CZ220498A3 - Deriváty 1,2,4-thiadiazinu a 1,4-thiazinu, příprava a použití - Google Patents
Deriváty 1,2,4-thiadiazinu a 1,4-thiazinu, příprava a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ220498A3 CZ220498A3 CZ982204A CZ220498A CZ220498A3 CZ 220498 A3 CZ220498 A3 CZ 220498A3 CZ 982204 A CZ982204 A CZ 982204A CZ 220498 A CZ220498 A CZ 220498A CZ 220498 A3 CZ220498 A3 CZ 220498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- substituted
- atom
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- ZAISDHPZTZIFQF-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-thiazine Chemical compound C1SC=CN=C1 ZAISDHPZTZIFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000008337 1,2,4-thiadiazines Chemical class 0.000 title description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 126
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 59
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 40
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims abstract description 7
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 149
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 121
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 57
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 53
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 52
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 44
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 25
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 23
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 19
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004671 dialkylaminothiocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 24
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 4
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 claims 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 2
- SBUKLPSBNFWJCU-UHFFFAOYSA-N ClIBr Chemical compound ClIBr SBUKLPSBNFWJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- RXQNEJVCZUKISE-UHFFFAOYSA-N n-(1,1-dioxoimidazo[4,5-e][1,2,4]thiadiazin-3-yl)benzamide Chemical compound N=1S(=O)(=O)C2=NC=NC2=NC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 RXQNEJVCZUKISE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 6
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000183 1,4-thiazinyl group Chemical class S1C(C=NC=C1)* 0.000 abstract 1
- YROIEQHEBPTQKR-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-thiadiazine Chemical compound N1SC=CN=C1 YROIEQHEBPTQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 26
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- JVLZGACPUXDHEW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-chlorothiophene-2-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC=1C=C(Cl)SC=1S(N)(=O)=O JVLZGACPUXDHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 4
- VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=S VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVGYZNYDOVDMCT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-5-chlorothiophen-2-yl)sulfonyl-3-propan-2-ylthiourea Chemical compound CC(C)NC(=S)NS(=O)(=O)C=1SC(Cl)=CC=1N JVGYZNYDOVDMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSDDRJXKROCWRZ-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CN=C=S NSDDRJXKROCWRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMUKSAKNYPLVEB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-sulfamoylthiophene-3-carbonyl azide Chemical compound NS(=O)(=O)C=1SC(Cl)=CC=1C(=O)N=[N+]=[N-] QMUKSAKNYPLVEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEWFHMQFACQOEH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(hydrazinecarbonyl)thiophene-2-sulfonamide Chemical compound NNC(=O)C=1C=C(Cl)SC=1S(N)(=O)=O JEWFHMQFACQOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclohexylamine Chemical compound CN(C)C1CCCCC1 SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical group S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N allyl isothiocyanate Chemical compound C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N benzyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NCC1=CC=CC=C1 MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- PRYVPBLUZMESAF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-2-sulfamoylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(Cl)SC=1S(N)(=O)=O PRYVPBLUZMESAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MHXWCWDBGNLZNK-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(1-methyl-5-sulfamoylpyrazol-4-yl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC=1C=NN(C)C=1S(N)(=O)=O MHXWCWDBGNLZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FCTRVTQZOUKUIV-MCDZGGTQSA-M potassium;[[[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound [K+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O FCTRVTQZOUKUIV-MCDZGGTQSA-M 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- WKCUEUUEHSMWEB-BYPYZUCNSA-N (2r)-2-(4-amino-6-chlorothieno[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-3-yl)propan-1-ol Chemical compound NN1C([C@H](CO)C)=NSC2=C1C=C(Cl)S2 WKCUEUUEHSMWEB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-SCSAIBSYSA-N (2r)-butan-2-amine Chemical compound CC[C@@H](C)N BHRZNVHARXXAHW-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical compound OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCBQOLFAKKAMLD-UHFFFAOYSA-N 1-Isothiocyanato-4-phenylbutane Chemical compound S=C=NCCCCC1=CC=CC=C1 CCBQOLFAKKAMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXYAXKKXIGHXDS-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanatohexane Chemical compound CCCCCCN=C=S WXYAXKKXIGHXDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEZHGQZHWKJPCM-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanatooctane Chemical compound CCCCCCCCN=C=S YEZHGQZHWKJPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMVOXLZEOLARED-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanatotetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCN=C=S PMVOXLZEOLARED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSJVQKDTVCDSPE-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C=1C=CNN=1 LSJVQKDTVCDSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006135 2,2-dimethylpropyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004898 2,2-dimethylpropylamino group Chemical group CC(CN*)(C)C 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1NSC=C1 YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIYVEJXQDMOGEL-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanato-6-methylheptane Chemical compound CC(C)CCCC(C)N=C=S DIYVEJXQDMOGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006131 2-methylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004135 2-norbornyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C2([H])C([H])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYFUKIUPPOVRFD-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-e]thiadiazine Chemical class C1=CN=C2C=NNSC2=C1 UYFUKIUPPOVRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZHOYUFGQJNYSD-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-4h-thieno[3,2-e][1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound N1C(Cl)=NS(=O)(=O)C2=C1C=C(Cl)S2 NZHOYUFGQJNYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCFFYALKHPIRKJ-UHFFFAOYSA-N 3-[18-(2-carboxylatoethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-21,24-diium-2-yl]propanoate Chemical compound N1C(C=C2C(=C(C)C(=CC=3C(C)=C(CCC(O)=O)C(N=3)=C3)N2)C=C)=C(C)C(C=C)=C1C=C1C(C)=C(CCC(O)=O)C3=N1 ZCFFYALKHPIRKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHGQNBJARXLMBD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-tert-butyl-5-chlorothiophene-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C=1SC(Cl)=CC=1N JHGQNBJARXLMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOZZAIIGWFLONA-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutan-2-amine Chemical compound CC(C)C(C)N JOZZAIIGWFLONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBOBXILUTBVQOQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutan-2-ylazanium;chloride Chemical compound Cl.CC(C)C(C)N RBOBXILUTBVQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006132 3-methylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SYXJOCUZFNXXFY-UHFFFAOYSA-N 4-(hydrazinecarbonyl)-2-methylpyrazole-3-sulfonamide Chemical compound CN1N=CC(C(=O)NN)=C1S(N)(=O)=O SYXJOCUZFNXXFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCHCHGNNHHKGLR-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)NC=NC=C1 XCHCHGNNHHKGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLFOFXZEJBVQLV-UHFFFAOYSA-N 5,6-dibromo-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-thieno[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-3-amine Chemical compound N1C(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1C(Br)=C(Br)S2 GLFOFXZEJBVQLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLKOSTJSUMJMSR-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)S1 BLKOSTJSUMJMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVOBDRDQMQKBJY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,1-dioxo-3-(propan-2-ylamino)-4h-thieno[3,2-e][1,2,4]thiadiazine-6-carbonitrile Chemical compound N1C(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1C(C)=C(C#N)S2 LVOBDRDQMQKBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXUWDYUMOIRLMK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-[1,3]thiazolo[4,5-e][1,2,4]thiadiazin-3-amine Chemical compound N1C(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1N=C(Cl)S2 PXUWDYUMOIRLMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDNKVVRLUXYRMD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(3-methylbutan-2-yl)-1,1-dioxo-4h-thieno[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-3-amine Chemical compound N1C(NC(C)C(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1C=C(Cl)S2 DDNKVVRLUXYRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPASKVQZDLQYOR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-cyclopropyl-1,1-dioxo-4h-thieno[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C=2SC(Cl)=CC=2NC=1NC1CC1 MPASKVQZDLQYOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCWXXCNSCDYCZ-UHFFFAOYSA-N 6-n,6-n-dimethyl-1,1-dioxo-3-n-propan-2-yl-4h-[1,3]thiazolo[4,5-e][1,2,4]thiadiazine-3,6-diamine Chemical compound N1C(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1N=C(N(C)C)S2 WFCWXXCNSCDYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBXCUWNYHJDGKP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-methyl-2h-1,2,4-benzothiadiazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2SNC(C)=NC2=C1 LBXCUWNYHJDGKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004136 7-norbornyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C2([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])C2([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGPDHMITNLIMOM-UHFFFAOYSA-N C1COCCN1C2=CSN=C2N3CCSCC3 Chemical class C1COCCN1C2=CSN=C2N3CCSCC3 SGPDHMITNLIMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N Isothiocyanatocyclopropane Chemical compound S=C=NC1CC1 JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- PBFMBDLQGYETBZ-UHFFFAOYSA-N N-butyl-2H-pyrimidin-1-amine Chemical compound CCCCNN1CN=CC=C1 PBFMBDLQGYETBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N N-phenylmethylthioformamide Natural products S=CNCC1=CC=CC=C1 QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- OJVPTBXGOWMTJE-UHFFFAOYSA-N [Ca].O=CC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound [Ca].O=CC(Cl)(Cl)Cl OJVPTBXGOWMTJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000016720 allyl isothiocyanate Nutrition 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- MTMNJFGEKOYMIV-UHFFFAOYSA-N carbonyl dichloride;toluene Chemical compound ClC(Cl)=O.CC1=CC=CC=C1 MTMNJFGEKOYMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 208000024980 claudication Diseases 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQDKWZEUULFPX-UHFFFAOYSA-M dithiazanine iodide Chemical compound [I-].S1C2=CC=CC=C2[N+](CC)=C1C=CC=CC=C1N(CC)C2=CC=CC=C2S1 MNQDKWZEUULFPX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000007046 ethoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- ICDLJCWXRUNUNO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-5-sulfamoylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NN(C)C=1S(N)(=O)=O ICDLJCWXRUNUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFABTPCOQIPLEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[1-methyl-5-(propan-2-ylcarbamothioylsulfamoyl)pyrazol-4-yl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC=1C=NN(C)C=1S(=O)(=O)NC(=S)NC(C)C MFABTPCOQIPLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006262 isopropyl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- WBSWJYDRGJKQSY-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)-1,1-dioxo-4h-pyridazino[4,5-e][1,2,4]thiadiazin-3-amine Chemical compound N1=NC=C2S(=O)(=O)NC(NCC(C)C)=NC2=C1 WBSWJYDRGJKQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- PETZISPWQXZZMK-UHFFFAOYSA-N n-isothiocyanatobutan-1-amine Chemical compound CCCCNN=C=S PETZISPWQXZZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006129 n-pentyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- ISYORFGKSZLPNW-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH3+] ISYORFGKSZLPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N tosyl azide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-][N+]#N)C=C1 NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M tributyl(hexadecyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
FÚZOVANÉ DERIVÁTY 1.2.4-THIADIAZINU A 1,4-THIAZINU. ZPŮSOB JEJICH PŘÍPRAVY, FARMACEUTICKÉ PROSTŘEDKY, POUŽITÍ DERIVÁTŮ, ZPŮSOB
LÉČBY A ZPŮSOB VÝROBY LÉKŮ
Oblast techniky
Předložený vynález uvádí fúzované deriváty 1,2,4-thiadiazinu a 1,4-thiazinu, metody jejich přípravy, prostředky obsahující tyto deriváty, použití derivátu jako léků a způsob jejích použití pří terapii, např. při terapii poruch centrálního nervového systému, kardiovaskulárních poruch, pulmonálních poruch, gastrointestinálních poruch a endokrinologických poruch.
Dosavadní stav techniky
Cesty přísunu draslíku hrají velmi důležitou roli pro membránový potenciál. Mezi různé typy cest přísunu draslíku patří ATP-senzitivní (Katp~) cesty přísunu, které jsou řízeny změnami intracelu1ární koncentrace adenosintrifosfátu. Katp-cesty přísunu draslíku byly objeveny v různých typech buněk, např. srdečních buňkách, buňkách slinivky břišní, kosterních svalech, hladkých svalech, centrálních neuronech a buňkách adenohypofýzy. Cesty přísunu draslíku byly spojovány s různými funkcemi buněk, např. hormonální sekrecí (insulinu z beta-buněk slinivky břišní, růstového hormonu a prolaktinu z buněk adenohypofýzy), rozšířením cév (v buňkách hladkých svalech), stálostí činnostního potenciálu srdce, uvolněním nervového medíátoru v centrálním nervovém systému.
Bylo shledáno, že modulátory KATP-cest přísunu hrají velmi důležitou roli při léčbě různých chorob. Určité druhy sulfonylurey, které byly použity při léčbě úplavice cukrové, která není insu1 independentnί, působí stimulací uvolnění insulinu skrze útlum Katp- přísunu na beta-buňky slinivky břišní.
Látky uvolňující přísun draslíku, které obsahují nesourodou skupinu sloučenin, byly shledány jako schopné uvolnit vaskulární hladké svaly a proto byly použity při léčbě vysokého tlaku.
Dodatečně, látky uvolňující přísun draslíku mohou být použity jako bronchodi 1atans při léčbě astmatu nebo různých jiných chorob.
Dále, látky uvolňující přísun draslíku projevily schopnost podpory růstu vlasů a byly použity při léčbě plešatosti.
Látky uvolňující přísun draslíku jsou také schopné uvolnit hladké svaly močového měchýře a mohou být proto použity při léčbě inkontinence moče. Látky uvolňující přísun draslíku, které povolují hladké svaly dělohy, mohou být použity při ošetření předčasného porodu.
Tyto sloučeniny vzhledem k jejich působení na přísun draslíku v centrálním nervovém systému mohou být použity při léčbě různých neurologických a psychiatrických chorob, takových jako Alzheimerova choroba, epilepsie a cerebrální ischenie.
Nedávno bylo ukázáno, že diazoxid-[(7-chloro-3-methy1-2H-í,2,4-benzothiadiazin)-l,1-dioxid] a určité deriváty [3-(alkylamino)-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadíazíni-1,1-d iox idu zpomaluj í uvolnění insulinu aktivací KňTP-přísunu u beta-buněk slinivky břišní (Pirotte Β. a spol., Biochem. Pharaacol, 47, 1381-1386 (1994); Pirotte B. a spol., J. Med. Chem., 36, 3211-3213 (1993)). Dále bylo ukázáno, že diazoxid zpomaluje počátek cukrovky u krys (Vlahos WD a spol., Hetabolism, 40, 39-46 (1991). Diazoxid způsobil u otylých krys pokles sekrece insulinu, zvýšení receptorových vazeb inzulinu a následně vylepšení tolerance glukózy a snížení hmotnostního přírůstku (Alemzadeh R. a spol., Endocrinol. 133, 705-712, 1993). Předpokladem je, že takové sloučeniny mohou být použity při léčbě chorob charakterizovaných nadměrnou produkcí insulinu a při léčbě a prevenci cukrovky.
EP 618 209 odhaluje třídu derivátů pyridothiadiazinu majících alkylovou nebo alkylam i no skupinu na 3 pozici thiadiazinového kruhu. Požadavkem je, aby tyto sloučeniny byly agonistické v receptorech AMPA-glutamatu.
Syntéza 4(5)-amino- a formylaminoimidazo-5(4)- karboxamidů a jejich vlastnosti jako činidel vhodných pro chemoterapeutika jsou popsány v J. med. Chem. 1980, 23, 575-577. Uvedeny jsou především s1oučen i ny [3-amí noim idazo[4,5-e]-1,2,4-th iad iazín]-1,1,d iox i d a [N-benzoylam i no im idazof 4,5-e]-1,2,4-th i ad iazin]-1,1-d iox i d.
Podstata vynáIezu
Předložený vynález zahrnuje fúzované deriváty 1,2,4-thiadíazinu a 1,4-thiazinu všeobecného vzorce Ϊ• · • ·
ve kterém B představuje >NR5 nebo >CR5R6, ve kterých R5 a R6 představují vodík; hydroxy; Ci6 alkoxy;
nezávisle nebo Ci-6 alkyl. C3-6 cykloalkyl, C2-6 alkenyl. nebo C2-6 alkinyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem; nebo R5 a R4 společné představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezí atomem 2 a atomem 3 vzorce I:
D představuje -S(=0)2~ nebo -S(=0)-; nebo
D-B představuje -S(=0)(R7)=Nve kterém R7 představuje Ci-o alkyl; nebo aryl nebo heteroaryl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem, hydroxy, Ci-6 alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, Ci-6 - monoalkyl- nebo día 1ky1amino, kyano, acylem nebo Ci-6 alkoxykarbony1 em;
R1 představuje vodík, hydroxy, Ci-6 alkoxy; nebo Ci-6 alkyl, C3-6 cykloalkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkinyl volitelně mononebo póly- substituovaný halogenem a R4 představuje vodík; nebo R4 společně s R5 představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 2 a atomem 3 vzorce I; nebo R1 společně s R4 představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 3 a atomem 4 vzorce I; R2 představuje vodík; hydroxy; Ci-o alkoxy; nebo C1-6 alkyl, C3-6 cykloalkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkinyl volitelně mononebo póly- substituovaný halogenem;
R3 představuje R8; -OR8; -C(=X)R8; -NR8R9; bicykloalky1, aryl, heteroaryl, arylalkyl nebo heteroarylalkyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem, hydroxy, Ci-6 alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, Ci-6 - monoalkyl- nebo dialkylamino, kyano, oxo, acylem nebo C1-6 a 1koxykarbony1em; nebo aryl substituovaný Ci 6 alkylem;
ve kterých R8 představuje vodík; C3-6 cykloalkyl nebo (C3-6 cykloalkyl )l,'i -6 alkyl, C3-6 cy k loa I ky lová skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná Ci c> alkylem, halogenem, hydroxy • · • · · * • ·
- 4 nebo Ci-6 alkoxy; 3 až 6 členný nasycený kruhový systém obsahující jeden nebo více atomů dusíku, kyslíku nebo síry; nebo přímý nebo větvený Ci i« alkyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem, hydroxy, Ci e alkoxy, lem, arylem, aryloxy, arylalkoxy
Ci-6 alkylthio, C3-6 cykloalkyn i tro, am i no, Ci 6 - monoa1ky1 tuovaný halogenem, a 1 koxy-Ci -r>a 1 kýlem , nebo dialkylamino, kyano, oxo, formy lem, acylem, karboxy, Ci-6 a1koxykarbonylem nebo karbamoy1em;
X představuje kyslík nebo síru;
R9 představuje vodík; Cig alkyl; C2-6 alkenyl; C3-6 cykloalkyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný Ci-6 alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci-6 alkoxy; nebo
R8 a R9 společně s atomem dusíku tvoří 3 až 12 členný mono- nebo bi- cyklický systém, ve kterém jeden nebo více atomů uhlíku mohou být zaměněny za atomy dusíku, kyslíku nebo síry, každý z těchto kruhových systémů může být volitelně mono- nebo póly- substiCi 6 alkylem, hydroxy, Ci 6 alkoxy, Ci-6 nitro, amino,
C16- monoalkyl- nebo dialkylamino, oxo; nebo
R3 představuje kyano, trif1uoromethy1em,
ve kterém n, m, p nezávisle představují 0, 1, 2, 3 a R1Q představuje vodík; hydroxy, Ci-6 alkoxy; C3-6 cykloalkyl volitelně mononebo póly- substituovaný Ci6 alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci-6 alkoxy; Ci-e alkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkinyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem; nebo
R2 a R3 společně s atomem dusíku tvoří 3 až 12 členný mono- nebo bi- cyklický systém, ve kterém jeden nebo více atomů uhlíku mohou být zaměněny atomy dusíku, kyslíku nebo síry, každý z těchto kruhových systémů může být volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem, Ci-6 alkylem, hydroxy, Ci6 alkoxy, Ci 6 alkoxy-Ci-6 alkyl, nitro, amino, kyano, trif1uoromethy1em, Ci-e- monoalkylnebo dialkylamino nebo oxo;
• · • · · · • · • · 4 • · · ·
- 5 A společně s atomy uhlíku 5a 6 vzorce I představuje 5 nebo 6 členný heterocyklický systém obsahující jeden nebo více atomů dusíku, kyslíku nebo síry, heterocyklické systémy jsou volitelně mono- nebo póly- substituované halogenem, Ci 12 alkylem, C3-6 cykloalkylem; hydroxy; Cie alkoxy; Ci 6 alkoxy-Ci-6 alkylem; nitro; amino; kyano; kyanomethylem; perhalomethylem; Ci-6 monoalkylem- nebo dialkylamino; sulfamoylem; Ci e alkylthio; Ci g alkylsulfonylem; Ci- 6 alky1su1finylem; Ci-6 alkylkarbonylamino; arylthio, arysulfinylem, arylsulíony lem, arylová skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná Ci-6 alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci e alkoxy; C1-6 a1koxykarbonyIem; C1-6 alkoxykarbonyl-Ci 6 alkylem; karbamylem; karbamylmethy1em; C1-6monoalkyl- nebo dialky laminokarbony lem; Ci g - monoalkyl- nebo dialkylaminothiokarbonylem; ureido; C1-6- monoalkyl- nebo dialky laminokarbony lam i no; thioureido; C1-6- monoalkyl- nebo dialkylaminothiokarbonyl-amino; Ci-6 - monoalkyl- nebo dialkýlám i nosu lf ony lem ; karboxy; karboxy Ci g alkylem; acylem; arylem, arylalkylem, aryloxy, arylová skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná Ci-e alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci~e alkoxy; (1,2,4-oxadiazol-5-y1)- nebo <1,2,4-oxadiazol-3-y1)-Ci 6 alkylem, oxadiazolylová skupina je volitelně substituovaná Ci-e alkylem nebo C3 g cykloalkylem; nebo 5 až 6 členný kruh obsahující dusík volitelně substituovaný fenylem nebo Ci-e alkylem; za předpokladu, že A společně s atomy uhlíku 5 a 6 vzorce I nevytvářejí pyridinový kruh a že nejsou zahrnuty následující sloučeniny; (3-amino-2,5-di hydroimidazol4,5-e]-1,2,4-th iadiazin)-l,í-díoxíd a (3-benzoylamino-2,5-dihydroimidazo[4,5-e]-1,2,4-th i ad i azi n)-1,1-d i oxid;
nebo její sůl s farmaceuticky akceptovatelnou kyselinou nebo bází .
