ES2216937T3 - Derivados de glucopiranosiloxipirazol, composiciones medicinales que los contienen e intermedios obtenidos durante su preparacion. - Google Patents
Derivados de glucopiranosiloxipirazol, composiciones medicinales que los contienen e intermedios obtenidos durante su preparacion.Info
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Abstract
Un derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general: **(fórmula)**en la cual R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, donde el grupo alquilo inferior es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono; uno de los sustituyentes Q1 y T1 representa un grupo de fórmula: **(fórmula)** mientras que el otro representa un grupo alquilo inferior tal como ha sido descrito antes o un grupo halo(alquilo inferior), donde el grupo halo(alquilo inferior) es un grupo alquilo inferior tal como ha sido definido antes, sustituido con 1 a 3 átomos de halógenos, iguales o diferentes, tal como han sido definidos antes; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior tal como ha sido definido antes, un grupo alcoxi inferior, donde el grupo alcoxi inferior es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquiltio inferior donde el grupo alquiltio inferior es un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo(alquilo inferior) tal como ha sido definido antes, o un átomo de halógeno, en donde el átomo de halógeno es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de glucopiranosiloxipirazol,
composiciones medicinales que los contienen e intermedios obtenidos
durante su preparación.
La presente invención se refiere a derivados de
glucopiranosiloxipirazol o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, que son útiles como medicamentos, a composiciones
farmacéuticas que los comprenden, y a intermedios de los mismos.
La diabetes es una enfermedad relacionada con el
estilo de vida, con antecedentes de cambio en los hábitos
alimentarios y falta de ejercicio. Por tanto, en pacientes aquejados
de diabetes se aplican terapias de dieta y ejercicio. Además, cuando
es difícil un control suficiente y la realización continua, se
aplica simultáneamente el tratamiento con fármacos. Se han empleado
como agentes antidiabéticos biguanidas, sulfonilureas e
intensificadores de la sensibilidad hacia la insulina. Sin embargo,
las biguanidas y las sulfonilureas muestran ocasionalmente efectos
adversos tales como acidosis láctica e hipoglicemia,
respectivamente. Cuando se empelan intensificadores de la
sensibilidad hacia la insulina se han observado ocasionalmente
efectos adversos tales como edema, y también se teme que favorezcan
la obesidad. Por tanto, para resolver estos problemas, se ha deseado
desarrollar agentes antidiabéticos que posean un nuevo
mecanismo.
En los últimos años ha progresado el desarrollo
de agentes antidibéticos de nuevo tipo, que favorecen la excreción
urinaria de la glucosa y disminuyen el nivel de glucosa sanguínea
evitando la reabsorción excesiva de glucosa en el riñón (J. Clin.
Invest., volumen 79, páginas 1510-1515 (1987)).
Además, se ha informado de que el SGLT2 (cotransportador 2 de
Na^{+}/glucosa) está presente en el segmento S1 del túbulo
proximal del riñón, y participa principalmente en la reabsorción de
la glucosa filtrada por los glomérulos (J. Clin. Invest., volumen
93, páginas 397-404 (1994)). De acuerdo con esto, la
inhibición de la actividad del SGLT2 humano previene la reabsorción
en exceso de glucosa en el riñón, promueve después la excreción del
exceso de glucosa por la orina, y normaliza el nivel de glucosa
sanguínea. Por ello, se ha deseado el rápido desarrollo de agentes
antidiabéticos que presenten una potente actividad inhibidora sobre
el SGLT2 humano, y posean un nuevo mecanismo. Así, puesto que estos
agentes favorecen la excreción de glucosa en exceso a través de la
orina y, en consecuencia disminuyen la acumulación de glucosa en el
cuerpo, se espera que tengan también un efecto de prevención o de
alivio en la obesidad.
Entre los compuestos que poseen un resto de
pirazol, se ha descrito que el WAY-123783 incrementa
la cantidad de glucosa excretada en ratones normales. No obstante,
no se describen en absoluto sus efectos sobre seres humanos (J. Med.
Chem., volumen 39, páginas 3920-3928 (1996)).
La presente invención se refiere a un derivado de
glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general:
en la cual R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior, uno de los sustituyentes
Q^{1} y T^{1} representa un grupo representado por la
fórmula:
mientras que el otro representa un grupo alquilo
inferior o un grupo halo(alquilo inferior); y R^{2}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un
grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo
halo(alquilo inferior) o un átomo de halógeno, o una sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Además, la presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un
derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula
general:
en la cual R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior, uno de los sustituyentes
Q^{1} y T^{1} representa un grupo representado por la
fórmula:
mientras que el otro representa un grupo alquilo
inferior o un grupo halo(alquilo inferior); y R^{2}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un
grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo
halo(alquilo inferior) o un átomo de halógeno, o una sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Además, la presente invención se refiere a un
derivado de glucopiranosiloxi-pirazol representado
por la fórmula general:
en la cual R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior, uno de los sustituyentes
Q^{2} y T^{2} representa un grupo
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi,
mientras que el otro representa un grupo alquilo inferior o un
grupo halo(alquilo inferior); y R^{2} representa un átomo
de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior,
un grupo alquiltio inferior, un grupo halo(alquilo inferior)
o un átomo de halógeno, o una sal del mismo, y a un derivado de
bencilpirazol representado por la fórmula
general:
en la cual R^{2'} representa un grupo alquilo
inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un
grupo halo(alquilo inferior) o un átomo de halógeno; y
R^{3'} representa un grupo alquilo inferior, o una sal del
mismo.
Los autores de la presente invención han
estudiado intensamente para hallar compuestos que posean actividad
inhibidora de SGLT2 humano. Como resultado, han hallado que
derivados de glucopiranosiloxipirazol representados por la anterior
fórmula general (I) presentan una excelente actividad inhibidora
sobre SGLT2 humano tal como se mencionará más adelante, formando así
la base de la presente invención.
Es decir, la presente invención se refiere a un
derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula
general:
en la cual R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior, uno de los sustituyentes
Q^{1} y T^{1} representa un grupo representado por la
fórmula:
mientras que el otro representa un grupo alquilo
inferior o un grupo halo(alquilo inferior); y R^{2}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un
grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo
halo(alquilo inferior) o un átomo de halógeno, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, a una composición
farmacéutica que comprende a dicho derivado, y a un intermedio del
mismo.
En los compuestos representados por la anterior
fórmula general (I), la expresión "grupo alquilo inferior"
significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado, con 1 a 6
átomos de carbono tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo,
un grupo s-butilo, un grupo t-butilo, un grupo
pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo
t-pentilo, un grupo hexilo o similar; la expresión "grupo
alcoxi inferior" significa un grupo alcoxi de cadena lineal o
ramificado, con 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metoxi, un
grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi,
un grupo isobutoxi, un grupo s-butoxi, un grupo
t-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo
neopentiloxi, un grupo t-pentiloxi, un grupo hexiloxi o
similar; y la expresión "grupo alquiltio inferior" significa un
grupo alquiltio de cadena lineal o ramificado, con 1 a 6 átomos de
carbono tal como un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo
propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo butiltio, un grupo
isobutiltio, un grupo s-butiltio, un grupo
t-butiltio, un grupo pentiltio, un grupo isopentiltio, un
grupo neopentiltio, un grupo t-pentiltio, un grupo hexiltio
o similar. La expresión "átomo de halógeno" significa un átomo
de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; y
la expresión "grupo halo(alquilo inferior)" significa
el anterior grupo alquilo inferior sustituido con 1 a 3 átomos de
halógenos, iguales o diferentes, tal como han sido definidos
antes.
En el sustituyente R^{1} se prefieren un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que
tenga 1 a 3 átomos de carbono; y son más preferidos un átomo de
hidrógeno, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo isopropilo.
En el sustituyente R^{2} se prefiere un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificado que tenga 1 a 4 átomos de carbono, un grupo
alcoxi de cadena lineal o ramificado que tenga 1 a 3 átomos de
carbono, o un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificado que
tenga 1 a 3 átomos de carbono; y son más preferidos un grupo etilo,
un grupo etoxi, un grupo isopropoxi o un grupo metilito. En los
sustituyentes Q^{1} y T^{1} se prefiere que cualquiera de ellos
sea un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tenga 1 a 3
átomos de carbono, y es más preferido que cualquiera de ellos sea un
grupo metilo.
Por ejemplo, los compuestos de la presente
invención representados por la anterior fórmula general (I) pueden
ser preparados según el siguiente procedimiento:
en el cual X e Y representan un grupo eliminable
tal como un átomo de halógeno, un grupo mesiloxi o un grupo
tosiloxi; R^{3} representa un grupo alquilo inferior o un grupo
halo(alquilo inferior); R^{4} representa un grupo metilo o
un grupo etilo; R^{5} representa un grupo alquilo inferior; uno de
los sustituyentes Q^{2} y T^{2} representa un grupo
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi,
mientras que el otro representa un grupo alquilo inferior o un grupo
halo(alquilo inferior); y R^{1}, R^{2}, Q^{1} y
T^{1}tienen los mismos significados que han sido definidos
antes.
