CZ303372B6 - Glukopyranosyloxypyrazolový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem a benzylpyrazolový meziprodukt - Google Patents

Abstract

Glukopyranosyloxypyrazolový derivát vzorce I, kde R.sup.1.n. je H nebo C.sub.1-6.n.alkyl; jeden ze symbolu Q.sup.1.n. a T.sup.1.n. je skupina vzorce A, zatímco druhý je C.sub.1-6.n.alkyl nebo halogen(C.sub.1-6.n.alkyl); a R.sup.2.n. je H, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkoxy, C.sub.1-6.n.alkylthio, halogen(C.sub.1-6.n.alkyl) s 1 až 3 stejnými nebo ruznými atomy halogenu, nebo atom halogenu nebo jeho farmaceuticky prijatelná sul. Farmaceutická kompozice s obsahem tohoto derivátu a její použití jako inhibitoru lidského SGLT2 nebo pro prevenci nebo lécení diabetes nebo obezity. Benzylpyrazolový meziprodukt vzorce Va, kde R.sup.2.n.´ je C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkoxy, C.sub.1-6.n.alkylthio, halogen(C.sub.1-6.n.alkyl) s 1 až 3 stejnými nebo ruznými atomy halogenu, nebo atom halogenu a R.sup.3´.n. je C.sub.1-6.n.alkyl, nebo jeho sul.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká glukopyranosyloxypyrazolových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou užitečné jako léčiva, farmaceutických kompozic obsahujících tyto deriváty a meziproduktů pro jejich přípravu.

Dosavadní stav techniky

Cukrovka (diabetes) je jednou z nemocí spojenou s životním stylem, jejíž původ je potřeba hledat ve změně jídelních návyků a v nedostatku pohybu. Z tohoto důvodu se u pacientů s cukrovkou provádí terapie dietou a pohybem. Kromě toho, je-li obtížné zajistit jejich dostatečnou kontrolu a plynulé provádění, provádí se současně léčba léky. V současné době se jako antidiabetika používají biguanidy, sulfonylmočoviny a látky zvyšující senzitivitu k insulinu. Biguanidy a sulfonylmočoviny však někdy mohou mít nepříznivé následky, biguanidy mohou způsobovat io laktátovou acidosu a sulfonylmočoviny hypoglykemii. V případě použití látek zvyšujících senzitivitu k insulinu jsou někdy pozorovány nepříznivé účinky, jako otoky a tyto látky také mohou mít podíl na vývoji obezity. Proto, aby se vyřešily tyto problémy, bylo nutno vyvinout antidiabetika s novým mechanismem účinku.

V posledních letech se vyvíjel nový typ antidiabetik, které podporují vylučování glukosy močí a snižuji hladinu glukosy v krvi tím, že zabraňují nadměrné resorpci glukosy v ledvinách (J. Clin. Invest., Sv. 79. str. 1510-1515 (1987)). Kromě toho je publikováno, že SGLT2 (Na⁺/gl úkosový kotransportér 2) je přítomen v S1 části ledvinových proximáiních tubulů a podílí se převážně na resorpci glukosy při glomerulámí filtraci (J. Clin. Invest., Sv. 93, str. 397-404 (1994)). Proto tedy inhibice aktivity lidského SGLT2 zabraňuje resorpci přebytku glukosy v ledvinách, následně podporuje vylučování přebytku glukosy močí a normalizuje hladinu glukosy v krvi.

Proto je tedy žádoucí rychlý vývoj antidiabetik, které vykazují silnou inhibiční aktivitu k lidskému SGLT2 a mají nový mechanismus účinku. Jelikož takovéto látky podporují vylučování pře35 bytku glukosy močí a následné snižování akumulace glukosy v těle, dá se od nich také očekávat, že budou zabraňovat či zmírňovat obezitu.

Ze sloučenin, které mají pyrazolovou část, je popsána WAY-123783, která zvyšuje množství vylučované glukosy v normálních myších. Její účinky v lidském organismu však vůbec nebyly popsány (J. Med. Chem., Sv. 39, str. 3920-3928 (1996)).

Podstata vynálezu

V souvislosti s vynálezem byly hledány a studovány sloučeniny, které mají inhibiční aktivitu proti lidskému SG LT2. Výsledkem bylo vyvinutí glukopyranosyloxypyrazolových derivátů dále uvedeného obecného vzorce 1, které vykazují vynikající inhibiční aktivitu proti lidskému SGLT2, jak je blíže popsáno dále a tak tvoří základ předkládaného vynálezu.

Předmětem vynálezu v základním provedení i) je glukopyranosyloxypyrazolový derivát obecného vzorce I

kde R¹ představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; jeden ze symbolů Q¹ a T^l představuje skupinu vzorce

zatímco druhý představuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu; a R² představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, halogen(nižší alkylovou) skupinu nebo atom halogenu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

přičemž pod označením „nižší alkylová skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; pod označením „nižší alkoxylová skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; pod označením „nižší alkyIthioskupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a pod označením „halogen(nižší alkylová) skupina“ se rozumí shora uvedená nižší alkylová skupina substituovaná různými nebo stejnými l až 3 atomy halogen.

Přednostní provedení tohoto aspektu vynálezu zahrnují zejména tato provedení;

i i) glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle provedení i) obecného vzorce

kde R¹¹ představuje atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; jeden ze symbolů Q¹¹ a T¹¹ představuje skupinu vzorce

zatímco druhý představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; a R²¹ představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s I až 4 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl; a

-2CZ 303372 B6 iii) glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle provedení i) obecného vzorce

kde R¹² představuje atom vodíku, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu; jeden ze symbolů Q¹² a T¹² představuje skupinu vzorce

zatímco druhý představuje methylovou skupinu; a R²² představuje ethylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, isopropoxylovou skupinu nebo methylthioskupinu neb jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

io Předmětem vynálezu je také (provedení vynálezu iv) farmaceutická kompozice, která obsahuje jako aktivní složku glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle provedení i), ii) nebo iii) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Dále je předmětem vynálezu také v provedení vynálezu v) farmaceutická kompozice podle provedení iv) pro použití jako inhibitor lidského SGLT2;

v provedení vynálezu vi) farmaceutická kompozice podle provedení iv) pro použití jako prostředek pro prevenci nebo léčbu diabetes;

v provedení vynálezu vii) farmaceutická kompozice podle provedení iv) pro použití jako prostředek pro prevenci nebo léčbu obezity.

Předmětem vynález je dále také (provedení vynálezu viii)) glukopyranosyloxypyrazolový derivát obecného vzorce

kde R¹ představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; jeden ze symbolů Q² a T² představuje 2,3,4,6-tetra-č>-acetyl_p-E>-glukopyranosyloxylovou skupinu, zatímco druhý představuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu; a R² představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, halogen(nižší alkylo30 vou) skupinu nebo atom halogenu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl; přičemž pod označením „nižší alkylová skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylová skupina 35 obsahující i až 6 atomů uhlíku; pod označením „nižší alkoxylová skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; pod označením „nižší alkylthioCZ 303372 B6 skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a pod označením „haiogen(nižší alkylová) skupina“ se rozumí shora uvedená nižší alkylová skupina substituovaná různými nebo stejnými 1 až 3 atomy halogenu.

Do rozsahu vynálezu také spadá (provedení vynálezu ix)) meziprodukt, benzylpyrazolový derivát obecného vzorce

kde R² představuje nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, halogen(nižší alkylovou) skupinu nebo atom halogenu; a R^v představuje nižší alkylovou skupinu nebo jeho sůl;

přičemž pod označením „nižší alkylová skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; pod označením „nižší alkoxylová skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; pod označením „nižší alkylthioskupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a pod označením „halogen(nižší alkylová) skupina“ se rozumí shora uvedená nižší alkylová skupina substituovaná různými nebo stejnými 1 až 3 atomy halogenu.

Konečně je předmětem vynálezu také v provedení vynálezu x) použití glukopyranosyloxypyrazolového derivátu podle kteréhokoliv z provedení i) až iii) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro použití jako inhibitoru lidského SGLT2;

v provedení vynálezu xi) použití glukopyranosyloxypyrazolového derivátu podle kteréhokoliv z provedení i) až iii) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení diabetes; a v provedení vynálezu xii) použití glukopyranosyloxypyrazolového derivátu podle kteréhokoliv z provedení i) až iii) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení obezity.

Ve sloučeninách znázorněných výše uvedeným obecným vzorcem (í) se termínem „nižší alkylová skupina“ míní přímá nebo rozvětvená alkylová skupina, která má 1 až 6 atomů uhlíku jako methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, ísopropylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, ísopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina sek. butylová skupina, terč. butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, terc.pentylová, hexylová skupina nebo podobné; termínem „nižší alkoxylová skupina“ se míní přímá nebo rozvětvená alkoxylová skupina, která má 1 až 6 atomů uhlíku jako methoxylová skupina, ethoxylová skupina, propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, butoxylová skupina, isobutoxylová skupina, sek. butoxylová skupina, terč. butoxylová skupina, pentoxylová skupina, isopentoxylová skupina, neopentoxylová skupina, terč. pentoxylová skupina, hexoxylová skupina nebo podobné; a termínem „nižší alkylthioskupina“ se míní přímý nebo rozvětvená alkylthioskupina, která má 1 až 6 atomů uhlíku jako methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina, butylthioskupina, isobutylthioskupina, sek. butylthioskupina, terč.

-4CZ 303372 B6 butylthioskupina, pentylthioskupina, isopentylthioskupina, neopentylthioskupina, terč. pentylthioskupina, hexylthioskupina nebo podobné. Termínem „atom halogenu“ se míní atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; a termínem „halogen(nižší alkylová)skupina“ se míní shora uvedená nižší alkylová skupina substituovaná různými nebo stejnými 1 až 3 atomy haloge5 nů, jak je definováno výše.

V substituentu R¹ je vhodný atom vodíku nebo přímá či rozvětvená alkylová skupina, která má 1 až 3 atomy uhlíku; ještě vhodnější je atom vodíku, ethylová skupina, propylová skupina nebo isopropylová skupina. V substituentu R², je vhodná přímá či rozvětvená alkylová skupina, která io má 1 až 4 atomy uhlíku, přímá či rozvětvená alkoxylová skupina, která má 1 až 3 atomy uhlíku, nebo přímá či rozvětvená alkylthioskupina, která má 1 až 3 atomy uhlíku; ještě vhodnější je ethylová skupina, ethoxylová skupina, isopropoxylová skupina nebo methylthioskupina. V substituentech Q¹ a T¹ je vhodné, když oba jsou přímé či rozvětvené alkylové skupiny, které mají 1 až 3 atomy uhlíku a je ještě vhodnější jsou-li oba methylové skupiny.

Sloučeniny předkládaného vynálezu, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem I, mohou být například připraveny podle následujícího postupu:

kde X a Y představují odstupující skupinu jako atom halogenu, mesytoxylovou skupinu nebo tosyloxylovou skupinu; R³ představuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu; R⁴ představuje methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu; R⁵ představuje nižší alkylovou skupinu; jeden zQ² a T² představuje 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxylovou skupinu, zatímco druhý představuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu; a R¹, R², Q¹ a T¹ mají stejný význam, jak je uvedeno výše.

Postup 1

Sloučenina znázorněná shora uvedeným obecným vzorcem IV může být připravena kondenzací benzylové derivátu, znázorněném shora uvedeným obecným vzorcem II, s ketoacetátem, zná30 zorněném na shora uvedeném obecném vzorci III, v přítomnosti báze jako hydridu sodného nebo terč. butoxidu draselného v inertním rozpouštědle. Jako inertní rozpouštědla použitá v této reakci mohou být uvedeny l, 2-dimethoxy ethan, tetrahydrofuran, ΧΛ-dimethylformamid, z nich smíchané rozpouštědlo a jim podobné. Teplota reakce je obvykle v rozmezí od laboratorní teploty po teplotu refluxu, reakční čas je obvykle v rozmezí od 1 hodiny po 1 den, v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a teplotě reakce.