Vynález v tomto svém rámci zahrnuje také všechny tautomerní formy sloučeniny vzorce ISoli zahrnují farmaceuticky akceptovatelné kyselé dodatečné soli, akceptovatelné kovové soli nebo volitelně amonné soli, takové farmaceuticky a 1ky1 ovane ch1orovodikové, jako bromovodíkové, jodovodíkové, fosforové, sírové, trif1uorooctové, trich1orooctové, oxalové, maleinové, pyrohroznové, Balonové, jantarové, citrónové, vinné, fumarové, mandlové, benzoové, skořicové, methansu 1fonové, ethansu1íonové, pi krove a podobné, a dále zahrnují kyseliny, které se vztahu i i k farmaceuticky • · ·· ·· · · · · · · • · · · · · • · ·· · · 4
-6akceptovatelným solím uvedeným v Journal Science (Magazín farmaceutických věd), 66, vynálezu zahrnuto poznámkami, nebo lithné, hořčíkové a podobné soli.
Pojem Ci β alkoxy použitý v textu samostatně nebo v kombinaci označuje přímý nebo větvený monovalentní substituent obsahující Ci-6 alkylovou skupinu vázanou přes kyslík, mající jeho volnou valenční vazbu z kyslíku a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, např. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentoxy.
Pojem Ci-6 alkylthio použitý v textu samostatně nebo v kombinaci označuje přímý nebo větvený monovalentní substituent obsahuje! nižší alkylovou skupinu vázanou přes dvojmocný atom síry, mající jeho volnou valenční vazbu z atomu síry a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, např. methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio.
Pojem C2-6 alkenyl použitý v textu označuje nenasycený uhlovodíkový řetězec mající 2 až 6 atomů uhlíku a jednu dvojitou vazbu, např. vinyl, 1-propeny1, allyl, isopropenyl, n-butenyl, n-pentenyl a n-hexenyl.
Pojem C3-6 cykloalkyl použitý v textu označuje radikál nasyceného cyklického uhlovodíku s určeným počtem atomů uhlíku, např. cyklopropyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Pojem C2-6 alkinyl použitý v textu označuje nenasycemý uhlovodík, který obsahuje trojitou vazbu, např. -C=CH, -CCCH3, -CH2C=CH, -CH2CH2C=CH, i:1KCH3)C Cil a podobné.
Pojem Ci-e alkoxy-Ci-6 alkyl“ použitý v textu označuje skupinu 2 až 12 atomů uhlíku přerušenou atomem kyslíku, např. CH2-O-CH3, CH2-O-CH2-CH3, CH2-0-CH(CH3)2 a podobné.
Pojem halogen označuje fluor, chlor, brom nebo jod.
Pojem perhalomethy1 označuje trif1uoromethy1, trichloromethy1, tribromomethy1 nebo trijodomethyl.
Pojmy Ci-6 alkyl, C1-12 alkyl a Ci-ie alkyl použité v textu samostatně nebo v kombinaci označují přímé nebo větvené nasycené uhlovodíkové řetězce mající určený počet atomů uhlíku, např. methyl, ethyl, n-propy1, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, 2-methylbuty1, 3-methy1buty1, 4-methy1penty1, neopentyl, n-hexyl, 1,2-dimethy1propy1, 2,2-dimethylpropyl,
1,2,2-trimethyIpropy1 a podobné. Pojem C1-18 alkyl použitý v textu také zahrnuje sekundární C3-6 alkyl a terciální C4-6 alkyl.
of Pharmaceutical 2 (1997), v textil sodné, draselné.
• · » · t · • · ·
- 7 Pojem Ci-6 monoalkýlamino použitý v textu označuje amino skupinu, ve které jeden z atomů vodíku ie substituovaný přímým nebo větveným uhlovodíkovým řetězcem majícím určený počet atomů uhlíku, např- methylamino, ethylamino, propylamino, n-buty1ami no, sek-buty1amino, isobuty1amino, t-buty1amino, n-pentylam i no,
2- methylbuty1amino, n-hexylamino, 4-methy1pentylamino, isobutylamino, t-butylamíno, n-pentylam i no, 2-methylbutylamino, n-hexylamino, 4-methy1penty1amino, neopentylamino, n-hexylamino,
2,2-dimethylpropylamino a podobné.
Pojem Ci—6 di a1ky1amino” použitý v textu označuje amino skupinu, ve které dva atomy vodíku jsou nezávisle substituované přímým nebo větveným nasyceným uhlovodíkovým řetězcem majícím určený počet atomů uhlíku, např. dimethylamino, N-ethy1-N-methylami no, diethylamino, dipropylamino, N-(n-buty1)-N-methylamino, diCn-pentyl)amíno a podobné.
Pojem acyl použitý v textu označuje monovalentní substituent obsahující Ci-o alkylovou skupinu vázanou přes krabonylovou skupinu, např. acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, valeryl a podobné.
Pojem Ci-6 alkoxykarbonyl použitý v textu označuje monovalentní substituent obsahující Ci-6 alkoxy skupinu vázanou přes karbonylovou skupinu, např. methoxykarbony1, karbethoxy, propoxykarbonyl, isopropoxykarbony1, n-butoxykarbonyl, sek-butoxykarbonyl, t-butoxykarbony1, 3-methylbutoxykarbony1, n-hexoxykarbony1 a podobné .
Pojem 3 až 12 členný mono- nebo bi- cyklický systém” použitý v textu označuje monovalentní substituent vzorce -NR2R3 nebo -NR8R9, ve kterých R2 a R3 , nebo R8 a R9 společně s atomem dusíku tvoří 3 až 12 členný mono- nebo bi- cyklický systém, ve kterém jeden nebo více atomů uhlíku mohou být zaměněny atomy dusíku, kyslíku nebo síry, např. 1-pyrrolidyn, piperidino, morfolino, thiomorfolino, 4-methylpíperazín-l-y1, 7-azabicyklo[2,2,11 heptan-7-yl, tropanyl a podobné.
Pojem 3 až 6 členný nasycený kruhový systém použitý v textu označuje monovalentní substituent obsahující monocyklický nasycený systém s jedním nebo více hetero atomy volenými ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, mající 3 až 6 členů a jeho volnou valenci z atomu uhlíku, např. 2-pyrrolidy1, 4-piperidyl,
3- morfolinyI, 1 ,4-dioxan-2-y1 , 5-oxazoIidinyl, 4-isoxazo1 idiny1 nebo 2-th i omorfo1 i ny1.
• ·
- 8 Pojem bicykloalky1 použitý v textu označuje monoualentní substituent obsahující bicyklickou strukturu tvořenou 6 až 12 atomy uhlíku, např. 2-norbornyl, 7-norbornyl, 2-bicyklo12,2,2]oktyl a 9-bicyklof3,3,1]nonany1 Pojem aryl použitý v textu označuje fenyl, 1-naftyl nebo 2-naťty1.
Pojem heteroaryl použitý v textu samostatně nebo v kombinaci označuje monovalentní substituent obsahující 5 až 6 členný monocyklický aromatický systém nebo 9 až 10 členný bicyklický aromatický systém s jedním nebo více heteroatomy volenými ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, např. pyrrol, imidazol, pyrazol, triazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, isothiazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, thiadiazol, chinolin, isochinolin, chinazolin, chinoxalin, indol, benzimidazol, benzofuran, pterídin a pur i nPojem arylalkyl použitý v textu označuje přímý nebo větvený nasycený uhlíkový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaný aromatickým karbohydridem, např. benzyl, fenetyl, 3-fenylpropy1, 1-naftylmethy1, 2-(1-nafty1)ethyl a podobné.
Pojern aryloxy použitý v textu označuje fenoxy, 1-naftyloxy nebo 2-naftyloxy.
Pojem arylalkoxy použitý v textu označuje Ci-6 alkoxy skupinu substituovanou aromatickým karbohydridem, např. benzyloxy, fenetoxy, 3-feny1propoxy, 1-nafty1methoxy, 2-(1-nafty1lethoxy a podobné.
Pojem heteroarylalkyl použitý v textu označuje přímý nebo větvený nasycený uhlíkový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaný heteroaryÍovou skupinou, např. (2-furyljmethyl, (3-furyllmethy1, (2-thíenyllmethy1, (3-thíenyllmethy1, (2-pyridyllmethy1, 1-methyl-1-(2-pyrímidy1lethyl a podobné.
Pojem Ci-6 alkylsulfonyl použitý v textu označuje monovalentní substituent obsahující Ci-6 alkylovou skupinu vázanou přes sulfonylovou skupinu, např. methylsulfonyl, ethyIsulfony1, n-propyIsulfony1, isopropylsulfony1, n-butylsulfony 1, sek-butyIsulfony1, isobutyIsulfony1, t-butylsu1fony 1, n-pentyIsulfony1, 2-methy1buty1su1fony1, 3-methy1buty1su1fony 1, n-hexy lsu lfony 1 , 4-inethy 1 penty 1 su 1 f ony 1 , neopenty J sulf ony 1 , n-hexy1su1íony 1 a 2,2-dimethylpropylsu1fony1.
Pojem Ci -6 monoa1ky1ami nosu1fony 1 použitý v textu označuje monova1entn í substituent obsahující Ci 6 monoalkylamino skupinu
- 9 vázanou pres sulfonylovou skupinu, např. methylaminosulřony1, ethylami nosulfony1, n-propylaminosulfony1, isopropylaminosulfonyl, n-butylaminosulfony1, sek-butylaminosulfony1, isobutylaminosulfonyl, t-butylaminosu 1fony1, n-pentylaminosulfonyl, 2-methylbutylaminosulfony1, 3-methy1butylaminosulfonyl, n-hexylam i nosu lf onyl , 4-methylpěntylaminosulfonyl, neopentylam inosu 1í ony 1, n-hexylaminosulfony1 a 2,2-dimethylpropylaminosulfony1.
Pojem Ci-6 dia1ky1ami nosu1fony1 použitý v textu označuje monovalentní substituent obsahující Ci-6 dialkylamino skupinu vázanou pres sulfonylovu skupinu, např. dimethylaminosu1fony 1, N-ethy1-N-methylam i nosu1fony1, di ethylami nosulfony1, d i propy1am i nosulfony1, N-(n-buty1)-N-methylaminosulfony1, di(n-penty1)aminosulfony1 a podobné.
Pojem “Ci 6 alkylsu1finy1 použitý v textu označuje monovalentní substituent obsahující přímou nebo větvenou Cr 6 alkylovou skupinu vázanou pres sulfinylovou skupinu (-S(=0)-), např. methylsulfinyl, ethy1sulfinyl, isopropylsulfiny1, buty1su1finy1, pentylsulfiny1 a podobné.
Pojem Ci s alky 1karbonylamino” použitý v textu označuje amino skupinu, ve které jeden z atomů vodíku je substituovaný acylovou skupinou, např. acetamido, propionamido, isopropy1karbonylamí no a podobné.
Pojem (C3-6 cykloalkyl)Ci-6 alkyl použitý v textu samostatně nebo v kombinaci označuje přímý nebo větvený nasycený uhlovodíkový řetězec mající 1 až 6 atomů uhlíku, monosubstituovaný C3 - 6 cykloalkylovou skupinou, cykloalkylová skupina je volitelně mononebo póly- substituovaná Ci-6 alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci 6 alkoxy, např. cyklopropyImethy1, (1-methylcyklopropylimethy1, l-(cyklopropyl)ethy1, cyklopentyImethy1, cyklohexylmethyl a podobné.
Pojem arylthio“ použitý v textu samostatně nebo v kombinaci označuje arylovou skupinu vázanou přes dvojmocný atom síry mající její volnou valenční vazbu z atomu síry, arylová skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná Ci6 alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci-6 alkoxy, např. fenylthio, (4-methy1íeny1 ithio, (2-chlorofeny1)thi o a podobné.
Pojem arylsulíiny1“ použitý v textu označuje arylovou skupinu vázanou přes sulfinylovou skupinu (-S(=IJ)-i, arylová skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná C'16 alkylem, halogenem, hydroxy nebo C’i o alkoxy, např. fenyIsu1íiny1 , • · • · • ·
-10(4-chloroíenyl)sulfiny1 a podobné.
Pojem arylsuJfonyl použitý v textu označuje arylovou skupinu vázanou přes sulfonylovou skupinu, arylová skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná Ci -6 nebo Ci-6 alkoxy, např. fenylsulfonyl
Pojem Ci-6 monova1entn i alkylem, halogenem, hydroxy tosyl a podobné. použitý v textu označuje
Ci-e monoa1kýlamino skupinu např. methy1am i nokarbony1, monoa1ky1am i nokarbony1“ substituent obsahující vázanou přes karbonylovou skupinu, ethylaminokarbony1, n-propy1aminokarbony1, isopropylaminokarbony 1 , π-butylam inokarbony1, sek-butylaminokarbony1, isobutylamínokarbonyl, terč.butylaminokarbony1, n-pentylamínokarbony1,
2-methy1butylaminokarbony1, 3-methylbutylaminokarbony1, n-hexy1am i nokarbony1, 4-methy1penty1am i nokarbony1, neopenty1am i nokarbony 1, n-hexy1aminokarbony1 a 2,2-dimethylpropylaminokarbony1.
Pojem Ci—6 dialkylaminokarbony1 použitý v textu označuje monovalentní substituent obsahující Ci c dialkylamino skupinu vázanou přes karbonylovou skupinu, např. dimethylaminokarbony1,
N-ethy1-N-methylaminokarbony1, diethylamínokarbony1, dipropylaminokarbony1, N-(n-buty1)-N-methylaminokarbony1, di(n-penty1)aminokarbony1 a podobné.
Pojem Ci-6 monoa1 kýlaminokarbonylamino“ použitý v textu označuje amino skupinu, ve které jeden z atomů vodíku je substituovaný Ci e monoalkylaminokarbonylovou skupinou, např. methy1aminokarbony 1am i no, ethy1am i nokarbony1am i no, n-propy1am i nokarbony1am i no, isopropylami nokarbonyIam i no, n-butylam i nokarbonylam ino, sek-buty1am i nokarbonylamino, i sobuty1am i nokarbonylamino, terč.butylaminokarbonylamino a 2-methy1butylaminokarbonylamino. Pojem Ci-6 dialkylaminokarbonylamino použitý v textu označuje amino skupinu, ve které jeden z atomů vodíku je substituovaný Ci-6 dia1ky1aminokarbonylovou skupinou, např. dimethylarninokarbony 1amino, N-ethy1-N-methy1ami nokarbonylam i no, diethy1ami nokarbonzlam ino, dipropylaminokarbonylamino, N-Cn-butyl)-N-methylam i nokarbony 1 am i no, di(n-pentyl)aminokarbonylamino a podobné.
Pojem 5 nebo 6 členný heterocyklický systém použitý v textu označuje monocyklický nenasycený nebo nasycený systém obsahující jeden, dva nebo tři hetero atomy volené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a mající 5 členů, např. pyrrol, furan, thiofen, pyrrolin, dihydrofuran, dihydrothiofen, imidazol, pyrazol, pyrazolin, oxazol, thíazol, isoxazol, isothiazol,
1,2,3-oxadiazo1, furazan, 1,2,3-triazo1, 1,2,3-thi ad iazol nebo
2, 1,3-thiadiazol ; aromatický monocyklický systém obsahující dva nebo více atomů dusíku a mající 6 členů, např- pyrazin, pyrimidin, pyridazin, 1,2,4-triazin, 1,2,3-triazin nebo tetrazin; nearoinatický monocyklický systém obsahující jeden nebo více hetero atomů volených ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a mající 6 členů. např. pyran, thiopyran, piperidin, dioxan, oxazin, isoxazin, dithian, oxathin. thíazín, piperazin, thiadiazin, dithiazin nebo oxadiazin.
Pojem 5 nebo 6 členný kruh obsahující dusík použitý v textu označuje monovalentní substituent obsahující monocyklický nenasycený nebo nasycený systém obsahující jeden nebo více atomů dusíku a mající 5 nebo 6 členů, např. pyrro1idiny1, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidiny1, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, pyrroly1, 2H-pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidiny1, pyridazinyl, morfolino, thíomorfoli no, isothiazoly1, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazoly1,
1,3-dioxolanyl a 1,4-dioxolany1.
Vynález ve svém širokém spektru zahrnuje všechny optické isomery sloučeniny vzorce I, některé z nich jsou opticky aktivní a také jejich směsi včetně jejich racemických směsí.
Vzorec výhodné sloučeniny vzorce I předloženého vynálezu je volen ze skupiny vyjádřené všeobecným vzorcem
ve kterém
R1 a R5 nezávisle představují vodík; hydroxy; Ci-6 alkoxy; nebo Ci-6 alkyl, C3-6 cykloalkyl, C2 - 6 alkenyl nebo C2-6 alkinyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem a R4 představuje vodík; nebo
R4 společně s R*J představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 2 a atomem 3 vzorce I a R1 je definováno výše; nebo ·
R4 společně s R1 představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 3 a atomem 4 vzorce I a R5 je definováno výše;
D představuje -S(=0)2~ nebo -S<=0)-Vzorec dalšího výhodného celku vynálezu je volen ze skupiny vyjádřené všeobecným vzorcem
Ry 'R3 (Ib) ve kterém
R1 představuje vodík; hydroxy; Ci-6 alkoxy; nebo Ci-6 alkyl, C3-6 cykloalkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkinyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem a R4 představuje vodík; nebo R4 společně s R1 představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 3 a atomem 4 vzorce I;
D představuje -S(=O)R7= ve kterém R7 představuje Ci-e alkyl; nebo aryl nebo heteroaryl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem, hydroxy, Ci-6 alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, Ci-6 monoalkylnebo dialkylamino, kyano, acylem nebo C1-6 alkoxykarbonylem Vzorec dalšího výhodného celku vynálezu je volen ze skupiny vyjádřené všeobecným vzorcem
ve kterém
R1, Rs a R6 nezávisle představují vodík; hydroxy; Ci c alkoxy;
·· ·· ·· ·· ···· · · · · nebo Ci-6 alkyl, C3 6 cykloalkyl, C2-6 alkenyl nebo C26 alkiny1 volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem a R4 představuje vodík; nebo
R4 společně s R5 představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 2 a atomem 3 vzorce I a R1 a R6 jsou definované výše; nebo
R4 společně s R1 představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 3 a atomem 4 vzorce I a R5 a R6 jsou definované výše;
D představuje -S(=O)2- nebo 5(=0).