Procedimiento
1
Se puede preparar un compuesto representado por
la fórmula general (IV) anterior condensando un derivado bencílico
representado por la fórmula general (II) anterior, con un
cetoacetato representado por la fórmula general (III) anterior, en
presencia de una base tal como hidruro sódico o t-butóxido de
potasio en un disolvente inerte. Se pueden mencionar como
disolventes inertes empleados en la reacción el
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida, un disolvente mezcla de los mismos, y
similares. La temperatura de reacción se sitúa usualmente desde la
temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo, y el tiempo de
reacción se sitúa usualmente desde 1 hora hasta 1 día, y varía
dependiendo del material de partida empleado, del disolvente y de la
temperatura de reacción.
Procedimiento
2
Se puede preparar un derivado de pirazolona
representado por la fórmula general (V) anterior condensando un
compuesto representado por la fórmula general (IV) anterior, con
hidracina o monohidrato de hidracina en un disolvente inerte. Se
pueden mencionar como disolventes inertes empleados en la reacción
el tolueno, tetrahidrofurano, cloroformo, un disolvente mezcla de
los mismos, y similares. La temperatura de reacción se sitúa
usualmente desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de
reflujo, y el tiempo de reacción se sitúa usualmente desde 1 hora
hasta 1 día, y varía dependiendo del material de partida empleado,
del disolvente y de la temperatura de reacción. El derivado de
pirazolona representado por la anterior fórmula general (V),
obtenido, puede ser empleado también en el Procedimiento 3 tras
convertirlo en una sal del mismo de la manera usual.
Procedimiento
3
(1) En el caso de derivados de pirazolona
representados por la anterior fórmula general (V) en la cual R^{3}
representa un grupo alquilo inferior, se puede preparar un compuesto
correspondiente representado por la anterior fórmula general (VII)
sometiendo a un derivado de pirazolona representado por la anterior
fórmula general (V), correspondiente, a glicosidación por medio de
acetobromo-\alphaD-glucosa en
presencia de una base tal como carbonato de plata en un disolvente
inerte, y sometiendo el compuesto resultante a
N-alquilación empleando un agente alquilante
representado por la fórmula general (VI) anterior, en presencia de
una base tal como carbonato potásico en un disolvente inerte, según
se requiera. Se pueden mencionar como disolventes empleados en la
reacción de glicosidación el tetrahidrofurano y similares. La
temperatura de reacción se sitúa usualmente desde la temperatura
ambiente hasta la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción se
sitúa usualmente desde 1 hora hasta 1 día, y varía dependiendo del
material de partida empleado, del disolvente y de la temperatura de
reacción. Se pueden mencionar como disolventes empleados en la
reacción de N-alquilación el acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, un disolvente mezcla
de los mismos, y similares. La temperatura de reacción se sitúa
usualmente desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de
reflujo, y el tiempo de reacción se sitúa usualmente desde 1 hora
hasta 1 día, y varía dependiendo del material de partida empleado,
del disolvente y de la temperatura de reacción.
(2) En el caso de derivados de pirazolona
representados por la anterior fórmula general (V) en la cual R^{3}
representa un grupo halo(alquilo inferior), se puede preparar
un compuesto correspondiente representado por la anterior fórmula
general (VII) sometiendo a un derivado de pirazolona representado
por la anterior fórmula general (V), a glicosidación por medio de
acetobromo-\alphaD-glucosa en
presencia de una base tal como carbonato potásico en un disolvente
inerte, y sometiendo el compuesto resultante a
N-alquilación empleando un agente alquilante
representado por la fórmula general (VI) anterior, en presencia de
una base tal como carbonato potásico en un disolvente inerte, según
se requiera. Se pueden mencionar como disolventes empleados en la
reacción de glicosidación el acetonitrilo, tetrahidrofurano y
similares. La temperatura de reacción se sitúa usualmente desde la
temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo, y el tiempo de
reacción se sitúa usualmente desde 1 hora hasta 1 día, y varía
dependiendo del material de partida empleado, del disolvente y de la
temperatura de reacción. Se pueden mencionar como disolventes
empleados en la reacción de N-alquilación el acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, un disolvente mezcla
de los mismos, y similares. La temperatura de reacción se sitúa
usualmente desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de
reflujo, y el tiempo de reacción se sitúa usualmente desde 1 hora
hasta 1 día, y varía dependiendo del material de partida empleado,
del disolvente y de la temperatura de reacción.
Los compuestos representados por la fórmula
general (V) anterior, obtenidos, pueden ser empleados también en el
Procedimiento 4 tras convertirlos en una sal de los mismos de la
manera usual.
Procedimiento
4
Se puede preparar un compuesto (I) de la presente
invención sometiendo a hidrólisis alcalina un compuesto representado
por la fórmula general (VII) anterior. Se pueden mencionar como
disolventes empleados en la reacción el metanol, etanol,
tetrahidrofurano, agua, un disolvente mezcla de los mismos, y
similares, y como base empleada el hidróxido de sodio, etóxido de
sodio, y similares. La temperatura de reacción se sitúa usualmente
desde 0ºC hasta la temperatura ambiente, y el tiempo de reacción se
sitúa usualmente desde 30 minutos hasta 6 horas, y varía dependiendo
del material de partida empleado, del disolvente y de la temperatura
de reacción.
De los compuestos representados por la anterior
fórmula general (I), se pueden preparar compuestos en los cuales el
sustituyente R^{1} es un grupo alquilo inferior, según el
siguiente procedimiento:
en donde Q^{1}, R^{2}, R^{5}, T^{1} y X
tienen los mismos significados que han sido definidos
antes.
Procedimiento
5
Se puede preparar un compuesto representado por
la fórmula general (Ib) anterior de la presente invención sometiendo
un compuesto representado por la fórmula general (Ia) anterior de la
presente invención, a N-alquilación empleando un agente
N-alquilante representado por la fórmula general (VI)
anterior, en presencia de una base tal como carbonato de potasio o
carbonato de cesio, y ocasionalmente una cantidad catalítica de
yoduro de sodio, en un disolvente inerte. Se pueden mencionar como
disolventes inertes empleados en la reacción la
N,N-dimetilformamida, dimetoxietano, dimetilsulfóxido,
tetrahidrofurano, etanol, un disolvente mezcla de los mismos, y
similares. La temperatura de reacción se sitúa usualmente desde la
temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo, y el tiempo de
reacción se sitúa usualmente desde 10 minutos hasta 1 día,
dependiendo del material de partida empleado, del disolvente y de la
temperatura de reacción.
Los compuestos representados por la anterior
fórmula general (VII) y las sales de los mismos, que se emplean en
los procedimientos de producción antes mencionados, son compuestos
útiles como intermedios de compuestos representados por la anterior
fórmula general (I) de la presente invención. En los compuestos
representados por la anterior fórmula general (VII), así como en los
compuestos representados por la anterior fórmula general (I) de la
presente invención, se prefiere que cualquiera de los sustituyentes
Q^{2} y T^{2} sea un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado
que tenga 1 a 3 átomos de carbono, y es más preferido que cualquiera
de ellos sea un grupo metilo.
En los compuestos representados por la anterior
fórmula general (V) como materiales de partida, existen los tres
tautómeros siguientes, dependiendo del cambio de condiciones de
reacción:
en donde R^{2} y R^{3} tienen los mismos
significados que han sido definidos antes. Los compuestos
representados por la anterior fórmula general (V) y las sales de los
mismos, que se emplean en los procedimientos de producción antes
mencionados, son compuestos útiles como intermedios de compuestos
representados por la anterior fórmula general (I) de la presente
invención. En los compuestos representados por la anterior fórmula
general (V), así como en los compuestos representados por la
anterior fórmula general (I) de la presente invención, se prefiere
que el sustituyente R^{3} sea un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificado, con 1 a 3 átomos de carbono, y es más preferido que el
sustituyente R^{3} sea un grupo
metilo.
Los compuestos representados por la anterior
fórmula general (I) de la presente invención, obtenidos por medio de
los procedimientos de producción anteriores, pueden ser aislados y
purificados por medios de separación convencionales tales como la
recristalización fraccionada, la purificación mediante
cromatografía, y la extracción con disolventes.
Los derivados de glucopiranosiloxipirazol
representados por la anterior fórmula general (I) de la presente
invención pueden ser convertidos en sus sales farmacéuticamente
aceptables de la manera usual. Los ejemplos de tales sales incluyen
sales por adición de ácidos con ácidos minerales tales como el ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, sales por adición de
ácidos con ácidos orgánicos tales como el ácido fórmico, ácido
acético, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido
oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico,
ácido carbónico, ácido glutámico, ácido aspártico, y similares, y
sales con bases inorgánicas tales como una sal sódica, una sal
potásica, y similares.
Los compuestos representados por la anterior
fórmula general (I) de la presente invención incluyen sus solvatos
con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como etanol y
agua.
Los compuestos representados por la anterior
fórmula general (I) de la presente invención poseen excelente
actividad inhibidora sobre el SGLT2 humano, y son extremadamente
útiles como agentes para la prevención o tratamiento de la diabetes,
de complicaciones diabéticas, obesidad, y similares. Por ejemplo, en
el siguiente análisis acerca del efecto inhibidor sobre la actividad
del SGLT2 humano, los compuestos de la presente invención ejercieron
una potente actividad inhibitoria sobre el SGLT2 humano. Por otra
parte, puesto que el WAY-123783 tiene una actividad
inhibidora extremadamente débil sobre el SGLT2 humano, no puede
esperarse que ejerza un efecto suficiente como inhibidor del SGLT2
humano.