Postup 2

Pyrazolonový derivát znázorněný shora uvedeným obecným vzorcem V, může být připraven kondenzací sloučeniny, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem IV, s hydrazinem nebo hydrazin monohydrátem v inertním rozpouštědle. Jako inertní rozpouštědla použitá v této reakci mohou být uvedeny toluen, tetrahydrofuran, chloroform, z nich smíchané rozpouštědlo a jim podobné. Teplota reakce je obvykle v rozmezí od laboratorní teploty po teplotu refluxu, reakční

-5CZ 303372 B6 čas je obvykle v rozmezí od 1 hodiny po 1 den, v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a teplotě reakce. Získaný pyrazolonový derivát znázorněný shora uvedeným obecným vzorcem V může být po přeměně na sůl obvyklým způsobem také použit v postupu 3.

Postup 3 (1) V případě pyrazolonových derivátů, znázorněných shora uvedeným obecným vzorcem V, ve kterém R³ je nižší alkylová skupina, může být odpovídající sloučenina, znázorněná shora uvedeným obecným vzorcem VII, připravena vystavením odpovídajícího pyrazolonového derivátu, znázorněného shora uvedeným obecným vzorcem V, glykosidaci použitím acetobrom-a-Dgtukosy v přítomnosti takové báze jako uhličitan stříbrný v inertním rozpouštědle, a vystavením výsledné sloučeniny V-alkylaci použitím alkylačního činidla, znázorněného shora uvedeným obecným vzorcem Ví, v přítomnosti takové báze jako uhličitan draselný v inertním rozpouštědle podle nutnosti. Jako rozpouštědlo použité při glykosylační reakci může být uveden tetrahydrofuran a podobné. Teplota reakce je obvykle v rozmezí od laboratorní teploty po teplotu refluxu. reakční čas je obvykle v rozmezí od 1 hodiny po 1 den, v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a teplotě reakce. Jako rozpouštědla použitá při V-alkylační reakci mohou být uvedeny acetonitril, MTV-dimethylformamid, tetrahydrofuran, z nich smíchané rozpouštědlo a podobné. Teplota reakce je obvykle v rozmezí od laboratorní teploty po teplotu refluxu, reakční čas je obvykle v rozmezí od I hodiny po 1 den, v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a teplotě reakce.

(2) V případě pyrazolonových derivátů, znázorněných shora uvedeným obecným vzorcem V, ve kterém R³ je halo-(nižší alkylová) skupina, může být odpovídající sloučenina, znázorněná shora uvedeným obecným vzorcem VII, připravena vystavením odpovídajícímu pyrazolonovému derivátu, znázorněném shora uvedeným obecným vzorcem V, glykosidaci použitím acetobromα-D-glukosy v přítomnosti takové báze jako uhličitan draselný v inertním rozpouštědle, a vystavením výsledné sloučeniny V-alkylaci použitím alkylačního činidla, znázorněného shora uvedeným obecným vzorcem VI, v přítomnosti takové báze jako uhličitan draselný v inertním rozpouštědle podle nutností. Jako rozpouštědla použitá při gly kosi daění reakci mohou být uvedeny acetonitril, tetrahydrofuran a podobné. Teplota reakce je obvykle v rozmezí od laboratorní teploty po teplotu refluxu, reakční čas je obvykle v rozmezí od 1 hodiny po 1 den, v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a teplotě reakce. Jako rozpouštědla použitá při V—alky lační reakci mohou být uvedeny acetonitril, XV-dimethylformamid, tetrahydrofuran, žních smíchané rozpouštědlo a podobné. Teplota reakce je obvykle v rozmezí od laboratorní teploty po teplotu refluxu, reakční čas je obvykle v rozmezí od 1 hodiny po 1 den, v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a teplotě reakce.

Získané sloučeniny, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem VII, mohou být po přeměně na sůl obvyklým způsobem také použity v postupu 4.

Postup 4

Sloučenina I předkládaného vynález může být připravena vystavením sloučeniny, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem VII, alkalické hydrolýze. Jako rozpouštědla použitá pri této reakci mohou být uvedeny methanol, ethanol, tetrahydrofuran, voda, z nich smíchané rozpouštědlo a podobné, a jako báze může být uveden hydroxid sodný, ethoxid sodný a podobné. Teplota reakce je obvykle v rozmezí od 0 °C po laboratorní teplotu, reakční čas je obvykle v rozmezí od 30 minut do 6 hodin, v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a teplotě reakce.

-6CZ 303372 B6

Ze sloučenin znázorněných shora uvedeným obecným vzorcem I, sloučeniny ve kterých R¹ je nižší alkylová skupina mohou být připraveny následujícím způsobem:

Kde Q¹, R², R⁵, T^l a X mají stejný význam, jak bylo definováno výše.

Postup 5

Sloučenina předkládaného vynálezu, znázorněná shora uvedeným obecným vzorcem Ib může být připravena vystavením sloučeniny předkládaného vynálezu, znázorněná shora uvedeným obecio ným vzorcem Ia, TV-alkylaci použitím V-alkylačního činidla, znázorněného shora uvedeným obecným vzorcem VI, v přítomnosti takové báze jako uhličitan draselný nebo uhličitan česný, a někdy v přítomnosti katalytického množství jodidu sodného v inertním rozpouštědle. Jako inertní rozpouštědla použitá při této reakci mohou být uvedeny V.;V-dimethylťormamid, dímethoxyethan, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, ethanol, z nich smíchané rozpouštědlo a po15 dobné. Teplota reakce je obvykle v rozmezí od laboratorní teploty po teplotu refluxu, reakční čas je obvykle v rozmezí od 10 minut po 1 den, v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a teplotě reakce.

Sloučeniny znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem VII a jejich soli, které jsou použity ve shora zmíněném postupu, jsou užitečné jako meziprodukty sloučenin znázorněných shora uvedeným obecným vzorcem I předkládaného vynálezu. Ve sloučeninách předkládaného vynálezu, znázorněných shora uvedenými obecnými vzorci VII a I, je vhodné, když oba substituenty Q² a T² jsou nerozvětvené nebo rozvětvené alkylové skupiny, které mají 1 až 3 atomy vodíku, a je ještě vhodnější, když oba z nich jsou methylové skupiny.

Ve sloučenině výchozího materiálu, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem V, existují následující tři tautomemí formy, v závislosti na změně reakčních podmínek:

kde R² a R³ mají stejný význam, jak bylo definováno výše. Sloučeniny znázorněné shora uvede30 ným obecným vzorcem V a jejich soli, které jsou použity ve shora zmíněném výrobním postupu, jsou užitečné jako meziprodukty sloučenin znázorněných shora uvedeným obecným vzorcem I předkládaného vynálezu. Ve sloučeninách předkládaného vynálezu, znázorněných shora uvedenými obecnými vzorci V a I, je vhodné, když substituent R³ je nerozvětvená nebo rozvětvená alkylová skupina, která má 1 až 3 atomy uhlíku, a je ještě vhodnější, když substituent R³ je methylová skupina.

-7CZ 303372 B6

Sloučeniny předkládaného vynálezu, znázorněná shora uvedeným obecným vzorcem I získané shora uvedenými postupy mohou být izolovány a puriftkovány běžnými separačními postupy jako jsou trakční rekrystalizace, purifikace použitím chromatografie a extrakce rozpouštědlem.

Glukopyranosyloxypyrazolové deriváty předkládaného vynálezu, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem I, mohou být přeměněny na své farmaceuticky přijatelné soli obvyklým způsobem. Příklady takovýchto solí zahrnují kyselinou vytvořené soli s minerálními kyselinami jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné, kyselinou vytvořené soli s organickými kyselinami jako jsou kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina propionová, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina fumarová, kyselina máselná, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina uhličitá, kyselina glutamová, kyselina asparagová a podobné, a soli s anorganickými bázemi jako jsou sodná sůl, draselná sůl a podobné.

Sloučeniny předkládaného vynálezu, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem I zahrnují jejich solváty s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jako ethanol a voda.

Sloučeniny předkládaného vynálezu, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem I, mají vynikající inhibiční aktivitu proti lidskému SGLT2 a jsou neobyčejně užitečné jako prostředky pro prevenci nebo léčbu cukrovky, diabetických komplikací, obesity a podobné. Například v následující zkoušce inhibičního účinku na aktivitu lidského SGLT2 prokazovaly sloučeniny předkládaného vynálezu silnou inhibiční aktivitu proti lidskému SGLT2. Na druhé straně, protože WAY-123783 má velmi slabou inhibiční aktivitu proti lidskému SGLT2, nedá se očekávat, že bude vykazovat dostatečný účinek jako inhibitor lidského SGLT2.

Když se farmaceutické směsi předkládaného vynálezu používají v praxi při léčbě, užívají se v různých typech dávek, v závislosti na jejich aplikaci. Jako příklady typů dávek mohou být uvedeny prášky, granule, jemné granule, suché sirupy, tablety, kapsle, injekce, roztoky, masti, čípky, obklady a podobné, které jsou užívány orálně nebo parenterálně.

Tyto farmaceutické směsi mohou být připraveny smícháním snebo naředěním a rozpuštěním v příslušných farmaceutických přísadách jako excipientní látky, dezintegrátory, vazebné látky, lubrikační látky, diluční látky, pufry, izotonicita, antiseptika, zvlhčovadla, emulgátory, dispergační činidla, stabilizátory, rozpouštěcí činidla, a podobné, a v souladu s obvyklým způsobem.

Když se farmaceutické směsi předkládaného vynálezu používají v praxi při léčbě, je dávka sloučeniny jakožto aktivní složky, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, přibližně odhadnuta v závislosti na věku pohlaví, tělesné váze a stupni příznaků a léčbě každého pacienta, a je přibližně v rozmezí od 0,1 do 1000 mg za den pro dospělou osobu v případě orálního podávání, a přibližně v rozmezí od 0,01 do 300 mg za den pro dospělou osobu v případě parenterální aplikace, a denní dávka může být rozdělena do jedné či několika dávek za den a dávkována přiměřeně.

Příklady provedení vynálezu

Předkládaný vynález je dále detailněji objasněn následujícími Referenčními příklady, Příklady a Příklady zkoušek. Předkládaný vynález však není tímto omezen. Firemní produkty použité v některých příkladech je možno charakterizovat takto:

„Glucose B-Test WAKO“ je souprava pro měření glukosy glukosa oxidasovou metodou (výrobek firmy Wako Pure Chemical Industries, lne.)

-8CZ 303372 B6 „PicoPlate“ je mikrotitrová plotna odolná proti organickým rozpouštědlům speciálně vyvinutá pro použití v kapalinovém scintilačním počítači TopCount.

„MicroScint-40“ je koktejl na bázi DIN (diisopropylnaftalenu) obsahující neiontovou povrchově aktivní látku a několik aniontových povrchově aktivních látek, který je schopen až z 40 % zadržovat vodný vzorek.

„TopCount“ je multifunkční mikroplotnový scintilační počítač pro vysoce výkonný skříňink za použití mikroploten a beta- gamma- a luminiscenčního záření.

