6 a 10 ratas Wistar macho (criadas en Kastengrund, Aventis Pharma), se extirparon los intestinos delgados, y se enjuagaron con solución salina isotónica fría. Se cortaron los intestinos y se separó la mucosa por rascadura. El proceso para aislar las membranas de borde en cepillo se llevó a cabo de la manera antes descrita. Para eliminar fracciones citoesqueléticas, se trataron las membranas de borde en cepillo del intestino delgado de rata <:on KSCN como ión caotrópico. Para preparar membranas de borde en cepillo a partir de intestino delgado de conejo se sacrificaron conejos medíante inyección intravenosa de 0,5 mi de una solución acuosa de 2,5 mg de tetracaína HCI, 100 mg de m-butramida y 25 mg de yoduro de mebezonio. Se extirparon los intestinos delgados, se enjuagaron con solución salina isotónica fría, se congelaron dentro de bolsas de plástico bajo nitrógeno a -80°-C, y se conservaron durante 4 a 12 semanas. Para preparar las vesículas de membrana, se descongelaron a 30°-C, en un baño de agua, los intestinos congelados, y después se separó la mucosa por rascadura. El proceso para 38 proporcionar las vesículas de membrana se llevó a cabo de la manera antes descrita. Para preparar vesículas de membrana de borde en cepillo a partir de intestino de cerdo, se enjuagaron con solución salina isotónica, enfriada con hielo, segmentos de yeyuno de un cerdo recientemente sacrificado, y se congelaron dentro de bolsas de plástico bajo nitrógeno a -80°C. La preparación de las vesículas de membrana se llevó a cabo de la manera antes descrita. Preparación de vesículas de membrana de borde en cepillo a partir de la corteza renal del riñon de rata - Se prepararon vesículas de membrana de borde en cepillo a partir de la corteza renal del riñon de rata según el método de Biber y otros. Se extirparon los ríñones de 6 a 8 ratas (de 200 a 250 g), y se separó la corteza de cada riñon cortando una capa de aproximadamente 1 mm de grueso. Se tomaron los ríñones en 30 mi de tampón Tris/HCI 12 mM (pH 7,4)/manitol 300 mM, enfriado con hielo, y se -homogenizaron con un -eje Ultraturrax (nivel 180 V) durante 4 x 30 segundos, mientras se enfriaba con hielo. La adición de 42 mi de agua destilada enfriada con hielo fue seguida por la adición de 850 µ? de una solución 1M de MgCl2- La incubación a 0°C durante 15 minutos fue seguida por centrifugación a 4 500 rpm ¿(rotor Sorvall SS-34) durante 15 minutos. Se desechó el precipitado, y se centrifugó el sobrenadante a 16 000 rpm durante 30 minutos. La resuspensión del precipitado en 60 mi de tampón Tris/HCI 6 mM (pH 7,4)/manitol 150 mM, 39 EGTA 2,5 mM, mediante 10 golpes en una homogeneizadora Potter-Elvejhem (900 rpm) y la adición de 720 µ? de solución 1 mM de MgCl2 fueron seguidas por la incubación a 0°C durante 15 minutos. El sobrenadante resultante después de la centrifugación a 4 500 rpm (rotor SS-34) durante 15 minutos fue centrifugado a 16 000 rpm durante 30 minutos. El sobrenadante fue homogenizado mediante 10 golpes en 60 mi de tampón Tris/HEPES 20 mM (pH 7,4)/manitol 280 mM, y después se centrifugó la suspensión resultante a 20 000 rpm durante 30 minutos. Se resuspendió <el precipitado en 20 mi de tampón Tris/HCI 20 mM (pH 7,4)/manitol 280 mM utilizando una jeringa de tuberculina con una aguja de calibre 27, y se ajustó a una concentración de proteína de 20 mg/ml. Medida de la absorción de glucosa por vesículas de membrana de borde en cepillo La absorción de glucosa marcada con [14C] por vesículas de membrana de borde en cepillo fue medida por el método de filtración de membranas. Se añadieron 10 µ? de la suspensión de vesículas de membrana de borde en cepillo en tampón Tris/HEPES 10 mM (pH 7,4)/manitol 300 mM, a 30°C, a 90 µ? de una solución de [14C]D-glucosa 10 µ? y las concentraciones apropiadas de los inhibidores relevantes (5-200 µ?) en tampón Tris/HEP-ES 10 mM (pH 7,4)/NaCI 100 mM/100 mM. Después de incubar durante 15 segundos, se detuvo el proceso de transporte añadiendo 1 mi de solución de parada enfriada con hielo (tampón Tris/HEPES 10 mM (pH 7,4)/KC1 150 mM) e inmediatamente se filtró 40 con succión la suspensión de vesículas a través de un filtro de membrana de nitrato de celulosa (0,45 µ?t?, diámetro 25 mm, Schleicher & Schüll) bajo un vacío de 25 a 35 mbar. Se lavó el filtro con 5 mi de solución de parada enfriada con hielo. Cada medida fue llevada a cabo como determinación por duplicado o por triplicado. Para medir la absorción de sustratos marcados radiactivamente, se disolvió el filtro de membrana en 4 mi de una solución de centelleo adecuada (Quickszint 361 , Zinsser Analytik GMBH, Frankfurt am Main), y se determinó la radiactividad mediante medidas de centelleo en líquido. Los valores medidos fueron obtenidos como dpm (desintegraciones por minuto) tras haber calibrado el instrumento empleando muestras patrones y tras haber efectuado la corrección de cualquier quimioluminiscencia presente. Se comparó la actividad de los ingredientes activos sobre la base de las concentraciones de inhibición CI25 obtenidas en el ensayo de transporte en vesículas de membrana de borde en cepillo de la corteza renal de conejo, para sustancias seleccionadas (los valores absolutos pueden depender de la sustancia y del experimento). Ejemplo n° CI25 [µ?] 5* 13,9 6* 9,9 7* 1,1 9* 1 ,4 11* 1 ,3 41 13* 3,5 34* 1 ,0 43* 2,2 44* 0,9 45* 2,9 47* 1 ,6 50* 4,7 54* 1 ,4 56* 2,8 * forma ß-D-gluco A continuación se describe con detalle la preparación de diversos ejemplos, y se obtuvieron de manera análoga los demás -compuestos de fórmula I: PARTE EXPERIMENTAL: Ejemplo 1: . - . 