Cuando se emplean las formulaciones farmacéuticas
de la presente invención en el tratamiento práctico, se emplean
diversas formas de dosificación dependiendo de sus usos. Se
mencionarán como ejemplos de formas de dosificación los polvos,
gránulos, gránulos finos, jarabes secos, comprimidos, cápsulas,
inyecciones, soluciones, pomadas, supositorios, cataplasmas y
similares, administrados por vía oral o por vía parenteral.
Estas composiciones farmacéuticas pueden ser
preparadas añadiendo y mezclando, o diluyendo y disolviendo,
aditivos farmacéuticos apropiados tales como excipientes,
desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, diluyentes, tampones,
isotonizantes, antisépticos, agentes humectantes, emulsionantes,
agentes dispersantes, agentes estabilizantes, coadyuvantes de
disolución, y similares, y formulando la mezcla de manera
convencional.
Cuando se emplean las composiciones farmacéuticas
de la presente invención en el tratamiento práctico, la dosis de un
compuesto representado por la anterior fórmula general (I) o de una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo,
es decidida apropiadamente dependiendo de la edad, sexo, peso
corporal y grado de síntomas y tratamiento de cada paciente, y se
sitúa aproximadamente dentro del intervalo de 0,1 a 1.000 mg por día
para una persona adulta en el caso de la administración por vía
oral, y aproximadamente dentro del intervalo de 0,01 a 300 mg por
día para una persona adulta en el caso de la administración
parenteral, y la dosis diaria puede ser dividida en varias dosis por
día, y puede ser administrada convenientemente.
Se ilustra adicionalmente con más detalle la
presente invención por medio de los siguientes Ejemplos de
Referencia, Ejemplos y Ejemplos de Análisis. Sin embargo, la
presente invención no queda limitada a los mismos.
Se añadieron trietilamina (0,28 ml) y cloruro de
metansulfonilo (0,16 ml) a una solución de alcohol
4-isopropoxibencílico en tetrahidrofurano (6 ml), y
se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
eliminó por filtración el material insoluble resultante. La solución
de metansulfonato de 4-isopropoxibencilo en
tetrahidrofurano así obtenida fue añadida a una suspensión de
hidruro sódico (al 60%, 81 mg) y acetoacetato de metilo (0,20 ml) en
1,2-dimetoxietano (10 ml), y se agitó la mezcla a
80ºC durante una noche. Se vertió la mezcla de reacción en una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y se extrajo
con dietiléter la mezcla resultante. Se lavó con salmuera la capa
orgánica, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Se eliminó bajo
presión reducida el disolvente, y se disolvió en tolueno (5 ml) el
residuo. Se añadió a la solución hidrazina anhidra (0,19 ml), y se
agitó a 80ºC durante una noche la mezcla. Se eliminó el disolvente
bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol = 10/1) para proporcionar
1,2-dihidro-4-[(4-isopropoxi-fenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona
(95 mg).
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,22 (6H, d, J=6,0Hz), 1,99 (3H, s), 3,45 (2H,
s), 4,40-4,60 (1H, m), 6,65-6,80
(2H, m), 6,95-7,10 (2H, m)
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, empleando alcohol
4-propilbencílico en lugar de alcohol
4-isopropoxi-bencílico.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
0,75-0,95 (3H, m),
1,45-1,65 (2H, m), 1,99 (3H, s),
2,40-2,55 (2H, m), 3,32 (2H, s),
6,95-7,10 (4H, m)
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, empleando alcohol
4-isobutilbencílico en lugar de alcohol
4-isopropoxi-bencílico.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
0,83 (6H, d, J=6,6Hz), 1,70-1,85
(1H, m), 1,99 (3H, s), 2,30-2,45 (2H, m), 3,50 (2H,
s), 6,90-7,10 (4H, m)
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, empleando alcohol
4-propoxibencílico en lugar de alcohol
4-isopropoxi-bencílico.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
0,95 (3H, t, J=7,4Hz), 1,60-1,75
(2H, m), 1,98 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,75-3,90 (2H,
m), 6,70-6,85 (2H, m), 6,95-7,10
(2H, m)
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, empleando alcohol
4-etoxibencílico en lugar de alcohol
4-isopropoxi-bencílico.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,20-1,35 (3H, m), 1,98 (3H, s),
3,46 (2H, s), 3,85-4,05 (2H, m),
6,70-6,85 (2H, m), 6,95-7,10 (2H,
m)
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, empleando alcohol
4-trifluorometilbencílico en lugar de alcohol
4-isopropoxibencílico.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
2,02 (3H, s), 3,64 (2H, s),
7,30-7,45 (2H, m), 7,55-7,70 (2H,
m)
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, empleando alcohol
4-t-butilbencílico en lugar de alcohol
4-isopropoxi-bencílico.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,24 (9H, s), 2,01 (3H, s), 3,49 (2H, s),
7,00-7,15 (2H, m), 7,15-7,30 (2H,
m)
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, empleando alcohol
4-butoxibencílico en lugar de alcohol
4-isopropoxi-bencílico.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
0,91 (3H, t, J=7,4Hz), 1,30-1,50
(2H, m), 1,55-1,75 (2H, m), 1,98 (3H, s), 3,46 (2H,
s), 3,80-3,95 (2H, m), 6,70-6,85
(2H, m), 6,95-7,10 (2H, m)
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, empleando alcohol
4-(metiltio)bencílico en lugar de alcohol
4-isopropoxibencílico.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,99 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,50 (2H, s),
7,05-7,20 (4H, m)
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, empleando alcohol
4-(metiltio)bencílico en lugar de alcohol
4-isopropoxi-bencílico, y empleando
3-oxopentanoato de metilo en lugar de acetoacetato
de metilo.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,02 (3H, t, J=7,6Hz), 2,39 (2H, q, J=7,6Hz),
2,42 (3H, s), 3,51 (2H, s), 7,05-7,20 (4H, m)
Se añadieron acetoacetato de metilo (0,11 ml),
cloruro de 4-isopropilbencilo (0,17 g) y una
cantidad catalítica de yoduro sódico a una suspensión de hidruro
sódico (al 60%, 40 mg) en 1,2-dimetoxietano (1 ml),
y se agitó la mezcla a 80ºC durante una noche. Se vertió la mezcla
de reacción en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico, y se extrajo con dietiléter la mezcla. Se lavó con salmuera
la capa orgánica, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Se
eliminó bajo presión reducida el disolvente, y se disolvió en
tolueno (1 ml) el residuo). Se añadió a la solución hidrazina
anhidra (0,094 ml), y se agitó a 80ºC durante una noche la mezcla.
Se eliminó el disolvente bajo presión reducida, y se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: diclorometano/metanol = 10/1) para proporcionar
1,2-dihidro-4-[(4-isopropilfenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona
(0,12 g).
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,16 (6H, d, J=6,9Hz), 2,01 (3H, s),
2,70-2,90 (1H, m), 3,49 (2H, s),
6,95-7,20 (4H, m)
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 11, empleando cloruro de
4-etilbencilo en lugar de cloruro de
4-isopropilbencilo.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 11, empleando bromuro de
4-metilbencilo en lugar de cloruro de
4-isopropilbencilo.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,98 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,48 (2H, s),
6,95-7,10 (4H, m)
Ejemplo de referencia
1
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 11, empleando
trifluoroacetato de etilo en lugar de acetoacetato de metilo, y
empleando bromuro de bencilo en lugar de cloruro de
4-isopropilbencilo.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
3,73 (2H, s), 7,05-7,35 (5H, m),
12,50-13,10 (1H, s ancho)
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 11, empleando bromuro de
4-metoxibencilo en lugar de cloruro de
4-isopropilbencilo.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,99 (3H, s), 3,47 (2H, s), 3,69 (3H, s),
6,75-6,85 (2H, m), 7,00-7,10 (2H,
m), 8,70-11,70 (2H, ancho)
Ejemplo de referencia
2
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 11, empleando bromuro de
bencilo en lugar de cloruro de
4-isopropilbencilo.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
2,00 (3H, s), 3,54 (2H, s),
7,05-7,30 (5H, s)
Se añadió carbonato de plata (66 mg) a una
suspensión de
1,2-dihidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona
(46 mg),
acetobromo-\alphaD-glucosa (99 mg)
y tamices moleculares de 4A en tetrahidrofurano (3 ml), y se agitó
la mezcla a 65ºC durante una noche, protegiéndola de la luz. La
mezcla de reacción fue purificada mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice aminopropilada (eluyente: tetrahidrofurano). Una
purificación adicional mediante cromatografía en capa fina
preparativa sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato
de etilo/hexano = 2/1) proporcionó
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopira-nosiloxi)-1H-pirazol
(42 mg).