Příklad 1

1,2-DÍ hydro—4-[(4—isopropoxyfeny l)methyl]-5-methy 1-3 řř-pyrazo l-3-on

K roztoku 4-isopropoxybenzylalkoholu (0,34 g) v tetrahydrofuranu (6 ml) byly přidány triethylamin (0,28 ml) a methansulfonylchíoríd (0,16 ml) a směs byla míchána 30 minut při pokojové teplotě. Výsledný nerozpustný materiál byl odstraněn filtrací. Získaný roztok 4-isopropoxybenzylmethansulfonátu v tetrahydrofuranu byl přidán k suspenzi hydridu sodného (60 %, 81 mg) a methylacetoacetátu (0,20 ml) v 1,2-dimethoxyethanu (10 ml) a směs byla míchána přes noc při 80 °C. Reakční směs byla nalita do saturovaného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a výsledná směs byla extrahována diethyletherem. Organická vrstva byla promyta solankou a vysušena bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v toluenu (5 ml). K tomuto roztoku byl přidán bezvodý hydrazin (0,19 ml) a směs byla míchána přes noc při 80 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl puntíkován kolonovou chromatografií na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol=l0/l) za vzniku l,2-dihydro-4-[(4—isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu (95 mg).

¹ H-NMR (500 MHz, DMSO - d₆) δ ppm:

1,22 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,99 (3H, s), 3,45 (2H, s), 4,40 - 4,60 (1H, m), 6,65 - 6,80 (2H, m),

6,95-7,10 (2H, m)

Příklad 2

1,2~D i hydro-5-methy l-4-[(4-propy 1 feny l)methy 1 ]-3//-pyrazo l-3-οπ

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 1, za použití 4-propylbenzylalkohoIu místo 4-isopropoxybenzylalkoholu.

'H-NMR (500 MHz, DMSO - d_ó) δ ppm:

0,75 -0,95 (3H, m), 1,45 - 1,65 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,40 -2,55 (2H, m), 3,32 (2H, s),

6,95-7,10 (4H, m)

-9CZ 303372 B6

Příklad 3 l ,2—Dihydro—4—[(4—isobutylfenyl)methyl]—5—methyl—3//—pyrazol—3—on

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu I, za použití 4-ísobutylbenzylaIkoholu místo 4-isopropoxybenzylalkoholu.

'H-NMR (500 MHz, DMSO - d₆) δ ppm:

0,83 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,70 - 1,85 (1H, m), 1,99 (3H, s), 2,30 -2,45 (2H, m), 3,50 (2H, s), 6,9O-7,IO(4H, m)

Příklad 4

1,2-Dihydro-5-methyM-[(4-propoxyfenyl)methyl]-3Áf-pyrazol-3-on

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 1, za použití 4—propoxybenzy(alkoholu místo 4-isopropoxybenzylalkoholu.

'H-NMR (500 MHz, DMSO - d₆) δ ppm:

0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,60 - 1,75 (2H, m), 1,98 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,75 - 3,90 (2H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 6,95 - 7,10 (2H, m)

Příklad 5

4-[(4-EthoxyfenyI)methyI]-l,2-dihydro-5-methyl~3//-pyrazoI-3-on

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 1, za použití 4-ethoxybenzylalkoholu místo 4-isopropoxybenzylalkoholu.

'H-NMR (500 MHz, DMSO - 0«) δ ppm:

1,20 -1,35 (3H, m), 1,98 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,85-4,05 (2H, m), 6,70 -6,85 (2H, m),

6,95-7,10 (2H, m)

Příklad 6

1,2-Dihydro—5-methyl-4-[(4— trifluormethylfenyl)methyl]-3//-pyrazol—3-on

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 1, za použití 4-trifluormethylbenzylalkoholu místo 4-isopropoxybenzylalkoholu. 'H-NMR (500 MHz, DMSO - d₆) δ ppm:

2,02 (3H, s), 3,64 (2H, s), 7,30 - 7,45 (2H, m), 7,55 - 7,10 (2H, m)

- 10CZ 303372 B6

Příklad 7

4-[(4~teřr-Butylfenyl)methyl]~l,2-dihydro-5-methyl-3//-pyrazoI-3~On

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu l, za použití 4-tezr-butylbenzylalkoholu místo 4-isopropoxybenzylalkohoiu.

¹ H-NMR (500 MHz, DMSO - d₆) δ ppm:

1,24 (9H, s), 2,01 (3H, s), 3,49 (2H, s), 7,00 - 7,15 (2H, m), 7,15 - 7,30 (2H, m)

Příklad 8

4- [(4-Butoxyfenyl)methylj-l ,2-dihvdro-5-methyl-3//--pyrazol-3-on

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 1, za použití 4-butoxybenzylalkoholu místo 4-isopropoxybenzylalkoholu.

‘H-NMR (500 MHz, DMSO - d*) δ ppm:

0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,30 - 1,50 (2H, m), 1,55 - 1,75 (2H, m), 1,98 (3H, s,) 3,46 (2H, s), 3,80 - 3,95 (2H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 6,95 - 7,10 (2H, m)

Příklad 9

1,2-D iby dro-5-methy l-4-[(4-methy Ithiofeny 1 )methy l]-3Z/-pyrazo 1-3 -on

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 1, za použití 4-(methylthio)benzylalkoholu místo 4-isopropoxybenzylalkoholu.

¹ H-NMR (500 MHz, DMSO - de) δ ppm:

1,99 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,50 (2H, s), 7,05 - 7,20 (4H, m)

Příklad 10

5—Ethyl—1,2-dihydro-4-[(4-methy Ithiofeny l)methyl]-37/-pyrazol-3~on

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 1, za použití 4-(methylthio)benzylalkoholu místo 4-isopropoxybenzylalkoholu a použití methyl-3-oxopentanoátu místo methylacetoacetátu.

'H-NMR (500 MHz, DMSO - d₆) δ ppm:

1,02 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,39 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 3,51 (2H, s), 7,05 - 7,20 (4H, m)

- 11 CZ 303372 B6

Příklad 11

L2-Dihydro-4-[(4-ísopropyl feny l)methyl]-5-methy 1-3 //-pyrazol-3-on

K suspenzi hydridu sodného (60 %, 40 mg) v 1,2-d i met hoxy ethanu (1 ml) bylo přidáno methylacetoacetát (OJ 1 ml) 4-isopropylbenzylchIorid (OJ 7 g) a katalytické množství jodidu sodného, a směs byla míchána přes noc při 80 °C. Reakční směs byla nalita na saturovaný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, a směs byla extrahována diethyletherem. Organická vrstva byla promyta solankou a vysušena bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno za io sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v toluenu (1 ml). K tomuto roztoku byl přidán bezvodý hydrazin (0,094 ml) a směs byla míchána přes noc při 80 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol = 10/1) za vzniku 1,2-dihydro-4—[(4-isopropylfenyl)methyl]-5-methyl-3//pyrazol-3-onu (0,12 g).

¹H-NMR (500 MHz, DMSO - d₆) δ ppm:

1J6 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,01 (3H, s), 2,70 - 2,90 (IH, m), 3,49 (2H, s), 6,95 - 7,20 (4H, m)

Příklad 12

4-[(4-Ethylfenyl)methyl]-l,2-dihydro-5-methyí-3/ř-pyrazoI-3-on

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 11, za použití 4-ethylbenzylchloridu místo 4-isopropylbenzylchloridu.

¹ H-NMR (500 MHz, DMSO - d₆) δ ppm:

1,13 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,00 (3H, s), 2,45 - 2,60 (2H, m), 3,49 (2H, s), 7,00 - 7,15 (4H, m)

Příklad 13

1,2-Dihydro-5-methyM-[(4-methylfenyl)methyI]-3#-pyrazol-3-on

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 11, za použití 4-methylbenzylbromidu místo 4-isopropylbenzylchloridu.

'H-NMR (500 MHz, DMSO - d«) δ ppm:

1,98 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,48 (2H, s), 6,95 - 7,10 (4H, m)

Referenční příklad 1

4-Benzyl-1,2-dihydro-5-trifluormethy 1-3 tf-pyrazol-3-on

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná 50 v Příkladu II, za použití ethyltrifluoracetoacetátu místo methyl acetoacetátu a použití benzylbromidu místo 4—isopropylbenzylchloridu.

‘H-NMR (500 MHz, DMSO - δ ppm:

3,73 (2H, s), 7,05 - 7,35 (5H, m), 12,50 - 13,10 (1H, brs)

- 12 CZ 303372 B6

Příklad 14 l,2-Dihydro-4-[(4_methoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3//-pyrazol-3-on

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 11, za použití 4-methoxybenzylbromidu místo 4-isopropylbenzylchloridu.

'H-NMR (500 MHz, DMSO - de) δ ppm:

1,99 (3H, s), 3,47 (2H, s), 3,69 (3H, s), 6,75 -6,85 (2H, m), 7,00 - 7,10 (2H, m), 8,70 - 11,70 (2H, br)

Referenční příklad 2

4~Benzyl-l,2-dihydro-5-methyl-3//-pyrazol-3-cn

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná

2o v Příkladu 11, za použití benzylbromidu místo 4-isopropylbenzylchloridu.

'H-NMR (500 MHz, DMSO - d*) δ ppm:

2,00 (3H, s), 3,54 (2H, s), 7,05 - 7,30 (5H, s)

Příklad 15

4—f(4—Isopropoxyfeny l)methyl)]-5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-(>-ac ety 1-/7-D-glu kopy ranosy l30 oxy)-l//-pyrazol

K suspenzi 4-[(4_Isopropoxyfenyl)methyl)]-5-methyl-3Zř-pyrazol-3-onu (46 mg), acetobroma-D-glukosy (99 mg) a 4 A molekulárnímu sítu v tetrahydrofuranu (3 ml) byl přidán uhličitan stříbrný (66 mg), a směs byla míchána při zastíněném světle při 65 °C přes noc. Reakční směs byla purifikována kolonovou chromatografií na aminopropyl silikagelu (eluent: tetrahydrofuran). Další purifikace preparativní tenkovrstvou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí rozpouštědlo: ethylacetát/hexan = 2/1) poskytla 4-[(4-Isopropoxyfenyl)methyl)]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra<7-acetyl-/ř-D-glukopyranosyloxy)_l/ř-pyrazol (42 mg).

'H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

1,25 - 1,35 (6H, m), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,45 - 3,65 (2H, m), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0,

12,4 Hz), 4,40 -4,55 (1H, m), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50 - 5,60 (1H, m), 6,70 -6,80 (2H, m),

6,95 - 7,05 (2H, m)

-13CZ 303372 B6

Příklad 16

5-Methyl-4-[(4-propylfěnyl)methyI)]-3-(2,3,4,6-tetra-<7-acetyl-/?-D-gIukopyranosyloxy)1 //-pyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití l,2-dihydro-5-methyl-4—[(4-propyIfenyl)methyl]-3/ř-pyrazol-3-onu místo l,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyI)]-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu.

'H-NMR (500 MHz, CDCfi) δ ppm:

0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 - 1,65 (2H, m), 1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,45 - 2,55 (2H, m), 3,55 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J - 2,3, 12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 3,9, 12,4 Hz), 5,15 - 5,35 (3H, m), 5,50 - 5,60 (IH, m), 7,00 - 7,20 (4H, m)

Příklad 17

4-[(4-IsobutyIfenyI)methyl)]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-<9-acetyl-/ř-D-glukopyranosyloxy)1 //-pyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití 1,2-dihydro—4-[(4-isobutylfenyl)methyl]-5-methyl-3//-pyrazol-3onu místo 1,2-dihydro-4-[(4—isopropoxyfenyl)methyI)]-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu.