3-(4-Metoxi-fenil)-1-[3-(3,4,5-trihidroxi-6-riidrox'imetil-tetrahidro-piran-2-iloxi)-tiofen-2-il]-propan-1-ona 42 Acetato de 4,5-diacetoxi-6-acetox¡metil-2-(2-acetil-tiofen-3-iloxi)-tetrahidro-piran-3-ilo Se disuelven 2 g de 1-(3-hidroxi-tiofen-2-il)-etanona en 120 mi de diclorome-tano, y se agitan con 6,4 g de acetato de 4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-bromo- tetrahidropiranilo, 1,4 g de cloruro de benciltributilamo-nio, 6,4 g de carbonato potásico, y ,2 mi de agua, a 22°-C y durante 20 horas. Se eliminan por filtración los componentes insolubles, se concentra «I filtrado, y se purifica la mezcla de producto bruta mediante cromatografía en columna (S1O2, acetato de etilo/n-heptano - 1 :1). Se obtiene -el producto, con peso molecular 472,5 (C20H24O1 f S), MS (Cl): 473 (M+H+). 43 b) 3-(4-Metoxi-fenil)-1-[3-(3,4,5 rihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-iloxi)-tiofen-2-il]-propenona Se disuelven 472 mg de acetato de 4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-(2-acetil-tiofen-3-iloxi)-tetrahídro-piran-3-ilo en 20 mi de metanol, y se añaden 5 mi de solución 1 de NaOCH3 en metanol. "Se añaden a ello 410 mg de 4-metoxibenzaldehído, y se agita la mezcla a 22°C durante 20 horas. Se neutraliza la mezcla con una pequeña cantidad de ácido clorhídrico metanólico diluido, y se purifica el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 6:1). Se obtiene el producto, con peso molecular 422,5 (C20H22O8S), MS (ESI): 423 (M+H+). c) 3-(4-Metoxi-fenil)-1-[3-(3,4,5-trihidroxi--6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-iloxi)-tiofen-2-il]-propan-1-ona En un aparato de agitación por sacudidas se hidrogenan 100 mg de 3-(4-metoxi-fenil)-1-[3-(3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-^ iloxi)-tiofen-2-il]-propenona, disueltos en 10 mi de -etanol, con aproximadamente 20 mg de paladio al 5% sobre carbón, bajo una presión ligeramente elevada (aproximadamente 4 horas, control por TLC). Se separa el-catalizador por filtración, se concentra el filtrado, y se purifica el residuo mediante 44 filtración en columna (S1O2, diclorometano/metanol = 6:1). Se obtiene el producto, con peso molecular 424,5 (C20H24O8S), MS (ESI): 447 <M+Na+). La a-D-acetobromoglucosa es utilizada como acetato de 4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-bromotetrahidropiran-3-ilo en la secuencia sintética que se acaba de describir. El glicósido del Ejemplo 1 se obtuvo, así, en la forma ß-D-gluco. Esto se aplica también a los ejemplos descritos a -continuación. Sin embargo, si se usa a-D-acetobromo-galactosa, entonces se obtiene el glicósido en la forma ß-D-galacto, si se usa a-D-acetobromoalosa, entonces se obtiene el glicósido en la forma ß-D-alo, o si se usa a-D-acetobromomanosa, entonces se obtiene el glicósido en la forma a-D-mano. Las siguientes sustancias ilustrativas 2 a 6 son preparadas mediante la misma ruta sintética que se ha descrito antes en el Ejemplo 1 : 2-H¡droximet¡l-6-[2-(4-metoxi 3encil)-t¡ofen-3-iloxi]-tetrahidro-p¡ran-3,4,5-tr¡ol 46 Ejemplo 8: (4-Metoxi-fenil)-[3^3,4,5-trihidroxi--6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-iloxi)-tiofen-2-il]-metanona a) (4-Metoxi-fenil)-(3-metoxi-tiofen-2-il)-metanona Se añaden 2,7 mi de tetracloruro de estaño a una solución de 2,3 g de 3-metoxi-tiofeno y 3,4 g de cloruro de 4-metoxibenzoílo en 50 mi -de diclorometano, mientras se enfriaba con hielo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Para el aislamiento, se añaden 75 mi de ácido clorhídrico 2N, y se extrae la mezcla tres veGes con diclorometano. Se lavan dos veces las fases orgánicas combinadas, cada vez con solución de carbonato sódico 2N y con agua, y después se elimina -en vacío el disolvente y se purifica el producto bruto mediante filtración en columna -(SÍO2. acetato de 47 et¡lo/n-heptano = 1 :2). Se obtiene el producto, con peso molecular 248,3 (C13H-12O3S), S (Cl): 249 <M+H+). b) 3-(Hidroxi-tiofen-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona Se disuelven 993 mg de (4-metoxi-fenil)-(3-metoxi-tiofen-2-il)- metanona en 20 mi de diclorometano seco, y se añaden 7 mi de complejo de tribromuro de boro/sulfuro de dimetilo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente hasta que se ha completado la reacción (control mediante TLC). Después se vierte sobre agua y se extrae varias veces con diclorometano. Se seca la fase orgánica y se concentra, y se purifica el residuo mediante filtración en columna (SÍO2, acetato de etilo/n-heptano = 1:4). Se obtiene el producto, con peso molecular 234,3 (C12H10 3S), MS CI): 235 (M+H+). c) (4-Metoxi-fenil)-[3-(3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro- piran-2-iloxi)-tiofen-2-il]-metanona =€jemplo 8 48 Se disuelven 2,8 g de 3-(hidroxit¡ofen-2-il)-(4-metoxi-fen¡l)-metanona en 350 mi de diclorometano, y se añaden 12,64 g de acetato de 3,4,5-triacetoxi-6-bromo-tetrahidropiran-2-ilmetilo, 15,4 g de carbonato potásico, 3,6 g de cloruro de benciltri-butilamonio, y finalmente 3 mi de agua. Se agita vigorosamente la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas. Una vez que se ha completado la reacción, y tras filtrar y concentrar, se filtra el residuo a través de S1O2, con acetato de etilo/heptano = 1 :2. Se elimina el disolvente, se recoge el residuo en aproximadamente 300 mi de metanol y, tras añadir 35 mi de solución de NaOCt-13 1 N en metanol, se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se neutraliza con ácido clorhídrico metanólico al 7% (aproximadamente 35 mi), se añaden aproximadamente 100 mi de mezcla de fase móvil diclorometano/metanol/amoníaco concentrado = 30:5:0,1 , y se agita durante 5 minutos. Después se concentra, se recoge el residuo en la misma mezcla de fase móvil, y se elimina de la solución la sal insoluble. La cromatografía sobre gel de sílice da como resultado el producto con peso molecular 396,42 (C18H20O8S), S (ESI): 397 (M+H+), 235 (M+H+-gluc). 49 Se disuelven 4,1 g de (4-metoxi-fenil)--[3-(3,4,¾-trihidroxi-6-hidroximetil-tetra-hidro-piran-2-iloxi)-tiofen-2-il]-metanona en 200 mi de tetrahidrofurano + 20 mi de metanol, y se añaden 500 mg de borohidruro de sodio. Una vez completada la reacción (control por TLC, diclorometa-no/metanol/amoníaco concentrado 30:5.0,1 ; aproximadamente 30-60 minutos), se añade agua y se extrae ia mezcla tres veces con acetato de etilo. Se secan sobre sulfato magnésico las fases orgánicas combinadas, y se concentran. Se obtiene 2-{2-[hidroxi-(4-metoxi-fenil)-metil]-tiofen-3-iloxi 6-hidroximetil-tetrahidro-piran-3,4,5-triol como producto bruto, que es purificado por filtración a través de gel de sílice. Se disuelve toda la cantidad en aproximadamente 800 mi de etanoi seco, y en un aparato de agitación por sacudidas se satura con argón la solución. Después se añade como catalizador paladio sobre carbono, seco, y se hidrogena la mezcla mientras se agita vigorosamente a 22 °C y presión atmosférica durante 6-7 horas. Una vez completada la reacción, se filtra -con succión la mezcla-a través de un lecho clarificador, y se elimina en vacío el disolvente. El residuo es purificado mediante cromatografía en columna (S1O2, diclorometano/metanol = 9:1) (placas de TLC reveladas con sulfúrico al 10%). Se obtiene el producto, con peso molecular 382,44 (Ci8H22°7s)> MS (ESI): 383 (M+H+), 221 (M+H+-gluc). De manera alternativa, este compuesto puede ser preparado de la manera siguiente: 5? Se disuelven 226 mg de acetato de 3,4,5-triacetoxi-6-[2-(4-metoxibencil)-tiofen-3-iloxi]-tetrahidro-piran-2-il-metilo en 4 mi de acetonitrllo, y se enfría a 0°C en un baño de hielo. Se añaden 0,3 mi de trimetilclorosilano y 151 mg de cianoborohidruro de sodio, se retira el baño de hielo, y se agita la reacción durante 2 horas. Se diluye la mezcla de reacción con 30 mi de diclorometano, se filtra a través de Celite, y se lava la fase orgánica con 20 mi de solución saturada de bicarbonato sódico y -con 20 mi de solución de cloruro sódico. El residuo es purificado mediante cromatografía en columna (S1O2, acetato de etilo/n-heptano = 1:2). Se recoge el producto bruto en metanol, y se añade 1 mi de solución de metanolato de sodio (10 mg/ml en metanol). Se agita la solución a 22°C durante 16 horas y, tras haber añadido Amberlyst 15 (forma H+), se diluye con 10 mi de metanol y se filtra. Se lava el residuo con 20 mi de metanol, se concentra la fase orgánica, y se cromatografía sobre gel de sílice el residuo. Se obtienen 120 mg del producto, con peso molecular 382,44 (C18H22O7S), MS (€SI): 400 (M+NH4+). 51 Preparación de 3-metoxi-tiofen-2-il)-(4-nitro-fenil)-metanona: Se disuelven 0,5 mi de 3-metoxitiofeno en 50 mi de diclorometa- no. Se añaden 968 mg de cloruro de 4-nitrobenzoílo, y se enfría a 0°C la mezcla de reacción «en un baño de hielo. Después se añaden 696 mg de tricloruro de aluminio, y se agita la reacción a 0°C durante 4 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre 100 mi de agua de hielo, se agita durante 15 minutos, y se añaden 100 mi de diclorometano. Se separa la fase orgánica, se lava con 50 mi de solución 0,5 molar de hidróxido sódico y con 50 mi de. solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato sódico, y se concentra. Después se purifica mediante cromatografía en -columna SiC>2, acetato de etilo/n-heptano) la mezcla resultante. Se obtiene «I producto, -con peso molecular 263,27 (C12H9NO4S), MS^CI): 264,25 (M+H+). Después se transforma (3-metoxi-tiofen-2-il)-(4-nitro-fenil)- metanona, de la manera que se ha descrito a modo de ejemplo en el Ejemplo 7, en la sustancia ilustrativa 16. Las siguientes sustancias ilustrativas 9 a 34 son preparadas mediante la misma ruta¾intética: 52 Ejemplo A Ar MSd LC/MS 14 OK CH2 15 XX OK CH2 a, 53 54 55 * La indicación "MS/LCMS es OK" significa que se ha obtenido el pico molecular del compuesto indicado, como M+1 (MH+) y/o como M+18 (MNH4+) y/o M+23 (MNa+). Ejemplo 35: Acido 4-[3-(3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-ilox¡)-tiofen-2-ilmetil]-benzoico Se disuelven 46 mg de 4-í3-(3,4,5-trihidroxi-6-h¡droximetil-tetrahidro-piran-2-iloxi)-tiofen-2-ilmetil]-benzonitrilo en una mezcla de 5 mi de metanol y 2 mi de solución de hidróxido potásico al 25%, y se^calientan a 70°C durante 3 horas. Se diluye la solución con 10 mi de agua, y se neutraliza con HCI 2N. Se liofiliza la solución resultante. El producto crudo es purificado después mediante cromatografía en columna (SÍO2, diclorometa-no/metanol/ácido acético/agua = 8:2:0,1:0,1). "Se obtienen 45 mg del producto con peso molecular 396,42 (C18H20O8S), MS (ESI): 414,45 (M+NH4+). 