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,25-1,35 (6H, m), 1,88 (3H, s),
2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s),
3,45-3,65 (2H, m), 3,80-3,90 (1H,
m), 4,13 (1H, dd, J=2,3, 12,4Hz), 4,31 (1H, dd, J=4,0, 12,4Hz),
4,40-4,55 (1H, m), 5,15-5,35 (3H,
m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80
(2H, m), 6,95-7,05 (2H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 15, empleando
1,2-dihidro-5-metil-4-[(4-propilfenil)metil]-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
1,2-dihidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
0,91 (3H, t, J=7,3Hz), 1,50-1,65
(2H, m), 1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s),
2,10 (3H, s), 2,45-2,55 (2H, m), 3,55 (1H, d,
J=15,8Hz), 3,63 (1H, d, J=15,8Hz), 3,80-3,90 (1H,
m), 4,13 (1H, dd, J=2,3, 12,4Hz), 4,30 (1H, dd, J=3,9, 12,4Hz),
5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H,
m), 7,00-7,20 (4H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 15, empleando
1,2-dihidro-4-[(4-isobutilfenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
1,2-dihidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
0,87 (6H, d, J=6,6Hz), 1,70-1,85
(1H, m), 1,87 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s),
2,10 (3H, s), 2,40 (2H, d, J=7,2Hz), 3,56 (1H, d, J=15,8Hz), 3,63
(1H, d, J=15,8Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,14 (1H, dd,
J=2,3, 12,4Hz), 4,31 (1H, dd, J=4,0, 12,4Hz),
5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H,
m), 6,95-7,10 (4H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 15, empleando
1,2-dihidro-5-metil-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
1,2-dihidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,01 (3H, t, J=7,4Hz), 1,70-1,85
(2H, m), 1,89 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s),
2,10 (3H, s), 3,53 (1H, d, J=15,7Hz), 3,59 (1H, d, J=15,7Hz),
3,80-3,95 (3H, m), 4,14 (1H, dd, J=2,3, 12,4Hz),
4,31 (1H, dd, J=4,0, 12,4Hz), 5,15-5,35 (3H, m),
5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H,
m), 6,95-7,10 (2H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 15, empleando
4-[(4-etoxifenil)metil]-1,2-dihidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
1,2-dihidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,38 (3H, t, J=7,0Hz), 1,89 (3H, s), 2,01 (3H,
s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,53 (1H, d,
J=15,8Hz), 3,59 (1H, d, J=15,8Hz), 3,80-3,90 (1H,
m), 3,98 (2H, q, J=7,0Hz), 4,13 (1H, dd, J=2,3, 12,4Hz), 4,31 (1H,
dd, J=4,0, 12,4Hz), 5,15-5,30 (3H, m),
5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H,
m), 6,95-7,10 (2H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 15, empleando
1,2-dihidro-5-metil-4-[(4-trifluorometilfenil)metil]-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
1,2-dihidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,85 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06
(3H, s), 2,14 (3H, s), 3,65 (1H, d, J=15,9Hz), 3,71 (1H, d,
J=15,9Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J=2,4,
12,4Hz), 4,31 (1H, dd, J=4,0, 12,4Hz), 5,15-5,40
(3H, m), 5,55-5,65 (1H, m),
7,20-7,30 (2H, m), 7,45-7,55 (2H,
m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 15, empleando
4-[(4-t-butilfenil)metil]-1,2-dihidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
1,2-dihidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,27 (9H, s), 1,84 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03
(3H, s), 2,06 (3H, s), 2,14 (3H, s), 3,56 (1H, d, J=15,8Hz), 3,64
(1H, d, J=15,8Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd,
J=2,3, 12,4Hz), 4,31 (1H, dd, J=4,0, 12,4Hz),
5,15-5,30 (3H, m), 5,50-5,60 (1H,
m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,20-7,30
(2H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 15, empleando
4-[(4-butoxifenil)metil]-1,2-dihidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
1,2-dihidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
0,96 (3H, t, J=7,4Hz), 1,40-1,55
(2H, m), 1,65-1,80 (2H, m), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H,
s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,52 (1H, d,
J=15,8Hz), 3,59 (1H, d, J=15,8Hz), 3,80-3,90 (1H,
m), 3,91 (2H, t, J=6,5Hz), 4,13 (1H, dd, J=2,3, 12,4Hz), 4,31 (1H,
dd, J=4,0, 12,4Hz), 5,15-5,30 (3H, m),
5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H,
m), 6,95-7,10 (2H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 15, empleando
1,2-dihidro-5-metil-4-[(4-metiltiofenil)metil]-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
1,2-dihidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,07
(3H, s), 2,12 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,50-3,65 (2H,
m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J=2,4, 12,4Hz),
4,31 (1H, dd, J=4,1, 12,4Hz), 5,15-5,30 (3H, m),
5,55-5,65 (1H, m), 7,00-7,10 (2H,
m), 7,10-7,20 (2H, m), 8,65-8,85
(1H, s ancho).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 15, empleando
5-etil-1,2-dihidro-4-[(4-metiltiofenil)metil]-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
1,2-dihidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,13 (3H, t, J=7,6Hz), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H,
s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s),
2,45-2,55 (2H, m), 3,50-3,70 (2H,
m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,05-4,20
(1H, m), 4,31 (1H, dd, J=4,0, 12,4Hz), 5,15-5,35
(3H, m), 5,55-5,65 (1H, m),
7,00-7,10 (2H, m), 7,10-7,20 (2H,
m), 8,80-9,20 (1H, s ancho).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 15, empleando
1,2-dihidro-4-[(4-isopropilfenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
1,2-dihidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,20 (6H, d, J=6,9Hz), 1,85 (3H, s), 2,01 (3H,
s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,13 (3H, s),
2,75-2,90 (1H, m), 3,56 (1H, d, J=15,8Hz), 3,63 (1H,
d, J=15,8Hz), 3,80-3,90 (1H, m),
4,05-4,20 (1H, m), 4,31 (1H, dd, J=4,0, 12,4Hz),
5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H,
m), 7,00-7,15 (4H, m), 8,70-9,30
(1H, s ancho).
Se añadieron
acetobromo-\alphaD-glucosa (3,1 g)
y carbonato potásico (1,1 g) a una solución de
1,2-dihidro-4-[(4-metiltiofenil)metil]-5-trifluorometil-3H-pirazol-3-ona
(2,0 g) en acetonitrilo (100 ml), y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante una noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción,
y se extrajo con acetato de etilo la mezcla resultante. Se lavó la
capa orgánica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico y con salmuera, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Se
eliminó bajo presión reducida el disolvente, y se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1) para proporcionar
4-[(4-metiltiofenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-trifluorometil-1H-pirazol
(2,0 g).
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,91 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,09
(3H, s), 2,45 (3H, s), 3,73 (2H, s), 3,75-3,90 (1H,
m), 4,15-4,35 (2H, m), 5,15-5,65
(4H, m), 7,00-7,20 (4H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 26, empleando
4-bencil-1,2-dihidro-5-trifluorometil-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
1,2-dihidro-4-[(4-metiltiofenil)metil]-5-trifluorometil-3H-pirazol-3-ona.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,08
(3H, s), 3,70-3,90 (3H, m),
4,15-4,30 (2H, m), 5,10-5,50 (4H,
m), 7,10-7,30 (5H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 26, empleando
1,2-dihidro-4-[(4-metoxifenil)metil]-5-trifluorometil-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
1,2-dihidro-4-[(4-metiltiofenil)metil]-5-trifluorometil-3H-pirazol-3-ona.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,93 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,09
(3H, s), 3,65-3,75 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,75 -3,90
(1H, m), 4,15-4,35 (2H, m),
5,10-5,45 (4H, m), 6,75-6,85 (2H,
m), 7,00-7,15 (2H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 15, empleando
1,2-dihidro-4-[(4-metoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
1,2-dihidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05
(3H, s), 2,10 (3H, s), 3,45-3,65 (2H, m), 3,76 (3H,
s), 3,80-3,90 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J=2,2, 12,4
Hz), 4,30 (1H, dd, J=4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H,
m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,85
(2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 15, empleando
4-bencil-1,2-dihidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
1,2-dihidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06
(3H, s), 2,11 (3H, s), 3,59 (1H, d, J=15,8 Hz), 3,66 (1H, d,
J=15,8Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J=2,3,
12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J=4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,30
(3H, m), 5,50-5,65 (1H, m),
7,05-7,30 (5H, m), 8,75-9,55 (1H, s
ancho).
Se agitó a 75ºC durante una noche una suspensión
de
4-[(4-metoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
(18 mg), carbonato potásico (14 mg) y yodometano (4,7 mg) en
acetonitrilo (2 ml). Se filtró a través de Celite® la mezcla de
reacción, y se eliminó bajo presión reducida el disolvente del
filtrado. El residuo fue purificado mediante cromatografía
preparativa en capa fina (disolvente de desarrollo: benceno/acetona
= 2/1) para proporcionar
4-[(4-metoxifenil)metil]-1,5-dimetil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)pirazol
(4 mg).
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,90 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06
(3H, s), 2,07 (3H, s), 3,45-3,60 (2H, m), 3,60 (3H,
s), 3,76 (3H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd,
J=2,4, 12,4 Hz), 4,29 (1H, dd, J=4,1, 12,4 Hz),
5,15-5,30 (3H, m), 5,50-5,60 (1H,
m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10
(2H, m).
Se agitó a 75ºC durante una noche una suspensión
de 4-[(4-metiltiofenil)metil]-
-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-trifluorometil-1H-pirazol
(30 mg), carbonato potásico (8,0 mg) y yodometano (8,2 mg) en
tetrahidrofurano (1 ml). Se filtró a través de Celite® la mezcla de
reacción, y se eliminó bajo presión reducida el disolvente del
filtrado. El residuo fue purificado mediante cromatografía
preparativa en capa fina (disolvente de desarrollo:
diclorometano/acetato de etilo = 5/1) para proporcionar
1-metil-4-[(4-metiltiofenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopirano-
siloxi)-5-trifluorometilpirazol (13
mg).
