CZ303372B6 - Glukopyranosyloxypyrazolový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem a benzylpyrazolový meziprodukt - Google Patents
Glukopyranosyloxypyrazolový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem a benzylpyrazolový meziprodukt Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303372B6 CZ303372B6 CZ20020665A CZ2002665A CZ303372B6 CZ 303372 B6 CZ303372 B6 CZ 303372B6 CZ 20020665 A CZ20020665 A CZ 20020665A CZ 2002665 A CZ2002665 A CZ 2002665A CZ 303372 B6 CZ303372 B6 CZ 303372B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- group
- lower alkyl
- carbon atoms
- straight
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 14
- KTFGWHSLIOZEKH-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1h-pyrazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=NN1 KTFGWHSLIOZEKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 77
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 101000716682 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 102000052543 human SLC5A2 Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 115
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 113
- -1 ethoxy, isopropoxy Chemical group 0.000 claims description 107
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 71
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 35
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- ZNJLQCPPAZECMW-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-yloxyphenyl)methanol Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(CO)C=C1 ZNJLQCPPAZECMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- CYAKWEQUWJAHLW-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CCl)C=C1 CYAKWEQUWJAHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSDLDYCKEYCPPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1CC1=C(C(F)(F)F)NNC1=O OSDLDYCKEYCPPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MDCOBRPJDJNKOA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O MDCOBRPJDJNKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 4
- YQFYTOQBHMPXFY-NUABRCLCSA-N (2r,3s,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[5-methyl-4-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=C(C)NN=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YQFYTOQBHMPXFY-NUABRCLCSA-N 0.000 description 3
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 3
- 229960002246 beta-d-glucopyranose Drugs 0.000 description 3
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N methyl alpha-D-glucopyranoside Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBVDTKXHUHCPPZ-ILYVXUQDSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[[4-[(4-ethylphenyl)methyl]-5-methyl-1h-pyrazol-3-yl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=C(C)NN=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GBVDTKXHUHCPPZ-ILYVXUQDSA-N 0.000 description 2
- UKFLLQIRBABMKF-UHFFFAOYSA-N (4-ethoxyphenyl)methanol Chemical compound CCOC1=CC=C(CO)C=C1 UKFLLQIRBABMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTXQKSQYMREAGJ-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfanylphenyl)methanol Chemical compound CSC1=CC=C(CO)C=C1 MTXQKSQYMREAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAUKWGFWINVWKS-UHFFFAOYSA-N 1,2-di(propan-2-yl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(C)C)C(C(C)C)=CC=C21 IAUKWGFWINVWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALMKJVCRWLUQHU-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-ethoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O ALMKJVCRWLUQHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYRFDRMQNPPNTJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-ethylphenyl)methyl]-5-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O MYRFDRMQNPPNTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUTLIQUUCVJLFT-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-5-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound N1NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)=C1C(F)(F)F PUTLIQUUCVJLFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- PYXNITNKYBLBMW-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NN1 PYXNITNKYBLBMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFUIHIXCADRSDM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[(4-methylphenyl)methyl]-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound N1NC(=O)C(CC=2C=CC(C)=CC=2)=C1C GFUIHIXCADRSDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SETBWLBWWQZMGN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[(4-propylphenyl)methyl]-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O SETBWLBWWQZMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIBOOJLUBWTHRY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[[4-(2-methylpropyl)phenyl]methyl]-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O DIBOOJLUBWTHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 2
- 239000006142 Luria-Bertani Agar Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006269 SLC5A2 Proteins 0.000 description 2
- 102000058081 Sodium-Glucose Transporter 2 Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYAYKKUWALRRPA-RGDJUOJXSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-bromooxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@H](Br)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O CYAYKKUWALRRPA-RGDJUOJXSA-N 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N alpha-D-glucopyranose Natural products OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940083761 high-ceiling diuretics pyrazolone derivative Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N methyl beta-galactoside Natural products COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- BWVBGVJIPCDCGT-GUYIQFIESA-N (2R,3R,4S,5S,6R)-2-[[4-benzyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C=1C(=NNC1C(F)(F)F)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO BWVBGVJIPCDCGT-GUYIQFIESA-N 0.000 description 1
- YDUBQUANDNHHKO-XLKGFZLASA-N (2R,3S,4S,5R,6R)-2-(hydroxymethyl)-6-[[5-methyl-4-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl]oxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound [C@H]1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)OC1=NNC(=C1CC1=CC=C(C=C1)SC)C YDUBQUANDNHHKO-XLKGFZLASA-N 0.000 description 1
- XQZURHJEGXTBOA-GQUPQBGVSA-N (2R,3S,4S,5R,6R)-2-(hydroxymethyl)-6-[[5-methyl-4-[[4-(2-methylpropyl)phenyl]methyl]-1H-pyrazol-3-yl]oxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound [C@H]1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)OC1=NNC(=C1CC1=CC=C(C=C1)CC(C)C)C XQZURHJEGXTBOA-GQUPQBGVSA-N 0.000 description 1
- ZXZRLHXGESMVDH-GRDYTRHSSA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(hydroxymethyl)-6-[[4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(C)NN=C1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZXZRLHXGESMVDH-GRDYTRHSSA-N 0.000 description 1
- TWGGLXHJUJDRJY-LOFWALOHSA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(hydroxymethyl)-6-pyrazol-1-yloxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1ON1N=CC=C1 TWGGLXHJUJDRJY-LOFWALOHSA-N 0.000 description 1
- YQFYTOQBHMPXFY-BFMVXSJESA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[[5-methyl-4-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=C(C)NN=C1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YQFYTOQBHMPXFY-BFMVXSJESA-N 0.000 description 1
- ZXZRLHXGESMVDH-QFXBJFAPSA-N (2r,3s,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(C)NN=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZXZRLHXGESMVDH-QFXBJFAPSA-N 0.000 description 1
- OHHYKBWWHQCCAB-FDQIELQPSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[1-ethyl-4-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)pyrazol-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C=1C=C(SC)C=CC=1CC1=C(C(F)(F)F)N(CC)N=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O OHHYKBWWHQCCAB-FDQIELQPSA-N 0.000 description 1
- KRPHSDWUPQNDLM-ILYVXUQDSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[[4-[(4-ethoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1h-pyrazol-3-yl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=C(C)NN=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KRPHSDWUPQNDLM-ILYVXUQDSA-N 0.000 description 1
- MGKNBDBZIKPUFM-UHFFFAOYSA-N (4-butoxyphenyl)methanol Chemical compound CCCCOC1=CC=C(CO)C=C1 MGKNBDBZIKPUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUDHFTLBWXNKHB-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-yloxyphenyl)methyl methanesulfonate Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(COS(C)(=O)=O)C=C1 OUDHFTLBWXNKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZZUWLNIZBCCGL-UHFFFAOYSA-N (4-propylphenyl)methanol Chemical compound CCCC1=CC=C(CO)C=C1 TZZUWLNIZBCCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C=C1 WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUBCVXSYZVTCOC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(CCl)C=C1 DUBCVXSYZVTCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOOUWXDQAUXZRG-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MOOUWXDQAUXZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRVRPIUDKXSBKT-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-butoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O IRVRPIUDKXSBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWGDJODCSQRNV-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound N1NC(=O)C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C(F)(F)F GRWGDJODCSQRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHSHHEBBJFZVDP-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-ethylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=C(C(F)(F)F)NNC1=O YHSHHEBBJFZVDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDYYNVGGIQIVCZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O BDYYNVGGIQIVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVKTXGCYCSFDMN-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=C(C(F)(F)F)NNC1=O QVKTXGCYCSFDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIVRTTMRHYMQES-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CC1=C(C(F)(F)F)NNC1=O FIVRTTMRHYMQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHQTXWZDAIIDR-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-5-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound N1NC(=O)C(CC=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1C CVHQTXWZDAIIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- YSHMJUPGPHEDIR-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-5-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound N1NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)=C1C YSHMJUPGPHEDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXAHTZGADWHQCR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(trifluoromethyl)pyrazol-3-one Chemical compound CC1=C(N=NC1=O)C(F)(F)F OXAHTZGADWHQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPZVJZISLDGPRN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[(4-propoxyphenyl)methyl]-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O HPZVJZISLDGPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRNMWORDMSQFQA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound N1NC(=O)C(CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C RRNMWORDMSQFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFXKYAWMIDAYRK-BFMVXSJESA-N C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC=1C(=NNC1C)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC=1C(=NNC1C)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO SFXKYAWMIDAYRK-BFMVXSJESA-N 0.000 description 1
- OYZZVRUJWGXBFF-JBMSBTKCSA-N CC(C)OC1=CC=C(CC2=C(C)NN=C2O[C@H]2O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]2OC(C)=O)C=C1 Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(CC2=C(C)NN=C2O[C@H]2O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]2OC(C)=O)C=C1 OYZZVRUJWGXBFF-JBMSBTKCSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241001131785 Escherichia coli HB101 Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000012570 Opti-MEM I medium Substances 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Natural products N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004107 Penicillin G sodium Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 1
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJTVDQKFLJRZEI-IDYLKPADSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-[[4-benzyl-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1OC1=NNC(C(F)(F)F)=C1CC1=CC=CC=C1 GJTVDQKFLJRZEI-IDYLKPADSA-N 0.000 description 1
- ZOMLPKKJTRFTEU-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methylpropyl)phenyl]methanol Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CO)C=C1 ZOMLPKKJTRFTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N azocan-1-yl-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)N2CCCCCCC2)=C1 WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037429 base substitution Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(F)(F)F OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009207 exercise therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJMIXEAZMCTAGH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxopentanoate Chemical compound CCC(=O)CC(=O)OC XJMIXEAZMCTAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVEINXLJOJPHLH-UHFFFAOYSA-N p-tert-Butylbenzyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CO)C=C1 FVEINXLJOJPHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019369 penicillin G sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000030558 renal glucose absorption Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Glukopyranosyloxypyrazolový derivát vzorce I, kde R.sup.1.n. je H nebo C.sub.1-6.n.alkyl; jeden ze symbolu Q.sup.1.n. a T.sup.1.n. je skupina vzorce A, zatímco druhý je C.sub.1-6.n.alkyl nebo halogen(C.sub.1-6.n.alkyl); a R.sup.2.n. je H, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkoxy, C.sub.1-6.n.alkylthio, halogen(C.sub.1-6.n.alkyl) s 1 až 3 stejnými nebo ruznými atomy halogenu, nebo atom halogenu nebo jeho farmaceuticky prijatelná sul. Farmaceutická kompozice s obsahem tohoto derivátu a její použití jako inhibitoru lidského SGLT2 nebo pro prevenci nebo lécení diabetes nebo obezity. Benzylpyrazolový meziprodukt vzorce Va, kde R.sup.2.n.´ je C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkoxy, C.sub.1-6.n.alkylthio, halogen(C.sub.1-6.n.alkyl) s 1 až 3 stejnými nebo ruznými atomy halogenu, nebo atom halogenu a R.sup.3´.n. je C.sub.1-6.n.alkyl, nebo jeho sul.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká glukopyranosyloxypyrazolových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou užitečné jako léčiva, farmaceutických kompozic obsahujících tyto deriváty a meziproduktů pro jejich přípravu.
Dosavadní stav techniky
Cukrovka (diabetes) je jednou z nemocí spojenou s životním stylem, jejíž původ je potřeba hledat ve změně jídelních návyků a v nedostatku pohybu. Z tohoto důvodu se u pacientů s cukrovkou provádí terapie dietou a pohybem. Kromě toho, je-li obtížné zajistit jejich dostatečnou kontrolu a plynulé provádění, provádí se současně léčba léky. V současné době se jako antidiabetika používají biguanidy, sulfonylmočoviny a látky zvyšující senzitivitu k insulinu. Biguanidy a sulfonylmočoviny však někdy mohou mít nepříznivé následky, biguanidy mohou způsobovat io laktátovou acidosu a sulfonylmočoviny hypoglykemii. V případě použití látek zvyšujících senzitivitu k insulinu jsou někdy pozorovány nepříznivé účinky, jako otoky a tyto látky také mohou mít podíl na vývoji obezity. Proto, aby se vyřešily tyto problémy, bylo nutno vyvinout antidiabetika s novým mechanismem účinku.
V posledních letech se vyvíjel nový typ antidiabetik, které podporují vylučování glukosy močí a snižuji hladinu glukosy v krvi tím, že zabraňují nadměrné resorpci glukosy v ledvinách (J. Clin. Invest., Sv. 79. str. 1510-1515 (1987)). Kromě toho je publikováno, že SGLT2 (Na+/gl úkosový kotransportér 2) je přítomen v S1 části ledvinových proximáiních tubulů a podílí se převážně na resorpci glukosy při glomerulámí filtraci (J. Clin. Invest., Sv. 93, str. 397-404 (1994)). Proto tedy inhibice aktivity lidského SGLT2 zabraňuje resorpci přebytku glukosy v ledvinách, následně podporuje vylučování přebytku glukosy močí a normalizuje hladinu glukosy v krvi.
Proto je tedy žádoucí rychlý vývoj antidiabetik, které vykazují silnou inhibiční aktivitu k lidskému SGLT2 a mají nový mechanismus účinku. Jelikož takovéto látky podporují vylučování pře35 bytku glukosy močí a následné snižování akumulace glukosy v těle, dá se od nich také očekávat, že budou zabraňovat či zmírňovat obezitu.
Ze sloučenin, které mají pyrazolovou část, je popsána WAY-123783, která zvyšuje množství vylučované glukosy v normálních myších. Její účinky v lidském organismu však vůbec nebyly popsány (J. Med. Chem., Sv. 39, str. 3920-3928 (1996)).
Podstata vynálezu
V souvislosti s vynálezem byly hledány a studovány sloučeniny, které mají inhibiční aktivitu proti lidskému SG LT2. Výsledkem bylo vyvinutí glukopyranosyloxypyrazolových derivátů dále uvedeného obecného vzorce 1, které vykazují vynikající inhibiční aktivitu proti lidskému SGLT2, jak je blíže popsáno dále a tak tvoří základ předkládaného vynálezu.
Předmětem vynálezu v základním provedení i) je glukopyranosyloxypyrazolový derivát obecného vzorce I
kde R1 představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; jeden ze symbolů Q1 a Tl představuje skupinu vzorce
zatímco druhý představuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu; a R2 představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, halogen(nižší alkylovou) skupinu nebo atom halogenu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
přičemž pod označením „nižší alkylová skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; pod označením „nižší alkoxylová skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; pod označením „nižší alkyIthioskupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a pod označením „halogen(nižší alkylová) skupina“ se rozumí shora uvedená nižší alkylová skupina substituovaná různými nebo stejnými l až 3 atomy halogen.
Přednostní provedení tohoto aspektu vynálezu zahrnují zejména tato provedení;
i i) glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle provedení i) obecného vzorce
kde R11 představuje atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; jeden ze symbolů Q11 a T11 představuje skupinu vzorce
zatímco druhý představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; a R21 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s I až 4 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl; a
-2CZ 303372 B6 iii) glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle provedení i) obecného vzorce
kde R12 představuje atom vodíku, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu; jeden ze symbolů Q12 a T12 představuje skupinu vzorce
zatímco druhý představuje methylovou skupinu; a R22 představuje ethylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, isopropoxylovou skupinu nebo methylthioskupinu neb jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
io Předmětem vynálezu je také (provedení vynálezu iv) farmaceutická kompozice, která obsahuje jako aktivní složku glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle provedení i), ii) nebo iii) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Dále je předmětem vynálezu také v provedení vynálezu v) farmaceutická kompozice podle provedení iv) pro použití jako inhibitor lidského SGLT2;
v provedení vynálezu vi) farmaceutická kompozice podle provedení iv) pro použití jako prostředek pro prevenci nebo léčbu diabetes;
v provedení vynálezu vii) farmaceutická kompozice podle provedení iv) pro použití jako prostředek pro prevenci nebo léčbu obezity.
