CN110317230B - 磷酸盐类衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有下述通式(I)的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或其前药分子，其中D选自：本发明还公开了上述化合物在制备预防和/或治疗癌症及代谢性酸中毒引起的疾病的药物中的用途。本发明还公开了上述化合物在制备抑制癌症转移的药物中的用途。本发明的化合物，能通过调整肿瘤微环境的酸性，有效抑制癌细胞的增殖与转移，使临床癌症治疗取得更好效果，具有广阔的应用前景。

Description

磷酸盐类衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种作为抑制肿瘤增殖和转移的磷酸盐类衍生物及其用途。
背景技术
实体肿瘤的微环境特征包括胞外低pH、低氧浓度、高葡萄糖吸收率。三者密切关联，相互协同，促使肿瘤的发生、增殖、侵袭与转移。糖代谢有2种途径，线粒体氧化磷酸化&糖酵解。正常细胞通过有氧循环线粒体氧化磷酸化；癌细胞代谢通过糖酵解(无氧和有氧糖酵解)。研究发现肿瘤细胞对葡萄糖的摄取量极高，PET(正电子发射断层显像)就是利用了这一原理，采用2-18F-2-脱氧葡萄糖来显像。恶性肿瘤增殖迅速，消费葡萄糖同样很多，所以放射性药剂的聚集也多，因而能照出它。癌细胞生长很快，过快的生长使得细胞经常处于一种缺氧状态，于是癌细胞就关闭了需要线粒体的有氧氧化，能量则通过葡萄糖的无氧酵解提供。葡萄糖代谢至丙酮酸后不再通过线粒体的三羧酸循环进行有氧氧化，而是通过乳酸脱氢酶(LDH)，转变成乳酸排出细胞。缺氧也自然加剧了糖酵解，而糖酵解的终产物是乳酸。癌细胞的异常代谢造成肿瘤组织酸性环境。癌细胞在酸性环境里更能茁壮成长。糖酵解产生的乳酸极大地促进了癌细胞对正常细胞的侵略性，以及对癌细胞自身的适应性和调节性。缺氧酸性微环境介导肿瘤对常规化疗和放疗的耐药在免疫治疗耐药中也起到非常重要的作用。
恶性肿瘤的周边微环境的pH(pHe)在6.5-6.9，核心可到6.2，而正常细胞在7.3-7.5。正常人的唾液pH6.5-7.4，而癌症病人可低至4.5-5.7。
恶性肿瘤的周边酸性微环境主要通过以下几方面产生：Wargurg效应导致乳酸聚集,缺氧驱动碳酸酐酶和质子转运蛋白的功能,二者结合会引起肿瘤细胞外部环境pH降低；肿瘤细胞摄取大量的葡萄糖后，高效率的糖酵解生成的大量乳酸，可通过单羧酸转运泵(MCT)转运至肿瘤微环境中；胞内产生的CO2通过弥散作用排到胞外，由于肿瘤组织细胞缺氧，激活缺氧诱导因子1(hypoxia-inducible fac-tor 1，HIF-1)诱导肿瘤细胞高表达CA-Ⅸ，催化CO2和H2O反应生成碳酸。因此糖酵解和缺氧是肿瘤细胞酸性微环境的主要途径(现代生物医学进展2014，Vol.14 NO.19，3775-3777)。
乳酸有两种：L-乳酸和D-乳酸。癌细胞中产生的乳酸大部份是D-乳酸。癌就是细胞内D-乳酸浓度过高，甲基乙二醛浓度过低而形成。有观点认为，正常情况下肠黏膜对D-乳酸有屏障作用，产生出的大量D-乳酸通过粪便被排出体外，所以一般情况下不会生癌；只有在肠黏膜受损、肠手术、肠炎的情况下，肠黏膜的通透性增加，D-乳酸就会进入到血液中，进入到血液中的D-乳酸是患癌的第一步，所以90％以上的癌症患者先前都是长期的肠胃不适、长期便秘、长期肠炎；进入到血液中的D-乳酸还不一定会生癌，因为细胞膜对D-乳酸也有屏障作用，如果此时细胞出现炎症、脓肿、溃疡或者手术、创伤等，细胞膜的屏障作用消失了，D-乳酸就会进入到细胞内，这是患上癌的第二步；进入到细胞内的D-乳酸达到一定量时，就会激活胰岛素，胰岛素又会激活乙二醛酶，乙二醛酶又把甲基乙二醛转化为D-乳酸，这时癌症就形成了。这就是患癌三部曲。这里形成了一个恶性循环，在化学上叫做自动催化反应，谁也控制不了。自动催化反应有一个特性：就是只要有原料供应，不断摄入葡萄糖，它的反应速度就会越来越快，永远不会自动停止。其结果是：D-乳酸浓度很高，甲基乙二醛浓度很低，两者不平衡是癌症发生的根本原因。
肿瘤细胞本身适应酸性微环境，主要通过细胞自噬、上调转运系统等机制。由于各类致癌物和生长因子的持续刺激，肿瘤细胞内氢离子的动力学受到严重干扰，细胞pH动态平衡出现异常，为了躲避酸性微环境的毒性，肿瘤细胞遂向外排出氢离子，最终产生细胞外的酸性环境以及细胞内的碱性环境。肿瘤细胞通过上调细胞质膜的氢离子相关转运蛋白，如钠氢交换蛋白(Na/H exchanger，NHE)、Na/K ATPase、囊泡型H一ATPases(vacuolar—HATPase，V—ATPase)、H/C1一共输送体和单羧酸转运蛋(monocarboxylate transporter，MCT)等，来实现这一机制。肿瘤细胞适应酸性微环境还有其他机制，如上调VEGF等基因表达,促进肿瘤新生血管生成；释放组织蛋白酶B和其他蛋白水解酶,导致细胞外基质降解，导致免疫功能异常,逃避宿主免疫应答以及免疫治疗；促使肿瘤细胞对放疗不敏感，使肿瘤细胞产生耐药性，逃避化疗药物损伤。
酸性微环境是肿瘤细胞实现其侵袭性和转移性的强大武器，肿瘤细胞自身产生生长信号，发生凋亡、无限增殖、侵袭、转移和免疫逃避，以及生成新生血管，而通过诱导产生酸性环境的机制得以实现。从发病机制到治疗各环节的整个肿瘤研究领域都与肿瘤酸性微环境密切相关。
肿瘤酸性微环境影响T细胞的功能，缺氧诱导的肿瘤酸性微环境是T细胞发挥功能的强大障碍,重度缺氧及乳酸强烈抑制T细胞的活化、增殖和细胞毒性；细胞外pH＝6.7时，由IL-2诱导的T细胞增殖会停止,而缺氧肿瘤细胞的胞外pH可以低至5.8-6.5,此时淋巴细胞实际上处于凋亡状态,而肿瘤细胞可以耐受并继续生长；在体外实验中,酸性pH可以降低T细胞分泌IFN-γ和TNF-α,表明酸性微环境可广泛阻断促炎细胞因子的产生；另外,特定酸感受体家族可以将细胞外酸度的变化转变为细胞内的信号。酸性微环境可以促进G-蛋白,T细胞抑制性受体及T细胞死亡相关基因-8的表达，后者在淋巴细胞中介导c-myc的翻译与表达。
酸性微环境影响肿瘤的攻击性：肿瘤细胞外的酸性微环境能够激发细胞增殖，活化转录因子，增强靶基因表达，促使肿瘤发生；肿瘤细胞能利用乳酸来维持自身的酸性微环境，以利于其转移；诱导细胞外基质重塑而增加肿瘤的侵袭性和转移性,延迟细胞对致癌物的代谢,抑制细胞对致癌物导致DNA损伤的修复。
肿瘤酸性微环境对肿瘤细胞本身的影响是：改变肿瘤细胞的生物活性；由于肿瘤细胞生长旺盛，肿瘤组织极易出现相对血流灌注不足而引起异常酸性代谢产物的蓄积，或通过上调VEGF等基因表达，促进了肿瘤新生血管的形成，也为肿瘤的转移提供了适宜的环境；导致免疫功能异常，包括免疫系统的其他组成部分,如DC、MDSC或巨噬；细胞逃避宿主免疫应答以及免疫治疗；例如，乳酸性酸中毒是败血症的强阴性预后指标；促使肿瘤细胞对放疗不敏感，使得肿瘤细胞产生耐药性，逃避化疗药物损伤。
肿瘤酸性微环境产物对暴露在癌旁正常组织的损害主要是：导致周边正常细胞的坏死和凋亡；通过释放组织蛋白酶B和其他蛋白水解酶，导致细胞外基质降解。
细胞内外pH差异所形成的pH梯度、组织液的高压和低氧压力阻碍了许多化疗药物的功能。弱酸环境(pH＝6-7)是mAb的最佳存在环境。实体肿瘤组织内细胞外的酸性环境可能会降低mAb的治疗效果,因为微环境过于偏酸会导致mAb降解最终降低其活性。
基于上述酸性微环境对肿瘤的重要作用，研究人员对肿瘤微环境与抗癌的关系进行了大量研究。磁共振波谱分析发现，给乳腺癌转移模型鼠口服或脾内注射NaHCO3可选择性提高肿瘤细胞外pH值，减少淋巴结和肝转移灶的形成。质子泵抑制剂(PPI)是治疗消化性溃疡的一线药物，主要有泮托拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑等。它们能抑制H+/K+-ATP酶的活性来发挥抑制酸作用。近年来PPI的抗肿瘤效应逐渐被认识到并成为抗肿瘤治疗的一大热点。
肿瘤转移是恶性肿瘤的临床治疗失败的根本原因。80％以上癌症死亡由肿瘤转移所致。肿瘤内乳酸的堆积不仅可以反应肿瘤的恶性程度，而且与其远处转移密切相关。研究指出，人类结直肠癌和乳腺癌小鼠移植瘤模型，发现肿瘤细胞释放的乳酸可以通过MCT4转运，进一步刺激白细胞介素8依赖性肿瘤血管生成和肿瘤生长。从而实现肿瘤的转移。乳酸会介入机体对癌细胞的免疫应答，从而帮助癌细胞扩散。研究显示，乳酸不仅存在于而且参与癌症发展的每一步。
浙医大胡汛教授2017年提出饿死癌细胞。肿瘤中有大量的乳酸，乳酸解离成乳酸阴离子和氢离子，成为癌细胞的两位“帮手”，让其自身能够根据“食物”的多少决定“消耗”多少。在葡萄糖饥饿或缺乏的前提下，只要去除这两个因子中的任何一个，癌细胞就会快速死亡。他们发现用碱如碳酸氢钠(小苏打)去除肿瘤内的氢离子，就可破坏乳酸根和氢离子的协同作用，从而快速有效地杀死处于葡萄糖饥饿或缺乏的肿瘤细胞。“常规动脉插管化疗栓塞术(cTACE)切断了肿瘤的‘食物通道’，然后再用碳酸氢钠去除肿瘤内的氢离子，相当于不仅不给肿瘤‘吃饭’，还让它去健身房快速消耗，迅速‘饿死’。”令人欣喜的是，临床研究结果显示：用cTACE治疗了37例病人，18例有效；用TILA-TACE治疗了40例病人，40例有效。
美国弗罗里达州H.LEE MOFFITT癌症研究中心Robert Gillies用小苏打、咪唑及其衍生物、Tris、赖氨酸等具有缓冲能力的缓冲剂对肿瘤酸性微环境的作用做了大量研究，得出明确的结论，这种缓冲溶液能有效的抑制小鼠肿瘤的生长与转移。其中碳酸氢钠还被亚利桑那大学应用于临床试验。
目前大量研究表明增加肿瘤微环境的pH值能有效抑制肿瘤生长和转移。因此，实体瘤的酸性微环境是一个极具潜力的癌症治疗靶标，尤其是转移瘤。
因此，生物医疗技术领域急需能有效调整肿瘤酸性微环境的调节剂，尤其是具有较高pH值的新型小分子化合物。
发明内容
本发明要解决目前缺乏能有效增加肿瘤酸性微环境pH值的小分子化合物的技术问题，提供一种新型的磷酸盐类衍生物，该衍生物具有pH值>8.0的单齿或多齿碱性基团，能通过调整肿瘤微环境的酸性，有效抑制癌细胞的增殖与转移，使临床癌症治疗取得更好效果。
为了解决上述技术问题，本发明通过如下技术方案实现:
在本发明的一个方面，提供了一种具有通式(I)的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或其前药分子，
其中：L选自C1-C10的烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、烯基、炔基、含有N或O或S原子的3-15个碳原子直链或支链、含有N或O或S原子的1-15个碳原子直链或支链重复单元的直链或支链、串联双芳基、串联双杂芳基、串联芳基与杂芳基、通过N或O或S或相连接的双芳基和双杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选有一个或多个取代基的苯基、萘基；
Y、Z分别独立地选自NR1、O、S、 或为空；
D选自
当D选为时，K选自：
其中，B选自其中B优选三羟甲基甲基；当D选自/>时，K选为
F为CR10或为空；
G选自
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、羟基烷烃基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、烯基、炔基、氨基、羟基、巯基、羧基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷基、氰基、硫烷基、磺基、砜基、亚砜基、磷酸基、烷基膦酸基、芳基磷酸基、芳基膦酸基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，或为空；
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基、烯基烷基、炔基烷基，所述烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基、烯基烷基、炔基烷基，任选不取代或被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立选自烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基、烯基、炔基、氨基、羟基、巯基、羧基、烷氧基、环烷氧基、卤代芳基、烷氧基羰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、烷基磺酰基、芳香磺酰基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、硫烷基、磺基、磷酸基、膦酸基、烷基磷酸基、烷基膦酸基、芳基磷酸基、芳基膦酸基；或者R3和R4连同二者所连接的N原子共同形成杂环基，所述杂环基为单环、双环或者三环，或者是稠环、桥环或螺环，所述杂环基包含至少一个N原子，或者包含1个或2个或3个任选于N、S和O的杂原子，所述杂环基不取代或者任选被一个或多个取代基所取代，所述的取代基各自独立地选自于由烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基、烯基、炔基、氨基、羟基、巯基、羧基、烷氧基、环烷氧基、卤代芳基、烷氧基羰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、烷基磺酰基、芳香磺酰基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、硫烷基、磺基、磷酸基、膦酸基、烷基磷酸基、烷基膦酸基、芳基磷酸基、芳基膦酸基单独作为取代基或自由组合所形成的取代基；
A1,A2各自独立地选自H、Li、Na、K、Cs和其对应的阳离子，或者A1,A2共同形成Ca、Mg、Al、Sc、Ti、Cr、Co、Fe、Ni、Cu、Zn、Cd、Hg和其各自对应的阳离子；
E选自O原子或C(R1R2)；
R5、R6各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基烷基、环烷基、烷氧基环烷基、羟基烷基、羟基环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或R5、R6可形成3至8元环，该环可含有1至2个O、N、和/或S杂原子；
R7、R8各自独立地选自氢原子、烷基、羟基烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9选自氢原子、卤素、烷烃基、烷氧基烷基、环烷基、烷氧基环烷基、羟基烷基、羟基环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和酰基，所述烷烃基、烷氧基烷基、环烷基、烷氧基环烷基、羟基烷基、羟基环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和酰基可各自独立地被选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R10选自氢原子、卤素、烷烃基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，或为空，其中所述的烷烃基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R12选自氢原子、烷烃基、烷氧基烷基、环烷基、烷氧基环烷基、羟基烷基、羟基环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中所述烷烃基、烷氧基烷基、环烷基、烷氧基环烷基、羟基烷基、羟基环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基可各自独立地被选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1选自1，2，3，4，5，6，7，8；
n2选自1，2，3，4，5，6；
n3选自1，2，3；
n4选自0，1，2，3，4；
n5选自0，1，2，3；
n6选自1，2，3。
优选的，所述化合物可以为式(II)所示化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或其前药分子，
其中：L选自C1-C10的烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、烯基、炔基、含有N或O或S原子的3-15个碳原子直链或支链、含有N或O或S原子的1-15个碳原子直链或支链重复单元的直链或支链、串联双芳基、串联双杂芳基、串联芳基与杂芳基、通过N或O或S或相连接的双芳基和双杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，其中优选有一个或多个取代基的苯基、萘基；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、羟基烷烃基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、烯基、炔基、氨基、羟基、巯基、羧基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷基、氰基、硫烷基、磺基、砜基、亚砜基、磷酸基、烷基膦酸基、芳基磷酸基、芳基膦酸基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