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,07
(3H, s), 2,44 (3H, s), 3,65-3,95 (6H, m), 4,14 (1H,
dd, J=2,3, 12,4 Hz), 4,29 (1H, dd, J=4,3, 12,4 Hz),
5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,65 (1H,
m), 7,00-7,20 (4H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 32, empleando yodoetano
en lugar de yodometano.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,40 (3H, t, J=7,2Hz), 1,90 (3H, s), 2,02 (3H,
s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,72 (2H, s),
3,80-3,90 (1H, m), 4,05-4,20 (3H,
m), 4,27 (1H, dd, J=4,5, 12,4 Hz), 5,10-5,35 (3H,
m), 5,55-5,65 (1H, m), 7,00-7,10
(2H, m), 7,10-7,20 (2H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 32, empleando yodopropano
en lugar de yodometano.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
0,92 (3H, t, J=7,4Hz), 1,75-1,90
(2H, m), 1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s),
2,44 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,80-3,90 (1H, m),
3,90-4,05 (3H, m), 4,12 (1H, dd, J=2,3, 12,4 Hz),
4,27 (1H, dd, J=4,5, 12,4Hz), 5,10-5,35 (3H, m),
5,55-5,65 (1H, m), 7,00-7,10 (2H,
m), 7,10-7,20 (2H, m).
Se añadió solución acuosa 1N de hidróxido sódico
(0,53 ml) a una solución de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
(61 mg) en etanol (3 ml), y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se eliminó el disolvente bajo presión
reducida, y el residuo fue purificado por extracción en fase sólida
sobre ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol)
para proporcionar
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-1H-pirazol
(39 mg).
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
1,26 (6H, d, J=5,9Hz), 2,05 (3H, s),
3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H,
m), 3,75-3,90 (1H,m), 4,45-4,60
(1H, m), 5,00-5,10 (1H, m),
6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,15 (2H,
m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 35, empleando
5-metil-4-[(4-propilfenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
0,91 (3H, t, J=7,5Hz), 1,50-1,65
(2H, m), 2,05 (3H, s), 2,45-2,60 (2H, m),
3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H,
m), 3,83 (1H, d, J=11,9Hz), 5,00-5,10 (1H, m),
7,00-7,15 (4H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 35, empleando
4-[(4-isobutilfenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
0,87 (6H, d, J=6,6Hz), 1,70-1,90
(1H, m), 2,04 (3H, s), 2,41 (2H, d, J=7,1Hz),
3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,90 (4H,
m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,95-7,15
(4H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 35, empleando
5-metil-4-[(4-propoxifenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
1,02 (3H, t, J=7,4Hz), 1,65-1,80
(2H, m), 2,05 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m),
3,60-3,75 (3H, m), 3,80-3,90 (3H,
m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85
(2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 35, empleando
4-[(4-etoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
1,34 (3H, t, J=7,0Hz), 2,05 (3H, s),
3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,75 (3H,
m), 3,80-3,90 (1H, m), 3,97 (2H, q, J=7,0Hz),
5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H,
m), 7,05-7,15 (2H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 35, empleando
5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazol
en lugar de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
2,08 (3H, s), 3,20-3,40 (4H, m),
3,67 (1H, dd, J=5,0, 11,9Hz), 3,75-3,90 (3H, m),
5,00-5,10 (1H, m), 7,30-7,45 (2H,
m), 7,45-7,60 (2H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 35, empleando
4-[(4-t-butilfenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
1,28 (9H, s), 2,06 (3H, s),
3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,90 (4H,
m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,05-7,15
(2H, m), 7,20-7,30 (2H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 35, empleando
4-[(4-butoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
0,97 (3H, t, J=7,4Hz), 1,40-1,55
(2H, m), 1,65-1,80 (2H, m), 2,05 (3H, s),
3,30-3,45 (4H, m), 3,60-3,75 (3H,
m), 3,83 (1H, d, J=12,0Hz), 3,91 (2H, t, J=6,4Hz),
5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H,
m), 7,05-7,15 (2H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 35, empleando
5-metil-4-[(4-metiltiofenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
2,06 (3H, s), 2,42 (3H, s),
3,20-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H,
m), 3,80-3,90 (1H, m), 5,00-5,10
(1H, m), 7,05-7,20 (4H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 35, empleando
5-etil-4-[(4-metiltiofenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
1,06 (3H, t, J=7,6Hz), 2,42 (3H, s), 2,47 (2H, q,
J=7,6Hz), 3,25-3,45 (4H, m),
3,60-3,80 (3H, m), 3,80-3,90 (1H,
m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,10-7,20
(4H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 35, empleando
4-[(4-isopropilfenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
1,20 (6H, t, J=6,9Hz), 2,05 (3H, s),
2,75-2,90 (1H, m), 3,25-3,45 (4H,
m), 3,55-3,90 (4H, m), 5,00-5,10
(1H, m), 7,00-7,15 (4H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 35, empleando
4-[(4-metiltiofenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-gluco-piranosiloxi)-5-trifluorometil-1H-pirazol
en lugar de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
2,42 (3H, s), 3,25-3,50 (4H, m),
3,69 (1H, dd, J=4,9, 12,0Hz), 3,75-3,90 (3H, m),
4,90-5,10 (1H, m), 7,10-7,20 (4H,
m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 35, empleando
4-bencil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-trifluorometil-1H-pirazol
en lugar de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
3,25-3,45 (4H, m), 3,67 (1H, dd,
J=5,3, 12,0Hz), 3,80-3,95 (3H, m), 4,97 (1H, d,
J=7,4Hz), 7,05-7,25 (5H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 35, empleando
4-[(4-metoxifenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-gluco-piranosiloxi)-5-trifluorometil-1H-pirazol
en lugar de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
3,25-3,45 (4H, m), 3,67 (1H, d,
J=5,4, 12,1Hz), 3,73 (3H, s), 3,75-3,90 (3H, m),
4,90-5,00 (1H, m), 6,70-6,85 (2H,
m), 7,05-7,15 (2H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 35, empleando
4-[(4-metoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
2,04 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m),
3,55-3,75 (3H, m), 3,73 (3H, s),
3,80-3,90 (1H, m), 5,00-5,10 (1H,
m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15
(2H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 35, empleando
4-bencil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosil-oxi)-1H-pirazol
en lugar de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
2,05 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m),
3,60-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H,
m), 7,05-7,25 (5H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 35, empleando
4-[(4-metoxifenil)metil]-1,5-dimetil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)pirazol
en lugar de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
2,06 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m),
3,55-3,70 (6H, m), 3,73 (3H, s),
3,75-3,90 (1H, m), 5,00-5,10 (1H,
m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,05-7,15
(2H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 35, empleando
1-metil-4-[(4-metiltiofenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-trifluorometilpirazol
en lugar de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
2,42 (3H, s), 3,30-3,50 (4H, m),
3,69 (1H, dd, J=4,7, 12,0Hz), 3,75-3,90 (6H, m),
5,25-5,35 (1H, m), 7,05-7,20 (4H,
m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 35, empleando
1-etil-4-[(4-metiltiofenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-trifluorometilpirazol
en lugar de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
1,38 (3H, t, J=7,1Hz), 2,42 (3H, s),
3,30-3,50 (4H, m), 3,60-3,75 (1H,
m), 3,75-3,90 (1H, m), 4,14 (2H, q, J=7,1Hz),
5,25-5,35 (1H, m), 7,05-7,20 (4H,
m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 35, empleando
4-[(4-metiltiofenil)metil]-1-propil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-trifluorometilpirazol
en lugar de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
0,90 (3H, t, J=7,4Hz), 1,75-1,90
(2H, m), 2,42 (3H, s), 3,30-3,50 (4H, m), 3,69 (1H,
dd, J=4,9, 12,0Hz), 3,75-3,90 (3H, m),
4,00-4,10 (2H, m), 5,25-5,35 (1H,
m), 7,05-7,20 (4H, m).
Se preparó
5-metil-4-[(4-metilfenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopira-nosiloxi)-1H-pirazol
de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 15, empleando
1,2-dihidro-5-metil-4-[(4-metilfenil)metil]-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
1,2-dihidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona.
Después se preparó el compuesto del título de una manera similar a
la descrita en el Ejemplo 35, empleando
5-metil-4-[(4-metilfenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
2,04 (3H, s), 2,26 (3H, s),
3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,90 (4H,
m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,95-7,15
(4H, m).
Se preparó
4-[(4-etilfenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopira-nosiloxi)-1H-pirazol
de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 15, empleando
4-[(4-etilfenil)metil]-1,2-dihidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
1,2-dihidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona.
Después se preparó el compuesto del título de una manera similar a
la descrita en el Ejemplo 35, empleando
4-[(4-etilfenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosil-oxi)-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
1,18 (3H, t, J=7,6Hz), 2,04 (3H, s), 2,57 (2H, q,
J=7,6Hz), 3,25-3,45 (4H, m),
3,55-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H,
m), 6,95-7,20 (4H, m).
