KR20230162125A - 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 만성 신장 질환 환자에서, 만성 신장 질환 및 심혈관 질환을 치료하거나 방지하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은, 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함한다.
Description
본 발명은, 만성 신장 질환 환자에서, 만성 신장 질환 및 심혈관 질환을 치료하거나 방지하는 방법에 관한 것이다.
만성 신장 질환(chronic renal disease)으로도 알려져 있는 만성 신장 질환(CKD: chronic kidney disease)은, 수개월 또는 수년에 걸쳐 신장 기능이 점진적으로 상실된다. 신장 기능이 악화되는 증상은 비특이적이며, 만성 신장 질환은 종종 신장 문제의 위험이 있다고 알려진 사람들을 스크리닝한 결과로서 진단된다. CKD는 전 세계적으로 10명 중 1명 이상을 괴롭히는 매우 유행하는 질환이다.
만성 신장 질환은 혈액 시험, 예를 들어 크레아티닌 시험으로 확인할 수 있다. 크레아티닌 수준이 높을수록 사구체 여과율이 낮아지고, 그 결과 신장이 노폐물을 배출하는 신장의 능력이 감소된다.
CKD는 5가지 단계로 분류되며, 1단계는 ≥90의 정상적인 GFR(mL/min/1.73㎡)을 갖는 신장 손상; 2단계는 GFR의 약간의 감소(60 내지 89의 GFR)를 갖는 신장 손상; 3단계는 GFR의 중간 정도의 감소(30 내지 59의 GFR)이고; 4단계는 GFR의 심각한 감소(15 내지 29의 GFR)이고; 5단계는 신부전(<15의 GFR 또는 투석)이다. 5단계 CKD는 종종 말기 신장 질환(ESRD: end stage renal disease)으로 불리우며, 이는 현재는 구어인 용어 만성 신부전(CKF: chronic kidney failure) 또는 만성 신부전(CRF: chronic renal failure)과 동의어이다.
알부민뇨도 신장 질환의 징후일 수 있다. 알부민뇨는 3가지로 분류되며, A1 부류는 알부민뇨를 나타내지 않으며, 알부민이 정상 내지 약간 증가된다; A2 부류는 미세알부민뇨를 나타내며, 알부민이 중간 정도로 증가된다; A3 부류는 거대알부민뇨를 나타내며, 알부민이 심각하게 증가된다.
만성 신장 질환의 악화를 느리게 하는 구체적인 치료법은 명확하게는 없으며, 중증 CKD는 신장 대체 요법을 필요로 하며, 상기 요법은 투석의 형태를 포함할 수 있지만 이상적으로는 신장 이식으로 구성된다.
많은 CKD 환자가 ESRD에 도달하기 전에 심혈관(CV) 이벤트로 사망할 것이기 때문에, CV 위험을 감소시키는 것이 치료의 또 다른 고려 사항이다.
따라서, 만성 신장 질환의 악화 또는 진행을 늦출 수 있고, 환자, 특히 만성 신장 질환 환자에서 CV 이벤트의 위험을 감소시킬 수 있는 방법, 의약 및 약제학적 조성물에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 존재한다.
본 발명은 만성 신장 질환 환자에서 만성 신장 질환을 치료하거나 만성 신장 질환의 진행을 느리게 하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진(empagliflozin)을 투여함을 포함한다. 일 양태에서, 상기 방법은 상기 환자에서 심혈관계 사망의 위험을 추가로 감소시킨다. 일 양태에서, 상기 방법은 상기 환자에서 모든 원인에 의한 사망 위험(risk of all-cause mortality)을 추가로 감소시킨다. 일 양태에서, 상기 방법은 상기 환자에서 모든 원인에 의한 입원 위험을 추가로 감소시킨다. 추가의 양태에서, 상기 환자는 중간 정도로 또는 심각하게 감소된 신장 기능 또는 상승된 알부민뇨 수준, 예를 들어, ≥200mg/g을 갖는다.
일 양태에서, 본 발명은 만성 신장 질환의 위험을 감소시키는 방법도 제공하며, 상기 방법은 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함한다. 일 양태에서, 상기 방법은 환자에서 심혈관계 사망의 위험을 추가로 감소시킨다. 일 양태에서, 상기 방법은 상기 환자에서 모든 원인에 의한 사망 위험을 추가로 감소시킨다. 일 양태에서, 상기 방법은 상기 환자에서 모든 원인에 의한 입원 위험을 추가로 감소시킨다. 추가의 양태에서, 환자는 중간 정도 또는 심각하게 감소된 신장 기능 또는 상승된 알부민뇨 수준, 예를 들어, ≥200mg/g을 갖는다.
일 양태에서, 환자는 ≥20 내지 <45mL/min/1.73㎡의 eGFR을 갖는다. 일 양태에서, 환자는 ≥20mL/min/1.73㎡의 eGFR 및 ≥200mg/g의 뇨 알부민-대-크레아티닌 비(UACR: urinary albumin-to-creatinine ratio)를 갖는다. 일 양태에서, 환자는 ≥45mL/min/1.73㎡ 및 <90mL/min/1.73㎡의 eGFR 및 ≥200mg/g의 뇨 알부민-대-크레아티닌 비(UACR)를 갖는다.
일 양태에서, 환자는 RAAS(renin-angiotensin-aldosterone system) 억제제로 치료된다. 일 양태에서, 환자는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 및/또는 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)로 치료된다.
일 양태에서, 상기 환자는 CKD 위험 인자를 치료하기 위한 국내/국제 지침에 따른 치료 표준에 따른다.
일 양태에서, 환자는 비-당뇨병 환자이다. 일 양태에서, 환자는 당뇨병 전단계(pre-diabete) 환자이거나 2형 또는 1형 당뇨병 환자이다.
일 양태에서, 환자는 비-당뇨병 환자 및 비-당뇨병 전단계 환자이다. 일 양태에서, 환자는 심혈관 이벤트의 위험이 없거나 위험이 높지 않다. 일 양태에서, 환자는 만성 심부전 환자, 특히 HFrEF(감소된 박출률을 갖는 심부전) 및/또는 HFpEF(보존된 박출률을 갖는 심부전) 환자가 아니다.
일 양태에서, 엠파글리플로진은 0.5 내지 25mg의 범위, 예를 들어 1 내지 25mg의 범위, 예를 들어 10mg 또는 25mg 용량으로 투여된다. 일 양태에서, 엠파글리플로진은 환자에게 1일 1회 투여된다.
본 발명은, 엠파글리플로진을 제공하거나, 또는 본원 명세서에 기재된 방법들 중 어느 하나에서 약제로서 사용하기 위한 하나 이상의 다른 치료학적 물질과 임의로 배합된 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은, 본원 명세서에 기재된 질환 또는 병태 중 어느 하나의 치료하기 위한, 예방하기 위한, 상기 질환 또는 병태의 진행을 늦추거나 위험을 감소시키기 위한 방법에 사용하기 위한, 엠파글리플로진을 제공하거나, 또는 하나 이상의 다른 치료학적 물질과 임의로 배합된 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은, 본원 명세서에 기재된 방법들 중 어느 하나에서 사용하기 위한 의약의 제조에서 사용하기 위해, 엠파글리플로진을 제공하거나, 또는 하나 이상의 다른 치료학적 물질과 임의로 배합된 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명에 따른 방법에서, 엠파글리플로진은 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 물질과 임의로 배합하여 환자에게 투여된다.
본 발명의 추가의 양태는, 상기 및 하기의 설명에 의해 그리고 실시예에 의해 당업자에게 명백해진다.
정의
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 "활성 성분"이란 용어는 본 발명에 따른 SGLT2 억제제인 엠파글리플로진을 의미한다. "활성 성분"은 본원 명세서에서 종종 "활성 물질"로도 나타낸다.
인간 환자의 "체질량 지수" 또는 "BMI"라는 용어는, 킬로그램으로 나타낸 체중을 미터로 나타낸 키의 제곱으로 나눈 값으로서, BMI는 kg/㎡의 단위를 갖는다.
용어 "과체중"은 개인의 BMI가 25kg/㎡ 이상 30kg/㎡ 이하인 상태로 정의된다. 용어 "과체중" 및 "비만 전단계(pre-obese)"는 상호 교환적으로 사용된다.
용어 "비만" 또는 "비만인 상태(being obese)" 등은 개인이 30kg/㎡ 이상의 BMI를 갖는 상태로 정의된다. WHO의 정의에 따르면, 용어 비만은 다음과 같이 분류될 수 있다: 용어 "클래스 I 비만"은 BMI가 30kg/㎡ 이상 35kg/㎡ 미만인 상태이고; 용어 "클래스 II 비만"은 BMI가 35kg/㎡ 이상 40kg/㎡ 미만인 상태이고; 용어 "클래스 III 비만"은 BMI가 40kg/㎡ 이상인 상태이다.
적응증 비만은, 특히 외인성 비만, 고인슐린혈증 비만, 형질 증식 비만, 뇌하수체 비만, 형질 저하 비만, 갑상샘저하 비만, 시상하부 비만, 대증 비만, 영아 비만, 상체 비만, 소화관 비만, 생식샘 저하 비만, 중심부 비만, 내장 비만, 복부 비만을 포함한다.
용어 "내장 비만"은, 허리-대-엉덩이 비가 남성에서 1.0 이상, 여성에서 0.8 이상으로 측정되는 상태로 정의된다. 이는 인슐린 저항성 및 당뇨병 전단계 발현 위험을 정의한다.
용어 "복부 비만"은 일반적으로, 허리 둘레가 남성에서 >40인치 또는 102cm, 여성에서 >35인치 또는 94cm인 상태로 정의된다. 일본인 또는 일본인 환자와 관련하여, 복부 비만은 남성에서 ≥85cm, 여성에서 ≥90cm의 허리 둘레로 정의될 수 있다(예를 들어, 일본의 대사 증후군 진단 위원회의 조사 참조).
용어 "정상 혈당"은, 대상체가 정상 범위, 70mg/dL(3.89mmol/L) 이상 100mg/dL(5.6mmol/L) 미만의 공복 혈당 농도를 갖는 상태로 정의된다. 용어 "공복"은 의학 용어로서 일반적인 의미를 갖는다.
