JP6378685B2 - レプチン抵抗性を改善する医薬組成物 - Google Patents
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Description
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、CHO、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−アルキレン−カルボキシル、C(O)−アルキレン−カルボキシエステル、シアノ、オキソ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール置換アルコキシから成る群から選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、
R2は、水素、ハロ、アルキル、フェニルまたはピリジルである〕
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(以下、本発明の化合物と称する)を提供する。
特に具体的な定めのない限り、本明細書で使用される用語は、有機化学、医学、薬学、分子生物学、微生物学等の分野における当業者に一般に理解されるとおりの意味を有する。以下にいくつかの本明細書で使用される用語についての定義を記載するが、これらの定義は、本明細書において、一般的な理解に優先する。
「アリールオキシ」は、−O−アリール(ここで、アリールは本明細書に定義されている)の基を意味し、例えばフェノキシおよびナフトキシを含む。
「オキソ」は原子(=O)を意味する。
「カルボキシル」または「カルボキシ」は−COOHまたはその塩を意味する。
「カルボキシエステル」は、−C(O)O−アルキル(ここで、アルキルは本明細書に定義されている)の基を意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は−OHの基を意味する。
本発明のある実施態様では、少なくとも1種の式(I)の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独でまたはさらなる薬剤とともに含み、ヒトまたは動物対象への投与に適した薬学的に許容される担体を含む、レプチン抵抗性の改善用、および/または、レプチン抵抗性に関連する疾患の処置および/または予防用の医薬組成物が提供される。
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、CHO、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−アルキレン−カルボキシル、C(O)−アルキレン−カルボキシエステル、シアノ、オキソ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール置換アルコキシから成る群から選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、
R2は、水素、ハロ、アルキル、フェニルまたはピリジルである〕
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および、それらを含む医薬組成物を提供する。
2−クロロ−5−ニトロピリジン(5.0g、31.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.35g、0.3mmol)を1,2−ジメトキシエタン(50ml)に加え、減圧下で脱気、窒素置換を3回行った。窒素雰囲気下、室温で20分間撹拌後、4−フルオロ−2−メチルフェニルボロン酸(31.5mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(31.5ml)を注加し、80℃に昇温した。80℃で3時間反応後、室温まで冷却し酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
エタノール(20ml)と水(5ml)を混合し、鉄粉を加え70−80℃に加熱した。塩化アンモニウム(0.1g、2.1mmol)を加え、次いで(i)で得られた2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ニトロピリジン(10.0mmol)を加え、70−80℃で1時間反応を行った。反応終了後、鉄粉をセライトで熱時ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をイソプロピルアルコールに溶解し、水を加え晶析・ろ過し、表題化合物を得た。
(ii)で得られた6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアミン(58.9mmol)を99%酢酸(50ml)に溶解し、35%塩酸(25g)を加え塩酸塩とした。氷冷下、36%亜硝酸ナトリウム水溶液(12g、62.5mmol)を0−5℃で滴下し、約15分間反応を行った。アミド硫酸を加え、更に5分間反応を行い、ジアゾ液を得た。4−アミノ−1−ナフタレンスルホン酸(13.0g、58.4mmol)を水(130ml)に懸濁し、10%水酸化ナトリウム水溶液でpH8−9に調整した。5−10℃まで冷却し、得られたジアゾ液を5−10℃で滴下した。その際、pH7−9を維持するよう10%水酸化ナトリウム水溶液で調整した。滴下終了後、5−10℃で1時間反応を行い、その後室温まで昇温した。飽和食塩水で塩析し、析出した結晶を吸引ろ過した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
1H-NMR δ[ppm]=9.22(1H, d, J=2.4Hz), 8.76(1H, d, J=8.1), 8.49-8.44(2H, m), 8.34(1H, s), 7.82(2H, bs), 7.67-7.47(4H, m), 7.21-7.11(2H, m), 2.41(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=163.5, 160.3, 158.2, 147.1, 146.7, 145.4, 138.8, 138.7, 136.1, 136.1, 132.4, 132.1, 131.8, 131.7, 129.2, 128.6, 128.3, 127.2, 125.1 , 124.6, 124.2, 124.0, 117.3, 117.1, 116.6, 112.9, 112.6, 20.4. 20.4