Předmětem vynález je dále také (provedení vynálezu viii)) glukopyranosyloxypyrazolový derivát obecného vzorce
kde R1 představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; jeden ze symbolů Q2 a T2 představuje 2,3,4,6-tetra-č>-acetyl_p-E>-glukopyranosyloxylovou skupinu, zatímco druhý představuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu; a R2 představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, halogen(nižší alkylo30 vou) skupinu nebo atom halogenu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl; přičemž pod označením „nižší alkylová skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylová skupina 35 obsahující i až 6 atomů uhlíku; pod označením „nižší alkoxylová skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; pod označením „nižší alkylthioCZ 303372 B6 skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a pod označením „haiogen(nižší alkylová) skupina“ se rozumí shora uvedená nižší alkylová skupina substituovaná různými nebo stejnými 1 až 3 atomy halogenu.
Do rozsahu vynálezu také spadá (provedení vynálezu ix)) meziprodukt, benzylpyrazolový derivát obecného vzorce
kde R2 představuje nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, halogen(nižší alkylovou) skupinu nebo atom halogenu; a Rv představuje nižší alkylovou skupinu nebo jeho sůl;
přičemž pod označením „nižší alkylová skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; pod označením „nižší alkoxylová skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; pod označením „nižší alkylthioskupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a pod označením „halogen(nižší alkylová) skupina“ se rozumí shora uvedená nižší alkylová skupina substituovaná různými nebo stejnými 1 až 3 atomy halogenu.
Konečně je předmětem vynálezu také v provedení vynálezu x) použití glukopyranosyloxypyrazolového derivátu podle kteréhokoliv z provedení i) až iii) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro použití jako inhibitoru lidského SGLT2;
v provedení vynálezu xi) použití glukopyranosyloxypyrazolového derivátu podle kteréhokoliv z provedení i) až iii) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení diabetes; a v provedení vynálezu xii) použití glukopyranosyloxypyrazolového derivátu podle kteréhokoliv z provedení i) až iii) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení obezity.
Ve sloučeninách znázorněných výše uvedeným obecným vzorcem (í) se termínem „nižší alkylová skupina“ míní přímá nebo rozvětvená alkylová skupina, která má 1 až 6 atomů uhlíku jako methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, ísopropylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, ísopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina sek. butylová skupina, terč. butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, terc.pentylová, hexylová skupina nebo podobné; termínem „nižší alkoxylová skupina“ se míní přímá nebo rozvětvená alkoxylová skupina, která má 1 až 6 atomů uhlíku jako methoxylová skupina, ethoxylová skupina, propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, butoxylová skupina, isobutoxylová skupina, sek. butoxylová skupina, terč. butoxylová skupina, pentoxylová skupina, isopentoxylová skupina, neopentoxylová skupina, terč. pentoxylová skupina, hexoxylová skupina nebo podobné; a termínem „nižší alkylthioskupina“ se míní přímý nebo rozvětvená alkylthioskupina, která má 1 až 6 atomů uhlíku jako methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina, butylthioskupina, isobutylthioskupina, sek. butylthioskupina, terč.
-4CZ 303372 B6 butylthioskupina, pentylthioskupina, isopentylthioskupina, neopentylthioskupina, terč. pentylthioskupina, hexylthioskupina nebo podobné. Termínem „atom halogenu“ se míní atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; a termínem „halogen(nižší alkylová)skupina“ se míní shora uvedená nižší alkylová skupina substituovaná různými nebo stejnými 1 až 3 atomy haloge5 nů, jak je definováno výše.
V substituentu R1 je vhodný atom vodíku nebo přímá či rozvětvená alkylová skupina, která má 1 až 3 atomy uhlíku; ještě vhodnější je atom vodíku, ethylová skupina, propylová skupina nebo isopropylová skupina. V substituentu R2, je vhodná přímá či rozvětvená alkylová skupina, která io má 1 až 4 atomy uhlíku, přímá či rozvětvená alkoxylová skupina, která má 1 až 3 atomy uhlíku, nebo přímá či rozvětvená alkylthioskupina, která má 1 až 3 atomy uhlíku; ještě vhodnější je ethylová skupina, ethoxylová skupina, isopropoxylová skupina nebo methylthioskupina. V substituentech Q1 a T1 je vhodné, když oba jsou přímé či rozvětvené alkylové skupiny, které mají 1 až 3 atomy uhlíku a je ještě vhodnější jsou-li oba methylové skupiny.
Sloučeniny předkládaného vynálezu, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem I, mohou být například připraveny podle následujícího postupu:
kde X a Y představují odstupující skupinu jako atom halogenu, mesytoxylovou skupinu nebo tosyloxylovou skupinu; R3 představuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu; R4 představuje methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu; R5 představuje nižší alkylovou skupinu; jeden zQ2 a T2 představuje 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxylovou skupinu, zatímco druhý představuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu; a R1, R2, Q1 a T1 mají stejný význam, jak je uvedeno výše.
Postup 1
Sloučenina znázorněná shora uvedeným obecným vzorcem IV může být připravena kondenzací benzylové derivátu, znázorněném shora uvedeným obecným vzorcem II, s ketoacetátem, zná30 zorněném na shora uvedeném obecném vzorci III, v přítomnosti báze jako hydridu sodného nebo terč. butoxidu draselného v inertním rozpouštědle. Jako inertní rozpouštědla použitá v této reakci mohou být uvedeny l, 2-dimethoxy ethan, tetrahydrofuran, ΧΛ-dimethylformamid, z nich smíchané rozpouštědlo a jim podobné. Teplota reakce je obvykle v rozmezí od laboratorní teploty po teplotu refluxu, reakční čas je obvykle v rozmezí od 1 hodiny po 1 den, v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a teplotě reakce.
Postup 2
Pyrazolonový derivát znázorněný shora uvedeným obecným vzorcem V, může být připraven kondenzací sloučeniny, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem IV, s hydrazinem nebo hydrazin monohydrátem v inertním rozpouštědle. Jako inertní rozpouštědla použitá v této reakci mohou být uvedeny toluen, tetrahydrofuran, chloroform, z nich smíchané rozpouštědlo a jim podobné. Teplota reakce je obvykle v rozmezí od laboratorní teploty po teplotu refluxu, reakční
-5CZ 303372 B6 čas je obvykle v rozmezí od 1 hodiny po 1 den, v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a teplotě reakce. Získaný pyrazolonový derivát znázorněný shora uvedeným obecným vzorcem V může být po přeměně na sůl obvyklým způsobem také použit v postupu 3.
Postup 3 (1) V případě pyrazolonových derivátů, znázorněných shora uvedeným obecným vzorcem V, ve kterém R3 je nižší alkylová skupina, může být odpovídající sloučenina, znázorněná shora uvedeným obecným vzorcem VII, připravena vystavením odpovídajícího pyrazolonového derivátu, znázorněného shora uvedeným obecným vzorcem V, glykosidaci použitím acetobrom-a-Dgtukosy v přítomnosti takové báze jako uhličitan stříbrný v inertním rozpouštědle, a vystavením výsledné sloučeniny V-alkylaci použitím alkylačního činidla, znázorněného shora uvedeným obecným vzorcem Ví, v přítomnosti takové báze jako uhličitan draselný v inertním rozpouštědle podle nutnosti. Jako rozpouštědlo použité při glykosylační reakci může být uveden tetrahydrofuran a podobné. Teplota reakce je obvykle v rozmezí od laboratorní teploty po teplotu refluxu. reakční čas je obvykle v rozmezí od 1 hodiny po 1 den, v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a teplotě reakce. Jako rozpouštědla použitá při V-alkylační reakci mohou být uvedeny acetonitril, MTV-dimethylformamid, tetrahydrofuran, z nich smíchané rozpouštědlo a podobné. Teplota reakce je obvykle v rozmezí od laboratorní teploty po teplotu refluxu, reakční čas je obvykle v rozmezí od I hodiny po 1 den, v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a teplotě reakce.
(2) V případě pyrazolonových derivátů, znázorněných shora uvedeným obecným vzorcem V, ve kterém R3 je halo-(nižší alkylová) skupina, může být odpovídající sloučenina, znázorněná shora uvedeným obecným vzorcem VII, připravena vystavením odpovídajícímu pyrazolonovému derivátu, znázorněném shora uvedeným obecným vzorcem V, glykosidaci použitím acetobromα-D-glukosy v přítomnosti takové báze jako uhličitan draselný v inertním rozpouštědle, a vystavením výsledné sloučeniny V-alkylaci použitím alkylačního činidla, znázorněného shora uvedeným obecným vzorcem VI, v přítomnosti takové báze jako uhličitan draselný v inertním rozpouštědle podle nutností. Jako rozpouštědla použitá při gly kosi daění reakci mohou být uvedeny acetonitril, tetrahydrofuran a podobné. Teplota reakce je obvykle v rozmezí od laboratorní teploty po teplotu refluxu, reakční čas je obvykle v rozmezí od 1 hodiny po 1 den, v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a teplotě reakce. Jako rozpouštědla použitá při V—alky lační reakci mohou být uvedeny acetonitril, XV-dimethylformamid, tetrahydrofuran, žních smíchané rozpouštědlo a podobné. Teplota reakce je obvykle v rozmezí od laboratorní teploty po teplotu refluxu, reakční čas je obvykle v rozmezí od 1 hodiny po 1 den, v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a teplotě reakce.
Získané sloučeniny, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem VII, mohou být po přeměně na sůl obvyklým způsobem také použity v postupu 4.
Postup 4
Sloučenina I předkládaného vynález může být připravena vystavením sloučeniny, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem VII, alkalické hydrolýze. Jako rozpouštědla použitá pri této reakci mohou být uvedeny methanol, ethanol, tetrahydrofuran, voda, z nich smíchané rozpouštědlo a podobné, a jako báze může být uveden hydroxid sodný, ethoxid sodný a podobné. Teplota reakce je obvykle v rozmezí od 0 °C po laboratorní teplotu, reakční čas je obvykle v rozmezí od 30 minut do 6 hodin, v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a teplotě reakce.
-6CZ 303372 B6
Ze sloučenin znázorněných shora uvedeným obecným vzorcem I, sloučeniny ve kterých R1 je nižší alkylová skupina mohou být připraveny následujícím způsobem:
Kde Q1, R2, R5, Tl a X mají stejný význam, jak bylo definováno výše.
Postup 5
Sloučenina předkládaného vynálezu, znázorněná shora uvedeným obecným vzorcem Ib může být připravena vystavením sloučeniny předkládaného vynálezu, znázorněná shora uvedeným obecio ným vzorcem Ia, TV-alkylaci použitím V-alkylačního činidla, znázorněného shora uvedeným obecným vzorcem VI, v přítomnosti takové báze jako uhličitan draselný nebo uhličitan česný, a někdy v přítomnosti katalytického množství jodidu sodného v inertním rozpouštědle. Jako inertní rozpouštědla použitá při této reakci mohou být uvedeny V.;V-dimethylťormamid, dímethoxyethan, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, ethanol, z nich smíchané rozpouštědlo a po15 dobné. Teplota reakce je obvykle v rozmezí od laboratorní teploty po teplotu refluxu, reakční čas je obvykle v rozmezí od 10 minut po 1 den, v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a teplotě reakce.
Sloučeniny znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem VII a jejich soli, které jsou použity ve shora zmíněném postupu, jsou užitečné jako meziprodukty sloučenin znázorněných shora uvedeným obecným vzorcem I předkládaného vynálezu. Ve sloučeninách předkládaného vynálezu, znázorněných shora uvedenými obecnými vzorci VII a I, je vhodné, když oba substituenty Q2 a T2 jsou nerozvětvené nebo rozvětvené alkylové skupiny, které mají 1 až 3 atomy vodíku, a je ještě vhodnější, když oba z nich jsou methylové skupiny.
Ve sloučenině výchozího materiálu, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem V, existují následující tři tautomemí formy, v závislosti na změně reakčních podmínek:
kde R2 a R3 mají stejný význam, jak bylo definováno výše. Sloučeniny znázorněné shora uvede30 ným obecným vzorcem V a jejich soli, které jsou použity ve shora zmíněném výrobním postupu, jsou užitečné jako meziprodukty sloučenin znázorněných shora uvedeným obecným vzorcem I předkládaného vynálezu. Ve sloučeninách předkládaného vynálezu, znázorněných shora uvedenými obecnými vzorci V a I, je vhodné, když substituent R3 je nerozvětvená nebo rozvětvená alkylová skupina, která má 1 až 3 atomy uhlíku, a je ještě vhodnější, když substituent R3 je methylová skupina.
-7CZ 303372 B6
Sloučeniny předkládaného vynálezu, znázorněná shora uvedeným obecným vzorcem I získané shora uvedenými postupy mohou být izolovány a puriftkovány běžnými separačními postupy jako jsou trakční rekrystalizace, purifikace použitím chromatografie a extrakce rozpouštědlem.
Glukopyranosyloxypyrazolové deriváty předkládaného vynálezu, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem I, mohou být přeměněny na své farmaceuticky přijatelné soli obvyklým způsobem. Příklady takovýchto solí zahrnují kyselinou vytvořené soli s minerálními kyselinami jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné, kyselinou vytvořené soli s organickými kyselinami jako jsou kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina propionová, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina fumarová, kyselina máselná, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina uhličitá, kyselina glutamová, kyselina asparagová a podobné, a soli s anorganickými bázemi jako jsou sodná sůl, draselná sůl a podobné.
Sloučeniny předkládaného vynálezu, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem I zahrnují jejich solváty s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jako ethanol a voda.
Sloučeniny předkládaného vynálezu, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem I, mají vynikající inhibiční aktivitu proti lidskému SGLT2 a jsou neobyčejně užitečné jako prostředky pro prevenci nebo léčbu cukrovky, diabetických komplikací, obesity a podobné. Například v následující zkoušce inhibičního účinku na aktivitu lidského SGLT2 prokazovaly sloučeniny předkládaného vynálezu silnou inhibiční aktivitu proti lidskému SGLT2. Na druhé straně, protože WAY-123783 má velmi slabou inhibiční aktivitu proti lidskému SGLT2, nedá se očekávat, že bude vykazovat dostatečný účinek jako inhibitor lidského SGLT2.
Když se farmaceutické směsi předkládaného vynálezu používají v praxi při léčbě, užívají se v různých typech dávek, v závislosti na jejich aplikaci. Jako příklady typů dávek mohou být uvedeny prášky, granule, jemné granule, suché sirupy, tablety, kapsle, injekce, roztoky, masti, čípky, obklady a podobné, které jsou užívány orálně nebo parenterálně.
