CN100577175C - 包括葡萄糖重吸收抑制剂和ppar调节剂的联合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了包括应用PPAR调节剂和葡萄糖重吸收抑制剂的联合疗法，所述联合疗法可用于治疗糖尿病和X综合征。

Description

包括葡萄糖重吸收抑制剂和PPAR调节剂的联合疗法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2001年4月4日申请的临时申请U.S.S.N.60/281,429、我们的档案号为ORT-1409的优先权，所述临时申请通过引用结合到本文中。
发明领域
本发明涉及用于治疗或预防糖尿病和X综合征(Syndrome X)的方法和组合物。
发明背景
糖尿病是一种影响动物体内糖、脂肪和蛋白质代谢的慢性疾病。
I型糖尿病(约占总糖尿病病例的10％)以前被称为胰岛素依赖性糖尿病(″IDDM″)或青少年起病型糖尿病。该病的特征为胰β细胞进行性丧失胰岛素分泌功能。该特征也为起源于胰腺疾病的非特发性或“继发性”糖尿病所共有。I型糖尿病与以下的临床体征或症状相关：持续升高的血浆葡萄糖浓度或高血糖症；多尿；多饮和/或饮食亢进；慢性微血管并发症例如视网膜病、肾病和神经病；以及可以导致失明、终末期肾病、截肢和心肌梗塞的大血管并发症例如高脂血症和高血压。
II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)是一种涉及葡萄糖代谢调节异常和胰岛素敏感性削弱的代谢障碍。II型糖尿病通常在成人期发生并且与机体不能利用或产生足够的胰岛素相关。除在靶组织中观察到的胰岛素抵抗外，II型糖尿病患者还患有相对胰岛素缺乏-也就是说，对于给定血浆葡萄糖浓度，患者的预测胰岛素水平较低。II型糖尿病的特征为以下的临床体征或症状：持续升高的血浆葡萄糖浓度或高血糖症；多尿；多饮和/或饮食亢进；慢性微血管并发症例如视网膜病、肾病和神经病；以及可以导致失明、终末期肾病、截肢和心肌梗塞的大血管并发症例如高脂血症和高血压。
在2％左右的诊断性冠状导管插入术中诊断出X综合征，也称为胰岛素抵抗综合征(IRS)、代谢综合征或X代谢综合征。该病通常使人劳动力降低，有发生II型糖尿病和心血管疾病的症状或危险因素，包括葡萄糖耐量异常(IGT)、空腹葡萄糖异常(IFG)、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、脂血异常(例如高甘油三酯，低HDL)、高血压和肥胖症。
对IDDM患者的治疗始终把焦点集中在给予可以来源于各种来源的外源胰岛素(例如人胰岛素、牛胰岛素、猪胰岛素)。异源物种材料的应用导致形成具有活性限制效应的抗胰岛素抗体并且导致进行性需要更大剂量，以达到所需的降血糖效应。
II型糖尿病的典型治疗集中于用改变与饮食和运动相关的生活方式来维持尽可能接近正常水平的血液葡萄糖水平，必要时，用抗糖尿病药、胰岛素或其组合进行治疗。不能通过控制饮食来控制的NIDDM用口服抗糖尿病药进行治疗。
虽然胰岛素抵抗在所有X综合征患者中并不总是得到治疗，但是表现出糖尿病前状态(例如IGT，IFG)(其中空腹葡萄糖水平可能高于正常水平，但却低于糖尿病诊断标准)的患者，在有些国家(例如德国)用二甲双胍进行治疗，以预防糖尿病。抗糖尿病药可以与用于治疗同时伴有的疾病的药物(例如针对高血压的抗高血压药、针对脂血症的降血脂药)联合使用。
一线疗法通常包括应用二甲双胍和磺酰脲类以及噻唑烷二酮类。二甲双胍单一疗法为最佳选择，特别是对于治疗同时患有肥胖和/或脂血异常的II型糖尿病患者。对二甲双胍缺乏适当应答通常用二甲双胍结合磺酰脲、噻唑烷二酮类或胰岛素进行治疗。磺酰脲单一疗法(包括各代药物)也是常用的最佳治疗选择。另一最佳疗法选择可能是噻唑烷二酮类。α葡糖苷酶抑制剂也用作首选和次选疗法。对口服抗糖尿病单一疗法不正确应答的患者，给予上述药物的组合。当血糖控制不能用单独的口服糖尿病药维持时，胰岛素疗法或者用作单一疗法，或者结合口服抗糖尿病药使用。
最近，人们把治疗高血糖症的开发集中于使过多的葡萄糖直接排泄到尿中。已经显示SGLT的特异性抑制剂增加IDDM和NIDDM啮齿动物模型体内的葡萄糖排泄到尿中，因而降低血液葡萄糖水平。
发明概述
本发明的特征在于治疗或预防糖尿病、X综合征、或相关症状或并发症的方法和组合物。本发明提供一种用于治疗患者的糖尿病或X综合征、或相关症状或并发症的方法，所述方法包括给予一种或多种葡萄糖重吸收抑制剂以及给予一种或多种PPAR调节剂，以治疗糖尿病或X综合征、或相关症状或并发症。
本发明一方面的特征为一种包含葡萄糖重吸收抑制剂、PPAR调节剂和药学上可接受的载体的药用组合物。本发明也提供一种用于配制药用组合物的方法，所述方法包括将葡萄糖重吸收抑制剂、PPAR调节剂和药学上可接受的载体配制在一起。
本发明的一个实施方案是一种用于治疗患者的糖尿病或X综合征、或其相关症状或并发症的方法，所述方法包括给予所述患者联合有效量的葡萄糖重吸收抑制剂以及给予所述患者联合有效量的PPAR调节剂，所述联合给药达到所需的治疗效应。
本发明的另一个实施方案是一种用于抑制患者的糖尿病或X综合征、或其相关症状或并发症发生的方法，所述方法包括给予所述患者联合有效量的葡萄糖重吸收抑制剂以及给予所述患者联合有效量的PPAR调节剂，所述联合给药达到所需的预防效应。
在所公开的方法中，所述糖尿病或X综合征、或其相关症状或并发症选自IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥胖症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、多囊性卵巢综合征、高血压、局部缺血、中风、心脏病、过敏性肠障碍、炎症和白内障。
本发明也包括一种或多种葡萄糖重吸收抑制剂与一种或多种PPAR调节剂联合在制备用于治疗选自以下病症的药物中的应用：IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥胖症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、多囊性卵巢综合征、高血压、局部缺血、中风、心脏病、过敏性肠障碍、炎症和白内障。
根据详述的公开内容、实施例和所附的权利要求书，本发明的其它特征和优势将变得显而易见。
附图简述
图1显示给予罗格列酮(加有和不加100mpk(Mg/kg体重)T-1095)11天对db/db小鼠血浆甘油三酯的影响。横轴代表罗格列酮用量(加有和不加T-1095)，而纵轴代表血浆甘油三酯水平。
图2显示给予罗格列酮(加有和不加T-1095(100mpk))11天对db/db小鼠血浆葡萄糖的影响。横轴代表罗格列酮用量(加有和不加T-1095)，而纵轴代表血浆葡萄糖水平。
图3显示给予罗格列酮(加有和不加T-1095)11天对db/db小鼠血浆胰岛素的影响。横轴代表罗格列酮用量(加有和不加T-1095)，而纵轴代表血浆胰岛素水平。
图4显示罗格列酮(加有和不加T-1095)对db/db小鼠肝重的影响。横轴代表罗格列酮用量(加有和不加T-1095)，而纵轴代表肝重。
图5显示给予罗格列酮(加有和不加T-1095)11天对db/db小鼠体重变化的影响。横轴代表罗格列酮用量(加有和不加T-1095)，而纵轴代表体重变化。
图6显示给予T-1095(加有和不加罗格列酮)11天对db/db小鼠肝重的影响。横轴代表T-1095用量(加有和不加罗格列酮)，而纵轴代表肝重。
图7显示给予T-1095(加有和不加罗格列酮)11天对db/db小鼠体重变化的影响。横轴代表T-1095用量(加有和不加罗格列酮)，而纵轴代表体重变化。
发明详述
无论其遗传和环境背景如何，所有糖尿病患者都明显缺乏胰岛素或者胰岛素功能低下。因为将葡萄糖从血液转移至肌肉和脂肪组织中是胰岛素依赖性的，所以糖尿病患者缺乏充分利用葡萄糖的能力，从而导致葡萄糖在血液中不需要的累积(高血糖症)。慢性高血糖症导致胰岛素分泌减少并且引起胰岛素抵抗增加，结果，血液葡萄糖浓度增加，致使糖尿病自我加重(Diabetologia，1985，″Hyperglycaemia as aninducer as well as a consequence of impaired isle cell function and insulinresistance：implications for the management of diabetes(作为胰岛细胞功能削弱和胰岛素抵抗的诱因以及结果的高血糖症：控制糖尿病的意义)″，第28卷，第119页)；Diabetes Cares，1990，第13卷，第6期，″Glucose Toxicity(葡萄糖毒性)″，第610-630页)。因此，通过治疗高血糖症，前述的自我加重循环被中断，致使糖尿病的预防或治疗成为可能。
R.Rieveley的美国专利第6,153,632号公开了一种用于治疗糖尿病(I型糖尿病、葡萄糖耐量异常[″IGT″]和II型糖尿病)的方法和组合物，所述组合物掺入了治疗量的一种或多种胰岛素致敏剂以及口服胰岛素、注射胰岛素、磺酰脲、双胍或α-葡糖苷酶抑制剂中的一种或多种，以治疗糖尿病。
按照一方面，本发明的特征为PPAR调节剂、优选PPARδ激动剂和SGLT抑制剂、优选SGLT 2抑制剂或选择性SGLT 2抑制剂的联合应用。
A.术语
下面定义一些术语，整个说明书中，使用所述用法。
除非另有说明，本文所用的无论是单独使用还是作为取代基的组成部分使用的“烷基”和“烷氧基”都包括具有1-8个碳原子或该范围内任何数目碳原子的直链、环状和支链烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-丁烯基、2-丁炔基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。烷氧基是由前述直链或支链烷基形成的氧醚。所述烷基和烷氧基可以被1-5个、优选1-3个选自以下的基团独立取代：卤素(F、Cl、Br、I)、氧代、OH、氨基、羧基和烷氧基。所述烷基和烷氧基也可以独立与一个或多个PEG基团(聚乙二醇)连接。
本文所用的无论是单独使用还是作为取代基的组成部分使用的术语“酰基”，是指通过有机酸除去羟基、具有2-6个碳原子(支链或直链)的有机基团。所述酰基例如是任选取代的C2-20烷酰基、低级烷氧基-低级烷酰基、任选取代的低级烷氧羰基、任选取代的苯甲酰基、任选取代的苯氧羰基或氨基酸羧基除去羟基获得的氨基酸残基(其中所述残基中的氨基和/或羧基可以被常规保护基保护)。本文所用的无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用的术语“Ac”是指乙酰基。
“芳基”是包括但不限于苯基、1-或2-萘基等的碳环芳基。所述碳环芳基可以通过用以下的基团独立取代其上的1-3个氢原子而被取代：卤素、OH、CN、巯基、硝基、氨基、氰基、任选取代的C1-C8-烷基、任选取代的烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、甲酰基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基氧基、烷酰氧基、苯基、氨基甲酰基、甲酰胺基、二-低级烷基氨基甲酰基氧基、苯氧羰基氧基、低级亚烷基二氧基、苯甲酰基氧基、烷基-CO-O-、烷基-O-CO-、-CONH2、烷基-O-CO-O-或烷基-CO-NH-。示例性的芳基包括例如苯基、萘基、联苯基、茚
Figure C0281113700091
1，2-二氢化茚
Figure C0281113700101
氟苯基、二氟苯基、苄基、苯甲酰基氧基苯基、乙氧羰基苯基、乙酰基苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羟基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰氨基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基氨基甲酰基苯基等。“Ph”或“PH”是指苯基。