2−クロロ−5−ニトロピリジン(3.0g,18.9mmol)、4−ジベンゾチオフェンボロン酸(4.7g、20.8mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.2g、0.2mmol)を1,2−ジメトキシエタン(30ml)に加え、減圧下で脱気、窒素置換を3回行った。窒素雰囲気下、室温で20分間撹拌後、1M炭酸ナトリウム水溶液(40ml)を注加し、80℃に昇温した。80℃で6時間反応後、室温まで冷却し水を加え晶析した。析出した結晶をろ過し、表題化合物を得た。
エタノール(20ml)と水(5ml)を混合し、鉄粉を加え70−80℃に加熱した。塩化アンモニウム(0.1g、2.1mmol)を加え、次いで(i)で得られた2−ジベンゾチオフェン−4−イル−5−ニトロピリジン(3.3g、10.0mmol)を加え、70−80℃で1時間反応を行った。反応終了後、鉄粉をセライトで熱時ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をイソプロピルアルコールに溶解し、水を加え晶析・ろ過し、表題化合物を得た。
(ii)で得られた6−ジベンゾチオフェン−4−イルピリジン−3−イルアミン(39.5g、143.0mmol)をテトラヒドロフラン/水(2600ml)に溶解し、98%硫酸(42.5g)を加え硫酸塩とした。氷冷下、亜硝酸ナトリウム(13.3g、192.5mmol)の水溶液を0−5℃で滴下し、約15分間反応を行った。アミド硫酸を加え、更に5分間反応を行い、ジアゾ液を得た。
4−アミノ−1−ナフタレンスルホン酸(31.6g、141.5mmol)を水に懸濁し、10%水酸化ナトリウム水溶液でpH8−9に調整した。5−10℃まで冷却し、得られたジアゾ液を5−10℃で滴下した。その際、pH7−9を維持するよう10%水酸化ナトリウム水溶液で調整した。滴下終了後、5−10℃で1時間反応を行い、その後室温まで昇温した。減圧下テトラヒドロフランを留去し飽和食塩水を加えた。析出した結晶を吸引ろ過し、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(29.0g、38.1%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.40(1H, d, J=2.4Hz), 8.77(1H, d, J=8.1Hz), 8.61(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 8.51(1H, J=7.8Hz), 8.50(1H, d, J=8.7Hz), 8.44-8.39(3H, m), 8.36(1H, s), 8.10-8.07(1H, m), 7.88(2H, bs), 7.72-7.66(1H, m), 7.65-7.60(1H, m), 7.56-7.49(3H, m)
13C-NMR(DMSO-d6)δ[ppm]=154.7, 147.6, 147.2, 144.7, 141.6, 136.9, 136.5, 134.2, 132.5, 132.2, 132.1, 129.4, 128.7, 128.4, 127.9, 127.2, 125.6, 125.2, 125.1, 124.6, 124.3, 124.1, 123.1, 122.6, 121.9, 121.4, 116.1
試験実施例1:野生型マウスおよびレプチン過剰発現トランスジェニックマウスの高脂肪食負荷における化合物32および化合物57の代謝改善効果の検討
8週齢雄性の野生型マウスおよびレプチン過剰発現トランスジェニック(LepTg)マウス(Ogawa et al. Diabetes 48: 1822-1829, 1999、京都大学内分泌代謝内科で作製)をそれぞれ「通常食(SD)+担体(V)投与」群、「60%高脂肪食(HFD)+担体投与」群および「60%高脂肪食+化合物57投与」群の3群に分け、自由摂食下にて4週間飼育し、体重および摂食量を測定した。担体および化合物57は1日1回腹腔内注射にて投与した。化合物57の投与量は50mg/kg/日とした。4週間後に屠殺し、血液、睾丸周囲脂肪組織、肝臓を採取し、脂肪組織重量、肝重量、肝中性脂肪含量、血糖値、血中インスリン濃度、総コレステロール濃度(T−chol)、中性脂肪濃度(TG)、遊離脂肪酸濃度(NEFA)を測定した(各群、n=5)。化合物32でも化合物57と同じ投与量にて同様の検討を行った(各群、n=5)。
ob/obマウスは、レプチン遺伝子に変異があり、レプチンを産生できないマウスである(Zhang et al. Nature 372: 425-432, 1994)。8週齢雄性のob/obマウス(日本チャールズリバー株式会社より購入)を「担体(V)投与」群と「化合物57投与」群の2群に分け、通常食(SD)自由摂食下にて4週間飼育し、体重および摂食量を測定した。担体および化合物57は1日1回腹腔内注射にて投与した。化合物57の投与量は50mg/kg/日とした。4週間後に屠殺し、血液、睾丸周囲脂肪組織、肝臓を採取し、脂肪組織重量、肝重量、肝中性脂肪含量、血糖値、血中インスリン濃度、総コレステロール濃度(T−chol)、中性脂肪濃度(TG)、遊離脂肪酸濃度(NEFA)を測定した(各群、n=5)。化合物32でも化合物57と同じ投与量にて同様の検討を行った(各群、n=5)。
全身性脂肪萎縮症のモデルとして使用されるA−ZIP/F−1マウスは、実質的にすべての白色脂肪細胞を欠き、従ってレプチンを産生できない(Moitra et al. Genes Dev 12: 3168-3181, 1998)。8週齢雄性のA−ZIP/F−1マウス(米国国立衛生研究所 Reitman 博士より供与)を「担体(V)投与」群と「化合物57投与」群の2群に分け、通常食(SD)自由摂食下にて4週間飼育し、体重および摂食量を測定した。担体および化合物57は1日1回腹腔内注射にて投与した。化合物57の投与量は50mg/kg/日とした。4週間後に屠殺し、血液、睾丸周囲脂肪組織、肝臓を採取し、脂肪組織重量、肝重量、肝中性脂肪含量、血糖値、血中インスリン濃度、総コレステロール濃度(T−chol)、中性脂肪濃度(TG)、遊離脂肪酸濃度(NEFA)を測定した(各群、n=5)。化合物32でも化合物57と同じ投与量にて同様の検討を行った(各群、n=5)。