Tyto farmaceutické směsi mohou být připraveny smícháním snebo naředěním a rozpuštěním v příslušných farmaceutických přísadách jako excipientní látky, dezintegrátory, vazebné látky, lubrikační látky, diluční látky, pufry, izotonicita, antiseptika, zvlhčovadla, emulgátory, dispergační činidla, stabilizátory, rozpouštěcí činidla, a podobné, a v souladu s obvyklým způsobem.
Když se farmaceutické směsi předkládaného vynálezu používají v praxi při léčbě, je dávka sloučeniny jakožto aktivní složky, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, přibližně odhadnuta v závislosti na věku pohlaví, tělesné váze a stupni příznaků a léčbě každého pacienta, a je přibližně v rozmezí od 0,1 do 1000 mg za den pro dospělou osobu v případě orálního podávání, a přibližně v rozmezí od 0,01 do 300 mg za den pro dospělou osobu v případě parenterální aplikace, a denní dávka může být rozdělena do jedné či několika dávek za den a dávkována přiměřeně.
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález je dále detailněji objasněn následujícími Referenčními příklady, Příklady a Příklady zkoušek. Předkládaný vynález však není tímto omezen. Firemní produkty použité v některých příkladech je možno charakterizovat takto:
„Glucose B-Test WAKO“ je souprava pro měření glukosy glukosa oxidasovou metodou (výrobek firmy Wako Pure Chemical Industries, lne.)
-8CZ 303372 B6 „PicoPlate“ je mikrotitrová plotna odolná proti organickým rozpouštědlům speciálně vyvinutá pro použití v kapalinovém scintilačním počítači TopCount.
„MicroScint-40“ je koktejl na bázi DIN (diisopropylnaftalenu) obsahující neiontovou povrchově aktivní látku a několik aniontových povrchově aktivních látek, který je schopen až z 40 % zadržovat vodný vzorek.
„TopCount“ je multifunkční mikroplotnový scintilační počítač pro vysoce výkonný skříňink za použití mikroploten a beta- gamma- a luminiscenčního záření.
Příklad 1
1,2-DÍ hydro—4-[(4—isopropoxyfeny l)methyl]-5-methy 1-3 řř-pyrazo l-3-on
K roztoku 4-isopropoxybenzylalkoholu (0,34 g) v tetrahydrofuranu (6 ml) byly přidány triethylamin (0,28 ml) a methansulfonylchíoríd (0,16 ml) a směs byla míchána 30 minut při pokojové teplotě. Výsledný nerozpustný materiál byl odstraněn filtrací. Získaný roztok 4-isopropoxybenzylmethansulfonátu v tetrahydrofuranu byl přidán k suspenzi hydridu sodného (60 %, 81 mg) a methylacetoacetátu (0,20 ml) v 1,2-dimethoxyethanu (10 ml) a směs byla míchána přes noc při 80 °C. Reakční směs byla nalita do saturovaného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a výsledná směs byla extrahována diethyletherem. Organická vrstva byla promyta solankou a vysušena bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v toluenu (5 ml). K tomuto roztoku byl přidán bezvodý hydrazin (0,19 ml) a směs byla míchána přes noc při 80 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl puntíkován kolonovou chromatografií na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol=l0/l) za vzniku l,2-dihydro-4-[(4—isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu (95 mg).
1 H-NMR (500 MHz, DMSO - d6) δ ppm:
1,22 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,99 (3H, s), 3,45 (2H, s), 4,40 - 4,60 (1H, m), 6,65 - 6,80 (2H, m),
6,95-7,10 (2H, m)
Příklad 2
1,2~D i hydro-5-methy l-4-[(4-propy 1 feny l)methy 1 ]-3//-pyrazo l-3-οπ
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 1, za použití 4-propylbenzylalkohoIu místo 4-isopropoxybenzylalkoholu.
'H-NMR (500 MHz, DMSO - dó) δ ppm:
0,75 -0,95 (3H, m), 1,45 - 1,65 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,40 -2,55 (2H, m), 3,32 (2H, s),
6,95-7,10 (4H, m)
-9CZ 303372 B6
Příklad 3 l ,2—Dihydro—4—[(4—isobutylfenyl)methyl]—5—methyl—3//—pyrazol—3—on
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu I, za použití 4-ísobutylbenzylaIkoholu místo 4-isopropoxybenzylalkoholu.
'H-NMR (500 MHz, DMSO - d6) δ ppm:
0,83 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,70 - 1,85 (1H, m), 1,99 (3H, s), 2,30 -2,45 (2H, m), 3,50 (2H, s), 6,9O-7,IO(4H, m)
Příklad 4
1,2-Dihydro-5-methyM-[(4-propoxyfenyl)methyl]-3Áf-pyrazol-3-on
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 1, za použití 4—propoxybenzy(alkoholu místo 4-isopropoxybenzylalkoholu.
'H-NMR (500 MHz, DMSO - d6) δ ppm:
0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,60 - 1,75 (2H, m), 1,98 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,75 - 3,90 (2H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 6,95 - 7,10 (2H, m)
Příklad 5
4-[(4-EthoxyfenyI)methyI]-l,2-dihydro-5-methyl~3//-pyrazoI-3-on
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 1, za použití 4-ethoxybenzylalkoholu místo 4-isopropoxybenzylalkoholu.
'H-NMR (500 MHz, DMSO - 0«) δ ppm:
1,20 -1,35 (3H, m), 1,98 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,85-4,05 (2H, m), 6,70 -6,85 (2H, m),
6,95-7,10 (2H, m)
Příklad 6
1,2-Dihydro—5-methyl-4-[(4— trifluormethylfenyl)methyl]-3//-pyrazol—3-on
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 1, za použití 4-trifluormethylbenzylalkoholu místo 4-isopropoxybenzylalkoholu. 'H-NMR (500 MHz, DMSO - d6) δ ppm:
2,02 (3H, s), 3,64 (2H, s), 7,30 - 7,45 (2H, m), 7,55 - 7,10 (2H, m)
- 10CZ 303372 B6
Příklad 7
4-[(4~teřr-Butylfenyl)methyl]~l,2-dihydro-5-methyl-3//-pyrazoI-3~On
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu l, za použití 4-tezr-butylbenzylalkoholu místo 4-isopropoxybenzylalkohoiu.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO - d6) δ ppm:
1,24 (9H, s), 2,01 (3H, s), 3,49 (2H, s), 7,00 - 7,15 (2H, m), 7,15 - 7,30 (2H, m)
Příklad 8
4- [(4-Butoxyfenyl)methylj-l ,2-dihvdro-5-methyl-3//--pyrazol-3-on
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 1, za použití 4-butoxybenzylalkoholu místo 4-isopropoxybenzylalkoholu.
‘H-NMR (500 MHz, DMSO - d*) δ ppm:
0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,30 - 1,50 (2H, m), 1,55 - 1,75 (2H, m), 1,98 (3H, s,) 3,46 (2H, s), 3,80 - 3,95 (2H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 6,95 - 7,10 (2H, m)
Příklad 9
1,2-D iby dro-5-methy l-4-[(4-methy Ithiofeny 1 )methy l]-3Z/-pyrazo 1-3 -on
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 1, za použití 4-(methylthio)benzylalkoholu místo 4-isopropoxybenzylalkoholu.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO - de) δ ppm:
1,99 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,50 (2H, s), 7,05 - 7,20 (4H, m)
Příklad 10
5—Ethyl—1,2-dihydro-4-[(4-methy Ithiofeny l)methyl]-37/-pyrazol-3~on
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 1, za použití 4-(methylthio)benzylalkoholu místo 4-isopropoxybenzylalkoholu a použití methyl-3-oxopentanoátu místo methylacetoacetátu.
'H-NMR (500 MHz, DMSO - d6) δ ppm:
1,02 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,39 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 3,51 (2H, s), 7,05 - 7,20 (4H, m)
- 11 CZ 303372 B6
Příklad 11
L2-Dihydro-4-[(4-ísopropyl feny l)methyl]-5-methy 1-3 //-pyrazol-3-on
K suspenzi hydridu sodného (60 %, 40 mg) v 1,2-d i met hoxy ethanu (1 ml) bylo přidáno methylacetoacetát (OJ 1 ml) 4-isopropylbenzylchIorid (OJ 7 g) a katalytické množství jodidu sodného, a směs byla míchána přes noc při 80 °C. Reakční směs byla nalita na saturovaný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, a směs byla extrahována diethyletherem. Organická vrstva byla promyta solankou a vysušena bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno za io sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v toluenu (1 ml). K tomuto roztoku byl přidán bezvodý hydrazin (0,094 ml) a směs byla míchána přes noc při 80 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol = 10/1) za vzniku 1,2-dihydro-4—[(4-isopropylfenyl)methyl]-5-methyl-3//pyrazol-3-onu (0,12 g).
1H-NMR (500 MHz, DMSO - d6) δ ppm:
1J6 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,01 (3H, s), 2,70 - 2,90 (IH, m), 3,49 (2H, s), 6,95 - 7,20 (4H, m)
Příklad 12
4-[(4-Ethylfenyl)methyl]-l,2-dihydro-5-methyí-3/ř-pyrazoI-3-on
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 11, za použití 4-ethylbenzylchloridu místo 4-isopropylbenzylchloridu.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO - d6) δ ppm:
1,13 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,00 (3H, s), 2,45 - 2,60 (2H, m), 3,49 (2H, s), 7,00 - 7,15 (4H, m)
Příklad 13
1,2-Dihydro-5-methyM-[(4-methylfenyl)methyI]-3#-pyrazol-3-on
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 11, za použití 4-methylbenzylbromidu místo 4-isopropylbenzylchloridu.
'H-NMR (500 MHz, DMSO - d«) δ ppm:
1,98 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,48 (2H, s), 6,95 - 7,10 (4H, m)
Referenční příklad 1
4-Benzyl-1,2-dihydro-5-trifluormethy 1-3 tf-pyrazol-3-on
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná 50 v Příkladu II, za použití ethyltrifluoracetoacetátu místo methyl acetoacetátu a použití benzylbromidu místo 4—isopropylbenzylchloridu.
‘H-NMR (500 MHz, DMSO - δ ppm:
3,73 (2H, s), 7,05 - 7,35 (5H, m), 12,50 - 13,10 (1H, brs)
- 12 CZ 303372 B6
Příklad 14 l,2-Dihydro-4-[(4_methoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3//-pyrazol-3-on
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 11, za použití 4-methoxybenzylbromidu místo 4-isopropylbenzylchloridu.
'H-NMR (500 MHz, DMSO - de) δ ppm:
1,99 (3H, s), 3,47 (2H, s), 3,69 (3H, s), 6,75 -6,85 (2H, m), 7,00 - 7,10 (2H, m), 8,70 - 11,70 (2H, br)
Referenční příklad 2
4~Benzyl-l,2-dihydro-5-methyl-3//-pyrazol-3-cn
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná
2o v Příkladu 11, za použití benzylbromidu místo 4-isopropylbenzylchloridu.
'H-NMR (500 MHz, DMSO - d*) δ ppm:
2,00 (3H, s), 3,54 (2H, s), 7,05 - 7,30 (5H, s)
Příklad 15
4—f(4—Isopropoxyfeny l)methyl)]-5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-(>-ac ety 1-/7-D-glu kopy ranosy l30 oxy)-l//-pyrazol
K suspenzi 4-[(4_Isopropoxyfenyl)methyl)]-5-methyl-3Zř-pyrazol-3-onu (46 mg), acetobroma-D-glukosy (99 mg) a 4 A molekulárnímu sítu v tetrahydrofuranu (3 ml) byl přidán uhličitan stříbrný (66 mg), a směs byla míchána při zastíněném světle při 65 °C přes noc. Reakční směs byla purifikována kolonovou chromatografií na aminopropyl silikagelu (eluent: tetrahydrofuran). Další purifikace preparativní tenkovrstvou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí rozpouštědlo: ethylacetát/hexan = 2/1) poskytla 4-[(4-Isopropoxyfenyl)methyl)]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra<7-acetyl-/ř-D-glukopyranosyloxy)_l/ř-pyrazol (42 mg).
'H-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
1,25 - 1,35 (6H, m), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,45 - 3,65 (2H, m), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0,
12,4 Hz), 4,40 -4,55 (1H, m), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50 - 5,60 (1H, m), 6,70 -6,80 (2H, m),
6,95 - 7,05 (2H, m)
-13CZ 303372 B6
Příklad 16
5-Methyl-4-[(4-propylfěnyl)methyI)]-3-(2,3,4,6-tetra-<7-acetyl-/?-D-gIukopyranosyloxy)1 //-pyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití l,2-dihydro-5-methyl-4—[(4-propyIfenyl)methyl]-3/ř-pyrazol-3-onu místo l,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyI)]-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu.
'H-NMR (500 MHz, CDCfi) δ ppm:
0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 - 1,65 (2H, m), 1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,45 - 2,55 (2H, m), 3,55 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J - 2,3, 12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 3,9, 12,4 Hz), 5,15 - 5,35 (3H, m), 5,50 - 5,60 (IH, m), 7,00 - 7,20 (4H, m)
Příklad 17
4-[(4-IsobutyIfenyI)methyl)]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-<9-acetyl-/ř-D-glukopyranosyloxy)1 //-pyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití 1,2-dihydro—4-[(4-isobutylfenyl)methyl]-5-methyl-3//-pyrazol-3onu místo 1,2-dihydro-4-[(4—isopropoxyfenyl)methyI)]-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) δ ppm:
0,87 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,70 - 1,85 (1H, m), 1,87 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H,s), 2,10 (3H, s), 2,40 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,56 (1H, d, J= 15,8 Hz), 3,63 (1H, d, J= 15,8 Hz), 3,80 —3,90 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz),
5,15 - 5,35 (3H, m), 5,50 - 5,60 (1H, m), 6,95 - 7,10 (4H, m)
Příklad 18
5-Methyl—4-[(4-propoxyfenyl)methyl)]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/3-D-glukopyranosyloxy)1 //-pyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití l,2-dÍhydro-5-methyl-4—[(4-propoxyfenyl)methyl]-3/ř-pyrazol-3onu místo 1,2-dihydro-4-[(4—isopropoxy feny l)methyl)]-5~methy 1-3 7/-pyrazol-3-onu.
'H-NMR (500 MHz, CDClj) δ ppm:
1,01 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,70 - 1,85 (1H, m), 1,89 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,53 (1H, d, J = 15,7 Hz), 3,59 (1H, d, J = 15,7 Hz), 3,80 - 3,95 (3H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 6,95 - 7,10 (2H, m)
-14CZ 303372 B6
Příklad 19
4~[(4—Ethoxyfenyl)methyl)]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/?-E>-glukopyranosyloxy)1 //-py razol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití 4-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-l,2-dihydro-5-methy 1-3H-pyrazol-3-onu místo 1,2-dihydro~4-[(4-isopropoxy feny l)methy l)]-5-methy 1-3 //-pyrazol-3-onu.
jo 'H-NMR (500 MHz, CDCb) δ ppm:
1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,89 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,53 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80 - 3,90 (1H, m), 3,98 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,13 (1H, dd, J - 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (IH, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15 - 5,35 (3H, m), 5,50 - 5,60 (1H, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 6,95 - 7,10 (2H, m)
Příklad 20
5-Methyl-3-(2,3,4,6-tetra-ť?-acetyl-/?-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-trifluonnethylfenyl)methyl)]-1 /í-pyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití 1,2-dihydro-5-methyM-[(4-trifluormethylfenyl)methyl)]-3/Z25 pyrazol-3-onu místo 1,2-dihydro~4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl)]-5-methyl-3//-pyrazol-3onu.