'H-NMR (500 MHz, CDCb) δ ppm:

0,87 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,70 - 1,85 (1H, m), 1,87 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H,s), 2,10 (3H, s), 2,40 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,56 (1H, d, J= 15,8 Hz), 3,63 (1H, d, J= 15,8 Hz), 3,80 —3,90 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz),

5,15 - 5,35 (3H, m), 5,50 - 5,60 (1H, m), 6,95 - 7,10 (4H, m)

Příklad 18

5-Methyl—4-[(4-propoxyfenyl)methyl)]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/3-D-glukopyranosyloxy)1 //-pyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití l,2-dÍhydro-5-methyl-4—[(4-propoxyfenyl)methyl]-3/ř-pyrazol-3onu místo 1,2-dihydro-4-[(4—isopropoxy feny l)methyl)]-5~methy 1-3 7/-pyrazol-3-onu.

'H-NMR (500 MHz, CDClj) δ ppm:

1,01 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,70 - 1,85 (1H, m), 1,89 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,53 (1H, d, J = 15,7 Hz), 3,59 (1H, d, J = 15,7 Hz), 3,80 - 3,95 (3H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 6,95 - 7,10 (2H, m)

-14CZ 303372 B6

Příklad 19

4~[(4—Ethoxyfenyl)methyl)]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/?-E>-glukopyranosyloxy)1 //-py razol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití 4-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-l,2-dihydro-5-methy 1-3H-pyrazol-3-onu místo 1,2-dihydro~4-[(4-isopropoxy feny l)methy l)]-5-methy 1-3 //-pyrazol-3-onu.

jo 'H-NMR (500 MHz, CDCb) δ ppm:

1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,89 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,53 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80 - 3,90 (1H, m), 3,98 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,13 (1H, dd, J - 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (IH, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15 - 5,35 (3H, m), 5,50 - 5,60 (1H, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 6,95 - 7,10 (2H, m)

Příklad 20

5-Methyl-3-(2,3,4,6-tetra-ť?-acetyl-/?-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-trifluonnethylfenyl)methyl)]-1 /í-pyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití 1,2-dihydro-5-methyM-[(4-trifluormethylfenyl)methyl)]-3/Z25 pyrazol-3-onu místo 1,2-dihydro~4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl)]-5-methyl-3//-pyrazol-3onu.

'H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

1,85 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,14 (3H, s), 3,65 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,71 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,4, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0,

12,4 Hz), 5,15 - 5,40 (3H, m), 5,55 - 5,65 (1H, m), 7,20 - 7,30 (2H, m), 7,45 - 7,55 (2H, m)

Příklad 21

4-[(4—terc-B uty Ifeny 1 )methyl)]-5-methy 1—3—(2,3,4,6-tetra-O-acety l-/3-D-glukopy ranosy 1oxy)-1 77-py razol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití 4-[(4-terc-butylfenyl)methyl)]-l,2-<lihydro-5-methyl-3//-pyrazol-3onu místo 1,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl)]-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu.

‘ H-NMR (500 MHz, CDCla) δ ppm:

i,27 (9H, s), 1,84 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,14 (3H, s), 3,56 (IH, d, J = 15,8 Hz), 3,64 (IH, d, J = 15,8 Hz), 3,80- 3,90 (IH, m), 4,13 (IH, dd, J - 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (IH, dd, J= 4,0, 12,4 Hz), 5,15 -5,30 (3H, m), 5,50 -5,60 (IH, m), 7,00 -7,10 (2H, m), 7,20 - 7,30 (2H, m)

- 15CZ 303372 B6

Příklad 22

4-[(4-Butoxyfenyl)methyl)J-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-ó>~acetyl-_Jff-D-gIukopyranosyloxy)l //--pyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití 4~[(4-butoxyfenyI)methyl)]-l,2-dihydro-5-methyI-3Z/-pyrazoI-3onu místo 1,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyf)methy I)]-5-methyl-3//-pyrazoI-3-onu.

'H-NMR (500 MHz, CDCb) δ ppm:

0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40 - 1,55 (2H, m), 1,65 - 1,80 (2H, m), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H,s), 2,10 (3H, s), 3,52 (IH, d, J= 15,8 Hz), 3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80 - 3,90 (IH, m), 3,91 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15 -5,30 (3H, m), 5,50 -5,60 (IH, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 6,95 - 7,10 (2H, m)

Příklad 23

5-Methyl^l-[(4-methylthiofenyl)methyl)]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D-glukopyranosyloxy)-l //-pyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití 1,2-dihydro-5-methyl-4-[(4—methylthiofenyl)methyl)]-3//-pyrazol3 onu místo l,2-dihydro-4~[(4-isopropoxyfenyl)methyl)]-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu. 'H-NMR (500 MHz, CDCI₃) δ ppm:

1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,50 -3,65 (2H, m), 3,80 - 3,90 (IH, m), 4,13 (IH, dd, J = 2,4, 12,4 Hz), 4,31 (IH, dd, J - 4,1, 12,4 Hz),

5,15 - 5,30 (3H, m), 5,55 - 5,65 (IH, m), 7,00 - 7,10 (2H, m), 7,10 - 7,20 (2H, m), 8,65 - 8,85 (IH, brs)

Příklad 24

5-Ethy 1-4—[(4-methy Ith i ofeny 1 )methy 1)]—3—(2,3,4,6-tetra-O-acety l-//-D-glukopy ranosy loxy )1 //-pyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití 5-ethyl-l,2-dihydro-4-[(4-methylthíofenyl)methyl)]-3//-pyrazoI-3onu místo 1,2-dihydro—4—[(4-isopropoxyfenyl)-methyl)J-5~methy 1-3H-pyrazol-3-onu, 'H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

1,13 (3H, t, J= 7,6 Hz), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,5 - 2,55 (2H, m), 3,50 -3,70 (2H, m), 3,80 - 3,90 (IH, m), 4,05 - 4,20 (IH, m), 4,31 (IH, dd, J = 4,0 12,4 Hz), 5,15 -5,35 (3H, m), 5,55 -5,65 (IH, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,10 - 7,20 (2H, m), 8,80 - 9,20 (IH, brs)

-16CZ 303372 B6

Příklad 25

4—[(4—ísopropy lfenyl)methy! )]-5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetv 1-/7-D-gi ukopyranosy loxy}1/7-pyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití l,2-dihydro-4-[(4-isopropylťenyl)methyl)|-5-methyl-3//-pyrazol-3onu místo 1,2-dihydro-^-[(4_isúpropoxyfenyl)methyl)]-5-methyl-3//--pyrazol-3-onu.

io ’Η-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,85 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,75-2,90 (1H, m), 3,56 (1H, d, J = 15,8 Hz ), 3,63 (1H, d, J - 15,8 Hz), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,05 -4,20 (1H, m), 4,31 (IH, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H, m), 5,50 -5,60 (1H, m),

7,00 - 7,15 (4H, m), 8,70 - 9,30 (1H, brs)

Příklad 26 io 4-[(4-Methylthiofenyl)methyl)]_3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1 //-pyrazol

K roztoku 1,2-dihydro-4_[(4-methylthiofenyl)methyl)]-5-trifluormethyl-3_Jř/-pyrazol-3-onu (2,0 g), v acetonitrilu (100 ml) byly přidány acetobrom-a-D-glukosy (3,1 g) a uhličitan draselný (1,1 g), a směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. K reakční směsi byla přidána voda a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a vysušena bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl purifikován kolonovou chromatografii na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 1/1) za vzniku 4-[(4-methylthio30 fenyl)methyT)]-3—(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/LD-glukopyranosyloxy)-5-trifIuormethyl-l TZ-pyrazolu (2 g).

'H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

1,91 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,73 (2H, s), 3,75 - 3,90 (1H, m), 4,15 - 4,35 (2H, m), 5,15 - 5,65 (4H, m), 7,00 - 7,29 (4H, m)

Příklad 27 40

4-Benzyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/7-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-l//-pyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 26, za použití 4-benzyl-l,2-dihydro-5-trifluormethyl-3//-pyrazol-3-onu místo 1,245 dihydro-4-[(4-methylthiofenyl)methyl)]-5-trifluormethyl-3//-pyrazol-3-onu.

¹ H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,70 - 3,90 (3H, m), 4,15-4,30 (2H, m), 50 5,10 - 5,50 (4H, m), 7,10 - 7,30 (5H, m)

- 17CZ 303372 B6

Příklad 28

4-[(4-Methoxyfenyl)methyl)]-3-(2,3,4,6-tetra-č7-acetyl-/?-D-gIukopyranosyloxy)-5~trifIuormethyl-1 //-pyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 26, za použití l,2-dihydro-4-[(4-methoxyfenyl)methyl)]-5-trifIuormethyl-3//—pyrazol-3-onu místo 1,2-dihydro-4-[(4-methylthiofenyl)methyl)]-5-trifluormethyl-3//-pyrazol-3onu.

io 'H-NMR (500 MHz, CDCIj) 8 ppm:

1,93 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,09 (3H, s), 3,65 - 3,75 (2H, m), 3,77 (3H,s), 3,75 - 3,90 (1H, m), 4,15-4,35 (2H, m), 5,10 - 5,45 (4H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H,m)

Příklad 29

4-f(4-Methoxyfenyl)methyl)]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D-glukopyranosyIoxy)1 H-pyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití 1,2-dihydrO“4-[(4-methoxyfenyl)methyl)]-5-methyI-3/ř-pyrazol-325 onu místo l ,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl)]-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu.

'H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,45 - 3,65 (2H, m), 3,76 30 (3H,s), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 2,2, 12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz),

5,15 - 5,35 (3H, m), 5,50 - 5,60 (1H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 7,00 - 7,10 (2H, m)

Příklad 30

4—Benzy 1-5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-O-acety l-/ř-D-gI ukopyranosy 1 oxy)-1 //-pyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití 4-benzyl-l,2-dihydro-5-methyI-3//-pyrazol-3-onu místo 1,2-di40 hydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl)]-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu.

'H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,11 (3H, s), 3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,66 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 4,0,

12,4 Hz), 5,15 - 5,30 (3H, m), 5,50 - 5,66 (1H, m), 7,05 - 7,30 (5H, m), 8,75 - 9,55 (1H, brs)

- 18CZ 303372 B6

Příklad 31

4_[(4-Methoxyfenyl)methyl)]-l,5-dimethyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-^“D-glukopyranosyloxy)pyrazol

Suspenze 4-[(4-methoxyfenyl)methyl)]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-ť7-acetyl--/M3-glukopyranosyloxy)-l//-pyrazolu (18 mg), uhličitanu draselného (14 mg) a jodmethanu (4,7 mg) v acetonitrilu (2 ml) byla míchána přes noc při 75 °C. Reakční směs byla filtrována přes celíte®, a rozpouštědlo filtrátu bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován preparativní io tenkovrstvou chromatografií (vyvíjecí rozpouštědlo: benzen/aceton = 2/1) za vzniku 4-[(4— methoxyfenyl)methyl)J-l,5-dimethyl-3-(2.3,4,6-tetra-O-aeetyl-//-D-glukopyranosyloxy)pyrazolu (4 mg).

‘H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

1,90 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,45 - 3,60 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,4, 12,4 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 4,1,

12,4 Hz), 5,15 - 5,30 (3H, m), 5,50 - 5,60 (1H, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 7,00 - 7,10 (2H, m)

Příklad 32

1-Methylů—[(4-methylthiofenyl)methyl)methyl)j-3-(2,3.4,6-tetra-(9-acetyl~/?-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethylpyrazol

Suspenze 4-[(4-inethylthiofenyl)methyl)]-3-(2,3,4,6-tetra- 0-acetyl-/?-D-glukopyranosyIoxy)5-trifluormethyl-l//-pyrazolu (30 mg), uhličitanu draselného (8,0 mg) a jodmethanu (8,2 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml) byla míchána přes noc při 75 °C. Reakční směs byla filtrována přes celíte®, a rozpouštědlo filtrátu bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován preparativní tenkovrstvou chromatografií (vyvíjecí rozpouštědlo: dichlormethan/ethylacetát = 5/1) za vzniku l-methyl-^l-[(4-methylthiofényl)methyl)]-3-(2J,4,6-tetra-0-acetyl-/3-Dglukopyranosyloxy)-5-trifluormethylpyrazolu (13 mg).