Výhodným všeobecným vzorcem vzorce I je (Ia).
L) dalšího výhodného celku vynálezu představuje -S(=0)2_R1 dalšího výhodného celku vynálezu představuje vodík, Ci 6 alkyl, C3 6 cykloalkyl nebo C2-6 alkenyl. Výhodné R1 představuje vodík nebo Cig alkyl.
R4 společně s R5 dalšího výhodného celku vynálezu představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 2 a atomem 3 vzorce I. R2 dalšího výhodného celku vynálezu představuje vodík, hydroxy, Ci-6 alkyl, C3-6 cykloalkyl nebo C2-6 alkenyl. Výhodné R2 představuje vodík nebo Ci-6 alkyl.
vynálezu představuje R8 , -OR8 , -NR8R9 je volitelně substituovaná Ci-6 alkylem; ve kterých R8 představuje vodík; C3-6 cykloalkyl; (C3-6 cykloa1ky1)Ci-6 alkyl; 3 až 6 členný nasycený kruhový systém obsahující jeden, dva nebo tři atomy dusíku, kyslíku nebo síry; nebo přímý nebo větvený Ci-is alkyl volitelně substituovaný halogenem, hydroxy, Ci 6 alkoxy, Ci e nebo arylem; R9 představuje vodík, alkyl; nebo R8 a R9 společně s atomem dusíku tvoří 4 až 6 členný kruh, výhodně 1-pyrro1 idy1, piperidin nebo morfolino.
R3 dalšího výhodného celku vynálezu představuje sekundární C3-6 alkyl, terciální C^-6 alkyl, C3-6 cykloalkyl nebo (C3-6 cykloa1ky1)methy1 volitelně mono- nebo póly- substituovaný Ci-6 alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci 6 alkoxy. Výhodné R3 předsta1-methylpropyl, 2-methylpropyl, t-butyl, 1,2-d i methylpropyl, 1,2,2-trimethy1propy1,
1-ethy1propy1, 1-ethy1-2-methy1propy1,
-ethyl -2,2-d imethy 1 propy 1 , 2,3,3-tri methy 1 buty 1 , 2-methy 1 buty 1 ,
1,5-dimethylhexy1, 3-methy1buty1, 3-methy1hexy1, cyklopropyl,
1-methy1cyk1opropy1, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropy ImethyI , 1-(cyk1opropy1)ethy1, cyk1obuty 1methy1 , cykloR3 dalšího výhodného celku nebo aryl, arylová skupina alkylthio, C3-6 cykloalkýlem Ci-6 alkyl nebo C3-6 cyklovuje isopropyl,
1,1-dimethylpropy1, 2,3-dímethy1butyl, pentyImethy1 nebo cyklohexylmethyl.
·· ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · • · · · ·· ····· ·· · • · · · ·
- 14 R2 a R3 společně s atomem dusíku dalšího výhodného celku vynálezu tvoří 6 členný kruh volitelně na 2 pozici substituovaný Ci-6 alkyiovou skupinou výhodně volenou ze skupiny zahrnující methyl, ethyl nebo isopropyl. Výhodným 6 členným kruhem ie piperidinový, piperazinový, morfolinový nebo thiomoríoli nový kruh.
R7 dalšího výhodného celku vynálezu představuje Ci-6 alkyl, fenyl nebo pyridyl.
A společně s atomy uhlíku 5a 6 vzorce I dalšího výhodného ce lku vynálezu tvoří 5 členný heterocyk1ický systém obsahující hetero atom volený ze skupiny zahrnující dusík a síru; 5 členný heterocyklický systém obsahující dva hetero atomy volené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru; 6 členný aromatický heterocyklický systém obsahující dva nebo tři atomy dusíku; 6 členný nearomatický heterocyklický systém obsahující jeden nebo dva hetero atomy volené ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry; heterocyklické systémy jsou volitelně mono- nebo disubsti tuované halogenem; C.'-i i 2 alkylem; C3-6 cykloalkylem; kyano; kyanomethylem, perha 1omethylem, sulfamoylem; Ci6 alkylthio; Ci-6 alkylsulfonylem; arylthio, ary1su1finylem, arylsulfonylem, arylová skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná Ci-6 alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci 6 alkoxy; t'i 6 alkoxykarbonyI-C1-6 alkylem; karbamyImethylem; karboxy-Ci-6 alkylem ;
ary 1oxy;
nebo <1,2,4-oxadiazol-5-y1)(1,2,4-oxadiazol-6-yl) t'16 alkylem, oxadiazolylová skupina je volitelně substituovaná Cic alkylem nebo C3-6 cykloalkylem; acylem; nebo 5 až 6 členný kruh obsahující dusík volitelně substituovaný fenylem nebo Cig a1 kýlemVýhodné A tvoří společně s atomy uhlíku 5 a 6 vzorce I thíeno[3,2-e]- nebo pyrrolo[3,2-e]- kruh, thiofen, imidazol, thiazol, pyrazol, ísoxazol nebo isothiazol, pyrazinot 2,3-e]-, pyrimidoL4,5-e] - , pyi'ímidol 5,4-e] - , pyridazino[4,5-e] - nebo pyridazino[4,3-e]- kruh, thiopyran, piperidin, dioxan, oxazin nebo d i th i on.
Výhodné sloučeniny tohoto vynálezu jsou= (6-chloro-3-(i,2-d imethyIpropy1)ami no-4H-th ienot 3,2-e]-1,2,4-th i adi az i ni -1,1-dí oxid;
<6-ch1oro-3-ethylam ino-4H-th ienol3,2-e]-1,2,4-th iad iazin)-1,1—d i ox i d ;
<6-ch loro-3- i s op ropy 1 am i no-411-th i enoí 3,2-el-l , 2,4 - l.h 1 adiazin) -1,1 -d i ox i d ;
• ·
- 15 ((R)-6-chloro-3-(1-fenylethyl)am1no-4H-thienof3,2-el-1,2,4-thiadiazi η)-1,1-dioxid;
(3-a 1ly1am í no-6-chloro-4H-th i enof3,2-e]-1,2,4-th i ad i azin)-1,1-diox id;
(6-ch1oro-3-cyklopropylam ino-4H-th ienot 3,2-e]-1,2,4-th iad iazi n)-1,1-dioxid;
(6-chIoro-3-hexylami no-4H-thi enof f3,2-e]-l,2,4-th iad iazi n)-1,1-dioxid;
<6-ch1oro-3-tetradecylam i no-4H-thienof 3,2-e]-1,2,4-fh iad iazi n) —1,1-dioxid;
(6-chloro-3-methy1am ino-4H-th i enot3,2-el-1,2,4-th i ad i azin)-1,1-d i oxid;
(3-benzylamino-6-chloro-4H-thienof3,2-el-1,2,4-thiadiazin)-1,1-d ioxid;
(6-chloro-3-oktylam i no-4H-thienof 3,2-e]-1,2,4-th i ad iazi η)-1,1-dioxid;
<6-chloro-3-isobutylami no-4H-th ienot3,2-el-1,2,4-thiad iazin)-1,1-dioxid;
(6-chloro-3-(4-fenylbuty1)am i no-4H-thienot3,2-e]-1,2,4-thiadi azi η)-1,1-dioxid;
(6-chloro-3-(1,5-d imethy1hexy1)ami no-4H-thienof 3,2-e]-1,2.4-fh i ad iazi η)-1,1-d i ox i d;
(6-chloro-3-propy1am i no-4H-th ienof 3,2-e]-l,2,4-thi ad i azin)-1,1-di ox id;
( (R)-6-chloro-3-<2-hydroxy-1-methylethyl)ami no-4H-thi enot 3,2-el-1,2,4-thi ad iazi η)-1 ,1-d iox i d;
{ (S)-6-chloro-3-(2-hydroxy-1-methy1ethyl)ami no-4H-th ienof 3,2-el-1,2,4-thiadiaziη)-1,1-dioxid;
((R)-3-sek-buty1am i no-6-chloro-4H-thi enof 3,2-e]-1,2,4-th iad i azi η)-1,1-diox id;
(3-butylam i no-6-ch1oio-4H-th i enof 3,2-e]-1,2,4-th i ad i azin)-1,1-dioxid;
(3-isopropylam ino-7-methy1-4,7-d ihydro-pyrazolof 4,3-e]-l,2,4-th iad i azin)-1,1-d i ox i d;
((S)-6-chloro-3-(1,2-dimethy1propylamino-4H-thienof3,2-el)-1,2,4 -th iad i az i η)-1,1-di ox i d;
((R)-6-ch1oro-3-(1,2-d imethy1propylam ino-4H-thi enof 3,2-e])-l ,2,4 -1h i ad i az in)-l,l-diox i d;
(3-i sopropy1am i no-6-methy1-4H-th i azo1οΓ4,5-e]-1,2,4-th i ad i azi n)- 1 , 1-d i ox i d;
• ·
-16<3-hexylam i no-6-methy1-4H-th iazolo[4,5-e]-1,2,4-thiad iaz i η)-1,1-dioxid:
<6-methy1-3-oktylam i no-4H-thlazolo[4, 5-e]-1,2,4-thiadi azi n)-1,1-dioxid;
í6-chloro-3-i sopropy1anino-4H-thi azolo[4,5-e]-l,2,4-thiad i azinl-1,1-d i oxid;
<6-d imethy lam i no-3 - i sopropy lam i no-4H-tli iazolo[4,5-e] -1,2,4-th i adiazin)-1,1-dioxid;
(6-bromo-3-i sopropy1am ino-4H-th iazolo[4,5-e]-1,2,4-th i ad i az in) -1,1-dioxid;
<3-isopropy1am i no-4H-thi azoloE4,5-e]-1,2,4-thiad iaz i η)-1,1-di oxid; <6-ethylthi0-3-isopropylamíno-4H-th iazolo[4,5-e]-1,2,4-thiadiazin) -1,1-dioxid;
<3-i sopropylam i no-6-methoxy-4H-th i azolol4,5-e]-1,2,4-thi ad iazi n)-1,1-dioxid;
<3-isopropylam i no-4H-thiazoloE 5,4-el-1,2,4-thi ad iazί η)-1,1-díoxid: <6-bromo-3-isopropylamino-4H-th iazoloE5,4-e]-1,2,4-th iadi azi n)-1,1-dioxid;
<6-chloro-5-bromo-3-i sopropylam i no-4H-thienoE 3,2-el-1,2,4-th iadi aziη)-1,1-d i oxid;
<5,6-di bromo-3-i sopropylam ino-4H-th ieno[3,2-e]-1,2,4-th iadiazin)-1,1-di oxid;
<6-benzensu1fony1-3-isopropylam i no-4H-thieno[3,2-el-1,2,4-th iad i az in)-l,l-di ox i d;
<6-chloro-3-isopropylam ino-5-nitro-4H-thienot3,2-e]-1,2,4-thiadi azi η)-1,1-dioxid:
<3-i sopropylam i no-5-methyl-4H-th i eno[3,2-e]-1,2,4-th i adiazin)—1,1-dioxid:
<3-i sopropylam i no-5-feny1-4H-th ienoE 3,2-e]-l,2,4-th i ad i az i n) -1,1-d i oxid;
<3-isopropylam i no-6-feny1-4H-th ienoE 3,2-el-1,2,4-thiad i az i n)—1,1-dioxid;
(6-kyano-3-i sopropy1am i no-5-methy]-4H-th i enoE3,2-e]-1,2,4-thiad i az i n)-1,1-di ox i d;
<6-kyano-3-isopropy1am i no-4H-thi enoE 3,2-e]-l,2,4-th iad i azi n)-1,1-d iox i d;
<3-i sopropy]am i no-5,6-d imethy1-4H-thi enoE 3,2-e]-1,2,4-th i adiazin)-1 , 1-d i ox i d;
<5-cyk1opropy1-3-i sopropy1am i no-4H-th i enoE 3,2-e]-1,2,4-th iad i azin >-1,1-di ox i d.
• ·
- 17 <3-isopropylam i no-5-(4-methoxyfeny1)-4H-th ienol3,2-el-1,2,4-thiad i azi n)-1,1-di oxi d;
<5-cyklohexyl-3-isopropylamino-4H-thieno[3, 2-e]-1,2,4-thiadiaz inl-1,1-dioxid;
í5-ethy1-3-i sopropylamino-4H-thi enol3,2-el-1,2,4-th iad iazí n>-1,1-d iox id;
í6-ch1oro-3-(3-methy1buty1)ami no-4H-thí enol3,2-e]-1,2,4-th iadi azin)-1,1-dioxid;
16-chloro-3-(3-methylhexy1lam i no-4H-thienol3,2-e]-1,2,4-thiadiazin)— 1,1-di oxid;
<3-isopropylam i no-4H-th ienol2,3-e]-l,2,4-th i ad i azin)-1,1-d ioxid; <3-isopropylamino-7-methy1-4H-thienol2,3-e]-1, 2,4-thiad iazin)— 1,1-d iox id;
<7-kyano-3-isopropylami no-6-methyl-4H-th ienol2,3-e]-1,2,4-th iadiazínl-1,1-dioxid;
<3-i sopropy1am i no-7-ethy1-4H-th i enol2,3-e]-1,2,4-th iadiazin!-1,1-dioxid;
<7-kyano-3-i sopropylam ino-G-methy1th io-4H-th ienol2,3-e]-1,2,4-thiadiazin)-1,1-dioxid;
<7-kyano-3-isopropy1am i no-4H-th ienol2,3-e]-1,2,4-th iad iazín>-1,1-dioxid;
<3-isopropylam ino-4H-th i enol3,4-e]-1,2,4-th i adi azin)-1,1-d i oxid; <5,7-di ch1oro-3-isopropylam i no-4H-th ienol3,4-el-1,2,4-th iadiazí n>
— 1,1-dioxíd;
(3-cyklopropylam ino-7-methy1-4,7-d ihydro-pyrazolot4,3-e]-l,2,4-thíadiazi ni-1,1-dioxid;
(3-hexy1am ino-7-methy1-4,7-d i hydro-pyrazolo14,3-e]-1,2,4-thiad i azi η)-1,1-dioxid;
<7-methy1-3-oktylamino-4,7-d i hydro-pyrazolot4,3-e]-1,2,4-thiadíazinJ-1,1-dioxíd;
(2,5-d i hydro-3-i sopropy1am i no-im i dazoT4,5-el-1,2,4-th i adiaz i n) — 1,1-d i ox i d;
<2,5-d i hydro-3-isopropy1am i no-5-methyl-im idazot4,5-el-1,2,4-thlatí i az i n ) -1,1-di ox i d;
<2,7-d i hydro-3-isopropy1am i no-7-methy1-ím i dazot4,5-el-1,2,4-thiad i azi η)-1,1-di ox id;
<3-isopropy1amino-4H-pyrazi not2,3-e]-l,2,4-thiadi azi n>-1,1-d ioxid <3 - i sopropy 1 am i no-5,7-d i methy 1-6,8-d i oxo-5,6,7,8-tetrahydro-411-pyr im idol4,5-e]-l ,2,4-thiadiazin)-l ,1-di ox i d;
- 18 <3-(1.2-dimethy í propy1)amino-2H-pyrazi not 2,3-e]-1,2,4-th iadi azin) -1,1-dioxid;
(3 - ( 1-methy 1 propy 1 )aroi no-2H-pyraz i not 2,3-e] -1,2,4-th i ad i az in)—1,1-dioxid;
<3-(2-methy1propy1)amino-2H-pyrazinot2,3-e]-1,2,4-thiad iazin)-1,1-dioxid;
£ 3-butylam ino-2H-pyrazi not 2,3-e]-1,2,4-thí adiazin)-l,1-d iox id;
< 3-propy1am i no-2H-pyrazinot2,3-e]-1,2,4-thi ad i azin}-l,1-d iox i d; £3-(1,2,2-trimethy1propyl)amino-2H-pyrazinot 2,3-e]-1,2,4-th iadiazin)-1,1-d i oxi d;
(6-ch1oro-3-(1,2-dimethy1propy1 lami no-2H-th ienof 3,2-e]-l,2,4-thiadiazinl-1,1-dioxíd;
(6-chloro-3-(1-methy1propy1 lami no-2H-thienot 3,2-e]-1,2,4-thiadiazinl-l,1-d iox i d (6~chloro-3-(2-methy1propy1lami no-2H-th ienot 3,2-e]-1,2,4-thi adiazin)-1,1-dioxid;
(3-butylami no-6-chloro-2H-th ienot 3,2-e]-1,2,4-th iadiazini-1,1-d i ox i d;
(6-chloro-3-propylami no-2H-thienot 3,2-e]-l,2,4-th iad iazinl-1,1-dioxid;
(6-chloro-3-(1,2,2-trímethy1propy1 lam i no-2H-thienot 3,2-e]-1,2,4-thiadiazinl-1,1-di oxid;
(3-(l,2-di methy1propy1 lam ino-2H-th i enot 2,3-e]-1,2,4-th iad i azi nl—1,1-dioxid;
(3- (1-methy1propy1 lam ino-2H-thienot 2,3-e]-1,2,4-thi ad iazi nl-1,1-dioxid;
(3-(2-methy1propyllamino-2H-thienof2,3-e]-1,2,4-thiadiazinl-l,1-d ioxid;
(3-butylam i no-2H-thí enof 2,3-e]-1,2,4-th iad iazin)-1,1-d iox i d;
£ 3-propylami no-2H-th ienot 2,3-e]-1,2,4-th iadi azinl-1,1-dioxid; (3-(1,2,2-trimethylpropy1 lam i no-2H-thienot 2,3-e]-1,2,4-th í adi azinl-1,1-dioxid;
(3-(1,2-dimethy1propyllamino-2H-pyrimidof4,5-e]-1,2,4-thiadíaz inl-l,l-diox i d;
(3-(1-methy1propyllam i no-2H-pyri m i dof4,5-e]-1,2,4-thi ad iazi n]-1,1-di ox i d;
(3-(2-methy1propy1lami no-2H-pyrim ido14,5-e]-1,2,4-th iadiazi nl - 1 , 1 -d i ox i d ;
(3-buty1am i no-2H-pyri m i dof 4,5-e]-1,2,4-th i ad iazi nl-1,1-diox i d;
{3-propyIam i no-2H-pyri m i dof 4,5-eI -1,2,4-th i ad i az i n1-1,1-d iox i d;
- 19 {3-(1,2,2-trimethylpropyl)amino-2H-pyrimido[4,5-e1-1,2,4-thiadiazinl-l,1-dioxid;
(3-(1,2-d imethy1propyl)amino~2H-pyridazino14,5-e]-1,2,4-th iadi azin)-1,1-dioxid;
(3-(1-methy1propy1)ami no-2H-pyri dazino14,5-e]-1,2,4-th i adiazin)-1,1-d iox i d;
(3-(2-methy1propy1)amino-2H-pyridazino[4,5-e]-1,2,4-thiadi azin)-1,1-d iox i d;
(3-butylam i no-2H-pyri dazi no[4,5-e]-1,2,4-th iad iazin>-1,1-d i oxid; (3-propy1am i no-2H-pyridazi nof4,5-e]-1,2,4-thi adiazin> -1,1-diox i d; (3-(1,2,2-trimethy1propyl)ami no-2H-pyri dazi no14,5-e]-1,2,4-th iadiazin]-1,1-dioxid.