'H-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
1,85 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,14 (3H, s), 3,65 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,71 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,4, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0,
12,4 Hz), 5,15 - 5,40 (3H, m), 5,55 - 5,65 (1H, m), 7,20 - 7,30 (2H, m), 7,45 - 7,55 (2H, m)
Příklad 21
4-[(4—terc-B uty Ifeny 1 )methyl)]-5-methy 1—3—(2,3,4,6-tetra-O-acety l-/3-D-glukopy ranosy 1oxy)-1 77-py razol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití 4-[(4-terc-butylfenyl)methyl)]-l,2-<lihydro-5-methyl-3//-pyrazol-3onu místo 1,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl)]-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu.
‘ H-NMR (500 MHz, CDCla) δ ppm:
i,27 (9H, s), 1,84 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,14 (3H, s), 3,56 (IH, d, J = 15,8 Hz), 3,64 (IH, d, J = 15,8 Hz), 3,80- 3,90 (IH, m), 4,13 (IH, dd, J - 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (IH, dd, J= 4,0, 12,4 Hz), 5,15 -5,30 (3H, m), 5,50 -5,60 (IH, m), 7,00 -7,10 (2H, m), 7,20 - 7,30 (2H, m)
- 15CZ 303372 B6
Příklad 22
4-[(4-Butoxyfenyl)methyl)J-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-ó>~acetyl-Jff-D-gIukopyranosyloxy)l //--pyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití 4~[(4-butoxyfenyI)methyl)]-l,2-dihydro-5-methyI-3Z/-pyrazoI-3onu místo 1,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyf)methy I)]-5-methyl-3//-pyrazoI-3-onu.
'H-NMR (500 MHz, CDCb) δ ppm:
0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40 - 1,55 (2H, m), 1,65 - 1,80 (2H, m), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H,s), 2,10 (3H, s), 3,52 (IH, d, J= 15,8 Hz), 3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80 - 3,90 (IH, m), 3,91 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15 -5,30 (3H, m), 5,50 -5,60 (IH, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 6,95 - 7,10 (2H, m)
Příklad 23
5-Methyl^l-[(4-methylthiofenyl)methyl)]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D-glukopyranosyloxy)-l //-pyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití 1,2-dihydro-5-methyl-4-[(4—methylthiofenyl)methyl)]-3//-pyrazol3 onu místo l,2-dihydro-4~[(4-isopropoxyfenyl)methyl)]-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu. 'H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ ppm:
1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,50 -3,65 (2H, m), 3,80 - 3,90 (IH, m), 4,13 (IH, dd, J = 2,4, 12,4 Hz), 4,31 (IH, dd, J - 4,1, 12,4 Hz),
5,15 - 5,30 (3H, m), 5,55 - 5,65 (IH, m), 7,00 - 7,10 (2H, m), 7,10 - 7,20 (2H, m), 8,65 - 8,85 (IH, brs)
Příklad 24
5-Ethy 1-4—[(4-methy Ith i ofeny 1 )methy 1)]—3—(2,3,4,6-tetra-O-acety l-//-D-glukopy ranosy loxy )1 //-pyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití 5-ethyl-l,2-dihydro-4-[(4-methylthíofenyl)methyl)]-3//-pyrazoI-3onu místo 1,2-dihydro—4—[(4-isopropoxyfenyl)-methyl)J-5~methy 1-3H-pyrazol-3-onu, 'H-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
1,13 (3H, t, J= 7,6 Hz), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,5 - 2,55 (2H, m), 3,50 -3,70 (2H, m), 3,80 - 3,90 (IH, m), 4,05 - 4,20 (IH, m), 4,31 (IH, dd, J = 4,0 12,4 Hz), 5,15 -5,35 (3H, m), 5,55 -5,65 (IH, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,10 - 7,20 (2H, m), 8,80 - 9,20 (IH, brs)
-16CZ 303372 B6
Příklad 25
4—[(4—ísopropy lfenyl)methy! )]-5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetv 1-/7-D-gi ukopyranosy loxy}1/7-pyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití l,2-dihydro-4-[(4-isopropylťenyl)methyl)|-5-methyl-3//-pyrazol-3onu místo 1,2-dihydro-^-[(4_isúpropoxyfenyl)methyl)]-5-methyl-3//--pyrazol-3-onu.
io ’Η-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,85 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,75-2,90 (1H, m), 3,56 (1H, d, J = 15,8 Hz ), 3,63 (1H, d, J - 15,8 Hz), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,05 -4,20 (1H, m), 4,31 (IH, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H, m), 5,50 -5,60 (1H, m),
7,00 - 7,15 (4H, m), 8,70 - 9,30 (1H, brs)
Příklad 26 io 4-[(4-Methylthiofenyl)methyl)]_3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1 //-pyrazol
K roztoku 1,2-dihydro-4_[(4-methylthiofenyl)methyl)]-5-trifluormethyl-3Jř/-pyrazol-3-onu (2,0 g), v acetonitrilu (100 ml) byly přidány acetobrom-a-D-glukosy (3,1 g) a uhličitan draselný (1,1 g), a směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. K reakční směsi byla přidána voda a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a vysušena bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl purifikován kolonovou chromatografii na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 1/1) za vzniku 4-[(4-methylthio30 fenyl)methyT)]-3—(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/LD-glukopyranosyloxy)-5-trifIuormethyl-l TZ-pyrazolu (2 g).
'H-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
1,91 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,73 (2H, s), 3,75 - 3,90 (1H, m), 4,15 - 4,35 (2H, m), 5,15 - 5,65 (4H, m), 7,00 - 7,29 (4H, m)
Příklad 27 40
4-Benzyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/7-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-l//-pyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 26, za použití 4-benzyl-l,2-dihydro-5-trifluormethyl-3//-pyrazol-3-onu místo 1,245 dihydro-4-[(4-methylthiofenyl)methyl)]-5-trifluormethyl-3//-pyrazol-3-onu.
1 H-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,70 - 3,90 (3H, m), 4,15-4,30 (2H, m), 50 5,10 - 5,50 (4H, m), 7,10 - 7,30 (5H, m)
- 17CZ 303372 B6
Příklad 28
4-[(4-Methoxyfenyl)methyl)]-3-(2,3,4,6-tetra-č7-acetyl-/?-D-gIukopyranosyloxy)-5~trifIuormethyl-1 //-pyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 26, za použití l,2-dihydro-4-[(4-methoxyfenyl)methyl)]-5-trifIuormethyl-3//—pyrazol-3-onu místo 1,2-dihydro-4-[(4-methylthiofenyl)methyl)]-5-trifluormethyl-3//-pyrazol-3onu.
io 'H-NMR (500 MHz, CDCIj) 8 ppm:
1,93 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,09 (3H, s), 3,65 - 3,75 (2H, m), 3,77 (3H,s), 3,75 - 3,90 (1H, m), 4,15-4,35 (2H, m), 5,10 - 5,45 (4H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H,m)
Příklad 29
4-f(4-Methoxyfenyl)methyl)]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D-glukopyranosyIoxy)1 H-pyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití 1,2-dihydrO“4-[(4-methoxyfenyl)methyl)]-5-methyI-3/ř-pyrazol-325 onu místo l ,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl)]-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,45 - 3,65 (2H, m), 3,76 30 (3H,s), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 2,2, 12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz),
5,15 - 5,35 (3H, m), 5,50 - 5,60 (1H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 7,00 - 7,10 (2H, m)
Příklad 30
4—Benzy 1-5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-O-acety l-/ř-D-gI ukopyranosy 1 oxy)-1 //-pyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití 4-benzyl-l,2-dihydro-5-methyI-3//-pyrazol-3-onu místo 1,2-di40 hydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl)]-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,11 (3H, s), 3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,66 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 4,0,
12,4 Hz), 5,15 - 5,30 (3H, m), 5,50 - 5,66 (1H, m), 7,05 - 7,30 (5H, m), 8,75 - 9,55 (1H, brs)
- 18CZ 303372 B6
Příklad 31
4_[(4-Methoxyfenyl)methyl)]-l,5-dimethyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-^“D-glukopyranosyloxy)pyrazol
Suspenze 4-[(4-methoxyfenyl)methyl)]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-ť7-acetyl--/M3-glukopyranosyloxy)-l//-pyrazolu (18 mg), uhličitanu draselného (14 mg) a jodmethanu (4,7 mg) v acetonitrilu (2 ml) byla míchána přes noc při 75 °C. Reakční směs byla filtrována přes celíte®, a rozpouštědlo filtrátu bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován preparativní io tenkovrstvou chromatografií (vyvíjecí rozpouštědlo: benzen/aceton = 2/1) za vzniku 4-[(4— methoxyfenyl)methyl)J-l,5-dimethyl-3-(2.3,4,6-tetra-O-aeetyl-//-D-glukopyranosyloxy)pyrazolu (4 mg).
‘H-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
1,90 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,45 - 3,60 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,4, 12,4 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 4,1,
12,4 Hz), 5,15 - 5,30 (3H, m), 5,50 - 5,60 (1H, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 7,00 - 7,10 (2H, m)
Příklad 32
1-Methylů—[(4-methylthiofenyl)methyl)methyl)j-3-(2,3.4,6-tetra-(9-acetyl~/?-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethylpyrazol
Suspenze 4-[(4-inethylthiofenyl)methyl)]-3-(2,3,4,6-tetra- 0-acetyl-/?-D-glukopyranosyIoxy)5-trifluormethyl-l//-pyrazolu (30 mg), uhličitanu draselného (8,0 mg) a jodmethanu (8,2 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml) byla míchána přes noc při 75 °C. Reakční směs byla filtrována přes celíte®, a rozpouštědlo filtrátu bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován preparativní tenkovrstvou chromatografií (vyvíjecí rozpouštědlo: dichlormethan/ethylacetát = 5/1) za vzniku l-methyl-^l-[(4-methylthiofényl)methyl)]-3-(2J,4,6-tetra-0-acetyl-/3-Dglukopyranosyloxy)-5-trifluormethylpyrazolu (13 mg).
’Η-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,65 - 3,95 (6H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,29 (IH, dd, J = 4,3, 12,4 Hz), 5,15 - 5,35 (3H, m), 5,50 - 5,65 (1H, m), 7,00-7,20 (4H, m)
Příklad 33 l-Ethyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra_<3-acetyI-7?-D-glukopyranosyloxy)5~trifluormethylpyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 32, za použití jodethanu místo jodmethanu.
'H-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,90 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,05 - 4,20 (3H, m), 4,27 (1H, dd, J = 4,5, 12,4 Hz), 5,10 - 5,35 (3H, m), 5,55 - 5,65 (1H, m), 7,00 - 7,10 (2H, m), 7,10 - 7,20 (2H, m)
- 19CZ 303372 B6
Příklad 34
4-[(4-Methylthiofenyl)methyl]-l-propyl-3-(2,3,4,6-tetra~ť7-acetyl-/?~D-gIukopyran0syloxy)5 5-trifluormethylpyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 32, za použití jodpropanu místo jodmethanu.
io 'H-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
0,92 (3H, t, J - 7,4 Hz), 1,75 - 1,90 (2H, m), 1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,80 - 3,90 (1H, m), 3,90 - 4,05 (2H, m), 4,12 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 4,5, 12,5 Hz), 7,10 - 7,20 (2H, m)
Příklad 35
3- (/?-D-Glukopyranosyloxy)“4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-l//-pyrazol
K roztoku 4—[(4-isopropoxyfenyl)methyl]~5-methyl-3-(2,3.4,6-tetra-<9-acetyI-/?-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazolu (61 mg) vethanolu (3 ml) byl přidán 1M vodný roztok hydroxidu sodného (0,53 ml), a směs byla míchána 2 hodiny při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl purifikován extrakcí na pevné fázi na ODS (promý25 vací rozpouštědlo: destilovaná voda, eluent: methanol) za vzniku 3-(/3-D-gIukopyranosyloxy)4- [(4~isopropoxyfenyl)methyI]-5-methyl-l//-pyrazolu (39 mg).
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,26 (6H, d, J = 5,9 Hz), 2,05 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 ~ 3,75 (3H, m), 3,75 - 3,90 (1H, m), 4,45 - 4,60 (1H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 7,00 - 7,15 (2H, m)
Příklad 36
3-(^-D-Glukopyranosyloxy)~5-methyl-4-[(4—propylfenyl)methyl]—l/Z-pyrazol
Sloučenina uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 5-methyl-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-{2,3,4,6-tetra-O40 acetyl-/?-D~glukopyranosyIoxy)-l//-pyrazolu místo 4—[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl3-{2,3,4,6-tetra-O-acety l-/7-D-glukopyranosy loxv)-1 //-pyrazolu.
‘H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
0,91 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50- 1,65 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,45-2,60 (2H, m), 3,25 -3,45 (4H,
m), 3,55 - 3,75 (3H, m), 3,83 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,00 - 5,10 (1H, m), 7,00 - 7,15 (4H, m)
Příklad 37
3-(/?-D-Gl ukopyranosy loxy)-4-[(4-isobuty lfeny I)methy l]-5-methy I-1 //-pyrazol
Sloučenina uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4-[(4-isobutylfenyl)methyl]-5-methy 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-//D-20CZ 303372 B6 glukopyranosyloxy)-1//-pyrazolu místo 4-[(4-isopropoxyfen_vl)methylj-5-methyl-3-(2.3,4,6— tetra--<9-acetyl-/?-D-gl ukopy ranosy loxy)-1 //-pyrazolu.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
0,87 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,70 - 1,90 (1H, m), 2,04 (3H, s), 2,41 (2H, d, J = 7,l Hz), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,90 (4H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,95 - 7,15 (4H, m) io Příklad 38
3-(/3-D-<jlukopyranosyloxy)-5-methyl-4-[(4-propoxyfenyl)methyl]-l//-pyrazol
Sloučenina uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná 15 v Příkladu 35, za použití 5-methyM-[(4-propoxyfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-<2-acetyl-/?D-gl ukopy ranosy loxy)-1 //-pyrazolu místo 4—[(4-isopropoxyfeny l)methv l]-5-rnethy 1-3(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/3-D-glukopyranosyIoxy)-l//-pyrazolu.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,65 - 1,80 (2H, m), 2,05 (3H, s), 3,25 -3,45 (4H, m), 3,60 - 3,75 (3H, m), 3,80 - 3,90 (3H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 7,05 - 7,15 (2H, m)
Příklad 39
3-[(4-Ethoxyfenyl)methyl]-3-(//-D-gIukopyranosyloxy)-5-methyl-l//-pyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná 30 v Příkladu 35, za použití 4-[(4-ethoxyťenyl)methyl]-5-methy 1-3—(2,3,4,6-tetra-6>-acetyl-//-D— glukopyranosyloxy)-1//-pyrazolu místo 4-[(4_isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6tetra-O-acety 1-/7-D-g J ukopy ráno sy loxy )-1 //-pyrazo lu.