’Η-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,65 - 3,95 (6H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,29 (IH, dd, J = 4,3, 12,4 Hz), 5,15 - 5,35 (3H, m), 5,50 - 5,65 (1H, m), 7,00-7,20 (4H, m)

Příklad 33 l-Ethyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra_<3-acetyI-7?-D-glukopyranosyloxy)5~trifluormethylpyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 32, za použití jodethanu místo jodmethanu.

'H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,90 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,05 - 4,20 (3H, m), 4,27 (1H, dd, J = 4,5, 12,4 Hz), 5,10 - 5,35 (3H, m), 5,55 - 5,65 (1H, m), 7,00 - 7,10 (2H, m), 7,10 - 7,20 (2H, m)

- 19CZ 303372 B6

Příklad 34

4-[(4-Methylthiofenyl)methyl]-l-propyl-3-(2,3,4,6-tetra~ť7-acetyl-/?~D-gIukopyran0syloxy)5 5-trifluormethylpyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 32, za použití jodpropanu místo jodmethanu.

io 'H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

0,92 (3H, t, J - 7,4 Hz), 1,75 - 1,90 (2H, m), 1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,80 - 3,90 (1H, m), 3,90 - 4,05 (2H, m), 4,12 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 4,5, 12,5 Hz), 7,10 - 7,20 (2H, m)

Příklad 35

3- (/?-D-Glukopyranosyloxy)“4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-l//-pyrazol

K roztoku 4—[(4-isopropoxyfenyl)methyl]~5-methyl-3-(2,3.4,6-tetra-<9-acetyI-/?-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazolu (61 mg) vethanolu (3 ml) byl přidán 1M vodný roztok hydroxidu sodného (0,53 ml), a směs byla míchána 2 hodiny při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl purifikován extrakcí na pevné fázi na ODS (promý25 vací rozpouštědlo: destilovaná voda, eluent: methanol) za vzniku 3-(/3-D-gIukopyranosyloxy)4- [(4~isopropoxyfenyl)methyI]-5-methyl-l//-pyrazolu (39 mg).

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

1,26 (6H, d, J = 5,9 Hz), 2,05 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 ~ 3,75 (3H, m), 3,75 - 3,90 (1H, m), 4,45 - 4,60 (1H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 7,00 - 7,15 (2H, m)

Příklad 36

3-(^-D-Glukopyranosyloxy)~5-methyl-4-[(4—propylfenyl)methyl]—l/Z-pyrazol

Sloučenina uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 5-methyl-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-{2,3,4,6-tetra-O40 acetyl-/?-D~glukopyranosyIoxy)-l//-pyrazolu místo 4—[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl3-{2,3,4,6-tetra-O-acety l-/7-D-glukopyranosy loxv)-1 //-pyrazolu.

‘H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

0,91 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50- 1,65 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,45-2,60 (2H, m), 3,25 -3,45 (4H,

m), 3,55 - 3,75 (3H, m), 3,83 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,00 - 5,10 (1H, m), 7,00 - 7,15 (4H, m)

Příklad 37

3-(/?-D-Gl ukopyranosy loxy)-4-[(4-isobuty lfeny I)methy l]-5-methy I-1 //-pyrazol

Sloučenina uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4-[(4-isobutylfenyl)methyl]-5-methy 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-//D-20CZ 303372 B6 glukopyranosyloxy)-1//-pyrazolu místo 4-[(4-isopropoxyfen_vl)methylj-5-methyl-3-(2.3,4,6— tetra--<9-acetyl-/?-D-gl ukopy ranosy loxy)-1 //-pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

0,87 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,70 - 1,90 (1H, m), 2,04 (3H, s), 2,41 (2H, d, J = 7,l Hz), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,90 (4H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,95 - 7,15 (4H, m) io Příklad 38

3-(/3-D-<jlukopyranosyloxy)-5-methyl-4-[(4-propoxyfenyl)methyl]-l//-pyrazol

Sloučenina uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná 15 v Příkladu 35, za použití 5-methyM-[(4-propoxyfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-<2-acetyl-/?D-gl ukopy ranosy loxy)-1 //-pyrazolu místo 4—[(4-isopropoxyfeny l)methv l]-5-rnethy 1-3(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/3-D-glukopyranosyIoxy)-l//-pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,65 - 1,80 (2H, m), 2,05 (3H, s), 3,25 -3,45 (4H, m), 3,60 - 3,75 (3H, m), 3,80 - 3,90 (3H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 7,05 - 7,15 (2H, m)

Příklad 39

3-[(4-Ethoxyfenyl)methyl]-3-(//-D-gIukopyranosyloxy)-5-methyl-l//-pyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná 30 v Příkladu 35, za použití 4-[(4-ethoxyťenyl)methyl]-5-methy 1-3—(2,3,4,6-tetra-6>-acetyl-//-D— glukopyranosyloxy)-1//-pyrazolu místo 4-[(4_isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6tetra-O-acety 1-/7-D-g J ukopy ráno sy loxy )-1 //-pyrazo lu.

‘H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,05 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,60 - 3,75 (3H, m), 3,80 - 3,90 (3H, m), 3,97 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 7,05 -7,15 (2H, m)

Příklad 40

3(/7—D—GI ukopyranosy loxy)—5—methv 1—4—[(4—tri ťl uormethv l feny 1 )metfiyl]—1//—pyrazo I

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná 45 v Příkladu 35, za použití 5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-//D-glukopyranosyloxy)—4—[(4— trifluormethylfenyl)methy!]-l//-pyrazolu místo 4-[(4-isopropoxyfenyl)-methy]]-5-methyl-3(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D~glukopyranosyIoxy)-l//-pyrazoIu.

‘H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

2,08 (3H,s), 3,20 -3,40 (4H, m), 3,67 (lH,dd, J= 5,0, 11,9 Hz), 3,75 - 3,90 (3H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 7,30 - 7,45 (2H, m), 7,45 - 7,60 (2H, m)

-21 CZ 303372 B6

Příklad 41

4-[(4—tere-Butylfenyl)methyl]-3-(/?-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-l//-pyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4-[(4-terc-butyIfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra~č>-acetyl-/?D-glukopyranosyloxy)-l //-pyrazolu místo 4-[(4-isopropoxyfenyl)-methyl]-5-methyl-3(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D-glukopyranosyIoxy)-1 //-pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

1,28 (9H, s), 2,06 (3H, s), 3,25 -3,45 (4H, m), 3,60 - 3,90 (4H, m), 5,00 -5,10 (1H, m), 7,05 - 7,15 (2H, m), 7,20 - 7,30 (2H, m)

Příklad 42

4-[(4-Butoxyfenyl)methyl]-3-(/?-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-l//-pyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4-[(4—butoxyfenyl)methyl]-5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/?-Dglukopyranosyloxy)-l //-pyrazolu místo 4-[(4-isopropoxyfenyl)-methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6tetra-O-acety 1—/7—D—g ] ukopyranosy loxy)-1 //-pyrazo lu.

'H-NMR(500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40 - 1,55 (2H, m), 1,65 - 1,80 (2H, m), 2,05 (3H, s), 3,30 - 3,45 (4H, m), 3,60 - 3,75 (3H, m), 3,83 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 7,05 - 7,15 (2H, m)

Příklad 43

3-(/?-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-l//-pyrazot

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 5-methyM~[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-ietra-ť>-acetyl/?-D-gIukopyranosyloxy)-l //-pyrazolu místo 4—[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methy 1-3(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^D-gl ukopyranosy loxy)-1 //—pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CD_SOD) δ ppm:

2,06 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,20 -3,45 (4H, m), 3,55 - 3,75 (3H,m), 3,80 - 3,90 (1H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 7,05 - 7,20 (4H, m)

Příklad 44

5~Ethy 1-3-(/ř-D-glukopy ranosy loxy )-4-[(4~methy Ith i ofeny l)methy I]-1/ř-pyrazo I

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 5-ethyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyI]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyI-/?D-gIukopyranosyIoxy)-l //-pyrazolu místo 4-[(4-isopropoxyfenyl)-methyl]-5-methyl-3(2,3,4,6~tetra-0-acetyl-/3-D~glukopyranosy loxy)-1 //-pyrazolu.

-22CZ 303372 B6 ‘H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

1,06 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 2,47 (2H, q, J - 7,6 Hz), 3,25 -3,45 (4H, m), 3,60 - 3,80 5 (3H, m), 3,80 - 3,90 (1H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 7,10 - 7,20 (4H, m)

Příklad 45

3-(/LD-glukopyranosyloxy)—4-[(4-isopropylfenyl)methyl]-5-methy 1-1//-pyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4—[(4-isopropylfenyl)methyl]-5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-O-acety\~βD-glukopyranosy loxy)-1 //-pyrazolu místo 4—[(4—isopropoxy fenyl)-methyl]~5-methyl-3— (2,3,4,6-tetra-<9-acetyl-/7-D-glukopyranosyloxy)-l//-pyrazolu, ‘H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,05 (3H, s), 2,75 -2,90 (lH,m), 3,25 -3,45 (4H, m), 3,55 - 3,90 20 (4H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 7,10 - 7,15 (4H, m)

Příklad 46

3-(>ř?-CMjlukopyranosyloxy)-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethyl-l//-pyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/?D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethy 1-1 //-pyrazolu místo 4-[(4-isopropoxyfenyI)methyl]-5-methy 130 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D-glukopyranosyloxy)-l//-pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

2,42 (3H, s), 3,25 -3,50 (4H, m), 3,69 (lH,dd, J = 4,9, 12,0 Hz), 3,75- 3,90 (3H, m), 35 4,90 - 5.10 (1H, m), 7,10 - 7,20 (4H, m)

Příklad 47

4-BenzyI-3-(/?-D-Gíukopyranosy loxy )-5-triflormethy 1-1 //-pyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4—benzyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyI-/?-D“glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1 //-pyrazolu místo 4—[(4-isopropoxy feny l)methy lj-5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-O45 aeetv l-//-D-gl ukopyranosy loxy)-1 //-pyrazolu, 'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

3,25-3,45 (4H, m), 3,67 (1H, dd, J = 5,3, 12,0 Hz), 3,80-3,85 (3H, m), 4,97 (1H, d, J= 7,4 Hz), 50 7,05 - 7,25 (5H, m)

-23CZ 303372 B6

Příklad 48

3H/M7-G1 ukopy ranosy loxy )-4—[(4-methoxy feny 1 )methy 1]—5—tri flormethy 1-1 //-pyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4-[(4-methoxyfenyI)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-<9-acetyl-/?-D-glukopy ranosy loxy )-l //-pyrazol u místo 4—[(4—isopropoxyfeny l)methy l]-5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetraO-acety l-/?-D-glukopyranosyloxy)- 1 //-pyrazol u.

io 'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

3,25 - 3,45 (4H, m), 3,67 (1H, d, J = 5,4, 12,1 Hz), 3,73 (3H, s), 3,75 - 3,90 (3H, m), 4,90 - 5,00 (1H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 7,05 - 7,15 (2H, m)

Příklad 49

3-(//-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methyl-l//-pyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4-[(4—methoxyfenyl)methyl]-5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-O-acety\-β~ D-glukopyranosy loxy)-1 //-pyrazolu místo 4-[(4-isopropoxyfeny 1 )methyl]_5-methy 1-3(2,3,4,6-tetra-O-acety l-//-D-glukopyranosyloxy)-l//-pyrazol u.