8週齢雄性の野生型マウスおよびレプチン過剰発現トランスジェニックマウス(LepTg)(試験実施例1参照)をそれぞれ2群(n=4と12)に分け、通常食(SD)あるいは高脂肪食下(HFD)で4週間飼育した。通常食下で4週間飼育したマウスはすべて「担体(V)投与」群とし、さらに通常食下で4週間飼育し、体重および摂食量を測定した。高脂肪食下で4週間飼育したマウスは、「担体投与」群、「化合物57投与」群、「化合物32投与」群の3群に分け、さらに高脂肪食下で4週間飼育し、体重および摂食量を測定した。担体および化合物57、化合物32は1日1回腹腔内注射にて投与した。化合物57および化合物32の投与量は50mg/kg/日とした。最後に屠殺し、血液、睾丸周囲脂肪組織、肝臓を採取し、脂肪組織重量、肝重量、血糖値、中性脂肪濃度を測定した(各群、n=4)。
8週齢雄性の野生型ラットを「通常食(SD)+担体(V)投与」群、「60%高脂肪食(HFD)+担体投与」群、「60%高脂肪食+化合物57投与」群および「60%高脂肪食+化合物32投与」群の4群に分け、自由摂食下にて4週間飼育し、体重を測定した。担体、化合物32および化合物57は1日1回腹腔内注射にて投与した。化合物32、化合物57の投与量は20mg/kg/日とした。4週間後に屠殺し、血液を採取し、血糖値および血中インスリン濃度を測定した(各群、n=5)。
糖代謝については野生型ラットにおいて高脂肪食負荷により随時血糖値および血中インスリン濃度の上昇が認められたが、化合物57および化合物32投与群では随時血糖値および血中インスリン濃度の上昇は認められなかった(図20)。
Lepmkyo/Lepmkyoラットは、レプチン遺伝子に変異があり、レプチンを産生できないラットである(Aizawa-Abe et al. Physiol Genomics 45: 786-793, 2013、京都大学医学部動物実験施設で作製)。8週齢雄性のLepmkyo/Lepmkyoラットを「担体(V)投与」群と「化合物57投与」群および「化合物32投与」群の3群に分け、通常食自由摂食下にて4週間飼育し、体重を測定した。担体および化合物57、化合物32は1日1回腹腔内注射にて投与した。化合物57および化合物32の投与量は20mg/kg/日とした。4週間後に屠殺し、血液を採取し、血糖値および血中インスリン濃度を測定した(各群、n=5)。
全身性脂肪萎縮症のモデルとして使用されるSeipin KOラットは、ヒトの先天性全身性脂肪萎縮症の原因遺伝子であるSeipin遺伝子に変異があり実質的に全身の白色脂肪細胞を欠き、従ってレプチンを産生できない(京都大学内分泌代謝内科で作製)。8週齢雄性のSeipin KOラットを「担体(V)投与」群と「化合物57投与」群、「化合物32投与」群の3群に分け、通常食自由摂食下にて4週間飼育し、体重を測定した。担体および化合物57、化合物32は1日1回腹腔内注射にて投与した。化合物57および化合物32の投与量は20mg/kg/日とした。4週間後に屠殺し、血液を採取し、血糖値および血中インスリン濃度を測定した(各群、n=3)。
8週齢雄性の野生型ラットを2群(n=5と15)に分け、通常食(SD)あるいは高脂肪食下(HFD)で4週間飼育した。通常食下で4週間飼育したラットはすべて「担体(V)投与」群とし、さらに通常食下で4週間飼育し、体重を測定した。高脂肪食下で4週間飼育したラットは、「担体投与」群と「化合物57投与」群、「化合物32投与」群の3群に分け、さらに高脂肪食下で4週間飼育し、体重を測定した。担体および化合物57、化合物32は1日1回腹腔内注射にて投与した。化合物57および化合物32の投与量は20mg/kg/日とした。最後に屠殺し、血液、睾丸周囲脂肪組織、肝臓を採取し、脂肪組織重量、肝重量、血糖値、血中インスリン濃度、総コレステロール濃度、中性脂肪濃度および遊離脂肪酸濃度を測定した(各群、n=5)。
Claims (39)
- レプチン抵抗性の改善用の、式(I):
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、CHO、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−アルキレン−カルボキシル、C(O)−アルキレン−カルボキシエステル、シアノ、オキソ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール置換アルコキシから成る群から独立に選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、
R2は、水素、ハロ、アルキル、フェニルまたはピリジルである〕
の化合物またはそのオキシド、エステル、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物、但し、脂質異常症の処置および/または予防用の医薬組成物を除く。 - R1が、ハロ、オキソおよびアルキルから成る群から独立に選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい、ナフチル、フルオレニル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、カルバゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジル、キノリル、イソキノリル、チアントレニル、フェノキサチイニル、フェノチアジルまたはフェノキサジルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- R1が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい、ナフチル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、インドリル、カルバゾール、ベンゾチアゾール、キノリル、イソキノリル、チアントレニル、フェノキサチイニル、フェノチアジルまたはフェノキサジルである、請求項1または請求項2に記載の医薬組成物。
- R1が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニルまたはチアントレニルである、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の医薬組成物。
- R1が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい、ベンゾチオフェニルまたはジベンゾチオフェニルである、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の医薬組成物。