‘H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,05 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,60 - 3,75 (3H, m), 3,80 - 3,90 (3H, m), 3,97 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 7,05 -7,15 (2H, m)
Příklad 40
3(/7—D—GI ukopyranosy loxy)—5—methv 1—4—[(4—tri ťl uormethv l feny 1 )metfiyl]—1//—pyrazo I
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná 45 v Příkladu 35, za použití 5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-//D-glukopyranosyloxy)—4—[(4— trifluormethylfenyl)methy!]-l//-pyrazolu místo 4-[(4-isopropoxyfenyl)-methy]]-5-methyl-3(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D~glukopyranosyIoxy)-l//-pyrazoIu.
‘H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
2,08 (3H,s), 3,20 -3,40 (4H, m), 3,67 (lH,dd, J= 5,0, 11,9 Hz), 3,75 - 3,90 (3H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 7,30 - 7,45 (2H, m), 7,45 - 7,60 (2H, m)
-21 CZ 303372 B6
Příklad 41
4-[(4—tere-Butylfenyl)methyl]-3-(/?-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-l//-pyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4-[(4-terc-butyIfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra~č>-acetyl-/?D-glukopyranosyloxy)-l //-pyrazolu místo 4-[(4-isopropoxyfenyl)-methyl]-5-methyl-3(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D-glukopyranosyIoxy)-1 //-pyrazolu.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,28 (9H, s), 2,06 (3H, s), 3,25 -3,45 (4H, m), 3,60 - 3,90 (4H, m), 5,00 -5,10 (1H, m), 7,05 - 7,15 (2H, m), 7,20 - 7,30 (2H, m)
Příklad 42
4-[(4-Butoxyfenyl)methyl]-3-(/?-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-l//-pyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4-[(4—butoxyfenyl)methyl]-5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/?-Dglukopyranosyloxy)-l //-pyrazolu místo 4-[(4-isopropoxyfenyl)-methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6tetra-O-acety 1—/7—D—g ] ukopyranosy loxy)-1 //-pyrazo lu.
'H-NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm:
0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40 - 1,55 (2H, m), 1,65 - 1,80 (2H, m), 2,05 (3H, s), 3,30 - 3,45 (4H, m), 3,60 - 3,75 (3H, m), 3,83 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 7,05 - 7,15 (2H, m)
Příklad 43
3-(/?-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-l//-pyrazot
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 5-methyM~[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-ietra-ť>-acetyl/?-D-gIukopyranosyloxy)-l //-pyrazolu místo 4—[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methy 1-3(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^D-gl ukopyranosy loxy)-1 //—pyrazolu.
'H-NMR (500 MHz, CDSOD) δ ppm:
2,06 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,20 -3,45 (4H, m), 3,55 - 3,75 (3H,m), 3,80 - 3,90 (1H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 7,05 - 7,20 (4H, m)
Příklad 44
5~Ethy 1-3-(/ř-D-glukopy ranosy loxy )-4-[(4~methy Ith i ofeny l)methy I]-1/ř-pyrazo I
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 5-ethyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyI]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyI-/?D-gIukopyranosyIoxy)-l //-pyrazolu místo 4-[(4-isopropoxyfenyl)-methyl]-5-methyl-3(2,3,4,6~tetra-0-acetyl-/3-D~glukopyranosy loxy)-1 //-pyrazolu.
-22CZ 303372 B6 ‘H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,06 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 2,47 (2H, q, J - 7,6 Hz), 3,25 -3,45 (4H, m), 3,60 - 3,80 5 (3H, m), 3,80 - 3,90 (1H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 7,10 - 7,20 (4H, m)
Příklad 45
3-(/LD-glukopyranosyloxy)—4-[(4-isopropylfenyl)methyl]-5-methy 1-1//-pyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4—[(4-isopropylfenyl)methyl]-5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-O-acety\~βD-glukopyranosy loxy)-1 //-pyrazolu místo 4—[(4—isopropoxy fenyl)-methyl]~5-methyl-3— (2,3,4,6-tetra-<9-acetyl-/7-D-glukopyranosyloxy)-l//-pyrazolu, ‘H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,05 (3H, s), 2,75 -2,90 (lH,m), 3,25 -3,45 (4H, m), 3,55 - 3,90 20 (4H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 7,10 - 7,15 (4H, m)
Příklad 46
3-(>ř?-CMjlukopyranosyloxy)-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethyl-l//-pyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/?D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethy 1-1 //-pyrazolu místo 4-[(4-isopropoxyfenyI)methyl]-5-methy 130 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D-glukopyranosyloxy)-l//-pyrazolu.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
2,42 (3H, s), 3,25 -3,50 (4H, m), 3,69 (lH,dd, J = 4,9, 12,0 Hz), 3,75- 3,90 (3H, m), 35 4,90 - 5.10 (1H, m), 7,10 - 7,20 (4H, m)
Příklad 47
4-BenzyI-3-(/?-D-Gíukopyranosy loxy )-5-triflormethy 1-1 //-pyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4—benzyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyI-/?-D“glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1 //-pyrazolu místo 4—[(4-isopropoxy feny l)methy lj-5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-O45 aeetv l-//-D-gl ukopyranosy loxy)-1 //-pyrazolu, 'H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
3,25-3,45 (4H, m), 3,67 (1H, dd, J = 5,3, 12,0 Hz), 3,80-3,85 (3H, m), 4,97 (1H, d, J= 7,4 Hz), 50 7,05 - 7,25 (5H, m)
-23CZ 303372 B6
Příklad 48
3H/M7-G1 ukopy ranosy loxy )-4—[(4-methoxy feny 1 )methy 1]—5—tri flormethy 1-1 //-pyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4-[(4-methoxyfenyI)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-<9-acetyl-/?-D-glukopy ranosy loxy )-l //-pyrazol u místo 4—[(4—isopropoxyfeny l)methy l]-5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetraO-acety l-/?-D-glukopyranosyloxy)- 1 //-pyrazol u.
io 'H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
3,25 - 3,45 (4H, m), 3,67 (1H, d, J = 5,4, 12,1 Hz), 3,73 (3H, s), 3,75 - 3,90 (3H, m), 4,90 - 5,00 (1H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 7,05 - 7,15 (2H, m)
Příklad 49
3-(//-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methyl-l//-pyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4-[(4—methoxyfenyl)methyl]-5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-O-acety\-β~ D-glukopyranosy loxy)-1 //-pyrazolu místo 4-[(4-isopropoxyfeny 1 )methyl]_5-methy 1-3(2,3,4,6-tetra-O-acety l-//-D-glukopyranosyloxy)-l//-pyrazol u.
1 H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
2,04 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,75 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,80 - 3,90 (1H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,75 - 6,85 (2H, m), 7,05 - 7,15 (2H, m)
Příklad 50
4-Benzy l-3-(/7-D-Glukopyranosy loxy )-5-methy 1-1 //-pyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4-benzyI-5-methyI-3-(2,3,4,6-tetra-<9-acetyl-/^D-glukopyranosyloxy)-l//-pyrazolu místo 4—[(4-isopropoxyťenyl)methyl]-5-methyl-3-(2>3,4,6-tetra-Ó-acetyl/7-D-gI ukopyranosy I oxy)-1 //-pyrazol u.
‘H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
2,05 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,60 - 3,90 (4H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 7,05 - 7,25 (5H, m)
Příklad 51
3-(/7-D-G lukopyranosyl oxy )-4-[(4—methoxy feny l)methy 1]-1,5-d i methyl pyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná 50 v Příkladu 35, za použití 4~[(4-methoxyfenyI)methyl]-l,5-dimethy 1-3-(2,3,4,6-tetra-O-acety 1/3-D-glukopyranosyloxy)pyrazolu místo 4-[(4-isopropoxyfenyl)-methyl]-5-methy 1-3-(2,3,4,6tetra-O-acety I-/?-D-glukopyranosy loxy)-1 //-pyrazo lu.
-24CZ 303372 B6 'H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
2,06 (3H, s), 3,25 -3,45 (4H, m), 3,55 -3,70 (6H, m), 3,73 (3H, s), 3,75 - 3,90 (lH,m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 7,05 - 7,15 (2H, m)
Příklad 52
3-(y9-D-Glukopyranosyloxy)-l-methyl—4-[(4—methylthÍofenyl)methyl]-5-trifluormethylio pyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 1-methyl—4-[(4—methylthίofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-6>-acetyl^-I>-gluk npyranosyloxy)-5-trifluormethylpyrazolu místo 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-515 methyl 3 -<2.3,4,6-tetra-O-acetyl-/7-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazolu.
'H-NMP '”0 MHz, CD3OD) δ ppm:
s), 3,30 -3,50 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J= 4,7, 12,0 Hz), 3,75 -3,90 (6H, m), ? “5 - 5.3 5 (1H, m), 7,05 - 7,20 (4H, m)
P ’ .
l-Ethyl-3-(/3-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethylpyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití !-ethyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl}-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3D-glukopyranosyloxy)-5-trifluonnethylpyrazolu místo 4—[(4—isopropoxyfenyl)methyl]-530 methy 1-3-(2,3 A6-tetra-0-acetyl-/3-D-glukopyranosyloxy)-l//-pyrazolu.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,38 (3H, t, J= 7,1 Hz), 2,42 (3H, s), 3,30 -3,50 (4H, m), 3,60 -3,75 (1H, m), 3,75 - 3,90 35 (1H, m), 4,14 (2H, q, J - 7,1 Hz), 5,25 - 5,35 (1H, m), 7,05 - 7,20 (4H, m)
Příklad 54
3-(j0-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-l-propyl-5-trifluormethylpyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4—[(4-methylthiofenyl )methyl]-l-propy 1-3-(2,3,4,6-tetra-O-acety 1/?-D-glukopyranosyloxy)-5-trifIuormethylpyrazoIu místo 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyi]-545 methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-(9-acetyl-/?-I}-glukopyranosyloxy}-1 tf-pyrazolu.
‘H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,75 - 1,90 (2H, m), 2,42 (3H, s), 3,30 - 3,50 (4H, m), 3,69 (1H, dd, 50 J = 4,9, 12,0 Hz), 3,75 - 3,90 (3H, m), 4,00 - 4,10 (2H, m), 5,25 - 5,35 (1H, m), 7,05 - 7,20 (4H, m)
-25CZ 303372 B6
Příklad 55
3-(/í-D-G1 ukopy ran osy 1 oxy)-5-methy l—4-[(4-meth y I feny 1 )methy 1 ]-1//-pyrazo 1
5-methylM-[(4-methylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-óí-acetyl-/ž-D-glukopyranosyloxy)~ l//-pyrazol byl připraven podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití l,2-dihydro-5-methyl-4-[(4-methylfenyl)methyl]-3//-pyrazol-3-onu místo 1,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyI)methyl]-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu. Poté byla sloučenina, uvedená v nadpisu připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 5-methyl-4-[(4—methylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-ť3-acetyl-/?-D-glukopyranosyloxy)-l //-pyrazolu místo 4~[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl/?-D-glukopyranosy Ioxy)-1 //-pyrazolu.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
2,04 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 -3,90 (4H, m), 5,00 -5,10 (1H, m), 6,95-7,15 (4H, m)
Příklad 56
4-[(4—Ethylfenyl)methyI]-3-(/?-[>-GIukopyranosyloxy)-5-methyl-1//-pyrazol
4-[(4-Ethy 1 feny I )methy I ]-5-methy 1 ]—3-(2,3,4,6-tetra-ťJ-acety I—//O—gl ukopy ranosy Ioxy >-1Hpyrazol byl připraven podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 15, za použití 4-[(4-ethylfenyl)methyl]-l,2-dihydro-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu místo 1,2-dihydro-4-[(4isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl_3//-pyrazol-3~onu. Poté byla sloučenina, uvedená v nadpisu připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4-[(4ethy Ifeny l)methy l]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra—<7-acety 1-^-D-glukopyranosy Ioxy)-1 //-pyrazo1 u m ísto 4-[(4-isopropoxyfeny l)methy l]-5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/ř-D-gl ukopyranosyloxy)-! //—pyrazolu.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,18 (3H, t, J = 7,06 Hz), 2,04 (3H, s), 2,57 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,90 (4H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,95 - 7,20 (4H, m)
Příklad 57
3- QS-D-Olukopyranosyloxy)-4-[(4-methylfenyl)methyl]-5-trifluonnethyl-l/í-pyrazol
4- [(4-methyIfenyl)methyl]~3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D-glukopyranosyloxy)-l//-pyrazol byl připraven podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 26, za použití
1,2-d ihydro-4-[(4-methy Ifeny l)methyl]-5-trifluormethy 1-3//-pyrazol-3-onu místo 1,2-dihydro-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethyl~3//-pyrazol-3-onu. Poté byla sloučenina, uvedená v nadpisu připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4-[(4-methyIfenyIjmethv 1]—3-(2,3,4,6~tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranosyIoxy)-l //pyrazolu m ísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-//-Dgl ukopy ranosy Ioxy )-l //-pyrazolu.
-26CZ 303372 B6 1 H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
2,25 (3H, s), 3,20 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,70 (1H, m), 3,70 - 3,90 (3H, m), 4,80-4,95 (1H, m), 6,90-7,15 (4H, m)
Příklad 58
4-[(4_Ethyl feny 1 )methyí ]-3-(/3-D-g lukopyranosy loxy)-5-trifluormethy 1-1 H-pyrazol
4-[(4-EthylfenyI)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-l//-py razo 1 byl připraven podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 26, za použití 4-[(4-ethylfenyl)methyl]-l,2-dihydro-5-triťluormethyl-3/7-pyrazol-3-onu místo
1,2-dihydro—4-[(4—methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3//-pyrazol-3-onu. Poté byla sloučenina, uvedená v nadpisu připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4-[(4-ethylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-l H-pyrazolu místo 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3(2,3,4,6-tetra-O-acetyl_/?-I}~glukopyranosyloxy)-l//-pyrazolu.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,18 (3H, t, J= 7,6 Hz), 2,50 - 2,60 (2H, m), 3,15 - 3,40 (4H, m), 3,55 -3,65 (1H, m),
3,70 - 3,90 (3H, m), 4,80 - 4,95 (1H, m), 6,95 - 7,15 (4H, m)
Příklad 59
-(/ř-D-G lukopyranosy loxy )-4-[(4-isopropy 1 feny l)methy 1]—5—tr ifluormethy l-1 H-pyrazo 1
4-[(4-Isopropylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?~D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-l//-pyrazol byl připraven podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 26, za použití l,2-dihydro-4-[(4-isopropylfenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3//-pyrazoi-3-onu místo l,2-dihydro-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3//-pyrazol-3-onu. Poté byla sloučenina, uvedená v nadpisu připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Pří35 kladu 35, za použití 4-[(4-isopropylfenyl)methyl]-3-{2,3,4,ó-tetra-í?-acetyl-/?-D-glukopyranosyloxyj-S-trifluormethyl-l/f-pyrazolu místo 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl3-(2,3,4,6-tetra-O-acety 1-/7-D-gl ukopy ranosy loxy)-1 //-py razo lu, ‘H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,20 (6H, d, J= 6,9 Hz), 2,75 - 2,85 (1H, m), 3,15 - 3,40 (4H, m), 3,55 -3,65 (1H, m),
3,70 - 3,90 (3H, m), 4,80 - 4,95 (1H, m), 7,00 - 7,15 (4H, m)
Příklad 60
4-[(4-Chlorfenyl)methyl]-3-(/?-D-glukopyranosyloxy)“5-trifluormethyl-l//-pyrazol
4-[(4-Ch lorfeny l)methy l]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acety l-/ř-D-glukopyranosy loxy)-5-trifl uor50 methyl-177-py razo 1 byl připraven podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 26, za použití 4-[(4-chlorfenyl)methyl]-l,2-dihydro-5-tnfluormethyl-3//_pyrazol-3-onu místo
1,2-dihydrO“4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3//-pyrazol-3-onu. Poté byla sloučenina, uvedená v nadpisu připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 35, za použití 4-[(4-chlorfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-í7-acetyl-/?-D-glukopyrano-27 CZ 303372 B6 syloxy)-5-trifluormethyl-I//-pyrazolu místo 4-[(4~isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3(2.3,4,6-tetra <7-acetyl-//-D-giukopyranosyloxy)- i //-pyrazolu.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
3,20 - 3,40 (4H, m), 3,55 - 3,70 (1H, m), 3,75 -3,90 (3H, m), 4,80 - 4,95 (1H, m), 7,10 - 7,25 (4H, m) io Příklad 61
3-(/?-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4—isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-l-propylpyrazol
K suspenzi 3-(/?-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyI]-5-methyl-I-pyrazoIu 15 (50 mg) a uhličitanu česného (0,20 g) v jV./V-dimethylformamidu (1 ml) byl přidán jodpropan (0,036 ml) pri 50 °C a směs byla míchána pres noc. Do reakční směsi byla přidána voda a výsledná směs byla purifikována extrakcí na pevné fázi na ODS (promývací rozpouštědlo: destilovaná voda, eluent: methanol). Výsledný částečně purifikovaný materiál byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol = 8/1) za vzniku 3-(β20 D-glukopyranosyloxy)-4~[(4~isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-1-propylpyrazolu (28 mg).