56 Ejemplo 36: 2-Hidroximetil-6-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-tiofen-3-iloxi}-tetrahidro-p¡ran-3,4,5-triol Ejemplo 37: 2-Hidroximetil-6-{2-[2-(4-metox¡-fenil)-vinil]-tiofen-3-ilox¡}-tetrahidro-plran-3,4,5-tr¡ol 57 a) 3-Metoxi-tiofen-2-carbaldeh ido Se disuelven 1 ,03 mi de 3-metoxitiofeno en 2,3 mi de dimetilfor-mamida. Mientras se enfría en hielo, se añaden 1 ,06 mi de cloruro de fosforilo. Al cabo de una hora se vierte la solución de reacción sobre hielo, y se neutraliza la solución con solución 5 molar de hidróxido sódico. 'Se -extrae tres veces la fase acuosa, cada vez con 25 mi de dietiléter, después se lavan las fases orgánicas combinadas con 50 mi de solución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato magnésico, y se concentran. Se obtienen 840 mg del producto, con masa molecular 142,18 {C6H7O2S). MS {ESI): 143,0 b) 3-Hidroxi-tiofen-2-carbaldehído Se disuelven 200 mg de 3-metoxi-tiofen-2-cart>aldehído .en 5 mi de diclorometano. Se disuelven 880 mg de complejo de tribromuro de -boro-sulfuro de dimetilo en 5 mi de diclorometano, y se añaden a la solución -de reacción. Se agita la solución durante 18 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre 30 mi de agua, y se extrae la mezcla -cuatro veces, -cada vez con 20 mi de diclorometano. Se lavan las fases orgánicas con 30 mi de solución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato sódico, y se concentran. Se obtienen 140 mg de 3-hidroxi-tiofen-2-carbaldehído, «con peso molecular 128,15 (C5H4O2S). MS (ESI): 129,0»{M+H+). 58 c) Acetato de 4,5-d¡acetoxi-6-acetoximet¡l-2-(2-formil-tiofen-3-iloxi)-tetrahidropiran-3-ilo En 850 mi de díclorometano se disuelven 3,81 g de 3-hidroxi-tiofen-2-carbaldehído, 30,5 g de acetato de (4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-[5-isopropil-2-(4-metoxi-benzo¡l)-tiofen-3-iloxi]-tetrahidro-piran-3-ilo), 37,0 g de carbonato potásico y 9,2 g de cloruro de benciltributilamonio. Se añaden 7,5 mi de agua, y se agita la mezcla de reacción durante 60 horas. Se extrae la solución con agua y con solución saturada de-cloruro sódico, y se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico, y se evapora. Se añaden a la espuma parduzca resultante 60 mi de etanol:agua»(9:1), y se separa filtrando con succión «I fino precipitado resultante. Se obtiene el producto con peso molecular 458,44 (C 9H220i iS), MS (ESI): 476 (M+NH4+). 59 d) Acetato de 3,4,5-tr¡acetoxi-6-(2-vinil-tiofen-3-iloxi)-tetrahidropiran-2-ilmetilo Se disuelven 3,30 g de acetato de 3,4,5-triacetoxi-6-(2-formil-tiofen-3-iloxi)-tetrahidropiran-2-iimetilo en 60 mi de dioxano. Se añaden 6,43 g de bromuro de metiltrifenilfosfonio, 5,37 g de carbonato potásico y 0,25 mi de agua, y se hace refluir la solución durante 4 horas. Se concentra la solución y se purifica mediante filtración en columna. Se obtienen 2,89 g del producto, con peso molecular 456,47 (C20H24O10S), MS (ESI): 479,10 (M+Na+); 474,10 (M+NH4+). 60 e) Acetato de 3,4,5-triacetoxi-6-{2-|2-(4-metoxi-fen¡l)-vin¡l]-tiofen- 3-iloxi}-tetrahidropiran-2-ilmet¡lo Se disuelven 148 mg de acetato de 3,4,5-triacetoxi-6-(2-vinil- tiofen-3-iloxi)-tetrahidropiran-2-ilmetilo en 2 mi de diclorometano, bajo argón. Se añade dicloruro de triciclohexilfosfina-[1 ,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5- dihidroimidazol-2-iliden][benciliden]-rutenio(IV) (23 mg, disueltos en 2 mi de diclorometano), y se calienta la solución a reflujo durante 8 horas. "Se concentra la solución de reacción, y se purifica mediante cromatografía -en columna (SÍO2, heptano/acetato de etilo 2:1). Se obtienen 132 mg del producto, con peso molecular 562,60 (C27H30O11S), MS (ESI): 575,20 (M+Na+). f) 2-Hidroximetil-6-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-tiofen-3-iloxi}- tetrahidropiran-3,4,5-triol = = Ejemplo 37 Se suspenden 150 mg de acetato de 3,4,5-triacetoxi-6- 2-[2-(4- metoxi-fenil)-vinil]-tiofen-3-iloxi}-tetrahidropiran-2-ilmetilo en 10 mi de metanol seco. Se añaden 1,0 mi de solución metanólica de NaOMe (10 mg/ml). "Se ¦61 agita la solución a 22°C durante 18 horas. Se añade Amberlyst 15 forma H+), se diluye la solución con 10 mi de MeOH, y se filtra, y se lava el residuo con 20 mi de metanol. Se concentra la fase orgánica, y se purifica *el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice. Se obtienen 100 mg del producto, con peso molecular 394,45 (C-19H22O7S), MS (ESI): 417 (M+Na+); 412 (M+NH4+). g) 2-Hidroximetil-6-{2-[2-(4-metoxi-fenil)^etil]-tiofen-3-iloxi}-tetrahidropiran-3,4,5-triol = = Ejemplo 36 Se disuelven 50 mg de 2-hidroximet¡l-6-;{2-í2-^4-metoxi-fenil)-vinill-tiofen-S-iloxiHetrahidropiran-S^.S-triol en 10 mi de metanol. Se añaden 20 mg de paladio sobre carbón activado, y se agita la solución bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. Se separa por filtración -el catalizador.y se lava con 60 mi de metanol, y se concentra la fase orgánica. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice aeetato de etilo). *8e obtienen 18 mg del producto, con peso molecular 396,46 tC^gH^OyS), MS -(ESI): 419,05 (M+Na+); 414,10 (M+NH4+). 62 Las siguientes sustancias ilustrativas 38 a 50 son preparadas mediante la misma ruta sintética: 63 64 * La indicación "MS/LCMS es OK" significa que se ha obtenido el pico molecular del compuesto indicado, como M+1 (MH+) y/o como M+18 (MNH4+) y/o M+23 (MNa+). 2-Hidroximetil-6-[5-isopropil-2-(4-metoxi-bencil)-tiofen-3-iloxi]- tetrahidro-píran-3,4,5-triol 65 a) 3-Benciloxi-5-¡sopropil-tiofen-2-carboxilato de metilo En 25 mi de dimetilformamida (DMF) se disuelven 1 ,16 g de 3-hidroxi-5-isopropil-tiofen-2-carboxilato de metilo, que habían sido sintetizados por un procedimiento conocido en la bibliografía [H. Fiesselmann, F. Thoma, Chem. Ber. 1956, 89, 1907], y se añaden 2,83 g de -carbonato de -cesio y 1 ,72 mi de bromuro de bencilo. Se agita la mezcla de reacción a 22°C durante 72 horas. Después se añaden 10 mi de metanol y, al -cabo de 30 minutos, se añaden 100 mi de solución saturada de bicarbonato sódico y 50 mi de agua. Se extrae la mezcla tres veces, cada vez con 70 mi de dietiléter. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico, y se -concentran. "Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna j(Si02, acetato de etilo/n-heptano = 1 :4). Se obtiene el producto, con peso molecular 290,4 (C16H18O3S), S (ESI): 291 (M+H+). 66 Se disuelven 1 ,16 g de 3-benciloxi-5-isopropil-tiofen-2-carboxilato de metilo en 10 mi de tetrahidrofurano (THF) y 10 mi de metanol, y se añade una solución de 1 ,7 g de hidróxido dé litio en 10 mi de agua. Se agita la mezcla de reacción a 22°C durante 72 horas. Se eliminan metanol y THF por evaporación en un evaporador rotatorio. Mientras se -enfría con hielo, se ajusta la mezcla de reacción a pH = 4 con ácido clorhídrico 2 molar, y se extrae dos veces, cada vez con 50 mi de acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico, y se concentran. Se obtiene el producto, con peso molecular 276,4 (C15H18O3S), MS (ESI): 294 (M+Na+). 67 c) 3-Benciloxi-5-isopropil-N-metoxi-N-metiltiofen-2-carboxamida Se disuelven 860 mg de ácido 3-benciloxi-5-isopropil-tíofen-2-carboxílico en 30 mi de diclorometano, y se añaden 560 mg de hidrocloruro de ?,?-dimetilhidroxilamina y 2,3 mi de trietilamina. Al cabo de 15 minutos a 22°C, se añaden 2,3 mi de una solución de anhídrido 1-propanofosfónico al 50% en ácido acético, y se agita la mezcla a 22°C durante 8 horas más. Se lava la mezcla de reacción dos veces, cada vez con 70 mi de agua, y una vez con 70 mi de solución saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico, y se concentra. Se obtiene el producto, con peso molecular 319,4 (C17H2i NC>3S), MS (ESI): 320 (M+H+). d) (3-Benciloxi-5-isopropil-tiofen-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona Se disuelven 860 mg de 3-benciloxi-5-isopropil-N-metoxi-N-metiltiofen-2-carboxamida en 50 mi de tetrahidrofurano (THF), se enfrían hasta 0°C en un baño de hielo, y se añaden 31,3 mi de una solución 0,5 molar de bromuro de 4-metoxifenilmagnesio en tetrahidrofurano. Transcurridos 30 68 minutos se retira el baño, y se calienta la mezcla de reacción hasta 22°C. Al cabo de una hora se añaden a la mezcla de reacción 70 mi de solución saturada de bicarbonato sódico, y se extrae dos veces, cada vez con 100 mi de acetato de metilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con 70 mi de solución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato sódico, y se concentran. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (S1O2, acetato de etilo/n-heptano = 1 :3). Se obtiene el producto, con peso molecular 366,5 (C22H22O3SX MS (ESI): 367 (M+H+). e) (3-Hidroxi-5-isopropil-tiofen-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona Se disuelven 1 ,00 g de (3-benciloxi-5-isopropil-tiofen-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona en 20 mi de diclorometano. Se añaden a la solución de reacción 2,73 mi de una solución 1 molar de tribromuro de boro-sulfuro de dimetilo. Se agita la solución a 22°C durante ,5 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre 50 mi de agua, y se extrae la mezcla dos veces, con 30 mi de diclorometano cada vez. Se extraen dos veces las fases orgánicas combinadas, cada vez con 30 mi de solución saturada de bicarbonato sódico, y se lavan una vez con 50 mi de solución saturada de cloruro sódico, se secan 69 sobre sulfato sódico, y se concentran. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (S1O2, acetato de etilo/n-heptano = 1:4). Se obtiene el producto, con peso molecular 276,4 (C15H16O3S), MS (ESI): 299 (M+Na+).