Se preparó
4-[(4-metilfenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-trifluorometil-1H-pirazol
de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 26, empleando
1,2-dihidro-4-[(4-metilfenil)metil]-5-trifluorometil-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
1,2-dihidro-4-[(4-metiltiofenil)metil]-5-trifluorometil-3H-pirazol-3-ona.
Después se preparó el compuesto del título de una manera similar a
la descrita en el Ejemplo 35, empleando
4-[(4-metilfenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-trifluorometil-1H-pirazol
en lugar de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
2,25 (3H, s), 3,20-3,45 (4H, m),
3,55-3,70 (1H, m), 3,70-3,90 (3H,
m), 4,80-4,95 (1H, m), 6,90-7,15
(4H, m).
Se preparó
4-[(4-etilfenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-trifluorometil-1H-pirazol
de
una manera similar a la descrita en el Ejemplo 26, empleando 4-[(4-etilfenil)metil]-1,2-dihidro-5-trifluorometil-3H-pirazol-3-ona en lugar de 1,2-dihidro-4-[(4-metiltiofenil)metil]-5-trifluorometil-3H-pirazol-3-ona. Después se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 35, empleando 4-[(4-etilfenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-trifluorometil-1H-pirazol en lugar de 4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
una manera similar a la descrita en el Ejemplo 26, empleando 4-[(4-etilfenil)metil]-1,2-dihidro-5-trifluorometil-3H-pirazol-3-ona en lugar de 1,2-dihidro-4-[(4-metiltiofenil)metil]-5-trifluorometil-3H-pirazol-3-ona. Después se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 35, empleando 4-[(4-etilfenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-trifluorometil-1H-pirazol en lugar de 4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
1,18 (3H, t, J=7,6Hz), 2,50-2,60
(2H, m), 3,15-3,40 (4H, m),
3,55-3,65 (1H, m), 3,70-3,90 (3H,
m), 4,80-4,95 (1H, m), 6,95-7,15
(4H, m).
Se preparó
4-[(4-isopropilfenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosil-oxi)-5-trifluorometil-1H-pira-
zol de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 26, empleando 1,2-dihidro-4-[(4-isopropilfenil)metil]-5-trifluorometil-3H-pirazol-3-ona en lugar de 1,2-dihidro-4-[(4-metiltiofenil)metil]-5-trifluorometil-3H-pirazol-3-ona. Después se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 35, empleando 4-[(4-isopropilfenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-gluco-piranosiloxi)-5-trifluorometil-1H-pirazol en lugar de 4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
zol de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 26, empleando 1,2-dihidro-4-[(4-isopropilfenil)metil]-5-trifluorometil-3H-pirazol-3-ona en lugar de 1,2-dihidro-4-[(4-metiltiofenil)metil]-5-trifluorometil-3H-pirazol-3-ona. Después se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 35, empleando 4-[(4-isopropilfenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-gluco-piranosiloxi)-5-trifluorometil-1H-pirazol en lugar de 4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
1,20 (6H, d, J=6,9Hz), 2,75-2,85
(1H, m), 3,15-3,40 (4H, m),
3,55-3,65 (1H, m), 3,70-3,90 (3H,
m), 4,80-4,95 (1H, m), 7,00-7,15
(4H, m).
Se preparó
4-[(4-clorofenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-trifluorometil-1H-pirazol
de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 26, empleando
4-[(4-clorofenil)metil]-1,2-dihidro-5-trifluorometil-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
1,2-dihidro-4-[(4-metiltiofenil)metil]-5-trifluorometil-3H-pirazol-3-ona.
Después se preparó el compuesto del título de una manera similar a
la descrita en el Ejemplo 35, empleando
4-[(4-clorofenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-tri-
fluorometil-1H-pirazol en lugar de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
3,20-3,40 (4H, m),
3,55-3,70 (1H, m), 3,75-3,90 (3H,
m), 4,80-4,95 (1H, m), 7,10-7,25
(4H, m).
Se añadió yodopropano (0,036 ml), a 50ºC, a una
suspensión de
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-1H-pirazol
(50 mg) y carbonato de cesio (0,20 g) en N,N-dimetilformamida
(1 ml), y se agitó la mezcla durante una noche. Se añadió agua a la
mezcla de reacción, y la mezcla resultante fue purificada por
extracción en fase sólida sobre ODS (disolvente de lavado: agua
destilada, eluyente: metanol). El material semipurificado resultante
fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 8/1) para proporcionar
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-1-propil-
pirazol (28 mg).
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
0,87 (3H, t, J=7,4Hz), 1,26 (6H, d, J=6,0Hz),
1,65-1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s),
3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H,
m), 3,75-3,95 (3H, m), 4,40-4,60
(1H, m), 5,00-5,10 (1H, m),
6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H,
m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 61, empleando yodoetano
en lugar de yodopropano.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
1,26 (6H, d, J=6,0Hz), 1,29 (3H, t, J=7,2Hz),
2,08 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m),
3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,90 (1H,
m), 3,96 (2H, q, J=7,2Hz), 4,40-4,60 (1H, m),
5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H,
m), 7,00-7,10 (2H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 61, empleando
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-metoxifenil)metil]-5-metil-1H-pirazol
en lugar de
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-1H-pirazol,
y empleando yodoetano en lugar de yodopropano.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
1,29 (3H, t, J=7,1Hz), 2,07 (3H, s),
3,20-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (6H,
m), 3,82 (1H, dd, J=2,0, 12,0Hz), 3,90-4,05 (2H, m),
5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H,
m), 7,05-7,15 (2H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 61, empleando
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-metoxifenil)metil]-5-metil-1H-pirazol
en lugar de
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
0,87 (3H, t, J=7,5Hz), 1,65-1,80
(2H, m), 2,07 (3H, s), 3,35-3,45 (4H, m),
3,60-3,75 (3H, m), 3,73 (3H, s),
3,75-3,85 (1H, m), 3,85-3,95 (2H,
m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85
(2H, m), 7,00-7,15 (2H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 61, empleando
4-[(4-etoxifenil)metil]-5-metil-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-1H-pirazol,
y empleando yodoetano en lugar de yodopropano.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
1,28 (3H, t, J=7,4Hz), 1,34 (3H, t, J=7,2Hz),
2,07 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m),
3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H,
m), 3,90-4,00 (4H, m), 5,00-5,10
(1H, m), 6,70-6,85 (2H, m),
7,00-7,15 (2H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 61, empleando
4-[(4-etoxifenil)metil]-5-metil-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
0,87 (3H, t, J=7,6Hz), 1,34 (3H, t, J=7,1Hz),
1,65-1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s),
3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H,
m), 3,81 (1H, dd, J=2,1, 12,1Hz), 3,85-4,05 (4H, m),
5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H,
m), 7,00-7,15 (2H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 61, empleando
4-[(4-etilfenil)metil]-5-metil-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-1H-pirazol,
y empleando yodoetano en lugar de yodopropano.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
1,17 (3H, t, J=7,6Hz), 1,28 (3H, t, J=7,2Hz),
2,06 (3H, s), 2,56 (2H, q, J=7,6Hz), 3,25-3,45 (4H,
m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,85
(1H, m), 3,90-4,00 (2H, m),
5,00-5,10 (1H, m), 7,00-7,15 (4H,
m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 61, empleando
4-[(4-etilfenil)metil]-5-metil-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-1H-pirazol.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
0,87 (3H, t, J=7,4Hz), 1,17 (3H, t, J=7,6Hz),
1,65-1,80 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,56 (2H, q,
J=7,6Hz), 3,25-3,45 (4H, m),
3,60-3,95 (6H, m), 5,00-5,10 (1H,
m), 7,00-7,15 (4H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 61, empleando bromobutano
en lugar de yodopropano.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
0,92 (3H, t, J=7,4Hz), 1,20-1,40
(8H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 2,07 (3H, s),
3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H,
m), 3,81 (1H, dd, J=2,1, 12,0Hz), 3,91 (2H, t, J=7,2Hz),
4,45-4,55 (1H, m), 5,00-5,10 (1H,
m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10
(2H, m).
El compuesto del título fue preparado de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 61, empleando
2-bromopropano en lugar de yodopropano.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
1,26 (6H, d, J=6,0Hz), 1,30-1,40
(6H, m), 2,08 (3H, s), 3,15-3,45 (4H, m),
3,55-3,75 (3H, m), 3,78 (1H, dd, J=2,3, 12,0Hz),
4,35-4,45 (1H, m), 4,45-4,55 (1H,
m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80
(2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).
Ejemplo experimental
1
La preparación de la biblioteca de cADN para la
amplificación PCR fue realizada mediante la transcripción inversa de
un ARN total derivado de riñón humano (gen Ori) con
oligo-dT como cebador, empleando un sistema de
premultiplicación Super Script (Gibco-BRL: LIFE
TECHNOLOGIES). Se multiplicó el fragmento de ADN que codifica el
SGLT2 humano mediante una reacción de PCR en la cual se empleó como
plantilla la biblioteca de cADN de riñón humano antes descrita, y se
emplearon como cebadores los siguientes oligonucleótidos 0702F y
0712R, presentados como secuencias números 1 y 2, respectivamente.
El fragmento de ADN amplificado fue ligado a pCR (Invitrogen), un
vector para clonación, de acuerdo con el método estándar del equipo.