용어 "고혈당"은, 대상체가 정상 범위를 초과하는, 100mg/dL(5.6mmol/L) 이상의 공복 혈당 농도를 갖는 상태로 정의된다. 용어 "공복"은 의학 용어로서 일반적인 의미를 갖는다.
용어 "저혈당"은 대상체가 정상 범위 미만, 특히 70mg/dL(3.89mmol/L) 미만의 혈당 농도를 갖는 상태로 정의된다.
용어 "식후 고혈당"은, 대상체가 200mg/dL(11.11mmol/L) 이상의 식후 2시간 혈당치 또는 혈청 포도당 농도를 갖는 상태로 정의된다.
용어 "공복 혈당 장애" 또는 "IFG"는, 대상체가 100 내지 125mg/dl(즉, 5.6 내지 6.9mmol/l, 특히 110mg/dL 이상 126mg/dl(7.00mmol/L) 미만의 공복 혈당 농도 또는 공복 혈청 포도당 농도를 갖는 상태로 정의된다. "정상 공복 혈당"을 갖는 대상체는, 100mg/dl 미만, 즉, 5.6mmol/l 미만의 공복 혈당 농도를 갖는다.
용어 "내당능 장애" 또는 "IGT"는, 대상체가 140mg/dl(7.78mmol/L) 이상 200mg/dL(11.11mmol/L) 미만의 식후 2시간 혈당 또는 혈청 포도당 농도를 갖는 상태로 정의된다. 이상 내당능, 즉, 식후 2시간 혈당 또는 혈청 포도당 농도는, 공복 후 75g의 당을 섭취한 후 2시간 후에 혈장 1dL당 당의 mg으로 나타낸 혈당 수준으로 측정될 수 있다. "정상 내당능"이 있는 대상체는 140mg/dl(7.78mmol/L) 미만의 식후 2시간 혈당 또는 혈청 포도당 농도를 갖는다.
용어 "고인슐린 혈증"은, 정상 혈당 여부에 관계없이, 인슐린 저항성을 가진 대상체가, 허리-대-엉덩이 비가 <1.0(남성의 경우) 또는 <0.8(여성의 경우)인 인슐린 저항성이 없는 정상적이고 마른 개인보다, 상승된 공복 또는 식후 혈청 또는 혈장 인슐린 농도를 갖는 상태로 정의된다.
용어 "인슐린 민감화", "인슐린 저항성 개선" 또는 "인슐린 저항성 저하"는 동의어이며, 상호 교환하여 사용된다.
용어 "인슐린 저항성"은, 당 부하에 대한 정상적인 반응을 초과하는 순환되는 인슐린 수준이 정상 혈당 상태를 유지하는 데 필요한 상태로 정의된다(Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9). 인슐린 저항성을 측정하는 방법은 정상 혈당-고인슐린 혈증 클램프 시험이다. 당에 대한 인슐린의 비는 조합된 인슐린-당 주입 기술의 범위 내에서 결정된다. 당 흡수가, 조사된 백그라운드 모집단(background population)의 25퍼센트보다 낮은 경우(WHO 정의) 인슐린 저항성이 있는 것으로 밝혀진다. 정맥내 내당능 시험 동안, 혈액 내의 인슐린 및 당 농도가 고정된 시간 간격으로 측정되고, 이들로부터 인슐린 저항성이 계산되는 일명 최소 모델이 클램프 시험보다 덜 힘들다. 상기 방법을 사용하면, 간과 주변 사이의 인슐린 저항성을 구분할 수 없다.
또한, 치료법에 대한 인슐린 저항성, 인슐린 감수성 및 고인슐린 혈증을 갖는 환자의 반응인 인슐린 저항성은, 인슐린 저항성의 신뢰할 수 있는 지표인 "인슐린 저항성에 대한 항상성 모델 평가(HOMA-IR)" 점수를 평가함으로써 정량화될 수 있다(Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5). 또한, 인슐린 감수성에 대한 HOMA-지수의 측정 방법(Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), 인슐린에 대한 손상되지 않은 프로인슐린의 비(Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459) 및 정상 혈당 클램프 연구(euglycemic clamp study)에 대한 손상되지 않은 프로인슐린의 비의 측정 방법이 추가로 언급된다. 또한, 혈장 아디포넥틴 수준을 인슐린 감수성의 잠재적인 대리 변수로서 모니터링할 수 있다. 항상성 평가 모델(HOMA)-IR 점수에 의한 인슐린 저항성 평가는 다음 수학식으로 계산된다(Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8):
HOMA-IR = [공복 혈청 인슐린(μU/mL)] × [공복 혈장 포도당(mmol/L)/22.5]
HOMA-IR 점수를 계산하여 이들 개인에서의 인슐린 저항성을 확인할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 인슐린 저항성은, 개인의 HOMA-IR 점수가 >4.0이거나, HOMA-IR 점수가 당 및 인슐린 검정을 실시하는 실험실에 대해 정의된 정상의 상한을 초과하는 임상 상태로 정의된다.
일반적으로, 인슐린 저항성을 평가하기 위해 일상적인 임상 시험에서 다른 파라미터들이 사용된다. 바람직하게는, 환자의 트리글리세라이드 농도는, 예를 들어, 증가된 트리글리세라이드 수준이 인슐린 저항성의 존재와 유의하게 상관되기 때문에 사용된다.
인슐린 저항성을 가질 가능성이 있는 개인은 다음 성질들 중 둘 이상을 갖는 사람이다: 1) 과체중 또는 비만, 2) 고혈압, 3) 고지질 혈증, 4) IGT 또는 IFG 또는 2형 당뇨병 진단 중 하나 이상의 1등급.
IGT 또는 IFG 또는 2형 당뇨병의 발현 소질이 있는 환자는, 고인슐린 혈증을 가진 정상 혈당의 환자이며, 정의상 인슐린 저항성이 있다. 인슐린 저항성을 가진 일반적인 환자는 일반적으로 과체중이거나 비만이다. 인슐린 저항성이 검출될 수 있다면, 이는 특히 당뇨병 전단계의 존재의 강력한 증거이다. 따라서, 당 항상성을 유지하기 위해서는 건강한 사람만큼 2 내지 3배의 인슐린이 필요할 수 있으며, 그렇지 않은 경우 모든 임상 증상을 야기할 수 있다.
"당뇨병 전단계"는, 정상 내당능(NGT)과 현성 2형 당뇨병(T2DM) 사이의 중간 단계를 나타내며, 중간 고혈당증으로 나타내는 일반적인 용어이다. 따라서, 본 발명의 일 양태에서, "당뇨병 전단계"는, HbA1c가 5.7% 이상 6.5% 미만인 경우 개인에서 진단된다. 본 발명의 다른 양태에 따르면, "전당뇨"는 내당능 장애(IGT)를 단독으로 갖는 개인, 공복 당 장애(IFG)를 단독으로 갖는 개인, 또는 IGT와 IFG 둘 다를 갖는 개인의 3그룹을 나타낸다. IGT 및 IFG는 일반적으로 뚜렷하게 구분되는 병태생리학적 병인을 갖지만, IGT 및 IFG 둘 다의 특징을 갖는 혼합된 상태도 환자에 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, "전당뇨" 진단을 받은 환자는, IGT 진단받은 개인 또는 IFG 진단받은 개인 또는 IGT와 IFG 둘 다 진단받은 개인이다. 미국 당뇨병 협회(ADA)에 따른 그리고 본 발명의 문맥에서의 정의에 따라, "당뇨병 전단계"를 갖는 것으로 진단되는 환자는 다음을 갖는 개인이다:
a) 75g 경구 내당능 시험(OGTT)으로 측정하여, <100mg/dL[1mg/dL = 0.05555mmol/L]의 공복 혈장 포도당(FPG) 농도, 및 ≥140mg/dL 및 <200mg/dL 범위의 2시간 혈장 포도당(PG) 농도(즉, IGT); 또는
b) 75g 경구 내당능 시험(OGTT)으로 측정하여, ≥100mg/dL 및 <126mg/dL의 공복 혈장 포도당(FPG) 농도, 및 <140mg/dL의 2시간 혈장 포도당(PG) 농도(즉, IFG); 또는
c) 75g 경구 내당능 시험(OGTT)으로 측정하여, ≥100mg/dL 및 <126g/dL의 공복 혈장 포도당(FPG) 농도, 및 ≥140mg/dL 및 <200mg/dL의 2시간 혈장 포도당(PG) 농도(즉, IGT 및 IFG).
"당뇨병 전단계" 환자는 2형 당뇨병의 발현이 쉬워진 개인이다. 당뇨병 전단계은 IGT의 정의를 확장하여 높은 정상 범위 = 100mg/dL 내의 공복 혈당을 갖는 개인을 포함한다(J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484). 당뇨병을 심각한 건강 위협으로 간주하기 위한 과학적 및 의학적 근거는, 미국 당뇨병 협회와 미국 국립 당뇨병 및 소화기 및 신장 질환 협회가 공동으로 발표한 "2형 당뇨병의 방지 또는 지연"이라는 제목의 성명서에 정리되어 있다(Diabetes Care 2002; 25:742-749).
췌장 베타 세포 기능의 조사 방법은, 인슐린 민감성, 고인슐린 혈증 또는 인슐린 저항성과 관련한 상기 방법과 유사하다: 베타 세포 기능의 개선이, 예를 들어, 베타 세포 기능에 대한 HOMA 지수(항상성 모델 평가)인 HOMA-B의 측정(Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), 인슐린에 대한 손상되지 않은 프로인슐린의 비의 측정(Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459), 경구 내당능 시험 또는 식사 내성 시험 후 1차 및 2차 인슐린 분비의 측정(Stumvoll et al., Diabetes care 2000, 23: 295-301), 경구 내당능 또는 식사 내성 시험 후 인슐린/C-펩티드 분비의 측정에 의해, 또는 빈번하게 샘플링된 정맥내 내당능 시험 후 고혈당 클램프 연구 및/또는 최소 모델링의 사용(Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81)에 의해 측정될 수 있다.