- R1が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよいジベンゾチオフェニルである、請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の医薬組成物。
- R1が、非置換のジベンゾチオフェニルである、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の医薬組成物。
- R1が、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、CHO、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−アルキレン−カルボキシル、C(O)−アルキレン−カルボキシエステル、シアノ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール置換アルコキシから成る群から独立に選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- R1が、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ハロまたはアルキル置換フェニル、ピリジル、およびモルホリニルから成る群から独立に選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項1または請求項8に記載の医薬組成物。
- R1が、ハロ、アルキル、ハロ置換アルキル、アルコキシおよびアルキルチオから成る群から独立に選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項1、請求項8または請求項9に記載の医薬組成物。
- R1が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項1または請求項8ないし請求項10のいずれかに記載の医薬組成物。
- R1が、ハロおよびアルキルにより置換されているフェニルである、請求項1または請求項8ないし請求項11のいずれかに記載の医薬組成物。
- R1が、フルオロおよびメチルにより置換されているフェニルである、請求項1または請求項8ないし請求項12のいずれかに記載の医薬組成物。
- R1が、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アリールオキシ、CHO、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−アルキレン−カルボキシル、C(O)−アルキレン−カルボキシエステル、シアノ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール置換アルコキシから成る群から独立に選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、R2が、水素、アルキル、フェニルまたはピリジルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- R1が、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アリールオキシ、CHO、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−アルキレン−カルボキシル、C(O)−アルキレン−カルボキシエステル、シアノ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール置換アルコキシから成る群から独立に選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい、フェニルである、請求項1または請求項14に記載の医薬組成物。
- R1が、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アルコキシ、フェニル、ハロまたはアルキル置換フェニル、ピリジル、およびモルホリニルから成る群から独立に選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項1、請求項14または15に記載の医薬組成物。
- R1が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい、ナフチル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、インドリル、カルバゾール、キノリル、イソキノリル、チアントレニル、フェノキサチイニル、フェノチアジル、またはフェノキサジルである、請求項1または請求項14に記載の医薬組成物。
- R2が水素、ハロまたはアルキルである、請求項1ないし請求項17のいずれかに記載の医薬組成物。
- R2が水素またはアルキルである、請求項1ないし請求項18のいずれかに記載の医薬組成物。
- R2が水素である、請求項1ないし請求項19のいずれかに記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物が、
4−アミノ−3−(6−フェニルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−p−トルイルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−m−トルイルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−o−トルイルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−ビフェニル−2−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
3−[6−(2−アセチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]−4−アミノナフタレン−1−スルホン酸;
3−[6−(3−アセチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]−4−アミノナフタレン−1−スルホン酸;