本文所用的术语“杂芳基”代表由多个碳原子和1-3个选自N、O和S的杂原子组成的稳定五元或六元单环或双环芳族环系。所述杂芳基可以在任一杂原子或碳原子上连接，导致产生稳定的结构。杂芳基的实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基或喹啉基。优选的杂芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基和喹啉基。当所述杂芳基被取代时，所述杂芳基可以具有1-3个独立选自以下的取代基：卤素、OH、CN、巯基、硝基、氨基、氰基、任选取代的C1-C8-烷基、任选取代的烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、甲酰基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基氧基、烷酰氧基、苯基、氨基甲酰基、甲酰胺基、二-低级烷基氨基甲酰基氧基、苯氧羰基氧基、低级亚烷基二氧基、苯甲酰基氧基、烷基-CO-O-、烷基-O-CO-、-CONH2、烷基-O-CO-O-或烷基-CO-NH-。
术语“杂环”、“杂环基”是指任选取代的、全饱和或部分饱和的环状基团，例如是4-7元单环体系、7-11元双环体系或10-15元三环体系，在至少一个含碳原子环中具有至少一个杂原子。含杂原子的杂环基团的每个环可以具有1个、2个或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中所述氮杂原子和硫杂原子也可以任选被氧化。所述氮原子可以任选被季铵化。所述杂环基可以在任何杂原子或碳原子上连接。
示例性的单环杂环基包括吡咯烷基；氧杂环丁烷基；吡唑啉基；咪唑啉基；咪唑烷基；噁唑基；噁唑烷基；异噁唑啉基；噻唑烷基；异噻唑烷基；四氢呋喃基；哌啶基；哌嗪基；2-氧代哌嗪基；2-氧代哌啶基；2-氧代吡咯烷基；4-哌啶酮基；四氢吡喃基；四氢噻喃基；四氢噻喃基砜；吗啉基；硫代吗啉基；硫代吗啉基亚砜；硫代吗啉基砜；1，3-二氧戊环；二噁烷基；thietanyl；硫杂丙环基等。示例性的双环杂环基包括奎宁环基；四氢异喹啉基；二氢异吲哚基；二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)；二氢苯并呋喃基；二氢苯并噻吩基；二氢苯并噻喃基；二氢苯并噻喃基砜；二氢苯并吡喃基；二氢吲哚基；异苯并二氢吡喃基；异二氢吲哚基；胡椒基；四氢喹啉基等。当所述杂芳基被取代时，所述杂环基可以被1-5个、优选1-3个选自以下的基团独立取代：卤素、OH、CN、巯基、硝基、氨基、氰基、任选取代的C1-C8-烷基、任选取代的烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、甲酰基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基氧基、烷酰氧基、苯基、氨基甲酰基、甲酰胺基、二-低级烷基氨基甲酰基氧基、苯氧羰基氧基、低级亚烷基二氧基、苯甲酰基氧基、烷基-CO-O-、烷基-O-CO-、-CONH2、烷基-O-CO-O-或烷基-CO-NH-。
术语“组合物”是指包括含规定剂量的规定成分的制品以及规定剂量的规定成分的直接或间接地组合产生的任何制品。
术语“联合给药”包括共同给药，其中：1)将两种或两种以上的药物在大致相似的时间给予患者；和2)将两种或两种以上的药物以在不同时间、可以重叠或不重叠的独立间隔给予患者。
本文所用的术语“患者”是指为治疗、观察或实验对象的动物，优选是哺乳动物，最优选是人。
本文所用的术语“PPAR调节剂”是指过氧化物酶体增殖物活化性受体激动剂、部分激动剂和拮抗剂。所述调节剂可以选择性或优先作用于PPARα受体、PPARγ受体或者这两种受体。所述调节剂最好增加胰岛素敏感性。按照一方面，所述调节剂是PPARγ激动剂。
糖尿病、X综合征、和相关症状或并发症包括诸如以下的病症：IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥胖症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、多囊性卵巢综合征、高血压、局部缺血、中风、心脏病、过敏性肠障碍、炎症和白内障。糖尿病前状态的实例包括IGT和IFG。
本领域已知多种测定所公开的药用组合物或所公开的药物组合(无论是否配制在同一组合物中)的治疗和预防目的的有效剂量的方法。对于治疗目的，本文所用的术语“联合有效量”是指由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所确定的每种活性化合物或药物单独或联合使用时在组织系统、动物或人中引发生物反应或药物反应(包括缓解治疗疾病或紊乱的症状)的量。对于预防目的(即抑制疾病的发生或进程)，术语“联合有效量”是指由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所确定的每种活性化合物或药物单独或联合使用时抑制患者的疾病的发生或进程的量，患者疾病发生或进程延迟是因为葡萄糖重吸收活性或PPAR活性或者它们两者得到调节。因此，本发明提供两种或两种以上的药物的组合应用，其中例如(a)每种药物以独立的治疗或预防有效量给予；(b)单独给予时，所述组合应用中至少一种药物为亚治疗或亚预防量用药、但是当按照本发明结合第二种或另外的药物给予时为治疗或预防量给予；或(c)两种药物单独给予时为亚治疗或亚预防用药量、但是当一起给予时为以治疗或预防量给予。
术语“保护基”是指本领域已知用来掩蔽官能团的基团；保护基可以在后续合成转化期间或者经代谢或其它体内给药条件下被除去。在制备本发明化合物的任何工艺中，可能必需和/或最好保护所涉及任何分子上的敏感或反应基团。这可以通过常规保护基得以实现，例如在以下文献中描述的保护基：Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编著，Plenum Press，1973；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley&Sons，1999。可以用本领域已知的方法，在方便的后续阶段除去所述保护基。下文提供羟基和二醇保护基的实例。
羟基保护基包括甲基醚、取代甲基醚、取代乙基醚、取代苄基醚和甲硅烷基醚。
取代甲基醚
取代甲基醚的实例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S，S-二环氧基、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基。
取代乙基醚
取代乙基醚的实例包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基醚、2，2，2-三氯乙基醚、2-三甲基甲硅烷基乙基醚、2-(苯基氢硒基)乙基醚、叔丁基醚、烯丙基醚、对氯苯基醚、对甲氧基苯基醚、2，4-二硝基苯基醚、苄基醚和聚乙二醇醚。
取代苄基醚
取代苄基醚的实例包括对甲氧基苄基醚、3，4-二甲氧基苄基醚、邻硝基苄基醚、对硝基苄基醚、对卤代苄基醚、2，6-二氯苄基醚、对氰基苄基醚、对苯基苄基醚、2-皮考基醚和4-皮考基醚、3-甲基-2-皮考基N-环氧基醚、二苯基甲基醚、p，p′-二硝基二苯甲基醚、5-二苯并环庚基醚、三苯基甲基醚、α-萘基二苯基甲基醚、对甲氧基苯基二苯基甲基醚、二(对甲氧基苯基)苯基甲基醚、三(对甲氧基苯基)甲基醚、4-(4′-溴苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基甲基醚、4，4′，4″-三(4，5-二氯邻苯二甲酰亚氨基苯基)甲基醚、4，4′，4″-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基醚、4，4′，4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基醚、3-(咪唑-1-基甲基)双(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基醚、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基醚、9-蒽基醚、9-(9-苯基)呫吨基醚、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基醚、1，3-苯并二硫戊环-2-基醚和苯并异噻唑基S，S-二环氧基醚。
甲硅烷基醚
甲硅烷基醚的实例包括三甲基甲硅烷基醚、三乙基甲硅烷基醚、三异丙基甲硅烷基醚、二甲基异丙基甲硅烷基醚、二乙基异丙基甲硅烷基醚、二甲基己基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二苯基甲硅烷基醚、三苄基甲硅烷基醚、三-对二甲苯基甲硅烷基醚、三苯基甲硅烷基醚、二苯基甲基甲硅烷基醚和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基醚。
酯
除醚外，羟基可保护为酯。酯的实例包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、p-P苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯、金刚烷二甲酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(
Figure C0281113700141
酮酸酯)和聚乙二醇酯。
碳酸酯
碳酸酯的实例包括碳酸甲酯、碳酸9-芴基甲酯、碳酸乙酯、碳酸2，2，2-三氯乙酯、碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯、2-(苯基磺酰基)乙酯、2-(三苯基磷鎓基)乙酯、碳酸异丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸对硝基苯酯、碳酸苄酯、碳酸对甲氧基苄酯、碳酸3，4-二甲氧基苄酯、碳酸邻硝基苄酯、碳酸对硝基苄酯、硫代碳酸S-苄酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯、二硫代碳酸甲酯和聚乙二醇碳酸酯。
辅助切割剂
辅助切割剂的实例包括2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯和2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。
其它的酯
其它酯的实例包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯)、邻(甲氧基羰基)苯甲酸酯、p-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N，N，N′，N′-四甲基二氨基磷酸烷基酯、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、次磺酸二甲基硫瞵酯和次磺酸2，4二硝基苯酯。
磺酸酯
磺酸酯的实例包括硫酸酯、甲磺酸酯、苄磺酸酯和甲苯磺酸酯。
对1，2-二醇和1，3-二醇的保护
环状缩醛和缩酮
环状缩醛和缩酮的实例包括亚甲基、亚乙基、1-叔丁基亚乙基、1-苯基亚乙基、(4-甲氧基苯基)亚乙基、2，2，2-三氯亚乙基、丙酮化合物(亚异丙基)、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、2，4-二甲氧基亚苄基、3，4-二甲氧基亚苄基和2-硝基亚苄基。
环状原酸酯
环状原酸酯的实例包括甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、二甲氧基亚甲基、1-甲氧基亚乙基、1-乙氧基亚乙基、1，2二甲氧基亚乙基、α-甲氧基亚苄基、1-(N，N-二甲基氨基)亚乙基衍生物、α-(N，N-二甲基氨基)亚苄基衍生物和2-噁亚环戊基。
甲硅烷基衍生物
甲硅烷基衍生物的实例包括二-叔丁基亚甲硅烷基和1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)衍生物。