용어 "1형 당뇨병"은, 대상체가, 췌장 베타 세포 또는 인슐린에 대한 자가 면역의 존재하에, 공복 혈당 또는 혈청 포도당 농도가 125mg/dL(6.94mmol/L) 이상인 상태로 정의된다. 내당능 시험을 실시하면, 당뇨병의 혈당 수준이, 췌장 베타 세포 또는 인슐린에 대한 자가 면역의 존재하에, 빈 위장에 75g의 당을 섭취하고 2시간 후 혈장 1dL당 200mg(11.1mmol/l)을 초과할 것이다. 내당능 시험에서, 75g의 당을 공복 10 내지 12시간 후의 시험될 환자에게 구강 투여하고, 상기 당의 섭취 직전 및 섭취 후 1시간 및 2시간에 혈당 수준을 기록한다. 췌장 베타 세포에 대한 자가 면역의 존재는, 순환하는 섬 세포 자가 항체["1A형 당뇨병"], 즉, GAD65[글루탐산 디카복실라제-65], ICA[섬 세포 세포질], IA-2[티로신 포스파타제 유사 단백질 IA-2의 세포질 내 도메인], ZnT8[아연 전달체-8] 또는 항인슐린 중 적어도 하나의 검출에 의해; 또는 일반적인 순환하는 자가 항체[1B형 당뇨병]의 부재하의 검출되는 것과 같은 자가 면역의 다른 징후에 의해, 즉, 췌장 생검 또는 영상화를 통해 검출되는 바와 같이 관찰될 수 있다. 일반적으로 유전적 소인(예를 들어, HLA, INS VNTR 및 PTPN22)이 존재하지만, 이는 항상 그런 것은 아니다.
용어 "2형 당뇨병" 또는 "T2DM"은, 대상체가 125mg/dL(6.94mmol/L) 이상의 공복 혈당 또는 혈청 포도당 농도를 갖는 상태로 정의된다. 혈당값 측정은 일상적인 의학 분석에서의 표준 절차이다. 내당능 시험을 실시하면, 당뇨병 환자의 혈당 수준은, 빈 위장에 75g의 당을 섭취한 후, 혈장 1dL당 당 200mg(11.1mmol/l)을 초과할 것이다. 내당능 시험에서, 75g의 당을 공복 10 내지 12시간 후의 시험될 환자에게 구강 투여하고, 상기 당의 섭취 직전 및 섭취 후 1시간 및 2시간에 혈당 수준을 기록한다. 건강한 대상체에서, 당을 섭취하기 전의 혈당 수준은, 혈장 1dL당 60 내지 110mg, 당 섭취 1시간 후 1dL당 200mg 이하, 2시간 후에는 1dL당 140mg 이하이다. 2시간 후의 값이 140 내지 200mg이면, 이상 내당능으로 간주된다.
용어 "후기 2형 당뇨병"은, 2차 약물 실패(drug failure), 인슐린 치료법에 대한 징후, 및 미세혈관 및 대혈관 합병증, 예를 들어, 당뇨병 신장병, 또는 관상동맥 심장 질환(CHD)으로의 진행을 갖는 환자를 포함한다.
용어 "LADA"("성인의 잠재성 자가 면역 당뇨병")는, 2형 당뇨병의 임상 진단이 있으면서 췌장 베타 세포에 대한 자가 면역성이 있는 것으로 감지된 환자를 나타낸다. 성인의 잠재성 자가 면역 당뇨병(LADA)은, 느린 진행성 1형 당뇨병(T1DM), "경증" T1DM, 비-인슐린 의존성 1형 DM, 1½형 당뇨병, 이중 당뇨병 또는 항체 양성 2형 DM(T2DM)으로도 알려져 있다. LADA는 종종 명확하게 정의되어 있지 않으며, T1DM과는 반대로, 급속 진행성 β-세포 부전으로 인한 심각한 체중 감소 및 케톤산증을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다.
용어 "HbA1c"는, 헤모글로빈 B쇄의 비효소적 당화의 생성물을 나타낸다. 이의 측정은 당업자들에게 널리 공지되어 있다. 당뇨병 치료의 모니터링에서, HbA1c값은 특히 중요하다. HbA1c의 생성이 혈당 수준 및 적혈구의 수명에 필수적으로 따르기 때문에, "혈당 기억(blood sugar memory)"의 의미에서 HbA1c는 이전 4 내지 6주의 평균 혈당 수준을 나타낸다. 집중적인 당뇨병 치료에 의해 HbA1c값이 일정하게 잘 조정된 당뇨병 환자(즉, 샘플 중 총 헤모글로빈이 <6.5%)는, 당뇨병 미세혈관병증에 대해 유의하게 보다 잘 보호된다. 예를 들면, 메트포르민 자체는 당뇨병에서 1.0 내지 1.5% 오더의 HbA1c값의 평균 개선을 달성한다. 이러한 HbA1c값의 감소는, <7% 또는 <6.5%, 바람직하게는 <6%의 HbA1c의 바람직한 표적 범위를 달성하기 위해 모든 당뇨병에서 충분하지 않다.
용어 "불충분한 혈당 조절" 또는 "부적절한 혈당 조절"은, 본 발명의 범위에서, 환자가 6.5% 초과, 특히 7.0% 초과, 보다 더 바람직하게는 7.5% 초과, 특히 8% 초과의 HbA1c값을 나타내는 상태를 의미한다.
"대사 증후군 X"로도 언급되는 "대사 증후군"(대사 장애의 문맥으로 사용되는 경우, "이상 대사 증후군"으로 언급됨)은, 주요 특징으로 인슐린 저항성을 갖는 증후군 복합(syndrome complex)이다(Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7). ATP III/NCEP 가이드라인(Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497)에 따라서, 다음 위험 인자들 중 3개 이상이 존재하는 경우 대사 증후군으로 진단된다:
1. 남성에서 허리 둘레 >40인치 또는 102cm, 및 여성에서 >35인치 또는 94cm로 정의되거나; 또는 일본인 또는 일본인 환자에 대해서는 남성에서 허리 둘레 ≥85cm 및 여성에서 ≥90cm로 정의되는, 복부 비만;
2. 트리글리세라이드: ≥150mg/dL
3. 남성에서 <40mg/dL의 HDL-콜레스테롤
4. 혈압 ≥130/85mmHg(SBP ≥130 또는 DBP ≥85)
5. 공복 혈당 ≥100mg/dL
NCEP 정의는 입증되었다(Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7). 혈중 트리글리세라이드 및 HDL 콜레스테롤도 의학적 분석에서 표준 방법에 의해 측정될 수 있고, 예를 들면, 문헌[Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000]에 기재되어 있다.
일반적으로 사용되는 정의에 따라서, 고혈압은 수축기 혈압(SBP)이 140mmHg의 값을 넘고, 확장기 혈압(DBP)이 90mmHg의 값을 넘는 경우 진단된다. 환자가 현성 당뇨병으로 고통받는 경우, 통상적으로 수축기 혈압을 130mmHg 미만 수준으로 감소시키고 확장기 혈압을 80mmHg 미만으로 저하시킬 것이 권장된다.
용어 "엠파글리플로진"은, 예를 들어 WO 2005/092877에 개시된 바와 같은 다음 화학식의 SGLT2 억제제인 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠을 나타낸다:
합성 방법은 문헌, 예를 들어 WO 06/120208 및 WO 2011/039108에 개시되어 있다. 본 발명에 따라, 엠파글리플로진의 정의는 이의 수화물, 용매화물 및 다형 형태, 및 이의 프로드럭(prodrug)도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 유리한 결정성 형태의 엠파글리플로진은 WO 2006/117359 및 WO 2011/039107에 기재되어 있으며, 상기 문헌들은 이의 전문이 본원 명세서에 포함된다. 이러한 결정성 형태는 SGLT2 억제제의 양호한 생체이용률을 가능하게 하는 우수한 용해도 특성을 갖는다. 또한, 결정성 형태는 물리화학적으로 안정하고, 따라서 약제학적 조성물의 양호한 저장 안정성을 제공한다. 바람직한 약제학적 조성물, 예를 들어 정제와 같은 경구 투여용 고형 제형이 WO 2010/092126에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 이의 전문이 본원 명세서에 포함된다.
용어 "치료" 및 "치료하는"은, 상기 병태, 특히 현성 형태의 병태가 이미 발현된 환자의 치료학적 치료를 포함한다. 치료학적 치료는, 특정 적응증의 증상을 완화시키기 위한 증상 치료일 수 있거나, 적응의 상태를 역전시키거나 부분적으로 역전시키기 위한 또는 질환의 진행을 멈추거나 늦추기 위한 인과적 치료일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은 예를 들어 일정 기간에 걸친 치료학적 치료 및 만성 치료로서 사용될 수 있다.
용어 "예방적으로 치료하는", "방지적으로 치료하는" 및 "방지"는, 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 상기 언급된 병태를 발현할 위험이 있는 환자의 치료를 포함하며, 따라서 상기 위험을 감소시킨다.
용어 "정제"는, 코팅되지 않은 정제 및 하나 이상의 코팅을 갖는 정제를 포함한다. 또한, "용어" 정제는, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 층을 갖는 정제 및 가압 코팅된 정제를 포함하며, 상기 각각의 유형의 정제는 코팅되지 않거나 하나 이상의 코팅을 가질 수 있다. 용어 "정제"는, 소형, 용융, 씹기 쉬운, 발포성 및 구강 붕괴성 정제도 포함한다.
용어 "약전(pharmacopoe 및 pharmacopoeias)"은, 표준 약전, 예를 들어 "USP 31-NF 26 내지 2차 보완"(미국 약전 협약) 또는 "유럽 약전 6.3"(유럽 의약청 및 건강 관리국, 2000-2009)을 나타낸다.
용어 "만성 신장 질환"은, 건강에 영향을 미치면서 3개월 이상 존재하는 신장 구조 이상 또는 신장 기능 이상으로 정의된다. CKD는 원인, GFR 부류 및 알부민뇨 부류(CGA)에 따라 분류된다.
CKD는 5단계로 분류되며, 1단계는 90 이상의 정상 GFR(mL/min/1.73㎡)을 갖는 신장 손상이고; 2단계는 GFR의 약간의 감소(GFR 60 내지 89)를 갖는 신장 손상이고; 3단계는 GFR의 중간 정도의 감소(GFR 30 내지 59)이고; 4단계는 GFR의 심각한 감소(GFR 15 내지 29)이고; 5단계는 신부전(GFR <15 또는 투석)이다. 3단계는 GFR의 약간의 감소 내지 중간 정도의 감소(GFR 45 내지 59)인 3A단계와, GFR의 중간 정도의 감소 내지 심각한 감소(GFR 30 내지 44)인 3B단계로 세분되었다.