3−[6−(4−アセチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]−4−アミノナフタレンスルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−イソプロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−イソプロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−フェノキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2,3−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−{4−[5−(1−アミノ−4−スルホナフタレン−2−イルアゾ)ピリジン−2−イル]フェニル}−4−オキソブチル酸メチルエステル;
4−アミノ−3−(6−ビフェニル−3−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3−シアノフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−シアノフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレンスルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−ベンゾイルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−プロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−フルオロ−6−プロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−フルオロ−2−プロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−ブトキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−ヘキシルオキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−ブチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−{6−[2−(6−ヒドロキシヘキシルオキシ)フェニル]ピリジン−3−イルアゾ}ナフタレン−1−スルホン酸;
4−{2−[5−(1−アミノ−4−スルホナフタレン−2−イルアゾ)ピリジン−2−イル]フェノキシ}ブチル酸;
4−アミノ−3−{6−[2−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ピリジン−3−イルアゾ}ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−イソブトキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−メチルビフェニル−2−イル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4’−クロロ−4−メチルビフェニル−2−イル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4,3’,5’−トリメチルビフェニル−2−イル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3’−クロロ−4−メチルビフェニル−2−イル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2,6−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3−ホルミル−2−イソプロポキシ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3−ホルミル−2−ブトキシ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3−モルホリン−4−イルメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−チオフェン−2−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−チオフェン−3−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−ジベンゾチオフェン−4−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−オキサゾール−2−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−ナフタレン−1−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−ジベンゾフラン−4−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−([2,3’]ビピリジル5−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(4−メチル−[2,3’]ビピリジル5−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−([3,2’;6’,3”]テルピリジン−3’−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(5,5−ジオキソ−5H−5λ6−ジベンゾチオフェン−4−イル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−チアントレン−1−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−{6−「3−(ピリジン−3−イルメトキシ)ジベンゾチオフェン−4−イル]ピリジン−3−イルアゾ}ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−キノリン−8−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−メチルキノリン−8−イル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−ジベンゾチオフェン−4−イル−5−メチルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−ビフェニル−2−イル−5−メチルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(5,6−ジフェニルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−ブトキシ−3−エトキシ−5−ホルミルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;および