En 20 ml de diclorometano se disuelven 380 mg de (3-h¡droxi-5- isopropil-tiofen-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona, 848 mg de acetato de (4,5- diacetoxi-6-acetoximetil-2-bromo-tetrahidro-piran-3-ilo), 1 ,43 g de carbonato potásico y 71 ,1 mg de cloruro de benciltributilamonio, y se añaden 1 ,20 ml de agua. Se agita la mezcla de reacción a 22°C durante 40 horas. Se añaden a la mezcla de reacción 50 ml de agua, y se extrae dos veces, cada vez con 50 ml de diclorometano. Se lavan las fases orgánicas combinadas con 50 ml de solución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato sódico, y se concentran. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (S1O2, acetato de etilo/n-heptano = 1 :1). Se obtiene el producto, con peso molecular 606,7 (C29H34O12S), MS (ESI): 607 (M+H+). 70 g) Acetato de 4,5-diacetoxi-6-acetoximet¡l-2-[5-isoprop¡l-2-(4-metoxi-bencil)-tiofen-3-iloxi]-tetrahidro-piran-3-ilo En 30 mi de acetonitrilo se disuelven 630 mg de acetato de (4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-[5-¡soprop¡l-2-(4-metoxi-benzoil)-t¡ofen-3-¡lox¡]-tetrahidro-piran-3-ilo), y se enfrían hasta 0°C en un baño de hielo. Se añaden 1,31 mi de trimetilclorosilano y 652 mg de cianoborohidruro sódico, se retira el baño de hielo, y se agita la reacción durante 2 horas. Se añaden a la mezcla de reacción 100 mi de agua, y se extrae dos veces, cada vez con 70 mi de diclorometano. Se lavan las fases orgánicas combinadas con 50 mi de solución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato sódico, y se concentran. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (S1O2. acetato de etilo/n-heptano = 1 :1). Se obtiene el producto, con peso molecular 592,7 (C29H36O11S), MS (ESI):¾93 (M+H+). 71 h) 2-Hidroximetil-6-[5-isopropil-2-(4-metox¡-bencil)-tiofen-3-¡loxi]-tetrahidro-piran-3,4,5-tr¡ol Se disuelven 450 mg de acetato de (4,5-diacetoxi-6-acetoximetil- 2-[5-isopro-pil-2-(4-metoxi-bencil)-tiofen-3-iloxi]-tetrahidro-piran-3-ilo) en 20 mi de metanol, y se añaden 0,41 mi de una solución de metanolato sódico al 30%. Se agita la mezcla de reacción a 22°C durante una hora y, tras haber añadido Amberlyst 15 (forma H+), se filtra y se lava con 30 mi de metanol. Se concentra la solución. Se obtiene el producto, con pesó molecular 424,5 (C21H28O7S), MS (ESI): 447 (M+Na+). Los Ejemplos 52 a 54 que se ofrecen a continuación son preparados mediante la misma ruta sintética, partiendo de ácidos 3-hidroxi-tiofen-2-carboxílicos conocidos de la bibliografía [H. Fiesselmann, F. Thoma, Chem. Ber. 1956, 89, 1907-1913; M.D. Mullican y otros, J. Med. Chem. 1991 , 34, 2186-2194; G.M. Karp y otros, Synthesis 2000, 1078-1080]: 73 3-(3,4,5-Trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-iloxi)-N-benciltiofen-2-carboxamida a) Acido 3-hidroxi-tiofen-2-carboxílico Se disuelven 10,0 g de 3-hidroxi-tiofen-2-carboxilato de metilo en una mezcla de 90 mi de tetrahidrofurano (THF) y 90 mi de metanol, y se añade una solución de 25,2 g de hidróxido de litio en 25 mi de agua. Se agita la mezcla de reacción a 22°C durante 18 horas, y después se calienta a 55°C durante 6 horas. Se concentra la mezcla de reacción- hasta 50 mi en ün evaporador rotatorio, se acidifica hasta pH = 1 con ácido clorhídrico 2 molar, y se extrae 3 veces con 50 mi de t-butil-metil-éter cada vez. Se secan sobre sulfato magnésico las fases orgánicas combinadas, y se concentran. Se obtiene el producto, con peso molecular 144,2 (C5H4O3S), MS (ESI): 145 (M+H+). b) N-Bencil-3-hidroxi-tiofen-2-carboxamida 74 Se disuelven 1 ,44 g de ácido 3-hidroxi-tiofen-2-carboxilico en 100 mi de diclorometano, y se añaden 2,18 mi de bencilamina y 5,00 mi de una solución de anhídrido 1-propanofosfónico al 50% en ácido acético. Se agita la mezcla de reacción a 22°C durante 2 horas y, tras añadir 100 mi de solución saturada de bicarbonato sódico, se extrae dos veces, cada vez con 100 mi de diclorometano. Se lavan las fases orgánicas combinadas con 100 mi de solución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato sódico, y se concentran. Se obtiene el producto, con peso molecular 233,3 (C12H11 NO2S), MS (ESI): 234 (M+H+). c) Acetato de 3,4,5-triacetoxi-6-(2-bencilcarbamoil-tiofen-3-iloxi)-tetrahidro-piran-2-ilmetilo En 25 mi de diclorometano se disuelven 1 ,12 g de N-bencil-3-hidroxi-tiofen-2-carboxamida, 3,16 g de acetato de 4,5-diacetoxi-6-acetoximetil-2-bromo-tetrahidro-piran-3-ilo, 3,30 g de carbonato potásico y 235 mg de cloruro de benciltributilamonio, y se añaden 2,00 mi de agua. Se agita la mezcla de reacción a 22°C durante 40 horas. Se añaden 50 mi de solución saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción, que se 75 extrae dos veces, cada vez con 50 mi de diclorometano. Se secan sobre sulfato sódico las fases orgánicas combinadas, y se concentran. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (SÍO2, acetato de etilo/n-heptano = 1 :1). Se obtiene el producto, con peso molecular 563,6 (C26H29NO-1 <| S), MS (ESI): 564 (M+H+). d) N-bencil-3-(3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2- iloxi)-tiofen-2-carboxa-mida Se disuelven 600 mg de acetato de 3,4,5-triacetoxi-6-(2- bencilcarbamoil-tiofen-3-iloxi)-tetrahidro-piran-2-ilmetilo en 40 mi de metanol, y se añaden 1 ,40 mi de una solución de metanolato sódico en metanol al 30%. Se agita la mezcla de reacción a 22°C durante 2 horas, se neutraliza <con solución 0,5 molar de HCI en metanol, y se concentra. Se purifica -el producto bruto mediante cromatografía en columna (S1O2, acetato de etilo/metanol = 10:1). Se obtiene el producto, con peso molecular 395,4 (C-f8H2lN07S), MS (ESI): 396 (M+H+). Los Ejemplos 56 a 58 que se ofrecen a continuación son preparados mediante la misma ruta sintética: 76 Ejemplo A Ar MS/LCMS 56 -CO-NH-CH2- OK 57 -CO-NH-CH2- OK 58 -CO-NH-CH2- OK

Claims (17)

77 REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula I en el cual R1, R2 son hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, NO2, CN, COOH, CO-alquilo(Cf-C6), COO-alquilo(C<|-C6), CONH2, CONH-alquilo(C-j-C6), CON[alquilo(C-i-C6)]2. alquilo(C<|-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo^-Cg), alcoxi(Ci-C6), HO-alquilo(Ci-C8), alcoxi(C<|-C6)-alquilo(Ci-Cg), fenilo, bencilo, alquil(C-j-C4)-carbonilo, en los cuales un hidrógeno, más de un hidrógeno, o todos los hidrógenos presentes en los radicales alquilo y alcoxi pueden estar reemplazados por flúor; SO2-NH2, S02NH-alquilo(Ci-C6), S02N[alquilo(C-|-C6)]2. S-alquilo- (C1-C6), S-(CH2)0-fenilo, SO-alquilo(Ci-C6), SO-(CH2)0-fenilo, SO2-alquilo(Ci-C6), S02-(CH2)o-fenilo, donde o puede valer 0-6, y«l radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, ?2, CN, OCF3, alcoxi(Ci-C6), alquilón-Ce), NH2; 7ß ??2, H-alquiloiC!-Ce), N(alquilo(C<|-C6))2. NH-acilo(Ci-C7), feniio, 0-(CH2)o-fenilo. donde o puede valer 0-6, y donde el radical fenilo puede estar sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, O2, CN, OCF3, alcoxi(C-|-C6), alquilo(C-|-C6), NH2, NH-alquilo(Ci-C6), N(alquilo(C-|-C6))2- SO2-CH3, COOH, COO-alquilo(Ci-C6), CO H2; A es alcanodiílo(Cn-C-i 5), donde uno o más átomos de carbono del radical alcanodiílo pueden estar reemplazados, de manera independiente uno de otro, por -O-, -(C=0)-, -CH=CH-, -C=C-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=0)-, -(S02)-, -NíalquiloíC-i-Ce))-, -N(alquil(C1-C6)-fenilo)- ó -NH-; n es un número de 0 a 4; Cyc1 es un anillo de 3 a 7 eslabones, saturado, parcialmente saturado, o insaturado, en el cual 1 átomo de carbono puede estar reemplazado por O ó S; R3, R4, R5 son hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, NO2, CN, COOH, COO-alquilo(Ci-C6), CO-alquilo(Ci-C4), CONH2, CONH-alquik)(Ci-C6), CON[alquilo(Ci-C6)]2. alquilo(Ci-C8), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), alcoxi(Ci-Ci2). HO-alquilo(Ci-C6), alcoxi(C<|-Cg)-alquilo(C<|-C6), en los cuales un hidrógeno, más de un hidrógeno, o todos los hidrógenos presentes en los radicales alquilo y alcoxi pueden estar reemplazados por flúor; SO2-NH2, S02NH-alquilo(Ci-C6), S02N[alquilo(Ci-C6)-2. s" alquilo- (Ci-Cg), S-(CH2)0-fenilo, SO-alquilo(Ct-C6), SO-(CH2)0-fenilo, S02-alquilo(Ci-C6), S02-(CH2)o-fenilo, donde o puede valer 0-6, y el radical fenilo 79 puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, O2, CN, OCF3, alcoxi(C-|-C6), alquilo(C<|-C6), H2; H2, NH-alquilo(C-|-C6), N(alquilo(C<|-C6))2, NH-acilo(C<|-C7), fenilo, (CH2)o- en¡lo, 0-(CH2)o-fen¡l°, donde o puede valer 0-6, y donde el radical fenilo puede estar sustituido de una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, alcoxi(Ci-C8), alquilo^-Ce), NH2, NH-alquiloíC!-C6), N(alqu¡lo(Ci-C6))2. SO2-CH3, COOH, COO-alquilo^-Ce), CONH2; o bien R3 y R4 junto con los átomos de carbono que los soportan, son un anillo Cyc2 de 5 a 7 eslabones, saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, en el cual 1 ó 2 átomos de carbono del anillo pueden estar también reemplazados por N, O ó S, y Cyc2 puede estar opcionalmente sustituido con alquilo(C-|-C6), alquenilo(C2-C5), alquinilo(C2-C5), en donde en cada caso un grupo CH2 puede estar reemplazado por O, o bien sustituido con H, F, Cl, OH, CF3, O2, CN, COO-alquilo{C<|-C4), CONH2, CONH-alquilo(C<|-C4), OCF3; y R5 es hidrógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2.- Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , en el cual A está unido al anillo de tienilo en la posición 2. so