용어 "알부민뇨"는 알부민의 정상 양보다 많은 양이 소변에 존재하는 병태로 정의된다. 알부민뇨는, 알부민 배설률(AER) 및/또는 소변 내 알부민-대-크레아티닌 비(ACR)(UACR로도 나타냄)에 의해 결정될 수 있다. CKD에서의 알부민뇨 부류는 다음과 같이 정의된다.
부류 A1은 알부민뇨를 나타내지 않으며, 부류 A2는 미세알부민뇨를 나타내고, 부류 A3은 거대알부민뇨를 나타낸다. 부류 A1의 진행은 일반적으로 미세알부민뇨(A2)로 이어지지만, 거대알부민뇨(A3)를 직접적으로 초래할 수도 있다. 미세알부민뇨(A2)의 진행은 거대알부민뇨(A3)를 초래한다.
용어 "eGFR"은, 추산된 사구체 여과율(GFR)을 나타낸다. GFR은 신장을 통해 여과된 유체의 유속을 나타낸다. 추산된 GFR은, 혈청 크레아티닌 값에 기초하여, 예를 들어. 만성 신장 질환 역학 협력(CKD-EPI) 방정식((CKD-EPI)cr로도 축약함), 콕크로프트-골트(Cockcroft-Gault) 식 또는 신장 질환에서의 식이 수정(MDRD) 식을 사용하여 계산될 수 있으며, 상기 식들은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 양태에 따르면, 추산된 사구체 여과율(eGFR)은 CKD-EPI 방정식에 기초하여 혈청 크레아티닌 값, 연령, 성별 및 인종으로부터 유도된다:
GFR = 141×min(Scr/κ, 1)α×max(Scr/κ, 1)-1.209×0.993연령×1.018[여성인 경우]×1.159[흑인인 경우]
상기 방정식에서,
Scr은 mg/dL로 나타내는 혈청 크레아티닌이고,
κ는 여성의 경우 0.7이고, 남성의 경우 0.9이고,
α는 여성의 경우 -0.329이고, 남성의 경우 -0.411이고,
min은 Scr/κ 또는 1 중 최소값을 나타내고,
max는 Scr/κ 또는 1 중 최대값을 나타낸다.
본 발명의 목적을 위해, 환자의 신장 장애 정도는 다음의 추산된 사구체 여과율(eGFR)에 의해 정의된다:
정상 신장 기능(CKD 1단계): eGFR≥90mL/min/1.73㎡
경증 신장 장애(CKD 2단계): eGFR≥60mL/min/1.73㎡ 내지 <90mL/min/1.73㎡
중등증 신장 장애(CKD 3단계): eGFR≥30mL/min/1.73㎡ 내지 <60mL/min/1.73㎡
중증 신장 장애(CKD 4단계): eGFR≥15mL/min/1.73㎡ 내지 <30mL/min/1.73㎡
신부전(CKD 5단계): eGFR<15mL/min/1.73㎡
본 발명에 따르면, 중등증 신장 손상은 2개의 하위 단계로 추가로 나뉠 수 있다:
중등증 A 신장 장애(CKD 3A): eGFR≥45mL/min/1.73㎡ 내지 <60mL/min/1.73㎡
중등증 B 신장 장애(CKD 3B): eGFR≥30mL/min/1.73㎡ 내지 <45mL/min/1.73㎡
엠파글리플로진은, 혈당 조절의 개선 및 뇨 당 배설의 증가로 인한 체중 감소 이외에도, 이뇨 효과, 감소된 동맥 경직도 및 감소된 직접적인 혈관 효과를 보여준다(Cherney et al., Cardiovasc Diabetol. 2014;13:28; Cherney et al., Circulation. 2014;129:587-597). EMPA-REG OUTCOME™ 연구에서, 엠파글리플로진은 2형 당뇨병 환자 및 심혈관 위험이 높은 환자에서 심혈관계 사망, 심부전으로 인한 입원 및 전체 사망률을 감소시켰음이 입증되었다(Zinman et al., N Engl J Med. 2015;373:2117-2128). 엠파글리플로진으로의 치료가, 심장 박동수의 임상적으로 관련된 변화가 없이 혈압 강하를 발생시켜, 심장 산소 요구량의 대리 지표인 심근부담도(rate pressure product(RPP))를 향상시키는 것이 관찰되었다. 또한, 엠파글리플로진은, 이뇨제를 사용하여 관찰된 증가와는 대조적으로, 임상적으로 관련된 반사-매개 교감 신경 활성화와 관련이 없는 것으로 확인되었다. 신장 내에서의 변경된 포도당 및 나트륨 경사도(gradient)가 교감 신경 억제성 구심 신장 신경 신호를 생성할 수 있는 것으로 추정할 수 있다. 교감 신경 활성화의 부족은, 엠파글리플로진의 유리한 심혈관 및 신장 프로파일(심장 신장 축(cardiorenal axis))에 기여할 수 있다. 기전적(mechanistic) 고려 사항, 예를 들어 인간의 자율적인 심혈관 조절에 대한 엠파글리플로진의 영향을 포함하는 임상적 및 비임상적 연구에 기초하여, 특정 환자에서의 특정 질환 및 병태를 치료하거나, 특정 질환 및 병태의 진행을 방지하거나 특정 질환 및 병태의 진행을 느리게 하거나, 또는 특정 질환 및 병태, 특히 만성 신장 질환 및 심혈관계 사망의 위험의 감소에서의 엠파글리플로진의 사용이, 상기 및 하기에 설명된다.
일 양태에 따라, 본 발명은 만성 신장 질환 환자에서 만성 신장 질환을 치료하거나, 만성 신장 질환의 진행 위험을 감소시키거나 만성 신장 질환의 진행을 느리게 하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 엠파글리플로진을 상기 환자에게 투여함을 포함한다.
일 양태에 따라, 본 발명은, 만성 심부전으로 진단되지 않은 환자에서 만성 신장 질환을 치료하고, 만성 신장 질환을 방지하고, 만성 신장 질환에 대해 보호하고, 만성 신장 질환의 위험을 감소시키고, 만성 신장 질환의 발생을 지연시키고/지연시키거나 만성 신장 질환의 진행을 지연시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 엠파글리플로진을 상기 환자에게 투여함을 포함하며, 상기 환자는 비-당뇨병 환자이다. 특히, 상기 양태는, 환자에서 만성 신장 질환을 치료하고/치료하거나 만성 신장 질환의 진행을 지연시키는 방법에 관한 것이다. 상기 양태의 일 양태에 따르면, 환자는 3a단계 및/또는 3b단계 만성 신장 질환을 포함하여, 3단계 만성 신장 질환 환자이다. 상기 양태의 또 다른 측면에 따르면, 환자는 4단계 만성 신장 질환 환자이다.
만성 신장 질환(CKD)은 만성 신장 질환(chronic renal disease)으로도 알려져 있으며, 몇 달 또는 몇 년에 걸쳐 신장 기능이 점진적으로 상실된다. 신장 질환, 신장 기능 장애 또는 신장 장애가 있는 환자는, 사구체 여과율(GFR, mL/min/1.73㎡)에 따라 (달리 주의하지 않는 경우) 5개의 질환 단계: 정상 GFR≥90에 지속적인 알부민뇨(예를 들어, UACR≥30mg/g) 또는 알려진 구조적 또는 유전적 신장 질환을 함께 가짐을 특징으로 하는 1단계; 경증 신장 장애를 나타내는, GFR의 약간의 감소(60 내지 89의 GFR)를 특징으로 하는 2단계; 중등증 신장 장애를 나타내는. GFR의 중간 정도의 감소(30 내지 59의 GFR)를 특징으로 하는 3단계; 중증 신장 장애를 나타내는, GFR의 심각한 감소(15 내지 29의 GFR)를 특징으로 하는 4단계; 및 확립된 신부전(말기 신장 질환, ESRD)을 나타내는, 투석을 필요로 하거나 GFR<15를 특징으로 하는 말기 5단계로 층화될 수 있는 만성 신부전 또는 만성 신장 장애 환자를 포함할 수 있다.
만성 신장 질환 및 이의 단계(CKD 1 내지 5)는 일반적으로, 예를 들어 신장 손상(알부민뇨) 또는 손상된 추산된 사구체 여과율(<60[ml/min/1.73㎡]의 GFR, 신장 손상을 갖거나 갖지 않음)에 따라 특징지어지거나 분류될 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 경증 신장 장애는 2단계 만성 신장 질환에 해당하며, 본 발명에 따른 중등증 신장 장애는 일반적으로 3단계 만성 신장 질환에 해당하며, 본 발명에 따른 중증 신장 장애는 일반적으로 4단계 만성 신장 질환에 해당한다. 마찬가지로, 본 발명에 따른 중등증 A 신장 장애는 일반적으로 3A단계 만성 신장 질환에 해당하고, 본 발명에 따른 중등증 B 신장 장애는 일반적으로 3B단계 만성 신장 질환에 해당한다.
일 양태에 따르면, 본 발명은 만성 신장 질환 환자에서 심혈관계 사망의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
일 양태에 따르면, 본 발명은 만성 신장 질환 환자에서 모든 원인에 의한 사망 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
일 양태에 따르면, 본 발명은 만성 신장 질환 환자에서 입원 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
일 양태에 따르면, 본 발명은 만성 신장 질환 환자에서 심부전 입원의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
일 양태에 따르면, 본 발명은 만성 신장 질환 환자에서 모든 원인에 의한 입원 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 만성 신장 질환 환자에서, 심혈관계 사망(치명적 뇌졸중, 치명적 심근 경색 및 급사를 포함함), 비-치명적 심근 경색(무증상 심근 경색 제외), 비-치명적 뇌졸중(일명 3-포인트 MACE) 중 어느 것의 위험을 감소시키기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 심혈관 이벤트의 발생 위험을 방지하거나, 심혈관 이벤트의 발생 위험을 감소시키거나, 심혈관 이벤트의 발생을 지연시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 물질과 병용된 엠파글리플로진을 CKD 환자에게 투여함을 포함한다. 일 양태에서, 심혈관 이벤트는, 심혈관계 사망, 비-치명적 심근 경색, 비-치명적 뇌졸중, 불안정한 협심증으로 인한 입원, 및 입원이 필요한 심부전으로부터 선택된다. 일 양태에서, 심혈관계 사망은 치명적 심근 경색 또는 치명적 뇌졸중으로 인한 것이다. 일 양태에서, 심혈관계 사망은 갑작스런 사망 또는 심부전 사망으로 인한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 만성 신장 질환 환자에서 만성 신장 질환을 치료하거나, 만성 신장 질환의 위험을 감소시키거나, 만성 신장 질환의 진행을 느리게 하고, 심혈관계 사망 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함한다. 일 양태에서, 환자는 중간 정도로 또는 심각하게 감소된 신장 기능 또는 상승된 알부민뇨 수준, 예를 들어 예를 들어 ≥200mg/g을 갖는다.