B.葡萄糖重吸收抑制剂
一种治疗高血糖症的方法是使过多的葡萄糖直接排泄到尿中，使得血液葡萄糖浓度正常化。例如，主要在肠和肾绒毛膜中存在的钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)是一个主动参与葡萄糖吸收的正常过程的蛋白质家族。其中，SGLT1存在于肠和肾上皮细胞(Lee等，1994)，而SGLT2存在于肾上皮(You等，1995，MacKenzie等，1994)。肠中的葡萄糖吸收主要由SGLT1介导，SGLT1是一种高亲和性低容量的转运蛋白，Na+∶葡萄糖转运比率为2∶1。SGLT2，也称为SAAT1，以1∶1的比率转运Na+和葡萄糖并且作为低亲和性高容量转运蛋白起作用。这些SGLT的特征示于表1中：
表1
*针对D-葡萄糖(mM)
**最大转运速率pmol/min/mm
葡萄糖的肾重吸收由SGLT1和SGLT2介导(Silverman等，1992；Deetjen等，1995)。血浆葡萄糖在肾小球过滤并且在近端小管中经上皮重吸收。SGLT1和SGLT2位于上皮的顶端浆膜，并且从位于基底外侧膜上的Na+/K+ATP酶泵产生的内向钠梯度获得其能量。一旦被重吸收，则升高的胞质溶胶葡萄糖通过易化葡萄糖运输(GLUT1和GLUT2)而被转运至胞间隙。因此，SGLT的抑制通过抑制肾脏中的葡萄糖重吸收而减少血浆葡萄糖。用本领域已建立的方法，可以容易地确定SGLT抑制剂的治疗或预防有效量，例如足以增加患者尿葡萄糖排泄或者减少血浆葡萄糖的SGLT抑制剂的每日所需量。最近，已经发现蔷薇科(Rosaceae)(例如苹果、梨等)的树皮和茎中存在的天然糖苷—根皮苷，抑制位于肠和肾绒毛膜中的Na+-葡萄糖协同转运蛋白。通过抑制Na+-葡萄糖协同转运蛋白活性，根皮苷抑制肾小管葡萄糖重吸收并且促时葡萄糖的排泄，通过每天皮下给药使血浆葡萄糖水平长时间控制在正常水平(Journal of Clinical Investigation，1987，第79卷，第1510页)。
1996年12月26日申请的JP 8-347406以及美国专利第5767094号、第5830873号和第6048842号(全都属于Tanabe Seiyaku Co.，Ltd.)公开了具有抑制钠葡萄糖协同转运蛋白活性的降血糖活性的苯基·乙基甲酮衍生物。JP2762903、JP2795162、JP2906978以及美国专利第5424406号和第5731292号(全都属于Tanabe Seiyaku Co.，Ltd.)公开了基于其尿葡萄糖增加活性而具有降血糖活性的二氢查耳酮衍生物。
特别是，美国专利第6048842号公开了一种可用于治疗和/或预防糖尿病、具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C0281113700181
其中OX为可任选保护的羟基，Y为低级烷基，且Z为β-D-吡喃葡糖基，其中一个或多个羟基可任选被保护。
在式I的OX为保护羟基的情况下，所述保护基可以是任何保护基，所述保护基可以是针对酚式羟基的保护基，例如低级烷氧基-低级烷基如甲氧基甲基；烯丙基；和酰基如低级烷酰基、低级烷氧基-低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、芳基羰基(例如苯甲酰基)。在这些保护基中，优选的保护基是酰基，例如低级烷酰基、低级烷氧基-低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基，尤其优选的保护基是低级烷酰基和低级烷氧羰基。
在式I的Z为其中一个或多个羟基被保护的β-D-吡喃葡糖基的情况下，所述保护基可以是任何常规的、针对羟基的、可以通过诸如酸处理、水解、还原等常规方法容易地除去的保护基。所述其中一个或多个羟基可被上述保护基保护的β-D-吡喃葡糖基可以选自(i)其中一个或多个羟基被酰化的β-D-吡喃葡糖基，(ii)其中两个羟基与其保护基一起形成1-低级烷氧基-低级亚烷基二氧基、亚苄基二氧基、磷酸亚基二氧基或碳酰二氧基的β-D-吡喃葡糖基，和(iii)其中1个或2个羟基被酰化，而其它两个羟基与其保护基一起结合形成1-低级烷氧基-低级亚烷基二氧基、亚苄基二氧基、磷酸亚基二氧基或碳酰二氧基的β-D-吡喃葡糖基。然而，β-D-吡喃葡糖基的羟基的保护基应该认为不限于上述保护基，并且可以是任何在将本发明化合物给予活的机体后可以被除去且产生所述β-D-吡喃葡糖基的羟基、或者可以促进所述活的机体吸收所需化合物或者使其更容易将本发明化合物给予所述活的机体、或者可以增加本发明化合在油和/或水中的溶解度的保护基。
如果β-D-吡喃葡糖基的羟基被酰化，则所述酰基最好是低级烷酰基、低级烷氧基-低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基或芳基羰基(例如苯甲酰基)或通过除去氨基酸羧基的羟基获得的氨基酸残基(其中所述残基中的氨基和/或羧基和/或羟基可以被常规保护基保护)。所述氨基酸残基包括除去诸如以下天然氨基酸羧基的羟基获得的基团：天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、肌氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、色氨酸、半胱氨酸、组氨酸、酪氨酸或缬氨酸或其对映体或其外消旋化合物。
如果Z为β-D-吡喃葡糖基，其中所述β-D-吡喃葡糖基的两个羟基与其保护基一起结合形成1-低级烷氧基-低级亚烷基二氧基、亚苄基二氧基、磷酸亚基二氧基或碳酰二氧基，则所述β-D-吡喃葡糖基可以是其中所述β-D-吡喃葡糖基的4位和6位羟基与其保护基一起结合形成1-低级烷氧基-低级亚烷基二氧基、亚苄基二氧基、磷酸亚基二氧基或碳酰二氧基的β-D-吡喃葡糖基。这样的β-D-吡喃葡糖基具有以下两个结构式的其中一个：
Figure C0281113700191
其中R7和R8中一个为氢原子或低级烷基，而另一个为低级烷氧基，或者R7和R8中一个为氢原子，而另一个为苯基，或者R7和R8结合形成氧代基。
如果所述β-D-吡喃葡糖基的两个羟基与其保护基一起结合形成1-低级烷氧基-低级亚烷基二氧基，则所述1-低级烷氧基-低级亚烷基二氧基优选是1-低级烷氧基亚乙基二氧基，更优选是1-甲氧基亚乙基二氧基或1-乙氧基亚乙基二氧基。
式I的Y优选是具有1-4个碳原子的烷基，更优选是甲基或乙基。
式I的苯基·乙基甲酮衍生物或其药学上可接受的盐也包括其分子内盐、或其溶剂合物或其水合物。
另外，美国专利第5830873号公开了一种可用于治疗和/或预防糖尿病、具有式II结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C0281113700201
其中X为氧原子、硫原子或亚甲基，OY为保护或未保护的羟基，Z为β-D-吡喃葡糖基或4-O-(α-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖基，其中这些基团中的一个或多个羟基可任选被酰化，虚线表示存在或不存在双键。
此外，美国专利第5767094号公开了一种可用于治疗和/或预防糖尿病、具有式III结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C0281113700202
其中R′为低级烷酰基，而R″为氢原子，或者R′为氢原子，而R″为低级烷氧羰基。
此外，美国专利第5424406号和第5731292号公开了一种可用于治疗和/或预防糖尿病、具有式IV结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C0281113700211
其中Ar为芳基，R1为氢原子或酰基，R2为氢原子、酰基或α-D-吡喃葡糖基，或者R1和R2可以结合在一起形成一个取代的亚甲基，R3和R4各自为氢原子或酰基，且OR5为保护或未保护的羟基或低级烷氧基。
其它SGLT抑制剂包括烷基-和苯基-糖苷、1-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基哌嗪-HCl(间接通过蛋白激酶C)、对氯汞基苯甲酸(PCMB)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCCD)、铜和镉离子以及三价镧系元素。
式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物和式V化合物可以通过美国专利第5424406号、第5731292号、第5767094号、第5830873号和第6048842号中公开的方法来制备。
C.PPAR调节剂
噻唑烷二酮类(TZD)和非噻唑烷二酮类胰岛素致敏剂通过增强胰岛素对靶器官和组织的效应来减少外周胰岛素抵抗。已知这些药物结合并激活增加特异性胰岛素应答基因的转录的核受体过氧化物酶体增殖物活化性受体-γ(PPARγ)。PPARγ激动剂的实例是诸如以下的噻唑烷二酮类：
(1)罗格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二酸酯(1∶1)或5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，称为AVANDIA；也称为BRL49653、BRL 49653C、BRL 49653c、SB 210232或马来酸罗格列酮)；
(2)吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，一盐酸盐，(+-)-或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，称为ACTOS、ZACTOS或GLUSTIN；也称为AD 4833、U 72107、U 72107A、U 72107E、盐酸吡格列酮(USAN))；
(3)曲格列酮(5-((4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，称为NOSCAL、REZULIN、ROMOZIN或PRELAY；也称为CI 991、CS 045、GR 92132、GR 92132X)；
(4)伊格列酮(isaglitazone)((+)-5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或5-((6-((2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮或5-(6-(2-氟苄氧基)萘-2-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮，也称为MCC-555或netoglitazone或新格列酮(neoglitazone))；和
(5)5-BTZD。
另外，所述用作胰岛素致敏剂的非噻唑烷二酮类包括但不限于：
(1)JT-501(JTT 501，PNU-1827，PNU-716-MET-0096或PNU182716：异噁唑烷-3，5-二酮，4-((4-(2-苯基-5-甲基)-1，3-噁唑基)乙基苯基-4)甲基-)；
(2)KRP-297(5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺或5-((2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酰胺)；和
(3)法格立他扎(L-酪氨酸，N-(2-苯甲酰基苯基)-o-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-或N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-L-酪氨酸或GW2570或GI-262570)。
其它药物也已经显示具有诸如PPARγ、SPPARγ和/或PPARα/δ激动剂活性的PPAR调节剂活性。实例如以下所列：
(1)AD 5075；
(2)R 119702((+-)-5-(4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基)噻唑啉-2，4-二酮盐酸盐或CI 1037或CS 011)；