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 6 ppm:
0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,65 - 1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,25 - 3,45 25 (4H, m), 3,55 -3,75 (3H, m), 3,75 -3,95 (3H, m), 4,40 - 4,60 (IH, m), 5,00-5,10 (1H, m),
6,70 - 6,80 (2H, m), 7,00 - 7,10 (2H, m)
Příklad 62 l-Ethyl-3-(/ř-D-gluk0pyranosyloxy)-4—[(4-isopropylfenyl)-methyI-5-methylpyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 61, za použití jodethanu místo jodpropanu.
‘H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,08 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75 - 3,90 (1H, m), 3,96 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,40 - 4,60 (1H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m),
6,70 - 6,80 (2H, m), 7,00 - 7,10 (2H, m)
Příklad 63 l-Ethyl-3-(/?-D-glukopyranosyl0xy)-4_[(4~methoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 61, za použití 3-(f3-D-glukopyranosyloxy)-4—[(4-methoxyfenyI)methyl]-5-methyl1 //-pyrazolu místo 3-(//-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl50 1 //-pyrazolu a za použití jodethanu místo jodpropanu.
-28CZ 303372 B6 'H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,29 (3H, t, J- 7,1 Hz), 2,07 (3H, s), 3,20 - 3,45 (4H, m), 3,55 -3,75 (6H, m), 3,82 (1H, dd, J 2,0, 12,0 Hz), 3,90 - 4,05 (2H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 7,05 - 7,15 (2H, m)
Příklad 64 io 3</3-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-rnethoxyťenyl)methyl]-5-methyl-l-propylpyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 61, za použití 3-((3-D-gIukopyranosyloxy)-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methyI1 //-pyrazolu místo 3-(/7-D-glukopyranosy loxv)—4- [(4—isopropoxyfenyi)methyl]-5~methyl~
1//-pyrazolu.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
0,87 (3H, t, J= 7,5 Hz), 1,65 - 1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,35 - 3,45 (4H, m), 3,60-3,75 20 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,75 - 3,85 (1H, m), 3,85 - 3,95 (2H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m)
Příklad 65
1-EthyM—[(4~ethoxyfenyl)methyl]-3-(/?-D-glukopyranosyloxy)-5-methylpyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 61, za použití 4-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-5-methyl-(/7-D-glukopyranosyloxy)-!//30 pyrazolu místo 3-(/7-D-gl ukopyranosy loxy)-4-[(4—isopropoxy feny l)methyl]-5-methy 1-1Hpyrazolu a za použití jodethanu místo jodpropanu.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,07 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,75 (3H, m), 3,75 - 3,85 (1H, m), 3,90 - 4,00 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 7,00 - 7,15 (2H, m)
Příklad 66
4-[(4-Ethoxy feny l)methyl )-3-(/7-D-glukopyTanosyloxy)-5-methyl-l-propylpvrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná 45 v Příkladu 61, za použití 4-[(4-ethoxyťenyl)methyl]-5-methyl-3-(ú-D-glukopyranosyloxy)1 //-pyrazolu místo 3-(//-D-glukopyranosyloxy}-4-[(4-isopropoxyfeny l)methyl]-5-metbyl1 //-pyrazolu.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
0,87 (3H, t, J - 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,65 - 1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 -3,75 (3H, m), 3,81 (1H, dd, J = 2,1, 12,1 Hz), 3,85 - 4,05 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 7,00 - 7,15 (2H, m)
-29CZ 303372 B6
Příklad 67 ~ Hthy l—4|(4-cthyl feny 1 )mcthy IJ—3—(/3-D—g] ukopyranosy loxy )—5—methy!—I—methyl pyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 61, za použití 4_[(4-ethylfenyl)methyl]-5-methyl-3-(|3-D-glukopyranosyloxy )-1//pyrazolu místo 34/?-D~glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyI]-5-methyl-l //-pyrazolu a za použití jodethanu místo jod propanu.
'H-NMR (500 MHz, CD,OD) δ ppm:
1,17 (3H, t, J - 7,6 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,06 (3H, s), 2,56 (2H,q, J = 7,6Hz), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,75 (3H, m), 3,75 - 3,85 (IH, m), 3,90 - 4,00 (2H, m), 5,00 - 5,10 (IH, m), 7,00 - 7,15 (4H,m)
Příklad 68
4-[(4-Ethylfenyl)methyl]-3-(/3-I}-glukopyranosyloxy)-5-methyl-l-propylpyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 61, za použití 4-[(4-ethylfenyl)methyl]-5-methyl-3-(j3-D-glukopyranosyloxy)-l//pyrazolu místo 3-(/3-D-glukopyranosy loxy)-4~[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-1 Hpyrazolu, 1 H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,65 - 1,80 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,60 - 3,95 (6H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 7,00 -7,15 (4H, m)
Příklad 69
-ButyI-3~(^-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyIpyrazoI
Sloučenina, uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 61, za použití brombutanu místo jodpropanu.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
0,92 (3H, t, J - 7,4 Hz), 1,20 - 1,40 (8H, m), 1,60 - 1,75 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,75 (3H, m), 3,81 (1H, dd, J = 2,1, 12,0 Hz), 3,91 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,45 - 4,55 (1H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 7,00 - 7,10 (2H, m)
Příklad 70
3-(/3-D-Cilukopyranosyloxy)-4_[(4-isopropoxyfényl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol
Sloučenina, uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Příkladu 61, za použití 2-brompropanu místo jodpropanu.
-30CZ 303372 B6 1 H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:
1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,30 - 1,40 (6H, m), 2,08 (3H, s), 3,15 - 3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,78 (IH, dd, J = 2,3, 12,0 Hz), 4,35 -4,45 (IH, m), 4,55 - 4,55 (IH, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 7,00 -7,10 (2H, m)
Příklad zkoušky 1
Stanovení inhibičního účinku na aktivitu lidského SGLT2
1) Konstrukce plasmidového vektoru exprimujícího lidský SGLT2
Příprava cDNA knihovny pro PCR amplifikaci byla provedena reversní transkripcí celkové RNA připravené z lidských ledvin (Origen) použitím dT oligonukleotidu jako primeru a amplifikačního systému Super Script (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES). Fragment DNA kódující lidský SGLT2 byl amplifikován PCR reakcí, ve které byla výše popsaná cDNA knihovna lidských ledvin použita jako templát a následující oligonukleotidy 0702F, předkládaný jako sekvence číslo 1 a 0712R, předkládaný jako sekvence číslo 2, byly použity jako primery. Amplifikovány DNA fragment byl íigován do pCR (ínvotrogen), vektoru pro klonování, podle standardního postupu. Kmen HB101 Escherichia coli byl transformován podle obvyklého postupu a selekce transformantů byla poté provedena na LB agarovém médiu obsahujícím kanamycin o koncentraci 50 pg/ml. Plasmidová DNA byla následně extrahována a purifikována z jednoho z transformantů, amplifikace fragmentu DNA, kódujícího lidský SGLT2 byla provedena PCR reakcí, ve které následující oligonukleotidy 0714F, předkládaný jako sekvence 3 a 0715R, předkládaný jako sekvence 4, byly použity jako primery. Amplifikovaný fragment DNA byl štěpen restrikČními enzymy, Xho I a Hind III a poté purifíkován pomocí Wizard purifikačního Systému (Promega). Tento purifikovaný fragment DNA byl vložen do odpovídajících restrikčních míst v pcDNA3.1 (-) Myc/His-B (Invitrogen), vektoru pro expresi fusního proteinu. Kmen HB101 Escherichia coli byl transformován podle obvyklého postupu a selekce transformantů byla poté provedena na LB agarovém médiu obsahujícím ampicilin o koncentraci 50 pg/ml. Plasmidová DNA z tohoto transformantu byla poté extrahována a purifikována, a byla analyzována nukleotidová sekvence fragmentu DNA vloženého do polyklonálních míst vektoru pcDNA3.1 (-) Myc/His-B. Ve srovnání s lidským SGLT2, popsaným Wells et al., (Am. J. Physiol., Sv. 263, str. 459-465 (1992)), měl tento klon substituci jedné báze (ATC, jenž kóduje isoleucin-433 byl nahrazen GTC). Následně byl také získán klon, ve kterém je valin nahrazen isoleucinem-433. Tento plasmidový vektor exprimující SGLT2, ve kterém je peptid předkládaný jako sekvence číslo 5, fušován ke karboxylovému konci alaninového zbytku, byl označen KL29.
Sekvence číslo 1 Sekvence číslo 2 Sekvence číslo 3 Sekvence číslo 4 Sekvence číslo 5
ATGGAGGAGCACACAGAGGC
GGCATAGAAGCCCCAGAGGA
AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC
AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA
KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH
2) Příprava buněk transientně exprimujících lidský SGLT2
COS-7 buňky (RIKEN CELL BANK RCB0539) byly pomocí elektroporace transfekovány plasmidem KL29, exprimujícím lidský SGLT2. Elektroporace byla provedena pomocí GENE PGLSER II (Bio-Rad Laboratories) za těchto podmínek: 0,290 kV, 975 pF, 2 x 106 COS-7 buněk a 20 pg KL29 v 500 pl OPTI-MEM I media (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) v 0,4 cm kyvetách. Po přenosu genu, byly buňky sklizeny centrifugací a byly resuspendovány
-31 CZ 303372 B6 v OPTI-MEM I médiu (1 ml / kyveta). Do každé jamky v 96 jamkové mikrotitrační destičce bylo přidáno 125 μ| této buněčné suspenze. Po inkubaci přes noc při 37 °C v 5% CO2, bylo do každé jamky přidáno 125 μΙ DMEM média, které obsahovalo 10 % fetálního hovězího séra (Sanko Jyunyaku), 100 jednotek/ml sodné soli penicilinu G (Gibco - BRL: LIFE TECHNOLOGIES),
100 pg/ml síranu streptomycinu (Gibco - BRL: LIFE TECHNOLOGIES). Tyto buňky byly kultivovány do dalšího dne a poté byly použity pro měření inhibiční aktivity příjmu methyl-aD-glukopyranosidu.
3) Měření inhibiční aktivity příjmu methyl-a-D-glukopyranosidu. ío
Poté co byla testovací sloučenina rozpuštěna v dimethylsulfoxidu a naředěna pufrem pro příjem (pufr o pH 7,4 obsahující 140 mM chlorid sodný, 2 mM chlorid draselný, 1 mM chlorid vápenatý, 1 mM chlorid hořečnatý, 5 mM methy 1-a-D-glukopyranosid, 10 mM 2-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]ethan kyseliny sulfonové, a 5 mM tris(hydroxymethyl)aminomethan), byl každý naředěný vzorek použit jako testovací vzorek pro měření inhibiční aktivity. Poté co bylo z COS-7 buněk do každé jamky přidáno 200 μΙ přípravného pufru (pufr o pH 7,4 obsahující 140 mM cholin chlorid, 2 mM chlorid draselný, 1 mM chlorid vápenatý, 1 mM chlorid hořečnatý, 10 mM 2-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]ethan kyseliny sulfonové, a 5 mM tris(hydroxymethyl)aminomethan), a buňky byly inkubovány 10 minut při 37 °C. Po této předběžné přípravě byl pufr odstraněn a bylo opět přidáno 200 μΙ stejného pufru a buňky byly inkubovány 10 minut při 37 °C. Pufr pro měření byl připraven přidáním 7 μΐ methyl-a-D-(U-l 4C)glukopyranosidu (Amersham Pharmacia Biotech) k 525 μΙ připraveného testovacího vzorku. Jako kontrola byl připraven pufr pro měření bez testovací sloučeniny. Pro odhad bazálního příjmu za nepřítomnosti testovací sloučeniny a sodíku, byl podobně připraven pufr pro měření bazálního příjmu, kteiý obsahuje 140 mM cholin chlorid místo chloridu sodného. Poté, co byl odstraněn přípravný pufr, bylo do každé jamky přidáno 75 μΐ pufru pro měření a buňky byly inkubovány 2 hodiny při 37 °C. Poté byl odstraněn pufr pro měření a do každé jamky bylo přidáno 200 μΐ promývacího pufru (pufr o pH 7,4 obsahující 140 mM cholin chlorid, 2 mM chlorid draselný, 1 mM chlorid vápenatý, 1 mM chlorid hořečnatý, 10 mM methyl—a-D-glukopyranosid, 10 mM
2-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]ethan kyseliny sulfonové, a 5 mM tris(hydroxymethyl)aminomethan), který byl ihned odstraněn. Po dalších dvou promytích, byly buňky solubilizovány přidáním 75 μΐ 0,2 M hydroxidu sodného do každé jamky. Buněčné lyzáty byly poté přeneseny do PicoPIate (Packard) a do každé jamky bylo přidáno 150 μΐ MicroScint—40 (Packard), a radioaktivita byla měřena mikrotitračním scintilačním počítačem TopCount (Packard). Rozdíl v přijmu byl získán jako 100% hodnota odečtením radioaktivity bazálního příjmu od kontroly a poté byly metodou nej mens ích čtverců z koncentračně-inhibiční křivky spočítány koncentrace, za kterých bylo inhibováno 50 % příjmu (IC50). Výsledky jsou ukázány v následující Tabulce 1.