Se transformó Escherichia coli HB101 de acuerdo con el método
usual, y después se realizó la selección de los transformantes sobre
medio de agar LB que contenía 50 \mug/ml de kanamicina. Una vez
extraído y purificado el ADN del plásmido de uno de los
transformantes, la multiplicación del fragmento de ADN codificador
para el SGLT2 humano fue realizada mediante una reacción de PCR, en
la cual se emplearon como cebadores los siguientes oligonucleótidos
0714F y 0715R, presentados como secuencias números 3 y 4,
respectivamente. Se digirió con enzimas de restricción Xho I e Hind
III el fragmento de ADN multiplicado, y después se purificó con el
sistema de purificación Wizard (Promega). Se insertó este fragmento
de ADN purificado en los sitios de restricción correspondientes de
pcDNA3.1 (-) Myc/His-B (Invitrogen), un vector para
expresar proteínas de fusión. Se transformó Escherichia coli
HB101 de acuerdo con el método usual, y después se realizó la
selección de los transformantes sobre medio de agar LB que contenía
50 \mug/ml de ampicilina. Una vez extraído y purificado el ADN del
plásmido de este transformante, se analizó la secuencia de bases del
fragmento de ADN insertado en los sitios de
multi-clonación del vector pcDNA3.1 (-)
Myc/His-B. Este clon tenía una sustitución de una
única base (ATC, que codifica la isoleucina 433 había sido
sustituido por GTC) comparado con el SGLT2 humano descrito por Wells
y otros (Am. J. Physiol., volumen 263, páginas
459-465 (1992)). De manera secuencial se había
obtenido un clon en el cual se había sustituido la
isoleucina-433 por valina). Este vector plásmido que
expresa la SGLT2 humana en el cual el péptido presentado como
secuencia 5 está fusionado al resto de alanina del extremo
carboxílico fue designado KL29.
Secuencia número 1 ATGGAGGAGCACACAGAGGC
Secuencia número 2 GGCATAGAAGCCCCAGAGGA
Secuencia número 3
AACCTCGAGATGGAAGGAGCACACAGAGGC
Secuencia número 4
AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA
Secuencia número 5
KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH
Se transfectó mediante electroporación KL29, el
plásmido que expresaba SGLT2 humana, en células
COS-7 (banco de células RIKEN CELL BANK RCB0539). La
electroporación fue llevada a cabo con el aparato GENE PULSER II
(Bio-Rad Laboratories) en las siguientes
condiciones: 0,290 kV, 975 \muF, 2 x 10^{6} células de
COS-7 y 20 \mug de KL29 en 500 \mul de medio
OPTI-MEM I (Gibco-BRL: LIFE
TECHNOLOGIES) en una cubeta de tipo 0,4 cm. Después de la
transferencia de genes, se cosecharon las células por
centrifugación, y se resuspendieron con medio
OPTI-MEM I (1 ml/cubeta). Se añadieron 125 \mul de
esta suspensión de células a cada uno de los pocillos de una placa
de 96 pocillos. Tras cultivar durante una noche a 37ºC bajo 5% de
CO2, se añadieron a cada pocillo 125 \mul de medio DMEM que
contenía 10% de suero fetal de bovino (Sanko Jyunyaku), 100
unidades/ml de penicilina G sódica (Gibco-BRL: LIFE
TECHNOLOGIES), y sulfato de estreptomicina 100 \mug/ml
(Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES). Se cultivaron estas
células hasta el día siguiente y después se emplearon para medir la
actividad inhibidora frente a la absorción de
metil-\alphaD-glucopiranósido.
Después de disolver en dimetilsulfóxido un
compuesto de prueba y diluirlo con tampón de absorción (un tampón a
pH 7,4 que contenía cloruro sódico 140 mM, cloruro potásico 2 mM,
cloruro cálcico 1 mM, cloruro magnésico 1 mM,
metil-\alpha-D-glucopiranósido
5 mM, ácido
2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etansulfónico
10 mM y tris(hidroximetil)aminometano 5 mM), se usó
cada diluyente como muestra de prueba para medir la actividad
inhibidora. Tras eliminar el medio de las células
COS-7 que expresaban transitoriamente el SGLT2
humano, se añadieron a cada pocillo 200 \mul de tampón de
pretratamiento (un tampón a pH 7,4 que contenía cloruro de colina
140 mM, cloruro potásico 2 mM, cloruro cálcico 1 mM, cloruro
magnésico 1 mM, ácido
2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etansulfónico
10 mM y tris(hidroximetil)aminometano 5 mM), y se
incubaron las células a 37ºC durante 10 minutos. Después del
pretratamiento se eliminó el tampón, se añadieron de nuevo 200
\mul del mismo tampón, y se incubaron las células a 37ºC durante
10 minutos. El tampón para la medición se preparó añadiendo 7 \mul
de
metil-\alpha-D-(U-14C)-glucopiranósido
(Amersham Pharmacia Biotech) a 525 \mul de la muestra de ensayo
preparada. Se preparó como testigo el tampón para medición sin
compuesto de prueba. Para estimar la absorción basal en ausencia de
compuesto de prueba y de sodio, se preparó de manera similar el
tampón para medición de la absorción basal, que contiene cloruro de
colina 140 mM en lugar de cloruro sódico. Después de haber eliminado
el tampón de pretratamiento se añadieron a cada pocillo 75 \mul de
cada uno de los tampones de medición, y se incubaron las células a
37ºC durante 2 horas. Después de eliminar el tampón de medición se
añadieron 200 \mul de tampón de lavado (un tampón a pH 7,4 que
contenía cloruro de colina 140 mM, cloruro potásico 2 mM, cloruro
cálcico 1 mM, cloruro magnésico 1 mM,
metil-\alpha-D-glucopiranósido
10 mM, ácido
2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etansulfónico
10 mM y tris(hidroximetil)aminometano 5 mM), e
inmediatamente fue retirado. Después de dos lavados adicionales, se
solubilizaron las células mediante la adición de 75 \mul de
hidróxido sódico 0,2N a cada pocillo. Una vez que se hubieron
transferido los lisados celulares a la PicoPlate (^{TM}, Packard)
y se hubieron añadido 150 \mul de MicroScint-40
(^{TM}, Packard) a cada pocillo, se midió la radiactividad con un
contador de centelleo para microplacas TopCount (^{TM}, Packard).
Se obtuvo la diferencia de absorción como valor de 100% restando la
radiactividad de la absorción basal de la del testigo, y después se
calcularon, a partir de la curva de
concentración-inhibición, las concentraciones a las
cuales se inhibió el 50% de la absorción (CI_{50}), por el método
de los mínimos cuadrados. En la siguiente Tabla 1 se muestran los
resultados.
| Compuesto de prueba | Valor de CI_{50} (nM) |
| Ejemplo 35 | 181 |
| Ejemplo 36 | 441 |
| Ejemplo 37 | 346 |
| Ejemplo 38 | 702 |
| Ejemplo 39 | 185 |
| Ejemplo 43 | 84 |
| Ejemplo 44 | 509 |
| Ejemplo 45 | 441 |
| Ejemplo 46 | 679 |
| Ejemplo 48 | 415 |
| Ejemplo 49 | 383 |
| Ejemplo 52 | 835 |
| Ejemplo 55 | 280 |
| Ejemplo 56 | 190 |
| Ejemplo 58 | 634 |
| WAY-123783 | >100000 |
Ejemplo experimental
2
Método
A)
Se emplearon como animales de experimentación
ratas SD a las que se había mantenido en ayunas durante una noche
(machos SLC, de 5 semanas de edad, 120-150 g). Se
suspendió el compuesto de prueba (25,40 mg) en 762 \mul de etanol,
se disolvió añadiendo 3,048 ml de polietilenglicol 400 y 3,81 ml de
solución salina, y después se preparó una solución con una
concentración de 3,3 mg/ml. Se diluyó con el disolvente (solución
salina:polietilenglicol 400:etanol = 5:4:1) una parte de esta
solución, y después se preparó cada solución a la concentración de
3,3, 1 ó 0,33 mg/ml. Se administró por vía subcutánea a las ratas
cada una de estas soluciones a la dosis de 3 ml/kg (10, 3, y 1
mg/kg). Para el testigo se administró por vía subcutánea sólo el
disolvente (solución salina:polietilenglicol 400:etanol = 5:4:1), a
la dosis de 3 ml/kg. Inmediatamente después de esta administración
subcutánea se administró por vía oral solución de glucosa con una
concentración de 200 g/l, a una dosis de 10 ml/kg (2 g/kg). La
administración subcutánea fue realizada con una aguja 26G y una
jeringuilla de 1 ml. La administración por vía oral fue realizada
con tubo gástrico para rata y jeringa de 2,5 ml. El número de
animales dentro de cada grupo ascendía a 3. La recogida de orina se
llevó a cabo en una jaula metabólica después de que se hubieron
finalizado estas administraciones. El tiempo de muestreo para la
recogida de orina fue de 4 horas tras la administración de glucosa.
Cuando hubo terminado la recogida de orina, se midió el volumen de
orina, y se midió la concentración de glucosa urinaria.
La concentración de glucosa se midió con un
equipo para ensayos de laboratorio: Glucose B-Test
WAKO (^{TM}, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Se calculó la
cantidad de la excreción de glucosa urinaria en 4 horas por cada
animal a partir del volumen de orina y de la concentración urinaria
de glucosa.