(3)CLX-0940(过氧化物酶体增殖物活化性受体α激动剂/过氧化物酶体增殖物活化性受体γ激动剂)；
(4)LR-90(2，5，5-三(4-氯苯基)-1，3-二噁烷-2-羧酸，PPARα/γ激动剂)；
(5)Tularik(PPARγ激动剂)；
(6)CLX-0921(PPARγ激动剂)；
(7)CGP-52608(PPAR激动剂)；
(8)GW-409890(PPAR激动剂)；
(9)GW-7845(PPAR激动剂)；
(10)L-764406(PPAR激动剂)；
(11)LG-101280(PPAR激动剂)；
(12)LM-4156(PPAR激动剂)；
(13)利沙司他(CT-112)；
(14)YM 440(PPAR激动剂)；
(15)AR-H049020(PPAR激动剂)；
(16)GW 0072(4-(4-((2S，5S)-5-(2-(双(苯基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑烷基)丁基)苯甲酸)；
(17)GW 409544(GW-544或GW-409544)；
(18)NN 2344(DRF 2593)；
(19)NN 622(DRF 2725)；
(20)AR-H039242(AZ-242)；
(21)GW 9820(fibrate)；
(22)GW 1929(N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基)-L-酪氨酸，称为GW 2331、PPARα/γ激动剂)；
(23)SB 219994((S)4-(2-(2-苯并噁唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)苯丙酸或3-(4--(2-(N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基)乙氧基)苯基)-2(S)-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸或苯丙酸，4-(2-(2-苯并噁唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)-，(αS)-，PPAR(α/γ激动剂)；
(24)L-796449(PPARα/γ激动剂)；
(25)非诺贝特(2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-，1-甲基乙基丙酸酯，称为TRICOR、LIPCOR、LIPANTIL、LIPIDIL MICRO PPARα激动剂)；
(26)GW-9578(PPARα激动剂)；
(27)GW-2433(PPAR α/γ激动剂)；
(28)GW-0207(PPARγ激动剂)；
(29)LG-100641(PPARγ激动剂)；
(30)LY-300512(PPARγ激动剂)；
(31)NID525-209(NID-525)；
(32)VDO-52(VDO-52)；
(33)LG 100754(过氧化物酶体增殖物活化性受体激动剂)；
(34)LY-510929(过氧化物酶体增殖物活化性受体激动剂)；
(35)贝沙罗汀(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，称为TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN；也称为LGD 1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455)；和
(36)GW-1536(PPAR α/γ激动剂)。
PPAR调节剂的优选实例包括通过增强胰岛素对靶器官和组织的效应来减少外周胰岛素抵抗的噻唑烷二酮类和非噻唑烷二酮类胰岛素致敏剂。这些药物主要结合并激活增加特异性胰岛素应答基因的转录的核受体过氧化物酶体增殖物活化性受体-γ(PPARγ)。PPARγ激动剂的实例为噻唑烷二酮类，例如罗格列酮(Avandia或BRL-49653)、吡格列酮(Actos)、曲格列酮(Rezulin)和伊格列酮(称为MCC-555；它也可被称为新格列酮(neoglitazone))。另外，所述用作胰岛素致敏药物的非噻唑烷二酮类包括但不限于JT-501、KRP-297和GW2570/GI-262570。
D.另外的抗糖尿病药
按照本发明可用作第三种抗糖尿病药的抗糖尿病药包括但不限于：
(A)维甲酸类-X受体(RXR)调节剂以及胰岛素致敏药物，包括但不限于：
(1)贝沙罗汀(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，称为TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN；也称为LGD 1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455)；
(2)9-顺式-维甲酸类；
(3)AGN-4326(也称为ALRT-4204、AGN-4204、ALRT-326、ALRT-324或LGD 1324)；
(4)LGD 1324(ALRT324)；
(5)LG 100754；
(6)LY-510929；
(7)LGD 1268(6-(1，1，4，4，6-五甲基-1，2，3，4-四氢-萘-7-基环丙-1-基)烟酸，称为ALRT 268或LG 100268)；和
(8)LG 100264。
(B)其它胰岛素致敏剂包括但不限于：
(1)INS-1(D-手性肌醇或D-1，2，3，4，5，6-六羟基环己烷)；
(2)蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；
(3)糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；
(4)β3肾上腺素受体激动剂例如ZD 2079((R)-N-(2-(4-(羧甲基)苯氧基)乙基)-N-(2-羟基-2-苯乙基)氯化铵、也称为ICI D 2079)或AZ40140；
(5)糖原磷酸化酶抑制剂；
(6)果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂；
(7)甲基吡啶酸铬、硫酸氧钒；
(8)KP 102(有机钒化合物)；
(9)聚烟酸铬；
(10)钾通道激动剂NN 414；
(11)YM 268(5，5′-亚甲基-双(1，4-亚苯基)双亚甲基双(噻唑烷-2，4-二酮)；
(12)TS 971；
(13)T 174((+-)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-(2-萘基甲基)苯并噁唑)；
(14)SDZ PGU 693((+)-反式-2(S-((4-氯苯氧基)甲基)-7α-(3，4-二氯苯基)四氢吡咯并(2，1-b)噁唑-5-(6H)-酮)；
(15)S 15261((-)-4-(2-((9H-芴-9-基乙酰基)氨基)乙基)苯甲酸2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙酯)；
(16)AZM 134(Alizyme)；
(17)ARIAD；
(18)R 102380；
(19)PNU 140975(1-(肼基亚氨基甲基)肼基)乙酸；
(20)PNU 106817(2-(肼基亚氨基甲基)肼基)乙酸；
(21)NC 2100(5-((7-(苯基甲氧基)-3-喹啉基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮；
(22)MXC 3255；
(23)MBX 102；
(24)ALT 4037；
(25)AM 454；
(26)JTP 20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基)苄基)-丙二酸二甲基二酯)；
(27)Dexlipotam(5(R)-(1，2-二硫戊环-3-基)戊酸，也称为(R)-α硫辛酸或(R)-硫辛酸)；
(28)BM 170744(2，2-二氯-12-(对氯苯基)十二烷酸)；
(29)BM 152054(5-(4-(2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；
(30)BM 131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；
(31)CRE 16336(EML 16336)；
(32)HQL 975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯基)-2-(S)-(丙基氨基)丙酸)；
(33)DRF 2189(5-((4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基)甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；
(34)DRF 554158；
(35)DRF-NPCC；
(36)CLX 0100、CLX 0101、CLX 0900或CLX 0901；
(37)IkappaB激酶(IKKB)抑制剂；
(38)促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂
p38MAPK刺激剂
(39)磷脂酰肌醇三磷酸
(40)胰岛素再循环受体抑制剂
(41)葡萄糖转运蛋白4调节剂
(42)TNF-α拮抗剂
(43)浆细胞分化抗原-1(PC-1)拮抗剂
(44)脂肪细胞脂质结合蛋白(ALBP/aP2)抑制剂
(45)磷酸聚糖
(46)Galparan；
(47)Receptron；
(48)胰岛细胞成熟因子；
(49)胰岛素增强因子(IPF或胰岛素增强因子-1)；
(50)与结合蛋白偶联的生长调节素C(也称为IGF-BP3、IGF-BP3、SomatoKine)；
(51)Diab II(称为V-411)或Glucanin，由Biotech-Holdings Ltd.或Volque Pharmaceutical生产；
(52)葡萄糖-6磷酸酶抑制剂；
(53)脂肪酸葡萄糖转运蛋白；
(54)糖皮质激素受体拮抗剂；和
(55)谷氨酰胺：果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)调节剂。
(C)双胍，它减少肝脏葡萄糖的产生而增加葡萄糖的摄入。实例包括二甲双胍，例如：
(1)1，1-二甲基双胍(例如二甲双胍-DepoMed、二甲双胍-BiovailCorporation或METFORMIN GR(二甲双胍胃滞留聚合物))；和
(2)盐酸二甲双胍(N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨二酰胺盐酸盐，也称为LA 6023、BMS 207150、GLUCOPHAGE或GLUCOPHAGE XR。
(D)α-葡糖苷酶抑制剂，它抑制α-葡糖苷酶。α-葡糖苷酶将果糖转化为葡萄糖，从而延迟糖的消化。所述未经消化的糖随后在肠道中被分解，从而降低餐后葡萄糖峰值。实例包括但不限于：
(1)阿卡波糖(D-葡萄糖，O-4，6-二脱氧-4-(((1S-(1α，4α，5β，6α))-4，5，6-三羟基-3-(羟甲基)-2-环己-1-基)氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-，也称为AG-5421、Bay-g-542、BAY-g-542、GLUCOBAY、PRECOSE、GLUCOR、PRANDASE、GLUMIDA或ASCAROSE)；
(2)米格列醇(3，4，5-哌啶三醇，1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-，(2R(2α，3β，4α，5β))-或(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基-3，4，5-哌啶三醇，也称为BAY 1099、BAY M 1099、BAY-m-1099、BAYGLITOL、DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY、MITOLBAY、PLUMAROL)；