Sloučeniny předloženého vynálezu ovlivňují přísun draslíku, působí jako látky uvolňující nebo tlumící ATP-regu1ováný přísun draslíku a jsou tedy použitelné při léčbě různých chorob kardiovaskulárního systému, např. cerebrální ischenie, vysokého krevního tlaku, ischemických srdečních chorob, angíny pectoris a koronárních srdečních vad; pulmonálního systému; gastrointestinálního systému; centrálního nervového systému a endokrinologických poruch.
Protože některé KATP-látky uvolňující přísun draslíku jsou schopné působit proti angiospazmu v bazilárních nebo cerebrálních tepnách, sloučeniny předloženého vynálezu mohou být použity při léčbě angiospazmatických poruch, např. subarachnoidálního krvácení a migréně.
Látky uvolňující přísun draslíku vysoce polarizují neurony a zpomalují uvolnění nervového medíátoru. Předpokladem je, že předkládané sloučeniny mohou být použity při léčbě různých chorob centrálního nervového systému, např. epilepsii, ischemii a degenerativních chorob nervového systému a při ošetření boiesti. Sloučeníny předloženého vynálezu působí na přísun draslíku v centrálním nervovém systému a mohou být tedy použity při léčbě různých neurologických a psychiatrických chorob, např. Alzheimerově chorobě, epilepsii a cerebrální ischemii.
Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být také použity pří léčbě chorob, se kterými je spojeno snížení krevního toku v kosterních svalech, např. Reynaudově chorobě a i n term i ten tn i klaudikaci. Dále, sloučeniny předloženého vynálezu mohou být použity při léčbě chronických nemocí dýchacího systému, např. astmatu, při ·· • · • · ··· · • ·· • · · · • · ·· • · · · • · · » «· ·· ·* ·· • · · · • · »· «·· · « • · · ·· ··
- 20 léčbě svalové nepevnosti druhotně působící na zadržení výtoku močového měchýře, mohou tedy kladně ovlivnit průchod ledvinových kamenů močovodem. Látky uvolňující přísun draslíku uvolňují hladké svaly močového měchýře, sloučeniny předloženého vynálezu mohou být tedy použity při léčbě inkontinence moče.
Předložené sloučeniny mohou být také použity při léčbě stavů vyplývajících z poruch gastrointestiná1ních funkcí pohyblivosti, např- při léčbě syndromu podrážděných střev. Dodatečně, tyto sloučeniny mohou být použity při ošetření předčasného porodu a bolestivé menstruaci.
Dále, látky uvolňující přísun draslíku povzbuzují růst vlasů, proto tyto sloučeniny mohou být použity pří léčbě plešatosti. Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být použity pro snížení sekrece insulinu u takových nemocí jako nezidíom a inzulom, při kterých hypersekrece inzulínu může být příčinou těžké hypoglykemie. Při obezitě se často setkáváme s hyperinzulinemií a rezistancí inzulínu. Tento stav by mohl vést k neinsulindependentní cukrovce (NIDDM). Předpokladem je, že látky uvolňující přísun draslíku a odtud sloučeniny předloženého vynálezu mohou být použity pro potlačení hyperinzulinemie a tím i pro prevenci proti cukrovce a snížení otylosti. Látky uvolňující přísun draslíku, tedy sloučeniny předloženého vynálezu, mohou být během léčby zjevné NIDDM hyperinzuli němíe přínosem pro obnovení senzitivity na glukózu a normálních sekrecí insulinu.
V případech počátečních insulindependentních diabetes (IDDM) nebo v případech prediabetes, látky uvolňující přísun draslíku a tedy předložené sloučeniny mohou být použity pro uvolnění beta-buněk, což může zabránit progresi autoimunní choroby.
Sloučeniny předloženého vynálezu, které působí jako blokátory Katp-přísunu draslíku, mohou být také použity při léčbě NIDDM. Výhodné sloučeniny předloženého vynálezu mohou být použity při léčbě nebo prevenci endokrinologických chorob, takových jako hyperinzu1 inemie a cukrovka.
Dalším hlediskem předloženého vynálezu v souladu s předešle uvedenými skutečnostmi ie použití sloučeniny všeobecného vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelné dodatečné kyselé soli jako terapeuticky akceptovate1né látky vhodné pro léčbu hyperínzuI inemie a léčbu nebo prevenci proti cukrovce.
Dále, vynález zahrnuje použití předkládaných sloučenin vzorce I jako léků použitelných při léčbě hyperinzu1 inemie a při prevencí
- 21 nebo léčbě cukrovky.
Dalším hlediskem předloženého vynálezu jsou metody přípravy výše uvedených sloučenin. Tyto metody zahrnují a) reakci sloučeniny vzorce II-
ve kterém A, B, D, R1 a odstupující skupina, taková výhodně chloro, bromo, jodo, se sloučeninou vzorce IIIR4 jsou definovány výše a Z je jako alkoxy, alkylthio, halogen, trimethylamino nebo methylsulfony1;
HN (III) 'R ve kterém R2 a R3 jsou definovány výše; využitím metod popsaných např. podle T.H. Cronon a spol., J. Hed. Chem. 1J_, 136 (1968); L. Raffa a spol., Farmaco Ed. Sci. 29, 411 (1974); B. Pirotte a spol., J. Hed. Chem. 36, 3211 (1993) vzniká sloučenina mající všeobecný vzorec I.
Další metoda zahrnu jeb) reakci sloučeniny vzorce IV'• ·
ve kterém R1 představuje vodík a A, B, 1) a X jsou definovány výše, nebo B je NH a R1, A, D a X jsou definovány výše; se sloučeninou vzorce III nebo její vhodnou solí za přítomnosti P2O5 a tercíálního aminu majícího vysokou teplotu bodu varu nebo jeho vhodné soli využitím metody popsané Jensenem K- G- a Pedersenem Ε. B., Chem. Ser., 20, 248-250 (1988) a Andersenem L., Nielsenem E-E- a Pedersenem Ε. B-, Chem. Ser., 29, 45-49 (1989), vzniká sloučenina všeobecného vzorce Ιο) reakci sloučeniny vzorce IV;
ve kterém R1 představuje vodík a A, B, D a X jsou definovány výše nebo B je NH a R1, A, D a X jsou definovány výše; se sloučeninou vzorce III nebo její vhodnou solí za přítomností chloridu titaničitého a rozpouštědla se kterým může vytvořit komplex, např. tetrahydrofuranu nebo směsi toluenu a anisolu, podle metod popsaných v R. I. Eryer, J. V Sternbach, J. a spo1., J. Hed Kur. .1. med .
Earley, G. E- Eield, V. Zally a L. H. Orq. Chem. 34, 1143-1145 (1969); J_ B. Press
Chem. 22, 725-731 (1979); nebo G. Roma a spol.,
Chem., 26, 489-496 (1991), vzniká sloučenina všeobecného vzorce I.
d) reakci sloučeniny vzorce V;
f A NHR1
A |f —>%Ο2ΝΉ2 (V) ve kterém R1 a A jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce VI
R3NC0 (VI) ve kterém R3 je definováno výše; využitím metody popsané v Chern J. W. a spol., J. HeLerocyr: l. Chem., 27 , 1909-1915 (1990), vzniká sloučenina všeobecného vzorce I, ve kterém D je SO2, B je >NR5, R2 představuje vodík a R4 a R5 společně tvoří vazbu.
e) reakci sloučeniny vzorce V:
A
NHR1 (V) so2nh2 ve kterém R1 a A jsou definovány výše; se sloučeninou vzorce VII
R3NHC(=O)C1 (VII) ve kterém R3 je definováno výše; vzniká derivát všeobecného vzorce 1, ve kterém 1) představuje SÍJ?. , B představuje >NR5 , R2 představuje vodík a R4 a R5 společně tvoří vazbu;
() reakci sloučeniny vzon;e V:
• ·
- 24 a II (V)
V__/ so2nh2 ve kterém R1 a A jsou definovány výše; se sloučeninou vzorce Vlil
Y
(VIII) ve kterém Y je NH nebo síra, nebo jejích vhodná sůl; využitím metody popsané v -- Kotovskaya S. K. a spol., Khim.-Farm. Zh. , 13, 54-57 (1979) a Toplíss J. G. a spol-, J. Org. Chem., 28, 2313 (1963), vzniká sloučenina všeobecného vzorce I, ve kterém D je SO2, B je >NR5, R4 a R5 společně tvoří vazbu, R2 a R3 jednotlivě představují vodík.
g) reakci sloučeniny vzorce IX za přítomnosti báze y λ^,νη-r11 a | (IX)
o o nebo její vhodné soli, kde R11 je R1 nebo EtOC(=O), ve kterém R1 a A jsou def inovány výše; se sloučeninou vzorce X • · • ·
- 25 R3 N=C=S (X) ve kterém R3 je definováno výše; vzniká adiční sloučenina, která může mít jednu ze dvou struktur XI nebo XII nebo být ve formě směsí těchto dvou
ze kterých úpravou kruhového uzavření, např. úpravou fosfogenem ve vhodném rozpouštědle, vzniká v případě, jestliže R11 je R1, sloučenina všeobecného vzorce I, ve kterém D je S(=0>2, B je >NR5, R2 představuje vodík a R4 a R5 společné tvoří vazbu a sloučenina všeobecného vzorce XIII, jestliže R11 je EtOC(=O);
s //\\ o o
A I (XIII) • · ·
h) hydrolýzu a následnou dekarboxyláci sloučeniny všeobecného vzroce XIII
vzniká sloučenina všeobecného struktury I, ve které D ie S(=0)2 . B ie >NR5, R1 a R2 jednotlivé představují vodík a R4 a R5 společně tvoří vazbu, např. zahřátím počáteční sloučeniny ve vodné bázi.
jsou jednak sloučeniny známé nebo být připraveny analogicky s přípravou
Počátečním materiálem sloučeniny, které mohou známých sloučenin nebo alanalogicky podle známých metod, které jsou popsaný např.
575-7 (1980), Ofitserov
Soedin., 1119-22
Kotovskaya S. K Meyer R. F. ,
M., Yoneda M (1973), Williams (1973), Bames A.
Soc. Chem. Commun v Huang B. - S. a spol.
V. I. a spol., (1976), Topliss J. G., U. a spol., Khim. - Farm. Zh
J. Hed. Chem. , 23, Khim. Geherotsikl.
S. 3,641,017 (1972), . , 13, 54-57 (1979), (1969) a Hattori Jap. , 46, 1890-1
J. Heterocycl. Chem. , 6, 407-408 a Goto M., Bu11. Chem. Soc.
T. R. a Cram D. J., J. Org. Chem., 38, 20-26
C., Kennewell P. D. a Taylor J. B., J. Chem. , 1973, 776-777, Stoss a Satzinger, Chem. Ber.,
109, 2097 (1976), Kresze G., Hatjiissaak A
Phosphorus Se 1fur (Fosforečná síra), 29, 41-47 (1987), Dillard R.
D., Ven T.T.,
Stark P
Pavey D. E., J. Hed. Chem., 23, 717-722 (1980).
Farmako1ogické metody
Schopnost sloučenin ovlivnit přísun draslíku a jeho cesty (kanálky) může být zjištěna různými metodami. Proud iontů (přísun draslíku) v jednotlivém kanálku buňky může být zaznamenán použitím techniky detekujících náplastí” Olami 11 0.
Nefer F., Sakman B. a Sigworth F. J
P. , Marty A. , Pliigers Arch. , 391, 85-100 (1981 ) ) .
Účinky sloučenin uvolňujících draslíkové kanálky mfiže být také měřena podle uvolnění aortálních obvodů u krys následujícími procedurami;
Část hrudní aorty krys mezi aortálním obloukem a membránou byla rozpitvána a připravena ve formě kruhové úpravy podle popisu Taylor P. D. a spol. , Brit. J. Pharmacol , 111, 42-48 (1994).
Po uplynutí ekvilibraění doby 45 minut pří tlaku 2 g dosáhly přípravy použitím požadované koncentrace fenylefrinu 80 % maximálního stažení. V okamžiku kdy reakce na fenyleírin (stažení) dosáhla předem stanovené úrovně byla do lázně souhrne dodávána silná vasodi 1atansční činidla po malých dávkách použitím polovičního protokolového molárního navýšení ve 2 minutových intervalech- Uvolnění bylo vyjádřeno v procentech tlaku stažení. Účinnost sloučeniny byla vyjádřena jako koncentrace nutná pro vyvolání 50 % uvolnění tkáně.
Uvolnění aortálních kruhů u krys
Sloučenina EC50 mikro M
1,2 2 15,0
6, 1
V beta-buňkách slinivky břišní uvolnění Katp přísunových cest může být stanoveno měřením následné změny cytoplasmatické volné Ca+2 koncentrace podle metody Arkhammer P. a spol., J. Biol. Chem., 262, 5448-5454 (1987).
86Rb+ výtok z beta-buněk
RIN 5F buněčná řada byla pěstována v RPMI 1640 s glutamaxem I, doplněna 10 % fetálním telecím sérem (od GibcoBRL, Scotland, UK) a upravena při atmosféře 5 % CO2 / 95 % vzduchu při teplotě 37 °C. Buňky byly odděleny Trypsin-EDTA roztokem (od GibcoBRL, Scotland, UK), resuscitované v médiu, dodán byl lmCi/ml * 86Rb+ a buňky byly přeloženy do mi krotítrátoru (96 komůrkových klastrů 3596, sterilní, od Costar Corporation, MA, USA) s hustotou 50000 buněk/komůrku v 100 m1/komůrkách, buňky rostly 24 hodin před • · ··· ···· · · · · • ····· ·· · · ···· ········ »·· ·· ·· · · ·· ··
- 28 jejich použitím jako testovaných vzorů.
Desky mikrotitrátoru byly 4 krát promyty Rínger tlumivým roztokem (150 mM NaCl, 10 mM Hepes, 3.0 mM KC1 , 1.0 mM CaCl2, 20 mM Sacharóza, pH 7,1). Bylo dodáno 80 ml Ringer tlumivého roztoku a 1 ml kontrolní nebo testované sloučeniny rozpuštěné v DMS0. Po 1 hodině inkubace při pokojové teplotě s víkem bylo 50 ml supernatantu přemístěno do píkodesek (Packard Instrument Company, CT, USA), dále bylo dodáno 100 ml MicroScin40 (Packard Instrument Company,
CT, USA). Desky byly spočítány v TopCount (Packard Instrument Company, CT, USA) s rychlostí 1 minuta/komůrka 32P programem. Kalkulace EC50 a Emax byla provedena pomocí SlideWrite (Advanced Graphics Software, lne. CA, USA) využívající logistické křivky se čtyřmi parametry; y = (a-d)/(l+(x/c)b)+d, kde a = aktivita ohodnocená pro nulovou koncentraci, b = faktor zešikmení, c = koncentrace ve středu křivky a d = aktivita ohodnocená pro nekonečně velkou koncentraci- EC50 = c a Emax = d v případě, jestliže křivka je zahnuta při nekonečně velkých koncentracích.
Zpomalení Rb-výtoku v 5 F buňkách
Sloučenina EC50 mikro M * 16
2,7
5,9
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné v šikovém rozmezí dávkování. Všeobecně, uspokojivé výsledky jsou získány při aplikaci denní dávky přibližně od 0,05 přibližně do 1000 mg, výhodně přibližně od 0,1 přibližně do 500 mg. Nejvýhodnější denní dávkování je přibližně od 5 mg přibližně do 200 mg. Přesné dávkování závisí na způsobu podávání, formě ve které je lék podáván, léčeném subjektu, tělesné váze léčeného subjektu a prioritách a zkušenostech vedoucího lékaře nebo veterináře.
Způsob podávání může být prováděn jakoukoliv metodou, která účinně dopraví aktivní sloučeninu 11a vhodnou nebo požadovanou stranu působení, např. orální nebo parenterá1 ní, např. rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulární nebo intranazální metodou podávání, výhodný je orální způsob podávání. Obvyklé prostředky zahrnují sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelné kysele; dodatečné solí smíchané • ·
- 29 s farmaceuticky akceptovatelným mastovým základem, kterým může být nosič nebo ředidlo, prostředek může být také zředěný nosičem nebo uzavřen uvnitř nosiče, kterým mohou být kapsle, taštičky, papírový nebo jiný obal- Při přípravě prostředku mohou být použity běžné techniky určené pro přípravu farmaceutických prostředků. Aktivní sloučenina může být např- promíchána s nočičem, zředěna nosičem nebo opouzdřena uvnitř nosiče, který může být ve formě ampulí, kapslí, taštiček, papírových nebo jiných obalů. Pokud nosič působí jako ředidlo, může být v pevném, tekutém nebo kapalném stavu a slouží jako pojivo, mastový základ nebo rozpouštědlo aktivní sloučeniny. Aktivní sloučenina může být adsorbována v granulovaném pevném obalu např. taštičce. Vhodnými nosiči jsou např. voda, solné roztoky, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxylováný (ethoxylace je alkoxylace ethoxy skupínou/skupinami) ricinový olej, želatina, laktóza, amylóza, stearát hořečnatý, talek, kyselina křemičitá, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, pentaerythrito1estery mastných kyselin, hydroxymethy1celulóza a polyvinylpyrrolidon. Formulace mohou také zahrnovat zvlhčující činidla, emulgační a suspendační činidla, konzervační činidla, sladidla nebo ochucovadla. Formulace vynálezu mohou být připraveny použitím procedur dobře známých ze současného stavu techniky tak, aby po podání pacientovi zajišťovaly rychlé, dlouhodobé nebo opožděné uvolnění aktivní s1ožky.
Farmaceutické přípravy mohou být sterilizovány a smíchány s pomocnými činidly, emulgátory, solí ovlivňující osmotický tlak, tlumivými roztoky a/nebo zbarvujícími a podobnými látkami, které nezpůsobují škodlivé nežádoucí reakce s aktivními sloučeninami.
Injikovatelné roztoky nebo suspenze, zejména vodné roztoky aktivní sloučeniny rozpuštěné v polyhydroxylováném ricinovém oleji, jsou vhodné pro parenterální aplikaci.
Pro orální podávání jsou vhodné zejména tablety, dražé nebo kapsle obsahující talek a/nebo karbohydrátový nosič, pojivo nebo podobnou látku. Výhodné nosiče tablet, dražé nebo kapslí zahrnují laktózu, kukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob. Při výrobě prostředku využívající oslazené pojivo může být použít sirup nebo léčebný nápoj.
Běžná tableta vhodná pro uvedenou aplikaci může být připravena běžnými technikami přípravy tablet a obsahuje:
• · · · · • ·
Aktivní sloučenina
Laktóza
Av i celR
Amber1 i teB
Stearat horečnatý
5,0 mg
67,8 mg Ph.Eur. 31,4 mg 1,0 mg
0,25 mg Ph.Eur.
Sloučeniny uvedené ve vynálezu, vzhledem k jejich vysokému stupni aktivity, mohou být podávány zvířatům v případě nutností léčení, prevence, eliminace, zmírnění nebo zlepšování různých chorob, které jsou uvedeny výše v textu, zejména endokrinologických chorob, takových jako hyperinzulinemie a cukrovka. Těmito zvířaty mohou být oba typy domácích zvířat, tedy společenské typy i chovná zvířata. Výhodnými subjekty jsou savci, zejména ělověk.
Příklady provedení vynálezu
Způsob přípravy sloučeniny vzorce I a připrav obsahujících tyto sloučeniny je dále ilustrován následujícími příklady, které však nejsou tímto výčtem nikterak 1 imitovány.
Příklad 1 (6-chloro-3-(1,2-dimethy1propy1)amino-4H-th ienoí3,2-e]-1,2,4-th i adiazin)-1,1-dioxi d
A.
a) ethy1-5-chloro-2-sulfamoy1thiofen-3-karboxylát
Roztok z kyseliny 2-(N-t-butylsulfamoy1)-5-chlorothioíen-3-karboxylově (60,0 g; 0,201 mol), který byl připraven způsobem popsaným v B. Unterhalf a S. Moghaddam, Pharmazie (Farmacie) 49, 115-117 (1994), v 700 ml čistého ethanolu nasyceného chloridem vodíku byl zahříván zpětným tepelným tokem a promícháván po dobu 17 hodin. Ochlazený roztok byl odpařen do suchosti a zbytek byl čištěn triturací vodou a vysušen, čímž se získalo 52,3 g (96 ^) cílové sloučeniny uvedené v názvu; 1H-NMR (DMS0-d6): 6 1,31 (t, J = 7 Hz, 3H, CIÍ3), 4,32 (q, J =7 Hz, 2H, CH2 ) , 7,55 (s, IH), 7,77 (br. s, 2H, NH2 ) .