Método
B)
Se emplearon como animales de experimentación
ratas SD a las que se había mantenido en ayunas durante una noche
(machos SLC, de 7 semanas de edad, 180-220 g). Se
suspendió o se disolvió el compuesto de prueba (10 mg) en 300 \mul
de etanol, y se disolvió añadiendo 1,2 ml de polietilenglicol 400 y
1,5 ml de solución salina, y después se preparó una solución de
concentración 3,3 mg/ml. Se diluyó con el disolvente (solución
salina:polietilenglicol 400:etanol = 5:4:1) una parte de esta
solución, y después se preparó cada solución a la concentración de
3,3, 0,33 ó 0,033 mg/ml. Tras medir el peso corporal de las ratas se
administró la solución de compuesto de prueba mediante inyección
intravenosa en la vena caudal a la dosis de 3 ml/kg (10, 1, y 0,1
mg/kg). Para el testigo se administró mediante inyección intravenosa
en la vena caudal sólo el disolvente (solución
salina:polietilenglicol 400:etanol = 5:4:1), a la dosis de 3 ml/kg.
Inmediatamente después de esta administración subcutánea se
administró por vía oral solución de glucosa de concentración 200
g/l, a una dosis de 10 ml/kg (2 g/kg). La administración intravenosa
fue realizada con una aguja 26G y una jeringuilla de 1 ml. La
administración por vía oral fue realizada con tubo gástrico para
rata y jeringa de 2,5 ml. El número de animales dentro de cada grupo
ascendía a 3. La recogida de orina se llevó a cabo en una jaula
metabólica después de que hubo terminado la administración de
glucosa. El tiempo de muestreo para la recogida de orina fue de 24
horas tras la administración de glucosa. Cuando hubo terminado la
recogida de orina, se midió el volumen de orina, y se midió la
concentración de glucosa urinaria. La concentración de glucosa se
midió con un equipo para ensayos de laboratorio: Glucose
B-Test WAKO (^{TM}, Wako Pure Chemical Industries,
Ltd.). Se calculó la cantidad de la excreción de glucosa urinaria en
24 horas por 200 g de peso corporal a partir del volumen de orina,
de la concentración urinaria de glucosa, y del peso corporal.
En la siguiente Tabla 2 se presentan los
resultados.
| Compuesto de prueba | Método | Dosis (mg/kg) | Cantidad de excreción urinaria de glucosa (mg) |
| 0,1 | 16 | ||
| Ejemplo 35 | B | 1 | 74 |
| 10 | 188 | ||
| 1 | 22,1 | ||
| A | 3 | 83,2 | |
| Ejemplo 45 | 10 | 153,3 | |
| 0,1 | 2 | ||
| B | 1 | 45 | |
| 10 | 132 |
Ejemplo experimental
3
Método
A)
Se preparó una suspensión con una concentración
de 100 mg/ml añadiendo al compuesto de prueba solución de
carboximetilcelulosa sódica al 0,5%. Se emplearon como animales de
experimentación ratones ICR machos, de 6-7 semanas
de edad, que habían sido mantenidos en ayunas durante 4 horas (Clea
Japan, 28-33 g, 5 animales en cada grupo). Se
administró por vía oral la suspensión de prueba antes descrita a los
animales de experimentación descritos, a una dosis de 10 ml/kg (1000
mg/kg), y después se observó a los animales hasta 24 horas después
de la administración.
Método
B)
Se preparó una suspensión con una concentración
de 200 mg/ml añadiendo al compuesto de prueba el disolvente
(solución salina:polietilenglicol 400:etanol = 5:4:1). Se emplearon
como animales de experimentación ratones ICR machos, de 5 semanas de
edad, que habían sido mantenidos en ayunas durante 4 horas (Clea
Japan, 26-33 g, 5 animales en cada grupo). Se
administró por vía subcutánea la suspensión de prueba antes descrita
a los animales de experimentación descritos, a una dosis de 3 ml/kg
(600 mg/kg), y después se observó a los animales hasta 24 horas
después de la administración.
En la siguiente Tabla 3 se presentan los
resultados.
| Compuesto de prueba | Método | Número de muertes |
| Ejemplo 35 | B | 0 / 5 |
| Ejemplo 45 | A | 0 / 5 |
Los derivados de glucopiranosilbenceno
representados por la anterior fórmula general (I) de la presente
invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
poseen una actividad inhibidora sobre el SGLT2 humano y ejercen un
excelente efecto hipoglicémico excretando el exceso de glucosa de la
orina al impedir la reabsorción de glucosa en el riñón. Por tanto,
se pueden proporcionar agentes para la prevención o tratamiento de
la diabetes, de complicaciones diabéticas, obesidad, y similares,
que comprendan los derivados de glucopiranosiloxibencilbenceno
representados por la anterior fórmula general (I) de la presente
invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Además, los compuestos representados por las
anteriores fórmulas generales (V) y (VII), y sales de los mismos,
son importantes como intermedios en la producción de los compuestos
representados por la anterior fórmula general (I) y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. En consecuencia, los
compuestos representados por la anterior fórmula general (I) de la
presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos pueden ser preparados fácilmente a través de los compuestos
mencionados.
Claims (12)
1. Un derivado de glucopiranosiloxipirazol
representado por la fórmula general:
en la cual R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior, donde el grupo alquilo
inferior es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene
1 a 6 átomos de carbono; uno de los sustituyentes Q^{1} y T^{1}
representa un grupo de
fórmula:
mientras que el otro representa un grupo alquilo
inferior tal como ha sido descrito antes o un grupo
halo(alquilo inferior), donde el grupo halo(alquilo
inferior) es un grupo alquilo inferior tal como ha sido definido
antes, sustituido con 1 a 3 átomos de halógenos, iguales o
diferentes, tal como han sido definidos antes; R^{2} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior tal como ha sido
definido antes, un grupo alcoxi inferior, donde el grupo alcoxi
inferior es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene
1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquiltio inferior donde el grupo
alquiltio inferior es un grupo alquiltio de cadena lineal o
ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
halo(alquilo inferior) tal como ha sido definido antes, o un
átomo de halógeno, en donde el átomo de halógeno es un átomo de
flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, o
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un derivado de glucopiranosiloxipirazol según
la reivindicación 1, representado por la fórmula general:
en la cual R^{11} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene
1 a 3 átomos de carbono; uno de los sustituyentes Q^{11} y
T^{11} representa un grupo de
fórmula:
mientras que el otro representa un grupo alquilo
de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 3 átomos de carbono; y
R^{21} representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado
que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal
o ramificado que tiene 1 a 3 átomos de carbono, o un grupo alquiltio
de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 3 átomos de carbono, o
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. Un derivado de glucopiranosiloxipirazol según
la reivindicación 1, representado por la fórmula general:
en la cual R^{12} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo isopropilo;
uno de los sustituyentes Q^{12} y T^{12} representa un grupo de
fórmula:
mientras que el otro representa un grupo metilo;
y R^{22} representa un grupo etilo, un grupo etoxi, un grupo
isopropoxi o un grupo metiltio, o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
4. Una composición farmacéutica que comprende
como un ingrediente activo un derivado de glucopiranosiloxipirazol
según la reivindicación 1, 2 ó 3, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
5. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 4, en la cual la composición es un inhibidor de SGLT2
humano.
6. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 4, en la cual la composición es un agente para la
prevención o el tratamiento de la diabetes.
7. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 4, en la cual la composición es un agente para la
prevención o el tratamiento de la obesidad.
8. Un derivado de glucopiranosiloxipirazol
representado por la fórmula general:
en la cual R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior tal como ha sido definido en
la reivindicación 1; uno de los sustituyentes Q^{2} y T^{2}
representa un grupo
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi,
mientras que el otro representa un grupo alquilo inferior tal como
ha sido definido antes o un grupo halo(alquilo inferior) tal
como ha sido definido en la reivindicación 1; y R^{2} representa
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior tal como ha sido
definido antes, un grupo alcoxi inferior tal como ha sido definido
en la reivindicación 1, un grupo alquiltio inferior tal como ha sido
definido en la reivindicación 1, un grupo halo(alquilo
inferior) tal como ha sido definido antes, o un átomo de halógeno
tal como ha sido definido en la reivindicación 1, o una sal del
mismo.
9. Un derivado de bencilpirazol representado por
la fórmula general:
en la cual R^{2'} representa un grupo alquilo
inferior tal como ha sido definido en la reivindicación 1, un grupo
alcoxi inferior tal como ha sido definido en la reivindicación 1,
un grupo alquiltio inferior tal como ha sido definido en la
reivindicación 1, un grupo halo(alquilo inferior) tal como
ha sido definido en la reivindicación 1, o un átomo de halógeno tal
como ha sido definido en la reivindicación 1; y R^{3'} representa
un grupo alquilo inferior tal como ha sido definido antes, o una
sal del
mismo.
10. El uso de un derivado de
glucopiranosiloxipirazol o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la
preparación de una composición farmacéutica para uso como un
inhibidor de SGLT2 humano.
11. El uso de un derivado de
glucopiranosiloxipirazol o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la
preparación de una composición farmacéutica para la prevención o el
tratamiento de la diabetes.
12. El uso de un derivado de
glucopiranosiloxipirazol o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la
preparación de una composición farmacéutica para la prevención o el
tratamiento de la obesidad.
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