-32CZ 303372 B6
Tabulka 1
| Testovací sloučenina | Hodnota IC50 (nM) |
| Příklad 35 | 181 |
| Příklad 36 | 441 |
| Příklad 37 | 346 |
| Příklad 38 | 702 |
| Příklad 39 | 185 |
| Příklad 43 | 84 |
| Příklad 44 | 509 |
| Příklad 45 | 441 |
| Příklad 46 | 679 |
| Příklad 48 | 415 |
| Příklad 49 | 383 |
| Příklad 52 | 835 |
| Příklad 55 | 280 |
| Příklad 56 | 190 |
| Příklad 58 | 634 |
| WAY-123783 | >100000 |
Příklad zkoušky 2
Stanovení usnadňujícího účinku na exkreci glukosy močí
Metoda A)
Jako pokusná zvířata byly použity přes noc vyhladovělé SD krysy (SLC, samečci, 5 týdnu staří, io 120 až 150 g). Testovací sloučenina (25,40 mg) byla rozmíchána v 762 μΐ ethanolu a rozpuštěna přídavkem 3,048 ml polyethylenglykolu 400 a 3,81 ml fyziologického roztoku a poté byl připraven roztok o koncentraci 3,3 mg/ml. Část tohoto roztoku byla naředěna rozpouštědlem (fyziologický roztok:polyethylenglykolu 400:ethanolu ~ 5:4:1) a potom byly připraveny roztoky o koncentracích 3,3; 1 nebo 0,33 (mg/ml). Každý z těchto roztoků byl podkožně aplikován krysám v dávce 3 ml/kg (10, 3 a 1 mg/kg). Jako kontrola bylo podkožně aplikováno pouze rozpouštědlo (fyziologický roztok:polyethylenglykol 400:ethanol = 5:4:1) o dávce 3 ml/kg. Ihned po této podkožní aplikaci byl orálně aplikován roztok glukosy 200 g/1 v dávce 10 ml/kg (2 g/kg). Podkožní aplikace byla provedena jehlou 26G a 1 ml injekční stříkačkou. Orální aplikace byla provedena žaludeční trubicí pro krysy a 2,5 ml injekční stříkačkou. Počet jedinců v jedné skupině byl 3.
Sběr moči byl proveden v metabolické kleci po ukončení těchto aplikací. Vzorkový čas pro sběr moči byl 4 hodiny po aplikaci glukosy. Poté, co byl dokončen sběr moči, byl zapsán objem moči a byla změřena koncentrace glukosy v moči. Koncentrace glukosy byla měřena pomocí kitu pro
-33CZ 303372 B6 laboratorní testování: Glucose B-Test WAKO (WAKO Pure Chemical Industries, Ltd.). Z objemu moče a koncentrace glukosy bylo spočítáno množství glukosy v moči exkretované za 4 hodiny najedno zvíře.
Metoda B)
Jako pokusná zvířata byty použity přes noc vyhladovělé SD krysy (SLC. samečci, 7 týdnů staří, 180 až 220 g). Testovací sloučenina (10 mg) byla rozmíchána nebo rozpuštěna ve 300 μΐ ethanolu a rozpuštěna přídavkem 1,2 ml polyethylenglykolu 400 a 1,5 ml fyziologického roztoku a poté byl připraven roztok o koncentraci 3,3 mg/ml. Část tohoto roztoku byla naředěna rozpouštědlem (fyziologický roztok:polyethylenglykol 400:ethanol = 5:4:1) a potom byly připraveny roztoky o koncentracích 3,3; 0,33 a 0,033 (mg/ml). Poté, co byly jednotlivé krysy zváženy, byl roztok testovací sloučeniny nitrožilně aplikován do ocasní žíly v dávce 3 ml/kg (10, 1 a 0,1 mg/kg). Jako kontrola bylo do ocasní žíly nitrožilně aplikováno pouze rozpouštědlo (fyziologický roztok: pólyethylenglykol 400;ethanol = 5:4:1) o dávce 3 ml/kg. Ihned po této nitrožilní aplikaci byl orálně aplikován roztok glukosy 200 g/1 v dávce 10 ml/kg (2 g/kg). Nitrožilní aplikace byla provedena jehlou 26G a 1 ml injekční stříkačkou. Orální aplikace byla provedena žaludeční trubicí pro krysy a 2,5 ml injekční stříkačkou. Počet jedinců v jedné skupině byl 3. Sběr moči byl proveden v metabolické kleci po ukončení aplikace glukosy. Čas pro sběr vzorků močí byl 24 hodiny po aplikaci glukosy. Poté, co byl dokončen sběr moči, byl zapsán objem moči a byla změřena koncentrace glukosy v moči. Koncentrace glukosy byla měřena pomocí kitu pro laboratorní testování: Glucose B-Test WAKO (WAKO Pure Chemical Industries, Ltd.). Množství exkretované glukosy v moči za 24 hodin na 200 g tělesné váhy bylo vypočteno z objemu moče, koncentrace glukosy v moči a tělesné váhy.
Výsledky jsou ukázány v následující Tabulce 2.
Tabulka 2
| Testovací sloučenina | Metoda | Dávka (mg/kg) | Množství exkretované glukosy v moči (mg) |
| Příklad 35 | B | 0,1 | 16 |
| 1 | 74 | ||
| 10 | 188 | ||
| Příklad 45 | A | 1 | 22,1 |
| 3 | 83,2 | ||
| 10 | 153,3 | ||
| B | 0,1 | 2 | |
| 1 | 45 | ||
| 10 | 132 |
-34CZ 303372 B6
Příklad zkoušky 3
Test akutní toxicity
Metoda A)
Přídavkem 0,5% roztoku sodné soli karboxymethylcelulosy k testovací sloučenině, byla připravena suspenze 100 mg/ml. Jako pokusná zvířata byly použity ICR myši, samci, 6 až 7 týdnu staré, 4 hodiny vyhladovělé (Clea Japan, 28 až 33 g, 5 zvířat v jedné skupině). Výše popsaná testovací suspenze byla pokusným zvířatům orálně aplikována tak, jak bylo popsáno výše v dávce 10 ml/kg (1 000 mg/kg) a poté byly pozorovány po dobu 24 hodin po aplikaci.
Metoda B)
Přídavkem rozpouštědla (fyziologický roztok:polyethylenglykol 400:ethanol = 5:4:1) k testovací sloučenině byla připravena suspenze 200 mg/ml. Jako pokusná zvířata byly použity ICR myši, samci, 5 týdnů staré, 4 hodiny vyhladovělé (Clea Japan, 26 až 33 g, 5 zvířat v jedné skupině). Výše popsaná testovací suspenze byla pokusným zvířatům orálně aplikována tak, jak bylo popsáno výše v dávce 3 ml/kg (600 mg/kg) a poté byly pozorovány po dobu 24 hodin po aplikaci. Výsledky jsou ukázány v následující Tabulce 3.
Tabulka 3
| Testovací sloučenina | Metoda | Počet úmrtí |
| Příklad 35 | B | 0/5 |
| Příklad 45 | A | 0/5 |
Průmyslová využitelnost
Glukopyranosyloxybenzylbenzenové deriváty předkládaného vynálezu, které jsou znázorněny výše uvedeným obecným vzorcem (I), a jejich farmaceuticky přijatelné soli, mají inhibični aktivitu proti lidskému SGLT2 a vykazují vynikající hypoglykemický účinek exkretováním přebytečné glukosy v moči díky potlačení reabsorpce glukosy v ledvinách. Proto se zahrnutím glukopyranosyloxybenzylbenzenového derivátu předkládaného vynálezu, který je znázorněn výše uvedeným obecným vzorcem I, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, mohou vytvořit látky zabraňující cukrovce nebo prostředky, používané při léčbě cukrovky, diabetických komplikacích, obezity a podobně.
Kromě toho, sloučeniny znázorněné výše uvedenými obecnými vzorci V a VII a jejich soli jsou důležité meziprodukty při přípravě sloučenin, znázorněných výše uvedeným obecným vzorcem 1, a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Proto tedy sloučeniny předkládaného vynálezu, znázorněné výše uvedeným obecným vzorcem I, a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být snadno připraveny prostřednictvím těchto sloučenin.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát obecného vzorce kde R1 představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; jeden ze symbolů Q1 a T1 představuje skupinu vzorce zatímco druhý představuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu; a R2 představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, halogen(nižší alkylovou) skupinu nebo atom halogenu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;přičemž pod označením „nižší alkylová skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující l až 6 atomů uhlíku; pod označením „nižší alkoxylová skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; pod označením „nižší alkylthioskupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a pod označením „halogen(nižší alkylová) skupina“ se rozumí shora uvedená nižší alkylová skupina substituovaná různými nebo stejnými 1 až 3 atomy halogenu.
- 2, Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce kde R11 představuje atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; jeden ze symbolů Qn a T” představuje skupinu vzorce zatímco druhý představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; a R21 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.-36CZ 303372 B6
- 3. GJukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce kde R12 představuje atom vodíku, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu; jeden ze symbolů Q12 a T12 představuje skupinu vzorce io zatímco druhý představuje methylovou skupinu; a R22 představuje ethylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, isopropoxylovou skupinu nebo methylthioskupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 4. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku l, 2 nebo 3, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 5. Farmaceutická kompozice podle nároku 4 pro použití jako inhibitor lidského SGLT2.
- 6. Farmaceutická kompozice podle nároku 4 pro použití jako prostředek pro prevenci nebo léčbu diabetes.
- 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 4 pro použití jako prostředek pro prevenci nebo léčbu obezity.
- 8. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát obecného vzorce kde R1 představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; jeden ze symbolů Q2 a T2 představuje 2,3,4,6-tetra-č}-acetyl-(3-D-glukopyranosyloxylovou skupinu, zatímco druhý představuje nižší alkylovou skupinu nebo ha logen( nižší alkylovou) skupinu; a R2 představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthio skupinu, halogen(nižší alkylovou) skupinu nebo atom halogenu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;přičemž pod označením „nižší alkylová skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; pod označením „nižší alkoxylová skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; pod označením „nižší alkylthioskupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylthioskupina obsahující l až 6 atomů uhlíku;-37CZ 303372 Bó a pod označením „halogen(nižší alkylová) skupina“ se rozumí shora uvedená nižší alkylová skupina substituovaná různými nebo stejnými 1 až 3 atomy halogenu.
- 9. Benzylpyrazolový derivát obecného vzorce kde R2 představuje nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthio skupinu, halogen(nižší alkylovou) skupinu nebo atom halogenu; a R' představuje nižší alkylovou skupinu nebo jeho sůl;přičemž pod označením „nižší alkylová skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; pod označením „nižší alkoxylová skupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; pod označením „nižší alkylthioskupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a pod označením „halogen(nižší alkylová) skupina“ se rozumí shora uvedená nižší alkylová skupina substituovaná různými nebo stejnými 1 až 3 atomy halogenu.
- 10. Použití glukopyranosyloxypyrazolového derivátu podle kteréhokoliv z nároků I až 3 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro použití jako inhibitoru lidského SGLT2.
- 11. Použití glukopyranosyloxypyrazolového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení diabetes.
- 12. Použití glukopyranosyloxypyrazolového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení obezity.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24680099 | 1999-08-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002665A3 CZ2002665A3 (cs) | 2002-06-12 |
| CZ303372B6 true CZ303372B6 (cs) | 2012-08-22 |
Family
ID=17153879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20020665A CZ303372B6 (cs) | 1999-08-31 | 2000-08-24 | Glukopyranosyloxypyrazolový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem a benzylpyrazolový meziprodukt |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6972283B2 (cs) |
| EP (1) | EP1213296B1 (cs) |
| JP (1) | JP3989730B2 (cs) |
| KR (1) | KR100591585B1 (cs) |
| CN (1) | CN1145635C (cs) |
| AT (1) | ATE264337T1 (cs) |
| AU (1) | AU782330B2 (cs) |
| BG (1) | BG65388B1 (cs) |
| BR (1) | BRPI0013667B8 (cs) |
| CA (1) | CA2382480C (cs) |
| CZ (1) | CZ303372B6 (cs) |
| DE (1) | DE60009929T2 (cs) |
| DK (1) | DK1213296T3 (cs) |
| ES (1) | ES2216937T3 (cs) |
| HU (1) | HU229581B1 (cs) |
| IL (2) | IL148384A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02002271A (cs) |
| NO (1) | NO322703B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ517439A (cs) |
| PL (1) | PL203124B1 (cs) |
| PT (1) | PT1213296E (cs) |
| RU (1) | RU2232767C2 (cs) |
| SK (1) | SK286600B6 (cs) |
| TR (1) | TR200201082T2 (cs) |
| TW (1) | TW579378B (cs) |
| UA (1) | UA71994C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001016147A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200201991B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305971B6 (cs) * | 2000-12-28 | 2016-06-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Deriváty glukopyranosyloxypyrazolu a jejich použití v léčivech |
Families Citing this family (124)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1020944C (zh) | 1990-01-30 | 1993-05-26 | 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 | 紧固件 |
| PH12000002657B1 (en) * | 1999-10-12 | 2006-02-21 | Bristol Myers Squibb Co | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors |
| DE60115623T2 (de) * | 2000-03-17 | 2006-07-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Matsumoto | Glucopyranosyloxy-benzylbenzen-derivate, medizinische zusammensetzung und zwischenprodukte für die herstellung der derivate |
| JP4591781B2 (ja) * | 2000-11-02 | 2010-12-01 | 味の素株式会社 | 新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬 |
| AU2002210990A1 (en) | 2000-11-02 | 2002-05-15 | Ajinomoto Co. Inc. | Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same |
| US7053060B2 (en) * | 2000-11-30 | 2006-05-30 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof |
| ES2319263T3 (es) | 2001-02-26 | 2009-05-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados de glucopiranosilooxipirazol y su utilizacion como medicamentos. |
| DE60237580D1 (de) * | 2001-02-27 | 2010-10-21 | Kissei Pharmaceutical | Glykopyranosyloxypyrazolderivate und deren medizinische verwendung |
| US6936590B2 (en) | 2001-03-13 | 2005-08-30 | Bristol Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| EP2065044A1 (en) | 2001-04-04 | 2009-06-03 | Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and PPAR modulators |
| WO2002080935A1 (en) | 2001-04-04 | 2002-10-17 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and retinoid-x receptor modulators |
| ATE318272T1 (de) | 2001-04-11 | 2006-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren |
| CA2445346C (en) | 2001-04-27 | 2010-04-06 | Ajinomoto Co., Inc. | N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same |
| JP4399251B2 (ja) * | 2001-05-30 | 2010-01-13 | キッセイ薬品工業株式会社 | グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途およびその製造中間体 |
| EP1405859A4 (en) * | 2001-06-20 | 2008-01-23 | Kissei Pharmaceutical | NITROGENIC HETEROCYCLIC DERIVATIVE, MEDICAL COMPOSITION, MEDICAL USE AND INTERMEDIATE PRODUCTS CONTAINING THEREOF |
| WO2003011880A1 (fr) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de glucopyranosyloxybenzylbenzene, composition medicinale contenant ce derive, usage medicinal de cette composition et produit intermediaire pour produire cette composition |
| EP1432720A1 (en) * | 2001-09-05 | 2004-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use |
| US7956041B2 (en) | 2002-04-26 | 2011-06-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus |
| AU2003231517A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-10 | Ajinomoto Co., Inc. | Preventive/remedy for diabetes |
| DE10231370B4 (de) * | 2002-07-11 | 2006-04-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| CN100351263C (zh) * | 2002-08-08 | 2007-11-28 | 橘生药品工业株式会社 | 吡唑衍生物、含该衍生物的医药组合物、其医药用途及用于制备的中间体 |
| BRPI0313290B1 (pt) * | 2002-08-08 | 2016-12-06 | Kissei Pharmaceutical | derivados de pirazol, promedicamento, composição farmacêutica, agentes terapêuticos e uso medicinal |
| HRP20040814A2 (en) | 2002-08-09 | 2005-06-30 | Taisho Pharmaceutical Co. | Aryl 5-thio-?-d-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same |
| ZA200501549B (en) * | 2002-08-23 | 2006-07-26 | Kissei Pharmaceutical | Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof and intermediate for the production thereof |
| JP2004137245A (ja) | 2002-08-23 | 2004-05-13 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体 |
| WO2004019958A1 (ja) * | 2002-08-27 | 2004-03-11 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 |
| JP4530855B2 (ja) * | 2002-10-04 | 2010-08-25 | キッセイ薬品工業株式会社 | ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体 |
| KR20050089156A (ko) * | 2002-12-04 | 2005-09-07 | 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제 |
| DE10258008B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| DE10258007B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| AU2003289440A1 (en) * | 2002-12-25 | 2004-07-22 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocycic derivatives, medicinal compositions containing the same and medicinal use thereof |