¹ H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

2,04 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,75 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,80 - 3,90 (1H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,75 - 6,85 (2H, m), 7,05 - 7,15 (2H, m)

Příklad 50

4-Benzy l-3-(/7-D-Glukopyranosy loxy )-5-methy 1-1 //-pyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4-benzyI-5-methyI-3-(2,3,4,6-tetra-<9-acetyl-/^D-glukopyranosyloxy)-l//-pyrazolu místo 4—[(4-isopropoxyťenyl)methyl]-5-methyl-3-(2>3,4,6-tetra-Ó-acetyl/7-D-gI ukopyranosy I oxy)-1 //-pyrazol u.

‘H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

2,05 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,60 - 3,90 (4H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 7,05 - 7,25 (5H, m)

Příklad 51

3-(/7-D-G lukopyranosyl oxy )-4-[(4—methoxy feny l)methy 1]-1,5-d i methyl pyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná 50 v Příkladu 35, za použití 4~[(4-methoxyfenyI)methyl]-l,5-dimethy 1-3-(2,3,4,6-tetra-O-acety 1/3-D-glukopyranosyloxy)pyrazolu místo 4-[(4-isopropoxyfenyl)-methyl]-5-methy 1-3-(2,3,4,6tetra-O-acety I-/?-D-glukopyranosy loxy)-1 //-pyrazo lu.

-24CZ 303372 B6 'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

2,06 (3H, s), 3,25 -3,45 (4H, m), 3,55 -3,70 (6H, m), 3,73 (3H, s), 3,75 - 3,90 (lH,m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 7,05 - 7,15 (2H, m)

Příklad 52

3-(y9-D-Glukopyranosyloxy)-l-methyl—4-[(4—methylthÍofenyl)methyl]-5-trifluormethylio pyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 1-methyl—4-[(4—methylthίofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-6>-acetyl^-I>-gluk npyranosyloxy)-5-trifluormethylpyrazolu místo 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-515 methyl 3 -<2.3,4,6-tetra-O-acetyl-/7-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazolu.

'H-NMP '”0 MHz, CD₃OD) δ ppm:

s), 3,30 -3,50 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J= 4,7, 12,0 Hz), 3,75 -3,90 (6H, m), ? “5 - 5.3 5 (1H, m), 7,05 - 7,20 (4H, m)

P ’ .

l-Ethyl-3-(/3-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethylpyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití !-ethyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl}-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3D-glukopyranosyloxy)-5-trifluonnethylpyrazolu místo 4—[(4—isopropoxyfenyl)methyl]-530 methy 1-3-(2,3 A6-tetra-0-acetyl-/3-D-glukopyranosyloxy)-l//-pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

1,38 (3H, t, J= 7,1 Hz), 2,42 (3H, s), 3,30 -3,50 (4H, m), 3,60 -3,75 (1H, m), 3,75 - 3,90 35 (1H, m), 4,14 (2H, q, J - 7,1 Hz), 5,25 - 5,35 (1H, m), 7,05 - 7,20 (4H, m)

Příklad 54

3-(j0-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-l-propyl-5-trifluormethylpyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4—[(4-methylthiofenyl )methyl]-l-propy 1-3-(2,3,4,6-tetra-O-acety 1/?-D-glukopyranosyloxy)-5-trifIuormethylpyrazoIu místo 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyi]-545 methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-(9-acetyl-/?-I}-glukopyranosyloxy}-1 tf-pyrazolu.

‘H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,75 - 1,90 (2H, m), 2,42 (3H, s), 3,30 - 3,50 (4H, m), 3,69 (1H, dd, 50 J = 4,9, 12,0 Hz), 3,75 - 3,90 (3H, m), 4,00 - 4,10 (2H, m), 5,25 - 5,35 (1H, m), 7,05 - 7,20 (4H, m)

-25CZ 303372 B6

Příklad 55

3-(/í-D-G1 ukopy ran osy 1 oxy)-5-methy l—4-[(4-meth y I feny 1 )methy 1 ]-1//-pyrazo 1

5-methylM-[(4-methylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-óí-acetyl-/ž-D-glukopyranosyloxy)~ l//-pyrazol byl připraven podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití l,2-dihydro-5-methyl-4-[(4-methylfenyl)methyl]-3//-pyrazol-3-onu místo 1,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyI)methyl]-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu. Poté byla sloučenina, uvedená v nadpisu připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 5-methyl-4-[(4—methylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-ť3-acetyl-/?-D-glukopyranosyloxy)-l //-pyrazolu místo 4~[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl/?-D-glukopyranosy Ioxy)-1 //-pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

2,04 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 -3,90 (4H, m), 5,00 -5,10 (1H, m), 6,95-7,15 (4H, m)

Příklad 56

4-[(4—Ethylfenyl)methyI]-3-(/?-[>-GIukopyranosyloxy)-5-methyl-1//-pyrazol

4-[(4-Ethy 1 feny I )methy I ]-5-methy 1 ]—3-(2,3,4,6-tetra-ťJ-acety I—//O—gl ukopy ranosy Ioxy >-1Hpyrazol byl připraven podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití 4-[(4-ethylfenyl)methyl]-l,2-dihydro-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu místo 1,2-dihydro-4-[(4isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl_3//-pyrazol-3~onu. Poté byla sloučenina, uvedená v nadpisu připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4-[(4ethy Ifeny l)methy l]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra—<7-acety 1-^-D-glukopyranosy Ioxy)-1 //-pyrazo1 u m ísto 4-[(4-isopropoxyfeny l)methy l]-5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/ř-D-gl ukopyranosyloxy)-! //—pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

1,18 (3H, t, J = 7,06 Hz), 2,04 (3H, s), 2,57 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,90 (4H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,95 - 7,20 (4H, m)

Příklad 57

3- QS-D-Olukopyranosyloxy)-4-[(4-methylfenyl)methyl]-5-trifluonnethyl-l/í-pyrazol

4- [(4-methyIfenyl)methyl]~3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D-glukopyranosyloxy)-l//-pyrazol byl připraven podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 26, za použití

1,2-d ihydro-4-[(4-methy Ifeny l)methyl]-5-trifluormethy 1-3//-pyrazol-3-onu místo 1,2-dihydro-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethyl~3//-pyrazol-3-onu. Poté byla sloučenina, uvedená v nadpisu připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4-[(4-methyIfenyIjmethv 1]—3-(2,3,4,6~tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranosyIoxy)-l //pyrazolu m ísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-//-Dgl ukopy ranosy Ioxy )-l //-pyrazolu.

-26CZ 303372 B6 ¹ H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

2,25 (3H, s), 3,20 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,70 (1H, m), 3,70 - 3,90 (3H, m), 4,80-4,95 (1H, m), 6,90-7,15 (4H, m)

Příklad 58

4-[(4_Ethyl feny 1 )methyí ]-3-(/3-D-g lukopyranosy loxy)-5-trifluormethy 1-1 H-pyrazol

4-[(4-EthylfenyI)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-l//-py razo 1 byl připraven podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 26, za použití 4-[(4-ethylfenyl)methyl]-l,2-dihydro-5-triťluormethyl-3/7-pyrazol-3-onu místo

1,2-dihydro—4-[(4—methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3//-pyrazol-3-onu. Poté byla sloučenina, uvedená v nadpisu připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4-[(4-ethylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-l H-pyrazolu místo 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3(2,3,4,6-tetra-O-acetyl_/?-I}~glukopyranosyloxy)-l//-pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

1,18 (3H, t, J= 7,6 Hz), 2,50 - 2,60 (2H, m), 3,15 - 3,40 (4H, m), 3,55 -3,65 (1H, m),

3,70 - 3,90 (3H, m), 4,80 - 4,95 (1H, m), 6,95 - 7,15 (4H, m)

Příklad 59

-(/ř-D-G lukopyranosy loxy )-4-[(4-isopropy 1 feny l)methy 1]—5—tr ifluormethy l-1 H-pyrazo 1

4-[(4-Isopropylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?~D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-l//-pyrazol byl připraven podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 26, za použití l,2-dihydro-4-[(4-isopropylfenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3//-pyrazoi-3-onu místo l,2-dihydro-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3//-pyrazol-3-onu. Poté byla sloučenina, uvedená v nadpisu připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Pří35 kladu 35, za použití 4-[(4-isopropylfenyl)methyl]-3-{2,3,4,ó-tetra-í?-acetyl-/?-D-glukopyranosyloxyj-S-trifluormethyl-l/f-pyrazolu místo 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl3-(2,3,4,6-tetra-O-acety 1-/7-D-gl ukopy ranosy loxy)-1 //-py razo lu, ‘H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

1,20 (6H, d, J= 6,9 Hz), 2,75 - 2,85 (1H, m), 3,15 - 3,40 (4H, m), 3,55 -3,65 (1H, m),

3,70 - 3,90 (3H, m), 4,80 - 4,95 (1H, m), 7,00 - 7,15 (4H, m)

Příklad 60

4-[(4-Chlorfenyl)methyl]-3-(/?-D-glukopyranosyloxy)“5-trifluormethyl-l//-pyrazol

4-[(4-Ch lorfeny l)methy l]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acety l-/ř-D-glukopyranosy loxy)-5-trifl uor50 methyl-177-py razo 1 byl připraven podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 26, za použití 4-[(4-chlorfenyl)methyl]-l,2-dihydro-5-tnfluormethyl-3//_pyrazol-3-onu místo

1,2-dihydrO“4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3//-pyrazol-3-onu. Poté byla sloučenina, uvedená v nadpisu připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4-[(4-chlorfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-í7-acetyl-/?-D-glukopyrano-27 CZ 303372 B6 syloxy)-5-trifluormethyl-I//-pyrazolu místo 4-[(4~isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3(2.3,4,6-tetra <7-acetyl-//-D-giukopyranosyloxy)- i //-pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

3,20 - 3,40 (4H, m), 3,55 - 3,70 (1H, m), 3,75 -3,90 (3H, m), 4,80 - 4,95 (1H, m), 7,10 - 7,25 (4H, m) io Příklad 61

3-(/?-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4—isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-l-propylpyrazol

K suspenzi 3-(/?-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyI]-5-methyl-I-pyrazoIu 15 (50 mg) a uhličitanu česného (0,20 g) v jV./V-dimethylformamidu (1 ml) byl přidán jodpropan (0,036 ml) pri 50 °C a směs byla míchána pres noc. Do reakční směsi byla přidána voda a výsledná směs byla purifikována extrakcí na pevné fázi na ODS (promývací rozpouštědlo: destilovaná voda, eluent: methanol). Výsledný částečně purifikovaný materiál byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol = 8/1) za vzniku 3-(β20 D-glukopyranosyloxy)-4~[(4~isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-1-propylpyrazolu (28 mg).

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) 6 ppm:

0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,65 - 1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,25 - 3,45 25 (4H, m), 3,55 -3,75 (3H, m), 3,75 -3,95 (3H, m), 4,40 - 4,60 (IH, m), 5,00-5,10 (1H, m),

6,70 - 6,80 (2H, m), 7,00 - 7,10 (2H, m)

Příklad 62 l-Ethyl-3-(/ř-D-gluk0pyranosyloxy)-4—[(4-isopropylfenyl)-methyI-5-methylpyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 61, za použití jodethanu místo jodpropanu.

‘H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,08 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75 - 3,90 (1H, m), 3,96 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,40 - 4,60 (1H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m),

6,70 - 6,80 (2H, m), 7,00 - 7,10 (2H, m)

Příklad 63 l-Ethyl-3-(/?-D-glukopyranosyl0xy)-4_[(4~methoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 61, za použití 3-(f3-D-glukopyranosyloxy)-4—[(4-methoxyfenyI)methyl]-5-methyl1 //-pyrazolu místo 3-(//-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl50 1 //-pyrazolu a za použití jodethanu místo jodpropanu.

-28CZ 303372 B6 'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

1,29 (3H, t, J- 7,1 Hz), 2,07 (3H, s), 3,20 - 3,45 (4H, m), 3,55 -3,75 (6H, m), 3,82 (1H, dd, J 2,0, 12,0 Hz), 3,90 - 4,05 (2H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 7,05 - 7,15 (2H, m)

Příklad 64 io 3</3-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-rnethoxyťenyl)methyl]-5-methyl-l-propylpyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 61, za použití 3-((3-D-gIukopyranosyloxy)-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methyI1 //-pyrazolu místo 3-(/7-D-glukopyranosy loxv)—4- [(4—isopropoxyfenyi)methyl]-5~methyl~

1//-pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

0,87 (3H, t, J= 7,5 Hz), 1,65 - 1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,35 - 3,45 (4H, m), 3,60-3,75 20 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,75 - 3,85 (1H, m), 3,85 - 3,95 (2H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m)

Příklad 65

1-EthyM—[(4~ethoxyfenyl)methyl]-3-(/?-D-glukopyranosyloxy)-5-methylpyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 61, za použití 4-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-5-methyl-(/7-D-glukopyranosyloxy)-!//30 pyrazolu místo 3-(/7-D-gl ukopyranosy loxy)-4-[(4—isopropoxy feny l)methyl]-5-methy 1-1Hpyrazolu a za použití jodethanu místo jodpropanu.

'H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:

1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,07 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,75 (3H, m), 3,75 - 3,85 (1H, m), 3,90 - 4,00 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 7,00 - 7,15 (2H, m)

Příklad 66

4-[(4-Ethoxy feny l)methyl )-3-(/7-D-glukopyTanosyloxy)-5-methyl-l-propylpvrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná 45 v Příkladu 61, za použití 4-[(4-ethoxyťenyl)methyl]-5-methyl-3-(ú-D-glukopyranosyloxy)1 //-pyrazolu místo 3-(//-D-glukopyranosyloxy}-4-[(4-isopropoxyfeny l)methyl]-5-metbyl1 //-pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:

0,87 (3H, t, J - 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,65 - 1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 -3,75 (3H, m), 3,81 (1H, dd, J = 2,1, 12,1 Hz), 3,85 - 4,05 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 7,00 - 7,15 (2H, m)

-29CZ 303372 B6

Příklad 67 ~ Hthy l—4|(4-cthyl feny 1 )mcthy IJ—3—(/3-D—g] ukopyranosy loxy )—5—methy!—I—methyl pyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 61, za použití 4_[(4-ethylfenyl)methyl]-5-methyl-3-(|3-D-glukopyranosyloxy )-1//pyrazolu místo 34/?-D~glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyI]-5-methyl-l //-pyrazolu a za použití jodethanu místo jod propanu.

'H-NMR (500 MHz, CD,OD) δ ppm:

1,17 (3H, t, J - 7,6 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,06 (3H, s), 2,56 (2H,q, J = 7,6Hz), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,75 (3H, m), 3,75 - 3,85 (IH, m), 3,90 - 4,00 (2H, m), 5,00 - 5,10 (IH, m), 7,00 - 7,15 (4H,m)

Příklad 68

4-[(4-Ethylfenyl)methyl]-3-(/3-I}-glukopyranosyloxy)-5-methyl-l-propylpyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 61, za použití 4-[(4-ethylfenyl)methyl]-5-methyl-3-(j3-D-glukopyranosyloxy)-l//pyrazolu místo 3-(/3-D-glukopyranosy loxy)-4~[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-1 Hpyrazolu, ¹ H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,65 - 1,80 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,60 - 3,95 (6H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 7,00 -7,15 (4H, m)

Příklad 69

-ButyI-3~(^-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyIpyrazoI

Sloučenina, uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 61, za použití brombutanu místo jodpropanu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

0,92 (3H, t, J - 7,4 Hz), 1,20 - 1,40 (8H, m), 1,60 - 1,75 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,75 (3H, m), 3,81 (1H, dd, J = 2,1, 12,0 Hz), 3,91 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,45 - 4,55 (1H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 7,00 - 7,10 (2H, m)

Příklad 70

3-(/3-D-Cilukopyranosyloxy)-4_[(4-isopropoxyfényl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol

Sloučenina, uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 61, za použití 2-brompropanu místo jodpropanu.

-30CZ 303372 B6 ¹ H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,30 - 1,40 (6H, m), 2,08 (3H, s), 3,15 - 3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,78 (IH, dd, J = 2,3, 12,0 Hz), 4,35 -4,45 (IH, m), 4,55 - 4,55 (IH, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 7,00 -7,10 (2H, m)

Příklad zkoušky 1

Stanovení inhibičního účinku na aktivitu lidského SGLT2

1) Konstrukce plasmidového vektoru exprimujícího lidský SGLT2

Příprava cDNA knihovny pro PCR amplifikaci byla provedena reversní transkripcí celkové RNA připravené z lidských ledvin (Origen) použitím dT oligonukleotidu jako primeru a amplifikačního systému Super Script (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES). Fragment DNA kódující lidský SGLT2 byl amplifikován PCR reakcí, ve které byla výše popsaná cDNA knihovna lidských ledvin použita jako templát a následující oligonukleotidy 0702F, předkládaný jako sekvence číslo 1 a 0712R, předkládaný jako sekvence číslo 2, byly použity jako primery. Amplifikovány DNA fragment byl íigován do pCR (ínvotrogen), vektoru pro klonování, podle standardního postupu. Kmen HB101 Escherichia coli byl transformován podle obvyklého postupu a selekce transformantů byla poté provedena na LB agarovém médiu obsahujícím kanamycin o koncentraci 50 pg/ml. Plasmidová DNA byla následně extrahována a purifikována z jednoho z transformantů, amplifikace fragmentu DNA, kódujícího lidský SGLT2 byla provedena PCR reakcí, ve které následující oligonukleotidy 0714F, předkládaný jako sekvence 3 a 0715R, předkládaný jako sekvence 4, byly použity jako primery. Amplifikovaný fragment DNA byl štěpen restrikČními enzymy, Xho I a Hind III a poté purifíkován pomocí Wizard purifikačního Systému (Promega). Tento purifikovaný fragment DNA byl vložen do odpovídajících restrikčních míst v pcDNA3.1 (-) Myc/His-B (Invitrogen), vektoru pro expresi fusního proteinu. Kmen HB101 Escherichia coli byl transformován podle obvyklého postupu a selekce transformantů byla poté provedena na LB agarovém médiu obsahujícím ampicilin o koncentraci 50 pg/ml. Plasmidová DNA z tohoto transformantu byla poté extrahována a purifikována, a byla analyzována nukleotidová sekvence fragmentu DNA vloženého do polyklonálních míst vektoru pcDNA3.1 (-) Myc/His-B. Ve srovnání s lidským SGLT2, popsaným Wells et al., (Am. J. Physiol., Sv. 263, str. 459-465 (1992)), měl tento klon substituci jedné báze (ATC, jenž kóduje isoleucin-433 byl nahrazen GTC). Následně byl také získán klon, ve kterém je valin nahrazen isoleucinem-433. Tento plasmidový vektor exprimující SGLT2, ve kterém je peptid předkládaný jako sekvence číslo 5, fušován ke karboxylovému konci alaninového zbytku, byl označen KL29.

Sekvence číslo 1 Sekvence číslo 2 Sekvence číslo 3 Sekvence číslo 4 Sekvence číslo 5

ATGGAGGAGCACACAGAGGC

GGCATAGAAGCCCCAGAGGA

AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC

AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA

KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH

2) Příprava buněk transientně exprimujících lidský SGLT2

COS-7 buňky (RIKEN CELL BANK RCB0539) byly pomocí elektroporace transfekovány plasmidem KL29, exprimujícím lidský SGLT2. Elektroporace byla provedena pomocí GENE PGLSER II (Bio-Rad Laboratories) za těchto podmínek: 0,290 kV, 975 pF, 2 x 10⁶ COS-7 buněk a 20 pg KL29 v 500 pl OPTI-MEM I media (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) v 0,4 cm kyvetách. Po přenosu genu, byly buňky sklizeny centrifugací a byly resuspendovány

-31 CZ 303372 B6 v OPTI-MEM I médiu (1 ml / kyveta). Do každé jamky v 96 jamkové mikrotitrační destičce bylo přidáno 125 μ| této buněčné suspenze. Po inkubaci přes noc při 37 °C v 5% CO₂, bylo do každé jamky přidáno 125 μΙ DMEM média, které obsahovalo 10 % fetálního hovězího séra (Sanko Jyunyaku), 100 jednotek/ml sodné soli penicilinu G (Gibco - BRL: LIFE TECHNOLOGIES),

100 pg/ml síranu streptomycinu (Gibco - BRL: LIFE TECHNOLOGIES). Tyto buňky byly kultivovány do dalšího dne a poté byly použity pro měření inhibiční aktivity příjmu methyl-aD-glukopyranosidu.

3) Měření inhibiční aktivity příjmu methyl-a-D-glukopyranosidu. ío

Poté co byla testovací sloučenina rozpuštěna v dimethylsulfoxidu a naředěna pufrem pro příjem (pufr o pH 7,4 obsahující 140 mM chlorid sodný, 2 mM chlorid draselný, 1 mM chlorid vápenatý, 1 mM chlorid hořečnatý, 5 mM methy 1-a-D-glukopyranosid, 10 mM 2-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]ethan kyseliny sulfonové, a 5 mM tris(hydroxymethyl)aminomethan), byl každý naředěný vzorek použit jako testovací vzorek pro měření inhibiční aktivity. Poté co bylo z COS-7 buněk do každé jamky přidáno 200 μΙ přípravného pufru (pufr o pH 7,4 obsahující 140 mM cholin chlorid, 2 mM chlorid draselný, 1 mM chlorid vápenatý, 1 mM chlorid hořečnatý, 10 mM 2-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]ethan kyseliny sulfonové, a 5 mM tris(hydroxymethyl)aminomethan), a buňky byly inkubovány 10 minut při 37 °C. Po této předběžné přípravě byl pufr odstraněn a bylo opět přidáno 200 μΙ stejného pufru a buňky byly inkubovány 10 minut při 37 °C. Pufr pro měření byl připraven přidáním 7 μΐ methyl-a-D-(U-l 4C)glukopyranosidu (Amersham Pharmacia Biotech) k 525 μΙ připraveného testovacího vzorku. Jako kontrola byl připraven pufr pro měření bez testovací sloučeniny. Pro odhad bazálního příjmu za nepřítomnosti testovací sloučeniny a sodíku, byl podobně připraven pufr pro měření bazálního příjmu, kteiý obsahuje 140 mM cholin chlorid místo chloridu sodného. Poté, co byl odstraněn přípravný pufr, bylo do každé jamky přidáno 75 μΐ pufru pro měření a buňky byly inkubovány 2 hodiny při 37 °C. Poté byl odstraněn pufr pro měření a do každé jamky bylo přidáno 200 μΐ promývacího pufru (pufr o pH 7,4 obsahující 140 mM cholin chlorid, 2 mM chlorid draselný, 1 mM chlorid vápenatý, 1 mM chlorid hořečnatý, 10 mM methyl—a-D-glukopyranosid, 10 mM

2-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]ethan kyseliny sulfonové, a 5 mM tris(hydroxymethyl)aminomethan), který byl ihned odstraněn. Po dalších dvou promytích, byly buňky solubilizovány přidáním 75 μΐ 0,2 M hydroxidu sodného do každé jamky. Buněčné lyzáty byly poté přeneseny do PicoPIate (Packard) a do každé jamky bylo přidáno 150 μΐ MicroScint—40 (Packard), a radioaktivita byla měřena mikrotitračním scintilačním počítačem TopCount (Packard). Rozdíl v přijmu byl získán jako 100% hodnota odečtením radioaktivity bazálního příjmu od kontroly a poté byly metodou nej mens ích čtverců z koncentračně-inhibiční křivky spočítány koncentrace, za kterých bylo inhibováno 50 % příjmu (IC₅₀). Výsledky jsou ukázány v následující Tabulce 1.

-32CZ 303372 B6

Tabulka 1

Testovací sloučenina	Hodnota IC50 (nM)
Příklad 35	181
Příklad 36	441
Příklad 37	346
Příklad 38	702
Příklad 39	185
Příklad 43	84
Příklad 44	509
Příklad 45	441
Příklad 46	679
Příklad 48	415
Příklad 49	383
Příklad 52	835
Příklad 55	280
Příklad 56	190
Příklad 58	634
WAY-123783	>100000

Příklad zkoušky 2

Stanovení usnadňujícího účinku na exkreci glukosy močí

Metoda A)

Jako pokusná zvířata byly použity přes noc vyhladovělé SD krysy (SLC, samečci, 5 týdnu staří, io 120 až 150 g). Testovací sloučenina (25,40 mg) byla rozmíchána v 762 μΐ ethanolu a rozpuštěna přídavkem 3,048 ml polyethylenglykolu 400 a 3,81 ml fyziologického roztoku a poté byl připraven roztok o koncentraci 3,3 mg/ml. Část tohoto roztoku byla naředěna rozpouštědlem (fyziologický roztok:polyethylenglykolu 400:ethanolu ~ 5:4:1) a potom byly připraveny roztoky o koncentracích 3,3; 1 nebo 0,33 (mg/ml). Každý z těchto roztoků byl podkožně aplikován krysám v dávce 3 ml/kg (10, 3 a 1 mg/kg). Jako kontrola bylo podkožně aplikováno pouze rozpouštědlo (fyziologický roztok:polyethylenglykol 400:ethanol = 5:4:1) o dávce 3 ml/kg. Ihned po této podkožní aplikaci byl orálně aplikován roztok glukosy 200 g/1 v dávce 10 ml/kg (2 g/kg). Podkožní aplikace byla provedena jehlou 26G a 1 ml injekční stříkačkou. Orální aplikace byla provedena žaludeční trubicí pro krysy a 2,5 ml injekční stříkačkou. Počet jedinců v jedné skupině byl 3.

Sběr moči byl proveden v metabolické kleci po ukončení těchto aplikací. Vzorkový čas pro sběr moči byl 4 hodiny po aplikaci glukosy. Poté, co byl dokončen sběr moči, byl zapsán objem moči a byla změřena koncentrace glukosy v moči. Koncentrace glukosy byla měřena pomocí kitu pro

-33CZ 303372 B6 laboratorní testování: Glucose B-Test WAKO (WAKO Pure Chemical Industries, Ltd.). Z objemu moče a koncentrace glukosy bylo spočítáno množství glukosy v moči exkretované za 4 hodiny najedno zvíře.

Metoda B)

Jako pokusná zvířata byty použity přes noc vyhladovělé SD krysy (SLC. samečci, 7 týdnů staří, 180 až 220 g). Testovací sloučenina (10 mg) byla rozmíchána nebo rozpuštěna ve 300 μΐ ethanolu a rozpuštěna přídavkem 1,2 ml polyethylenglykolu 400 a 1,5 ml fyziologického roztoku a poté byl připraven roztok o koncentraci 3,3 mg/ml. Část tohoto roztoku byla naředěna rozpouštědlem (fyziologický roztok:polyethylenglykol 400:ethanol = 5:4:1) a potom byly připraveny roztoky o koncentracích 3,3; 0,33 a 0,033 (mg/ml). Poté, co byly jednotlivé krysy zváženy, byl roztok testovací sloučeniny nitrožilně aplikován do ocasní žíly v dávce 3 ml/kg (10, 1 a 0,1 mg/kg). Jako kontrola bylo do ocasní žíly nitrožilně aplikováno pouze rozpouštědlo (fyziologický roztok: pólyethylenglykol 400;ethanol = 5:4:1) o dávce 3 ml/kg. Ihned po této nitrožilní aplikaci byl orálně aplikován roztok glukosy 200 g/1 v dávce 10 ml/kg (2 g/kg). Nitrožilní aplikace byla provedena jehlou 26G a 1 ml injekční stříkačkou. Orální aplikace byla provedena žaludeční trubicí pro krysy a 2,5 ml injekční stříkačkou. Počet jedinců v jedné skupině byl 3. Sběr moči byl proveden v metabolické kleci po ukončení aplikace glukosy. Čas pro sběr vzorků močí byl 24 hodiny po aplikaci glukosy. Poté, co byl dokončen sběr moči, byl zapsán objem moči a byla změřena koncentrace glukosy v moči. Koncentrace glukosy byla měřena pomocí kitu pro laboratorní testování: Glucose B-Test WAKO (WAKO Pure Chemical Industries, Ltd.). Množství exkretované glukosy v moči za 24 hodin na 200 g tělesné váhy bylo vypočteno z objemu moče, koncentrace glukosy v moči a tělesné váhy.

Výsledky jsou ukázány v následující Tabulce 2.

Tabulka 2

Testovací sloučenina	Metoda	Dávka (mg/kg)	Množství exkretované glukosy v moči (mg)
Příklad 35	B	0,1	16
1	74
10	188
Příklad 45	A	1	22,1
3	83,2
10	153,3
B	0,1	2
1	45
10	132

-34CZ 303372 B6

Příklad zkoušky 3

Test akutní toxicity

Metoda A)

Přídavkem 0,5% roztoku sodné soli karboxymethylcelulosy k testovací sloučenině, byla připravena suspenze 100 mg/ml. Jako pokusná zvířata byly použity ICR myši, samci, 6 až 7 týdnu staré, 4 hodiny vyhladovělé (Clea Japan, 28 až 33 g, 5 zvířat v jedné skupině). Výše popsaná testovací suspenze byla pokusným zvířatům orálně aplikována tak, jak bylo popsáno výše v dávce 10 ml/kg (1 000 mg/kg) a poté byly pozorovány po dobu 24 hodin po aplikaci.

Metoda B)

Přídavkem rozpouštědla (fyziologický roztok:polyethylenglykol 400:ethanol = 5:4:1) k testovací sloučenině byla připravena suspenze 200 mg/ml. Jako pokusná zvířata byly použity ICR myši, samci, 5 týdnů staré, 4 hodiny vyhladovělé (Clea Japan, 26 až 33 g, 5 zvířat v jedné skupině). Výše popsaná testovací suspenze byla pokusným zvířatům orálně aplikována tak, jak bylo popsáno výše v dávce 3 ml/kg (600 mg/kg) a poté byly pozorovány po dobu 24 hodin po aplikaci. Výsledky jsou ukázány v následující Tabulce 3.

Tabulka 3

Testovací sloučenina	Metoda	Počet úmrtí
Příklad 35	B	0/5
Příklad 45	A	0/5

Průmyslová využitelnost

Glukopyranosyloxybenzylbenzenové deriváty předkládaného vynálezu, které jsou znázorněny výše uvedeným obecným vzorcem (I), a jejich farmaceuticky přijatelné soli, mají inhibični aktivitu proti lidskému SGLT2 a vykazují vynikající hypoglykemický účinek exkretováním přebytečné glukosy v moči díky potlačení reabsorpce glukosy v ledvinách. Proto se zahrnutím glukopyranosyloxybenzylbenzenového derivátu předkládaného vynálezu, který je znázorněn výše uvedeným obecným vzorcem I, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, mohou vytvořit látky zabraňující cukrovce nebo prostředky, používané při léčbě cukrovky, diabetických komplikacích, obezity a podobně.

Kromě toho, sloučeniny znázorněné výše uvedenými obecnými vzorci V a VII a jejich soli jsou důležité meziprodukty při přípravě sloučenin, znázorněných výše uvedeným obecným vzorcem 1, a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Proto tedy sloučeniny předkládaného vynálezu, znázorněné výše uvedeným obecným vzorcem I, a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být snadno připraveny prostřednictvím těchto sloučenin.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát obecného vzorce kde R¹ představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; jeden ze symbolů Q¹ a T¹ představuje skupinu vzorce zatímco druhý představuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu; a R² představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, halogen(nižší alkylovou) skupinu nebo atom halogenu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

   přičemž pod označením „nižší alkylová skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující l až 6 atomů uhlíku; pod označením „nižší alkoxylová skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; pod označením „nižší alkylthioskupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a pod označením „halogen(nižší alkylová) skupina“ se rozumí shora uvedená nižší alkylová skupina substituovaná různými nebo stejnými 1 až 3 atomy halogenu.
2. 2, Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce kde R¹¹ představuje atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; jeden ze symbolů Qⁿ a T” představuje skupinu vzorce zatímco druhý představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; a R²¹ představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

   -36CZ 303372 B6
3. 3. GJukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce kde R¹² představuje atom vodíku, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu; jeden ze symbolů Q¹² a T¹² představuje skupinu vzorce io zatímco druhý představuje methylovou skupinu; a R²² představuje ethylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, isopropoxylovou skupinu nebo methylthioskupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
4. 4. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku l, 2 nebo 3, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
5. 5. Farmaceutická kompozice podle nároku 4 pro použití jako inhibitor lidského SGLT2.
6. 6. Farmaceutická kompozice podle nároku 4 pro použití jako prostředek pro prevenci nebo léčbu diabetes.
7. 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 4 pro použití jako prostředek pro prevenci nebo léčbu obezity.
8. 8. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát obecného vzorce kde R¹ představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; jeden ze symbolů Q² a T² představuje 2,3,4,6-tetra-č}-acetyl-(3-D-glukopyranosyloxylovou skupinu, zatímco druhý představuje nižší alkylovou skupinu nebo ha logen( nižší alkylovou) skupinu; a R² představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthio skupinu, halogen(nižší alkylovou) skupinu nebo atom halogenu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

   přičemž pod označením „nižší alkylová skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; pod označením „nižší alkoxylová skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; pod označením „nižší alkylthioskupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylthioskupina obsahující l až 6 atomů uhlíku;

   -37CZ 303372 Bó a pod označením „halogen(nižší alkylová) skupina“ se rozumí shora uvedená nižší alkylová skupina substituovaná různými nebo stejnými 1 až 3 atomy halogenu.
9. 9. Benzylpyrazolový derivát obecného vzorce kde R² představuje nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthio skupinu, halogen(nižší alkylovou) skupinu nebo atom halogenu; a R' představuje nižší alkylovou skupinu nebo jeho sůl;

   přičemž pod označením „nižší alkylová skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; pod označením „nižší alkoxylová skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; pod označením „nižší alkylthioskupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a pod označením „halogen(nižší alkylová) skupina“ se rozumí shora uvedená nižší alkylová skupina substituovaná různými nebo stejnými 1 až 3 atomy halogenu.
10. 10. Použití glukopyranosyloxypyrazolového derivátu podle kteréhokoliv z nároků I až 3 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro použití jako inhibitoru lidského SGLT2.
11. 11. Použití glukopyranosyloxypyrazolového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení diabetes.
12. 12. Použití glukopyranosyloxypyrazolového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení obezity.