- 31 b) 5-ch1oro-2-su1f amoy1th i ofen-3-karbohydraz i d
Ethy1-5-chloro-2-su1famoy1thiofen-3-karboxylát (50,0 g; 0,185 mol) byl dodán vcelku do 98 % hydrátu hydrazinu (50 ml) při promícháváni a pokojové teplotě. Reakce byla lehce exotermická. Roztok byl promícháván po dobu 90 minut a zkoncentrován. Zbytek byl zkrysta1izován triturací s 250 ml vody, pH směsi bylo upraveno na hodnotu 2 až 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Produkt byl oddělen filtrací, promyt vodou a vysušen, čímž se získalo 42,4 g (89 cílové sloučeniny uvedené v názvu; 1H-NMR (DMSO-ds): 8 4,7 (br. s, 2H, NH2), 7,49 (s, IH), 7,71 (br. s,
2H, NH2), 9,94 (br. s, IH, NH).
c) 5-chloro-2-su1famoy1-3-thiofenkarbonylazíd
Roztok z dusitanu sodného (3,0 g; 43,4 mmol) ve 20 ml vody byl po kapkách dodáván pří promíchávání a teplotě 0 °C do roztoku z 5-chloro-2-sulfamoy1thiofen-3-karbohydrazidu (10,0 g; 39,1 mmol) a 80 ml ÍM kyseliny chlorovodíkové a směs byla promíchávána po dobu 15 minut. Vysrážené částečky byly odděleny filtrací, promyty vodou a vysušeny, čímž se získalo 9,93 g (96 %) cílové sloučeniny; iH-NMR (DMSO-ds)^ 6 7,55 (s, IH), 7,97 (br. s, 2H, NH2)d) <6-ch1oro-2,3-di hydro-3-oxo-4H-th ienol3,2-e]-1,2,4-th iadi azi n)-1,1-díoxid
5-chloro-2-sulfamoy1-3-thiofenkarbonylazid (7,0 g; 26,2 mmol) byl po částech dodáván do 50 ml suchého toluenu po dobu 10 minut. Směs byla promíchávána po dobu 5 minut a ochlazena v ledové lázni. Sraženina byla oddělena filtrací, promyta toluenem a vysušena, čímž se získalo 5,90 g (94 cílové sloučeniny; bod tání
245-248 °C dekoprese; Ul-NMR (DMSO-ds)’ 6 6,93 (s, IH), 11,98 (s, IH, NH).
e) (6-chIoro-3-(1,2-d imethy1propy1)am i no-4H-th ienol3,2-e]-1,2,4-thiadiazin)-1,1-dioxid
Oxid fosforečný (2,84 g; 20 mmol), N,N-dimethylcyk1ohexy1amin (5 ml, 33 mmol) a 1,2-di methy1propy1amin-hydroch1 ořid (2,47 g;
• ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ···· ··· ···· ···· • ··· ·· · · · · ··· · · ········· ····· ·· ·· · · · ·
- 32 20 mmol) byly opatrně smíchány v tříhrdlé baňce vybavené mechanickým míchadlem a kondenzátorem s chlorkalciovou trubkou. Směs byla zahřívána v olejové lázni při teplotě 200 °C až do okamžiku získání homogenní hmoty. Následně byl dodán {6-chloro-2,3-d i hydro-3-oxo-4H-th i enol3,2-e]-1,2,4-thiad i azí η)-1,1-dioxid) (1,2 g; 5 mmol) a směs byla promíchávána při teplotě 240 °C po dobu 45 minut. Směs byla ponechána vychladnout na teplotu přibližně 100 °C, bylo dodáno 150 ml vody a promíchávání pokračovalo při pokojové teplotě po dobu přibližně 1 hodiny. Hydrolýzovaná směs byla přefiltrována, tmavá sraženina byla promyta vodou a rozpuštěna ve vařícím ethanolu, upravena uhlím, přefiltrována a konečně odpařena do suchosti. Chromatografií odpařením (ethylacetát/si1ikagel) se získalo 105 mg (7 čisté cílové sloučeniny; bod tání 216-218 °C; 1H-NMR (DMS0-d6)- S 0,90 (d,
6H, CH(CH3)2), í , 08 (d, 3H, NCI1CH3 ) , 1,75 (m , IH, CH(CH3 )2 ) ,
3,65 (in, IH, NHCH), 7,11 (br. s, 2H, 5-H + NH), 10,68 (s, IH,
NH); MS m/e: 307/309 (M+).
Alternativně, sloučenina < 6-chloro-3-(1,2-d imethylpropy1)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thíad iazin)-1,1-dioxid mohla být připravena následujícím způsobem
B.
a) <3,6-dichloro-4Il-thienol3,2-e]-1,2,4-thiadiazin)-1,1-díoxid
Suspenze z <6-chloro-2,3-d i hydro-3-oxo-4H-th i enoí 3,2-el-1,2,4-thiadiazin)-l,1-dioxidu (10,75 g, 0,045 mol) v fosforoxychloridu (100 ml) byla ochlazena v ledové lázní. Do suspenze byl po kapkách dodán suchý pyridin (7,3 ml, 0,09 mol) takovým způsobem, aby teplota směsí nepřesáhla 10 °C. Směs byla dále zahřívána pří teplotě 95 °C až 100 °C po dobu 16 hodin a ochlazena na pokojovou teplotu. Žlutá sraženina byla odstraněna filtrací a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Do zbytku bylo dodáno 200 g ledu a výsledná směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny a přefiltrována. Oddělená pevná látka byla rozpuštěna v nasyceném vodném hydrouh1 iěitanu sodném (100 ml) a přefiltrována pro odstranění malého množství nerozpustného materiálu. Po úpravě odbarvujícím uhlím byl upraven pH faktor filtrátu na hodnotu 2 4M kyselinou chlorovodíkovou, vytvořená sraženina byla přefiltrována, promyta vodou a vysušena, čímž se získalo 5,55 g (48 %) cílové sloučeniny; bod tání >240 °C dekomprese.
• A A A 4
A A 4
A A AA
A ·
- 33 b) (6-ch1oro-3-(1,2-dimethylpropyl)amino-4H-thieno[3, 2-el-1,2,4-thiadiazin)-1,1-d i oxid
Roztok z (3,6-dichloro-4H-thi eno[3,2-el-1,2,4-th iadiazini-1,1-dioxidu (0,5 g, 1,94 mmol) v 1,2-dimethylpropylaminu (5 ml) byl promícháván v utěsněné baňce po dobu 48 hodin při teplotě 100 °C. Ochlazená směs byla zkoncentrována ve vakuu a zbytek byl promíchán s vodou (20 ml), následovalo upravení pH faktoru na hodnotu 2 4M kyselinou chlorovodíkovou. Bezprostředně vytvořený lepkavý produkt krystalizoval během promíchávání směsi při teplotě 0 °C po dobu přibližně 2 hodin. Sraženina byla oddělena filrací, promyta vodou a překrystalizována ze směsi ethylacetátu/ methanolu, následovalo vysušení ve vakuu při teplotě 60 °C přes noc, čímž se získalo 0,43 g (72 %) čisté cílové sloučeniny.
Příklad 2 < 6-chloro-3-ethylamí no-4H-thienot3,2-el-1,2,4-th iadiazi η)-1,i-d i -oxid
Oxid fosforečný (2,84 g, 20 mmol), N,N-dímethylcyklohexylamin (3 ml, 20 mmol) a ethyIamín-hydrochloríd (1,63 g, 20 mmol) byly opatrně promíchány a směs byla zahřívána a promíchávána na olejové lázni při teplotě 180 °C po dobu 20 minut. Do homogenní hmoty byl dodán (6-chloro-2,3-dihydro-3-oxo-4H-thienoC3,2-el-1,2,4-thiadiazin)-1,1-dioxid (1,2 g, 5 mmol) a směs byla promíchávána při teplotě 180 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu přibližně 100 °C byla dodána voda (150 ml) a směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě. Následně byla směs podrobena extrakci s ethylacetátem (3 x 100 ml). Organická fáze byla promyta nasyceným vodným hydrouh1 ičitaném sodným, vysušena a upravena odpařováním do suchosti. Zbytek byl překrysta1 izován ze směsi ethylacetát/methanolu, čímž se získalo 282 mg (21 %) cistě cílové sloučeniny; bod tání 271-274 °C; 1H-NMR (DMS0-de>): 6 1,11 (t, 3H, CH3 ) , 3,22 (m, 2H, CH2 ) , 7,04 (s, IH, 5-H), 7,3 (br. s, IH, NH), 11,1 (br. s, IH, NH); MS m/e265/267 (M*); (Cy He N3 C11 02 S2 ) propočteno C 31,64 H 3,03 N 15,81, základ C 31,57 H 3,12 N 15,63.
• ·
Příklad 3 (6-chloro-3- isopropyIamino-4H-th i enof 3,2-e]-l,2,4-thiadiazin) -1,1-dioxid
A.
Cílová sloučenina byla připravena podobným způsobem popsaným v příkladu 2, jako primární amin byl však použit isopropylamín-hydrochlorid (1,91 g, 20 mol). Výnos: 150 mg (11 %); bod tání 281-283 °C (ethylacetát); 1H-NMR (DMSO-de):
CH(CH3)2), 3,88 (m, IH, CH) , 7,08. (s, IH, 5-H),
NH), 10,74 (br. s, IH, NH); MS m/e (C8H1ON3CI1O2S2) propočteno C 34,35 H 3,60 C 34,37 H 3,70 N 14,95S 1,15 (d 7,20 (br. 279/281
6H, d, IH, (M* ) ;
15,02, základ
Alternativně, <6-chloro-3-isopropyIamino-4H-thieno[3,2-e]-l,2,4-thi adiazid)-1,1-díoxid mohl být připraven následujícím způsobem Ba) terč.butylamíd kyseliny 3-amino-5-chlorothiofen-2-sulfonové
Roztok z 38,1 g (0,15 mol) t-butylamidu kyseliny 5-chlorothiofen-2-sulfonové v 300 ml suchého tetrahydrofuranu byl ochlazen na teplotu -70 °C a následně byl dodán n-Buli (190 ml,
1,6 M v hexanu) upravující hodnotu teploty < -65 °C. Po jeho dodání byla směs ponechána zahřát na -20 °C a promíchávána při této teplotě po dobu 30 minut- Dále by dodán roztok z p-toluensulfonylazidu (34 g, 0,17 mol) v 100 ml suchého tetrahydrofuranu upravující hodnotu teploty na -20 °C a ochlazovací lázeň byla odstraněna. Jakmile teplota směsi dosáhla pokojové hodnoty byla dodána voda (100 ml). Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla podrobena extrakci s toluenem (2 x 50 ml). Do sloučených organických fází byl dodán hexadecyltributyIfosfoniumbromid (7,62 g, 15 mmol), následovalo dodání po kapkách roztoku borohydrídu sodného (6,58 g, 0,174 mol) a 20 ml vody s promícháváním a ochlazováním na pokojovou teplotu. Směs byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě, následně byla dodána voda (100 ml). Organická fáze byla oddělena, promyta vodou (2 x 100 ml), vysušena a odpařena do suchostí- Olejový zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (150 ml) a promyt 1 N hydroxidem sodným (6 x 100 • ·· «· ·· ·· ·· ·· · * ©«·· ···· • · · ···· ···· • ··· · · ·· · · ··· · · » · ···· · · · ·©· ·· ·· · · ·· ·· ml). Organická fáze byla vysušena síranem sodným a odpařena, čímž se získal hmotnostní výnos (40,6 g) surové cílové sloučeniny ve formě oleje, který byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění.
b) 3-am i no-5-chlorothi ofen-2-su1f onam i d-hydrochlor id
Terč.butylam i d kyše1 i ny 3-am i no-5-ch1oroth i ofen-2-sulfonové (40,4 g) ve 200 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové byl zahříván při teplotě 50 °C až 60 °C a promíchávání po dobu 2,5 hodin. Surový produkt byl oddělen z ochlazené směsí filtrací, vysušen a čištěn trituraci 60 ml etheru, čímž se získalo 17,8 g (48 %) cílové sloučeniny- 1H-NMR (DMS0-de): δ 6,64 (s, IH), 6,84 (č1stý br., 5H).
c) N-(3-ami no-5-ch1oro-2-th ienylsu1fony1)-N’- isopropy1thiourea
Terc.butoxid draslíku (0,49 g, 4,4 mmol) byl dodán do roztoku z 3-amino-5-chlorothiofen-2-sulfonamid-hydrochloridu (0,5 g, 2,0 mmol) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) pří promíchávání v ledové lázni. Po 5 minutách byl do výsledné suspenze po kapkách dodán isopropyl-isothiokyanat (0,26 ml, 2,4 mmol) a směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Chladící lázeň byla odstraněna a promíchávání pokračovalo pří pokojové teplotě po dobu 30 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno při teplotě < 50 °C, do zbytku bylo dodáno 25 ml vody, směs byla upravena odbarvujícím uhlím a přefiltrována. Okyselením filtrátu kyselinou octovou upravující pH faktor na hodnotu 3 až 4 a filtrací se získalo 0,50 g (80 %) cílové sloučeniny; bod tání 142,0-142,5 °C dekoprese, 1H-NMR (DMS0-d&): 6 1,12 (d, 6H), 4,25 (m, IH), 6,48 (br. s,
2H), 6,65 (s, IH), 8,02 (d, 111), 11,2 (br. s, 1H).
d) (6-chloro-3-isopropy1amino-4H-thienof3,2-e]-1,2,4-thíadiazi n)-1,1-dioxid
Fosgen (1,14 ml, 20 % v toluenu) byl po kapkách dodán do roztoku z N-(3-amino-5-chloro-2-thienylsulfony1)-N'-1sopropy1thiourey (0,63 g, 2,0 mmol), suchého triethylaminu (0,56 ml, 4,0 mmol) a suchého tetrahydrofuranu (10 ml) při promíchávání a teplotě 0 °C. Směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C a odpařena do suchosti. Zbytek byl triturován vodou, sraženina »· ·· • 4 β · · ·
9·· ··· · · • · · ·· 99 čímž se získalo filtrací, promyta vodou a vysušena cílové sloučeniny.
byla oddělena 0.52 g (93 *)
A1 ternativně
-th iad i az i η) -1
C.
(6-ch1oro-3-isopropylamíno-4H-th ienol3,2-e1-1,2,41-dioxid mohl být připraven následujícím způsobem
Roztok z (3,6-dichloro-4H-th ieno[3,2-e]-1,2,4-th i adiazin}-l,1-dioxidu <1,5 g, 5,83 mmol) a isopropylamínu (10 ml) byl promícháván v teflonové tlakové láhvi z nerezavějící oceli při teplotě 100 °C po dobu 24 hodin. Přebytek aminu byl odpařen, zbytek byl promíchán s vodou (25 ml), následovalo dodání 4M kyseliny chlorovodíkové upravující pil faktor na hodnotu 2. Směs byla promíchávána v ledové lázni po dobu přibližně 1 hodiny, čímž se získalo 0,99 g (61 %) cílové sloučeniny ve formě krystalického produktu.
Příklad 4 <(R)-6-ch1oro-3-(1-fenylethy1)am i no-4H-thienot 3,2-e]-1,2,4-thiadi azin)-l,1-dioxid
Cílová sloučenina byla připravena z 3-amino-5-chlorothiofen-2-sulfonamid-hydrochloridu a L-cc-methy lbenzyl isothiokyanatu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu 3Bc až d; bod tání 195-204 °C (ethylacetát), 1H-NMR (DMS0-d6): δ 1,46 (d, 3H), 4,95 (m, IH), 7,1 (s, IH), 7,2-7,45 (m, 5H), 7,78 (br. s, IH),
10,85 (s, IH).
Příklad 5 (3-a1lylam ino-6-chloro-4H-th ienol3,2-e]-1,2,4-thiad iaz in)-1,1-d i oxid
Cílová sloučenina byla připravena z 3-amino-5-chlorothíofen-2-sulfonamid-hydrochloridu a allylisothiokyanatu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu 3Bc až d; bod tání 217-221 °C; 1H-NMR (DMS0-d6): δ 3,83 (zborcený t, 2H), 5,08-5,27 (m, 2H), 5,75-5,99 (m, IH), 7,07 (s, IH), 7,49 (br. L, IH), 11,1 ( s , 1H ) .
- 37 Příklad 6 (6-ch loro-3-cyklopropy lam i no-4H-t.liienoí 3,2-e] -1,2,4-th í adiazin) -1,1—d ioxid
Cílová sloučenina byla připravena z 3-amino-5-chlorothiofen-2-sulfonamid-hydrochloridu a cyklopropy1-isothiokyanatu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu 3Bc až d; bod tání 272-273 °C; 1H-NMR (DMSO-d&); S 0,55 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 2,6
Cm, 111), 7,10 (s, IH), 7,88 (br. s, IH) , 10,95 (br. s, IH) .
Příklad 7 (6-chloro-3-hexylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-th iadiazid)-1,1-dioxid
Cílová sloučenina byla připravena z 3-amino-5-chlorothiofen-2-sulfonamid-hydrochloridu a n-hexy1 isothiokyanatu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu 3Bc až d; bod tání 207-209 °C; 1H-NMR (DMS0-d6) = 00,87 (zborcený t, 3H), 1,28 (m, 6H), 1,51 (m, 2H), 3,17 (g, 2H), 7,05 (s, IH), 7,30 (br. s, 111),
11,01 (s, 1H).
Příklad 8 í6-ch1oro-3-tetradecy1ami no-4H-thíenoC3,2-e]-1,2,4-thiadiazin)-1,1-díoxid
Cílová sloučenina byla připravena z 3-amino-5-chlorothiofen-2-su1fonamid-hydroch1oridu a n-tetradecy1-isothiokyanatu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu 3Bc až d; bod tání 157-158 °C; 1H-NMR (DMS0-d6) = 60,85 (zborcený t, 3H), 1,25 (m, 22H), 1,50 (m, 2H), 3,19 (g, 2H), 7,05 (s, IH), 7,26 (br. s,
IH), 10,95 (br. s, IH).
Příklad 9 (6-ch1oro-3-metliylam i no-4H-thi enoí 3,2-eJ-1,2,4-thi ad i az id)-1,1-d i ox i d • · • ·
- 38 Cílová sloučenina byla připravena z 3-amino-5-chlorothiofen-2-sulfonamid-hydrochloridu a methylisothiokyanatu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu 3Bc až d; bod tání > 190 °C dekoprese; 1I1-NMR (DMS0-d&)- δ 2,75 (s, 3H), 7,02 ( IH), 7,25 (br, IH), 11,3 (br. s., 1H).
Příklad 10 (3-benzylamino-6-chloro-4H-thíenoí 3,2-eJ-1,2,4-thiadiazin)-1,1-di oxid
Cílová sloučenina byla získána z 3-amino-5-ch]orothiofen-2-sulfonamid-hydrochloridu a benzylisothiokyanatu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu 3Bc až d; bod tání 223-226 °C; 1H-NMR (DMS0-d6>- 6 4,42 (d, 2H), 7,05 (s, IH), 7,30 (m, 5H), 7,78 (br. t, IH), 11,22 (br. s, 1H).