| US7439232B2 (en) | 2003-04-01 | 2008-10-21 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Heteroaryl 5-thio-β-D-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same |
| JPWO2004089966A1 (ja) * | 2003-04-01 | 2006-07-06 | 大正製薬株式会社 | 選択的なヘテロアリール５−チオ−β−Ｄ−アルドヘキソピラノシドの製造法 |
| ATE541854T1 (de) * | 2003-06-20 | 2012-02-15 | Kissei Pharmaceutical | Pyrazolderivat, arzneimittelzusammensetzung, die dieses enthält, und zwischenprodukt für dessen herstellung |
| ATE422204T1 (de) * | 2003-08-26 | 2009-02-15 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| US7375090B2 (en) | 2003-08-26 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof |
| DE102004028241B4 (de) * | 2004-06-11 | 2007-09-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Fluorglykosidderivate von Pyrazolen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Herstellung dieser Arzneimittel |
| WO2006009149A1 (ja) * | 2004-07-21 | 2006-01-26 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患の進展抑制剤 |
| TW200606129A (en) | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
| EP1813611B1 (en) | 2004-11-18 | 2014-10-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-substituted-3- beta-d-glycopyranosylated nitrogenous hetero- cyclic compounds and medicines containing the same |
| TW200637869A (en) | 2005-01-28 | 2006-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same |
| AR053329A1 (es) * | 2005-01-31 | 2007-05-02 | Tanabe Seiyaku Co | Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt) |
| EP1864993B1 (en) * | 2005-03-17 | 2012-05-16 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for production of glucopyranosyloxypyrazole derivative |
| UA91546C2 (uk) * | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
| US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
| UY29694A1 (es) * | 2005-07-28 | 2007-02-28 | Boehringer Ingelheim Int | Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido |
| UA90742C2 (en) * | 2005-08-31 | 2010-05-25 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Pyrazolone derivatives |
| UY30082A1 (es) | 2006-01-11 | 2007-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Forma cristalina de 1-(1-metiletil)-4`-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-5`- metil-1h-pirazol-3`-o-b-d-glucopiranosido, un metodo para su preparacion y el uso de la misma para preparar medicamentos |
| PE20080697A1 (es) | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
| US20080020987A1 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Waldemar Pfrengle | Processes for preparing pyrazole-O-glycoside derivatives and novel intermediates of said processes |
| ATE528300T1 (de) | 2006-12-06 | 2011-10-15 | Glaxosmithkline Llc | Bizyklische verbindungen und ihre verwendung als antidiabetika |
| DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
| TW200904454A (en) * | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof |
| CL2008002427A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
| DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
| CA2733795C (en) * | 2008-08-28 | 2013-12-31 | Pfizer Inc. | Dioxa-bicyclo[3.2.1.]octane-2,3,4-triol derivatives |
| JP2012509339A (ja) * | 2008-11-20 | 2012-04-19 | テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド | ピラゾロン誘導体製剤 |
| JP2012509885A (ja) * | 2008-11-21 | 2012-04-26 | グラクソスミスクライン エルエルシー | 化学プロセス |
| CN101445528B (zh) * | 2008-12-25 | 2011-06-15 | 天津药物研究院 | 硫代葡萄糖衍生物、其制备方法和用途 |
| HUE066463T2 (hu) * | 2009-02-13 | 2024-08-28 | Boehringer Ingelheim Int | Gyógyszerkészítmény, gyógyszeradagolási forma, eljárás ezek elõállítására, kezelési módszerek és alkalmazásuk |
| ES2797503T3 (es) | 2009-02-13 | 2020-12-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de SGLT2, un inhibidor de DPP-IV y opcionalmente un agente antidiabético adicional y sus usos |
| MX2012002942A (es) | 2009-09-30 | 2012-04-11 | Boehringer Ingelheim Int | Metodo para la preparacion de una forma cristalina de 1-cloro-4-(beta-d-glucopiranos-1-il)-2-(4-((s)-teteahidrofuran-3- iloxi)bencil)-benceno. |
| AU2010303124B2 (en) | 2009-09-30 | 2014-01-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives |
| US10610489B2 (en) | 2009-10-02 | 2020-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
| EP2491050A2 (en) | 2009-10-20 | 2012-08-29 | Novartis AG | Glycoside derivative and uses thereof |
| US8163704B2 (en) | 2009-10-20 | 2012-04-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| DK2496583T3 (en) | 2009-11-02 | 2015-02-02 | Pfizer | Dioxa-bicyclo [3.2.1] octane-2,3,4-triol DERIVATIVES |
| AR079438A1 (es) | 2009-12-09 | 2012-01-25 | Panacea Biotec Ltd | Derivados de azucar, composiciones farmaceuticas y sus usos |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| JP2013523681A (ja) | 2010-03-30 | 2013-06-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｓｇｌｔ２インヒビター及びｐｐａｒ−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用 |
| WO2012025857A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Hetero Research Foundation | Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors |
| US20120283169A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US20130035281A1 (en) | 2011-02-09 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| AR085689A1 (es) | 2011-03-07 | 2013-10-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2 |
| EA201391524A1 (ru) | 2011-04-14 | 2014-04-30 | Новартис Аг | Производные гликозида и их применение |
| US8614195B2 (en) | 2011-04-14 | 2013-12-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| BR112013031032A2 (pt) | 2011-06-03 | 2016-11-29 | Boehringer Ingelheim Int | inibidores de sglt-2 para o tratamento de distúrbios metabólicos em pacientes tratados com agentes neurolépticos |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| UA113086C2 (xx) | 2012-05-10 | 2016-12-12 | Піразольні сполуки як інгібітори sglt1 | |
| TW201425326A (zh) | 2012-10-05 | 2014-07-01 | Lilly Co Eli | 新穎脲化合物 |
| EP2774619B1 (de) | 2013-03-04 | 2016-05-18 | BioActive Food GmbH | Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| WO2014161836A1 (en) | 2013-04-04 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Treatment of metabolic disorders in equine animals |
| US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| HRP20190101T1 (hr) | 2013-04-05 | 2019-03-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Terapeutske uporabe empagliflozina |
| HRP20220365T1 (hr) | 2013-04-18 | 2022-05-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Farmaceutski pripravak, postupci za liječenje i njegove uporabe |
| AR098670A1 (es) | 2013-11-08 | 2016-06-08 | Lilly Co Eli | Inhibidor de sglt1 |
| SI3862003T1 (sl) | 2013-12-17 | 2024-02-29 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Inhibitor SGLT-2 za uporabo pri zdravljenju metabolične motnje pri mačjih živalih |
| DK3485890T3 (da) | 2014-01-23 | 2023-08-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Sglt2-hæmmere til behandling af stofskifteforstyrrelser hos hundedyr |
| EP4454653A3 (en) | 2014-04-01 | 2025-01-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Treatment of pituitary pars intermedia dysfunction in equine animals |
| EP2944311A1 (de) | 2014-05-16 | 2015-11-18 | BioActive Food GmbH | Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| HUE068152T2 (hu) | 2014-09-25 | 2024-12-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | SGLT2-gátlók és dopamin agonisták kombinációs kezelése anyagcserezavarok megelõzésére lófélékben |
| CN104478956A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 苯基双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104478967A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含腈基苯噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104447907A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-03-25 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含硝基联苯双葡萄糖苷结构化合物、其制备方法和用途 |
| CN104447905A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-03-25 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含硝基苯和双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104478969A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含烷氧苯基噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104497074A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-08 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含丙烯腈基和硝基苯o-葡萄糖苷结构化合物及用途 |
| CN104497072A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-08 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含丙烯腈和卤代苯o-葡萄糖苷结构衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104497073A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-08 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含丙烯腈和烷氧苯基o-葡萄糖苷结构的衍生物和用途 |
| CN104478960A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含丙烯腈基和三氟甲苯基o-葡萄糖苷结构化合物和用途 |
| CN104478962A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类卤代苯基s-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| WO2018073154A1 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof |
| WO2018087132A1 (en) | 2016-11-10 | 2018-05-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| EP3781166A1 (en) | 2018-04-17 | 2021-02-24 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| WO2020039394A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New drug combinations |
| HUE064995T2 (hu) | 2018-10-29 | 2024-04-28 | Boehringer Ingelheim Int | Piridinil-szulfonamid-származékok, gyógyszerkészítmények és azok felhasználása |
| US12213970B2 (en) | 2018-10-29 | 2025-02-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| MX2022006490A (es) | 2019-11-28 | 2022-07-04 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Uso de inhibidores de sglt-2 en el secado de mamiferos no humanos. |
| CA3167531A1 (en) | 2020-02-17 | 2021-08-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines |
| JP2024525981A (ja) | 2021-07-28 | 2024-07-12 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー | ヒト以外の哺乳動物における腎疾患の予防及び／又は治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用 |
| EP4376829A1 (en) | 2021-07-28 | 2024-06-05 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines |
| EP4376819A1 (en) | 2021-07-28 | 2024-06-05 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals |
| JP2025501336A (ja) | 2021-12-30 | 2025-01-17 | ニューアムステルダム ファーマ ベー．フェー． | オビセトラピブとｓｇｌｔ２阻害剤との組み合わせ |
| EP4531810A1 (en) | 2022-05-25 | 2025-04-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors |
| US20240307628A1 (en) | 2023-03-06 | 2024-09-19 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Systems and methods for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s) |
| AR132497A1 (es) | 2023-04-24 | 2025-07-02 | Newamsterdam Pharma B V | Combinación de obicetrapib amorfo e inhibidor de sglt2 |
| US20240390332A1 (en) | 2023-05-24 | 2024-11-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Combination treatment and/or prevention of renal diseases and/or hypertension in non-human mammals comprising one or more SGLT-2 inhibitors and telmisartan |
| WO2024240632A1 (en) | 2023-05-24 | 2024-11-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Combination treatment and/or prevention of cardiac diseases in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and pimobendan and/or telmisartan |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5264451A (en) * | 1992-04-07 | 1993-11-23 | American Home Products Corporation | Process for treating hyperglycemia using trifluoromethyl substituted 3H-pyrazol-3-ones |
| US5274111A (en) * | 1992-04-07 | 1993-12-28 | American Home Products Corporation | Trifluoromethyl substituted 1H-pyrazoles and derivatives thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002210990A1 (en) | 2000-11-02 | 2002-05-15 | Ajinomoto Co. Inc. | Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same |
| EP1432720A1 (en) | 2001-09-05 | 2004-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use |
-
2000
- 2000-08-24 EP EP00954963A patent/EP1213296B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-24 HU HU0203190A patent/HU229581B1/hu unknown
- 2000-08-24 NZ NZ517439A patent/NZ517439A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-24 IL IL14838400A patent/IL148384A0/xx unknown
- 2000-08-24 UA UA2002032522A patent/UA71994C2/uk unknown
- 2000-08-24 KR KR1020027002744A patent/KR100591585B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-24 SK SK287-2002A patent/SK286600B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-24 AU AU67275/00A patent/AU782330B2/en not_active Expired
- 2000-08-24 MX MXPA02002271A patent/MXPA02002271A/es active IP Right Grant
- 2000-08-24 AT AT00954963T patent/ATE264337T1/de active
- 2000-08-24 CA CA002382480A patent/CA2382480C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-24 JP JP2001519711A patent/JP3989730B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-24 RU RU2002107975/04A patent/RU2232767C2/ru active
- 2000-08-24 BR BRPI0013667A patent/BRPI0013667B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-24 CN CNB008137722A patent/CN1145635C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-24 WO PCT/JP2000/005678 patent/WO2001016147A1/ja active IP Right Grant
- 2000-08-24 CZ CZ20020665A patent/CZ303372B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-24 DE DE60009929T patent/DE60009929T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-24 TR TR2002/01082T patent/TR200201082T2/xx unknown
- 2000-08-24 ES ES00954963T patent/ES2216937T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-24 PL PL364800A patent/PL203124B1/pl unknown
- 2000-08-24 DK DK00954963T patent/DK1213296T3/da active
- 2000-08-24 PT PT00954963T patent/PT1213296E/pt unknown
- 2000-08-31 TW TW089117757A patent/TW579378B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-26 IL IL148384A patent/IL148384A/en active IP Right Grant
- 2002-02-27 NO NO20020968A patent/NO322703B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-27 BG BG106451A patent/BG65388B1/bg unknown
- 2002-03-11 ZA ZA200201991A patent/ZA200201991B/en unknown
-
2004
- 2004-01-20 US US10/759,138 patent/US6972283B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-11-03 US US10/979,154 patent/US20050137143A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-07-27 US US11/189,832 patent/US7056892B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-07-28 US US11/191,024 patent/US7115575B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5264451A (en) * | 1992-04-07 | 1993-11-23 | American Home Products Corporation | Process for treating hyperglycemia using trifluoromethyl substituted 3H-pyrazol-3-ones |
| US5274111A (en) * | 1992-04-07 | 1993-12-28 | American Home Products Corporation | Trifluoromethyl substituted 1H-pyrazoles and derivatives thereof |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305971B6 (cs) * | 2000-12-28 | 2016-06-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Deriváty glukopyranosyloxypyrazolu a jejich použití v léčivech |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ303372B6 (cs) | Glukopyranosyloxypyrazolový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem a benzylpyrazolový meziprodukt | |
| WO2002053573A1 (fr) | Derives de glucopyranosiloxypyrazole et leur utilisation dans des medicaments | |
| BG65867B1 (bg) | Глюкопиранозилокси бензилбензенови производни, лекарствени състави, които ги съдържат и междинни съединения за получаване на тези прозводни | |
| WO2003090783A1 (fr) | Agent preventif/remede pour diabete | |
| WO2002068439A1 (fr) | Derives de glycopyranosyloxypyrazole et utilisation medicinale de ceux-ci | |
| BG66015B1 (bg) | Глюкопиранозилоксибензилбензенови производни и съдържащи ги фармацевтични състави | |
| WO2003000712A1 (fr) | Derive heterocyclique azote, composition medicinale contenant ce derive, leur utilisation medicinale et intermediaire associe | |
| WO2002098893A1 (en) | Glucopyranosyloxypyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate therefor | |
| CA2665908A1 (fr) | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose | |
| CA2665907A1 (fr) | Derives de 5-thioxylopyranose et leur utilisation en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200824 |