3.- Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el cual R1 , R2 son hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, O2, CN, COOH, CO-alquilo(Ci-C6), COO-alquilo(C<f-C6), CONH2, CONH-alquilo(C-|-C6), CON[alquilo(Ci-C6)]2, alquilo(C-|-C8), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), alcoxi(Ci-C6), HO-alquilo(C<|-C6), alcoxi(C<|-C6)-alquilo(Ci-C6), fenilo, bencilo, alquil(Ci-C4)-carbonilo, SO-alqui!o(C-|-C6), en los cuales un hidrógeno, más de un hidrógeno, o todos los hidrógenos presentes en los radicales alquilo y alcoxi pueden estar reemplazados por flúor; A es alcanodiilo(Co-C-j5), donde uno o más átomos de carbono del radical alcanodiílo pueden estar reemplazados, de manera independiente uno de otro, por -O-, -(C=0)-, -CH=CH-, -C=C-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=0)-, -(SO2)- -N(alqu¡lo(C-|-C6))-, -N(alquil(C-j-C6)-fen¡lo)- ó -NH-; n es el número 2 ó 3; Cyrf es un anillo de 5 a 6 eslabones, saturado, parcialmente saturado, o insaturado, en el cual 1 átomo de carbono puede estar reemplazado por O ó S; R3, R4, R5 son hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, N02, CN, COOH, COO-alquilo(C-|-C6), CO-alquilo(Ci-C4), CONH2, CONH-alquilo(C«|-C6), CON[alquilo(C-|-C6)]2. alquilón-Ce), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), alcoxi(Ci-Ci2). HO-alquilo(C-|-C6), alcoxi(Ci-C6)-ai uilo(Ci-C6), alquil(C-i-C4)-fenilo, alcoxi(Ci-C4)-fenilo, S-alquilofC-j-Cs), SO-alquiloíC-j-Cg), en los 81 cuales un hidrógeno, más de un hidrógeno, o todos los hidrógenos presentes en los radicales alquilo y alcoxi pueden estar reemplazados por flúor; o bien R3 y R4 junto con los átomos de carbono que los soportan, ¾on un anillo Cyc2 de 5 a 7 eslabones, saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, en el cual 1 ó 2 átomos de carbono del anillo pueden estar también reemplazados por N, O ó S, y Cyc2 puede estar opcionalmente sustituido con alquilón-Ce), alquenilo(C2-C5), alquinilo(C2-C5), en donde en cada caso un grupo CH2 puede estar reemplazado por O, o bien sustituido con H, F, Cl, OH, CF3, O2, CN, COO-alquiio(C<|-C4), CONH2, CONH-alquilo(Ci-C4), OCF3, y R5 es hidrógeno. 4.- Un compuesto de fórmula I según las reivindicaciones 1 a 3, en el cual R1 , R2 son hidrógeno, alquilo(C-j-C6), alco i{Ci-C4),
HO-alquilo(Ci-C4), alcoxí(C-|-C4)-alquilo(Ci-C4), F, Cl, CF3, OCF3, OCH2CF3, alquil(C-)-C4)-CF2-, fenilo, bencilo, alquil(C-j-C4)-carbonilo, alquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), COO-alquilo(C<|-C4);
A es -CH=CH-CH2- o bien alcanodiílo(C^-C4), donde uno o más grupos CH2 pueden estar también reemplazados por -(C=0)-, -CH=CH-, -CH(OH)-, -NH-, -CHF-, -CF2-, -O-; n es el número 2 ó 3; Cyc1 es un anillo insaturado, en el cual 1 átomo de carbono puede estar reemplazado por O ó S; R3. R4. R5 son hidrógeno, F, CI, Br, I, N02, OH, CN, alquilo(Cf-C6), alcoxiíCi-Cg), OCF3, OCH2CF3, S-alquilo(C-)-C4), COOH, HO-alquilo(C-i-C4), alcoxi(Ci-C4)-alquilo(C-|-C4), alqu¡l(Ci-C2)-fenilo, alcoxi(Ci-C2)-fenilo, o bien R3 y R4 son conjuntamente -CH=CH-0-, -CH=CH-S-, -O-(CH2)p-0-, con p = 1 ó 2, -0-CF2-0-, -CH=CH-CH=CH-, y R5 es hidrógeno. 5. - Un compuesto de fórmula I según las reivindicaciones 1 a 4, en el cual R2 es hidrógeno. 6. - Un compuesto de fórmula I según las reivindicaciones 1 a 5, en el cual R1 es hidrógeno, CF3, alquilo(C-|-C4), fenilo, R2 es hidrógeno, A es -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -CH(OH)-, -(C=0)-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CO-CH2-CH2- o bien -CO-IMH-CH2-; n es el número 2 ó 3; Cyc1 es un anillo insaturado, en el cual 1 átomo de carbono puede estar reemplazado por S; 83
R3, R4, R5 son hidrógeno, F, Cl, I, O2, OH, CN, alqu¡lo(C<|-C6), alcoxi(C-i-C8), 0-CH2-fenilo, OCF3, S-CH3, COOH, o bien R3 y R4 son conjuntamente -CH=CH-0-, -0-(CH2)p-0-, con p = 1 ó 2, -O-CF2-O-, -CH=CH-CH=CH-, y R5 es hidrógeno.
7.- Un compuesto de fórmula I según las reivindicaciones 1 a 6, en el cual A es -CH2-, o bien -CH2-CH2-.
8. - Un compuesto de fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, en el cual Cyc1 es fenilo.
9. - Un compuesto de fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, en el cual Cyc1 es tienilo.
10.- Un compuesto de fórmula I según las reivindicaciones 1 a 8, en el cual Cyc1 está monosustituido.
11. - Un medicamento que contiene uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 10.
12. - Un medicamento que contiene uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 10 y uno o más ingredientes activos que disminuyen la glucosa sanguínea. 84
13. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 10 para preparar un medicamento para tratar la diabetes tipo 1 y tipo 2.
14. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 10 para preparar un medicamento para disminuir la glucosa sanguínea.
15. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 10 en combinación con al menos otro ingrediente activo que disminuye la glucosa sanguínea, para preparar un medicamento para tratar la diabetes tipo 1 y tipo 2.
16. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 10 en combinación con al menos otro ingrediente activo que disminuye la glucosa sanguínea, para preparar un medicamento para disminuir la glucosa sanguínea.
17.- Un procedimiento para preparar un medicamento que contiene uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende mezclar el ingrediente activo con un vehículo farmacéuticamente aceptable y convertir esta mezcla en una forma adecuada para la administración.
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