Příklad 11 (6-chloro-3-oktylamíno-4H-thienol 3,2-e]-l,2,4-thiadiaz in)-l,l-dioxid
Cílová sloučenina byla získána z 3-amino-5-chlorothio£en-2-sulfonamid-hydrochloridu a n-oktylisothiokyanatu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu 3Bc až d; bod tání >190 °C dekomprese; 1H-NMR (DMSO-de)= δ 0,85 (t, 3H), 1,28 (m,
10H), 1,50 (m, 2H), 3,18 (g, 2H), 7,03 (s, IH), 7,25 (br. s,
IH), 10,2 (br. s, IH).
Příklad 12 <6-chloro-3-isobutylam ino-4H-th ieno[3,2-el-1,2,4-th řad iaz in)-1,1-diox id
Cílová sloučenina byla připravena z 3-amino-5-chlorothiofen-2-sulfonamíd-hydrochloridu a isobutyl-isothiokyanatu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu 3Bc až d; bod tání 262-264 °C; 1H-NMR (DMSO-de)-' δ 0,90 (d, 6H), 2,85 (m, IH), 3,02 (t, 2H), 7,08 (s, IH), 7,3 (br. s, IH), 10,9 (br. s, IH).
• · • · ··· · · ·· · • · · · · ·· • ····· ·· · • · · · · · ··· ·· · * ··
- 39 Příklad 13 (6-cIi 1 oro-3-(4-fenylbuty 1 )am i no-4H- thi enoí 3,2-el-1,2,4-tIiiadiazin) — 1,1-dioxi d
Cílová sloučenina byla připravena z 3-amino-5-chlorothiofen-2-sulfonamid-hydrochloridu a 4-fenylbuty1-isothiokyanatu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu 3Bc až d; bod tání 201-205 °C; 1H-NMR (DM50-d6)- 5 1,55 Cm, 4H), 2,6 (t, 2H), 3,2 (g, 2H), 7,04 (s, IH), 7,1-7,4 (m, 6H), 10,94 (br. s, IH) Příklad 14 {6-chloro-3-(1,5-dimethy1hexy1)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiad í az i n)-1,1-d i ox i d
Cílová sloučenina byla připravena z 3-amino-5-chlorothiofen-2-su1fonamid-hydrochloridu a 1,5-d i methylhexy1-isothiokyanatu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu 3Bc až d; bod tání 197-199 °C (ethylacetát); ΊΗ-NMR (DMSO-de)- δ 0,85 (d, 6H), 1,12 (d, 3H), 1,1-1,6 (m, 7H), 3,77 (m, IH), 7,07 (s, IH),
7,12 (br. s, IH), 10,72 (br. s, 1H).
Příklad 15 < 6-chloro-3-propylamíno-4H-thienoí 3,2-e]-1,2,4-thiadiazidl-1,1-d ioxí d
Cílová sloučenina byla připravena z <3,6-dichloro-4H-thienoí3,2-e]-1,2,4-thiadiazid)-1,1-dioxidu a n-propy1aminu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu lBb, směs však byla promíchávána po dobu 16 hodin při teplotě 60 °C; bod tání 258-261 °C (ethylacetát); 1H-NMR (DMSO-de)= δ 0,89 (t, 3H), 1,52 (sext, 2H), 3,15 (q, 2H), 7,05 (s, IH), 7,29 (br. s, IH), 10,95 (br. s, IH).
• · • ·
- 40 Příklad 16 í(R)-6-chloro-3-(2-hydroxy-l-methylethy1)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin)-1,1-dioxid
Cílová sloučenina byla připravena z (3,6-d ich 1 oro-411-thieno[3,2-el-1,2,4-thiadiazíη)-1,1-di oxidu a (R)-(-)-2-amino-1-propanolu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu lBb; bod tání 203-204 °C (voda); 1H-NMR (DMS0-de); 6 1,11 Cd, 3H), 3,4 (d, 2H), 3,78 Cm, IH), 4,95 (br. s, IH), 7,05 (br. s, IH), 7,09 Cs, IH) , 10,8 (br. s, 1H).
Příklad 17 <(S)-6-chloro-3-(2-hydroxy-l-methylethy1)amíno-4H-thienol3,2-el— 1,2,4-th iadiazin)-1,1-dioxid
Cílová sloučenina byla připravena z (3,6-dichloro-4H-thienoC3,2-e]-1,2,4-thiadiazíη)-1,1-díoxidu a L-alaninolu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu lBb; bod tání 204-206 °C (voda); 1H-NMR (DMS0-d6)
2H), 3,78 Cm, IH), 4,95 (br. s, IH), 7,05 IH), 10,8 (br. s, IH) .
1,11 (d, 3H), 3,4 (d, (br. s, IH), 7,09 (s,
Příklad 18 [(R)-3-sek-butylamino-6-chloro-4H-thieno[3,2-el-1,2,4-thi adiazid) —1,1-dioxid
Cílová sloučenina byla připravena z 3,6-dichloro-4H-thienol3,2-e]-1,2,4-thiadiazíη)-1,1-díoxid a (R)-(-)-sek-butylaminu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu lBb; bod tání 215-220 °C (voda); 1H-NMR (DMS0-d6)- 6 0,88 (t, 3H), 1,11 (d, 3H), 1,48 (m, 2H), 3,69 (m, IH), 7,07 (s, IH),
7,14 (br. s, IH), 10,75 (br. s, IH).
- 41 Příklad 19 <3-but,y lamino-6-chloro-4H-thieno[3,2-e]-1, 2,4-thiadiazin) -1,1-díox i d
Cílová sloučenina byla připravena z 3-amino-5-ch1orothioíen-2-sulfonamid-hydrochloridu a n-butylamino-isothiokyanatu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu 3Bc až d; bod tání 218-219 °C; 1H-NMR (DMSO-d&): δ 0,90 (t, 311), 1,35 (s, 2H), 1,50 (q, 210, 3,18 (q, 210, 7,02 (s, 1IO, 7,25 (br. s, HO,
10,95 (br. s, HOPříklad 20 <3-isopropy1am i no-7-methyl-4,7-d i hydro-pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-th i a diazinl-l,1-dioxíd
a) 1-methy1-5-su1famoy1pyrazo1-4-karbohydrazid
Ethy1-1-methy1-5-sulfamoylpyrazol-4-karboxylát (1,0 g) připravený podle Bel lem i na a Festala, J. cyklické chemie) 1984, 21,
Heterocykl- Chem. (Magazín hetero1017, byl promícháván s 1 ml hydrazin-monohydrátu po dobu 3 hodin při pokojové teplotě, následovalo odpařování do suchosti a podroben extrakci s 25 ml
Zbytek byl vstřebán v 5 ml vody dichloromethanu- Vodná fáze byla odpařena, čímž se získalo 0,85 g (90 %) cílové sloučeniny ve formě pomalu krystalizujícího oleje. Triturací ml směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 2 bod tání 172-173 °C.
byl získán čistý produkt;
b) 1-methy1-4-(azi dokarbony1)pyrazo1-5-sulfonam id
Roztok z dusitanu sodného (0,19 g) a 5 ml vody byl při promíchávání a teplotě 0 °C po kapkách dodáván do roztoku z l-methyl-5-sulfamoy1pyrazo1-4-karbohydrazi du chlorovodíkové- Výsledná směs byla a následně přefiltrována sušen ve vakuu, čímž se ve formě krystal ické pevné látky. Produkt byl čistý podle TLC (ethylacetát) a byl okamžitě použit, v dalším kroku.
(0,55 g) a 8 ml 1M kyseliny promíchávána po dobu 15 minut Filtrační koláč byl promyt vodou a vyzískalo 0,29 g (47 cílové sloučeniny
- 42 c) 1-methy1-4-(ethoxykarbony 1ami no)pyrazol-5-sulfonamid
1-methy1-4-(azidikarbony 1)pyrazo1-5-sulfonam id (0,29 g) byl dodáván do 10 ml čistého ethanolu při teplotě zpětného tepelného toku po dobil 5 minut- Výsledný roztok byl podroben zpětnému tepelnému toku po dobu 15 minut a následně odpařen, čímž se získalo 0,33 g cílové sloučeniny ve formě žlutého oleje obsahujícího malý zbytek ethanolu. Produkt byl použit v dalším kroku bez čištění.
d) N-(4-ethoxykarbonylamino-1-methy1-5-pyrazo1sulfony1)-N’- i sopropy1th i ourea
Směs z 1-methy1-4-(ethoxykarbony1amino)pyrazo1-5-sulfonam idu (0,42 g), karbonátu draselného (0,34 g) a isopropy1-isothiokyanatu (280 pl) v 10 ml suchého acetonu byla zahřívána při teplotě 55 °C po dobu 18 hodin a následně odpařena do suchosti. Zbytek byl rozpuštěn v 10 ml vody a pH faktor byl upraven na hodnotu 2 dodáním po kapkách 4M kyseliny chlorovodíkové. Sraženina byla přefiltrována, promyta malým množstvím vody a vysušena, čímž se získalo 0,38 g (64 %) cílové sloučeniny; bod tání
141-144 °C.
e) <4-ethoxykarbony1-3-isopropylamino-7-methy1-4,7-dihydropyrazolo 14,3-el-l,2,4-thíadi azin>-1,1-dioxid
Do promíchávaného roztoku z N-(4-ethoxykarbonylamino-l-methyl-5-pyrazolsulfonyl)-N’-isopropylthiourey (0,37 g) , triethylaminu (0,45 ml) a 5 ml suchého THF byl při teplotě 0 °C dodán 1,0 ml 20 % roztoku fosgenu a toluenu. Směs byla promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a následně odpařena do suchosti- Zbytek byl triturován s 10 ml vody, přefiltrován, promyt přes filtr vodou a vysušen, čímž se získalo 0,27 g (82 %) cílové sloučeniny; bod tání 141-145 °C.
f ) <3 - isopropy 1 am i no-7-methy 1 -4,7-di hydro-pyrazoloH , 3-el -1,2,4-th i adiaziη]-1,1-d iox id
Směs z 4-ethoxykarbony I-5-i sopropylam i no-1-methy1-1,4-d ihydro-pyrazolo!4,3-e]-1,2,4-thiadiazin}-1,1-dioxídu (0,23 g) a 2 ml 2M vodného hydroxidu sodného byla zahřívána zpětným tepelným • · • ·
- 43 tokem po dobu 2 hodin. Směs byla následně ochlazena na pokojovou teplotu a pH faktor byl upraven na hodnotu 2 dodáním po kapkách 4M kyseliny chlorovodíkové. Po 15 minutách promíchávání byla sraženina přefiltrována, promyta malým množstvím vody a vysušena, čímž se získalo 0,11 g (61 %) cílové sloučeniny; bod tání 242-243 °C; 1H-NMR (DMSO-de); 6 (ppm) 10,25 (s, 111, NH), 7,42 (s, IH, 3-H), 7,21 (br. d, IH, NH), 3,98-3-75 (ra, 411, CH a N-CH3),
1,15 (d, 6H, CH3).
Příklad 21 f3-isopropy1-6-methy1-4H-th iazolo[4,5-el-1,2,4-th iad i az i η)-1,1-dioxid
Cílová sloučenina byla připravena podobným způsobem popsaným v příkladu 20, jako počáteční sloučenina byl použit
2-methy1-5-sulfamoy1thiazol-4-karboxylát, který byl připraven podle Tamury a spol., Chem. Pharm. Bull. (Buletin farmakologické chemie), 1971, 19, 119.
Claims (37)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Fúzované deriváty všeobecného vzorce IN /R2 XR3 (I) ve kterémB představuje >NRb nebo >CR5R6 , ve kterých R5 a R6 nezávisle představují vodík; hydroxy; Ci-6 alkoxy; nebo Cic alkyl, C3-6 cykloalkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkinyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem; nebo R5 a R4 společně představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 2 a atomem 3 vzorce I; D představuje -S(=O)2- nebo -S(=0)-; neboD-B představuje -S(=0)(R7)=Nve kterém R7 představuje Ci-6 alkyl; nebo aryl nebo heteroaryl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem, hydroxy, Ci-6 alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, Ci-6 monoa1ky1nebo dialkylamino, kyano, acylem nebo Ci-6 alkoxykarbonylem;R1 představuje vodík; hydroxy; C1-6 alkoxy; nebo Ci-6 alkyl, C3-6 cykloalkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkinyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem a R4 představuje vodík; nebo R4 společně s R5 představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 2 a atomem 3 vzorce I; nebo R1 společně s R4 představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 3 a atomem 4 vzorce I;R2 představuje vodík; hydroxy; Ci-6 alkoxy; nebo 1-1(> alkyl, f'3-6 cykloalkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkinyl volitelně mononebo póly- substituovaný halogenem;R3 představuje R8 ; -OR8; -C(=X)R8; -NR8R9; bicykloalky1, aryl, heteroaryl, arylalkyl nebo heteroarylalkyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem, hydroxy, Ci-6 alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, C1-6 monoa1ky1 - nebo dialkylamino, • ·- 45 kyano, oxo, acylem nebo Ci-6 a1koxykarbony lem; nebo aryl substituovaný Ci-6 alkylem;ve kterém R8 představuje vodík; C3-6 cykloalkyl nebo (C3-6 cykloalkyl)Ci-6 alkyl, C3-6 cykloalkylové skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná Ci-6 alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci-6 alkoxy; 3 až 6 členný nasycený kruhový systém obsahující jeden nebo více atomů dusíku, kyslíku nebo síry; nebo přímý nebo větvený C1-1« alkyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem, hydroxy, Ci c alkoxy, Ci alkylthio, C3-6 cyk loa 1 kýlem, arylem, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, Ci 6 monoalkylnebo dialkylamino, kyano, oxo, formylem, acylem, karboxy, Ci-6 a 1koxykarbony1em nebo karbamoylem;X představuje kyslík nebo síru;R9 představuje vodík; Ci-6 alkyl; C2-6 alkenyl; C3-6 cykloalkyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný C1-6 alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci 6 alkoxy; neboR8 a R9 společně s atomem dusíku tvoří 3 až 12 členný mono- nebo bi- cyklický systém, ve kterém jeden nebo více atomů uhlíku mohou být zaměněny za atomy dusíku, kyslíku nebo síry, každý z těchto kruhových systémů může být volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem, Ci β alkylem, hydroxy, Ci-6 alkoxy, Ci-6 a 1koxy-Ci-ealkylem, nitro, amino, kyano, trif1uoromethylem, Ci-6 monoalkyl- nebo dialkylamino, oxo; neboR} představuje ve kterých n, m, p nezávisle představuj]' 0, 1, 2, 3 a R10 představu jo vodík; hydroxy, Ciβ alkoxy; C3 6 cykloalkyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný C1-6 alkylem, halogenem, hydroxy nebo l'1 6 alkoxy; Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkinyl volil.elně mono- nebo póly- substituovaný halogenem; nebo R2 a R3 společně s atomem dusíku tvoří 3 az 12 členný mono- nebo • ·- 46 bi- cyklický systém, ve kterém jeden nebo více atomů uhlíku mohou být zaměněny atomy dusíku, kyslíku nebo síry, každý z těchto kruhových systémů může být volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem, Ci-6 alkylem, hydroxy, Ci-6 alkoxy, Ci-e alkoxy-Ci-6 alkylem, nitro, amino, kyano, trií 1uoromethy1em, Ci-6 monoalkylnebo dialkylamino nebo oxo;A společně s atomy uhlíku 5 a 6 vzorce I představuje 5 nebo 6 členný heterocyklický systém obsahující jeden nebo více atomů dusíku, kyslíku nebo síry, heterocyklické systémy jsou volitelně mono- nebo póly- substituované halogenem; C1-12 alkylem; C3-6 cykloalkýlem; hydroxy; Ci 6 alkoxy; Ci g alkoxy-Ci-6 alkylem; nitro; amino; kyano; kyanomethylem; perhalomethy1em; C1-6 monoalkylem- nebo dialkylamino; sulfamoylem; Ci g alkylthio; Cig alkylsulfonylem; Ci-6 alkylsulfinylem; Ci_6 a 1ky1karbonylamino; arylthio, arylsulfinylem, ary1sulfonylem, arylové skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná Cig alkylem, halogenem, hydroxy nebo C1 6 alkoxy; Ci-6 a1koxykarbonylem; Ci-6 a 1koxykarbony1-Ci g alkylem; karbamylem; karbamylmethy1em; Ci-6 monoalkyl- nebo dialkylamínokarbonylem; Ci g monoalkyl- nebo dia 1kylam inothiokarbonylem; urei do; C1-6 monoalkyl- nebo dialkýlaminokarbonylamino; thíoureido; Ci-6 monoalkyl- nebo dialkylaminothiokarbony1-amino; Ci-6 monoalkyl- nebo dialkylami nosu 1fonylem; karboxy; karboxy Ci-6 alkylem; acylem; arylem, arylaiky lem, aryloxy, arylová skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná Cig alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci-6 alkoxy; (1,2,4-oxadiazol-5-y1)- nebo (1,2,4-oxadiazol-3-y1)- Ci-6 alkylem, oxadiazolylová skupina je volitelně substituovaná Ci-6 alkylem nebo C3-6 cykloalkýlem; nebo 5 až 6 členný kruh obsahující dusík volitelně substituovaný fenylem nebo Ci-6 alkylem; za předpokladu, že A společně s atomy uhlíku 5 a 6 vzorce 1 nevytvářejí pyridinový kruh a že nejsou zahrnuty následující sloučen i ny; í3-amíno im idazoL4,5-e]-1,2,4-th iad iazin)-1,í-d iox i d a (3-(benzoylami no)imidazo[4,5-e]-1,2,4-th iad iazin1-1,1-d iox id; nebo jejich soli s farmaceuticky akceptovatelnou kyselinou nebo bází, nebo jejich jakékoliv optické isomery nebo směsi optických isomerů včetně racemických směsí, nebo jejich jakékoliv tautomerní formy.
- 2. Derivát podle nároku 1 vyznačující se tím, že R2 představuje vodík nebo Ci g alkyl
- 3. Derivát podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že R3 • · » · · ► · « ··· ·- 47 NR8R9; nebo aryl, arylové skupiny jsou volitelně substituované Ci-6 alkylem; ve kterýchR8 představuje vodík; C3-6 cykloalkyl; (C3-6 cykloalkyl)Ci-e alkyl; 3 až 6 členný nasycený kruhový systém obsahující jeden, dva nebo tři atomy dusíku, kyslíku nebo síry; nebo přímý nebo větvený Ci ie alkyl volitelně substituovaný halogenem, hydroxy, Ci s alkoxy, Ci-6 alkylthio, C3-6 cykloalkýlem nebo arylem;R9 představuje vodík, Ci-6 alkyl nebo C3-6 cykloalkyl; nebo R8 a R9 společně s atomem dusíku tvoří
- 4 až 6 členný kruhDerivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačujíse tím, že R3 představuje sekundární C3-6 alkyl, terciálníCí-β alkyl, C3-6 cykloalkyl nebo (C3-6 cykloalkyl)methyl.
- 5. Derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačujíže A společně s atomy uhlíku 5 a 6 vzorce I tvoří 5 představuje R8; -OR8;cí se tím.jeden hetero atom volenýCj-6 cykloalkýlem; kyano; moylem; Cis alkylthio;hydroxy nebo Ci - s karbamylmethylem;členný heterocyklický systém obsahující se skupiny zahrnující dusík a síru, heterocyklický systém je volitelně mono- nebo dí- substituovaný halogenem; C1-12 alkylem;kyanomethylem; perhalomethylem; sulfaC1-6 alkylsulfonylem; Ci β alky1sulfiny1em; arylthio, ary 1su1finylem, arylsu1fony 1em, arylová skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná C-l-6 alkylem, halogenem, alkoxy; Ci β alkoxykarbonyl-Ci-6 alkylem; karboxy Cig alkylem; aryloxy;(1,2,4-oxadiazo1-5-y 1 ) - nebo (1,2,4-oxadiazol-3-y1)- Ci 6 alkylem, oxadíazolylová skupina je volitelně substituovaná Ci-e alkylem nebo C3-6 cykloalkylem; acylem; nebo 5 až 6 členný kruh obsahující dusík volitelně substituovaný fenylem nebo C1-6 alkylem.