4−アミノ−3−[6−(2−エトキシ−3−ホルミル−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。 - 式(I)の化合物が、4−アミノ−3−[6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸またはそのオキシド、エステル、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項1、請求項8ないし請求項16および請求項21のいずれかに記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物が、4−アミノ−3−(6−ジベンゾチオフェン−4−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸またはそのオキシド、エステル、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項1ないし請求項7、請求項14、請求項17および請求項21のいずれかに記載の医薬組成物。
- レプチン受容体アゴニストと併用される、請求項1ないし請求項23のいずれかに記載の医薬組成物。
- レプチン抵抗性に関連する疾患の処置および/または予防用の、請求項1ないし請求項24のいずれかに記載の医薬組成物。
- レプチン抵抗性に関連する疾患が、代謝障害、肥満、過食症、脂肪肝、糖尿病または糖尿病合併症である、請求項25に記載の医薬組成物。
- レプチン抵抗性の改善用の医薬組成物を製造するための、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用、但し、脂質異常症の処置および/または予防用の医薬組成物を製造するための使用を除く。
- ヒトを除く動物に請求項1に記載の式(I)の化合物を投与することを含む、レプチン抵抗性の改善方法、但し、脂質異常症の処置および/または予防方法を除く。
- ヒトを除く動物に請求項1に記載の式(I)の化合物を投与することを含む、レプチン抵抗性に関連する疾患の処置および/または予防方法、但し、脂質異常症の処置および/または予防方法を除く。
- 動物が愛玩動物である、請求項28または請求項29に記載の方法。
- 愛玩動物がイヌまたはネコである、請求項30に記載の方法。
- 代謝障害、肥満、過食症、脂肪肝、糖尿病または糖尿病合併症の処置および/または予防用の、式(I):
R 1 は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、CHO、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−アルキレン−カルボキシル、C(O)−アルキレン−カルボキシエステル、シアノ、オキソ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール置換アルコキシから成る群から独立に選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、
R 2 は、水素、ハロ、アルキル、フェニルまたはピリジルである〕
の化合物またはそのオキシド、エステル、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。 - 脂質代謝の改善用、および/または、脂肪肝の処置および/または予防用の、式(I)
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、CHO、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−アルキレン−カルボキシル、C(O)−アルキレン−カルボキシエステル、シアノ、オキソ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール置換アルコキシから成る群から独立に選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、
R2は、水素、ハロ、アルキル、フェニルまたはピリジルである〕
の化合物またはそのオキシド、エステル、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。 - R1が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、またはチアントレニルであり、R2が、水素またはアルキルである、請求項33に記載の医薬組成物。
- R1が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい、ベンゾチオフェニルまたはジベンゾチオフェニルである、請求項33または請求項34に記載の医薬組成物。
- R1が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよいジベンゾチオフェニルである、請求項33ないし請求項35のいずれかに記載の医薬組成物。
- R1が、非置換のジベンゾチオフェニルである、請求項33ないし請求項36のいずれかに記載の医薬組成物。
- R2が水素である、請求項33ないし請求項37のいずれかに記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物が、式(I)の化合物が、4−アミノ−3−(6−ジベンゾチオフェン−4−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸またはそのオキシド、エステル、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項33ないし請求項38のいずれかに記載の医薬組成物。
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