K选自：
B选自其中优选三羟甲基甲基和二羟甲基烷基甲基；
A1,A2各自独立地选自H、Li、Na、K、Cs和其对应的阳离子，或者A1,A2共同形成Ca、Mg、Al、Sc、Ti、Cr、Co、Fe、Ni、Cu、Zn、Cd、Hg和其各自对应的阳离子；
E选自C(R1R2)；
R5、R6各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基烷基、环烷基、烷氧基环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或R5、R6可形成3至8元环，该环可含有1至2个O、N、和/或S杂原子；
R7、R8各自独立地选自氢原子、烷基、羟基烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R10选自氢原子、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，或为空，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1选自0，1，2，3，4，5，6，7，8；
n2选自1，2，3，4，5，6；
n3选自1，2，3；
n4选自0，1，2，3，4；
n5选自0，1，2，3；
n6选自1，2，3。
优选的，所述化合物可以为式(II)所示化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或其前药分子，其中，K为或E为O原子，
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基、烯基、炔基，所述烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基、烯基、炔基，任选不取代或被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立选自烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基、烯基、炔基、氨基、羟基、巯基、羧基、烷氧基、环烷氧基、卤代芳基、烷氧基羰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、烷基磺酰基、芳香磺酰基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、硫烷基、磺基、磷酸基、膦酸基、烷基磷酸基、烷基膦酸基、芳基磷酸基、芳基膦酸基；或者R3和R4连同二者所连接的N原子共同形成杂环基，所述杂环基为单环、双环或者三环，或者是稠环、桥环或螺环，所述杂环基包含至少一个N原子，或者包含1个或2个或3个任选于N、S和O的杂原子，所述杂环基不取代或者任选被一个或多个取代基所取代，所述的取代基各自独立地选自于由烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基、烯基、炔基、氨基、羟基、巯基、羧基、烷氧基、环烷氧基、卤代芳基、烷氧基羰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、烷基磺酰基、芳香磺酰基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、硫烷基、磺基、磷酸基、膦酸基、烷基磷酸基、烷基膦酸基、芳基磷酸基、芳基膦酸基单独作为取代基或自由组合所形成的取代基。
优选的，所述化合物可以为式(III)所示化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或其前药分子，
所述R11选自氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基烷烃基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、烯基、炔基、氨基、羟基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷基、氰基、硫烷基、磺基、砜基、亚砜基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
优选的，所述化合物可以为式(IV)所示化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或其前药分子，
其中，X2选自NR1、O、S、和单键，当X为单键时表示芳基和芳基直接相连；
R11选自氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基烷烃基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、烯基、炔基、氨基、羟基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷基、氰基、硫烷基、磺基、砜基、亚砜基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
优选的，所述通式(I)化合物包括下述具体结构的化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
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在本发明的另一方面，还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述通式(I)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其可药用盐或其前药分子，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
上述可接受的载体是无毒的、能辅助施用并且对化合物的治疗效果没有不利影响。此类载体可以是本领域的技术人员通常能得到的任何固体赋形剂、液体赋形剂、半固体赋形剂或者在气雾剂组合物中的气体赋形剂。固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油硬脂酰酯、氯化钠、无水脱脂乳等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括那些源于石油、动物、植物或人工合成的油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等、优选的液体载体，特别是用于可注射溶液的，包括水、盐水、葡萄糖水溶液和甘醇。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明的化合物以治疗上的有效量施用，其施用方式可以是口服、全身施用(例如，透过皮肤的、鼻吸入的或者用栓剂)或肠胃外施用(例如，肌肉内、静脉内或皮下)。优选的施用方式是口服或静脉注射，它可根据疾病程度调节。
本发明的化合物的实际施用量(即活性组分)依赖于许多因素，如待治疗疾病的严重性、治疗对象的年龄和相对健康程度、所使用的化合物的效能、施用途径和形式，以及其他因素。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规方法制备。例如使该化合物与一种或者多种载体混合，然后将其制成所需的剂型，如片剂、药丸、胶囊、半固体、粉末、缓释剂型、溶液、混悬液、配剂、气雾剂等等。
在本发明的另一方面，还提供了上述通式(I)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或其前药分子，或上述药物组合物在预防和/或治疗由酸性微环境引起和介导的疾病的药物中的用途。该疾病包括各种癌症以及各种癌症转移。
所述癌症包含乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌、头颈癌、子宫癌、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、直肠癌、结肠癌、肛门区癌、乳腺癌、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、淋巴癌、移行细胞癌、输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、软组织肉瘤、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、黑色素瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、慢性或急性白血病、和/或所述各种癌的组合。
在本发明的另一方面，还提供了上述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或其前药分子，或上述的药物组合物在制备抑制癌症转移的药物中的用途。
在本发明的另一方面，还提供了上述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或其前药分子，或权利要求7所述的药物组合物在制备预防和/或治疗酸中毒引起的疾病的药物中的用途。
在本发明的另一方面，还提供了上述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或其前药分子，与至少一种另外的抗癌剂联用在制备治疗癌症或抑制癌症转移的药物中的用途。
本发明的化合物具有显著的抗肿瘤活性，通过实验证实这些化合物对各种癌细胞增殖具有抑制作用，因此本发明化合物适用于治疗各种癌症。尤其是对于肾癌、肝癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌具有较好的治疗效果，对原位瘤引起的癌转移有非常明显的抑制效果。
本发明的磷酸盐类衍生物，作为肿瘤酸性微环境的调控剂，与临床抗癌药物联合使用，能有效抑制细胞增殖与转移，对多种癌症具有良好的治疗效果，尤其是对于肾癌、肝癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌等具有显著的治疗效果，毒副作用小，应用前景非常广阔。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1是本发明实施例25的实施例8化合物对肝癌细胞Hep3B2.1-7-Luc原位异种移植肿瘤模型的肿瘤抑制结果图；
图2是本发明实施例25的BALB\c nude小鼠腹腔给予实施例8化合物后的药-时曲线图；
图3是本发明实施例25的BALB\c nude小鼠腹腔给予实施例8化合物的24小时后各组织器官药物浓度分布柱状图。
具体实施方式
实施例1：(4，4’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(4,1-亚苯基))二(亚甲基)二膦酸钠的合成
步骤(1)：4-(溴甲基)苄基膦酸二乙酯的合成。称量1,4-二(溴甲基)苯53.0g(0.201mol)，亚磷酸三乙酯33.4g(0.201mol)置于容积为250毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中90℃加热磁力搅拌3小时。反应液冷却固化，向固体中加入50ml二氯甲烷，充分分散后的悬浊液倒入100ml石油醚中搅拌过夜，过滤，收集滤液，滤渣用100ml二氯甲烷：石油醚(1:10)混合物洗涤。合并滤液，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到无色液体4-(溴甲基)苄基膦酸二乙酯25.0g，产率为38.7％；C12H18BrO3P，MS(ES+)m/z：321.0(M+H)+。
步骤(2)：(4，4’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(4,1-亚苯基))二(亚甲基)二膦酸乙酯的合成。称量4-(溴甲基)苄基膦酸二乙酯25.0g(77.9mmol)，三羟甲基氨基甲烷4.29g(35.4mmol)，无水碳酸钾12.2g(88.5mmol)，150ml乙腈置于容积为500毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中60℃加热磁力搅拌24小时。反应液冷却，过滤，收集滤液，滤渣用100ml二氯甲烷洗涤两次。合并滤液，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到(4，4’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(4,1-亚苯基))二(亚甲基)二膦酸乙酯无色液体16.1g，产率为75.6％；C28H45NO9P2，MS(ES+)m/z：602.2(M+H)+。
步骤(3)：(4，4’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(4,1-亚苯基))二(亚甲基)二膦酸钠的合成。称量(4，4’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(4,1-亚苯基))二(亚甲基)二膦酸乙酯16.1g(26.8mmol)，150ml浓盐酸置于容积为500毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中105℃加热磁力搅拌42小时。反应液冷却，旋蒸得到固体，再经过树脂柱层析纯化冻干，固体溶解于纯水，加入2N氢氧化钠水溶液，乙醇重结晶得到(4，4’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(4,1-亚苯基))二(亚甲基)二膦酸钠结晶水合白色固体16.0g，产率76.9％；1H NMR(500MHz,D2O)δ7.15(s,4H),3.90(s,2H),3.61(s,3H),2.72(d,J＝19.8Hz,2H)；C20H25NNa4O9P2·xH2O，MS(ES+)m/z：490.2(M+H)+。
实施例2：2，2’-(5-(((双(2-羟乙基)氨基)甲基)-1，3-亚苯基)双(2，1-乙烷二基)二膦酸钠的合成
步骤(1)：2，2’-(5-(溴甲基)-1，3-亚苯基)双(2，1-乙烷二基)膦酸四甲酯的合成。称量甲基膦酸二甲酯24.8g(0.200mol)，400ml干燥四氢呋喃置于容积为2000毫升的三口圆底烧瓶中，磁力搅拌下干冰丙酮浴中缓慢滴加88ml正丁基锂正己烷溶液(0.22mol，2.5M)，滴加时间50分钟。在此温度下继续搅拌1小时。-78℃，半小时内滴加1,3,5-三(溴甲基)苯35.7g(0.100mol)的干燥四氢呋喃溶液200ml，继续搅拌1小时。LCMS检测产物占主要比例。立刻用磷酸二氢钾溶液(1M，100ml)淬灭反应并放置室温过夜。混合物分液，水相用50ml氯仿、异丙醇(3:1)混合物萃取4次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。残余物柱层析纯化得到11.7g黄色油状2，2’-(5-(溴甲基)-1，3-亚苯基)双(2，1-乙烷二基)膦酸四甲酯，产率为26.4％；C15H25BrO6P2，MS(ES+)m/z：443.0(M+H)+。
步骤(2)：2，2’-(5-(((双(2-羟乙基)氨基)甲基)-1，3-亚苯基)双(2，1-乙烷二基)二膦酸四甲酯的合成。称量2，2’-(5-(溴甲基)-1，3-亚苯基)双(2，1-乙烷二基)膦酸四甲酯290mg(0.653mmol)，二乙醇胺137mg(1.31mmol)，无水碳酸钾90mg(0.653mmol)，10ml乙腈置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中40℃加热16小时。反应液冷却，过滤，收集滤液，滤渣用10ml二氯甲烷洗涤两次。合并滤液，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到无色液体2，2’-(5-(((双(2-羟乙基)氨基)甲基)-1，3-亚苯基)双(2，1-乙烷二基)二膦酸四甲酯240mg，产率为78.6％；C19H35NO8P2，MS(ES+)m/z：468.2(M+H)+。
步骤(3)：2，2’-(5-(((双(2-羟乙基)氨基)甲基)-1，3-亚苯基)双(2，1-乙烷二基)二膦酸钠的合成。称量2，2’-(5-(((双(2-羟乙基)氨基)甲基)-1，3-亚苯基)双(2，1-乙烷二基)膦酸四甲酯240mg(0.513mmol)，5ml浓盐酸置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中105℃加热回流24小时。反应液冷却，旋蒸得到固体，再经过树脂柱层析纯化冻干得到固体溶解于纯水中，加入2N氢氧化钠水溶液，乙醇重结晶得到2，2’-(5-(((双(2-羟乙基)氨基)甲基)-1，3-亚苯基)双(2，1-乙烷二基)二膦酸钠结晶水合白色固体250mg，产率85.8％；1H NMR(500MHz,D2O)δ7.08(s,1H),7.01(s,2H),3.66(s,2H),3.59(t,J＝6.2Hz,4H),2.70–2.53(m,8H),1.60–1.43(m,4H)；C15H23NNa4O8P2·xH2O，MS(ES+)m/z：412.1(M+H)+。
实施例3：4-((乙基(吡啶-4-基甲基)氨基硫代羰酰巯基)甲基)苄基膦酸钠的合成
步骤(1)：4-((乙基(吡啶-4-基甲基)氨基硫代羰酰巯基)甲基)苄基膦酸钠的合成。称量N-(吡啶-4-基甲基)乙胺150mg(1.1mmol)，无水磷酸钾531mg(2.5mmol)，10ml丙酮和二硫化碳92mg(1.2mmol)置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，15℃磁力搅拌30分钟后加入4-(溴甲基)苄基膦酸266mg(1.00mmol)。反应混合物15℃磁力搅拌2小时。旋蒸除去丙酮，残留物加入10ml水并用1N盐酸调节至pH＝4。收集固体并用10ml水洗二次得到黄色固体，C18柱层析提纯，冻干固体水溶解，1N氢氧化钠水溶液碱化，冻干得到4-((乙基(吡啶-4-基甲基)氨基硫代羰酰巯基)甲基)苄基膦酸钠水合白色固体224mg，产率为47％；1H NMR(500MHz,D2O)δ8.33(t,J＝5.8Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,1.3H),7.18(dd,J＝8.0,1.6Hz,1.3H),7.12(t,J＝7.5Hz,3.4H),5.21(s,1.3H),5.00(s,0.7H),4.45(s,1.3H),4.39(s,0.7H),3.99(q,J＝7.0Hz,0.7H),3.77(q,J＝7.1Hz,1.3H),2.71(dd,J＝19.5,16.3Hz,2H),1.17–1.08(m,3H)；C17H19N2Na2O3PS2·xH2O，MS(ES+)m/z：397.1(M+H)+。
实施例4：4，4’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)双(4，1-丁烷二基)二膦酸钠的合成
步骤(1)：1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成。称量三羟甲基氨基甲烷12.1g(0.100mol)100ml四氢呋喃置于容积为500毫升的单口圆底烧瓶中，水浴中15℃磁力搅拌下30分钟内滴加二碳酸二叔丁酯21.8g(0.100mol)的80ml四氢呋喃溶液。反应液15℃搅拌16小时，旋蒸得到1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯粘稠液体22.1g，产率为99％；C9H19NO5，MS(ES+)m/z：244.0(M+Na)+。
步骤(2)：1，3-二(苄氧基)-2-(苄氧甲基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成。称量1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯22.1g(0.100mol)，200ml二氯甲烷置于容积为1000毫升的三口圆底烧瓶中，冰水浴0℃磁力搅拌下加入粉碎的氢氧化钾18.6g(0.32mol)和苄溴53.0g(0.31mol)。反应液0-15℃搅拌16小时.反应液滤去无机盐，200ml水洗三次，无水硫酸钠干燥，旋蒸得到粗品硅胶柱层析得到1，3-二(苄氧基)-2-(苄氧甲基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯粘稠液体35.0g，产率为71.2％；C30H37NO5，MS(ES+)m/z：514.3(M+Na)+。
步骤(3)：1，3-二(苄氧基)-2-(苄氧甲基)丙烷-2-胺的合成。称量1，3-二(苄氧基)-2-(苄氧甲基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯26.0g(52.9mmol)，120ml二氯甲烷置于容积为500毫升的三口圆底烧瓶中，冰水浴0℃磁力搅拌下加入40ml三氟乙酸。反应液0-15℃搅拌16小时。反应液旋蒸得到粗品，石油醚洗涤之后加入200ml水，5％碳酸氢钠调节pH至9，200ml二氯甲烷萃取二次，200ml水洗，200ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得到1，3-二(苄氧基)-2-(苄氧甲基)丙烷-2-胺粘稠液体14.0g，产率为67.5％；C30H37NO5，MS(ES+)m/z：392.2(M+H)+。
步骤(4)：4-(1，3-二(苄氧基)-2-(苄氧甲基)丙烷-2-基氨基)丁基膦酸二乙酯和4，4’-(1，3-二(苄氧基)-2-(苄氧甲基)丙烷-2-基氮烷二基)双(4，1-丁烷二基)二膦酸四乙酯的合成。称量1，3-二(苄氧基)-2-(苄氧甲基)丙烷-2-胺782mg(2.00mmol)，4-氯丁基膦酸二乙酯915mg(4.00mmol)，无水碳酸钾552mg(4.0mmol)20ml乙腈置于容积为100毫升的单口圆底烧瓶中，油浴80℃磁力搅拌30小时。反应液过滤，旋蒸得到粗品，柱层析得到4，4’-(1，3-二(苄氧基)-2-(苄氧甲基)丙烷-2-基氮烷二基)双(4，1-丁烷二基)二膦酸四乙酯粘稠液体608mg，产率为39.2％；C41H63NO9P2，MS(ES+)m/z：776.4(M+H)+和4-(1，3-二(苄氧基)-2-(苄氧甲基)丙烷-2-基氨基)丁基膦酸二乙酯粘稠液体249mg，产率为21.3％；C33H46NO6P，MS(ES+)m/z：584.3(M+H)+。
步骤(5)：4，4’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)双(4，1-丁烷二基)二膦酸钠的合成。称量4，4’-(1，3-二(苄氧基)-2-(苄氧甲基)丙烷-2-基氮烷二基)双(4，1-丁烷二基)二膦酸四乙酯608mg(0.784mmol)，10ml浓盐酸置于容积为100毫升的单口圆底烧瓶中，油浴105℃磁力搅拌回流18小时。反应液旋蒸得到固体，再经过树脂柱层析纯化冻干。固体溶解于纯水，2N氢氧化钠水溶液碱化，乙醇重结晶得到4，4’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)双(4，1-丁烷二基)二膦酸钠结晶水合白色固体279mg，产率62.3％；C12H25NNa4O9P2·xH2O，MS(ES+)m/z：394.1(M+H)+。
实施例5：2，2’-(4，4’-(2-羟乙基氮烷二基)二(亚甲基)二(4，1-亚苯基))二(乙烷-2，1-二基)二膦酸钠的合成
步骤(1)：4-(溴甲基)苯乙基膦酸二甲酯的合成。称量甲基膦酸二甲酯12.4g(0.100mol)，200ml干燥四氢呋喃置于容积为1000毫升的三口圆底烧瓶中，磁力搅拌下干冰丙酮浴-78℃下缓慢滴加40ml正丁基锂正己烷溶液(0.10mol，2.5M)，滴加时间30分钟。在此温度下继续搅拌1小时。-78℃，半小时内滴加1，4-二(溴甲基)苯26.4g(0.100mol)的干燥四氢呋喃溶液100ml，继续搅拌1小时。LCMS检测产物占主要比例。立刻用磷酸二氢钾溶液(1M，50ml)淬灭反应并放置室温过夜。混合物分液，水相用50ml二氯甲烷萃取2次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。残余物柱层析纯化得到11.8g黄色油状4-(溴甲基)苯乙基膦酸二甲酯，产率为38.4％；C11H16BrO3P，MS(ES+)m/z：307.0(M+H)+。
步骤(2)：2，2’-(4，4’-(2-羟乙基氮烷二基)二(亚甲基)二(4，1-亚苯基))二(乙烷-2，1-二基)二膦酸四甲酯的合成。称量4-(溴甲基)苯乙基膦酸二甲酯675mg(2.2mmol)，乙醇胺61mg(1.0mmol)，无水碳酸钾304mg(2.2mmol)，10ml乙腈置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中60℃加热磁力搅拌24小时。反应液冷却，过滤，收集滤液，滤渣用10ml二氯甲烷洗涤两次。合并滤液，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到2，2’-(4，4’-(2-羟乙基氮烷二基)二(亚甲基)二(4，1-亚苯基))二(乙烷-2，1-二基)二膦酸四甲酯无色液体330mg，产率为64.0％；C24H37NO7P2，MS(ES+)m/z：514.2(M+H)+。
步骤(3)：2，2’-(4，4’-(2-羟乙基氮烷二基)二(亚甲基)二(4，1-亚苯基))二(乙烷-2，1-二基)二膦酸钠的合成。2，2’-(4，4’-(2-羟乙基氮烷二基)二(亚甲基)二(4，1-亚苯基))二(乙烷-2，1-二基)二膦酸四甲酯328mg(0.638mmol)，10ml浓盐酸置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中105℃加热磁力搅拌24小时。反应液冷却，旋蒸得到固体，再经过树脂柱层析纯化冻干。固体溶解于纯水，2N氢氧化钠水溶液碱化，乙醇重结晶得到2，2’-(4，4’-(2-羟乙基氮烷二基)二(亚甲基)二(4，1-亚苯基))二(乙烷-2，1-二基)二膦酸钠结晶水合白色固体200mg，产率46.1％；C20H25NNa4O7P2·xH2O，MS(ES+)m/z：458.1(M+H)+。
实施例6：2，2’，2”，2’”-(5，5’-(2-羟乙基氮烷二基)二(亚甲基)二(苯烷-5，3，1-三基))四(乙烷-2，1-二基)四膦酸钠的合成
步骤(1)：2，2’，2”，2’”-(5，5’-(2-羟乙基氮烷二基)二(亚甲基)二(苯烷-5，3，1-三基))四(乙烷-2，1-二基)四膦酸八甲酯的合成。称量2，2’-(5-(溴甲基)-1，3-亚苯基)双(2，1-乙烷二基)膦酸四甲酯972mg(2.2mmol)，乙醇胺61mg(1.00mmol)，无水碳酸钾304mg(2.2mmol)，20ml乙腈置于容积为100毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中60℃加热磁力搅拌24小时。反应液冷却，过滤，收集滤液，滤渣用20ml二氯甲烷洗涤两次。合并滤液，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到2，2’，2”，2’”-(5，5’-(2-羟乙基氮烷二基)二(亚甲基)二(苯烷-5，3，1-三基))四(乙烷-2，1-二基)四膦酸八甲酯无色液体550mg，产率为70％；C32H55NO13P4，MS(ES+)m/z：786.3(M+H)+。
步骤(2)：2，2’，2”，2’”-(5，5’-(2-羟乙基氮烷二基)二(亚甲基)二(苯烷-5，3，1-三基))四(乙烷-2，1-二基)四膦酸钠的合成。称量2，2’，2”，2’”-(5，5’-(2-羟乙基氮烷二基)二(亚甲基)二(苯烷-5，3，1-三基))四(乙烷-2，1-二基)四膦酸八甲酯550mg(0.70mmol)，10ml浓盐酸置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中105℃加热磁力搅拌42小时。反应液冷却，旋蒸得到固体，再经过树脂柱层析纯化冻干。固体溶解于纯水，2N氢氧化钠水溶液碱化，乙醇重结晶得到2，2’，2”，2’”-(5，5’-(2-羟乙基氮烷二基)二(亚甲基)二(苯烷-5，3，1-三基))四(乙烷-2，1-二基)四膦酸钠结晶水合白色固体390mg，产率58％；C24H31NNa8O13P4·xH2O，MS(ES+)m/z：674.1(M+H)+。
实施例7：(5，5’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(苯烷-5，3，1-三基))四(亚甲基)四膦酸钠的合成
步骤(1)：(5-(溴甲基)-1，3-亚苯基)双(亚甲基)二膦酸四乙酯的合成。称量1,3,5-三(溴甲基)苯7.14g(20.0mol)，亚磷酸三乙酯6.68g(40.2mol)置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中90℃加热磁力搅拌3小时。反应液冷却固化，向固体中加入30ml二氯甲烷，充分分散后的悬浊液倒入30ml石油醚中搅拌过夜，过滤，收集滤液，滤渣用30ml二氯甲烷：石油醚(1:5)混合物洗涤。合并滤液，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到浅色液体(5-(溴甲基)-1，3-亚苯基)双(亚甲基)二膦酸四乙酯2.45g，产率为26％；C17H29BrO6P2，MS(ES+)m/z：493.0(M+Na)+。
步骤(2)：(5，5’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(苯烷-5，3，1-三基))四(亚甲基)四膦酸八乙酯的合成。称量(5-(溴甲基)-1，3-亚苯基)双(亚甲基)二膦酸四乙酯1.04g(2.2mmol)，三羟甲基氨基甲烷121mg(1.0mmol)，无水碳酸钾304mg(2.2mmol)，15ml乙腈置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中60℃加热磁力搅拌24小时。反应液冷却，过滤，收集滤液，滤渣用10ml二氯甲烷洗涤两次。合并滤液，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到(5，5’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(苯烷-5，3，1-三基))四(亚甲基)四膦酸八乙酯无色液体360mg，产率为40％；C38H67NO15P4，MS(ES+)m/z：902.4(M+H)+。
步骤(3)：(5，5’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(苯烷-5，3，1-三基))四(亚甲基)四膦酸钠的合成。称量(5，5’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(苯烷-5，3，1-三基))四(亚甲基)四膦酸八乙酯360mg(0.40mmol)，10ml浓盐酸置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中105℃加热磁力搅拌42小时。反应液冷却，旋蒸得到固体，再经过树脂柱层析纯化冻干。固体溶解于纯水，2N氢氧化钠水溶液碱化，乙醇重结晶得到(5，5’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(苯烷-5，3，1-三基))四(亚甲基)四膦酸钠结晶水合白色固体210mg，产率57％；C22H27NNa8O15P4·xH2O，MS(ES+)m/z：678.1(M+H)+。
实施例8：2，2’，2”，2’”-(5，5’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(苯烷-5，3，1-三基))四(乙烷-2，1-二基)四膦酸钠的合成
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步骤(1)：2，2’，2”，2’”-(5，5’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(苯烷-5，3，1-三基))四(乙烷-2，1-二基)四膦酸八甲酯的合成。称量2，2’-(5-(溴甲基)-1，3-亚苯基)双(2，1-乙烷二基)膦酸四甲酯972mg(2.2mmol)，三羟甲基氨基甲烷121mg(1.0mmol)，无水碳酸钾304mg(2.2mmol)，10ml乙腈置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中60℃加热磁力搅拌24小时。反应液冷却，过滤，收集滤液，滤渣用10ml二氯甲烷洗涤两次。合并滤液，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到2，2’，2”，2’”-(5，5’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(苯烷-5，3，1-三基))四(乙烷-2，1-二基)四膦酸八甲酯无色液体465mg，产率为55％；C34H59NO15P4，MS(ES+)m/z：846.3(M+H)+。
步骤(2)：2，2’，2”，2’”-(5，5’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(苯烷-5，3，1-三基))四(乙烷-2，1-二基)四膦酸钠的合成。称量2，2’，2”，2’”-(5，5’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(苯烷-5，3，1-三基))四(乙烷-2，1-二基)四膦酸八甲酯465mg(0.55mmol)，10ml浓盐酸置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中105℃加热磁力搅拌42小时。反应液冷却，旋蒸得到固体，再经过树脂柱层析纯化冻干。固体溶解于纯水，2N氢氧化钠水溶液碱化，乙醇重结晶得到2，2’，2”，2’”-(5，5’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(苯烷-5，3，1-三基))四(乙烷-2，1-二基)四膦酸钠结晶水合白色固体360mg，产率65％；C26H35NNa8O15P4·xH2O，MS(ES+)m/z：606.2(M+H)+。
实施例9：2，2’-(5-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)-1，2-亚苯基)二(乙烷-2，1-二基)二膦酸钠的合成
步骤(1)：2，2’-(5-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)-1，2-亚苯基)二(乙烷-2，1-二基)二膦酸四甲酯的合成。称量2，2’-(5-(溴甲基)-1，3-亚苯基)双(2，1-乙烷二基)膦酸四甲酯663mg(1.5mmol)，三羟甲基氨基甲烷363mg(3.0mmol)，无水碳酸钾207mg(1.5mmol)，10ml乙腈置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中60℃加热磁力搅拌16小时。反应液冷却，过滤，收集滤液，滤渣用10ml二氯甲烷洗涤两次。合并滤液，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到2，2’-(5-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)-1，2-亚苯基)二(乙烷-2，1-二基)二膦酸四甲酯无色液体493mg，产率为68％；C19H35NO9P2，MS(ES+)m/z：484.2(M+H)+。
步骤(2)：2，2’-(5-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)-1，2-亚苯基)二(乙烷-2，1-二基)二膦酸钠的合成。称量2，2’-(5-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)-1，2-亚苯基)二(乙烷-2，1-二基)二膦酸四甲酯493mg(1.02mmol)，10ml浓盐酸置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中105℃加热磁力搅拌24小时。反应液冷却，旋蒸得到固体，再经过树脂柱层析纯化冻干。固体溶解于纯水，2N氢氧化钠水溶液碱化，乙醇重结晶得到2，2’-(5-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)-1，2-亚苯基)二(乙烷-2，1-二基)二膦酸钠结晶水合白色固体349mg，产率60％；C15H23NNa4O9P2·xH2O，MS(ES+)m/z：428.1(M+H)+。
实施例10：2，2’-(5-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基甲氨基)甲基)-1，2-亚苯基)二(乙烷-2，1-二基)二膦酸钠的合成
步骤(1)：2，2’-(5-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基甲氨基)甲基)-1，2-亚苯基)二(乙烷-2，1-二基)二膦酸四甲酯的合成。称量2，2’-(5-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)-1，2-亚苯基)二(乙烷-2，1-二基)二膦酸四甲酯450mg(0.93mmol)，碘甲烷284mg(2.0mmol)，无水碳酸钾276mg(2.0mmol)，4ml乙腈置于容积为10毫升的微波管中，油浴中60℃加热磁力搅拌2小时。反应液冷却，过滤，收集滤液，滤渣用10ml二氯甲烷洗涤两次。合并滤液，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到2，2’-(5-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基甲氨基)甲基)-1，2-亚苯基)二(乙烷-2，1-二基)二膦酸四甲酯无色液体300mg，产率为64％；C20H37NO9P2，MS(ES+)m/z：498.2(M+H)+。
步骤(2)：2，2’-(5-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基甲氨基)甲基)-1，2-亚苯基)二(乙烷-2，1-二基)二膦酸钠的合成。称量2，2’-(5-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基甲氨基)甲基)-1，2-亚苯基)二(乙烷-2，1-二基)二膦酸四甲酯300mg(0.60mmol)，10ml浓盐酸置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中105℃加热磁力搅拌24小时。反应液冷却，旋蒸得到固体，再经过树脂柱层析纯化冻干。固体溶解于纯水，2N氢氧化钠水溶液碱化，乙醇重结晶得到2，2’-(5-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基甲氨基)甲基)-1，2-亚苯基)二(乙烷-2，1-二基)二膦酸钠结晶水合白色固体170mg，产率54％；C16H25NNa4O9P2·xH2O，MS(ES+)m/z：442.1(M+H)+。
实施例11：2，2’，2”，2’”-(5，5’-(1-丁氧基-3-羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(苯烷-5，3，1-三基))四(乙烷-2，1-二基)四膦酸钠
步骤(1)：2-丁氧甲基-2-硝基-1,3-丙二醇的合成。称量三(羟甲基)硝基甲烷15.1g(0.100mol)置于容积为250毫升的单口圆底烧瓶中，冰水浴中0℃磁力搅拌下滴加50％氢氧化钾水溶液50ml。0℃磁力搅拌30分钟之后滴加溴丁烷6.85g(50mmol)。0-15℃磁力搅拌16小时。冰水浴冷却下反应液倒入200ml饱和氯化铵水溶液中，NaCl饱和，二氯甲烷-异丙醇(10:1)连续萃取至产物大部分萃出。合并有机相，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到2-丁氧甲基-2-硝基-1,3-丙二醇淡黄色液体4.14g，产率为40％；C8H17NO5，MS(ES+)m/z：230.1(M+Na)+。
步骤(2)：2-氨基-2-丁氧甲基-1,3-丙二醇的合成。2-丁氧甲基-2-硝基-1,3-丙二醇4.14g(40mmol)，雷尼镍800mg，4ml浓氨水，80ml甲醇置于容积为250毫升的单口圆底烧瓶中，30℃加氢16小时。过滤，滤渣30ml甲醇洗涤两次，合并有机相，旋蒸得到2-氨基-2-丁氧甲基-1,3-丙二醇白色固体3.3g，产率为92％；C8H19NO3，MS(ES+)m/z：178.1(M+H)+。
步骤(3)：2，2’，2”，2’”-(5，5’-(1-丁氧基-3-羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(苯烷-5，3，1-三基))四(乙烷-2，1-二基)四膦酸八甲酯的合成。称量2，2’-(5-(溴甲基)-1，3-亚苯基)双(2，1-乙烷二基)膦酸四甲酯972mg(2.2mmol)，2-氨基-2-丁氧甲基-1,3-丙二醇178mg(1.0mmol)，无水碳酸钾304mg(2.2mmol)，10ml乙腈置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中60℃加热磁力搅拌24小时。反应液冷却，过滤，收集滤液，滤渣用10ml二氯甲烷洗涤两次。合并滤液，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到2，2’，2”，2’”-(5，5’-(1-丁氧基-3-羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(苯烷-5，3，1-三基))四(乙烷-2，1-二基)四膦酸八甲酯无色液体380mg，产率为42％；C38H67NO15P4，MS(ES+)m/z：902.3(M+H)+。
步骤(4)：2，2’，2”，2’”-(5，5’-(1-丁氧基-3-羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(苯烷-5，3，1-三基))四(乙烷-2，1-二基)四膦酸钠的合成。称量2，2’，2”，2’”-(5，5’-(1-丁氧基-3-羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(苯烷-5，3，1-三基))四(乙烷-2，1-二基)四膦酸八甲酯380mg(0.42mmol)，10ml浓盐酸置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中105℃加热磁力搅拌24小时。反应液冷却，旋蒸得到固体，再经过树脂柱层析纯化冻干。固体溶解于纯水，2N氢氧化钠水溶液碱化，乙醇重结晶得到2，2’，2”，2’”-(5，5’-(1-丁氧基-3-羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(苯烷-5，3，1-三基))四(乙烷-2，1-二基)四膦酸钠结晶水合白色固体180mg，产率41％；C30H43NNa8O15P4·xH2O，MS(ES+)m/z：790.2(M+H)+。
实施例12：2，2’-(5-((1-丁氧基-3-羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)-1，2-亚苯基)二(乙烷-2，1-二基)二膦酸钠的合成
步骤(1)：2，2’-(5-((1-丁氧基-3-羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)-1，2-亚苯基)二(乙烷-2，1-二基)二膦酸甲酯的合成。称量2，2’-(5-(溴甲基)-1，3-亚苯基)双(2，1-乙烷二基)膦酸四甲酯662mg(1.5mmol)，2-氨基-2-丁氧甲基-1,3-丙二醇533mg(3.0mmol)，无水碳酸钾304mg(2.2mmol)，10ml乙腈置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中60℃加热磁力搅拌24小时。反应液冷却，过滤，收集滤液，滤渣用10ml二氯甲烷洗涤两次。合并滤液，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到2，2’-(5-((1-丁氧基-3-羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)-1，2-亚苯基)二(乙烷-2，1-二基)二膦酸甲酯无色液体567mg，产率为70％；C23H43NO9P2，MS(ES+)m/z：540.2(M+H)+。
步骤(2)：2，2’-(5-((1-丁氧基-3-羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)-1，2-亚苯基)二(乙烷-2，1-二基)二膦酸钠的合成。称量2，2’-(5-((1-丁氧基-3-羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)-1，2-亚苯基)二(乙烷-2，1-二基)二膦酸甲酯220mg(0.407mmol)，10ml浓盐酸置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中105℃加热磁力搅拌24小时。反应液冷却，旋蒸得到固体，再经过树脂柱层析纯化冻干。固体溶解于纯水，2N氢氧化钠水溶液碱化，乙醇重结晶得到2，2’-(5-((1-丁氧基-3-羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)-1，2-亚苯基)二(乙烷-2，1-二基)二膦酸钠结晶水合白色固体160mg，产率62％；C19H31NNa4O9P2·xH2O，MS(ES+)m/z：484.2(M+H)+。
实施例13：(6，6’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(6,3-亚吡啶基))二(亚甲基)二膦酸钠的合成
步骤(1)：5-(溴甲基)吡啶甲酸甲酯的合成。称量5-(甲基)吡啶甲酸甲酯7.56g(50.0mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺9.79g(55mmol)，100ml四氯化碳置于容积为500毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中90℃加热磁力搅拌10分钟，加入过氧化二苯甲酰650mg(2.5mmol)。反应液继续回流2小时。冷却，加入100ml二氯甲烷，100ml水洗，5％碳酸氢钠100ml洗涤两次，100ml水洗，干燥，过滤，旋干，得到粗品。硅胶柱层析提纯得到5-(溴甲基)吡啶甲酸甲酯粘稠液体8.05g，产率为70％；C8H8BrNO2，MS(ES+)m/z：252(M+Na)+。
步骤(2)：5-((二乙氧基磷酰基)甲基)吡啶甲酸甲酯的合成。称量5-(溴甲基)吡啶甲酸甲酯8.05g(35.0mol)，亚磷酸三乙酯8.35g(50mmol)置于容积为100毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中90℃加热磁力搅拌3小时。反应液冷却，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到粘稠液体5-((二乙氧基磷酰基)甲基)吡啶甲酸甲酯4.02g，产率为40％；C12H18NO5P，MS(ES+)m/z：288.1(M+H)+。
步骤(3)：(6-(羟甲基)吡啶-3-基)甲基膦酸二乙酯的合成。称量5-((二乙氧基磷酰基)甲基)吡啶甲酸甲酯3.75g(13.1mmol)，50ml无水四氢呋喃置于容积为250毫升的三口圆底烧瓶中，冰水浴中磁力搅拌下滴加1M氢化铝锂15.6ml(15.6mmol)。反应液0℃反应2小时。水冷却下加入十水合硫酸钠固体10g淬灭反应，过滤，滤渣50ml四氢呋喃洗涤两次，合并有机相，无水硫酸钠，过滤，旋干得到粗品。再经过柱层析纯化得到粘稠液体(6-(羟甲基)吡啶-3-基)甲基膦酸二乙酯2.59g，产率为76％；C11H18NO4P，MS(ES+)m/z：260.1(M+H)+。
步骤(4)：(6-(溴甲基)吡啶-3-基)甲基膦酸二乙酯的合成。称量(6-(羟甲基)吡啶-3-基)甲基膦酸二乙酯2.25g(8.7mmol)，50ml二氯甲烷置于容积为250毫升的单口圆底烧瓶中，冰水浴中0℃磁力搅拌下加入三溴化磷4.72g(17.4mmol)，反应液0℃搅拌3小时。旋干，加入30g冰中，5％碳酸氢钠调节至中性，60ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，低温旋干得到粘稠液体。石油醚二氯甲烷混合液洗涤得到粘稠液体(6-(溴甲基)吡啶-3-基)甲基膦酸二乙酯1.6g，产率为57％；C11H17BrNO3P，MS(ES+)m/z：322.0(M+H)+。
步骤(5)：(6，6’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(6,3-亚吡啶基))二(亚甲基)二膦酸乙酯的合成。称量(6-(溴甲基)吡啶-3-基)甲基膦酸二乙酯1.5g(4.66mmol)，三羟甲基氨基甲烷257mg(2.12mmol)，无水碳酸钾645mg(4.66mmol)，15ml乙腈置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中40℃加热磁力搅拌16小时。反应液冷却，过滤，收集滤液，滤渣用30ml二氯甲烷洗涤两次。合并滤液，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到(6，6’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(6,3-亚吡啶基))二(亚甲基)二膦酸乙酯无色液体320mg，产率为24％；C26H43N3O9P2，MS(ES+)m/z：604.2(M+H)+。
步骤(6)：(6，6’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(6,3-亚吡啶基))二(亚甲基)二膦酸钠的合成。称量(6，6’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(6,3-亚吡啶基))二(亚甲基)二膦酸乙酯300mg(0.50mmol)，10ml浓盐酸置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中105℃加热磁力搅拌16小时。反应液冷却，旋蒸得到固体，再经过树脂柱层析纯化冻干。固体溶解于纯水，2N氢氧化钠水溶液碱化，乙醇重结晶得到(6，6’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(6,3-亚吡啶基))二(亚甲基)二膦酸钠结晶水合白色固体50mg，产率15％；C18H23N3Na4O9P2·xH2O，MS(ES+)m/z：492.1(M+H)+。
实施例14：1，1’-(4，4’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(4,1-亚苯基))二(丙烷-2,1-二基)二膦酸钠的合成
步骤(1)：1-(4-(溴甲基)苯基)丙烷-2-基膦酸二乙酯的合成。称量乙基膦酸二乙酯1.66g(10.0mol)，40ml干燥四氢呋喃置于容积为250毫升的三口圆底烧瓶中，磁力搅拌下干冰丙酮浴中缓慢滴加4.0ml正丁基锂正己烷溶液(10.0mmol，2.5M)，滴加时间2分钟。在-45℃继续搅拌30分钟。-78℃，滴加1,4-二(溴甲基)苯2.64g(10.0mol)的干燥四氢呋喃溶液10ml，-45℃继续搅拌1小时。立刻用磷酸二氢钾溶液(1M，40ml)淬灭反应并放置室温过夜。混合物分液，水相用40ml二氯甲烷萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。残余物柱层析纯化得到1.2g黄色油状1-(4-(溴甲基)苯基)丙烷-2-基膦酸二乙酯，产率为34％；C14H22BrO3P，MS(ES+)m/z：349.0(M+H)+。
步骤(2)：1，1’-(4，4’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(4,1-亚苯基))二(丙烷-2,1-二基)二膦酸乙酯的合成。称量1-(4-(溴甲基)苯基)丙烷-2-基膦酸二乙酯1.2g(3.45mmol)，三羟甲基氨基甲烷190mg(1.57mmol)，无水碳酸钾476mg(3.45mmol)，10ml乙腈置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中60℃加热磁力搅拌24小时。反应液冷却，过滤，收集滤液，滤渣用10ml二氯甲烷洗涤两次。合并滤液，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到1，1’-(4，4’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(4,1-亚苯基))二(丙烷-2,1-二基)二膦酸乙酯无色液体672mg，产率为65％；C32H53NO9P2，MS(ES+)m/z：658.3(M+H)+。
步骤(3)：1，1’-(4，4’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(4,1-亚苯基))二(丙烷-2,1-二基)二膦酸钠的合成。称量1，1’-(4，4’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(4,1-亚苯基))二(丙烷-2,1-二基)二膦酸乙酯672mg(1.02mmol)，10ml浓盐酸置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中105℃加热磁力搅拌24小时。反应液冷却，旋蒸得到固体，再经过树脂柱层析纯化冻干。固体溶解于纯水，2N氢氧化钠水溶液碱化，乙醇重结晶得到1，1’-(4，4’-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(4,1-亚苯基))二(丙烷-2,1-二基)二膦酸钠结晶水合白色固体514mg，产率72％；C24H33NNa4O9P2·xH2O，MS(ES+)m/z：546.2(M+H)+。
实施例15：1，1’-(4，4’-(1，3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(4,1-亚苯基))二(乙烷-2,1-二基)二膦酸钠的合成
步骤(1)：1，1’-(4，4’-(1，3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(4,1-亚苯基))二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯的合成。称量4-(溴甲基)苯乙基膦酸二甲酯676mg(2.2mmol)，三羟甲基氨基甲烷121mg(1.00mmol)，无水碳酸钾304mg(2.2mmol)，10ml乙腈置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中60℃加热磁力搅拌24小时。反应液冷却，过滤，收集滤液，滤渣用10ml二氯甲烷洗涤两次。合并滤液，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到1，1’-(4，4’-(1，3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(4,1-亚苯基))二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯无色液体380mg，产率为68％；C26H41NO8P2，MS(ES+)m/z：558.2(M+H)+。
步骤(2)：1，1’-(4，4’-(1，3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(4,1-亚苯基))二(乙烷-2,1-二基)二膦酸钠的合成。称量1，1’-(4，4’-(1，3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(4,1-亚苯基))二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯380mg(0.68mmol)，10ml浓盐酸置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中105℃加热磁力搅拌24小时。反应液冷却，旋蒸得到固体，再经过树脂柱层析纯化冻干。固体溶解于纯水，2N氢氧化钠水溶液碱化，乙醇重结晶得到1，1’-(4，4’-(1，3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基氮烷二基)二(亚甲基)二(4,1-亚苯基))二(乙烷-2,1-二基)二膦酸钠结晶水合白色固体337mg，产率74％；C22H29NNa4O8P2·xH2O，MS(ES+)m/z：502.2(M+H)+。
实施例16：2-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)丙烷-1,3-二基二膦酸钠的合成
步骤(1)：3-溴-2-(溴甲基)丙酸甲酯的合成。称量3-溴-2-(溴甲基)丙酸12.3g(50.0mol)，无水碳酸钾6.9g(50mmol)，100ml置于容积为250毫升的单口圆底烧瓶中，滴加碘甲烷10.65g(75mmol)，20℃磁力搅拌3小时。反应液过滤，滤渣50ml二氯甲烷洗涤，合并有机相，旋蒸得到粘稠液体3-溴-2-(溴甲基)丙酸甲酯11.7g，产率为90％；C5H8Br2O2，MS(ES+)m/z：281.0(M+Na)+。
步骤(2)：3-(二乙氧基磷酰基)-2-((二乙氧基磷酰基)甲基)丙酸甲酯的合成。称量3-溴-2-(溴甲基)丙酸甲酯11.0g(42.5mol)，亚磷酸三乙酯21.2g(127mmol)置于容积为100毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中120℃加热磁力搅拌3小时。反应液冷却，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到粘稠液体3-(二乙氧基磷酰基)-2-((二乙氧基磷酰基)甲基)丙酸甲酯7.96g，产率为50％；C13H28O8P2，MS(ES+)m/z：375.1(M+H)+。
步骤(3)：2-(羟甲基)丙烷-1,3-二基二膦酸四乙酯的合成。称量3-(二乙氧基磷酰基)-2-((二乙氧基磷酰基)甲基)丙酸甲酯7.5g(20.0mmol)，100ml无水四氢呋喃置于容积为500毫升的三口圆底烧瓶中，冰水浴中磁力搅拌下滴加1M氢化铝锂24ml(24mmol)。反应液0℃反应2小时。水冷却下加入十水合硫酸钠固体15g淬灭反应，过滤，滤渣50ml四氢呋喃洗涤两次，合并有机相，无水硫酸钠，过滤，旋干得到粗品。再经过柱层析纯化得到粘稠液体2-(羟甲基)丙烷-1,3-二基二膦酸四乙酯4.50g，产率为65％；C12H28O7P2，MS(ES+)m/z：347.1(M+H)+。
步骤(4)：2-(溴甲基)丙烷-1,3-二基二膦酸四乙酯的合成。称量2-(羟甲基)丙烷-1,3-二基二膦酸四乙酯4.3g(12.4mmol)，80ml二氯甲烷置于容积为250毫升的单口圆底烧瓶中，冰水浴中0℃磁力搅拌下加入三溴化磷5.04g(18.6mmol)，反应液0℃搅拌3小时。旋干，加入40g冰中，5％碳酸氢钠调节至中性，80ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品柱层析纯化得到粘稠液体2-(溴甲基)丙烷-1,3-二基二膦酸四乙酯3.1g，产率为61％；C12H27BrO6P2，MS(ES+)m/z：409.0(M+H)+。
步骤(5)：2-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)丙烷-1,3-二基二膦酸四乙酯的合成。称量2-(溴甲基)丙烷-1,3-二基二膦酸四乙酯614mg(1.50mmol)，三羟甲基氨基甲烷363mg(3.00mmol)，无水碳酸钾207mg(1.5mmol)，30ml乙腈置于容积为100毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中80℃加热磁力搅拌16小时。反应液冷却，过滤，收集滤液，滤渣用30ml二氯甲烷洗涤两次。合并滤液，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到2-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)丙烷-1,3-二基二膦酸四乙酯无色液体276mg，产率为41％；C16H37NO9P2，MS(ES+)m/z：450.2(M+H)+。
步骤(6)：2-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)丙烷-1,3-二基二膦酸钠的合成。称量2-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)丙烷-1,3-二基二膦酸四乙酯276mg(0.61mmol)，10ml浓盐酸置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中105℃加热磁力搅拌16小时。反应液冷却，旋蒸得到固体，再经过树脂柱层析纯化冻干。固体溶解于纯水，2N氢氧化钠水溶液碱化，乙醇重结晶得到2-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)丙烷-1,3-二基二膦酸钠结晶水合白色固体220mg，产率72％；C8H17NNa4O9P2·xH2O，MS(ES+)m/z：338.1(M+H)+。
实施例17：1-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)甲烷-1,1,1-三甲基膦酸钠的合成
步骤(1)：1-(溴甲基)甲烷-1，1，1-三甲基膦酸乙酯的合成。称量四溴季戊醇7.76g(20.0mol)，亚磷酸三乙酯13.3g(80.0mmol)置于容积为100毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中120℃加热磁力搅拌4小时。反应液冷却，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到粘稠液体1-(溴甲基)甲烷-1，1，1-三甲基膦酸乙酯5.60g，产率为50％；C17H38BrO9P3，MS(ES+)m/z：559.1(M+H)+。
步骤(2)：1-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)甲烷-1,1,1-三甲基膦酸乙酯的合成。称量1-(溴甲基)甲烷-1，1，1-三甲基膦酸乙酯2.7g(4.83mmol)，三羟甲基氨基甲烷726mg(6.0mmol)，无水碳酸钾690mg(5.0mmol)，80ml乙腈置于容积为250毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中80℃加热磁力搅拌16小时。反应液冷却，过滤，收集滤液，滤渣用60ml二氯甲烷洗涤两次。合并滤液，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到1-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)甲烷-1,1,1-三甲基膦酸乙酯无色液体520mg，产率为18％；C21H48NO12P3，MS(ES+)m/z：600.2(M+H)+。
步骤(3)：1-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)甲烷-1,1,1-三甲基膦酸钠的合成。称量1-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)甲烷-1,1,1-三甲基膦酸乙酯500mg(0.83mmol)，10ml浓盐酸置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中105℃加热磁力搅拌24小时。反应液冷却，旋蒸得到固体，再经过树脂柱层析纯化冻干。固体溶解于纯水，2N氢氧化钠水溶液碱化，乙醇重结晶得到1-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)甲烷-1,1,1-三甲基膦酸钠结晶水合白色固体210mg，产率39％；C9H18NNa6O12P3·xH2O，MS(ES+)m/z：432.1(M+H)+。
实施例18：(5-((4-((乙基(吡啶-4-基甲基)氨基硫代羰酰巯基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基)二膦酸钠的合成
步骤(1)：(5-(溴甲基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基)二膦酸叔丁酯的合成。称量60％钠氢800mg(20mmol)，80ml干燥四氢呋喃置于容积为250毫升的三口圆底烧瓶中，冰水浴中0℃磁力搅拌氮气保护滴加亚磷酸叔丁酯3.88g(20mmol)。反应至无气体溢出后继续搅拌30分钟。反应液冷却至-30℃，加入1，3，5-三(溴甲基)苯3.57g(10.0mmol)的干燥四氢呋喃溶液20ml。反应液0-20℃搅拌18h。加入30ml饱和氯化铵淬灭反应，分离有机相。水相用60ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到粘稠液体(5-(溴甲基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基)二膦酸叔丁酯的合成873mg，产率为15％；C25H45BrO6P2，MS(ES+)m/z：583.2(M+H)+。
步骤(2)：(5-(叠氮甲基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基)二膦酸叔丁酯的合成。称量(5-(溴甲基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基)二膦酸叔丁酯的合成820mg(1.41mmol)，叠氮钠230mg(3.53mmol)，N,N-二甲基甲酰胺10ml置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，80℃加热磁力搅拌6小时。加50ml入冰水中，50ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，50ml水洗，50ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，小心旋蒸得到棕色固体(5-(叠氮甲基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基)二膦酸叔丁酯654mg，产率为85％；C25H45N3O6P2，MS(ES+)m/z：546.3(M+H)+。
步骤(3)：(5-(叠氮甲基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基)二膦酸的合成。称量(5-(叠氮甲基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基)二膦酸叔丁酯600mg(1.10mmol)，10ml无水二氯甲烷置于容积为100毫升的三口圆底烧瓶中，冰水浴中0℃磁力搅拌氮气保护滴加三氟乙酸3ml。反应液0-20℃搅拌4h。低温旋去二氯甲烷，加入20ml乙醚，收集固体，乙醚洗涤得到橙色固体(5-(叠氮甲基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基)二膦酸311mg，产率为88％；C9H13N3O6P2，MS(ES+)m/z：322.0(M+H)+。
步骤(4)：乙基(吡啶-4-基甲基)氨基二硫代甲酸丙-2-炔酯的合成。称量N-(吡啶-4-基甲基)乙胺218mg(1.6mmol)，无水磷酸钾376mg(2.0mmol)，10ml丙酮和二硫化碳152mg(2.0mmol)置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，15℃磁力搅拌30分钟后加入3-溴丙炔232mg(1.5mmol)。反应混合物20℃磁力搅拌2小时。旋蒸除去丙酮，残留物加入10ml水。收集固体并用10ml水洗二次，10ml石油醚洗涤二次得到黄色固体，266mg，产率为71％；C12H14N2S2，MS(ES+)m/z：251.0(M+H)+。
步骤(5)：(5-((4-((乙基(吡啶-4-基甲基)氨基硫代羰酰巯基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基)二膦酸钠的合成。称量(5-(叠氮甲基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基)二膦酸280mg(0.87mmol)，乙基(吡啶-4-基甲基)氨基二硫代甲酸丙-2-炔酯240mg(0.95mmol)，三乙胺351mg(3.48mmol)，10ml置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，加入2ml水，加入五水硫酸铜22mg(0.087mmol)和抗坏血酸钠35mg(0.174mmol)。反应混合物20℃磁力搅拌16小时。加入10ml水并用1N盐酸调节至pH＝4。收集固体并用10ml水洗二次得到黄色固体，C18柱层析提纯。固体溶解于纯水，2N氢氧化钠水溶液碱化，冻干得到(5-((4-((乙基(吡啶-4-基甲基)氨基硫代羰酰巯基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基)二膦酸钠水合黄色固体241mg，产率为39％；C21H23N5Na4O6P2S2·xH2O，MS(ES+)m/z：572.1(M+H)+。
实施例19：2,2’-(5-(2-(2-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)乙氧基)乙氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸钠的合成
步骤(1)：5-苄氧基间苯二甲酸二甲酯的合成。称量5-羟基间苯二甲酸二甲酯21.02g(100mol)，100ml干燥N,N-二甲基甲酰胺置于容积为500毫升的三口圆底烧瓶中，磁力搅拌下加入无水碳酸钾20.7g(150mmol)和溴苄25.7g(150mmol)。室温搅拌过夜。反应液倒入500ml冰水中，200ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，200ml水洗，200ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品，柱层析纯化得到27g油状5-苄氧基间苯二甲酸二甲酯，产率为90％；C17H16O5，MS(ES+)m/z：323.1(M+Na)+。
步骤(2)：(5-(苄氧基)-1，3-亚苯基)二甲醇的合成。称量5-苄氧基间苯二甲酸二甲酯27g(90.0mmol)，200ml无水四氢呋喃置于容积为1000毫升的三口圆底烧瓶中，冰水浴中0℃缓慢滴加1M氢化铝锂四氢呋喃溶液198ml。反应液0-20℃磁力搅拌2小时。反应液冰水浴冷却，小心分批加入50g十水硫酸钠淬灭反应。过滤，收集滤液，滤渣用200ml二氯甲烷洗涤两次。合并滤液，干燥，旋蒸得到粘稠液体(5-(苄氧基)-1，3-亚苯基)二甲醇20.2g，产率为92％；C15H16O3，MS(ES+)m/z：267.1(M+Na)+。
步骤(3)：1-(苄氧基)-3，5-二(溴甲基)苯的合成。称量(5-(苄氧基)-1，3-亚苯基)二甲醇20.2g(82.7mmol)，200ml无水二氯甲烷置于容积为1000毫升的三口圆底烧瓶中，冰水浴中0℃缓慢滴加三溴化磷67.2g(248mmol)。反应液0-20℃磁力搅拌2小时。反应液倒入500g冰中，200ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，200ml水洗，干燥，旋蒸得到淡黄色固体1-(苄氧基)-3，5-二(溴甲基)苯27.5g，产率为89％；C15H14Br2O，MS(ES+)m/z：391.0(M+Na)+。
步骤(4)：2,2’-(5-(苄氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸四甲酯的合成。称量甲基膦酸二甲酯23.06g(186mol)，250ml干燥四氢呋喃置于容积为1000毫升的三口圆底烧瓶中，磁力搅拌下干冰丙酮浴中缓慢滴加74.4ml正丁基锂正己烷溶液(186mmol，2.5M)，滴加时间30分钟。在-78℃继续搅拌30分钟。-78℃，滴加1-(苄氧基)-3，5-二(溴甲基)苯27.5g(74.3mol)的干燥四氢呋喃溶液100ml，-78℃继续搅拌2小时。立刻用磷酸二氢钾溶液(1M，100ml)淬灭反应并放置室温过夜。混合物分液，水相用200ml二氯甲烷萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。残余物柱层析纯化得到25.4g无色油状2,2’-(5-(苄氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸四甲酯，产率为75％；C21H30O7P2，MS(ES+)m/z：479.2(M+Na)+。
步骤(5)：2,2’-(5-羟基-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸四甲酯的合成。称量2,2’-(5-(苄氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸四甲酯25.4g(55.7mol)，10％钯碳1g，250ml乙醇置于容积为1000毫升的三口圆底烧瓶中，磁力搅拌下20℃加H2反应18小时。过滤，旋干得到19.4g黄色固体2,2’-(5-羟基-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸四甲酯，产率为95％；C14H24O7P2，MS(ES+)m/z：389.1(M+Na)+。
步骤(6)：2,2’-(5-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸四甲酯的合成。称量2,2’-(5-羟基-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸四甲酯1.83g(5.0mol)，1-溴-2-(2-乙氧基)乙烷2.32g(10.0mmol)，无水碳酸钾1.38g(10.0mmol)，20ml无水N,N-二甲基甲酰胺置于容积为100毫升的单口圆底烧瓶中，磁力搅拌下60℃反应18小时。反应液倒入120ml冰水中，120ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥过滤，旋干。粗品柱层析提纯得到1.47g粘稠液体2,2’-(5-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸四甲酯，产率为57％；C18H31BrO8P2，MS(ES+)m/z：517.1(M+H)+。
步骤(7)：2,2’-(5-(2-(2-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)乙氧基)乙氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸四甲酯的合成。称量2,2’-(5-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸四甲酯1.35g(2.6mol)，三羟甲基氨基甲烷726mg(6.0mmol)，无水碳酸钾414mg(3.0mmol)，80ml乙腈置于容积为250毫升的单口圆底烧瓶中，油浴中80℃加热磁力搅拌16小时。反应液冷却，过滤，收集滤液，滤渣用60ml二氯甲烷洗涤两次。合并滤液，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到2,2’-(5-(2-(2-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)乙氧基)乙氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸四甲酯无色液体914mg，产率为63％；C22H41NO11P2，MS(ES+)m/z：558.2(M+H)+。
步骤(8)：2,2’-(5-(2-(2-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)乙氧基)乙氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸钠的合成。称量2,2’-(5-(2-(2-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)乙氧基)乙氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸四甲酯860mg(1.54mmol)，10ml干燥二氯甲烷置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，冰水浴中0℃磁力搅拌氮气保护滴加3ml三甲基溴硅烷。1小时内反应液缓慢升温至20℃。继续搅拌6小时。旋蒸得到粘稠液体，加入10ml二氯甲烷和5ml甲醇，20℃搅拌30分钟，旋干，再经过树脂柱层析纯化冻干。固体溶解于纯水，2N氢氧化钠水溶液碱化，乙醇重结晶得到2,2’-(5-(2-(2-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)乙氧基)乙氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸钠结晶水合白色固体236mg，产率24％；C18H29NNa4O11P2·xH2O，MS(ES+)m/z：502.2(M+H)+。
实施例20：2,2’-(5-(2-氨基-3-羟基-2-(羟甲基)丙氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸钠的合成
步骤(1)：2-甲基-4,4-二羟甲基-4,5-二氢噁唑的合成。称量三羟甲基氨基甲烷5.0g(41.3mmol)，N,N-二甲基甲酰胺50ml，9.1ml原乙酸三乙酯，N,N-二异丙基乙胺7.2ml置于容积为250毫升的单口圆底烧瓶中，120℃搅拌8小时。旋去溶剂，加入100ml石油醚，固体析出，收集固体得到2-甲基-4,4-二羟甲基-4,5-二氢噁唑淡黄色固体4.31g，产率为72％；C6H11NO3，MS(ES+)m/z：146.1(M+H)+。
步骤(2)：2,2’-(5–((4-(羟甲基)-2-甲基-4,5-二氢噁唑4-基)甲氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸四甲酯的合成。称量三苯基膦576mg(2.2mmol)，40m干燥甲苯置于容积为250毫升的三口圆底烧瓶中，冰水浴中0℃缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯383mg(2.2mmol)。冰水浴中继续搅拌30分钟后加入2,2’-(5–羟基-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸四甲酯732mg(2.0mmol)和2-甲基-4,4-二羟甲基-4,5-二氢噁唑436mg(3.0mmol)。反应液加热回流16小时。旋去甲苯，粗品柱层析提纯得到2,2’-(5–((4-(羟甲基)-2-甲基-4,5-二氢噁唑4-基)甲氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸四甲酯粘稠液体325mg，产率为33％；C20H33NO9P2，MS(ES+)m/z：494.2(M+H)+。
步骤(3)：2,2’-(5-(2-氨基-3-羟基-2-(羟甲基)丙氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸钠的合成。称量2,2’-(5–((4-(羟甲基)-2-甲基-4,5-二氢噁唑4-基)甲氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸四甲酯325mg(0.67mmol)，10ml干燥二氯甲烷置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，冰水浴中0℃磁力搅拌氮气保护滴加3ml三甲基溴硅烷。1小时内反应液缓慢升温至20℃。继续搅拌6小时。旋蒸得到粘稠液体，加入2ml无水乙醇，6N盐酸水溶液2ml，油浴中70℃加热磁力搅拌1小时。反应液冷却，旋蒸得到粘稠液体，加入10ml二氯甲烷和5ml甲醇，20℃搅拌30分钟，旋干，再经过树脂柱层析纯化冻干。固体溶解于纯水，2N氢氧化钠水溶液碱化，乙醇重结晶得到2,2’-(5-(2-氨基-3-羟基-2-(羟甲基)丙氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸钠结晶水合白色固体82mg，产率22％；C14H21NNa4O9P2·xH2O，MS(ES+)m/z：414.1(M+H)+。
实施例21：2,2’-(5-(4-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)苯氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸钠的合成
步骤(1)：(3,5-二(2-(二甲氧基磷酰)乙基)苯基)(2,4,6-三甲苯基)碘鎓三氟甲磺酸盐的合成。称量间氯过氧苯甲酸759mg(4.4mmol)，40ml无水二氯甲烷置于容积为50毫升的干燥单口圆底烧瓶中，加入2,2’-(5–碘-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸四甲酯1.90g(4.0mmol)和均三甲苯5.29g(4.4mmol)。冰水浴下缓慢滴加三氟甲磺酸1.02g(6.8mmol)。反应液20℃搅拌2小时。低温旋去二氯甲烷，加入100ml乙醚，过滤，收集固体，得到(3,5-二(2-(二甲氧基磷酰)乙基)苯基)(2,4,6-三甲苯基)碘鎓三氟甲磺酸盐黄色固体2.74g，产率为92％；C24H34F3IO9P2S，MS(ES+)m/z：595.1(M+)+。
步骤(2)：2,2’-(5-(4-(羟甲基)苯氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯的合成。称量(3,5-二(2-(二甲氧基磷酰)乙基)苯基)(2,4,6-三甲苯基)碘鎓三氟甲磺酸盐黄色固体1.30g(1.75mmol)，20m干燥二氯甲烷置于容积为100毫升的三口圆底烧瓶中，20℃滴加4-(羟甲基)苯酚282mg(2.27mmol)和N,N-二异丙基乙胺677mg(5.25mmol)的10ml。反应液20℃搅拌16小时。旋去二氯甲烷，粗品柱层析提纯得到2,2’-(5-(4-(羟甲基)苯氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯粘稠液体620mg，产率为75％；C21H30O8P2，MS(ES+)m/z：473.1(M+H)+。
步骤(3)：2,2’-(5-(4-(溴甲基)苯氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯的合成。称量2,2’-(5-(4-(羟甲基)苯氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯620mg(1.31mmol)，10ml无水二氯甲烷置于容积为50毫升的三口圆底烧瓶中，冰水浴中0℃缓慢滴加三溴化磷710mg(2.62mmol)。反应液0-20℃磁力搅拌3小时。反应液倒入50g冰中，50ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，100ml水洗，干燥，旋蒸得到粘稠液体2,2’-(5-(4-(溴甲基)苯氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯652mg，产率为93％；C21H29BrO7P2，MS(ES+)m/z：535.1(M+H)+。
步骤(4)：2,2’-(5-(4-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)苯氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯的合成。称量2,2’-(5-(4-(溴甲基)苯氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯652mg(1.22mol)，三羟甲基氨基甲烷484mg(4.0mmol)，无水碳酸钾207mg(1.5mmol)，20mlN,N-二甲基甲酰胺置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，20℃磁力搅拌16小时。反应液过滤，收集滤液，滤渣用60ml二氯甲烷洗涤两次。合并滤液，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到2,2’-(5-(4-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)苯氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯无色液体506mg，产率为72％；C25H39NO10P2，MS(ES+)m/z：576.2(M+H)+。
步骤(5)：2,2’-(5-(4-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)苯氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸钠的合成。称量2,2’-(5-(4-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)苯氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯506mg(0.878mmol)，10ml干燥二氯甲烷置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，冰水浴中0℃磁力搅拌氮气保护滴加3ml三甲基溴硅烷。1小时内反应液缓慢升温至20℃。继续搅拌6小时。旋蒸得到粘稠液体，加入10ml二氯甲烷和5ml甲醇，20℃搅拌30分钟，旋干，再经过树脂柱层析纯化冻干。固体溶解于纯水，2N氢氧化钠水溶液碱化，乙醇重结晶得到2,2’-(5-(4-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)苯氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸钠结晶水合白色固体215mg，产率37％；C21H27NNa4O10P2·xH2O，MS(ES+)m/z：520.1(M+H)+。
实施例22：2,2’-(4’-(2-氨基-3-羟基-2-(羟甲基)丙氧基)连苯-3,5-二基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸钠的合成
步骤(1)：2,2’-(4’-羟基连苯-3,5-二基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯的合成。称量2,2’-(5–碘-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸四甲酯954mg(2.0mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯146mg(0.20mmol)，无水碳酸钠424mg(4.0mmol)，10ml乙腈，1ml水置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，20℃搅拌5分钟。加入N,N-二异丙基乙胺413mg(3.2mmol)，4-羟基苯硫酚404mg(3.2mmol)。反应液100℃搅拌8小时。旋去溶剂，粗品柱层析提纯得到2,2’-(4’-羟基连苯-3,5-二基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯粘稠液体567mg，产率为64％；C20H28O7P2S，MS(ES+)m/z：443.1(M+H)+。
步骤(2)：2,2’-(4’-((4-(羟甲基)-2-甲基-4,5-二氢噁唑4-基)甲氧基)连苯-3,5-二基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯的合成。称量三苯基膦369mg(1.41mmol)，30m干燥甲苯置于容积为250毫升的三口圆底烧瓶中，冰水浴中0℃缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯245mg(1.41mmol)。冰水浴中继续搅拌30分钟后加入2,2’-(4’-羟基连苯-3,5-二基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯567mg(1.28mmol)和2-甲基-4,4-二羟甲基-4,5-二氢噁唑279mg(1.92mmol)。反应液加热回流16小时。旋去甲苯，粗品柱层析提纯得到2,2’-(4’-((4-(羟甲基)-2-甲基-4,5-二氢噁唑4-基)甲氧基)连苯-3,5-二基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯粘稠液体299mg，产率为41％；C26H37NO9P2，MS(ES+)m/z：570.2(M+H)+。
步骤(3)：2,2’-(4’-(2-氨基-3-羟基-2-(羟甲基)丙氧基)连苯-3,5-二基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸钠的合成。称量2,2’-(4’-((4-(羟甲基)-2-甲基-4,5-二氢噁唑4-基)甲氧基)连苯-3,5-二基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯299mg(0.525mmol)，10ml干燥二氯甲烷置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，冰水浴中0℃磁力搅拌氮气保护滴加3ml三甲基溴硅烷。1小时内反应液缓慢升温至20℃。继续搅拌6小时。旋蒸得到粘稠液体，加入2ml无水乙醇，6N盐酸水溶液2ml，油浴中70℃加热磁力搅拌1小时。反应液冷却，旋蒸得到粘稠液体，加入10ml二氯甲烷和5ml甲醇，20℃搅拌30分钟，旋干，再经过树脂柱层析纯化冻干。固体溶解于纯水，2N氢氧化钠水溶液碱化，乙醇重结晶得到2,2’-(4’-(2-氨基-3-羟基-2-(羟甲基)丙氧基)连苯-3,5-二基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸钠结晶水合白色固体142mg，产率43％；C20H25NNa4O9P2·xH2O，MS(ES+)m/z：490.1(M+H)+。
实施例23：2,2’-(5-(2,6-二(2-(双羟基磷酰)乙基)-4-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)苯氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸钠的合成
步骤(1)：4-(苄氧基)-3,5-二溴苯甲酸甲酯的合成。称量4-羟基-3,5-二溴苯甲酸甲酯6.2g(20.0mmol)，无水碳酸钾4.14g(30.0mmol)，30ml无水N,N-二甲基甲酰胺置于容积为100毫升的单口圆底烧瓶中。反应液20℃搅拌16小时。反应液倒入200ml冰水中，100ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，200ml水洗，200ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，粗品柱层析提纯得到4-(苄氧基)-3,5-二溴苯甲酸甲酯粘稠液体6.78g，产率为85％；C15H12Br2O3，MS(ES+)m/z：421.0(M+Na)+。
步骤(2)：4-(苄氧基)-3,5-二(2-(双乙氧基磷酰)乙烯基)苯甲酸甲酯的合成。称量4-(苄氧基)-3,5-二溴苯甲酸甲酯6.5g(16.3mmol)，乙烯基膦酸二乙酯8.03g(48.9mmol)，三乙胺6.59g(65.2mmol)，三(邻甲基苯基)膦496mg(1.63mmol)，醋酸钯183mg(0.82mmol)，100ml乙腈置于容积为250毫升的单口圆底烧瓶中，80℃氮气保护磁力搅拌16小时。旋蒸，粗品柱层析提纯得到4-(苄氧基)-3,5-二(2-(双乙氧基磷酰)乙烯基)苯甲酸甲酯粘稠液体6.18g，产率为67％；C27H36O9P2，MS(ES+)m/z：566.2(M+H)+。
步骤(3)：4-羟基-3,5-二(2-(双乙氧基磷酰)乙基)苯甲酸甲酯的合成。称量4-(苄氧基)-3,5-二(2-(双乙氧基磷酰)乙烯基)苯甲酸甲酯3.0g(5.30mmol)，10％钯碳300mg，30ml乙醇置于容积为100毫升的单口圆底烧瓶中，20℃磁力搅拌加H2反应16小时。过滤，旋蒸得到4-羟基-3,5-二(2-(双乙氧基磷酰)乙基)苯甲酸甲酯淡红色固体2.29g，产率为90％；C20H34O9P2，MS(ES+)m/z：481.2(M+H)+。
步骤(4)：2,2’-(2-羟基-5-(羟甲基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸乙酯的合成。称量4-羟基-3,5-二(2-(双乙氧基磷酰)乙基)苯甲酸甲酯2.7g(4.37mmol)，30ml无水四氢呋喃置于容积为100毫升的三口圆底烧瓶中，0℃磁力搅拌缓慢滴加1M四氢锂铝8.7ml(8.7mmol)。0-20℃反应2小时。加入5g十水硫酸钠淬灭反应，过滤，滤渣30ml二氯甲烷洗涤两次，合并有机相，旋蒸。粗品柱层析提纯得到2,2’-(2-羟基-5-(羟甲基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸乙酯淡红色固体1.34g，产率为68％；C19H34O8P2，MS(ES+)m/z：453.2(M+H)+。
步骤(5)：2,2’-(5-(2,6-二(2-(双乙氧基磷酰)乙基)-4-(羟甲基)苯氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯的合成。称量(3,5-二(2-(二甲氧基磷酰)乙基)苯基)(2,4,6-三甲苯基)碘鎓三氟甲磺酸盐黄色固体1.64g(2.21mmol)，20m干燥二氯甲烷置于容积为100毫升的三口圆底烧瓶中，20℃滴加2,2’-(2-羟基-5-(羟甲基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸乙酯1.20g(2.65mmol)和N,N-二异丙基乙胺685mg(5.3mmol)的10ml二氯甲烷溶液。反应液20℃搅拌16小时。旋去二氯甲烷，粗品柱层析提纯得到2,2’-(5-(2,6-二(2-(双乙氧基磷酰)乙基)-4-(羟甲基)苯氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯粘稠液体815mg，产率为46％；C33H56O14P4，MS(ES+)m/z：801.3(M+H)+。
步骤(6)：2,2’-(5-(2,6-二(2-(双乙氧基磷酰)乙基)-4-(溴甲基)苯氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯的合成。称量2,2’-(5-(2,6-二(2-(双乙氧基磷酰)乙基)-4-(羟甲基)苯氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯815mg(1.02mmol)，10ml无水二氯甲烷置于容积为50毫升的三口圆底烧瓶中，冰水浴中0℃缓慢滴加三溴化磷551mg(2.03mmol)。反应液0-20℃磁力搅拌3小时。反应液倒入50g冰中，50ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，100ml水洗，干燥，旋蒸得到粘稠液体2,2’-(5-(2,6-二(2-(双乙氧基磷酰)乙基)-4-(溴甲基)苯氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯764mg，产率为87％；C33H55BrO13P4，MS(ES+)m/z：863.2(M+H)+。
步骤(7)：2,2’-(5-(2,6-二(2-(双乙氧基磷酰)乙基)-4-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)苯氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯的合成。称量2,2’-(5-(2,6-二(2-(双乙氧基磷酰)乙基)-4-(溴甲基)苯氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯764mg(0.884mol)，三羟甲基氨基甲烷424mg(3.5mmol)，无水碳酸钾138mg(1.0mmol)，10mlN,N-二甲基甲酰胺置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，20℃磁力搅拌16小时。反应液过滤，收集滤液，滤渣用60ml二氯甲烷洗涤两次。合并滤液，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到2,2’-(5-(2,6-二(2-(双乙氧基磷酰)乙基)-4-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)苯氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯无色液体543mg，产率为68％；C37H65NO16P4，MS(ES+)m/z：904.3(M+H)+。
步骤(8)：2,2’-(5-(2,6-二(2-(双羟基磷酰)乙基)-4-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)苯氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸钠的合成。称量2,2’-(5-(2,6-二(2-(双乙氧基磷酰)乙基)-4-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)苯氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯500mg(0.553mmol)，10ml干燥二氯甲烷置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，冰水浴中0℃磁力搅拌氮气保护滴加3ml三甲基溴硅烷。1小时内反应液缓慢升温至20℃。继续搅拌16小时。旋蒸得到粘稠液体，加入10ml二氯甲烷和5ml甲醇，20℃搅拌30分钟，旋干，再经过树脂柱层析纯化冻干。固体溶解于纯水，2N氢氧化钠水溶液碱化，乙醇重结晶得到2,2’-(5-(2,6-二(2-(双羟基磷酰)乙基)-4-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)苯氧基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸钠结晶水合白色固体97mg，产率18％；C25H33NNa8O16P4·xH2O，MS(ES+)m/z：736.1(M+H)+。
实施例24：2,2’-(5-(3-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)-5-(2-(双羟基磷酰)乙基)苄基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸钠的合成
步骤(1)：3-溴-5-(2-(双乙氧基磷酰)乙烯基)苯甲酸甲酯的合成。称量3-溴--5-碘苯甲酸甲酯6.82g(20.0mmol)，乙烯基膦酸二乙酯3.28g(20.0mmol)，三乙胺4.04g(40.0mmol)，三(邻甲基苯基)膦608mg(2.0mmol)，醋酸钯223mg(1.0mmol)，100ml乙腈置于容积为250毫升的单口圆底烧瓶中，80℃氮气保护磁力搅拌4小时。旋蒸，粗品柱层析提纯得到3-溴-5-(2-(双乙氧基磷酰)乙烯基)苯甲酸甲酯粘稠液体2.41g，产率为32％；C14H18BrO5P，MS(ES+)m/z：399.0(M+Na)+。
步骤(2)：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2基)-5-(2-(双乙氧基磷酰)乙烯基)苯甲酸甲酯的合成。称量3-溴-5-(2-(双乙氧基磷酰)乙烯基)苯甲酸甲酯2.2g(5.83mmol)，双联频哪醇硼酸酯2.22g(8.75mmol)，醋酸钾1.72g(17.5mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯213mg(0.29mmol)，40ml二氧六环置于容积为100毫升的单口圆底烧瓶中，85℃氮气保护磁力搅拌6小时。旋蒸，粗品柱层析提纯得到3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2基)-5-(2-(双乙氧基磷酰)乙烯基)苯甲酸甲酯1.86g，产率为75％；C20H30BO7P，MS(ES+)m/z：447.2(M+Na)+。
步骤(3)：3-(3,5-二(2-(双甲氧基磷酰)乙基)苄基)-5-(2-(双乙氧基磷酰)乙烯基)苯甲酸甲酯的合成。称量3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2基)-5-(2-(双乙氧基磷酰)乙烯基)苯甲酸甲酯1.7g(4.01mmol)，2,2’-(5-(溴甲基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯1.95g(4.4mmol)，碳酸钾1.11g(8.02mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯293mg(0.40mmol)，30ml乙二醇二甲醚置于容积为100毫升的单口圆底烧瓶中，80℃氮气保护磁力搅拌18小时。旋蒸，粗品柱层析提纯得到3-(3,5-二(2-(双甲氧基磷酰)乙基)苄基)-5-(2-(双乙氧基磷酰)乙烯基)苯甲酸甲酯1.80g，产率为68％；C29H43O11P3，MS(ES+)m/z：683.2(M+Na)+。
步骤(4)：3-(3,5-二(2-(双甲氧基磷酰)乙基)苄基)-5-(2-(双乙氧基磷酰)乙基)苯甲酸甲酯的合成。称量3-(3,5-二(2-(双甲氧基磷酰)乙基)苄基)-5-(2-(双乙氧基磷酰)乙烯基)苯甲酸甲酯1.8g(2.72mmol)，10％钯碳180mg，30ml乙醇置于容积为100毫升的单口圆底烧瓶中，20℃磁力搅拌加H2反应16小时。过滤，旋蒸得到3-(3,5-二(2-(双甲氧基磷酰)乙基)苄基)-5-(2-(双乙氧基磷酰)乙基)苯甲酸甲酯粘稠液体1.67g，产率为93％；C29H43O11P3，MS(ES+)m/z：685.2(M+H)+。
步骤(5)：2,2’-(5-(3-(羟甲基)-5-(2-(双乙氧基磷酰)乙基)苄基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯的合成。称量3-(3,5-二(2-(双甲氧基磷酰)乙基)苄基)-5-(2-(双乙氧基磷酰)乙基)苯甲酸甲酯1.67g(2.53mmol)，30ml无水四氢呋喃置于容积为100毫升的三口圆底烧瓶中，0℃磁力搅拌缓慢滴加1M四氢锂铝5.1ml(5.1mmol)。0-20℃反应2小时。加入5g十水硫酸钠淬灭反应，过滤，滤渣30ml二氯甲烷洗涤两次，合并有机相，旋蒸。粗品柱层析提纯得到2,2’-(5-(3-(羟甲基)-5-(2-(双乙氧基磷酰)乙基)苄基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯粘稠液体1.22g，产率为76％；C28H45O10P3，MS(ES+)m/z：635.2(M+H)+。
步骤(6)：2,2’-(5-(3-(溴甲基)-5-(2-(双乙氧基磷酰)乙基)苄基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯的合成。称量2,2’-(5-(3-(羟甲基)-5-(2-(双乙氧基磷酰)乙基)苄基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯1.22(1.92mmol)，10ml无水二氯甲烷置于容积为50毫升的三口圆底烧瓶中，冰水浴中0℃缓慢滴加三溴化磷1.04g(3.84mmol)。反应液0-20℃磁力搅拌3小时。反应液倒入50g冰中，50ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，100ml水洗，干燥，旋蒸得到粘稠液体2,2’-(5-(3-(溴甲基)-5-(2-(双乙氧基磷酰)乙基)苄基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯1.14g，产率为85％；C28H44BrO9P3，MS(ES+)m/z：697.2(M+H)+。
步骤(7)：2,2’-(5-(3-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)-5-(2-(双乙氧基磷酰)乙基)苄基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯的合成。称量2,2’-(5-(3-(溴甲基)-5-(2-(双乙氧基磷酰)乙基)苄基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯1.14g(1.63mol)，三羟甲基氨基甲烷594mg(4.90mmol)，无水碳酸钾225mg(1.63mmol)，15mlN,N-二甲基甲酰胺置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，20℃磁力搅拌16小时。反应液过滤，收集滤液，滤渣用60ml二氯甲烷洗涤两次。合并滤液，旋蒸得到粘稠液体，再经过柱层析纯化得到2,2’-(5-(3-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)-5-(2-(双乙氧基磷酰)乙基)苄基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯的合成无色液体842mg，产率为70％；C32H54NO12P3，MS(ES+)m/z：738.3(M+H)+。
步骤(8)：2,2’-(5-(3-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)-5-(2-(双羟基磷酰)乙基)苄基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸钠的合成。称量2,2’-(5-(3-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)-5-(2-(双乙氧基磷酰)乙基)苄基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸甲酯800mg(1.08mmol)，10ml干燥二氯甲烷置于容积为50毫升的单口圆底烧瓶中，冰水浴中0℃磁力搅拌氮气保护滴加3ml三甲基溴硅烷。1小时内反应液缓慢升温至20℃。继续搅拌16小时。旋蒸得到粘稠液体，加入10ml二氯甲烷和5ml甲醇，20℃搅拌30分钟，旋干，再经过树脂柱层析纯化冻干。固体溶解于纯水，2N氢氧化钠水溶液碱化，乙醇重结晶得到2,2’-(5-(3-((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基氨基)甲基)-5-(2-(双羟基磷酰)乙基)苄基)-1,3-亚苯基)二(乙烷-2,1-二基)二膦酸钠结晶水合白色固体221mg，产率25％；C24H32NNa6O12P3·xH2O，MS(ES+)m/z：626.2(M+H)+。
实施例25本发明化合物在肝癌细胞Hep3B2.1-7-Luc原位异种移植肿瘤模型中的药效学试验
1.细胞培养：Hep3B2.1-7-Luc细胞体外贴壁培养，培养条件为EMEM培养基加入1.5g/L碳酸氢钠，1.0mM丙酮酸钠，2ug/ml puromycin，加10％热灭活胎牛血清，100U/ml青霉素及100μg/ml链霉素37℃5％CO2培养。一周两次传代处理。当细胞呈指数生长期时，收取细胞，计数，接种。
2.动物：BALB/c裸鼠小鼠，雌性，6－8周龄，体重18-22克。肿瘤接种:将1.25x10^6个Hep3B2.1-7-luc细胞的25uL细胞悬液加入50％Matrigel原位接种于每只小鼠的左肝小叶，缝合线缝合。细胞接种7天之后，小鼠用IVIS Lumina XR小动物成像仪进行成像，选取合适的信号强度的小鼠，用于药效实验，每组10只。
3.动物成像操作流程:
1)称取适量D-荧光素钾(luciferin)，用DPBS配制成15mg/ml的浓度，0.2um滤膜过滤除菌，避光-20℃保存。
2)用规格为25x 5/8”注射器，按小鼠体重10ul/g，单只小鼠注射150mgluciferin/kg.(如20g的小鼠，注射0.2ml)。
3)10-12分钟后，异氟烷麻醉。
4)将小鼠放置于成像系统盒中，腹部朝上，用于检测肿瘤细胞。
5)曝光时间范围在1分钟到1秒钟，成像结果通过成像软件，以光子数/秒表示，生物成像将于每周一次进行，并在实验结束前最后一次成像。
4.实验指标：实验指标是考察肿瘤生长是否可以被抑制、延缓或治愈。每周一次通过小动物成像仪IVIS Lumina XR，对小鼠进行成像，监测肿瘤生长情况。肿瘤信号以每秒的曝光光子数来判断。
5.数据分析：以实施例8化合物的数据为例，结果如图1所示，实施例8化合物有明显的抑制肿瘤生长作用。
实施例8化合物的药代实验结果如图2、3和下表1所示。
表1BALB/c nude小鼠腹腔给予后各时间点血药浓度和参数
由图3可知，BALB/c nude小鼠腹腔给予本发明实施例8化合物的24小时后，药物化合物主要分布在小鼠的肝、肾、肺、肠、脾、前列腺等组织器官，提示本发明化合物尤其适用于肝癌、肾癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌等癌症的治疗。
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.式(III)所示化合物，
其中：
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、巯基、羧基、氰基、磺基、砜基、亚砜基、磷酸基、芳基磷酸基；
K选自：*表示K连接处；
B选自*表示B连接处；
A1,A2各自独立地选自H、Li、Na、K、Cs和其对应的阳离子，或者A1,A2共同形成Ca、Mg、Al、Sc、Ti、Cr、Co、Fe、Ni、Cu、Zn、Cd、Hg和其各自对应的阳离子；
R5、R6各自独立地选自氢原子、卤素、芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或R5、R6可形成3至8元环，该环可含有1至2个O、N、和/或S杂原子；
R7、R8各自独立地选自氢原子、芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9为氢原子；
R10选自氢原子、卤素、芳基、杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R11选自氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、氨基、羟基、氰基、磺基、砜基、亚砜基、芳基或杂芳基，其中所述的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1选自0，1，2，3，4，5，6，7，8；
n2选自1，2；
n3选自1，2；
n4选自0，1，2，3，4；
n5选自0，1，2，3；
n6选自1，2，3。
2.下述结构式的化合物，包括：
3.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1或2所述化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
4.权利要求1或2所述化合物，或权利要求3所述的药物组合物在制备预防和/或治疗癌症药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述癌症包含乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、腹膜肿瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、子宫癌、睾丸癌、输卵管癌、阴道癌、外阴癌、肛门区癌、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、尿道癌、阴茎癌、移行细胞癌、输尿管癌、霍奇金病、软组织肉瘤、儿童实体瘤、中枢神经系统(CNS)肿瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、黑色素瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌，和/或所述各种癌的组合。
6.权利要求1或2所述化合物，或权利要求3所述的药物组合物在制备抑制癌症转移的药物中的用途。
7.权利要求1或2所述化合物，或权利要求3所述的药物组合物在制备预防和/或治疗酸中毒引起的疾病的药物中的用途。
8.权利要求1或2所述化合物，与至少一种另外的抗癌剂联用在制备治疗癌症或抑制癌症转移的药物中的用途。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117586134B (zh) * 2023-11-20 2024-08-16 陕西中医药大学 一种酪氨酸酶和5-脂氧合酶激活蛋白双靶点抑制剂、其制备方法及应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2964549A (en) * 1958-06-16 1960-12-13 Victor Chemical Works Alkanolaminealkanephosphonic acids and derivatives thereof
CN1198160A (zh) * 1996-07-31 1998-11-04 大制药株式会社 噻唑衍生物
CN1492758A (zh) * 2001-02-28 2004-04-28 C���ֶ� 抗肿瘤和抗转移作用的方法和制剂

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2917528A (en) * 1956-08-24 1959-12-15 Victor Chemical Works Alkanolaminealkanephosphonic acids and salts thereof
WO1985003698A1 (en) * 1984-02-24 1985-08-29 The Dow Chemical Company Bis(aminoalkyl)piperazine derivatives and their use as metal ion control agents and cement set retarding agents
US4898724A (en) * 1984-06-04 1990-02-06 The Dow Chemical Company Organis amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors
JPH03109497A (ja) * 1989-09-22 1991-05-09 Kanebo Ltd 低刺激性洗浄剤組成物
JPH10506927A (ja) * 1995-06-29 1998-07-07 ヒマシュア，インコーポレイテッド オキシメチルアミン使用の病原体不活性化
US7504389B2 (en) * 2004-11-15 2009-03-17 Ceptyr, Inc. Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof
CA2812158A1 (en) * 2009-09-16 2011-03-24 Mount Sinai School Of Medecine Bisphosphonate-prostatic acid phosphatase inhibitor conjugates to treat prostate cancer bone metastasis
CN102093416B (zh) 2011-03-17 2013-07-24 南京恒生制药有限公司 一种合成伊班膦酸钠的方法
JP2016224409A (ja) * 2015-05-27 2016-12-28 キヤノン株式会社 液体現像剤およびその製造方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2964549A (en) * 1958-06-16 1960-12-13 Victor Chemical Works Alkanolaminealkanephosphonic acids and derivatives thereof
CN1198160A (zh) * 1996-07-31 1998-11-04 大制药株式会社 噻唑衍生物
CN1492758A (zh) * 2001-02-28 2004-04-28 C���ֶ� 抗肿瘤和抗转移作用的方法和制剂

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Eldo, Joby et al..Design, synthesis and bioactivity of novel inhibitors of E. coli Aspartate Transcarbamoylase.《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 》.2006,第17卷(第7期),第2086-2090页. *
李宾 等.二磷酸盐对骨癌痛模型小鼠趋化因子CXCL1及受体CXCR2表达影响的研究.《中国生化药物杂志》.2015,第35卷(第2期),第31-34页. *

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