- 6. Derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že A společně s atomy uhlíku 5 a 6 vzorce I tvoří 5 členný heterocyklický systém obsahující dva hetero atomy volené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, heterocyklický systém je volitelně substituovaný halogenem; C1-12 alkylem; C3G cykloalkylem; kyano; kyanomethylem; perhalomethylem; sulfamoylem;Ci β aIkylsu1fony lem; Ci-6 a1kylsu1finy1em; arylthio, ary 1sulfinylern, ary 1su1íony 1em, arylová skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná Ci-6 alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci 6 Ci 6 a 1koxykarbony1-Ci β a 1koxy; karboxy Ci 6 alkylem; (1,2,4-oxad i azol-3-y1 ) ary 1oxy;alkylem; karbamylmethylem; (1,2,4-oxadiazol-5-y1 i - neboCi 6 alkylem, oxadiazo1y1ová skupina je volitelně substituovaná C1 g alkylem nebo C3 6 cykloa1ky1em • · • · · · ··· · ··· • · · · · · ·· · · · · · · * • · · · · · ··· ····« ·· ·· ·· ··- 48 acylem; nebo 5 až 6 členný kruh obsahující dusík volitelně substituovaný feny lem nebo Ci 6 alkylem.
- 7. Derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že A společně s atomy uhlíku 5 a 6 vzorce I tvoří 6 členný aromatický heterocyklický systém obsahující dva nebo tři atomy dusíku, heterocyklický systém je volitelně substituován halogenem; C1-12 alkylem; C3 - 6 cykloalkylem; kyano; kyanomethylein; perhalomethy lem; sulfamoylem; C1-6 alkyl thio; Ci 6 alkylsulfonylem; Ci 6 alkylsulfinylem; arylthio, arylsulfinylem, arylsulfonylem, arylová skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná Ci—6 alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci 6 alkoxy; Cis alkoxykarbony1-Ci ealkylem; karbamylmethylem; karboxy Ci-6 alkylem; aryloxy; (1,2,4-oxadíazol-5-y1)- nebo (1,2,4-oxadiazol-3-yli- C16 alkylem, oxadiazolylová skupina je volitelně substituovaná Ci-6 alkylem nebo C3 6 cykloalkylem; acylem; nebo 5 až 6 členný kruh obsahující dusík volitelně substituovaný fenylem nebo Ci-6 a1kýlem.
- 8. Derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že A společně s atomy uhlíku 5 a 6 vzorce I tvoří 6 členný nearomatický heterocyklický systém obsahující jeden nebo dva hetero atomy volené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, heterocyklický systém je volitelně substituovaný halogenem; Ci-12 alkylem; C3-6 cyk1oa1ky1em; kyano; kyanomethylem; perhalomethylem; sulfamoylem; CT -6 alkyltliio; Ci-e a lky 1 su lf ony 1 em ; Ci -6 alkylsulfinylem; arylthio, arylsulfinylem, arylsulfonylem, arylová skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná Cio alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci-e alkoxy; Ci-6 alkoxykarbony1-Ci-6 alkylem; karbamylmethylem; karboxy-Cie alkylem; aryloxy; C1,2,4-oxadiazol-5-y1)- nebo (1,2,4-oxadiazol-3-yl)- Ci 6 alkylem, oxadiazoly1ová skupina je volitelně substituovaná Ci-6 alkylem nebo C3-6 cykloalky1em; acylem; nebo 5 až 6 členný kruh obsahující dusík volitelně substituovaný fenylem nebo Ci-6 alkylem.
- 9. Derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že všeobecný vzorec I je vyjádřen • · ·· • · · · · ve kterémR1 a R5 nezávisle představují vodík; hydroxy; Ci-6 alkoxy; nebo Ci-6 alkyl, C3-6 cykloalkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkinyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem a R4 představuje vodík; neboR4 společně s R5 představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 2 a atomem 3 vzorce 1 a R1 je definováno výše; nebo R'4 společně s R1 představuje jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 3 a atomem 4 vzorce I a R5 je definováno výše;D představuje -S(=O>2- nebo S(=0)-; aA, R2 a R3 jsou definovány výše.
- 10- Derivát podle nároku 9 vyznačující se tím, že R1 a R5) nezávisle představují vodík nebo Ci 6 alkyl.
- 11. Derivát podle nároku 9 nebo 10 vyznačující se tím, že R1 společně s R'4 představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 3 a atomem 4 vzorce I.
- 12. Derivát podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11 vyznačující se tím, že R4 společně R5 představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 2 a atomem 3 vzorce I.
- 13. Derivát podle kteréhokoliv z nároků 9 až 12 vyznačující se tím, že D představuje -S(=0)2~
- 14. Derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že všeobecný vzorec I je vyjádřenR· 'R(Ib) • · • fcfc fcfc · · fcfc .··· .··· ···· • « · ···· ♦··· • fcfcfcfc* fc* ** ··*· * • · » · · · ··· • fcfc fcfc fcfc ♦· ·· fcfc- 50 ve kterémR1 představuje vodík; hydroxy; Ci 6 alkoxy; nebo Ci -g alkyl, C3-6 cykloalkyl, C2 6 alkenyl nebo C2 <3 alkinyl volitelně mononebo póly- substituovaný halogenem a R4 představuje vodík; nebo R4 společně s R1 představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezí atomem 3 a atomem 4 vzorce I;D představuje -S(=0)R7= ve kterém R7 představuje Ci-6 alkyl; nebo aryl nebo heteroaryl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem, hydroxy, C1-6 alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, Ci c, monoalkyl- nebo dialkylamino, kyano, acylem nebo Ci-6 a1koxykarbony 1em;ft, R2 a R3 jsou definovány výše.
- 15. Derivát podle nároku 14 vyznačující se tím, že R1 představuje vodík nebo Ci 6 alkyl,
- 16. Derivát podle nároku 14 nebo 15 vyznačující se tím, že R1 společně s R4 představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 3 a atomem 4 vzorce I
- 17. Derivát podle kteréhokoliv z nároků 14 až 16 vyznačující se tím, že R7 představuje Ci-6 alkyl, fenyl nebo pyridyl
- 18. Derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že všeobecný vzorec I je vyjádřen ve kterémR1, R5 a R6 nezávisle představují vodík; hydroxy; Ci-6 alkoxy; nebo Ci-6 alkyl, C3 -e cykloalkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkinyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem a R4 představuje vodík; neboR4 společně s R5 představují jednu a vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 2 a atomem 3 vzorce 1 a R1 a R6 jsou definovány výše; nebo R4 společně s R1 představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 3 <1 atomem Λ vzorce l a R~’ a R6 jsou definovány výše;·· · ·· ·· · · • · · • ··· · • ·D představule -S<=0>2- nebo -S(-Q)-;A, R2 , R3 jsou definovány výše.
- 19- Derivát podle nároku 18 vyznačující se tím, že R1 , R5 a R6 nezávisle představují vodík nebo Ci 6 alkyl.
- 20- Derivát podle nároku 18 nebo 19 vyznačující se tím, že R1 společně s R4 představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 3 a atomem 4 vzorce I
- 21. Derivát podle kteréhokoliv z nároků 18 až 20 vyznačující se tím, že R4 společně s R5 představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 2 a atomem 3 vzorce I
- 22. Derivát podle kteréhokoliv z nároků 18 až 21 vyznačující se tím, že D představuje -S(=0)2-
- 23. Derivát vyznačující se tím, že je volen ze skupiny zahrnujíc í (6-ch1oro-3-(1,2-dimethylpropyl)amí no-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thia d i az i n)-1,1-d iox i d;(6-chloro-3-ethylam ino-4H-thienot3,2-el-1,2,4-thí adiaziη)-1,1-di oxid;<6-ch1oro-3-isopropylamino-4H-th ienot 3,2-el-1,2,4-th i adiazin}-1,1-dioxid;((R)-6-ch1oro-3-(1-fenylethy1)amino-4H-th ienol3,2-el-l,2,4-th iadiazi n)-1,1-diox i d;<3-allylamíno-6-chIoro-4H-thienot3,2-el-1,2,4-thiadiazinl-l,1-d i ox i d;<6-chloro-3-cyklopropy1am i no-4H-th ienot 3,2-el-1,2,4-th iad iazin)-1,1-d ioxi d;<6-chloro-3-hexylam i no-4H-th i enot 3,2-e]-1,2,4-th iad iazί η)-1,1-diox i d;(6-chloro-3-tetradecylam i no-4H-thíenot3,2-e]-1,2,4-thiadiazin)-1,1-d i ox id;(6-ch1oro-3-methy1ami no-4H-th i enot3,2-e]-1,2,4-th i ad i azin)-1,1-dioxid;(3-benzy1am i no-6-ch1oro-4H-thienot 3,2-e]-1,2,4-th iad i azin)-1,1-di oxid;(6-chloro-3-okty lam i no-4H-thi enot3,2-e]-i,2,4-th iad i azin)-1,1-d i ox i d;( 6-ch loro-3 - i sobu ty 1 am i no-4Ii-th ienot 3,2-e] -1 , 2,4 - th i adi az i η) -1,1-d i ox i d;(6-chloro-3-(4-feny1butyI)ami no-4H-th i enof3,2-e]-l,2,4-thí ad i az i n)-1 ,1 -d i ox i d· • ·-52(6-chloro-3-(1,5-d imethylhexyl)amino-4H-thieno[3.2-e]-l,2.4-thiad iazi n)-1,1-d i oxid;< 6-chloro-3-propy1am i no-4H-thi enot3,2-e]-l,2,4-thiad i azi η)-1,1 - d i ox i d;<(R)-6-chloro-3-(2-hydroxy-1-methy1ethy1)ami no-4H-th ienoC3,2-e]-1,2,4-thiad iazi π)-1,1-dioxid;((S)-6-chloro-3-(2-hydroxy-1-methy1ethy1)ami no-4H-th i enol3,2-e]— 1,2,4-thiadiazi η]-1,1-díoxid;<(R)-3-sek-butyIamino-6-chloro-4H-thienol3,2-e]-1,2,4-thiadiazini —1,1-dioxid;(3-butylamíno-6-chloro-4H-thienol3,2-e]-1,2,4-thíadiazin}-1,1-dioxid;(3-isopropylamíno-7-methy1-4,7-dihydro-pyrazolol4,3-e]-l,2,4-thiadiazin]-1,1-dioxid.
- 24- Deriváty podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že působí jako látky uvolňující Katp-regulovaný přísun draslíku.
- 25. Způsob přípravy derivátu vzorce I vyznačující se tím, že zahrnujea) reakci sloučeniny vzorce II;
ve kterém Λ, B, D, R1 a R^ odstupu jící skupí na, taková ja výhodně chloro, bromo, jodo, tr i se sloučeninou vzorce III jsou definovány výše a Z je ko alkoxy, alkylthio, halogen, methylamino nebo methylsulfonyl,HN (Ul) • · • · > · · « » · · · • · · · « ve kterém R2 a R3 jsou všeobecného vzorce I;b) reakci sloučeniny vzorce IV53 def i novény výše, vzniká derivát (IV) ve kterém R1 představuje vodík a A, B, D a X jsou definovány výše, nebo B je NH a R1, A, D a X jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce III nebo její vhodnou solí za přítomnosti P2O5 a terciálního aminu majícího vysoký bod varu nebo jeho vhodné soli, vzniká derivát všeobecného vzorce I.c) reakcí sloučeniny vzorce IV:(IV) ve kterém R1 představuje vodík a A, B, D a X jsou definovány výše nebo B je NH a R1 , A, 1) a X jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce III nebo její vhodnou solí za přítomnosti chloridu titánikterým čitého a rozpouštědla, se tetrahydrofuranu nebo směsi toluenu všeobecného vzorce I.d) reakci sloučeniny vzorce V muže tvořit komplex, např. a anisolu, vzniká derivát • · • · ·54 ANHR1 so2nh2 (V) ve kterém R1 a A jsou definovány výše se sloučeninou vzorce VIR3NCO (VI) ve kterém vzorce I, a R*3 a R5 e) reakciR3 je definováno ve kterém D je SO2, společně tvoří vazbu, sloučeniny vzorce Vvýše, vzniká derivát všeobecného B je >NR5 , R2 představuje vodík (V) v_y so2nh2 ve kterémR1 a A jsou definovány výše se sloučeninou vzorce VITR3NHC(=O)C1 (Vil) ve kterém R3 je definováno výše, vzniká derivát všeobecného vzorce I, ve kterém D představuje SO2, B představuje >NRS, R2 představuje vodík a R*1 a R5 společně tvoří vazbu;í) reakc i s1oučeni ny vzorce V • ·NHR1A I (V) v_y so2nh2 ve kterém R1 a A jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce VIIIC (VIII) h2n ^nh2 ve kterém Y je NH nebo síra, nebo jejich vhodná sůl, vzniká derivát všeobecného vzorce I, ve které D je SO2, B je >NR5, R4 a R5 spolecne tvoří vazbu a R2 a R3 jednotlivě představují vodík. g) reakci sloučeniny vzorce IX za přítomnosti báze nebo její vhodné soli, kde R11 je R1 nebo EtUC(=O), R1 a A jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce XR3 N=C=S (X) • · • · · · · · · · • ··· · ··· ·· · · ·· · · · · · • · · · · · · • · ·· ·· ··- 56 ve kterém R3 je definováno výše, vzniká adiční sloučenina, která může mít jednu ze dvou struktur XI nebo XII nebo být ve formě směsí těchto dvou (XI) (XII) ze kterých úpravou jejich kruhového uzavření, např. úpravou fosfogenem ve vhodném rozpouštědle, vzniká derivát všeobecného vzorce I, pokud R11 je R1, ve kterém D je S(=0)2, B je >NR5, R2 představuje vodík a R4 a R5 společně tvoří vazbu a sloučenina všeobecného vzorce XIII, pokud R11 je EtOC(=O);li) hydro lýzi nás 1 odnoii ilekarboxy 1 ac i s 1 oučen i ny všoobi ?cnéln • ·- 57 vzroce XIII (XIII) vzniká derivát všeobecného vzorce I, ve které D je S(=0)2, B je >NR5 , R1 a R2 jednotlivě představují vodík a R4 a R5 společně tvoří vazbu, např. zahřátím počáteční sloučeniny ve vodné bází - 26. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 24 nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl s farmaceuticky akceptovatelnou kyselinou nebo bází, nebo jeho jakýmkoliv optický isoraer nebo směs optický isomerů včetně racemické směsi, nebo jeho jakoukoliv tautomerní formu s jedním nebo více farmaceuticky akceptovatelnými nosiči nebo ředídly.
- 27. Farmaceutický prostředek použitelný při léčbě endokrinologických chorob, takových jako hyperinzu1íněmíe a cukrovka, vyznačující se tím, že obsahuje derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl s farmaceuticky akceptovatelnou kyselinou nebo bází, nebo jeho jakýmkoliv optický isomer nebo směs optických isomerů včetně racemické směsi, nebo jeho jakoukoliv tautomerní formu s jedním nebo více farmaceuticky akceptovatelnými nosiči nebo ředidly.
- 28. Farmaceutický prostředek podle nároku 26 nebo 27 vyznačující se tím, že je ve formě celku orálně podávané dávky nebo celku parenterálně podávané dávky.
- 29- Farmaceutický prostředek podle nároku 26 nebo 27 vyznačující se tím, že podávaná denní dávka uvedeného derivátu obsaženého v tomto prostředku je v rozmezí výhodně přibližně od 0,1 do 500 mg a velmi 50 do 200 mg.
- 30- Derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl s farmaceuticky akceptovatelnou kyselinou nebo bází, nebo jeho jakýmkoliv optický isomer' nebo směs i »pt i ckých i somi ?rů včetně přibližně od 0,05 do 1000 mg, výhodně v rozmezí od racemické směsi , nebo jeho jakákol i v • · • ·- 58 tautomerní forma vyznačující se tím, že tento derivát je vhodný pro terapeutické použití.
- 31- Derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl s farmaceuticky akceptovatelnou kyselinou nebo bází, nebo ieho jakýkoliv optický isomer nebo směs optických isomerů včetně racemické směsi, nebo jeho jakákoliv tautomerní forma vyznačující se tím, že tento derivát je vhodný pro terapeutické použití při léčbě nebo prevenci endokrinologických chorob, takových jako hyperinzulinemie a cukrovka.
- 32. Použití vyznačující se tím, že derivát podle kteréhokoliv farmaceuticky akceptovatelná sůl z nároků až 24 nebo jeho s farmaceuticky akceptovatelnou kyselinou nebo bází, nebo jeho jakýkoliv optický isomer nebo směs optických isomerů včetně racemické směsí, nebo jeho jakákoliv tautomerní forma je použita jako 1 ék.
- 33. Použití vyznačující se tím, že derivát z nároků 1 až 24 je použít pro přípravu léku.
- 34- Použití vyznačující se tím, že derivát z nároků 1 až 24 nebo jeho podle kteréhokoliv podle kteréhokoliv farmaceuticky akceptovatelná sůl s farmaceuticky akceptovatelnou kyselinou nebo bází, nebo jeho jakýkoliv optický isomer nebo směs optických isomerů včetně racemické směsi, nebo ieho jakákoliv tautomerní forma je použita pro přípravu léku určeného pro léčbu nebo prevenci endokri nologických chorob, takových jako hyperinzu1 inemie a cukrovka.
- 35. Způsob léčby nebo prevence endokri nologických chorob, takových jako hyperinzulinemie a cukrovka, u subjektu vyžadujícího tuto léčbu vyznačující se tím, že zahrnuje podávání efektivního množství derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 uvedenému subjektu.
- 36- Způsob výroby léku určeného hlavně pro použití při léčbě nebo prevenci endokri no 1ogických chorob, takových jako hyperinzu1 inemie a cukrovka, vyznačující se tím, že zahrnuje úpravu derivátu vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli na galenickou formu dávkování.
- 37. Jakákoliv nová vlastnost nebo kombinace vlastností jsou popsány v textu.