일 양태에서, 환자는 ≥20mL/min/1.73㎡ 내지 <45mL/min/1.73㎡의 eGFR을 갖는다. 일 양태에서, 환자는 ≥20mL/min/1.73㎡의 eGFR 및 ≥200mg/g의 뇨 알부민-대-크레아티닌 비(UACR)를 갖는다. 일 양태에서, 환자는 ≥45mL/min/1.73㎡ 및 <90mL/min/1.73㎡의 eGFR 및 ≥200mg/g의 뇨 알부민-대-크레아티닌 비(UACR)를 갖는다.
일 양태에서, 환자는 RAAS(renin-angiotensin-aldosterone system) 억제제로 치료된다. 일 양태에서, 환자는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 및/또는 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)로 치료된다. 일 양태에서, 환자는 CKD 위험 이자를 치료하기 위한 국내/국제 지침에 따른 치료 표준에 따른다.
일 양태에서, 환자는 비-당뇨병 환자이다. 일 양태에서, 환자는 당뇨병 전단계 환자 또는 2형 또는 1형 당뇨병 환자이다.
일 양태에서, 환자는 비-당뇨병 환자 및 비-당뇨병 전단계 환자이다. 일 양태에서, 환자는 심혈관 이벤트의 위험이 없거나 심혈관 이벤트의 위험이 높다. 일 양태에서, 환자는 만성 심부전 환자, 특히 HFrEF(감소된 박출률을 갖는 심부전) 및/또는 HFpEF(보존된 박출률을 갖는 심부전) 환자가 아니다.
일 양태에서, 에파글리프로진은 1 내지 25mg의 범위, 예를 들어 10mg 또는 25mg의 용량으로 투여된다. 일 양태에서, 엠파글리플로진은 1일 1회 환자에게 투여된다.
일 양태에서, 엠파글리플로진은 다음 요소들 중 어느 것의 최초 발생까지의 시간을 늦추거나 지연시킨다:
● CV 사망
● 예를 들어 (CKD-EPI)cr을 통한 eGFR의 40% 이상의 지속적인 감소
● 다음 중 어느 것에 의해 정의되는 ESRD의 발생:
○ 연속적인 신장 대체 치료법(투석 또는 신장 이식), 또는
○ ≥30mL/min/1.73㎡의 기저선 eGFR을 갖는 환자의 경우 <15mL/min/1.73㎡의 지속적인 eGFR, 또는 <30mL/min/1.73㎡의 기저선 eGFR을 갖는 환자의 경우 <10mL/min/1.73㎡의 지속적인 eGFR
일 양태에서, 엠파글리플로진은 다음 중 하나 이상에 의해 정의되는 바와 같은 신장 질환의 진행의 최초 발생까지의 시간을 늦추거나 지연시킨다:
○ 예를 들어 (CKD-EPI)cr을 통한 eGFR의 40% 이상의 지속적인 감소
○ <10mL/min/1.73㎡의 지속적인 eGFR
○ 연속적인 신장 대체 치료법(투석 또는 신장 이식)에 의해 정의되는 ESRD의 발생, 또는
○ 신장 사망
일 양태에서, 엠파글리플로진은 다음 요소들 중 어느 것의 최초 발생까지의 시간을 늦추거나 지연시킨다:
● 모든 원인에 의한 사망 또는 모든 원인에 의한 입원
● 모든 원인에 의한 입원
● 모든 원인에 의한 사망
● (예를 들어 (CKD-EPI)cr을 통한) 기저선으로부터의 eGFR 변화 기울기
● 심혈관계 사망 또는 심부전증 입원
한 가지 측면에서 엠파글리플로진은 다음 요소들 중 어느 하나의 시간을 늦추거나 지연시킨다:
● 판정에 의해 확인되는, CV 사망까지의 시간
● 판정에 의해 확인되는, eGFR의 40% 이상의 지속적인 감소가 최초 발생할 때까지의 시간
● 판정에 의해 확인되는, ESRD의 최초 발병까지의 시간
● 판정에 의해 확인되는, 울혈성 심부전에 대한 최초 입원까지의 시간
● 최초 모든 원인에 의한 입원까지의 시간
● 모든 원인에 의한 사망까지의 시간
● 판정에 의해 확인되는, 최초 3-MACE(즉, CV 사망, 비-치명적 MI, 비-치명적 뇌졸중)까지의 시간
● 판정에 의해 확인되는, 모든 원인에 의한 사망, eGFR의 40% 이상의 지속적인 감소, 또는 ESRD 발병의 최초 발생까지의 시간
● 판정에 의해 확인되는, 모든 원인에 의한 사망, eGFR의 50% 이상의 지속적인 감소, 또는 ESRD 발병의 최초 발생까지의 시간
● 판정에 의해 확인되는, 모든 원인에 의한 사망, eGFR의 57% 이상의 지속적인 감소, 또는 ESRD 발병의 최초 발생까지의 시간
● 판정에 의해 확인되는, 복합 신장 종말점(eGFR의 40% 이상의 지속적인 감소, ESRD 발병)의 최초 발생까지의 시간
● 판정에 의해 확인되는, 복합 신장 종말점 2(eGFR의 50% 이상의 지속적인 감소, ESRD 발병)의 최초 발생까지의 시간
● 판정에 의해 확인되는, 복합 신장 종말점 3(eGFR의 57% 이상의 지속적인 감소, ESRD 발병)의 최초 발생까지의 시간
● 판정에 의해 확인되는, eGFR의 57% 이상의 최초 지속적인 감소까지의 시간
● 판정에 의해 확인되는, eGFR의 50% 이상의 최초 지속적인 감소까지의 시간
● 판정에 의해 확인되는, eGFR의 30% 이상의 최초 지속적인 감소까지의 시간
● 판정에 의해 확인되는, 급성 신부전(AKI를 포함함)의 최초 발병까지의 시간
● 판정에 의해 확인되는, AKI의 최초 발병까지의 시간
● 기저선에서 DM 및 HbA1c가 <6.5%인 이력이 없는 것으로 정의되는, DM이 없는 환자에서 (≥6.5%의 HbA1c에 의해 정의되거나, 조사자에 의해 진단되는) DM의 발병까지의 시간
본 발명에 따른 방법에서, 엠파글리플로진은 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 물질과 병용되어 환자에게 투여된다.
상기 및 하기에 기재된 방법의 일 양태에 따라, 환자는 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계 환자, 2형 당뇨병 환자 또는 1형 당뇨병 환자이다.
상기 및 하기 기재된 바와 같은 방법의 또 다른 양태에 따라, 환자는 당뇨병 전단계 환자이다. 상기 양태의 일 양태에 따라, 환자는 5.7% 이상 6.5% 미만의 HbA1c를 갖는다.
상기 및 하기 기재된 바와 같은 방법의 또 다른 양태에 따라, 환자는 당뇨병 전단계 환자 또는 비-당뇨병 환자이다. 상기 양태의 일 양태에 따라, 환자는 6.5% 미만의 HbA1c를 갖는다.
상기 및 하기 기재된 방법의 또 다른 양태에 따라, 환자는 비-당뇨병 환자, 특히 비-당뇨병 환자 및 비-당뇨병 전단계 환자이다. 상기 양태의 일 양태에 따라, 환자는 5.7% 미만의 HbA1c를 갖는다.
또 다른 측면에 따라, 비-당뇨병 환자는 손상된 내당능(IGT)을 나타내지 않으며, 즉, 환자는 정상 내당능을 나타낸다. 예를 들어, 식후 2시간 혈당 또는 혈장 포도당(PG) 농도는 140mg/dl(7.78mmol/L) 이하이다.
또 다른 측면에 따라, 비-당뇨병 환자는 손상된 공복 혈당(IFG)을 나타내지 않으며, 즉, 환자는 정상 공복 혈당을 나타낸다. 예를 들어, 공복 혈장 포도당 농도(FPG)는 100mg/dl 이하, 즉, 5.6mmol/l 이하이다.
특히, 비-당뇨병 환자는 손상된 공복 당(IFG)를 나타내지 않고, 손상된 내당능(IGT)을 나타내지 않으며, 즉, 환자는 정상 내당능 및 정상 내당능을 나타낸다. 예를 들어, 공복 혈장 포도당 농도(FPG)는 100mg/dl 이하, 즉, 5.6mmol/l 이하이고, 식후 2시간 혈당 또는 혈장 포도당(PG) 농도는 140mg/dl(7.78 mmol/L) 이하이다.
상기 및 하기 기재된 바와 같은 방법의 일 양태에 따라, 엠파글리플로진은 1일 0.5 내지 25mg, 예를 들어 1일 1 내지 25mg의 범위의 용량으로, 예를 들어 1일 1mg, 2.5mg, 5mg, 7.5mg, 10mg 또는 25mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 엠파글리플로진의 투여는 1일 1회 또는 2회, 가장 바람직하게는 1일 1회 일어날 수 있다. 예를 들어, 1일 1회 투여에 대한 용량은 10mg 또는 25mg이다. 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다.
본 발명의 특정 측면에 따라, 엠파글리플로진은 1일 10mg의 용량으로 환자에게 투여된다.
본 발명의 또 다른 특정 측면에 따라, 엠파글리플로진은 1일 25mg의 용량으로 환자에게 투여된다.
바람직하게는, 엠파글리플로진은 1일 1회 환자에게 경구 투여된다.
일 양태에서, 본 발명의 의미 내의 환자는, 만성 심부전을 치료하기 위한 약물로 이전에 치료되지 않은 만성 심부전 환자(심부전-약물-비노출(naive) 환자)를 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 의미 내의 환자는, 항당뇨병 약물로 이전에 치료되지 않은 만성 심부전 및 당뇨병 전단계 또는 2형 당뇨병(T2DM)환자(T2DM-약물-비노출 환자)를 포함할 수 있다. 따라서, 일 양태에서, 본원 명세서에 기재된 치료법은 T2DM-약물-비노출 환자에서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 방법은, 만성 심부전 및 인슐린 의존성 환자의 치료에서, 즉, 인슐린, 또는 인슐린의 유도체, 또는 인슐린의 대체제, 또는 인슐린 또는 이의 유도체 또는 대체제를 포함하는 제형으로 치료되었거나, 치료될 것이거나, 치료될 필요가 있는 환자에서 특히 적합하다. 이러한 환자는 2형 당뇨병 환자 및 1형 당뇨병 환자를 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여는 위험을 초래하지 않거나, 저혈당의 위험이 낮다는 것을 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 치료 또는 예방이 유리하게는 저혈당에 대한 증가된 위험을 보이거나 증가된 위험을 갖는 환자에서도 가능하다.
엠파글리플로진의 투여에 의해, 과도한 혈당이 SGLT2 억제 활성에 따라 환자의 소변을 통해 배설되므로, 환자의 체중 증가가 없거나 심지어 체중 감소가 없을 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 방법은, 과체중 및 비만, 클래스 I 비만, 클래스 II 비만, 클래스 III 비만, 내장 비만 및 복부 비만으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 병태로 진단된 만성 심부전 환자에게 유리하게 적합하다. 또한, 본 발명에 따른 방법은 유리하게는 체중 증가가 금지된 환자에게 적합하다.
본 발명이 치료 또는 방지를 필요로 하는 환자를 나타내는 경우, 이는 주로 인간에서의 치료 및 방지에 관한 것이지만, 약제학적 조성물을 수의학 의학에 따라 포유 동물에서도 사용할 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, 성인 환자는 바람직하게는 18세 이상의 인간이다. 또한, 본 발명의 범위 내에서, 환자는 사춘기의 인간, 즉, 6세 내지 17세, 예를 들어 10세 내지 17세, 바람직하게는 13세 내지 17세의 인간이다.
본 발명의 일 양태에 따라, 엠파글리플로진은 하나 이상의 다른 치료학적 물질과 병용하여 환자에게 투여된다. 병용 투여는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일 양태에서, 만성 심부전 치료에 적용되는 활성 물질은, 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNi), 베타 차단제, 알도스테론 길항제(MRA), 디곡신, 이바브라딘 및 이뇨제로부터 선택된다.
일 양태에서, 항당뇨병 물질은, 메트포르민, 설포닐우레아, 나테글리나이드, 레파글리나이드, PPAR-감마 작용제, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 및 인슐린 유사체, GLP-1 및 GLP-1 유사체 및 DPP-4 억제제로부터 선택된다.
일 양태에서, 환자는 만성 심부전 환자에게 적용된 표준 치료 의약을 수여받는다. 상기 양태의 일 양태에서, 엠파글리플로진은 만성 심부전의 치료에서 적용되는 하나 이상의 활성 물질과 병용하여 환자에게 투여된다. 예를 들어, 엠파글리플로진은, 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 베타 차단제, 알도스테론 길항제, 이뇨제, 안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제(ARNi), 미네랄코르티코이드 수용체 길항제 및 이바브라딘으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 물질과 병용하여 투여된다. 상기 양태의 이러일 양태에 따라, 환자는 예를 들어 비-당뇨병 환자 또는 당뇨병 전단계 환자이다.
안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)의 예는, 텔미사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 아질사르탄 및 에프로사르탄이며, 이러한 의약의 일부의 투여량은 예를 들어 아래에 나타낸다:
● 칸데사르탄(Atacand), 4mg, 8mg, 16mg 또는 32mg의 칸데사르탄 실렉세틸
● 에프로사르탄(Teveten), 400mg 또는 600mg
● 이르베사르탄(Avapro), 75mg, 150mg 또는 300mg의 이르베사르탄
● 로사르탄(Cozaar), 25mg, 50mg 또는 100mg의 로사르탄 칼륨
● 텔미사르탄(Micardis), 40mg 또는 80mg
● 텔미사르탄(Micardis HCT), 각각 40mg/12.5mg, 80mg/12.5mg 및 80mg/25mg의 텔미사르탄과 하이드로클로로티아지드
● 텔미사르탄/암로디핀(Twynsta), 텔미사르탄과 암로디핀 각각 40mg/5mg, 40mg/10mg, 80mg/5mg 및 80mg/10mg
● 발사르탄(Diovan), 발사르탄 40mg, 80mg, 160mg 또는 320mg
안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제의 예는, 베나제프릴, 카토프릴, 라미프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 실라자프릴, 퀴나프릴, 캡토프릴, 에날라프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 포시노프릴 및 트란돌라프릴이며, 이러한 의약의 일부의 투여량(들)은 예를 들어 아래에 나타낸다:
● 베나제프릴(Lotensin), 경구 투여용으로 5mg, 10mg, 20mg 및 40mg
● 캅토프릴(Capoten), 경구 투여용 할선 정제(scored tablet)로서 12.5mg, 25mg, 50mg 및 100mg
● 에날라프릴(Vasotec), 2.5mg, 5mg, 10mg, 및 20mg의 경구 투여용 정제
● 포시노프릴(Monopril), 10mg, 20mg, 및 40mg의 경구 투여용 정제
● 리시노프릴(Prinivil, Zestril), 5mg, 10mg, 및 20mg의 경구 투여용 정제
● 모엑시프릴(Univasc), 경구 투여용으로 7.5mg 및 15mg
● 페린도프릴(Aceon), 경구 투여용으로 2mg, 4mg 및 8mg의 강도(strength)
● 퀴나프릴(Accupril), 5mg, 10mg, 20mg 또는 40mg의 경구 투여용 퀴나프릴
● 라미프릴(Altace), 1.25mg, 2.5mg, 5mg, 10mg
● 트란돌라프릴(Mavik), 1mg, 2mg 또는 4mg의 경구 투여용 트란돌라프릴
베타 차단제의 예는, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 셀리프롤롤, 메토프롤롤, 네비볼롤, 프로프라놀롤, 티몰롤 및 카베딜롤이며, 이들 의약의 일부의 투여량(들)은 예를 들어 아래에 나타낸다:
● 아세부톨릴(Sectral), 염산염으로서 200 또는 400mg의 아세부톨릴
● 아테놀롤(Tenormin), 25, 50 및 100mg의 경구 투여용 정제
● 베탁솔롤(Kerlone), 10mg 및 20mg의 경구 투여용 정제
● 비소프롤롤/하이드로클로티아지드(Ziac), 2.5/6mg, 5/6.25mg, 10/6.25mg
● 비소프롤롤(Zebeta), 5mg 및 10mg의 경구 투여용 정제
● 메토프롤롤(Lopressor, Toprol XL), 50 및 100mg의 경구 투여용 정제, 및 5mL의 정맥 투여용 앰플
● 프로프라놀롤(Inderal), 10mg, 20mg, 40mg, 60mg 및 80mg의 경구 투여용 정제
● 티몰롤(Blocadren), 5mg, 10mg 또는 20mg의 경구 투여용 티몰롤 말레에이트
알도스테론 길항제의 예는, 스피로노락톤, 에플레레론, 칸레논 및 피데로논이며, 이들 의약의 일부의 투여량(들)은 예를 들어 아래에 나타낸다:
● 스피로노락톤(예를 들어, Aldactone), 1일 또는 2일 1회 25 또는 50mg
● 에플레레논(예를 들어, Inspra), 1일 1회 25 또는 50mg
이뇨제의 예는, 부메타니드, 하이드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 지파미드, 인다파미드, 푸로세미드, 피레타니드, 토라세미드, 스피로노락톤, 에플레레논, 아밀로라이드 및 트리암테렌이며, 예를 들어, 이들 의약은 티아지드 이뇨제, 예를 들어, 클로르탈리돈, HCT, 루프 이뇨제, 예를 들어, 푸로세미드, 토라세미드 또는 칼륨 보존성 이뇨제, 예를 들어, 에플레레논, 또는 이들의 병용물이며, 이들 의약의 일부의 투여량(들)은 예를 들어 아래에 나타낸다:
● 아밀로라이드(Midamor), 5mg의 무수 아밀로라이드 HCl
● 부메타니드(Bumex), 0.5mg(연두색), 1mg(황색) 및 2mg(담홍색)의 경구 투여용 할선 정제도 가능
● 클로로티아지드(Diuril)
● 클로르탈리돈(Hygroton)
● 푸로세미드(Lasix)
● 하이드로클로로티아지드(Esidrix, Hydrodiuril)
● 인다파미드(Lozol) 및 스피로노락톤(Aldactone)
● 에플레레논(인스프라)
안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제(ARNi)의 예는, 발사르탄과 사쿠비트릴(Entresto)의 병용물이다.
심장 박동 조율기 If 전류의 억제의 예는, 이바브라딘(Procoralan, Corlanor)이다.
칼슘 통로 차단제의 예는, 암로디핀, 니페디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카디핀, 펠로디핀, 라시디핀, 레르카니피딘, 마니디핀, 이스라디핀, 닐바디핀, 베라파밀, 갈로파밀 및 딜티아젬이다.
혈압을 낮추는 의약의 예는, 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 베타 차단제, 이뇨제 및 칼슘 채널 차단제이다.
상기 양태의 또 다른 측면에서, 환자는 2형 당뇨병 환자이고, 엠파글리플로진이, 만성 심부전의 치료에서 적용되는 하나 이상의 활성 물질과 병용되고 하나 이상의 항당뇨병 물질과 병용되어 환자에게 투여된다. 항당뇨병 물질은, 메트포르민, 설포닐우레아, 나테글리나이드, 레파글리나이드, PPAR-감마 작용제, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 및 인슐린 유사체, GLP-1 및 GLP-1 유사체 및 DPP-4 억제제를 포함한다. 이들의 예는 메트포르민, 및 DPPIV 억제제, 예를 들어 시타글립틴, 삭사글리트핀 및 리나글립틴이다. 만성 심부전 치료에서 적용되는 활성 물질은, 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 베타 차단제, 알도스테론 길항제 및 이뇨제를 포함한다.
따라서, 본 발명에 따른 방법의 일 양태에 따라, 엠파글리플로진은 리나글립틴과 병용하여 환자에게 투여된다. 이러일 양태에 따른 환자는 특히 2형 당뇨병 환자이다. 바람직한 용량은 예를 들어, 1일 1회 10mg의 엠파글리플로진 및 1일 1회 5mg의 리나글립틴이다.
따라서, 본 발명에 따른 방법의 또 다른 측면에 따라, 엠파글리플로진은 메트포르민 하이드로클로라이드와 병용하여 환자에게 투여된다. 이러일 양태에 따른 환자는 특히 2형 당뇨병 환자이다. 바람직한 용량은 예를 들어, 1일 1회 10mg의 엠파글리플로진 또는 1일 2회 5mg의 엠파글리플로진 및 1일 2회 500mg, 850mg 또는 1000mg의 메트포르민 하이드로클로라이드이다.
상기 양태의 일 양태에서, 만성 심부전을 치료하기 위한 의약의 수, 투여량 및/또는 요법이 상기 환자에서 감소되는 반면, 엠파글리플로진의 투여는 계속된다. 상기 양태의 또 다른 측면에서, 2형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 의약의 수, 투여량 및/또는 요법이 상기 환자에서 감소되는 반면, 엠파글리플로진의 투여는 계속된다. 상기 양태의 또 다른 측면에서, 2형 당뇨병을 치료하기 위한 의약 및 만성 심부전을 치료하기 위한 의약의 수, 투여량 및/또는 요법이 상기 환자에서 감소되는 반면, 엠파글리플로진의 투여는 계속된다.
상기 측면의 일례에 따라, 엠파글리플로진은, 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 베타 차단제, 알도스테론 길항제, 이뇨제, 안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제(ARNi), 미네랄코르티코이드 수용체 길항제, 및 메트포르민과 병용되거나 리나글립틴과 병용되거나 메트포르민 및 리나글립틴과 병용된 이바브라딘으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 활성 성분과 병용되어 투여된다.
상기 개시된 그룹들에서의 활성 물질의 예는, 이들의 용량 강도, 투여 절차 및 제형을 포함하여 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 메트포르민은, 즉시 방출 또는 연장 방출(extended release) 또는 서방출(slow release) 제형 형태인 메트포르민 하이드로클로라이드를 포함한다. 환자에게 투여되는 메트포르민 하이드로클로라이드의 용량은 1일 500 내지 2,000mg, 예를 들어 1일 750mg, 1,000mg, 1,500mg 및 2,000mg이다.
엠파글리플로진 및 메트포르민은 두 가지 상이한 투여 형태로 별도로 투여되거나, 하나의 투여 형태로 병용될 수 있다. 즉시 방출 제형으로서의 엠파글리플로진과 메트포르민의 병용 투여 형태는 WO 2011/039337에 개시되어 있으며, 예를 들어 SYNJARDI®로 공지되어 있다. 엠파글리플로진이 즉시 방출 제형의 일부이고 메트포르민이 연장 방출 제형의 일부인, 엠파글리플로진과 메트포르민의 병용 투여 형태는, WO 2012/120040 및 WO 2013/131967에 개시되어 있다.
환자에게 투여되는 리나글립틴의 바람직한 용량은 1일 5mg이다.
엠파글리플로진 및 리나글립틴은 두 가지 상이한 투여 형태로 별도로 투여되거나, 하나의 투여 형태로 조합될 수 있다. 엠파글리플로진과 리나글립틴의 병용 투여 형태는, WO 2010/092124에 개시되어 있으며, 예를 들어 GLYXAMBI®로 공지되어 있다.
본 발명 내에서, 본 발명에 따른 병용물, 조성물 또는 투여물은 활성 성분들(component 또는 ingredient)의 동시, 순차 또는 개별 투여를 예상할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
이러한 문맥에서, 본 발명의 의미 내의 "병용" 또는 "병용되는"은, 고정 및 비-고정(예를 들어, 자유) 형태(키트를 포함함)를 비제한적으로 포함하며, 예를 들어, 상기 활성 성분들의 동시 사용, 순차 사용 또는 개별 사용을 사용할 수 있다.
본 발명의 병용 투여는, 활성 성분들을 함께 투여함으로써, 예를 들어, 상기 활성 성분들을 하나의 단일 제형으로 또는 2개의 별도의 제형들로 또는 투여 형태들로 동시에 투여함으로써 실시될 수 있다. 다르게는, 투여는 활성 성분들을 순차적으로, 예를 들어, 2개의 개별 제형들로 또는 투여 형태들로 연속적으로 투여함으로써 실시될 수 있다.
본 발명의 병용 치료법의 경우, 활성 성분들은 별도로 투여될 수 있거나(이는 이들이 별도로 제형화됨을 의미한다) 또는 모두 함께 제형화될 수 있다(이는 이들이 동일한 제제로 또는 동일한 투여 형태로 제형화됨을 의미한다). 따라서, 본 발명의 병용물의 일 성분의 투여는, 병용물의 다른 성분의 투여 전, 투여 동안 또는 투여 후일 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 병용 치료법은, 1차, 2차 또는 3차 치료법, 또는 초기 또는 추가 병용 치료법, 또는 대체 치료법을 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 방법은, 상기 또는 하기에 개시되는 바와 같은 질환 및/또는 병태의 장기 치료 또는 예방에 특히 적합하다. 상기 및 하기에서 사용되는 용어 "장기"는 12주 이상, 바람직하게는 25주 이상, 보다 더 바람직하게는 1년 이상의 기간 내의 환자에서의 치료 또는 투여를 나타낸다.
본 발명에 따른 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물은, 액상 또는 고형 형태의 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태의, 경구 또는 비경 구(근육내, 피하 및 정맥내를 포함) 투여용으로 제형화될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 약제학적 조성물은, 정제, 과립제, 미세 과립제, 분말, 캡슐, 캐플릿(caplet), 연질 캡슐, 환제, 구강 용액, 시럽, 건조 시럽, 츄어블 정제, 트로키제, 발포성 정제, 드롭스, 현탁액, 고속 용해 정제, 구강 고속 분산 정제 등의 형태로 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물 및 투여 형태는 바람직하게는, 제형의 다른 성분들과 상용성이어야 하고 이의 수용자에 대해 유해하지 않아야 한다는 의미에서 "허용 가능"해야 하는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법은, 상기 개시된 바와 같은 질환 및 병태의 치료 및 방지에 유리한 효과를 나타낸다. 유리한 효과는, 예를 들어 효능, 투여 강도, 투여 빈도, 약력학적 성질, 약동학적 성질, 보다 적은 부작용, 편의성, 순응도 등과 관련하여 볼 수 있다.
엠파글리플로진의 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 유리하게는, 본 발명에 따른 화합물은 상기 인용된 특허 출원을 포함하는 문헌에 기재된 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 바람직한 제조방법은 WO 2006/120208 및 WO 2007/031548에 개시되어 있다. 엠파글리플로진과 관련하여, 유리한 결정성 형태는 국제 특허 출원 WO 2006/117359에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 이의 전문이 본원에 포함된다.
본 발명의 추가의 양태, 특징 및 이점은 하기 실시예들로부터 명백해질 수 있다. 하기 실시예들은 본 발명을 제한하지 않고 본 발명의 원리를 예시의 방식으로 설명하는 역할을 한다.
실시예
실시예 1A: 만성 신장 질환 환자의 치료
엠파글리플로진은, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조군, 병렬 그룹 연구에서 환자에게 투여되어, 만성 신장 질환 환자의 표준 치료에, 추가 치료법으로서 1일 1회 10mg의 엠파글리플로진으로의 치료를 위약으로의 치료와 비교한다. 환자의 기간은 바람직하게는 장기 치료, 예를 들어 30 내지 48개월이다.
환자는 다음 중 적어도 하나에 의해 정의된 심장-신장 이벤트의 위험이 높은 만성 신장 질환이 있는 개인을 포함한다:
A) ≥200mg/g 크레아티닌의 UACR로 정의된 매우 높은 수준의 알부민뇨(즉, 거대알부민뇨) 및/또는
B) <45mL/min/1.73㎡의 추산된 GFR을 갖는 손상된 신장 기능.
또한, 환자는 안정한 단일 RAS 차단 배경 치료법(즉, 1일 용량이 변경되지 않는 ACE-억제제 또는 ARB)을 사용하는 환자를 포함한다.
연구의 복합 1차 종말점은 다음 요소들 중 어느 것의 최초 발생까지의 시간이다:
● CV 사망
○ eGFR (CKD-EPI)cr의 40% 이상의 지속적인 감소
○ 다음 중 어느 것에 의해 정의되는 ESRD의 발생:
○ 연속적인 신장 대체 치료법(투석 또는 신장 이식), 또는
○ ≥30mL/min/1.73㎡의 기저선 eGFR을 갖는 환자의 경우 <15mL/min/1.73㎡의 지속적인 eGFR, 또는 <30mL/min/1.73㎡의 기저선 eGFR을 갖는 환자의 경우 <10mL/min/1.73㎡의 지속적인 eGFR
2차 종말점은 다음 요소들 중 어느 것의 최초 발생까지의 시간으로 정의된다:
모든 원인에 의한 사망 또는 모든 원인에 의한 입원
모든 원인에 의한 입원
모든 원인에 의한 사망
기저선으로부터의 eGFR (CKD-EPI)cr 변화 기울기
다른 2차 종말점은 다음 요소들 중 어느 하나이다:
● 모든 원인에 의한 사망 또는 모든 원인에 의한 입원
● 모든 원인에 의한 입원
● 모든 원인에 의한 사망
● (예를 들어 (CKD-EPI)cr을 통한) 기저선으로부터의 eGFR 변화 기울기
● 심혈관계 사망 또는 심부전증 입원
한 가지 측면에서 엠파글리플로진은 다음 요소들 중 어느 하나의 시간을 늦추거나 지연시킨다:
판정에 의해 확인되는, CV 사망까지의 시간
판정에 의해 확인되는, eGFR의 40% 이상의 지속적인 감소가 최초 발생할 때까지의 시간
판정에 의해 확인되는, ESRD의 최초 발병까지의 시간
판정에 의해 확인되는, 울혈성 심부전에 대한 최초 입원까지의 시간
최초 모든 원인에 의한 입원까지의 시간
모든 원인에 의한 사망까지의 시간
판정에 의해 확인되는, 최초 3-MACE(즉, CV 사망, 비-치명적 MI, 비-치명적 뇌졸중)까지의 시간
판정에 의해 확인되는, 모든 원인에 의한 사망, eGFR의 40% 이상의 지속적인 감소, 또는 ESRD 발병의 최초 발생까지의 시간
판정에 의해 확인되는, 모든 원인에 의한 사망, eGFR의 50% 이상의 지속적인 감소, 또는 ESRD 발병의 최초 발생까지의 시간
판정에 의해 확인되는, 모든 원인에 의한 사망, eGFR의 57% 이상의 지속적인 감소, 또는 ESRD 발병의 최초 발생까지의 시간
판정에 의해 확인되는, 복합 신장 종말점(eGFR의 40% 이상의 지속적인 감소, ESRD 발병)의 최초 발생까지의 시간
판정에 의해 확인되는, 복합 신장 종말점 2(eGFR의 50% 이상의 지속적인 감소, ESRD 발병)의 최초 발생까지의 시간
판정에 의해 확인되는, 복합 신장 종말점 3(eGFR의 57% 이상의 지속적인 감소, ESRD 발병)의 최초 발생까지의 시간
판정에 의해 확인되는, eGFR의 57% 이상의 최초 지속적인 감소까지의 시간
판정에 의해 확인되는, eGFR의 50% 이상의 최초 지속적인 감소까지의 시간
판정에 의해 확인되는, eGFR의 30% 이상의 최초 지속적인 감소까지의 시간
판정에 의해 확인되는, 급성 신부전(AKI를 포함함)의 최초 발병까지의 시간
판정에 의해 확인되는, AKI의 최초 발병까지의 시간
기저선에서 DM 및 HbA1c가 <6.5%인 이력이 없는 것으로 정의되는, DM이 없는 환자에서 (≥6.5%의 HbA1c에 의해 정의되거나, 조사자에 의해 진단되는) DM의 발병까지의 시간
실시예 1B: 만성 신장 질환 환자의 치료
엠파글리플로진은, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조군, 병렬 그룹 연구에서 환자에게 투여되어, 만성 신장 질환 환자의 표준 치료에, 추가 치료법으로서 1일 1회 10mg의 엠파글리플로진으로의 치료를 위약으로의 치료와 비교한다. 환자의 기간은 바람직하게는 장기 치료, 예를 들어 30 내지 48개월이다.
환자는 다음 중 적어도 하나에 의해 정의된 심장-신장 이벤트의 위험이 높은 만성 신장 질환이 있는 개인을 포함한다:
A) ≥20 및 <45mL/min/1.73㎡의 추산된 GFR을 갖는 손상된 신장 기능 또는
B) ≥45 및 <90mL/min/1.73㎡의 추산된 GFR 및 ≥200mg/g 크레아티닌의 UACR로 정의된 매우 높은 수준의 알부민뇨(즉, 거대알부민뇨).
또한, 환자는, 임상적으로 적절한 용량의 단일 제제 RAS 차단 배경 치료법(즉, ACE 억제제 또는 ARB)을 사용하는 환자를 포함한다. (예를 들어, 동시 의약 또는 동반 이환으로 인해) RAS 차단이 적용된 것으로 간주되지 않는 참가자, 또는 RAS 차단을 인내할 수 없는 참가자도 시험에 참여할 수 있지만, RAS 차단을 사용하지 않는 이유는 문서화될 것이다.
연구의 복합 1차 종말점은 다음 요소들 중 어느 것의 최초 발생까지의 시간이다:
● CV 사망
● 신장 질환의 진행
○ eGFR (CKD-EPI)cr의 40% 이상의 지속적인 감소
○ <10mL/min/1.73㎡의 지속적인 eGFR
○ 연속적인 신장 대체 치료법(투석 또는 신장 이식)에 의해 정의되는 ESRD의 발생, 또는
○ 신장 사망
주요 2차 종말점은 다음 요소들 중 어느 것의 최초 발생까지의 시간으로 정의된다:
● 심부전으로 인한 심혈관계 사망 또는 입원
● 임의 원인으로 인한 입원; 및
● 모든 원인에 의한 사망
1차 복합 결과의 개별 요소들을 포함할 기타 2차 결과:
● (상기 정의한 바와 같은) 신장 질환의 진행;
● 심혈관계 사망
3차 평가는, 전체 무작위 참가자들 사이에서, 다음에 대한 예정된 치료 기간 동안의 엠파글리플로진 대 위약에 대한 배분 효과의 치료 의도(intention-to-treat) 분석을 포함할 것이다:
● 신장 질환의 진행으로서, 별도로 고려되는, 전체 신장 질환의 진행 및 ESRD와 eGFR의 지속적인 ≥40%의 감소를 갖는 신장 질환의 진행;
● eGFR의 연간 변화율로서, 모든 참가자에서의 그리고 개별적으로 (아래 명시된 바와 같은) 여러 하위 부문에서의, 전체적인 연간 변화율 및 2개월로부터의 별도의 연간 변화율;
● 심혈관 원인(예를 들어, 관상 동맥 사망, 급성 심장 사망[관상 동맥으로 인지되지 않음], 심부전, 기타 심장 원인, 뇌졸중 및 기타 혈관 원인) 및 비-심혈관 원인(예를 들어, 신장 원인, 감염, 암, 기타 의학적 원인 및 비의학 원인)을 포함하는 특정 부류의 원인으로부터의 사망;
● 1차 결과 복합, 및 개별적으로, 무작위화 방문시 이루어진 평가에 기초한 다양한 하위 부문에서의 GFR의 연간 변화율:
(a) 과거 병력(존재 대 부재): 당뇨병*; 심혈관 질환; 심부전; 말초 동맥 질환;
(b) 참가자 특성: 연령, 성별, 지역, 혈압, 체질량 지수;
(c) 실험실 값: HbA1c; eGFR; 뇨 알부민:크레아티닌 비; 적혈구 용적률;
(d) 의약: RAS 차단; 베타 차단제; 이뇨제;
● 주요 심혈관 이벤트(심혈관계 사망, 심근 경색, 뇌졸중 또는 심부전 입원의 복합으로 정의됨);
● 기저선*에서 당뇨병이 없는 참가자들 중에서의 당뇨병의 새로운 개시(임상 진단, 혈당 강하 치료 시작, 또는 적어도 한 번의 ≥48mmol/mol의 중추 HbA1c로 정의됨)로서, 전체에서의 당뇨병의 새로운 개시 및 정상 혈당 또는 "당뇨병 전단계"를 갖는 참가자들에서의 개별적인 당뇨병의 새로운 개시(<39의 HbA1c[정상 혈당] 또는 ≥39 내지 <48mmol/mol[당뇨병 전단계]로 정의됨). *기저선에서의 당뇨병은, 환자가 보고한 당뇨병 병력, 혈당 강하제 사용, 또는 무작위 방문시 ≥48mmol/mol의 기저선 HbA1c로 정의된다.
실시예 2: 약제학적 조성물 및 투여 형태
경구 투여용 고형 약제학적 조성물 및 투여 형태의 하기 실시예는, 본 발명을 실시예의 내용으로 제한하지 않으면서 본 발명을 보다 완전하게 설명하는 역할을 한다. 경구 투여용 조성물 및 투여 형태의 추가의 예가 WO 2010/092126에 개시되어 있다. 용어 "활성 물질"은 본 발명에 따른 엠파글리플로진, 특히 WO 2006/117359 및 WO 2011/039107에 개시된 이의 결정성 형태를 나타낸다.
정제는 2.5mg, 5mg, 10mg 또는 25mg의 활성 물질 엠파글리플로진을 함유한다. 성분들의 양은 필름 코팅된 정제당 mg으로 제공된다.
정제의 제조, 활성 약제학적 성분, 부형제 및 필름 코팅 시스템에 관한 세부 사항은 WO 2010/092126에, 특히 실시예 5 및 6에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 이의 전문이 본원에 포함된다.
Claims (17)
- 만성 신장 질환 환자에서, 만성 신장 질환을 치료하거나, 만성 신장 질환의 위험을 감소시키거나, 만성 신장 질환의 진행을 느리게 하는 방법으로서, 상기 환자에게 엠파글리플로진(empagliflozin)을 투여함을 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 방법이 상기 환자에서 심혈관계 사망 위험을 추가로 감소시키는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 방법이 상기 환자에서 모든 원인에 의한 사망 위험(risk of all-cause mortality)을 추가로 감소시키는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 방법이 상기 환자에서 모든 원인에 의한 입원 위험을 추가로 감소시키는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 중간 정도 내지 심각한 정도로 감소된 신장 기능을 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 ≥200mg/g의 상승된 알부민뇨(albuminuria) 수준을 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 ≥20 내지 <45mL/min/1.73㎡의 eGFR을 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 ≥20mL/min/1.73㎡의 eGFR 및 ≥200mg/g의 뇨 알부민-대-크레아티닌 비(UACR)를 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 ≥45ml/min/1.73m2 및 <90ml/min/1.73m2의 eGFR 및 ≥200mg/g의 뇨 알부민-대-크레아티닌 비(UACR)를 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 RAAS 억제제로 치료되는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 및/또는 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)로 치료되는, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 비-당뇨병 환자인, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 비-당뇨병 환자 및 비-당뇨병 전단계(non-pre-diabetic) 환자인, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 당뇨병 전단계 환자이거나 2형 또는 1형 당뇨병 환자인, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 엠파글리플로진이 1 내지 25mg의 범위의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 엠파글리플로진이 10 또는 25mg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 엠파글리플로진이 상기 환자에게 1일 1회 투여되는, 방법.
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