(3)CKD-711(0-4-脱氧-4-((2，3-环氧-3-羟甲基-4，5，6-三羟基环己烷-1-基)氨基)-α-b-吡喃葡糖基-(1-4)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖)；
(4)乙格列酯(4-(2-((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟甲基)-1-哌啶基)乙氧基)苯甲酸乙酯，也称为BAYo1248或MKC 542)；
(5)MOR 14(3，4，5-哌啶三醇，2-(羟甲基)-1-甲基-，(2R-(2α，3β，4α，5β))-，也称为N-甲基脱氧野尻霉素或N-methylmoranoline)；和
(6)伏格列波糖(3，4-二脱氧-4-((2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟甲基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇，3，4-二脱氧4-((2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟甲基)-，也称为A 71100、AO 128、BASEN、GLUSTAT、VOGLISTAT。
(E)胰岛素包括常规或短效、中效和长效胰岛素、非注射或吸入型胰岛素、组织选择性胰岛素、glucophosphokinin(D-手性肌醇)、胰岛素类似物例如天然氨基酸序列有微小差异的胰岛素分子和胰岛素的小分子模拟物(胰岛素模拟物)以及内体调节剂。实例包括但不限于：
(1)Biota；
(2)LP 100；
(3)(SP-5-21)-氧代双(1-吡咯烷carbodithioato-S，S′)钒，
(4)门冬胰岛素(人胰岛素(28B-L-天冬氨酸)或B28-Asp-胰岛素，也称为胰岛素X14、INA-X14、NOVORAPID、NOVOMIX或NOVOLOG)；
(5)地特胰岛素(人29B-(N6-(1-氧代十四烷基)-L-赖氨酸)-(1A-21A)，(1B-29B)-胰岛素或NN 304)；
(6)赖脯胰岛素(″28B-L-赖氨酸-29B-L-脯氨酸人胰岛素，或Lys(B28)，Pro(B29)人胰岛素类似物，也称为lys-pro胰岛素、LY 275585、HUMALOG、HUMALOG MIX 75/25或HUMALOG MIX 50/50)；
(7)甘精胰岛素(人(A21-甘氨酸，B31-精氨酸，B32-精氨酸)胰岛素HOE 901，也称为LANTUS、OPTISULIN)；
(8)长效胰岛素锌混悬液(Ultralente)，也称为优泌林U或ULTRALENTE；
(9)胰岛素锌混悬液(Lente)即70％结晶和30％无定形胰岛素混悬液，也称为LENTE ILETIN II、优泌林L或诺和灵L；
(10)优泌林50/50(50％鱼精蛋白胰岛素和50％胰岛素注射剂)；
(11)优泌林70/30(70％鱼精蛋白胰岛素NPH和30％胰岛素注射剂)，也称为诺和灵70/30、诺和灵70/30笔芯注射剂、诺和灵70/30预灌装注射剂；
(12)鱼精蛋白胰岛素混悬液例如NPH ILETIN II、诺和灵N、诺和灵N笔芯混悬液、诺和灵N预灌装混悬液、优泌林N；
(13)常规胰岛素注射剂例如ILETIN II常规注射剂、诺和灵R、VELOSULIN BR、诺和灵R笔芯注射剂、诺和灵R预灌装注射剂、优泌林R或U-500常规注射剂(浓缩)；
(14)ARIAD；
(15)LY 197535；
(16)L-783281；和
(17)TE-17411。
(F)胰岛素分泌调节剂，例如：
(1)胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其模拟物；
(2)葡萄糖-促胰岛素肽(GIP)及其模拟物；
(3)exendin及其模拟物；
(4)二肽蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制剂，例如
(4a)DPP-728或LAF 237(2-吡咯烷腈，1-(((2-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)乙酰基)，称为NVP-DPP-728、DPP-728A、LAF-237)；
(4b)P 3298或P32/98(二-(3N-((2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酰基)-1，3-噻唑烷)富马酸)；
(4c)TSL 225(色氨酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸)；
(4d)缬氨酸吡咯烷(Valine pyrrolidide)(valpyr)；
(4e)1-氨基烷基异喹啉酮-4-羧酸酯及其类似物；
(4f)SDZ 272-070(1-(L-缬氨酰)吡咯烷)；
(4g)TMC-2A、TMC-2B或TMC-2C；
(4h)二肽腈(2-氰基吡咯酰胺(2-cyanopyrrolodides))；
(4i)CD26抑制剂；和
(4j)SDZ 274-444；
(5)胰高血糖素拮抗剂例如AY-279955；和
(6)支链淀粉激动剂，包括但不限于普兰林肽(AC-137、Symlin、tripro-amylin或醋酸普兰林肽)。
(G)胰岛素促分泌素，它通过刺激胰β细胞而增加胰岛素的产生，例如：
(1)asmitiglinide((2(S)-顺式)-八氢-γ-氧代-α-(苯基甲基)-2H-异吲哚-2-丁酸，钙盐，也称为mituglimide calcium hydrate、KAD 1229或S21403)；
(2)Ro 34563；
(3)那格列奈(反式-N-((4-(1-甲基乙基)环己基)羰基)-D-苯丙氨酸，也称为A 4166、AY 4166、YM 026、FOX 988、DJN 608、SDZ DJN608、STARLIX、STARSIS、FASTIC、TRAZEC)；
(4)JTT 608(反式-4-甲基-γ-氧代环己烷丁酸)；
(5)磺酰脲类，例如
(5a)氯磺丙脲(1-[(对氯苯基)磺酰基]-3-丙基脲，也称为DIABINESE)；
(5b)妥拉磺脲(TOLINASE或TOLANASE)；
(5c)甲苯磺丁脲(ORINASE或RASTINON)；
(5d)格列本脲(1-[[p-[2-(5-氯-邻对甲氧苯基茴酰氨基)乙基]苯基]磺酰基]-3-环己基脲，也称为格列本脲(Glibenclamide)、DIABETA、MICRONASE、GLYNASE PresTab或DAONIL)；
(5e)格列吡嗪(1-环己基-3-[[p-[2-(5-乙基吡嗪甲酰胺基)乙基]苯基]磺酰基]脲，也称为GLUCOTROL、GLUCOTROL XL、MINODIAB或GLIBENESE)；
(5f)格列美脲(1H-吡咯-1-甲酰胺，3-乙基-2，5-二氢-4-甲基-N-[2-[4-[[[[(4-甲基环己基)氨基]羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-氧代-，反式-，也称为Hoe-490或AMARYL)；
(5g)醋磺己脲(DYMELOR)；
(5h)格列齐特(DIAMICRON)；
(5i)格列戊脲(STATICUM)；
(5j)格列喹酮(GLURENORM)；和
(5k)格列索脲(DIABENOR)；
(6)K+通道阻滞药，包括但不限于氯茴苯酸类，例如
(6a)瑞格列奈((S)-2-乙氧基-4-(2-((3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸，也称为AGEE 623、AGEE 623ZW、NN623、PRANDIN或NovoNorm)；
(6b)咪唑啉类；和
(6c)α-2肾上腺素受体拮抗剂；
(7)垂体腺苷酸环化酶活性多肽(PAcAP)；
(8)血管活性肠肽(VIP)；
(9)氨基酸类似物；和
(10)葡糖激酶激活剂。
(H)生长因子，例如：
(1)胰岛素样生长因子(IGF-1，IGF-2)；
(2)小分子神经营养蛋白；
(3)促生长素抑制素；
(4)生长激素释放肽(GHRP)；
(5)生长激素释放因子(GHRF)；和
(6)人生长激素片段。
(I)免疫调节剂，例如：
(1)疫苗；
(2)T细胞抑制剂
(3)单克隆抗体；
(4)白介素-1(IL-1)拮抗剂；和
(5)BDNF。
(J)其它抗糖尿病药：
(1)rHu-Glucagon；
(2)DHEA类似物；
(3)肉碱棕榈酰转移酶(CPT)抑制剂；
(4)胰岛神经发生；
(5)胰β淀粉状蛋白抑制剂；和
(6)UCP(解偶联蛋白)-2和UCP-3调节剂。
另外，如以上小节C所述的第二种PPAR调节剂也可以作为第三种抗糖尿病药使用，条件是它不同于第一种PPAR调节剂。
E.联合疗法
本发明的特征为包括给予诸如SGLT抑制剂的葡萄糖重吸收抑制剂以及给予PPAR调节剂的联合疗法，以治疗糖尿病或X综合征、或其相关症状或并发症。SGLT抑制剂在多种NIDDM模型中经证明的功效证实该药物可单独用于治疗人类NIDDM。由于葡萄糖重吸收抑制剂的作用机制不同于PPAR调节剂的作用机制，因此相对于应用任一种单独的药物而言，所公开的PPAR调节剂的组合用药具有降低达到综合疗效或药效所必需的任一种药物用量，从而降低一种或多种副作用的优势，所述副作用通常包括增重、水肿、心脏肥大、肝大、低血糖症或肝毒性或它们的任何组合。
本发明提供一种用于治疗患者的糖尿病或X综合征、或其相关症状或并发症的方法，所述方法包括给予所述患者联合有效量的葡萄糖重吸收抑制剂以及联合有效量的PPAR调节剂。在本发明的一方面，所述PPAR调节剂是一种增加所述患者胰岛素敏感性的PPAR激动剂。在本发明的另一方面，所述PPAR调节剂是一种增加患者胰岛素敏感性的PPAR拮抗剂。测定药物的胰岛素致敏活性的方法是本领域众所周知的。例如，在口服葡萄糖耐量试验中，胰岛素致敏剂可以增加患者的葡萄糖耐量。
本发明也提供一种包含一种或多种葡萄糖重吸收抑制剂、一种或多种PPAR调节剂和药学上可接受的载体的药用组合物。在本发明的一方面，所述PPAR调节剂是一种增加患者胰岛素敏感性的PPAR激动剂。在本发明的另一方面，所述PPAR调节剂是一种增加患者胰岛素敏感性的PPAR拮抗剂。
具体地说，所述葡萄糖重吸收抑制剂是SGLT1和/或SGLT2抑制剂。更具体地说，所述葡萄糖重吸收抑制剂选自苯基·乙基甲酮、二氢查耳酮及其衍生物。
准确地说，所述葡萄糖重吸收抑制剂是式V化合物：
Figure C0281113700351
其中
Ar为芳基或杂芳基；
OX为任选保护的羟基；
Y为氢或烷基；且
Z为吡喃葡糖基，其中吡喃葡糖基的一个或多个羟基可以任选被选自以下的一个或多个基团取代：α-D-吡喃葡糖基、烷酰基、烷氧羰基和取代烷基。
Z最好为β-D-吡喃葡糖基。
一组优选的式V化合物是这样的式I化合物：其中取代基如美国专利第6048842号、特别是权利要求2-10中所描述。
一组优选的式V化合物是这样的式II化合物：其中取代基如美国专利第5830873号、特别是权利要求2-8和13-16中所描述。
一组优选的式V化合物是这样的式III化合物：其中取代基如美国专利第5767094号、特别是权利要求2、3、8和9中所描述。
一组优选的式V化合物是这样的式IV化合物：其中取代基如美国专利第5731292号和第5424406号、特别是美国专利第5731292号的权利要求4-13以及美国专利第5424406号的权利要求6-13和15-18中所描述。
所述葡萄糖重吸收抑制剂最好选自T-1095和T-1095A：
Figure C0281113700361
T-1095A是肾脏SGLT选择性有效抑制剂。T-1095是一种前体药物并且在肝脏内被转化成其活性形式T-1095A。已经表明在IDDM和NIDDM啮齿动物模型中，口服给予T-1095通过增强葡萄糖的排泄而抑制升高的血液葡萄糖水平。在糖尿病啮齿动物模型(链佐星(STZ)诱导的糖尿病大鼠、黄色KK小鼠、db/db小鼠、Zucker Diabetic Fatty大鼠和GK大鼠)中，用T-1095治疗3周至6个月，既降低餐后血液葡萄糖水平和HbA1c，又降低空腹血液葡萄糖水平和HbA1c。另外，在黄色KK小鼠和其它糖尿病小鼠模型中，高胰岛素血症、高甘油三酯血症和微蛋白尿症发生降低。口服葡萄糖耐量试验和高血症胰岛素钳夹(euglycemic clamp)研究的结果表明，葡萄糖耐量得到改进并且胰岛素抵抗降低。在用T-1095治疗期间，既没有观察到增加体重、尿道感染、血浆电解质不平衡、摄食量改变、急性低血糖休克的体征，也没有观察到肾脏的病理学改变。碳酸酯的存在可以影响SGLT选择性。对于肠SGLT-1，T-1095A是优于T-1095的底物。所述前体药物在体内被水解产生T-1095A，其在肾脏对于SGLT-2的抑制也是一种更好的底物。
T-1095或T-1095A可以用一个或多个羟基或二醇保护基进行保护，其实例以上在小节A中列出。
对于在医学中的应用，式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物或式V化合物的盐是指无毒的药学上可接受的盐。然而，其它的盐可用于制备依照本发明的化合物或制备其药学上可接受的盐。代表性的有机酸或无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性的碱性/阳离子盐包括但不限于苯乍生、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠或锌。式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物或式V化合物或它们的药学上可接受的盐可以包括其分子内盐、或其溶剂合物或水合物。
F.给药、制剂和剂量
可以依照本领域熟知的方法(参见下文列出的参考文献)以及美国专利第5424406号、第5731292号、第5767094号、第5830873号和第6048842号中介绍的方法(所述参考文献和专利通过引用结合到本文中)，确定所公开的用于治疗葡萄糖和脂质代谢障碍的化合物、组合物和组合用药的效用。可以通过任何常规给药途径，包括但不限于静脉内给药、口服给药、皮下给药、肌内给药、皮内给药和胃肠外给药、将所述化合物给予患者。制剂最好用于口服给药。
本发明也提供包含一种或多种葡萄糖重吸收抑制剂和一种或多种PPAR调节剂以及药学上可接受的载体的药用组合物。
制品的日剂量可以在1-1000mg/成人/天的宽范围内变动。对于口服给药，所述组合物最好以含有以下剂量的活性成分的片剂形式提供：0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1.0mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、25.0mg、50.0mg、100mg、150mg、200mg、250mg或500mg，以对症调节待治疗患者的剂量。所述化合物可以以每天1-2次的方案给予。然而，所述剂量可以根据患者的需求、待治疗病症的严重程度和所用化合物而有所变化。可以采用每天给药或定期给药。为了口服给药、鼻腔给药、舌下给药或直肠给药或者吸入法或吹入法给药，这些组合物最好为单位剂型例如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射装置或栓剂。或者，所述组合物可以以适合于每周一次或每月一次给药的形式提供；可以采用例如所述活性化合物的不溶性盐例如癸酸盐，以提供用于肌内注射的缓释型制剂。为了制备固体组合物例如片剂，将所述主要活性成分或组分与诸如以下的药用载体和其它药用稀释剂例如水混合以形成固体预制组合物：玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢钙或树胶等常规片剂成分，所述固体预制组合物含有一种或多种葡萄糖重吸收抑制剂和一种或多种PPAR调节剂或其药学上可接受的盐的均质混合物。当将这些预制组合物称为均质时，意指所述活性成分或组分在整个所述组合物中均匀分散，便得可以容易地将所述组合物再分为同等有效的剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制组合物再分在上述含有0.1mg至约500mg本发明有效成分或组分的单位剂型中。可以将新型组合物的片剂或丸剂包糖衣或者作其它包衣处理，以提供有延长作用优势的剂型。例如，所述片剂或丸剂可以包含一种内给药成分和一种外给药成分，后者为前者的包膜形式。这两种组分可以由一层肠溶衣分隔开，所述肠溶衣在胃中抵抗分解的作用，使所述内成分完整通过十二指肠或被延迟释放。各种各样的材料可以用作这样的肠溶衣或包衣，这样的材料包括各种各样的聚合酸，例如树胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素。
可供口服给药或注射给药用、其中可以掺入本发明的新型组合物的液体形式包括水性溶液、适当矫味的糖浆剂、水性或油性混悬剂、和用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂、以及酏剂和相似的药用溶媒。可供水性混悬剂用的合适分散剂或悬浮剂包括合成和天然的树胶例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。适当矫味的混悬剂或分散剂的液体形式也可以包括合成和天然的树胶例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等。对于胃肠外给药，最好是无菌混悬剂和溶液剂。当需要静脉内给药时，使用一般含有合适防腐剂的等渗制剂。
有利的是，本发明的一种或多种葡萄糖重吸收抑制剂和一种或多种PPAR调节剂的组合可以以单次日剂量给予，或者总日剂量可以以每日2次、3次或4次的分次剂量给予。此外，可以通过局部应用合适的鼻内载体的鼻内形式或者通过本领域技术人员熟知的透皮贴剂形式，给予依照本发明的一种或多种葡萄糖重吸收抑制剂和/或一种或多种PPAR调节剂。为了以透皮递药系统的形式给药，整个给药方案中，给药当然将是连续的而不是间歇性的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药，可以将所述活性药物组分与口服无毒的药学上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等混合。此外，必要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入到所述混合物中。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-半乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。
其中本发明涉及联合给药，所述化合物可以同时、顺序或以一种药用组合物给予。在所述化合物分开给予的情况下，每天给予的每种化合物的给药次数可能不一定相同，例如在一种化合物可能具有更长的活性持续时间的情况下，因此，所述化合物的给药频率将减少。
最佳给药剂量可容易地由本领域技术人员确定，并将随所用的具体化合物、制剂强度、给药模式和病症的发展而变化。另外，与待治疗具体患者有关的因素包括患者年龄、体重、饮食状况和给药时间都将导致需要调节给药剂量。
本发明的新型组合物也可以以脂质体递药系统的形式给予，所述脂质体递药系统例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可以由各种各样的脂质形成，包括但不限于诸如磷脂酰胆碱、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺、phophatidylcholines、心磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰肌醇、二酰三甲基铵丙烷、二酰基二甲基铵丙烷和硬脂酰胺的两亲脂质；诸如甘油三酯的天然脂质；以及它们的组合。它们或者可以含有胆固醇，或者可以不含胆固醇。
根据式V和其它所公开的结构式，显然本发明组合物中的某些化合物在其结构中可以具有一个或多个不对称碳原子。本发明包括所述化合物的立体化学纯的异构体形式及其外消旋物。立体化学纯的异构体形式可以通过应用本领域已知的原理来获得。非对映体可以通过物理分离方法例如分步结晶和色谱技术来分离，而对映体可以通过用旋光酸或碱选择性结晶非对映体盐或者通过手性色谱法相互分离开来。纯的立体异构体也可以从合适的立体化学纯的原料或以通过应用立体有择反应合成制备。
本发明组合物中的某些化合物可以具有各种不同的异构体例如反式和顺式以及各种α和β连接(图平面的下面和上面)。另外，当按照本发明化合物的制备工艺得到立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术例如制备型色谱法分离。所述化合物可以制备成单一立体异构体或外消旋形式的某些可能的立体异构体的混合物。非外消旋形式可以或者通过合成或者通过折分来获得。可以通过标准技术例如通过盐的形成而形成非对映体对，将所述化合物例如解析为其各种组分的对映体。所述化合物也可以通过以下方法解析：共价连接手性助剂，接着色谱分离和/或结晶学分离，最后除去所述手性助剂。或者，所述化合物可以用手性色谱法进行解析。除非另有说明，本发明的范围计划包括所有这样的异构体或立体异构体本身以及顺式和反式异构体的混合物、非对映体的混合物以及对映体(旋光异构体)的外消旋混合物。
通过本领域已知的方法，可以显示联合PPAR调节剂给予葡萄糖重吸收抑制剂在治疗糖尿病、X综合征、或相关症状或并发症中的治疗作用。以下用SGLT抑制剂和PPARγ激动剂联合治疗的实施例来说明本发明，但不是用来限制本发明的范围。
实施例1
对血浆葡萄糖、血浆胰岛素、血浆甘油三酯、肝重、心脏重量和体重的影响
为了检查T-1095与PPARγ激动剂的联合效应，雌性db/db小鼠(6-7周龄/Jackson Labs，ME)每日用溶媒(0.5％甲基纤维素)、罗格列酮(0.1mpk-10mpk，Avandia)、T-1095(100mpk)或者罗格列酮加上T-1095(100mpk)进行治疗，连续治疗11天。小鼠(n＝8只动物/组)通过经口管饲法接受10ml/kg体重的试验化合物或溶媒。在第1天、给药前、以及第4天、第8天和第11天记录体重。最后一次给药后18小时，给小鼠称重，然后用CO2/O2(70∶30)麻醉。然后通过眶后静脉窦穿刺给小鼠放血，将血样装入置于冰上的2mL肝素化聚丙烯试管中。
然后分别采用Trinder试剂(Sigma Diagnostics)、Elisa(Alpco)和GPO-Trinder(Sigma Diagnostics)，测定血浆样品中的葡萄糖、胰岛素和甘油三酯。结果示于表2和图1-3(有关统计学显著性参见表2中的数值)。
表2.口服给予6-7周龄雌性db/db小鼠罗格列酮+/-T-109511天(采血时间：最后一次给药后18小时)
Figure C0281113700411
T：T-1095；Rosi：罗格列酮；se：标准误；mpk：mg/kg
***p＜0.001，**p＜0.01，相对于溶媒，#p＜0.05，与单独的罗格列酮相比。
切取肝脏，称重并冷冻。结果示于表3和图4(*p＜0.01，相对于单独的1mg/kg罗格列酮，**p＜0.05，相对于单独的10mg/kg罗格列酮)。心脏重量可以以类似的方式测量。
表3
Figure C0281113700421
T：T-1095；Rosi：罗格列酮；se：标准误；mpk：mg/kg
*p＜0.01，相对于单独的1mg/kg罗格列酮。
**p＜0.05，相对于单独的10mg/kg罗格列酮。
体重变化(克)结果示于表4和图5(*p＜0.001，相对于1mg/kg溶媒，**p＜0.01，相对于单独的1mg/kg罗格列酮，***p＜0.001，相对于单独的10mg/kg罗格列酮)。
表4
T：T-1095；Rosi：罗格列酮；se：标准误；mpk：mg/kg
*p＜0.001，相对于溶媒，**p＜0.01，相对于单独的1mg/kg罗格列酮，***p＜0.001，相对于单独的10mg/kg罗格列酮。
SGLT抑制剂和PPARγ激动剂具有不同的作用机制。当较低浓度的罗格列酮与T-1095联合给予时，可以观察到改进的血糖控制，测量结果为血浆葡萄糖、血浆胰岛素或血浆甘油三酯或它们的综合减少。因此，罗格列酮对上述参数影响的剂量-反应曲线向左移动可显而易见。另外，用PPARγ激动剂治疗后观察到的增重当与所述SGLT抑制剂一起给予时变得不太明显，由于SGLT抑制剂的促进葡萄糖的尿排泄和机体的热量损失为体重减轻或增重减少所证实。另外，由于SGLT抑制剂促进轻度利尿，因此在用PPARγ激动剂治疗后通常观察到的水肿(和水肿性增重)可能不太明显或者不存在。这可以为降低PPARγ激动剂诱导的心脏重量增加所证实。达到功效所必需的罗格列酮用量减少进而改进副作用分布型。所述减少的副作用可以包括这样的病症如肝重增加、脂肪肝、体重增加、心脏重量增加、水肿、心脏肥大、肝大、低血糖症和肝毒性或它们的任何组合。
实施例2
对血浆葡萄糖、血浆胰岛素、血浆甘油三酯、肝重、心脏重量和体重的影响
为了检查T-1095与PPARγ激动剂的联合效应，雌性db/db小鼠(6-7周龄/Jackson Labs，ME)每日用溶媒(0.5％甲基纤维素)、PPARγ激动剂例如罗格列酮(10mpk，Avandia)、T-1095(3mpk、10mpk、30mpk或100mpk)或罗格列酮加上T-1095进行治疗，连续治疗11天。小鼠(n＝8只动物/组)通过经口管饲法接受10ml/kg体重的试验化合物或溶媒。在第1天、给药前、以及第4天、第8天和第11天记录体重。最后一次给药后18小时，给小鼠称重，然后用CO2/O2(70∶30)麻醉。然后通过眶后静脉窦穿刺从小鼠取血，将血样装入置于冰上的2mL肝素化聚丙烯试管中。然后分别采用Trinder试剂(Sigma Diagnostics)、Elisa(Alpco)和GPO-Trinder(Sigma Diagnostics)，测定血浆样品中的葡萄糖、胰岛素和甘油三酯。切取肝脏和心脏，称重并冷冻。结果示于表5。
表5.口服给予6-7周龄雌性db/db小鼠T-1095+/-罗格列酮11天(采血时间：最后一次给药后18小时)
Figure C0281113700441
T：T-1095；Rosi：罗格列酮；se：标准误；mpk：mg/kg。
*p＜0.01，相对于溶媒，**p＜0.05，相对于溶媒。
切取肝脏，称重并冷冻。结果示于表6和图6(*p＜0.001，相对于单独的罗格列酮，**p＜0.05，相对于单独的罗格列酮)。心脏重量可以以类似的方式测量。
表6
Figure C0281113700451
Rosi：罗格列酮；se：标准误；mpk：mg/kg
*p＜0.001，相对于单独的罗格列酮，**p＜0.05，相对于单独的罗格列酮。
体重变化(克)结果示于表7和图7(*p＜0.05，相对于溶媒，**p＜0.05，相对于单独的罗格列酮，***p＜0.001，相对于单独的罗格列酮)。
表7
Figure C0281113700452
Rosi：罗格列酮；se：标准误；mpk：mg/kg
*p＜0.05，相对于溶媒，**p＜0.05，相对于单独的罗格列酮，***p＜0.001，相对于单独的罗格列酮。
SGLT抑制剂和PPARγ激动剂具有不同的作用机制。当较低浓度的T-1095与罗格列酮联合给予时，可以观察到改进的血糖控制，测量结果为血浆葡萄糖、血浆胰岛素或血浆甘油三酯或它们的综合减少。因此，T-1095对上述参数影响的剂量-反应曲线向左移动可显而易见。另外，用PPARγ激动剂治疗后观察到的增重当与所述SGLT抑制剂一起给予时变得不太明显，由于SGLT抑制剂的促进葡萄糖的尿排泄和机体的热量损失为体重减轻或增重减少所证实。另外，由于SGLT抑制剂促进轻度利尿，因此在用PPARγ激动剂治疗后通常观察到的水肿(和水肿性增重)可能不太明显或者不存在。这可以为降低PPARγ激动剂诱导的心脏重量增加所证实。达到功效所必需的罗格列酮用量减少进而改进副作用分布型。所述减少的副作用可以包括这样的情况如脂肪肝、肝重增加、体重增加、心脏重量增加、水肿、心脏肥大、肝肿大、低血糖症和肝毒性或它们的任何组合。
实施例3
对血浆葡萄糖、HbA1c、血细胞比容、血浆胰岛素、血浆甘油三酯、血浆药物水平、肝重、心脏重量、脂肪含量和体重的影响
为了检查T-1095与PPARγ激动剂的联合效应，雄性ZDF大鼠(8周龄/GMI)每日用溶媒(0.5％甲基纤维素)、PPARγ激动剂例如罗格列酮(0.1mg/kg-10mg/kg，AVANDIA)、T-1095(3-100mg/kg)或罗格列酮结合T-1095进行治疗，连续治疗28天。大鼠(n＝8只动物/组)通过经口管饲法接受2ml/kg体重的试验化合物或溶媒。在第1天、给药前、以及研究期间每周2次记录体重。最后一次给药前的1天，让动物禁食过夜。最后一次给药后1小时，给大鼠称重，然后用CO2/O2(70∶30)麻醉。然后通过眶后静脉窦穿刺从大鼠取血，将血样装入置于冰上的2mL肝素化聚丙烯试管中。然后让大鼠接受葡萄糖攻击(2g/kg p.o)，并放入用于收集尿液的代谢笼中(4小时)。然后处死动物，切取附睾脂肪垫、肝脏和心脏，称重并冷冻，供组织学检查用。然后测定血浆样品中的葡萄糖、HbA1c、胰岛素、血细胞比容、血浆药物水平和甘油三酯。测量尿液体积和尿葡萄糖、蛋白质、渗透摩尔浓度、电解质(Na、K、Cl)、BUN、肌酸酐。
SGLT抑制剂和PPARγ激动剂具有不同的作用机制。当较低浓度的PPARγ激动剂与T-1095联合给予时，可以观察到改进的血糖控制，测量结果为血浆葡萄糖、HbA1c、血浆胰岛素或血浆甘油三酯或它们的组合减少。因此，PPARγ激动剂对上述参数影响的剂量-反应曲线向左移动可显而易见。另外，用PPARγ激动剂治疗后观察到的增重当与所述SGLT抑制剂一起给予时变得不太明显，由于SGLT抑制剂的促进葡萄糖的尿排泄和机体的热量损失为体重减轻或增重减少所证实。另外，由于SGLT抑制剂促进轻度利尿，因此在用PPARγ激动剂治疗后通常观察到的水肿(和水肿性增重)可能不太明显或者不存在。这可以为降低PPARγ激动剂诱导的心脏重量增加所证实。达到功效所必需的PPARγ激动剂量减少进而改进副作用分布型。所述减少的副作用可以包括脂肪肝、肝重增加、体重增加、心脏重量增加、水肿、心脏肥大、肝肿大、低血糖症和肝毒性或它们的任何组合等。
实施例4
对血浆葡萄糖、HbA1c、血浆胰岛素、血浆甘油三酯、血浆药物水平、肝重、心脏重量和体重的影响
为了检查T-1095与PPARγ激动剂的联合效应，雄性db/db小鼠(6周龄/Jackson Labs，ME)每日用溶媒(0.5％甲基纤维素)、PPARγ激动剂例如MCC-555(3mg/kg-30mg/kg)、T-1095(3-100mg/kg)或MCC-555加上T-1095进行治疗，连续治疗28天。小鼠(n＝8只动物/组)通过经口管饲法接受10ml/kg体重的试验化合物或溶媒。在第1天、给药前、以及研究期间每周2次记录体重。最后一次给药后1小时，给小鼠称重，然后用CO2/O2(70∶30)麻醉。然后通过眶后静脉窦穿刺给小鼠放血，将血样装入置于冰上的2mL肝素化聚丙烯试管中。然后让小鼠在接受葡萄糖攻击(2g/kg p.o)之前禁食过夜，然后通过剪尾进行放血。攻击后30分钟、60分钟、120分钟和180分钟时进行采血。然后处死动物，切取附睾脂肪垫、肝脏和心脏，称重并冷冻，供组织学检查用。然后测定血浆样品中的葡萄糖、HbA1c、胰岛素和甘油三酯。结果示于表8和表9。
表8.口服给予6-7周龄雌性db/db小鼠T-1095+/-MCC-55532天的效应(采血时间：最后一次给药后18小时)。对血浆甘油三酯、血浆葡萄糖和胰岛素的影响
治疗   TGmg/dL   葡萄糖mg/dL   胰岛素ng/dL
  溶媒对照   178.12±28   418.9±42   15.8±3.3
  3mpkT-1095   210.90±24   490.3±36   10.7±2.2
  10mpkT-1095   178.10±21   413.1±50   11.4±3.8
  30mpkT-1095   197.20±26   380.6±40   17.7±5.1
  100mpkT-1095   151.20±17   367.2±42   25.5±6.2
  3mpk MCC-555   90.20±4.5*   201.3±24*   31.7±4.7*
  10mpk MCC-555   73.90±5.4*   155.1.±22*   11.9±1.4
  30mpkMCC-555   55.30±4.7*   111.5±8.0*   5.40±0.4
  3mpk T-1095+3mpk MCC-555   71.90±3.6*   192.5±26*   10.5±1.6**
  10mpk T-1095+3mpk MCC-555   62.80±3.7*   178.5±14*   12.3±2.4**
  30mpkT-1095+3mpkMCC-555   70.10±2.9*   203.2±15*   14.6±4.8**
  100mpkT-1095+3mpkMCC-555   60.40±5.6*   220.9±29*   11.3±2.2**
  3mpkT-1095+10mpk MCC-555   61.60±4.2*   222.9±34*   5.0±0.7
  10mpk T-1095+10mpkMCC-555   56.60±2.5*   190.5±11*   10.5±2.0
  30mpkT-1095+10mpk MCC-555   68.90±4.2*   193.7±13*   6.0±1.1
  100mpk T-1095+10mpk MCC-555   74.30±3.8*   198.0±12*   7.7±2.4
  3mpkT-1095+30mpkMCC-555   49.40±6.1*   156.5±13*   6.9±1.4
  10mpk T-1095+30mpkMCC-555   46.90±4.7*   123.2±10*   3.9±0.8
  30mpkT-1095+30mpkMCC-555   55.40±6.1*   110.5±9.0*   3.4±0.6
  100mpk T-1095+30mpk MCC-555   51.90±3.8*   190.0±19*   2.7±0.6
*p＜0.01，相对于溶媒对照
**与3mpk MCC-555相比具有显著性差异
表9.口服给予6-7周龄雌性db/db小鼠T-1095+/-MCC-55532天的效应(采血时间：最后一次给药后18小时)。对血红蛋白A1c(HbA1c)的影响。
  治疗   ％HbA1C+/-SEM
  溶媒对照   6.00±0.24
  3mpkT-1095   6.10±0.16
  10mpk T-1095   6.00±0.29
  30mpkT-1095   5.38±0.23
  100mpk T-1095   4.96±0.24<sup>＊</sup>
  3mpkMCC-555   4.50±0.17<sup>＊＊</sup>
  10mpkMCC-555   4.10±0.15<sup>＊＊</sup>
  30mpkMCC-555   4.11±0.14<sup>＊＊</sup>
  3mpkT-1095+3mpkMCC-555   4.04±0.09<sup>＊＊</sup>
  10mpkT-1095+3mpkMCC-555   4.16±0.18<sup>＊＊</sup>
  30mpkT-1095+3mpk MCC-555   4.28±0.21<sup>＊＊</sup>
  100mpkT-1095+3mpkMCC-555   4.02±0.14<sup>＊＊</sup>
  3mpk T-1095+10mpkMCC-555   4.03±0.15<sup>＊＊</sup>
  10mpk T-1095+10mpk MCC-555   4.40±0.27<sup>＊＊</sup>
  30mpkT-1095+10mpk MCC-555   4.00±0.15<sup>＊＊</sup>
  100mpkT-1095+10mpk MCC-555   4.01±0.11<sup>＊＊</sup>
  3mpkT-1095+30mpk MCC-555   4.73±0.36<sup>＊＊</sup>
  10mpkT-1095+30mpk MCC-555   4.84±0.31<sup>＊＊</sup>
  30mpkT-1095+30mpk MCC-555   4.62±0.23<sup>＊</sup>
  100mpkT-1095+30mpk MCC-555   4.71±0.26<sup>＊＊</sup>
*p＜0.05，相对于溶媒对照
**p＜0.01，相对于溶媒对照
切取肝脏和心脏，称重并冷冻。结果示于表10。
表10.口服给予6-7周龄雌性db/db小鼠T-1095+/-MCC-55532天的效应(采血时间：最后一次给药后18小时)。对体重、心脏重量和肝重的影响。
治疗   体重变化(g)±SEM   肝重(g)±SEM   心脏重量(g)±SEM
  溶媒对照   2.61±0.06   1.54±0.02   0.14±0.02
  3mpk T-1095   -6.09±1.9<sup>＊</sup>   1.51±0.1   0.16±0.02
  10mpkT-1095   -0.99±1.9   1.58±0.08   0.13±0.01
  30mpkT-1095   -2.44±4.3   1.57±0.09   0.14±0.01
  100mpkT-1095   -4.83±2.9   1.64±0.11   0.14±0.01
  3mpk MCC-555   9.14±1.5<sup>＊</sup>   2.36±0.22<sup>＊</sup>   0.11±0.0.01
  10mpkMCC-555   9.53±0.9<sup>＊</sup>   1.91±0.17   0.13±0.01
  30mpkMCC-555   8.0±0.7   1.68±0.1   0.12±0.01
  3mpkT-1095+3mpkMCC-555   6.8±1.6   1.93±0.21   0.12±0.01
  10mpkT-1095+3mpkMCC-555   7.06±1.3   1.99±0.19   0.12±0.01
  30mpk T-1095+3mpk MCC-555   -0.57±2.0<sup>＊＊</sup>   1.97±0.24   0.12±0.01
  100mpkT-1095+3mpk MCC-555   8.3±0.9   1.98±0.12   0.12±0.01
  3mpk T-1095+10mpk MCC-555   10.4±1.2<sup>＊</sup>   2.09±0.17   0.12±0.01
  10mpkT-1095+10mpk MCC-555   5.16±1.7   1.72±0.16   0.11±0.01
  30mpk T-1095+10mpk MCC-555   6.36±1.4   1.93±0.14   0.12±0.01
  100mpk T-1095+10mpk MCC-555   6.68±1.5   1.68±0.18   0.10±0.01
  3mpkT-1095+30mpk MCC-555   5.11±2.0   1.80±0.2   0.13±0.01
  10mpkT-1095+30mpkMCC-555   4.31±1.7   1.54±0.16   0.12±0.01
  30mpkT-1095+30mpk MCC-555   3.0±2.4   1.60±0.17   0.12±0.01
  100mpkT-1095+30mpk MCC-555   5.1±1.1   1.75±0.09   0.13±0.01
*p＜0.05，相对于溶媒对照
**p＜0.01，相对于3mpkMCC-555
表11.口服给予6-7周龄雌性db/db小鼠T-1095+/-MCC-55532天的效应。对口服葡萄糖攻击后血浆葡萄糖的曲线下面积的影响。
治疗   溶媒的AUC葡萄糖(％)±SEM
  3mpkT-1095   95.75±8.45
  10mpkT-1095   76.6±6.85
  30mpkT-1095   73.69±5.7<sup>＊</sup>
  100mpkT-1095   49.1±3.21<sup>＊＊</sup>
  3mpk MCC-555   74.11±7.38<sup>＊</sup>
  10mpkMCC-555   71.05±8.37<sup>＊</sup>
  30mpk MCC-555   48.03±4.37<sup>＊＊</sup>
  3mpkT-1095+3mpk MCC-555   127.99+17.7
  10mpkT-1095+3mpk MCC-555   97.1±7.07
  30mpkT-1095+3mpkMCC-555   107.0±6.02
  100mpkT-1095+3mpkMCC-555   104.9±7.28
  3mpk T-1095+10mpk MCC-555   42.16±2.91#，^
  10mpkT-1095+10mpk MCC-555   41.88±2.56#，^^
  30mpk T-1095+10mpk MCC-555   37.13±2.91##，^^^
  100mpk T-1095+10mpkMCC-555   41.75±4.67#
  3mpkT-1095+30mpk MCC-555   53.67±3.72^
  10mpk T-1095+30mpk MCC-555   57.18±5.49
  30mpk T-1095+30mpk MCC-555   47.36±3.61^^^
  100mpkT-1095+30mpkMCC-555   51.59±2.66
*p＜0.05(相对于溶媒对照)，**p＜0.001(相对于溶媒对照)，#p＜0.05(相对于单独的10mpkMCC-555)，##p＜0.01(相对于单独的10mpkMCC-555)，^p＜0.01(相对于单独的3mpkT-1095)，^^p＜0.01(相对于单独的10mpk T-1095)，^^^p＜0.01(相对于单独的30mpk T-1095)。
SGLT抑制剂和PPARγ激动剂具有不同的作用机制。当较低浓度的PPARγ激动剂与T-1095联合给予时，可以观察到改进的血糖控制，测量结果为血浆葡萄糖、HbA1c、血浆胰岛素或血浆甘油三酯或它们的组合减少。因此，PPARγ激动剂对上述参数影响的剂量-反应曲线向左移动可显而易见。另外，用PPARγ激动剂治疗后观察到的增重当与所述SGLT抑制剂一起给予时变得不太明显，由于SGLT抑制剂的促进葡萄糖的尿排泄和机体的热量损失为体重减轻或增重减少所证实。另外，由于SGLT抑制剂促进轻度利尿，因此在用PPARγ激动剂治疗后通常观察到的水肿(和水肿性增重)可能不太明显或者不存在。这可以解释用罗格列酮治疗后通常观察到的心脏重量增加。虽然在本项研究中，MCC-555并没有产生心脏重量的显著性变化，但是预期所述SGLT抑制剂应该防止或降低与慢性PPARγ激动剂疗法相关的心脏重量增加。达到功效所必需的PPARγ激动剂用量减少应该进而改进副作用分布型。可以见到意外的诸如以下的副作用的改进：脂肪肝、肝重增加、体重增加、心脏重量增加、水肿、心脏肥大、肝肿大、低血糖症和肝毒性或它们的任何组合。
以上研究表明，口服给予T-1095以及一种或多种PPAR调节剂改进诸如血液葡萄糖和胰岛素水平的糖尿病标记状态。以上研究还表明，口服给予T-1095以及一种或多种PPAR调节剂、特别是TZD类例如罗格列酮，与给予单独的PPAR调节剂相比，降低体重或体重增加以及肝重。
因此，对于治疗糖尿病、特别是II型糖尿病或X综合征，式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物或式V化合物可以结合一种或多种PPAR调节剂、优选增加胰岛素敏感性的PPAR激动剂一起使用，所述方法包括每日给予1次或2次重复口服剂量的约25-1000mg范围内的式I化合物以及以联合有效剂量给予重复剂量的一种或多种抗糖尿病药。本文公开的PPAR调节剂的联合有效剂量可以容易地由本领域技术人员根据标准给药指南来确定。特别是，这样的联合给药对于实现降低所述患者体重、体重增加、肝重或肝重增加是有效的。
另外，可以使用包括(a)给予患者联合有效量的葡萄糖重吸收抑制剂；和(b)给予所述患者联合有效量的PPAR调节剂的方法来降低有需要的患者体重、体重增加或肝重，其中所述共同给药可以按任何顺序以联合有效量来达到所需的治疗效应。
另外，可以使用包括(a)给予患者联合有效量的葡萄糖重吸收抑制剂；和(b)给予所述患者联合有效量的PPAR调节剂的方法来控制患有糖尿病、X综合征、或相关症状或并发症的患者的体重、体重增加、肝重或肝重增加，其中所述联合给药可以按任何顺序以联合有效量来达到所需的治疗效应。
最佳给药剂量可容易地由本领域技术人员确定，并将随所用的具体化合物、给药模式、制剂规格和病症的发展而变化。另外，与待治疗具体患者有关的因素包括患者性别、年龄、体重、饮食状况、给药时间和伴发疾病都将导致需要调节给药剂量。
尽管前述说明书叙述了本发明的原理、提供了用于说明的实施例，但是人们将会理解，本发明的实施包括在以下权利要求书范围内进行的所有通常的变化、改进和/或修改及其等同实施方案。
参考文献
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Claims (12)

1.葡萄糖重吸收抑制剂和PPAR调节剂组合在制备用于治疗胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、葡萄糖耐量异常、空腹葡萄糖异常、肥胖症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、多囊性卵巢综合征、高血压、局部缺血、中风、心脏病、过敏性肠障碍、炎症和白内障患者的药物中的用途，其中所述PPAR调节剂选自(a)罗格列酮；(b)吡格列酮；(c)曲格列酮；(d)伊格列酮；和(e)5-BTZD；
所述葡萄糖重吸收抑制剂为式(I)化合物：
其中OX为可任选保护的羟基，Y为具有1-4个碳原子的烷基，且Z为β-D-吡喃葡糖基，其中一个或多个羟基可任选被保护。
2.权利要求1的用途，其中所述PPAR调节剂为罗格列酮。
3.权利要求1的用途，其中所述PPAR调节剂为伊格列酮。
4.权利要求1的用途，其中所述葡萄糖重吸收抑制剂是具有以下结构的T-1095或T-1095A：
Figure C028111370002C2
5.权利要求1的用途，其中所述PPAR调节剂为罗格列酮，所述葡萄糖重吸收抑制剂是T-1095。
6.权利要求1的用途，其中所述PPAR调节剂为伊格列酮，所述葡萄糖重吸收抑制剂是T-1095。
7.一种药用组合物，所述药用组合物包含葡萄糖重吸收抑制剂、PPAR调节剂和药学上可接受的载体，其中所述PPAR调节剂选自(a)罗格列酮；(b)吡格列酮；(c)曲格列酮；(d)伊格列酮；和(e)5-BTZD；
所述葡萄糖重吸收抑制剂为式(I)化合物：
Figure C028111370003C1
其中OX为可任选保护的羟基，Y为具有1-4个碳原子的烷基，且Z为β-D-吡喃葡糖基，其中一个或多个羟基可任选被保护。
8.权利要求7的药用组合物，其中所述PPAR调节剂为罗格列酮。
9.权利要求7的药用组合物，其中所述PPAR调节剂为伊格列酮。
10.权利要求7的药用组合物，其中所述葡萄糖重吸收抑制剂是具有以下结构的T-1095或T-1095A：
Figure C028111370003C2
11.权利要求7的药用组合物，其中所述PPAR调节剂为罗格列酮，所述葡萄糖重吸收抑制剂是T-1095。
12.权利要求7的药用组合物，其中所述PPAR调节剂为伊格列酮，所述葡萄糖重吸收抑制剂是T-1095。
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