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK4196 | 1996-01-17 | ||
DK25696 | 1996-03-05 | ||
DK25096 | 1996-03-05 | ||
DK25196 | 1996-03-05 | ||
DK25396 | 1996-03-05 | ||
DK25296 | 1996-03-05 | ||
DK25996 | 1996-03-05 | ||
DK90396 | 1996-08-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ220498A3 true CZ220498A3 (cs) | 1998-11-11 |
Family
ID=27570780
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ982204A CZ220498A3 (cs) | 1996-01-17 | 1997-01-16 | Deriváty 1,2,4-thiadiazinu a 1,4-thiazinu, příprava a použití |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5889002A (cs) |
EP (1) | EP0876379A1 (cs) |
JP (1) | JP3071832B2 (cs) |
KR (1) | KR19990077319A (cs) |
CN (1) | CN1158290C (cs) |
AU (1) | AU727775B2 (cs) |
BR (1) | BR9707003A (cs) |
CA (1) | CA2241567A1 (cs) |
CZ (1) | CZ220498A3 (cs) |
HU (1) | HUP9902056A3 (cs) |
IL (1) | IL125071A0 (cs) |
NO (1) | NO315855B1 (cs) |
PL (1) | PL327938A1 (cs) |
WO (1) | WO1997026265A1 (cs) |
Families Citing this family (189)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6225310B1 (en) | 1996-01-17 | 2001-05-01 | Novo Nordisk A/S | Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use |
AUPO227896A0 (en) * | 1996-09-13 | 1996-10-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel compounds and their preparation |
ES2136013B1 (es) * | 1997-04-15 | 2000-07-01 | Consejo Superior Investigacion | Derivados de tieno y pirazolo (1,2,4) tiadiazina-1,1-dioxido farmacologicamente activos. |
RU2215004C2 (ru) * | 1997-07-16 | 2003-10-27 | Ново Нордиск А/С | Конденсированное производное 1,2,4-тиадиазина, фармацевтическая композиция и способ получения лекарственного препарата |
WO1999032494A1 (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Novo Nordisk A/S | Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use |
AU1649900A (en) * | 1998-12-18 | 2000-07-12 | Novo Nordisk A/S | Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use |
US6329367B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-12-11 | Novo Nordisk A/S | Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use |
JP2002539202A (ja) * | 1999-03-12 | 2002-11-19 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 融合1,4−チアジン−2−カルボニトリル誘導体、その製造および使用 |
US6232310B1 (en) | 1999-03-12 | 2001-05-15 | Novo Nordisk A/S | Fused 1,4-thiazine-2-carbonitrile derivatives, their preparation and use |
US6197765B1 (en) | 1999-06-08 | 2001-03-06 | Pnina Vardi | Use of diazoxide for the treatment of metabolic syndrome and diabetes complications |
JP2003525211A (ja) * | 1999-06-30 | 2003-08-26 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規方法 |
US6878749B2 (en) * | 1999-09-17 | 2005-04-12 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
AU2001265841A1 (en) * | 2000-06-26 | 2002-01-08 | Novo-Nordisk A/S | Use of potassium channel openers for the treatment of insulitis |
AU2001265839A1 (en) * | 2000-06-26 | 2002-01-08 | Novo-Nordisk A/S | Use of potassium channel agonists for the treatment of cancer |
CZ20031733A3 (cs) | 2000-12-21 | 2003-09-17 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Difenylazetidinonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
WO2002050085A1 (en) * | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Novo Nordisk A/S | A new process for preparing fused 1,2,4-thiadiazine derivatives |
SK7822003A3 (en) | 2000-12-21 | 2003-12-02 | Aventis Pharma Gmbh | Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism |
DE10110747A1 (de) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung |
DE10142660A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Derivaten von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
PE20021091A1 (es) | 2001-05-25 | 2003-02-04 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion |
KR20040032937A (ko) | 2001-08-22 | 2004-04-17 | 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 | 1, 4-벤조티에핀-1, 1-디옥시드 유도체 및 기타 활성물질을 함유하는 배합 제제 및 이의 용도 |
DE10142666A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
DE10142661B4 (de) | 2001-08-31 | 2004-06-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Mehrfach substituierte Indan-1-ol-Systeme und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10142662B4 (de) | 2001-08-31 | 2004-07-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Derivate von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10142668A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von C2-substituierten Indan-1-on-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
US7399777B2 (en) | 2001-08-31 | 2008-07-15 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals |
DE10142659A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von mehrfach substituierten Indan-1-ol. Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
IL160556A0 (en) | 2001-08-31 | 2004-07-25 | Aventis Pharma Gmbh | Diaryl cycloalkyl derivatives, method for producing the same and the use thereof as ppar activators |
DE10142665B4 (de) | 2001-08-31 | 2004-05-06 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | C2-Disubstituierte Indan-1-one und ihre Derivate |
US6884812B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-04-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
DE10142722A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-27 | Aventis Pharma Gmbh | C2-substituierte Indan-1-one und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10142667B4 (de) | 2001-08-31 | 2004-06-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | C2-substituierte Indan-1-ole und ihre Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel |
WO2003031432A1 (en) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor |
US20030109519A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-12 | Jeppe Sturis | Use of selective potassium channel openers |
AU2002342600A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-10 | Novo Nordisk A/S | Use of selective potassium channel openers |
AU2002365289A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-10 | Novo Nordisk A/S | Use of selective potassium channel openers |
RU2374236C2 (ru) | 2001-12-21 | 2009-11-27 | Ново Нордиск А/С | Амидные производные в качестве активаторов gk |
US7223796B2 (en) | 2002-04-11 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use |
US7078404B2 (en) | 2002-04-11 | 2006-07-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use |
US7049341B2 (en) | 2002-06-07 | 2006-05-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
AU2003232171A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-31 | Novo Nordisk A/S | Combined use of a modulator of cd3 and a beta cell resting compound |
US7176194B2 (en) | 2002-06-19 | 2007-02-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
US7671047B2 (en) | 2002-06-19 | 2010-03-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
US7176193B2 (en) | 2002-06-19 | 2007-02-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
WO2004002481A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Novo Nordisk A/S | Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents |
DE10231370B4 (de) | 2002-07-11 | 2006-04-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
US7262220B2 (en) | 2002-07-11 | 2007-08-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use |
NZ537603A (en) | 2002-07-12 | 2006-09-29 | Sanofi Aventis Deutschland | Heterocyclically substituted benzoylureas, method for their production and their use as medicaments |
US7141561B2 (en) | 2002-07-25 | 2006-11-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
US20040157922A1 (en) | 2002-10-04 | 2004-08-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments |
US7208504B2 (en) | 2002-10-12 | 2007-04-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase |
DE10258007B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
US20040242583A1 (en) | 2003-01-20 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use |
US7179941B2 (en) | 2003-01-23 | 2007-02-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use |
US7390814B2 (en) | 2003-02-13 | 2008-06-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
US7652007B2 (en) | 2003-02-13 | 2010-01-26 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Nitrogen-substituted hexahydropyrazino[1,2-A]pyrimidine-4,7-dione derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments |
CA2515368A1 (en) * | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Luciano Rossetti | Regulation of food intake and glucose production by modulation of long-chain fatty acyl-coa levels in the hypothalamus |
DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10308355A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
DE10308352A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
DE10308351A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7148246B2 (en) | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
US7501440B2 (en) | 2003-03-07 | 2009-03-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
DE10314610A1 (de) | 2003-04-01 | 2004-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
EP1787982B1 (en) | 2003-04-11 | 2010-05-12 | High Point Pharmaceuticals, LLC | 11Beta-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds |
US7008957B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-03-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
US7094800B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments |
US7094794B2 (en) | 2003-07-28 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use |
DE10335092B3 (de) | 2003-08-01 | 2005-02-03 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
EP1670815A2 (en) | 2003-09-30 | 2006-06-21 | Novo Nordisk A/S | Melanocortin receptor agonists |
WO2005056036A2 (en) | 2003-12-09 | 2005-06-23 | Novo Nordisk A/S | Regulation of food preference using glp-1 agonists |
RU2386622C9 (ru) | 2004-01-06 | 2021-04-21 | Ново Нордиск А/С | Гетероароматические производные мочевины и их применение в качестве активаторов глюкокиназы |
US7241787B2 (en) | 2004-01-25 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments |
US7498341B2 (en) | 2004-01-31 | 2009-03-03 | Sanofi Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
US7402674B2 (en) | 2004-01-31 | 2008-07-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, | 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
US7470706B2 (en) | 2004-01-31 | 2008-12-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
DE102004005172A1 (de) | 2004-02-02 | 2005-08-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase |
EP1586573B1 (en) | 2004-04-01 | 2007-02-07 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
GT200500063A (es) | 2004-04-01 | 2005-10-14 | Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias | |
EP1604988A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-12-14 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals |
US20050261292A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical composition containing N-sulfamoyl-N'-arylpiperazines for the treatment or inhibition of obesity and related conditions |
JP2008501765A (ja) | 2004-06-11 | 2008-01-24 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Glp−1アゴニストを用いた薬剤誘発性肥満の中和 |
DE102004042607A1 (de) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung |
WO2006041922A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Dara Biosciences, Inc. | Agents and methods for administration to the central nervous system |
CN101060856B (zh) | 2004-11-22 | 2011-01-19 | 诺和诺德公司 | 可溶、稳定的含胰岛素制剂 |
JP2008521864A (ja) | 2004-12-03 | 2008-06-26 | トランステック・ファーマ、インコーポレイテッド | ヘテロ芳香族グルコキナーゼ活性化剤 |
US8067362B2 (en) | 2005-02-02 | 2011-11-29 | Novo Nordisk As | Insulin derivatives |
US20080171695A1 (en) | 2005-02-02 | 2008-07-17 | Novo Nordisk A/S | Insulin Derivatives |
US20090012067A1 (en) * | 2005-02-14 | 2009-01-08 | Luciano Rossetti | Modulation of Hypothalamic Atp-Sensitive Potassium Channels |
DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
ES2449618T3 (es) | 2005-06-30 | 2014-03-20 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Ácidos fenoxiacéticos como activadores de PPAR-delta |
WO2007003604A2 (en) | 2005-07-04 | 2007-01-11 | Novo Nordisk A/S | Hists1mine h3 receptor antagonists |
EP2377856A1 (en) | 2005-07-14 | 2011-10-19 | Novo Nordisk A/S | Urea glucokinase activators |
ES2426345T3 (es) | 2005-07-20 | 2013-10-22 | Eli Lilly And Company | Compuesto unidos en posición 1-amino |
PT1951658E (pt) | 2005-11-17 | 2012-11-12 | Lilly Co Eli | Antagonistas do receptor do glucagon, preparação e utilizações terapêuticas |
EP2386540A1 (en) | 2005-12-22 | 2011-11-16 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Novel compounds, their preparation and use |
EP2383271B1 (en) | 2006-03-13 | 2013-07-10 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoquinolones as GSK-3 Inhibitors |
WO2007110364A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Benzothiazoles having histamine h3 receptor activity |
US8378097B2 (en) | 2006-05-29 | 2013-02-19 | High Point Pharmaceuticals, Llc | 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine H3 receptor antagonist |
DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
EP2061767B1 (de) | 2006-08-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung |
DE102006042143A1 (de) * | 2006-09-08 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung |
US7776178B2 (en) * | 2006-10-25 | 2010-08-17 | Applied Materials, Inc. | Suspension for showerhead in process chamber |
US8022066B2 (en) | 2006-11-15 | 2011-09-20 | High Point Pharmaceuticals, Llc | 2-(2-hydroxyphenyl) benzothiadiazines useful for treating obesity and diabetes |
DE102006056740A1 (de) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
DE102006056739A1 (de) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
US8318778B2 (en) | 2007-01-11 | 2012-11-27 | Novo Nordisk A/S | Urea glucokinase activators |
DE102007002260A1 (de) | 2007-01-16 | 2008-07-31 | Sanofi-Aventis | Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms |
DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
US20080319221A1 (en) | 2007-06-22 | 2008-12-25 | Bernd Junker | Esters of Pentahydroxyhexylcarbamoyl Alkanoic Acids |
US20080319218A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-25 | Andreas Haubrich | Processes for Making and Using Benzyl Pentahydroxyhexylcarbamoylundecanoate |
DE102007035367A1 (de) | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung |
DE102007036076A1 (de) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE102007042754A1 (de) | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung |
KR101563018B1 (ko) | 2007-09-11 | 2015-10-23 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | Gsk-3 억제제로서의 시아노아미노퀴놀론 및 테트라졸로아미노퀴놀론 |
CN102344457B (zh) | 2007-09-12 | 2015-07-22 | 杏林制药株式会社 | 作为 gsk-3 抑制剂的螺环状氨基喹诺酮 |
DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
DE102007063671A1 (de) | 2007-11-13 | 2009-06-25 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
DE102007061763A1 (de) * | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102007061756A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102007061757A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102007061764A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung |
DE102008008838A1 (de) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Bayer Healthcare Ag | Cycloalkoxy-substituierte 4-Phenyl-3,5-dicyanopyridine und ihre Verwendung |
DE102008013587A1 (de) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
CN101555214B (zh) | 2008-04-08 | 2012-07-11 | 北京嘉事联博医药科技有限公司 | 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途 |
JP2011516610A (ja) * | 2008-04-15 | 2011-05-26 | インターミューン・インコーポレーテッド | C型肝炎ウイルス複製の新規な阻害剤 |
EP2297104B1 (de) * | 2008-05-29 | 2013-08-07 | Bayer Intellectual Property GmbH | 2-alkoxy-substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung |
AR072707A1 (es) | 2008-07-09 | 2010-09-15 | Sanofi Aventis | Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos |
WO2010059618A1 (en) | 2008-11-21 | 2010-05-27 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Adamantyl benzamide compounds |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
DE102008062566A1 (de) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung |
DE102008062567A1 (de) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung |
DE102009006602A1 (de) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs |
CA2755120C (en) | 2009-03-11 | 2017-05-16 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-cycloalkylaminoquinolones as gsk-3 inhibitors |
RU2012111354A (ru) | 2009-08-26 | 2013-10-10 | Санофи | Новые кристаллические гидраты фторгликозидов, содержащие их фармацевтические препараты и их использование |
KR20120091174A (ko) | 2009-10-02 | 2012-08-17 | 사노피 | 골질환 치료제의 제조를 위한 sglt-1/sglt-2 억제제 활성을 갖는 화합물의 용도 |
TW201121968A (en) * | 2009-11-09 | 2011-07-01 | Intermune Inc | Novel inhibitors of hepatitis C virus replication |
EP2539364A1 (en) | 2010-02-26 | 2013-01-02 | Novo Nordisk A/S | Peptides for treatment of obesity |
BR112012021231A2 (pt) | 2010-02-26 | 2015-09-08 | Basf Plant Science Co Gmbh | método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US20130143798A1 (en) | 2010-03-26 | 2013-06-06 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
DE102010015123A1 (de) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
WO2011157827A1 (de) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
EP2687210A1 (de) | 2010-06-25 | 2014-01-22 | Bayer Intellectual Property GmbH | Verwendung von Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Sichelzellanämie und Konservierung von Blutersatzstoffen |
DE102010030688A1 (de) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
US20120058983A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
US8901114B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-12-02 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
EP2683703B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-05-27 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8846666B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-30 | Sanofi | Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
US8828995B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
EP2683698B1 (de) | 2011-03-08 | 2017-10-04 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8710050B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-04-29 | Sanofi | Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
EP2683700B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-02-18 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2683705B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-04-22 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120050A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
MX2013011175A (es) | 2011-03-28 | 2013-11-01 | Novo Nordisk As | Analogos de glucagon novedosos. |
US9382305B2 (en) | 2011-07-01 | 2016-07-05 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Relaxin fusion polypeptides and uses thereof |
KR20140039257A (ko) | 2011-07-08 | 2014-04-01 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 릴랙신을 방출하는 융합 단백질 및 이의 용도 |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
JP6352806B2 (ja) | 2011-09-23 | 2018-07-04 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 新規のグルカゴン類似体 |
WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013144191A1 (de) | 2012-03-29 | 2013-10-03 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen |
EP2908825B1 (en) | 2012-10-17 | 2018-04-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use |
EP2908824B1 (en) * | 2012-10-17 | 2018-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use |
WO2014093696A2 (en) | 2012-12-12 | 2014-06-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Insulin derivatives for diabetes treatment |
WO2014170496A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Novo Nordisk A/S | Stable, protracted glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use |
EP3042658B1 (en) | 2013-09-04 | 2019-01-16 | Kyoto University | Medicinal composition improving leptin resistance |
CN105980374A (zh) | 2013-12-19 | 2016-09-28 | 拜耳制药股份公司 | 取代的哌啶基四氢喹啉 |
JOP20200052A1 (ar) | 2013-12-19 | 2017-06-16 | Bayer Pharma AG | بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c |
EP3083610A1 (de) | 2013-12-19 | 2016-10-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenrezeptor alpha 2c antagonisten |
CA2934132A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted bipiperidinyl derivatives as adrenoreceptor alpha 2c antagonists |
US10570184B2 (en) | 2014-06-04 | 2020-02-25 | Novo Nordisk A/S | GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use |
EP3233087B1 (en) | 2014-12-16 | 2019-10-02 | Axovant Sciences GmbH | Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors |
KR20180044256A (ko) | 2015-06-10 | 2018-05-02 | 엑소반트 사이언시즈 게엠베하 | A7-니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용제로서의 아미노벤즈이소옥사졸 화합물 |
US10428062B2 (en) | 2015-08-12 | 2019-10-01 | Axovant Sciences Gmbh | Geminal substituted aminobenzisoxazole compounds as agonists of α7-nicotinic acetylcholine receptors |
US20190008867A1 (en) | 2015-11-13 | 2019-01-10 | Ph Pharma Co., Ltd. | 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds |
JP2020514365A (ja) | 2017-03-15 | 2020-05-21 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | メラノコルチン4受容体に結合可能な二環式化合物 |
WO2019219714A1 (en) | 2018-05-15 | 2019-11-21 | Novo Nordisk A/S | Compounds capable of binding to melanocortin 4 receptor |
WO2020053414A1 (en) | 2018-09-14 | 2020-03-19 | Novo Nordisk A/S | Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists |
WO2020165031A1 (de) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1368948A (en) * | 1970-11-11 | 1974-10-02 | Manuf Prod Pharma | Pyridine derivatives |
US3775312A (en) * | 1971-09-22 | 1973-11-27 | Petro Tex Chem Corp | Treatment of process water |
FR2703051B1 (fr) * | 1993-03-26 | 1995-04-28 | Adir | Nouvelles pyridothiadiazines, leurs procédés de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1997
- 1997-01-16 EP EP97900934A patent/EP0876379A1/en not_active Withdrawn
- 1997-01-16 PL PL97327938A patent/PL327938A1/xx unknown
- 1997-01-16 CA CA002241567A patent/CA2241567A1/en not_active Abandoned
- 1997-01-16 JP JP9523981A patent/JP3071832B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-16 KR KR1019980705466A patent/KR19990077319A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-01-16 BR BR9707003A patent/BR9707003A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-01-16 WO PCT/DK1997/000019 patent/WO1997026265A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-01-16 CN CNB971917493A patent/CN1158290C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-16 CZ CZ982204A patent/CZ220498A3/cs unknown
- 1997-01-16 AU AU14371/97A patent/AU727775B2/en not_active Ceased
- 1997-01-16 IL IL12507197A patent/IL125071A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 HU HU9902056A patent/HUP9902056A3/hu unknown
- 1997-01-17 US US08/785,438 patent/US5889002A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-07-16 NO NO19983286A patent/NO315855B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH10508881A (ja) | 1998-09-02 |
JP3071832B2 (ja) | 2000-07-31 |
NO983286D0 (no) | 1998-07-16 |
PL327938A1 (en) | 1999-01-04 |
NO315855B1 (no) | 2003-11-03 |
CN1158290C (zh) | 2004-07-21 |
AU727775B2 (en) | 2000-12-21 |
EP0876379A1 (en) | 1998-11-11 |
KR19990077319A (ko) | 1999-10-25 |
US5889002A (en) | 1999-03-30 |
CN1208417A (zh) | 1999-02-17 |
HUP9902056A3 (en) | 2002-02-28 |
BR9707003A (pt) | 1999-07-20 |
AU1437197A (en) | 1997-08-11 |
IL125071A0 (en) | 1999-01-26 |
HUP9902056A2 (hu) | 1999-10-28 |
CA2241567A1 (en) | 1997-07-24 |
NO983286L (no) | 1998-09-16 |
WO1997026265A1 (en) | 1997-07-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ220498A3 (cs) | Deriváty 1,2,4-thiadiazinu a 1,4-thiazinu, příprava a použití | |
RU2215004C2 (ru) | Конденсированное производное 1,2,4-тиадиазина, фармацевтическая композиция и способ получения лекарственного препарата | |
US6225310B1 (en) | Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use | |
ES2200575T3 (es) | Derivados de 1,2,4-tiadiazina fusionados, su preparacion y uso. | |
US6242443B1 (en) | 1,2,4-benzothiadiazine derivatives, their preparation and use | |
AU727905B2 (en) | Pyrido-1,2,4-thiadiazine and pyrido-1,4-thiazine derivatives, their preparation and use | |
RU2199542C2 (ru) | Производные конденсированного 1,2,4-тиадиазина и конденсированного 1,4-тиазина, их получение и использование | |
BG63206B1 (bg) | Кондензирани тиазолови производни с афинитет към 5-нт рецептори | |
CZ200044A3 (cs) | Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek ho f obsahující | |
WO1999032494A1 (en) | Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use | |
WO1999032495A1 (en) | Pyrido 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use | |
WO1999032467A1 (en) | 1,2,4-benzothiadiazine derivatives, their preparation and use | |
JPH01163178A (ja) | 縮合キノリニウム及びイソキノリニウム誘導体 | |
PL158865B1 (pl) | lo/-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-onów PL PL PL PL PL PL PL PL |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |