ES2321815T3 - Combinacion terapeutica que comprende inhibidores de reabsorcion e glucosa y moduladores ppar. - Google Patents

Combinacion terapeutica que comprende inhibidores de reabsorcion e glucosa y moduladores ppar. Download PDF

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ES2321815T3 ES02717766T ES02717766T ES2321815T3 ES 2321815 T3 ES2321815 T3 ES 2321815T3 ES 02717766 T ES02717766 T ES 02717766T ES 02717766 T ES02717766 T ES 02717766T ES 2321815 T3 ES2321815 T3 ES 2321815T3
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Jacqueline C. Bussolari
Xiaoli Chen
Bruce R. Conway
Keith T. Demarest
Hamish N. M. Ross
Rafael Severino
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Abstract

Un inhibidor de reabsorción de glucosa en combinación con un modulador de PPAR para su uso en terapia, siendo el inhibidor de reabsorción de la glucosa un compuesto de fórmula (V): o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla racémica de los mismos, éster o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: Ar es arilo o heteroarilo; OX es un grupo hidroxi opcionalmente protegido; Y es hidrógeno o alquilo; y Z es glucopiranosilo, pudiendo estar sustituidos opcionalmente uno o más grupos hidroxi del mismo con uno o más grupos seleccionados entre {alpha}-D-glucopiranosilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo y alquilo sustituido.

Description

Combinación terapéutica que comprende inhibidores de reabsorción de glucosa y moduladores PPAR.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a métodos y composiciones para el tratamiento o profilaxis de diabetes y síndrome X.
Antecedentes de la invención
La diabetes es un trastorno crónico que afecta al metabolismo de los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas y los animales.
La diabetes melitus de tipo I, que abarca aproximadamente un 10% de todos los casos de diabetes, se denominaba anteriormente diabetes melitus dependiente de insulina ("IDDM") o diabetes de inicio en la juventud. Esta enfermedad se caracteriza por la pérdida progresiva de la función secretora de insulina a través de las células beta del páncreas. Esta característica es compartida también por la diabetes no idiopática, o "secundaria", que tiene su origen en enfermedad pancreática. La diabetes melitus de tipo I está asociada con los siguientes síntomas o signos clínicos: concentración de glucosa en plasma persistentemente elevada o hiperglucemia; poliuria; polidipsia y/o hiperfagia; complicaciones microvasculares crónicas como retinopatía, nefropatía y neuropatía; y complicaciones macrovasculares como hiperlipidemia e hipertensión, que pueden llevar a ceguera, enfermedad renal en etapa terminal, amputación de miembros e infarto de miocardio.
La diabetes melitus de tipo II (diabetes melitus no dependiente de insulina o NIDDM) es un trastorno metabólico que implica irregularidades en el metabolismo de la glucosa y una alteración de la sensibilidad a la insulina. La diabetes melitus de tipo II se desarrolla normalmente en la edad adulta y está asociada con una incapacidad del organismo para utilizar o fabricar suficiente insulina. Además de la resistencia a la insulina que se observa en los tejidos objetivo, los pacientes que padecen de diabetes melitus de tipo II tienen una deficiencia de insulina relativa (es decir, los pacientes tienen niveles de insulina menores a los previsibles para una concentración de glucosa en plasma determinada). La diabetes melitus de tipo II se caracteriza por los siguientes síntomas y signos clínicos: concentración de glucosa en plasma persistentemente elevada o hiperglucemia; poliuria; polidipsia y/o hiperfagia; complicaciones microvasculares crónicas como retinopatía, nefropatía y neuropatía; y complicaciones macrovasculares como hiperlipidemia e hipertensión que pueden conducir a ceguera, enfermedad renal en etapa terminal, amputación de miembros e infarto de miocardio.
El síndrome X, también denominado síndrome de resistencia a insulina (IRS), síndrome metabólico o síndrome metabólico X, está reconocido en cerca de un 2% de cateterizaciones coronarias de diagnóstico. Frecuentemente incapacitante, presenta síntomas o factores de riesgo para el desarrollo de diabetes melitus de tipo II y enfermedad cardiovascular, incluyendo una alteración en la tolerancia a la glucosa (IGT), alteración de la glucosa en ayunas (IFG), hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, dislipidemia (v.g., triglicéridos altos, HDL bajos), hipertensión y obesidad.
La terapia para los pacientes IDDM se ha centrado sustancialmente en la administración de insulina exógena, que puede derivarse de diferentes fuentes (v.g., insulina humana, bovina, porcina). El uso de material de especies heterólogas da lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina cuyo efecto supone una limitación de la actividad y, como consecuencia, una necesidad progresiva de mayores dosis con el fin de conseguir los efectos hipoglucémicos deseados.
El tratamiento típico de diabetes melitus de tipo II se centra en mantener el nivel de glucosa en sangre lo más próximo a lo normal posible con una modificación del estilo de vida en lo que se refiere a la dieta y el ejercicio y, cuando es necesario, el tratamiento con agentes anti-diabéticos, insulina o una combinación de ellos. La NIDDM que no puede controlarse por la gestión de la dieta se trata con agentes antidiabéticos orales.
Si bien la resistencia a la insulina no siempre se trata en todos los pacientes con síndrome X, en algunos países (v.g., Alemania), se trata a los pacientes que presentan un estado prediabético (v.g., IGT, IFG), en el que los niveles de glucosa en ayuno pueden ser más altos de lo normal pero sin llegar al criterio de diagnóstico de diabetes, con metformina para prevenir la diabetes. Los agentes anti-diabéticos pueden combinarse con agentes farmacológicos para el tratamiento de co-morbididades concomitantes (v.g., anti-hipertensores para hipertensión, agentes hipolipidémicos para lipidemia).
Las terapias de primera línea incluyen típicamente metformina y sulfonilureas así como tiazolidindionas. La monoterapia de metformina es una elección de primera línea, en particular para el tratamiento de pacientes diabéticos de tipo II que también son obesos y/o dislipidémicos. La falta de una respuesta apropiada a metoformina suele ir seguida a menudo del tratamiento con metoformina en combinación con sulfonilureas, tiazolidindionas o insulina. La monoterapia con sulfonilurea (incluyendo todas las generaciones de fármacos) también es una opción de tratamiento de primera línea común. Otra elección de terapia de primera línea puede consistir en diazolidindionas. Los inhibidores de \alpha glucosidasa se utilizan también como terapias de primera y segunda línea. A los pacientes que no responden apropiadamente a la monoterapia anti-diabética oral se les administran combinaciones de los agentes que se han mencionado. Cuando no se puede mantener el control glucémico con antidiabéticos orales solamente, se recurre a la terapia de insulina ya sea como monoterapia o en combinación con los agentes antidiabéticos orales.
Un desarrollo reciente en el tratamiento de hiperglucemia se centra en la excreción de la glucosa excesiva directamente a la orina. Se ha demostrado que determinados inhibidores específicos de SGLT aumentan la excreción de glucosa en la orina y reducen los niveles de glucosa en la sangre en modelos de roedores de IDDM y NIDDM.
Compendio de la invención
La presente invención se caracteriza por métodos y composiciones para el tratamiento o profilaxis de diabetes, síndrome X, o los síntomas o complicaciones asociados. La invención proporciona un método para el tratamiento de diabetes o síndrome X, o los síntomas o complicaciones asociados, en un sujeto afectado por dicho estado patológico, comprendiendo dicho método la administración de uno o más inhibidores de reabsorción de la glucosa y la administración de uno o más moduladores de PPAR para el tratamiento de diabetes o síndrome X, o los síntomas o complicaciones asociados.
Uno de los aspectos de la invención se caracteriza por una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la reabsorción de la glucosa, un modulador de PPAR, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona asimismo un proceso para formular una composición farmacéutica que comprende la formulación combinada de un inhibidor de reabsorción de la glucosa, un modulador de PPAR y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un modo de realización de la invención consiste en un método para tratar diabetes o síndrome X, o los síntomas o complicaciones asociados de los mismos, en un sujeto comprendiendo dicho método la administración a dicho sujeto de una cantidad efectiva conjuntamente de un inhibidor de reabsorción de la glucosa y la administración a dicho sujeto de una cantidad conjuntamente efectiva de un modulador de PPAR, proporcionando dicha administración combinada el efecto terapéutico deseado.
Otro modo de realización de la invención consiste en un método para inhibir el inicio de la diabetes o síndrome X, o los síntomas o complicaciones asociados con ellos, en un sujeto, comprendiendo dicho método la administración a dicho sujeto de una dosis conjuntamente efectiva de un inhibidor de reabsorción de la glucosa y la administración a dicho sujeto de una cantidad conjuntamente efectiva de un modulador de PPAR, proporcionando dicha administración combinada el efecto profiláctico deseado.
En los métodos descritos, la diabetes o síndrome X o los síntomas o complicaciones asociados de los mismos, se selecciona entre IDDM, NIDDM, IGT, IFG, obesidad, nefropatía, neuropatía, retinopatía, aterosclerosis, síndrome de ovario poliquístico, o síndrome ovárico poliquístico, hipertensión, isquemia, accidente cerebrovascular, enfermedad cardiaca, trastorno de colon irritable, inflamación y cataratas.
Se incluye también en la invención el uso de uno o más inhibidores de reabsorción de glucosa en combinación con uno o más moduladores de PPAR para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico seleccionado entre IDDM, NIDDM, IGT, IFG, obesidad, nefropatía, neuropatía, retinopatía, aterosclerosis, síndrome de ovario poliquístico o síndrome ovárico poliquístico, hipertensión, isquemia, accidente cerebrovascular, enfermedad cardiaca, trastorno de colon irritable, inflamación y cataratas.
Otros rasgos y ventajas de la invención se pondrán de manifiesto con la descripción detallada, los ejemplos y las reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción de los gráficos
La figura 1 muestra el efecto de la dosificación de 11 días de rosiglitazone; con y sin 100 mpk (mg/kg de peso corporal) T-1095, en los triglicéridos de plasma en ratones db/db. El eje horizontal representa la cantidad de rosiglitazone utilizada (con y sin T-1095) y el eje vertical representa el nivel de triglicéridos en plasma.
La figura 2 presenta el efecto de la dosificación durante 11 días de rosiglitazone, con y sin T-1095 (100 mpk) en la glucosa del plasma en ratones db/db. El eje horizontal representa la cantidad de rosiglitazone utilizada (con y sin T-1095) mientras que el eje vertical representa el nivel de glucosa en plasma.
La figura 3 presenta el efecto de la dosificación durante 11 días de rosiglitazone, con y sin T-1095, en la insulina en plasma en ratones db/db. El eje horizontal representa la cantidad de rosiglitazone utilizada (con y sin T-1095), y el eje vertical representa el nivel de insulina en plasma.
La figura 4 presenta el efecto de rosiglitazone, con y sin T-1095, en el peso del hígado en ratones db/db. El eje horizontal representa la cantidad de rosiglitazone utilizada (con y sin T-1095) y el eje vertical representa el peso del hígado.
La figura 5 presenta el efecto de la dosificación durante 11 días de rosiglitazone, con y sin T-1095, en el cambio del peso corporal en ratones db/db. El eje horizontal representa la cantidad de rosiglitazone utilizada (con y sin T-1095), y el eje vertical representa el cambio del peso corporal.
La figura 6 presenta el efecto de la dosificación durante 11 días de T-1095 con y sin rosiglitazone, en el peso del hígado en ratones db/db. El eje horizontal representa la cantidad de T-1095 utilizada (con y sin rosiglitazone), y el eje vertical representa el peso del hígado.
La figura 7 presenta el efecto de la dosificación durante 11 días de T-1095, con y sin rosiglitazone, en el cambio del peso corporal en ratones db/db. El eje horizontal representa la cantidad de T-1095 utilizada (con y sin rosiglitazone), y el eje vertical representa el cambio de peso corporal.
Descripción detallada de la invención
Todos los diabéticos, independientemente de sus antecedentes genéticos o del entorno, tienen en común una aparente falta de insulina o una función de la insulina inadecuada. Dado que la transferencia de glucosa desde la sangre al músculo y el tejido graso depende de la insulina, los diabéticos carecen de la capacidad de utilizar la glucosa adecuadamente, lo que supone una acumulación no deseada de glucosa en la sangre (hiperglucemia). La hiperglucemia crónica lleva a una disminución de la secreción de insulina y contribuye a una mayor resistencia a la insulina y, como resultado de ello, aumenta la concentración de glucosa en la sangre de manera que la diabetes se auto-exacerba (Diabetología, 1985, "Hyperglucaemia as an inducer as well as a consequence of impaired isle cell function and insulin resistance; implications for the management of diabetes", vol., 28 p. 119); Diabetes Cares, 1990, vol. 13, Nº 6, "Glucose Toxicity", pp. 610-630). Por lo tanto, al tratar la hiperglucemia, se interrumpe el ciclo de auto-exacerbación que se ha mencionado, de manera que se hace posible la profilaxis o tratamiento de la diabetes.
En la patente EE.UU. Nº 6.153.632 para R. Rieveley se describe un método y una composición de los que se afirma que sirven para el tratamiento de diabetes melitus (Tipo I, alteración de tolerancia a la glucosa ("IGT") y tipo II), que lleva incorporada una cantidad terapéutica de uno o más agentes de sensibilización de la insulina junto con uno o más entre insulina de ingestión oral, insulina inyectada, una sulfonilurea, una biguanida o un inhibidor de \alpha-glucosidasa para el tratamiento de diabetes melitus.
De acuerdo con un aspecto, la invención se refiere a una combinación de un modulador de PPAR, preferiblemente un agonista de PPAR \delta, y un inhibidor de SGLT, preferiblemente un inhibidor de SGLT 2 o un inhibidor de SLGT2 selectivo.
A. Términos
A continuación, se describen algunos términos así como su uso a lo largo de la memoria descriptiva.
A no ser que se indique de otra forma, "alquilo" y "alcoxi", tal como se utilizan aquí, ya se utilicen en solitario o como parte de un grupo sustituyente, incluyen alquilo de cadena lineal o ramificada o cíclico que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, o cualquier número dentro de este intervalo. Por ejemplo, entre los radicales alquilo se incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, 2-butenilo, 2-butinilo, n-pentilo, 3-(2-metil)butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo, y 2-metilpentilo. Los radicales alcoxi son éteres de oxígeno formados a partir de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que se han descrito. El grupo alquilo y alcoxi puede estar sustituido independientemente con uno a cinco, preferiblemente de uno a tres grupos seleccionados entre halógeno (F, Cl, Br, I), oxo, OH, amino, carboxilo y alcoxi. El grupo alquilo y alcoxi puede estar unido independientemente a uno o más radicales PEG (polietilen glicol).
El término "acilo" tal como se utiliza aquí, ya se utilice en solitario o como parte de un grupo sustituyente, significa un radical orgánico que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (cadena lineal o ramificada) derivado de un ácido orgánico por eliminación del grupo hidroxilo. El grupo acilo es por ejemplo un grupo alcanoílo de C_{2}-C_{20} sustituido opcionalmente, un grupo alcanoílo inferior alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido opcionalmente, un grupo benzoílo sustituido opcionalmente, un grupo fenoxicarbonilo sustituido opcionalmente, o un radical amino ácido que se obtiene por eliminación de un grupo hidroxi del grupo carboxilo del amino ácido correspondiente (pudiendo estar protegidos los grupos amino y/o los grupos carboxilo en dicho radical por un grupo protector convencional). El término "Ac" tal como se utiliza aquí, ya se utilice en solitario o como parte de un grupo sustituyente significa acetilo.
"Arilo" es un radical aromático carbocíclico que incluye, sin limitarse sólo a ellos, fenilo, 1- o 2- naftilo y similares. El radical aromático carbocíclico puede estar sustituido por el reemplazamiento independiente de 1 a 3 átomos de hidrógeno del mismo con halógeno, OH, CN, mercapto, nitro, amino, ciano, alquilo de C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente, alcoxi sustituido opcionalmente, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquil-amino, di(alquil(C_{1}-C_{8})amino, formilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alcanoíloxi, fenilo, carbamoílo, carboxamida, di(alquilo inferior)-carbamoíloxi, grupo fenoxicarboniloxi, alquilendioxi inferior, benzoíloxi, alquil-CO-O-, alquil-O-CO-, -CONH_{2}, alquil-O-CO-O, o alquil-CO-NH. Entre los ejemplos de radicales arilo ilustrativos se incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, indeno
1
indano
2
fluorofenilo, difluorofenilo, bencilo, benzoíloxifenilo, carboetoxifenilo, acetilfenilo, etoxifenilo, fenoxifenilo, hidroxifenilo, carboxifenilo, trifluorometilfenilo, metoxietilfenilo, acetamidofenilo, tolilo, xililo, dimetilcarbamilfenilo y similares. "Ph" o "PH" representa fenilo.
El término "heteroarilo" tal como se utiliza aquí representa un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico de cinco o seis eslabones estable que consiste en átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono, que tenga como resultado la creación de una estructura estable. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo se incluyen sin limitarse sólo a ellos benzofuranilo, benzotiofenilo, piridinilo, pirazinilo, piridacinilo, pirimidinilo, tiofenilo, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoisoxazol, benzoxazolilo, benzopirazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo o quinolinilo. Entre los grupos heteroarilo preferibles se incluyen piridinilo, tiofenilo, furanilo, y quinolinilo. Cuando el grupo heteroarilo está sustituido, el grupo heteroarilo puede tener de uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente entre halógeno, OH, CN, mercapto, nitro, amino, ciano, alquilo de C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente, alcoxi sustituido opcionalmente, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquil-amino, di(alquil(C_{1}-C_{8})amino, formilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alcanoíloxi, fenilo, carbamoílo, carboxamida, di-(alquilo inferior)-carbamoiloxi, grupo fenoxicarboniloxi, alquilendioxi inferior, benzoíloxi, alquil-CO-O, alquil-O-CO, -CONH_{2}, alquil-O-CO-O o alquil-CO-NH.
Los términos "heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclilo" se refieren a un grupo cíclico sustituido opcionalmente, total o parcialmente saturado que es por ejemplo un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 eslabones, bicíclico de 7 a 11 eslabones o tricíclico de 10 a 15 eslabones, que tiene al menos un heteroátomo en un anillo que contienen al menos un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, pudiéndose oxidar el nitrógeno y los heteroátomos de azufre opcionalmente. Los átomos de nitrógeno pueden estar cuaternizados opcionalmente. El grupo heterocíclico puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono.
Entre los ejemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos se incluyen pirrolidinilo; oxatanilo, pirazolinilo; imidazolinilo; imidazolidinilo; oxazolilo; oxazolidinilo; isoxazolinilo; tiazolidinilo; isotiazolidinilo; tetrahidrofurilo; piperidinilo; piperazinilo; 2-oxopiperazinilo; 2-oxopiperidinilo; 2-oxopirrolidinilo; 4-piperidonilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiranilo; tetrahidrotiopiranil sulfona; morfolinilo; tiomorfolinilo; sulfóxido de tiomorfolinilo; tiomorfolinil sulfona; 1,3-dioxolano; dioxanilo; tietanilo; tiranilo; y similares. Entre los ejemplos de grupos heterocíclicos bicíclicos se incluyen quinuclidinilo; tetrahidroisoquinolinilo; dihidroisoindolilo; dihidroquinazolinilo (como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), dihidrobenzofurilo; dihidrobenzotienilo; dihidrobenzotiopiranilo; dihidrobenzotiopiranil sulfona; dihidrobenzopiranilo; indolinilo; isocromanilo; isoindolinilo; piperonilo; tetrahidroquinolinilo; y similares. Cuando se sustituye el grupo heteroarilo, el heterociclilo puede estar sustituido independientemente con uno a cinco, preferiblemente uno a tres grupos seleccionados entre halógeno; OH, CN, mercapto, nitro, amino, ciano, alquilo de C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente, alcoxi sustituido opcionalmente, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, di(alquilo (C_{1}-C_{8}))amino, formilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alcanoíloxi, fenilo, carbamoílo, carboxamida, di-(alquilo inferior) carbamoíloxi, grupo fenoxicarboniloxi, alquilendioxi inferior, benzoiloxi, alquil-CO-O-, alquil-O-CO, -CONH_{2}, alquil-O-CO-O, o alqul-CO-NH.
Se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
El término "administración combinada" incluye la administración conjunta en la que 1) se administran dos o más agentes a un sujeto en momentos sustancialmente similares; y 2) se administran dos o más agentes a un sujeto en momentos diferentes, a intervalos independientes que pueden o no solaparse o coincidir.
El término "sujeto" tal como se utiliza aquí se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, siendo sobre todo preferible el ser humano, que es objeto del tratamiento, observación o experimento.
El término "modulador de PPAR" tal como se utiliza aquí se refiere a peroxisoma, agonistas de receptor activados por proliferador, agonistas parciales y antagonistas. El modulador gamma puede afectar selectiva o preferentemente a PPAR alfa, PPAR, o a ambos receptores. Preferiblemente, el modulador aumenta la sensibilidad a la insulina. De acuerdo con uno de los aspectos, el modulador es un agonista de PPAR \gamma.
La diabetes, el síndrome X, y los síntomas o complicaciones asociados, incluyen estados patológicos como IDDM, NIDDM, IGT, IFG, obesidad, nefropatía, neuropatía, retinopatía, aterosclerosis, síndrome de ovario poliquístico, síndrome ovárico poliquístico, hipertensión, isquemia, accidente cerebrovascular, enfermedad cardiaca, trastorno de colon irritable, inflamación, y cataratas. Entre los ejemplos de estado pre-diabético se incluyen IGT e IFG.
Dentro de la especialidad, se conocen métodos para determinar las dosis efectivas para los propósitos terapéuticos o profilácticos de las composiciones farmacéuticas descritas o las combinaciones de fármaco descritas, ya se formulen o no en la misma composición. Para fines terapéuticos, la expresión "cantidad conjuntamente efectiva" tal como se utiliza aquí, se refiere a la cantidad de cada uno de los compuestos activos o agentes farmacéuticos, en solitario o combinación que provoca una respuesta biológica o medicinal en el sistema de tejidos, animal o ser humano, pretendido por el investigador, veterinario, médico especialista o personal clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando. Para fines profilácticos (es decir inhibir el inicio o avance de un trastorno), la expresión "cantidad conjuntamente efectiva" se refiere a la cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, ya sea en solitario o en combinación, que inhibe en un sujeto el inicio o el avance de un trastorno pretendido por el investigador, veterinario, especialista médico o personal clínico, proporcionando el retraso de dicho trastorno a través de la modulación de la actividad de reabsorción de glucosa o actividad de PPAR o ambas. Por consiguiente, la presente invención proporciona combinaciones de dos o más fármacos, administrándose por ejemplo (a) cada fármaco en una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva independientemente; (b) administrándose al menos un fármaco en combinación en una cantidad que está por debajo de la terapéutica o por debajo de la profiláctica, si se administra en solitario, pero que es terapéutica o profiláctica cuando se administra en combinación con el segundo fármaco o fármaco adicional con arreglo a la invención; o (c) administrándose ambos fármacos en una cantidad que está por debajo de la terapéu-
tica o por debajo de la profiláctica si se administran en solitario, pero que es terapéutica cuando se administran juntos.
El término "grupos protectores" se refiere a aquellas fracciones conocidas dentro de la especialidad que se utilizan para enmascarar grupos funcionales: los grupos protectores se pueden eliminar durante posteriores transformaciones de síntesis o en otras condiciones metabólicas o de administración in vivo. Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, es posible que sea necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas concernientes. Esto se puede conseguir por medio de los grupos protectores convencionales, como por ejemplo los que se describen en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F. W. McOmie, Plenum Press, 1973, y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley & Sons, 1999. Se pueden eliminar los grupos protectores en una etapa conveniente posterior aplicando los métodos conocidos en la especialidad. A continuación, se dan ejemplos de grupos protectores hidroxilo y diol.
La protección para el grupo hidroxilo incluye éteres metílicos, éteres metílicos sustituidos, éteres etílicos sustituidos, éteres bencílicos sustituidos y éteres de sililo.
Éteres metílicos sustituidos
Entre los ejemplos de éteres metílicos sustituidos se incluyen metiloxi metilo, metil tiometilo, t-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo, benciloxi metilo, p-metoxibenciloximetilo, (4-metoxifeniloxi)metilo, guayacolmetilo, t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo S, S-dióxido, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo.
Éteres etílicos sustituidos
Entre los ejemplos de éteres etílicos sustituidos se incluyen éteres de 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo y polietenilglicol.
Éteres bencílicos sustituidos
Entre los ejemplos de éteres bencílicos sustituidos se incluyen p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y 4-picolilo, N-óxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzlhidrilo, 5-benzosuberilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenanciloxi)fenildifenilmetilo, 4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4''-tris(levulinoíloxi-fenil)metilo, 4,4',4''-tris(benzoíloxifenil)metilo, 3-(imidazol)1-ilmetil)bis(4',4''-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, y S,S-dióxido de benzisotiazolilo.
Éteres de sililo
Entre los ejemplos de éteres de sililo se incluyen trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetiletoxisililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo y t-butilmetoxifenilsililo.
Ésteres
Además de los éteres, se puede proteger un grupo hidroxilo como un éster. Entre los ejemplos de ésteres se incluyen ésteres de formato, benzoílformato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato-, p-P fenilacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato(levulinato), 4,4-(etilenditio)pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato(mesitoato) y polietilen glicol.
Carbonatos
Entre los ejemplos de carbonatos se incluyen carbonatos de metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(fenilsulfonil)etilo, 2-(trifenilfosfonio)etilo, isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo, 4-etoxi-1-naftilo, ditiocarbonato de metilo y carbonatos de polietilen glicol.
Segmentación asistida
Entre los ejemplos de segmentación asistida se incluyen 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, carbonato de 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato y 2-(metiltiometoximetil)benzoato.
Ésteres misceláneos
Entre los ejemplos de ésteres misceláneos se incluyen 2,6-dicloro-4-metilenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato(tigloato), o-(metoxicarbonil)benzoato, p-P benzoato, \alpha-naftoato, nitrato, alquil N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotiol, y 2,4-dinitrofenilsulfenato.
Sulfonatos
Entre los ejemplos de sulfonatos se incluyen sulfato, metanosulfonato(mesilato), bencilsulfonato y tosilato.
Protección para 1,2 y 1,3-dioles Acetales y cetales cíclicos
Entre los ejemplos de cetales y acetales cíclicos se incluyen metileno, etilideno, 1-t-butiletilideno, 1-feniletilideno, (4-metoxifenil)etilideno, 2,2,2-tricloroetilideno, acetonida(isopropilideno), ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, bencilideno, p-metoxibencilideno, 2,4-dimetoxibencilideno, 3,4-dimetoxibencilideno, y 2-nitrobencilideno.
Orto-ésteres cíclicos
Entre los ejemplos de orto- ésteres cíclicos se incluyen metoximetileno, etoximetileno, dimetoximetileno, 1-metoxietilideno, 1-etoxietilidina, 1,2-dimetoxietilideno, \alpha-metoxibencilideno, derivado de 1-(N,N-dimetilamino)etilideno, derivado de \alpha-(N,N-dimetilamino)bencilideno y 2-oxaciclopentilideno.
Derivados de sililo
Entre los ejemplos de derivados de sililo se incluyen grupo di- t-butilsilileno y derivado de 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxanilideno).
B. Inhibidores de reabsorción de glucosa
Un método para tratar la hiperglucemia consiste en excretar el exceso de glucosa directamente a la orina de manera que se normaliza la concentración de glucosa en sangre. Por ejemplo, los co-transportadores de sodio-glucosa (SGLTs) que se encuentran principalmente en la membrana coriónica del intestino y el riñón, son una familia de proteínas que participan activamente en el proceso normal de absorción de glucosa. Entre ellos, SGLT1 está presente en las células epiteliales renales e intestinales (Lee y cols., 1994), mientras que SGLT2 se encuentra en el epitelio del riñón (You y cols., 1995, Mackenzie y cols., 1994). La absorción de la glucosa en el intestino está mediada principalmente por SGLT1, un transportador de baja capacidad y alta afinidad con una relación de transporte de Na^{+}-glucosa de 2:1. SGLT2, también conocido como SAAT1, transporta Na^{+} y glucosa en una relación de 1:1 y funciona como un transportador de alta capacidad y baja afinidad. Estos SGLT se caracterizan en la tabla 1.
TABLA 1
3
La reabsorción renal de la glucosa está mediada por SGLT1 y SGLT2 (Silverman y cols., 1992, Deetjen y cols., 1995). Se filtra la glucosa en plasma por filtrado glomerular y se reabsorbe trans-epitelialmente en los túbulos proximales. SGLT1 y SGLT2 están localizados en las membranas de plasma apicales del epitelio y derivan su energía del gradiente de sodio hacia dentro creado por bombas ATPasa Na^{+}/K localizadas en la membrana basolateral. Una vez reabsorbida, se transporta la glucosa citosólica elevada al espacio intersticial por transporte de glucosa facilitado (GLUT1 y GLUT2). Por lo tanto, la inhibición de los SGLTs reduce la glucosa en plasma a través de la supresión de la reabsorción de glucosa en el riñón. La cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un inhibidor de SGLT, como pueda ser la suficiente para aumentar la excreción de glucosa a la orina, o para disminuir la glucosa en plasma, en un sujeto, según una cantidad deseable al día, puede ser determinada fácilmente aplicando los métodos establecidos en la especialidad. Recientemente, se ha observado que florizina, un glucósido natural presente en las cortezas y tallos de Rosaceae (v.g., manzana, pera, etc.) inhibe los co-transportadores de Na^{+}-glucosa localizados en la membrana coriónica del intestino y el riñón. Al inhibir la actividad de co-transporte de Na^{+}-glucosa, florizina inhibe la reabsorción de glucosa tubular renal y promueve la excreción de glucosa de manera que se controla el nivel de glucosa en plasma a un nivel normal durante un período de tiempo prolongado a través de la administración subcutánea diaria (Journal of Clinical Investigation, 1987, vol., 79, p. 1510).
JP 8-347406, registrada el 26 de diciembre, 1996, y en las patentes EE.UU. Nº 5767094, 5830873, y 6048842 (todas ellas para Tanabe Seiyaku Co., Ltd.) se describen derivados de propiofenona que tienen actividad hipoglucémica al inhibir la actividad del co-transportador de sodio-glucosa. En JP2762903, JP2795162, JP2906978 y patentes EE.UU. Nº 5424406 y 5731292, todas ellas para Tanabe Seiyaku Co., Ltd. se describen derivados de dihidrochalcona que tienen actividad hipoglucémica en función del aumento de la actividad de glucosa en la orina de los mismos.
En particular, en la patente EE.UU. Nº 6048842 se describe un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, útil para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes, que está representado por la estructura de fórmula I:
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en la que OX es un grupo hidroxi que se puede proteger opcionalmente, Y es un grupo alquilo inferior y Z es un grupo \beta-D-glucopiranosilo pudiendo estar uno o más grupos hidroxi protegidos opcionalmente.
Cuando OX en la formula I es un grupo hidroxi protegido, el grupo de protección puede ser cualquier grupo de protección que pueda ser un grupo protector para un grupo hidroxi fenólico como, por ejemplo, un grupo alquilo inferior alcoxi inferior como, por ejemplo, un grupo metoximetilo; un grupo alilo; un grupo acilo como, por ejemplo, un grupo alcanoílo inferior, un grupo alcanoílo inferior alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior alcoxi inferior, un grupo arilcarbonilo (v.g., un grupo benzoílo). Entre estos grupos protectores, se prefieren un grupo acilo como, por ejemplo, un grupo alcanoílo inferior, un grupo alcanoílo inferior alcoxi inferior, un grupo alcoxi carbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior alcoxi inferior, siendo especialmente preferibles un grupo alcanoílo inferior y un grupo alcoxicarbonilo inferior.
Cuando Z en la fórmula I es un grupo \beta-D-glucopiranosilo en el que están protegidos uno o más grupos hidroxi, el grupo protector puede ser cualquier grupo protector convencional para el grupo hidroxi que se puede eliminar fácilmente a través de un método convencional como por ejemplo tratamiento con ácido, hidrólisis, reducción, etc. El grupo \beta-D-glucopiranosilo en el que están protegidos uno o más grupos hidroxi con los grupos de protección que se han mencionado se puede seleccionar entre (i) un grupo \beta-D-glucopiranosilo en el que están acilados uno o más grupos hidroxi, (ii) un grupo \beta-D-glucopiranosilo en el que se combinan dos grupos hidroxi para formar un grupo alquilidendioxi inferior 1-alcoxi inferior, un grupo bencilidendioxi, un grupo fosfinicodioxi, un grupo carbonildioxi junto con los grupos protectores de los mismos, y (iii) un grupo \beta-D-glucopiranosilo en el que están acilados uno o dos grupos hidroxi, y los otros grupos hidroxi se combinan para formar un grupo alquilidendioxi inferior 1-alcoxi inferior, un grupo bencilidendioxi, un grupo fosfinicodioxi, o un grupo carbonildioxi junto con los grupos protectores del mismo. No obstante, no se debe considerar que los grupos protectores para los grupos hidroxi del grupo \beta-D-glucopiranosilo se limitan a los grupos protectores que se han mencionado, y pueden consistir en cualquier grupo que se pueda eliminar después de administrar el compuesto de la presente invención a un cuerpo vivo y dar grupos hidroxi del grupo \beta-D-glucopiranosilo, o que pueda promover la absorción del compuesto deseado en el organismo vivo, o facilitar la administración del compuesto de la presente invención a un cuerpo vivo, o que pueda aumentar la solubilidad en aceite y/o agua del compuesto de la presente invención.
Cuando se acila el grupo hidroxi del grupo \beta-D-glucopiranosilo, el grupo acilo es preferiblemente un grupo alcanoílo inferior, un grupo alcanoílo inferior alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior alcoxi inferior, o un grupo arilcarbonilo (v.g., un grupo benzoílo) o un radical de amino ácido que se obtiene eliminando un grupo hidroxi del grupo carboxilo del aminoácido correspondiente (pudiendo estar protegidos los grupos amino y/o los grupos carboxilo y/o los grupos hidroxi de dicho radical con un grupo protector convencional). El radical amino ácido incluye un grupo que se obtiene eliminando el grupo hidroxi del grupo carboxilo de un aminoácido natural como, por ejemplo, ácido aspártico, ácido glutámico, glutamina, serina, sarcosina, prolina, fenilalanina, leucina, isoleucina, glicina, triptofano, cisteína, histidina, tirosina, o valina, o una antípoda de los mismos, o un compuesto racémico de los mismos.
Cuando Z es un grupo \beta-D-glucopiranosilo en el que se combinan dos grupos hidroxi del grupo \beta-D-glucopiranosilo para formar un grupo alquilidendioxi inferior 1-alcoxi inferior, un grupo bencilidendioxi, un grupo fosfinicodioxi, o un grupo carbonildioxi junto con los grupos de protección de los mismos, dicho grupo \beta-D-glucopiranosilo puede ser un grupo \beta-D-glucopiranosilo en el que los grupos hidroxi 4- y 6- del grupo \beta-D-glucopiranosilo se combinan para formar un grupo alquilidendioxi inferior 1-alcoxi inferior, un grupo bencilidendioxi, un grupo fosfinicodioxi, o un grupo carbonildioxi junto con los grupos de protección de los mismos. Dicho grupo \beta-D-glucopiranosilo presenta una de las siguientes fórmulas:
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en las que uno entre R^{7} y R^{8} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, y el otro es un grupo alcoxi inferior, o uno entre R^{7} y R^{8} es un átomo de hidrógeno, y el otro es un grupo fenilo, o R^{7} y R^{8} se combinan para formar un grupo oxo.
Cuando se combinan dos grupos hidroxi del grupo \beta-D-glucopiranosilo para formar un grupo alquilidendioxi inferior 1-alcoxi inferior con los grupos de protección de los mismos, el grupo alquilidendioxi inferior 1-alcoxi inferior es preferiblemente un grupo 1-alcoxietilendioxi inferior, y más preferiblemente un grupo 1-metoxietilidendioxi o un grupo 1-etoxietilidendioxi.
Y en la fórmula I es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente, un grupo metilo o un grupo etilo.
Los derivados de propiofenona de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen también una sal intramolecular de los mismos, o solvato o hidrato de los mismos.
Por otra parte, en la patente EE.UU. Nº 5830873 se describe un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, útil para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes que presenta la estructura representada por la fórmula II:
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en la que X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo metileno, OY es un grupo hidroxi protegido o sin proteger, Z es un grupo \beta-D-glucopiranosilo o un grupo 4-O-(\alpha-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranosilo pudiendo estar uno o más grupos hidroxi de estos grupos opcionalmente acilado, y la línea discontinua representa la presencia o ausencia de un enlace doble.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo, en la patente EE.UU. Nº 5767094 se describe un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es útil para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes que presenta la estructura de fórmula III:
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en la que R' es un grupo alcanoílo inferior, y R'' es un átomo de hidrógeno, o R' es un átomo de hidrógeno y R'' es un grupo alcoxicarbonilo inferior.
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Asimismo, en las patentes EE.UU. Nº 5424406 y 5731292 se describe un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, útil para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes que tienen la estructura representada por la fórmula IV:
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en la que Ar es un grupo arilo, R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo, o un grupo \alpha-D-glucopiranosilo, o R^{1} y R^{2} pueden combinarse para formar un grupo metileno sustituido, R^{3} y R^{4} son cada uno de ellos un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, y OR^{5} es un grupo hidroxi protegido o sin proteger o un grupo alcoxi inferior.
\newpage
Otros inhibidores de SGLT incluyen alquil- y fenil glucosidas, 1,5-isoquinoleínsulfonil)-2-metilpiperazina-HCl (indirectamente a través de la proteína quinasa C), p-cloromercuribenzoato (PCMB), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCCD), iones cadmio y cobre y lantánidas trivalentes.
Los compuestos de las fórmulas I, II, III, IV y V pueden prepararse a través de los procesos que se describen en las patentes EE.UU. Nº 5424406; 5731292, 5767094; 5830873 y 6048842.
C. Moduladores de PPAR
Los sensibilizadores de insulina tiazolidindionas (TZDs) y no tiazolidindionas disminuyen la resistencia a la insulina periférica potenciando los efectos de insulina en órganos y tejidos objetivo. Estos fármacos son conocidos por unirse y activar el receptor nuclear receptor \gamma activado por proliferador de peroxisoma (PPAR\gamma) que aumenta la transcripción de genes sensibles a insulina específicos. Entre los ejemplos de agonistas de PPAR-\gamma se incluyen tiazolidindionas como:
(1) Rosiglitazone (2,4-tiazolidindiona,5-((4-(2-(metil-2-piridinilamino)etoxi)fenil)metil)-, (Z)-2-butenodioato
(1:1) o 5-((4-(2-metil-2-piridinilamino)etoxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidindiona, conocido como AVANDIA; también conocido como BRL 49653, BRL 49653C, BRL 49653c, SB 210232, o maleato de rosiglitazone);
(2) pioglitazone (2,4-tiazolidindiona, 5-((4-(2-(5-etil-2-piridinil)etoxi)fenil)metil)-, monohidrocloruro, (+-)- o 5-((4-(2-(5-etil-2-piridil)etoxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidindiona, conocido como ACTOS, ZACTOS, o GLUSTIN; también conocido como AD 4833, U 72107, U72107A, U72107E, hidrocloruro de pioglitazone (USAN));
(3) troglitazone (5-((4-((3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidindiona, conocido como NOSCAL, REZULIN,ROMOZIN, o PRELAY; también conocido como Cl 991, CS 045, GR 92132, GR 92132X);
(4) isaglitazone ((+)-5-[[6-[(2-fluorofenil)metoxi]-2-naftalenil]metil]-2,4-tiazolidindiona o 5-((6-((2-fluorofenil)
(metoxi)-2-naftalenil)metil)-2,4-taizolidindiona o 5-(6-(2-fluorobenciloxi)naftalen-2-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona,
también conocido como MCC-555 o netoglitazone o neoglitazone); y
(5) 5-BTZD.
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Adicionalmente, las no-tiazolidindionas que actúan como agentes de sensibilización a la insulina incluyen, sin limitarse sólo a ellos:
(1) JT-5091 (JTT 501; PNU-1827, PNU-716-MET-0096, o PNU 182716; isoxazolidina-3,5-diona, 4-((4-(2-fenil-5-metil)-1,3-oxazolil)etilfenil-4-)metilo);
(2) KRP-297 (5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluorometil)bencil)benzamida o 5-(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil)-2-metoxi-N-((4-trifluorometil)fenil)metil)benzamida); y
(3) Farglitazar (L-tirosina, N-(2-benzoílfenil)- o (2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etil) o N-(2-benzoílfenil) O -(2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etil)-L-tirosina o GW2570 o GI-262570).
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Se ha demostrado asimismo que existen otros agentes que poseen actividad de modulador de PPAR como actividad agonista de PPAR\gamma, SPPAR\gamma, y/o PPAR\alpha/\delta. A continuación, se enumeran ejemplos:
(1) AD 5075;
(2) R 119702 Hidrocloruro de ((+-)-5-(4-(5-metoxi-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil)tiazolin-2,4-diona o Cl 1037 o CS 011);
(3) CLX-0940 (agonista de receptor \alpha activado por proliferador de peroxisoma /agonista de receptor \gamma activado por proliferador de peroxisoma);
(4) LR-90 ácido (2,5,5-tris(4-clorofenil)-1,3-dioxano-2-carboxílico; agonista de PPAR \alpha/\gamma);
(5) Tularik (agonista de PPAR\gamma);
(6) CLX-0921 (agonista de PPAR\gamma);
(7) CGP-52608 (agonista de PPAR);
(8) GW-409890 (agonista de PPAR);
(9) GW-7845 (agonista de PPAR);
(10) L-764406 (agonista de PPAR);
(11) LG-101280 (agonista de PPAR);
(12) LM-4156 (agonista de PPAR);
(13) Risarestat (CT-112);
(14) YM 440 (agonista de PPAR);
(15) AR-H049020 (agonista de PPAR);
(16) GW 0072 (ácido 4-(4-((2S,5S)-5-(2-(bis(fenilmetil)amino)-2-oxoteil)-2-heptil-4-oxo-3-tiazo-lidinil)butil)benzoico);
(17) GW 409544 (GW-544 o GW-409544);
(18) NN 2344 (DRF 2593);
(19) NN 622 (DRF 2725);
(20) AR-H039242 (AZ 242);
(21) GW 9820 (fibrato);
(22) GW 1929 (N-(2-benzoilfenil)-O-(2-(metil-2-piridinilamino)etil)-L-tirosina, conocido como GW 2331, agonista de PPAR \alpha/\gamma);
(23) SB 219994 (ácido (S)-4-(2-(2-benzoxazolilmetilamino)etoxi)- \alpha-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencenopropanoico o ácido 3-(4-(2-(N-(2-benzoxazolil)-N-metilamino)etoxi)fenil)-2-(S)-(2,2,2-trifluoroetoxi)propiónico o ácido bencenopropanoico, 4-(2-(2-benzoxazolilmetilamino)etoxi)- \alpha-(2,2,2-trifluoroetoxi)-, (\alpha S)-, agonista de PPAR \alpha/\gamma);
(24) L-796449 (agonista de PPAR \alpha/\gamma);
(25) Fenofibrato (ácido propanoico, 2-[4(4-clorobenzoíl)fenoxi]-2-metil-, éster de 1-metiletilo, conocido como TRICOR, LIPCOR, LIPANTIL, LIPIDIL MICRO agonista de PPAR \alpha);
(26) GW 9578 (agonista de PPAR\alpha);
(27) GW 2433 (agonista de PPAR\alpha/\gamma);
(28) GW 0207 (agonista de PPAR\gamma);
(29) LG-100641 (agonista de PPAR\gamma);
(30) LY-300512 (agonista de PPAR\gamma);
(31) NID525 -209 (NID-525);
(32) VDO-52 (VDO-52);
(33) LG 100754 (agonista de receptor activado por proliferador de peroxisoma);
(34) LY-510929 (agonista de receptor activado por proliferador de peroxisoma);
(35) bexaroteno (ácido 4-(1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)etenil)benzoico conocido como TARGRETIN, TARGRETYN, TARGREXIN; conocido como LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455); y
(36) GW-1536 (agonista de PPAR\alpha/\gamma).
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Entre los ejemplos preferibles de moduladores de PPAR se incluyen sensibilizadores de insulina de tiazolidindionas y no tiazolidindionas que disminuyen la resistencia a la insulina periférica potenciando los efectos de insulina en los órganos y tejidos objetivo. Estos fármacos se unen y activan principalmente el receptor nuclear receptor \gamma activado por proliferador de peroxisoma (PPAR\gamma) que aumenta la transcripción de genes sensibles a insulina específicos. Entre los ejemplos de agonistas de PPAR-\gamma se incluyen tiazolidindionas como rosiglitazone (Avandia o BRL-49653), pioglitazone (Actos), troglitazone (Rezulin) e isaglitazone (conocido como MCC-555; también se puede denominar neoglitazone). Adicionalmente, las no tiazolidindionas que actúan como fármacos de sensibilización de insulina incluyen, sin limitarse sólo a ellos, JT-501, KRP-297, y GW2570/GI-262570.
D. Agentes antidiabéticos adicionales
Los agentes antidiabéticos que se pueden utilizar como tercer agente antidiabético de acuerdo con la invención, incluyen, sin limitarse sólo a ellos:
(A) moduladores de receptor de retinoide-X (RXR), también fármacos de sensibilización de insulina que incluyen, pero sin limitarse sólo a ellos:
(1) bexaroteno (ácido 4-(1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)etenil)benzoico, conocido como TARGRETIN, TARGRETYN, TARGREIN, también conocido como LGD 1069, LG 100069, LG1069, LDG 1069, LG-69, RO 264455);
(2) ácido 9-cis-retinoico;
(3) AGN-4326 (también conocido como ALRT-4204, AGN-4204; ALRT-326, ALRT-324 o LGD 1324);
(4) LGD 1324 (ALRT 324);
(5) LG 100754;
(6) LY-510929;
(7) LGD 1268 (ácido 6-(1,1,4,4,6-pentametil-1,2,3,4-tetrahidro-naft-7-ilcicloprop-1-il)nicotínico) conocido como ALRT 268 o LG 100268); y
(8) LG 100264
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(B) Otros agentes de sensibilización de insulina incluyen, pero sin limitarse sólo a ellos:
(1) INS-1 (D-quiro inositol o D-1,2,3,4,5,6-hexahidroxiciclohexano);
(2) inhibidores de proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP-1B);
(3) inhibidores de glicogen sintasa cinasa-3-(GSK3);
(4) agonistas de beta 3 adronoceptor como ZD 2079 (cloruro de (R)-N-(2-(4-carboximetil)fenoxi)etil)-N-(2-hidroxi-2-fenetil)amonio, también conocido como ICI D 2079) o AZ 40140;
(5) inhibidores de glucogen fosforilasa
(6) inhibidores de fructosa-1,6-bisfosfatasa;
(7) picolinato crómico, sulfato de vanadilo (oxisulfato de vanadio);
(8) KP 102 (compuesto de órgano vanadio);
(9) polinicotinato crómico;
(10) agonista NN 414 de canal de potasio;
(11) YM 268 (5,5'-metilen-bis(1,4-fenilen)bismetilenbis(tiazolidina-2,4-diona);
(12) TS 971;
(13) T 174 ((+-)-5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-(2-naftilmetil)benzoxazol);
(14) SDZ PGU 693 ((+)-trans-2-(S-((4-clorofenoxi)metil)-7\alpha-(3,4-diclorofenil)tetrahidropirrol(2,1-b)oxazol-5-
(6H)-ona);
(15) S 15261 éster 2-((2-metoxi-2-(3-trifluorometil)fenil)etil)amino)etílico de (ácido (-)-4-(2-((9H-fluoren-9-ilacetil)amino)etil)benzoico)
(16) AZM 134 (Alizyme);
(17) ARIAD;
(18) R 102380;
(19) PNU 140975 (ácido (1-(hidrazinoiminometil)(hidrazino)acético;
(20) PNU 106817 (ácido (2-hidrazinoiminometil)hidrazino)acético);
(21) NC 2100 (5-((7-(fenilmetoxi)-3-quinolinil)metil)-2,4-tiazolidindiona;
(22) MXC 3255;
(23) MBX 102;
(24) ALT 4037;
(25) AM 454;
(26) JTP 20993 diéster dimetílico de ácido (2-(4-(2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi)bencil)-malónico)
(27) Dexlipotam (ácido 5-(R)-(1,2-ditiolan-3-il)pentanoico, también conocido como ácido (R)- \alpha-lipoico o ácido (R)-tioctico;
(28) BM 17044 (ácido 2,2-dicloro-12-(p-clorofenil)dodecanoico);
(29) BM 152054 (5-(4-(2-(5-metil-2-(2-tienil)oxazol-4-il)etoxi)benzotien-7-ílmetil)-tiazolidina-2,4-diona);
(30) BM 131258 (ácido 5-(4-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi)benzotien-7-il-metil)tiazolidin-2,4-diona);
(31) CRE 16336 (EML 16336);
(32) HQL 975 (ácido 3-(4-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi)fenil-2(S)-(propilamino)propiónico);
(33) DRF 2189 (5-((4-(2-(1-indolil)etoxi)fenil)metil)tiazolidina-2,4-diona);
(34) DRF 554158;
(35) DRF-NPCC;
(36) CLX 0100, ClX 0101; CLX 0900 o CLX 0901;
(37) Inhibidores de ikappaB cinasa (IKK B)
(38) estimuladores de p38 MARK de inhibidores de proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK)
(39) trifosfato de fosfatidil-inositida
(40) inhibidores de receptor de reciclado de insulina;
(41) moduladores transportador 4 de glucosa
(42) antagonistas de TNF-\alpha
(43) Antagonistas de antígeno-1 de diferenciación de células de plasma (PC-1)
(44) inhibidores de proteína de unión a lípido adipocito (ALBP/aP2)
(45) Fosfoglucanos
(46) Galparan;
(47) Receptron;
(48) Factor de maduración de célula islote;
(49) Factor de potenciación de insulina (factor-1 de potenciación de insulina o IPF);
(50) Somatomedina C acoplada con proteína de unión (también conocida como IGF-BP3, IGF-BP3, SomatoKine);
(51) Diab II (conocido como V-411) o Glucanina, producida por Biotech Holdings Ltd o Volque Pharmaceutical;
(52) inhibidores de glucosa-6-fosfatasa;
(53) Proteína de transporte de glucosa de ácido graso;
(54) antagonistas de receptor de glucocorticoide; y
(55) moduladores de glutamina:fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT).
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(C) Biguanidas, que disminuyen la producción de glucosa en el hígado y aumentan la absorción de glucosa. Entre los ejemplos se incluyen metformina como:
(1) 1,1-dimetilbiguanida (v.g., metoformin-DepoMed, Metformina, Biovail Corporation o METFORMIN GR (polímero de retención gástrica de metoformina); y
(2) Hidrocloruro de metformina (monohidrocloruro de diamida N,N-dimetilimidocarbonimídica, también conocido como LA 6023, BMS 207150, GLUCOPHAGE, o GLUCOPHAGE XR.
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(D) Inhibidores de \alpha glucosidasa, que inhiben la \alpha-glucosidasa. \alpha-glucosidasa convierte la fructosa en glucosa, retrasando así la digestión de los hidratos de carbono. Los hidratos de carbono sin digerir se descomponen posteriormente en el intestino, reduciendo así la glucosa post-prandial pico. Entre los ejemplos se incluyen, sin limitarse sólo a ellos:
(1) acarbosa (D-glucosa, O-4,6-didesoxi-4-((((1S-(1-\alpha,4\alpha,5\beta,6\alpha))-4,5,6-trihidroxi-3-(hidroximetil)-2-ciclohexen-1-il)amino)- \alpha-D-glucopiranosil-(1-4)-O-\alpha-D-glucopiranosil-(1-4), también conocido como AG-5421, Bay-g 542, BAY-g 542, GLUCOBAY, PRECOSE, GLUCOR, PRANDASE, GLUMIDA, o ASCAROSE);
(2) Miglitol (3,4,5-piperidintriol, 1-(2-hidroxietil)-2-hidroximetil)- (2R(2l\alpha,3\beta,4\alpha,5\beta) o (2R,3R,4R,5S)-1-(2-hidroxietil)-2-hidroximetil-3,4,5-piperidin-triol, también conocido como BAY 1099, BAY M 1099, BAY-m-1099, BAYGLITOL, DIASTABOL, GLYSET, MIGLIBAY, MITOLBAY, PLUMAROL);
(3) CKD-711 (0-4-desoxi-4-((2,3-epoxi-3-hidroximetil-4,5,6-trihidroxiciclohexano-1-il)-amino)- \alpha-b-glucopira-
nosil-(1-4)-\alpha-D-glucopiranosil-(1-4)-D-glucopiranosa);
(4) emiglitato éster etílico de ácido (4-(2-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-2-(hidroxietil)-1-piperidin)etoxi)benzoico; conocido también como BAY o 1248 o MKC 542;
(5) MOR 14 (3,4,5-piperidin-triol, 2-(hidroximetil)-1-metil-, (2R-(2\alpha,3\beta,4\alpha,5\beta)), también conocido como N-metildesoxinojirimicina o N-metilmoranolina); y
(6) Voglibose (3,4-didesoxi-4-((2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil)amino)-2-C-(hidroximetil)-D-epi-inositol o D-epi-inosiltol3,4-didexosi-4-((2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil)amino)-2-C-(hidroximetil) también conocido como A 71100, AO 128, BASEN, GLUSTAT, VOGLISTAT.
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(E) Las insulinas incluyen insulinas regulares de actuación a corto plazo, de actuación a plazo intermedio y de actuación a largo plazo, insulina no inyectable o inhalada, insulina selectiva de tejido, glucofosfocinina (D-quiroinositol), análogos de insulina como moléculas de insulina con diferencias menores en la secuencia de aminoácido natural y sucedáneos de molécula pequeña de insulina (sucedáneos de insulina) y moduladores de endosoma. Entre los ejemplos se incluyen, sin limitarse sólo a ellos:
(1) Biota;
(2) LP 100;
(3) (SP-5-21)-oxobis(1-pirrolidincarboditioato-S,S')vanadio;
(4) aspartato de insulina (insulina humana (28B-L-ácido aspártico) o insulina B28 Asp, también conocida como insulina X14, INA-X14, NOVORAPID, NOVOMIX o NOVOLOG),
(5) insulina detemir (Humana 29B- (N6-(1-oxotetradecil)-L-lisina)-(1A-21A), (1B, 29B)-insulina o NN 304);
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(6) insulina lispro (''28B-L-lisina-29B-L-insulina humana prolina o Lys(B28), Pro(B29) análogo de insulina humana, también conocido como insulina lys-pro; LY 275585; HUMALOG, HUMALOG MIX 75/25, o HUMALOG MIX 50/50);
(7) Insulina glargine (humana (A21-glicina, B31-arginina, B32 arginina) insulina HOE 901, también conocido como LANTUS, OPTISULIN);
(8) Suspensión de zinc de insulina, extendido (Ultralente), también conocida como HUMULIN U o ULTRALENTE;
(9) Suspensión de zinc de insulina (Lente), una suspensión de insulina 70% cristalina y 30% amorfa, también conocida como LENTE ILETIN II, HUMULIN L, o NOVOLIN L;
(10) HUMULIN 50/50 (INSULINA DE ISOFANO AL 50% e inyección de insulina al 50%);
(11) HUMULIN 70/30 (insulina de isofano al 70% NPH e inyección de insulina al 30%), también conocida como NOVOLIN 70/30, NOVOLIN 70/30 PenFill, NOVOLIN 70/30 precargada;
(12) Suspensión de isofano de insulina como NPH, ILETIN II, NOVOLIN N, NOVOLIN N PenFill, NOVOLIN N precargada, HUMULIN N;
(13) Inyección de insulina regular como ILETIN II regular, NOVOLIN R, VRLOSULIN BR, NOVOLIN R PenFill, NOVOLIN R precargada, HUMULIN R, o U-500 regular (concentrada);
(14) ARIAD
(15) LY 197535;
(16) L-783281; y
(17) TE-17411.
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(F) Moduladores de secreción de insulina como:
(1) péptido de tipo glucagon -1 (GLP-1) y sus sucedáneos;
(2) péptido glucosa-insulinotrópico (GIP) y sus sucedáneos;
(3) exendina y sus sucedáneos;
(4) inhibidores de dipeptil proteasa (DPP o DPPIV) como
(4a)
DPP-728 o LAF 237 (2-pirrolidincarbonitrilo, 1-(((2-((5-ciano-2-piridinil)amino)etil)amino)-acetil, conocido como NVP-DPP-728, DPP-728, LAF-237);
(4b)
P 3298 o P32/98 (d-(3N,((2S,3S)-2-amino-3-metil-pentanoil)-1,3-tiazolidina)fumarato);
(4c)
TSL 225 (ácido triptofil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico)
(4d)
Valina pirrolidina (valpir);
(4e)
1-aminoalquilisoquinolinona-4-carboxilatos y análogos de los mismos;
(4f)
SDZ 272-070 (1-(L-valil)pirrolidina);
(4g)
TMC-2A, TMC-2B o TMC-2C;
(4h)
Dipeptido nitrilos (1-cianopirrolodidas);
(4i)
inhibidores de CD26M; y
(4j)
SDZ 274-444;
(5) antagonistas de glucagon como AY-279955; y
(6) agonistas de amilina que incluyen, pero sin limitarse sólo a ellas, pramlintida (AC-137, Symlin, tripro-amilina o acetato de pramlintida).
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(G) Secretagogos de insulina, que aumentan la producción de insulina estimulando las células beta pancreáticas como:
(1) asmitiglinida (ácido (2(S)-cis)-octahidro-\gamma-oxo-\alpha-(fenilmetil)-2H-isoindol-2-butanoico, sal de calcio, también conocido como hidrato de calcio mituglimida, KAD 1229 o S 21403);
(2) Ro 34563;
(3) nateglinida (trans-N-((4-(1-metiletil)ciclohexil)carbonil)-F-fenilalanina, también conocido como A 4166, AY 4166, YM 026, FOX 988, DJN 608, SDZ DJN 608, STARLIX, STARSIS, FASTIC, TRAZEC);
(4) JTT 608 (ácido trans-4-metil-\gamma-oxociclohexanobutanoico);
(5) sulfonilureas como:
(5a)
cloropropamida (1-[(p-clorofenil)sulfonil]-3-propilurea, también conocido como DIABINESE);
(5b)
tolazamida (TOLINASE o TOLANASE),
(5c)
tolbutamida (ORINASE o RASTINON),
(5d)
gluburida (1[[p-([2-(5-cloro-o-anisamido)etil]fenil]sulfonil]-3-ciclohexilurea, también conocido como Glibenclamida, DIABETA, MICRONASE, GLYNASE PresTab. o DANOIL);
(5e)
glipzida (1-ciclohexil-3-[[p-[2-(5-etilpirazincarboxamido)etil]fenil]sulfonil]urea, también conocido como GLUCOTROL, GLUCOTROL XL, MINODIAB o GLIBENESE),
(5f)
glumepirida (1H-pirrol-1-carboxamida, 3-etil-2,5-dihidro-4-metil-N-[2-[4-[[[[(4-metilciclohexil)-amino]carbonil]amino]sulfonil]fenil]etil]-2-oxo-, trans-, también conocido como Hoe -490 o AMARYL);
(5g)
acetohexamida (DYMELOR);
(5h)
gliclazida (DIAMICRON);
(5i)
glipentida (STATICUM);
(5j)
gliquidona (GLURENORM), y
(5k)
glisolamida (DIABENOR),
(6) bloqueadores de canal de K^{+} entre los que se incluyen, pero sin limitarse sólo a ellos meglitinidas como
(6a)
Repaglinide (ácido (S)-2-etoxi-4-(2-((3-metil-1-(2-(1-piperidinil)fenil)butil)amino)-2-oxoetil)benzoico, también conocido como AGEE 623, AGEE 623 ZW, NN 623, PRANDIN O NovoNorm);
(6b)
imidazolinas; y
(6c)
antagonistas de \alpha-2-adrenoceptor;
(7) polipéptido de activación de adenilato ciclasa pituitario (PacAP);
(8) péptido intestinal vasoactivo (VIP);
(9) análogos de aminoácido; y
(10) activadores de glucocinasa.
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(H) Factores de crecimiento como:
(1) factores de crecimiento de tipo insulina (IGF-1, IGF-2);
(2) neurotrofinas de molécula pequeña;
(3) somatostatina;
(4) péptido de liberación de hormona del crecimiento (GHRP);
(5) factor de liberación de hormona del crecimiento (GHRF); y
(6) Fragmentos de hormona del crecimiento humano.
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(I) Inmunomoduladores como:
(1) vacunas;
(2) inhibidores de célula T
(3) anticuerpos monoclonales;
(4) antagonistas de interleucina-1 (IL-1); y
(5) BDNF.
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(J) Otros agentes antidiabéticos:
(1) rHu-glucagon;
(2) análogos de DHEA;
(3) inhibidores de carnitina palmitol transferasa (CPT);
(4) neurogénesis de islotes;
(5) inhibidores de \beta-amiloide pancreático; y
(6) moduladores de UCP (proteína de desacoplamiento) -2 y UCP-3.
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Por otra parte, se puede utilizar un segundo modulador de PPAR, tal como se ha descrito en la sección C, como tercer agente antidiabético, siempre y cuando sea diferente del primer modulador de PPAR.
E. Combinaciones
La invención se caracteriza también por un método de terapia de combinación que comprende la administración de un inhibidor de reabsorción de glucosa como por ejemplo un inhibidor de SGLT, y la administración de un modulador de PPAR para el tratamiento de diabetes o Síndrome X, o los síntomas asociados o complicaciones de los mismos. La eficacia demostrada de los inhibidores de SGLT en numerosos modelos de NIDDM valida la utilidad de este fármaco en solitario para el tratamiento de NIDDM en seres humanos. Dado que los inhibidores de reabsorción de glucosa tienen un mecanismo de acción distinto a los moduladores de PPAR, la combinación que se describe con moduladores de PPAR tiene la ventaja de reducir la cantidad de cada uno de los fármacos necesarios para conseguir la eficacia terapéutica o farmacéutica combinada, en relación con el uso de cada uno de los fármacos en solitario, reduciéndose así uno o más de los efectos secundarios negativos, entre los que se incluyen frecuentemente una ganancia de peso, edema, hipertrofia cardiaca, hepatohipertrofia, hipoglucemia o hepatoxicidad, o cualquier combinación de ellos.
La invención proporciona un método para el tratamiento de la diabetes o síndrome X, o los síntomas o complicaciones asociados de los mismos, en un sujeto, comprendiendo dicho método la administración a dicho sujeto de una cantidad conjuntamente efectiva de un inhibidor de reabsorción de glucosa en combinación con una cantidad conjuntamente efectiva de un modulador de PPAR. En uno de los aspectos de la invención el modulador de PPAR es un agonista de PPAR que aumenta la sensibilidad a insulina en un sujeto. En otro aspecto de la invención, el modulador de PPAR es un antagonista de PPAR que aumenta la sensibilidad a insulina en el sujeto. Los métodos para determinar la actividad de sensibilización a insulina de un agente son muy conocidos dentro de la especialidad. Por ejemplo, un sensibilizador de la insulina puede aumentar la tolerancia a la glucosa en un sujeto en un análisis de tolerancia a la glucosa oral.
La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende uno o más inhibidores de reabsorción de glucosa, uno o más moduladores de PPAR, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En uno de los aspectos de la invención, el modulador de PPAR es un agonista de PPAR que aumenta la sensibilidad a la insulina en el sujeto. En otro aspecto de la invención, el modulador de PPAR es un antagonista de PPAR que aumenta la sensibilidad a la insulina en un sujeto.
En particular, el inhibidor de reabsorción de glucosa es un inhibidor de SGLT1 y/o SGLT2. Más en particular, el inhibidor de reabsorción de glucosa se selecciona entre una propiofenona, una dihidrocalcona, y un derivado de los mismos.
Específicamente, el inhibidor de reabsorción de glucosa es un compuesto representado por la fórmula V:
9
en la que:
Ar es arilo o heteroarilo;
OX es un grupo hidroxi opcionalmente protegido;
Y es hidrógeno o alquilo; y
Z es glucopiranosilo, pudiendo estar sustituidos opcionalmente uno o más grupos hidroxi del mismo con uno o más grupos seleccionados entre \alpha-D-glucopiranosilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo y alquilo sustituido.
Preferiblemente, Z es \beta-D-glucopiranosilo.
Un grupo de compuestos de fórmula V preferible son compuestos de fórmula I en los que los sustituyente son como los descritos en la patente EE.UU. Nº 6048842, en particular, las reivindicaciones 2 a 10.
Un grupo preferible de compuestos de fórmula V son los compuestos de fórmula II en los que los sustituyentes son como los que se describen en la patente EE.UU. Nº 5830873, en particular, las reivindicaciones 2 a 8 y 13 a 16.
Un grupo de compuestos de fórmula V preferible son compuestos de fórmula III en los que los sustituyentes son como los que se describen en la patente EE.UU. Nº 5767094, en particular, las reivindicaciones 2, 3, 8 y 9.
Un grupo preferible de compuestos de fórmula V son compuestos de fórmula IV en los que los sustituyentes son como se describen en las patentes EE.UU. Nº 5731292 y 5424406, en particular, las reivindicaciones 4 a 13 de la patente EE.UU. Nº 5731292 y las reivindicaciones 6 a 13 y 15 a 18 de la patente EE.UU. Nº 5424406.
Preferiblemente, el inhibidor de reabsorción de glucosa se selecciona entre T-1095 y T-1095A:
10
T-1095A es un inhibidor selectivo y potente de SGLT en el riñón. T-1095 es un pro-fármaco y se convierte a su forma activa 10995A en el hígado. Se ha demostrado que la administración oral de T-1095 suprime los niveles de glucosa en sangre elevados al potenciar la excreción de glucosa en modelos de roedores de IDDM y NIDDM. El tratamiento durante 3 semanas a 6 meses con T-1095 redujo los niveles de glucosa y HbA1c en sangre, tanto en ayunas como con alimentación, en modelos de roedores diabéticos (rata diabética inducida por estreptozotocina (STZ), ratones KK amarillos, ratones db/db, ratas gordas diabéticas Zucker y ratas GK). Por otra parte, se produjo una disminución de la hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, y el desarrollo de microalbúminuria en ratones KK amarillos y otros modelos de ratones diabéticos. Los resultados del análisis de tolerancia a la glucosa oral y los estudios de calambres euglucémicos hiperinsulinémicos revelaron la mejora de la tolerancia a la glucosa y la reducción de la resistencia a la insulina. No se observó ningún signo de adición de peso, infección en los tractos urinarios, desequilibrio de electrolito en plasma, cambios en la ingestión de alimento, acceso hipoglucémico agudo ni tampoco cambios patológicos en el riñón durante el tratamiento con T-1095. La presencia de carbonato puede impartir selectividad de SGLT. Para el SGLT-1, intestinal, T-1095A es un sustrato mejor que T-1095. Se hidroliza el profármaco in vivo para producir T-1095A que también es un mejor sustrato para la inhibición de SGLT-2 en el riñón.
T-1095 o T-1095A pueden protegerse con uno o más grupos protectores de hidroxilo o diol, cuyos ejemplos se han enumerado en la sección A.
Para su uso en medicina, la sal o las sales de los compuestos de fórmula I, II, III, IV o V se refieren a sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Sin embargo, pueden ser útiles otras sales para la preparación de los compuestos según la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables. Entre los ácidos orgánicos o inorgánicos representativos se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico, o trifluoroacético. Entre las sales básicas/catiónicas representativas se incluyen, sin limitarse sólo a ellas, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, o zinc. Los compuestos de fórmula I, II, III, IV o V o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos puede incluir una sal intramolecular de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos.
F. Administración, Formulación y dosis
La utilidad de los compuestos, composiciones y combinaciones que se han descrito para tratar trastornos del metabolismo de la glucosa y los lípidos se puede determinar con arreglo a los procedimientos conocidos en la especialidad (ver los documentos de referencia que se enumeran más adelante), así como todos los procedimientos descritos en las patentes EE.UU. Nº 5424406, 5731292, 5767094, 5830873 y 6048842. El compuesto se puede administrar al paciente a través de cualquier ruta de administración convencional, incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellas, administración intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica, y parenteral. Preferiblemente, las formulaciones están destinadas a administración oral.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más inhibidores de reabsorción de glucosa y uno o más moduladores de PPAR en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La dosis diaria de los productos puede variar dentro de un amplio intervalo comprendido entre 1 y 1000 mg por ser humano adulto al día. Para administración oral, preferiblemente, se proporcionan las composiciones en forma de tabletas que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, o 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste según los síntomas de la dosis al paciente que se está tratando. Se pueden administrar los compuestos en un régimen de 1 a 2 veces al día. No obstante, las dosis pueden variar dependiendo de las necesidades de cada paciente, la gravedad del estado patológico que se esté tratando y el compuesto que se emplee. Se puede recurrir al uso de una administración diaria o una dosificación post-periódica. Preferiblemente, estas composiciones se encuentran en formas de dosis unitarias como tabletas, píldoras, cápsulas, polvos, granulados, soluciones o suspensiones parenterales esterilizadas, aerosoles con dosificador o pulverizadores líquidos, gotas, ampollas, dispositivos auto-inyectores o supositorios; para administración parenteral oral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insulflado. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma adecuada para su administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble de un compuesto activo, como por ejemplo una sal decanoato, para proporcionar una preparación depot para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas como tabletas, se mezcla el principal ingrediente o ingredientes activos con un vehículo farmacéutico, v.g., ingredientes para tableteado convencionales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, v.g., agua, para formar una composición de pre-formulación sólida que contiene una mezcla homogénea de uno o más inhibidores de reabsorción de glucosa y uno o más moduladores de PPAR, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Al referirse a estas composiciones de pre-formulación como homogéneas, se pretende referirse a que el ingrediente o los ingredientes activos se dispersan uniformemente en toda la composición de manera que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosis igualmente efectivas, como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta composición de pre-formulación sólida se subdivide pues en formas de dosis unitarias del tipo que se ha descrito antes que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente o ingredientes activos de la presente invención. Las tabletas o píldoras de la nueva composición se pueden recubrir o formar en compuesto de otra forma para proporcionar la forma de dosis que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o píldora puede comprender un componente de dosis interior y de dosis exterior, presentándose éste último en forma de un recubrimiento sobre el primero. Los dos componentes pueden ir separados por una capa entérica que sirve parar resistir a la disgregación en el estómago y permite que el componente interior pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Se pueden utilizar diversos materiales para dichas capas entéricas o recubrimientos, incluyendo dichos materiales una serie de ácidos poliméricos con materiales como shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que se pueden incorporar las composiciones nuevas de la presente invención para su administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, siropes adecuadamente aromatizados, suspensiones oleosas o acuosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Entre los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas se incluyen gomas sintéticas y naturales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetil celulosa sódica, metil celulosa, polivinil pirrolidona o gelatina. Las formas líquidas en agentes de dispersión o suspensión adecuadamente aromatizados también pueden incluir gomas sintéticas y naturales, como por ejemplo tragacanto, acacia, metil celulosa y similares. Para administración parenteral, son deseables las soluciones o suspensiones esterilizadas. Se emplean preparaciones isotónicas que contienen generalmente conservantes adecuados cuando se desea una administración intravenosa.
Ventajosamente, las combinaciones de uno o más inhibidores de reabsorción de glucosa y uno o más moduladores de PPAR de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o se puede administrar la dosis diaria total en dosis divididas en dos, tres o cuatro veces al día. Por otra parte, es posible administrar uno o más inhibidores de reabsorción de glucosa y/o uno o más moduladores de PPAR según la presente invención en una forma intranasal por uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o a través de parches de la piel transdérmicos conocidos entre las personas especializadas en la técnica. Para su administración en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis será, naturalmente, continua en lugar de intermitente en todo el régimen de dosis.
Por ejemplo, para administración oral en forma de tableta o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, no tóxico oral, como etanol, glicerol, agua y similares. Por otra parte, cuando sea deseable o necesario, se pueden incorporar también en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes de disgregación y agentes colorantes adecuados. Entre los aglutinantes adecuados se incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como acacia, tragacanto y oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Entre los agentes disgregantes se incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantana y similares.
Cuando la presente invención está dirigida a la administración de una combinación, los compuestos pueden co-administrarse simultáneamente, sucesivamente, o en una sola composición farmacéutica. Cuando los compuestos se administran por separado, el número de dosis de cada compuesto que se administra al día no tiene por qué ser necesariamente el mismo, v.g., cuando uno de los compuestos pueda tener una duración de actividad mayor y, por lo tanto, se administre con menor frecuencia.
Las dosis óptimas que se administren pueden ser determinadas fácilmente por las personas especializadas en la técnica, y variarán según el compuesto utilizado en particular, la concentración de la preparación, el modo de administración y el avance del estado patológico. Por otra parte, los factores asociados con el paciente en particular que se esté tratando, incluyendo la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de administración supondrán también la necesidad de ajustar la dieta.
Las nuevas composiciones de la presente invención se pueden administrar también en forma de sistemas de suministro de liposoma, como por ejemplo vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos lípidos, incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellos lípidos anfipáticos como fosfatidil colinas, esfingomielinas, fosfatidil etanolaminas, fosfatidil colinas, cardiolipinas, fosfatidil serinas, fosfatidil gliceroles, ácidos fosfatídicos, fosfatidil inositoles, diacil trimetilamonio propanos, diacil dimetilamonio propanos y estearil amina, lípidos neutros, como triglicéridos, y combinaciones de ellos. Pueden contener colesterol o pueden estar libres de colesterol.
Se puede deducir de la fórmula V y de las otras fórmulas descritas que algunos de los compuestos de las composiciones de la presente invención pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos en su estructura. Se pretende que la presente invención incluya dentro de su alcance las formas isoméricas estereoquímicamente puras de los compuestos, así como sus racematos. Las formas isoméricas estereoquímicamente puras pueden obtenerse aplicando los principios conocidos en la técnica. Los diastereómeros pueden separarse a través de métodos de separación física como cristalización fraccionada y técnicas cromatográficas, y los enantiómeros pueden separarse entre sí por cristalización selectiva de las sales diastereoméricas con ácidos o bases ópticamente activos o por cromatografía quiral. Los estereoisómeros puros pueden prepararse también por síntesis a partir de materiales de partida estereoquímicamente puros o empleando reacciones estereoespecíficas.
Algunos de los compuestos de las composiciones de la presente invención pueden tener varios isómeros individuales, como por ejemplo trans- y cis-, y varias uniones \alpha y \beta (por debajo y por encima del plano del dibujo). Por otra parte, cuando los procesos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse a través de técnicas convencionales, como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar como un estereoisómero único o en la forma racémica como una mezcla de varios estereoisómeros posibles. Las formas no racémicas pueden obtenerse por síntesis o por resolución. Los compuestos pueden resolverse por ejemplo en sus componentes enantiómeros a través de técnicas convencionales, como formación de pares diastereoméricos por formación de sal. Los compuestos pueden resolverse también a través de la unión covalente con un auxiliar quiral, seguido de la separación cromatográfica y/o la separación cristalográfica, y la eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, se pueden resolver los compuestos por cromatografía quiral. A no ser que se señale de otro modo, se pretende que el alcance de la presente invención cubra todos los isómeros o estereoisómeros por sí mismos, así como las mezclas de isómeros cis- y trans-, mezclas de diastereómeros y mezclas racémicas de enantiómeros (isómeros ópticos), también.
El efecto terapéutico del inhibidor de reabsorción de glucosa que se administra en combinación con el modulador de PPAR en el tratamiento de la diabetes, síndrome X o los síntomas o complicaciones asociados puede demostrarse a través de métodos conocidos dentro de la especialidad. Los ejemplos que se exponen a continuación de tratamiento combinado con inhibidores de SGLT y agonistas de PPAR \gamma tienen como fin ilustrar la invención.
Ejemplo 1 Efectos en la glucosa en plasma, la insulina en plasma, los triglicéridos en plasma, el peso del hígado, el peso del corazón y el peso corporal
Para examinar el efecto de T-1095 en combinación con un agonista de PPAR \gamma, se trataron ratones db/db hembra (6-7 semanas de vida, Jackson Labs, ME) diariamente durante 11 días con vehículo (0,5% de metil celulosa), rosiglitazone (0,1 mpk-10 mpk, Avandia), T-1095 (100 mpk) o rosiglitazone más T-1095 (100 mpk). Los ratones (n = 8 animales/grupo) recibieron los compuestos de ensayo o vehículo por cebadura oral en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal. Se registró el peso corporal el 1ía 1, antes de la dosificación, y los días 4, 8 y 11. Dieciocho horas después de la última dosis, se pesó a los ratones y se les anestesió con CO_{2}/O_{2} (70:30). Se desangró a los ratones con un punzamiento en el seno retro-orbital en tubos de de polipropileno heparinizados de 2 mL sobre hielo.
A continuación, se analizaron las muestras de plasma para determinar la glucosa, la insulina y los triglicéridos utilizando un reactivo Trinder (Sigma Diagnostics), Elisa (Alpco) y GPO-Trinder (Sigma Diagnostics), respectivamente. En la tabla 2 y en las figuras 1-3 (ver los valores en la tabla 2 para averiguar la importancia estadística) se muestran los resultados.
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TABLA 2 Dosificación oral durante 11 días de rosiglitazone +/- T-1095 en ratones db/db hembra de 6-7 semanas de vida (Recogida de datos: 18 horas después de la última dosis)
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Se extirparon los hígados, se pesaron y se congelaron. En la tabla 4 y en la figura 4 se muestran los resultados (*p<0,01 frente a 1 mg/kg de rosiglitazone en solitario, **p<0,05 frente a 10 mg/kg de rosiglitazone en solitario). Se puede medir el peso del corazón de manera análoga.
TABLA 3
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En la tabla 4 y la figura 5 se muestra el cambio de peso corporal (gramos) (p<0,001 frente a 1 mg/kg vehículo,
** p<0,01 frente a 1 mg/kg de rosiglitazone en solitario, ***p<0,001 frente a 10 mg/kg de rosiglitazone en solitario).
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TABLA 4
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Los inhibidores de SGLT y los agonistas de PPAR\gamma tienen diferentes mecanismos de acción. Se puede observar un mejor control glucémico, medido como la disminución de glucosa en plasma, insulina en plasma o triglicéridos en plasma, o una combinación de ellos, a concentraciones más bajas de rosiglitazone cuando se administra en combinación con T-1095. Por consiguiente, puede hacerse evidente un desplazamiento hacia la izquierda en la curva de respuesta a dosis para el efecto de rosiglitazone en los parámetros indicados. Por otra parte, la ganancia de peso observada tras el tratamiento con agonistas de PPAr\gamma es menos pronunciada cuando se da con el inhibidor de SGLT, ya que la promoción de los inhibidores de SGLT de la excreción urinaria de glucosa y la pérdida de calorías del cuerpo se demuestra por una reducción del peso o ganancia de peso. Asimismo, dado que los inhibidores de SGLT promueven una diuresis moderada, el edema (y la ganancia de peso edematosa) comúnmente observado tras el tratamiento con agonistas de PPAR\gamma puede ser menos pronunciado o estar ausente. Esto se puede demostrar por una reducción del aumento del peso del corazón inducido por agonista de PPAR \gamma. Una reducción de la cantidad de rosiglitazone necesaria para conseguir eficacia, a su vez, mejora el perfil de efectos secundarios. Los menores efectos secundarios pueden incluir estados patológicos como una mayor peso del hígado, hígado graso, ganancia del peso corporal, ganancia del peso del corazón,
edema, hipertrofia cardíaca, hepatohipertrofia, hipoglucemia, y hepatotoxicidad o cualquier combinación de ellos.
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Ejemplo 2 Efectos en la glucosa en plasma, la insulina en plasma, los triglicéridos en plasma, el peso del hígado, el peso del corazón y el peso del cuerpo
Para examinar el efecto de T-1095 en combinación con un agonista de PPAR\gamma, se trataron ratones db/db hembra (6-7 semanas de vida, Jackson Labs, ME) diariamente durante 11 días con vehículo (0,5% de metil celulosa), un agonista de PPAR\gamma como rosiglitazone (10 mpk, Avandia), T-1095 (3, 10, 30 o 100 mpk) o rosiglitazone más T-1095. Los ratones (n = 8 animales/grupo) recibieron los compuestos de ensayo o vehículo por cebadura oral en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal. Se registró el peso corporal el día 1, antes de la dosis, y los días 4, 8, 11. Dieciocho horas después de la dosis final, se pesó a los ratones y se les anestesió con CO_{2}/O_{2} (70:30). A continuación, se desangró a los ratones con un punzamiento en el seno retro-orbital en tubos de polipropileno heparinizados de 2 mL sobre hielo. Se analizaron las muestras de plasma para determinar la glucosa, la insulina y los triglicéridos utilizando reactivo Trinder (Sigma Diagnostics), Elisa (Alpco) y GPO-Trinder (Sigma Diagnostics), respectivamente. Se extirparon los hígados y los corazones, se pesaron y se congelaron. En la tabla 5 se muestran los resultados.
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TABLA 5 Dosificación oral durante 11 días de T-1095 +/- rosiglitazone en ratones db/db hembra de 6-7 semanas de vida (Recogida de datos: 18 horas después de la última dosis)
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Se extirparon los hígados, se pesaron y se congelaron. En la tabla 6 y en la figura 6 se muestran los resultados (*p<0,001 frente a rosiglitazone en solitario, **p<0,05 frente a rosiglitazone en solitario). Se puede medir el peso del corazón de manera análoga.
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TABLA 6
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En la tabla 7 y la figura 7 se muestra el cambio de peso corporal (gramos) (p<0,005 frente a vehículo, ** p<0,05 frente a rosiglitazone en solitario, ***p<0,001 frente a rosiglitazone en solitario)
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TABLA 7
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Los inhibidores de SGLT y los agonistas de PPAR\gamma tienen diferentes mecanismos de acción. Se puede observar un mejor control glucémico, medido como la disminución de glucosa en plasma, insulina en plasma o triglicéridos en plasma, o una combinación de ellos, a concentraciones más bajas de T-1095 cuando se administra en combinación con rosiglitazone. Por consiguiente, puede hacerse evidente un desplazamiento hacia la izquierda en la curva de respuesta a dosis para el efecto de T-1095 en los parámetros indicados. Por otra parte, la ganancia de peso observada tras el tratamiento con agonistas de PPAr\gamma es menos pronunciada cuando se da con el inhibidor de SGLT, ya que la promoción de los inhibidores de SGLT de la excreción urinaria de glucosa y la pérdida de calorías del cuerpo se demuestra por una reducción del peso o ganancia de peso. Asimismo, dado que los inhibidores de SGLT promueven una diuresis moderada, el edema (y la ganancia de peso edematosa) comúnmente observado tras el tratamiento con agonistas de PPAR\gamma puede ser menos pronunciado o estar ausente. Esto se puede demostrar por una reducción del aumento del peso del corazón inducido por agonista de PPAR \gamma. Una reducción de la cantidad de rosiglitazone necesaria para conseguir eficacia, a su vez, mejora el perfil de efectos secundarios. Los menores efectos secundarios pueden incluir estados patológicos como una mayor peso del hígado, hígado graso, ganancia del peso corporal, ganancia del peso del corazón, edema, hipertrofia cardíaca, hepatohipertrofia, hipoglucemia, y hepatotoxicidad o cualquier combinación de ellos.
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Ejemplo 3 Efectos en la glucosa en plasma, HbA1c, hematocrito, insulina en plasma, triglicéridos en plasma, niveles de fármaco en plasma, peso del hígado, peso del corazón, contenido en grasas y peso corporal
Para examinar el efecto de T-1095 en combinación con agonista de PPAR \gamma, se trataron ratas ZDF macho (8 semanas de vida/GMI) diariamente, durante 28 días con vehículo (0,5% metil celulosa), un agonista de PPAR \gamma como rosiglitazone (0,1 mg/kg-10 mg/kg, AVANDIA), T-1095 (3-100 mg/kg) o rosiglitazone combinado con T-1095. Las ratas (n = 8 animales/grupo) recibieron los compuestos de ensayo o vehículo por cebadura oral en un volumen de 2 ml/kg de peso corporal. Se registró el peso corporal el día 1, antes de la dosificación, y dos veces a la semana durante el período de tiempo que duró el estudio. El día antes de la dosis final, se sometió a ayuno a los animales durante toda la noche. Una hora después de la última dosis, se pesó a las ratas y se las anestesió con CO_{2}/O_{2} (70:30). A continuación, se desangró a las ratas por un punzamiento en el seno retro-orbital en tubos de polipropileno heparinizados de 2 mL sobre hielo. A continuación, las ratas redibieron una prueba de desafío con glucosa (2 g/kg p.o) y se las colocó en jaulas de metabolismo para recoger la orina (4 horas). A continuación se sacrificó a los animales y se extrajeron las almohadillas de grasa epididimal, hígados y corazones, se pesaron y se congelaron para el examen histológico. A continuación, se analizaron las muestras de plasma para determinar la glucosa, HbA1c, insulina, hematocrito, niveles de fármaco en plasma y triglicéridos. Se miden el volumen de orina y las proteínas, glucosa, osmolaridad, electrolitos (Na, K, Cl), BUN, creatinina de la orina.
Los inhibidores de SGLT y los agonistas de PPAR\gamma tienen distintos mecanismos de acción. Se puede observar un mayor control glucémico medido como la disminución de glucosa en plasma, HbA1c, insulina en plasma o triglicéridos en plasma, o una combinación de ellos, a concentraciones más bajas de agonistas de PPAR\gamma cuando se administran en combinación con T-1095. Por lo tanto, es evidente un desplazamiento hacia la izquierda en la curva de respuesta a dosis para el efecto de agonistas de PPAR\gamma sobre los parámetros indicados. Por otra parte, la ganancia de peso observada tras el tratamiento con agonistas de PPAR\gamma es menos pronunciada cuando se administra con el inhibidor de SGLT, ya que la promoción de inhibidores de SGLT de la excreción urinaria de glucosa y la pérdida de calorías del cuerpo queda demostrada por una reducción en el peso o la ganancia de peso. Asimismo, dado que los inhibidores de SGLT promueven una diuresis moderada, el edema (la ganancia de peso edematosa) que se observa comúnmente tras el tratamiento con agonistas de PPAR\gamma es menos pronunciado o está ausente. Esto se puede demostrar a través de una reducción del aumento del peso del corazón inducido por agonista de PPAR\gamma. Una reducción de la cantidad de agonistas de PPAR\gamma necesaria para conseguir eficacia, a su vez, mejora el perfil de los efectos secundarios. Los efectos secundarios que disminuyen pueden incluir estados patológicos como hígado graso, mayor peso del hígado, ganancia de peso del cuerpo, ganancia del peso del corazón, edema, hipertrofia cardíaca, hepatohipertrofia, hipoglucemia y hepatotoxicidad o cualquier combinación de ellos.
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Ejemplo 4 Efectos de la glucosa en plasma, HbA1c, insulina en plasma, triglicéridos en plasma, niveles de fármaco en plasma, peso del hígado, peso del corazón y peso del cuerpo
Para examinar el efecto de T-1095 en combinación con un agonista de PPAR\gamma, se trató ratones db/db macho (6 semanas de vida/ Jackson Labs, ME) diariamente durante 28 días con vehículo (0,5% metil celulosa) un agonista de PPAR\gamma como MCC-555 (3 mg/kg-30 mg/kg), T-1095 (3-100 mg/kg) o MCC-555 más T-1095. Los ratones (n = 8 animales/grupo) recibieron un compuesto de ensayo o vehículo por cebadura oral en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal. Se registró el peso corporal el día 1, antes de la dosis, y dos veces a la semana durante todo el período que duro el estudio. Una hora después de la última dosis, se pesó a los ratones y se los anestesió con CO_{2}/O_{2} (70:30). A continuación, se desangró a los ratones por un punzamiento en el seno retro-orbital en tubos de polipropileno heparinizados de 2 mL sobre hielo. A continuación, se sometió a ayuno a los ratones durante toda la noche y se los desangró con una grapa en la cola antes de recibir una prueba de desafío con glucosa (2 g/kg p.o). Se recogió la sangre a los 30, 60, 120 y 180 minutos después de la prueba de desafío. A continuación, se sacrificaron los animales y se extirparon almohadillas de grasa epididimal, hígados, y corazones, se pesaron y se congelaron para el examen histológico. A continuación, se examinaron las muestras de plasma para determinar la glucosa, HbA1c, insulina y triglicéridos. En la tabla 8 y la tabla 9 se muestran los resultados.
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TABLA 8 Efecto de la dosis oral durante 32 días de T-1095 +/- MCC-555 en ratones db/db hembra de 6-7 semanas de vida (recogida: 18 horas después de la última dosis). Efectos de los triglicéridos en plasma, glucosa en plasma e insulina
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TABLA 9 Efecto de la dosis oral durante 32 días de T-1095 +/m MCC-555 en ratones db/db hembra de 6-7 semanas de vida (recogida 18 horas después de la última dosis). Efectos en la hemoglobina A1c (HbA1c)
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Se extirpan los hígados y los corazones, se pesan y se congelan. En la tabla 10 se muestran los resultados.
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TABLA 10 Efecto de la dosis oral durante 32 días de T-1095 +/- MCC-555 en ratones db/db hembra de 6-7 semanas de vida (recogida: 18 días después de la última dosis). Efectos en los pesos del cuerpo, el corazón y el hígado
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TABLA 11 Efecto de la dosis oral durante 32 días de -T-1095 +/- MCC-555 en ratones db/db hembra de 6-7 semanas de vida. Efectos en el área bajo la curva para la glucosa en plasma tras la prueba de desafío con glucosa oral
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Los inhibidores de SGLT y los agonistas de PPAR\gamma tienen diferente mecanismos de acción. Se puede observar un mayor control glucémico medido como la disminución de glucosa en plasma, HbA1c, insulina en plasma o triglicéridos en plasma, o una combinación de ellos, a concentraciones más bajas de agonistas de PPAR\gamma cuando se administran en combinación con T-1095. Por lo tanto, es evidente un desplazamiento hacia la izquierda en la curva de respuesta a dosis para el efecto de agonistas de PPAR\gamma sobre los parámetros mencionados. Por otra parte, la ganancia de peso observada tras el tratamiento con agonistas de PPAR\gamma es menos pronunciada cuando se administra con el inhibidor de SGLT, ya que la promoción de inhibidores de SGLT de la excreción urinaria de glucosa y la pérdida de calorías del cuerpo queda demostrada por una reducción en el peso o la ganancia de peso. Asimismo, dado que los inhibidores de SGLT promueve una diuresis moderada, el edema (la ganancia de peso edematosa) que se observa comúnmente tras el tratamiento con agonistas de PPAR\gamma es menos pronunciado o está ausente. Esto puede explicar el aumento del peso del corazón que se observa típicamente tras el tratamiento con rosiglitazone. Si bien MCC-555 no produjo ningún cambio significativo en el peso del corazón en este estudio, se anticipa que el inhibidor de SLGT debería prevenir o reducir el aumento del peso del peso asociado con la terapaia de agonista PPAR\gamma crónica. Una reducción de la cantidad de agonistas de PPAR\gamma necesaria para conseguir eficacia, debería a su vez mejorar el perfil de efectos secundarios. La inesperada mejora puede observarse en efectos secundarios como hígado graso, mayor peso del hígado, ganancia de peso del cuerpo, ganancia del peso del corazón, edema, hipertrofia cardíaca, hepatohipertrofia, hipoglucemia y hepatotoxicidad o cualquier combinación de ellos.
Los estudios que se han descrito demuestran que la administración oral de T-1095 en combinación con uno o más moduladores de PPAR mejora el estado de los marcadores de diabetes melitus, como son los niveles de glucosa e insulina en sangre. Estos estudios también demuestran que la administración oral de T-1095 en combinación con uno o más moduladores de PPAR, en particular TZD como rosiglitazone, redujeron el peso corporal o la ganancia de peso corporal, así como el peso del hígado, en comparación con la administración de los moduladores de PPAR en solitario.
Según esto, para el tratamiento de la diabetes, en particular diabetes melitus de tipo II, o síndrome X, se puede emplear un compuesto de fórmula I, II, III, IV o V en combinación con uno o más moduladores de PPAR, preferiblemente agonistas de PPAR que aumentan la sensibilidad a la insulina, comprendiendo la administración de dosis orales repetidas del compuesto de fórmula I en el intervalo comprendido entre aproximadamente 25 y 1000 mg una vez o dos veces al día y la dosis repetida del agente o agentes anti-diabéticos en dosis conjuntamente efectivas. La dosis conjuntamente efectiva para los moduladores de PPAR que se han descrito aquí puede ser determinada fácilmente por las personas especializadas en la técnica, en función de las directrices de dosis convencionales. En particular, dicha administración combinada puede ser efectiva para llevar a efecto la reducción del peso corporal, ganancia de peso corporal, peso del hígado o ganancia del peso del hígado en un sujeto.
Adicionalmente, se puede utilizar un método que comprende (a) la administración a un sujeto de una cantidad conjuntamente efectiva de un inhibidor de reabsorción de la glucosa; y (b) la administración al sujeto de una cantidad conjuntamente efectiva de un modulador de PPAR para reducir el peso corporal, la ganancia del peso corporal, o el peso del hígado en un sujeto que lo necesita, pudiéndose realizar la co-administración en cualquier orden o proporcionando las cantidades conjuntamente efectivas el efecto terapéutico deseado.
Asimismo, se puede emplear un método que comprende (a) la administración a un sujeto de una cantidad conjuntamente efectiva de un inhibidor de reabsorción de glucosa; y (b) la administración de una cantidad conjuntamente efectiva de un modulador de PPPAR para controlar el peso corporal, la ganancia de peso corporal, el peso del hígado, o la ganancia del peso del hígado de un sujeto que tiene diabetes, síndrome X o los síntomas o complicaciones asociados, pudiéndose realizar la administración combinada en cualquier orden y proporcionando las cantidades conjuntamente efectivas combinadas el efecto terapéutico deseado.
Las dosis óptimas que se administran pueden ser determinadas fácilmente por la personas especializada en la técnica y variarán según el compuesto utilizado en particular, el modo de administración, la concentración de la preparación y el avance del estado patológico. Por otra parte, factores asociados con el paciente tratado en particular, entre los que se incluyen el sexo, la edad y el peso del paciente, la dieta, el momento de administración y las enfermedades concomitantes, supondrán la necesidad de ajustar la dosis.
La memoria descriptiva que se ha expuesto hasta aquí instruye sobre los principios de la presente invención, teniendo como propósito los ejemplos ilustrar la invención.
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Claims (29)

1. Un inhibidor de reabsorción de glucosa en combinación con un modulador de PPAR para su uso en terapia, siendo el inhibidor de reabsorción de la glucosa un compuesto de fórmula (V):
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27
\vskip1.000000\baselineskip
o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla racémica de los mismos, éster o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en la que:
Ar es arilo o heteroarilo;
OX es un grupo hidroxi opcionalmente protegido;
Y es hidrógeno o alquilo; y
Z es glucopiranosilo, pudiendo estar sustituidos opcionalmente uno o más grupos hidroxi del mismo con uno o más grupos seleccionados entre \alpha-D-glucopiranosilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo y alquilo sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El uso de un inhibidor de reabsorción de glucosa en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de diabetes, síndrome X, o los síntomas o las complicaciones asociados en un sujeto; comprendiendo dicho tratamiento o profilaxis la administración de dicho inhibidor de la reabsorción de la glucosa a dicho sujeto en combinación con un modulador de PPAR, siendo dicha co-administración simultánea, secuencial en cualquier orden, o en una composición farmacéutica única, y siendo dicho inhibidor de reabsorción de la glucosa un compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
28
\vskip1.000000\baselineskip
o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla racémica de los mismos, éster o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en la que:
Ar es arilo o heteroarilo;
OX es un grupo hidroxi opcionalmente protegido;
Y es hidrógeno o alquilo; y
Z es glucopiranosilo, pudiendo estar sustituidos opcionalmente uno o más grupos hidroxi del mismo con uno o más grupos seleccionados entre \alpha-D-glucopiranosilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo y alquilo sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
3. La combinación de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, seleccionándose la diabetes o síndrome X, o síntomas o complicaciones asociados de los mismos, entre IDDM, NIDDM, IGT, IFG, obesidad, nefropatía, neuropatía, retinopatía, aterosclerosis, síndrome de ovario poliquístico, hipertensión, isquemia, accidente cerebro vascular, enfermedad cardíaca, trastorno de colon irritable, inflamación y cataratas.
4. La combinación de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, siendo la diabetes o síndrome X, o síntomas o complicaciones de los mismos IDDM.
5. La combinación de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, siendo la diabetes o síndrome X, o síntomas o complicaciones de los mismos NIDDM.
6. La combinación de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, siendo la diabetes o síndrome X, o síntomas o complicaciones de los mismos IGT ó IFG.
7. La combinación de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, inhibiendo dicha terapia, tratamiento o profilaxis el inicio de la diabetes o síndrome X o los síntomas o las complicaciones asociados con ellas en un
sujeto.
8. La combinación de la reivindicación 7 derivándose dicho inicio desde un estado pre-diabético a NIDDM.
9. La combinación de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, inhibiendo dicha terapia, tratamiento o profilaxis el avance de un estado pre-diabético en un sujeto a un estado patológico diabético.
10. La combinación o uso de la reivindicación 9 siendo dicho estado pre-diabético IGT o IFG.
11. La combinación o uso de la reivindicación 9, previniendo dicha terapia, tratamiento o profilaxis el avance de un estado pre-diabético a un estado patológico diabético.
12. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de reabsorción de la glucosa, un modulador de PPAR, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, siendo el inhibidor de reabsorción de glucosa un compuesto de fórmula (V):
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29
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o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla racémica de los mismos, éster o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en la que:
Ar es arilo o heteroarilo;
OX es un grupo hidroxi opcionalmente protegido;
Y es hidrógeno o alquilo; y
Z es glucopiranosilo, pudiendo estar sustituidos opcionalmente uno o más grupos hidroxi del mismo con uno o más grupos seleccionados entre \alpha-D-glucopiranosilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo y alquilo sustituido.
\newpage
13. Un proceso para formular una composición farmacéutica, que comprende la formulación en combinación de un inhibidor de reabsorción de glucosa, un modulador de PPAR que aumenta la sensibilidad a la insulina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, siendo el inhibidor de reabsorción de la glucosa un compuesto de fórmula
(V):
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30
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o un isómero óptico, enantiómero, diasterómero, racemato o mezcla racémica de los mismos, éster o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
Ar es arilo o heteroarilo;
OX es un grupo hidroxi opcionalmente protegido;
Y es hidrógeno o alquilo; y
Z es glucopiranosilo, pudiendo estar sustituidos opcionalmente uno o más grupos hidroxi del mismo con uno o más grupos seleccionados entre \alpha-D-glucopiranosilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo y alquilo sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un proceso para fabricar una composición farmacéutica que comprende el mezclado de uno o más inhibidores de reabsorción de la glucosa en combinación con un modulador de PPAR para la preparación de un medicamento para tratar un estado patológico seleccionado entre IDDM, NIDDM, IGT, IFG, obesidad, nefropatía, neuropatía, retinopatía, aterosclerosis, síndrome ovárico poliquístico, hipertensión, isquemia, accidente cerebrovascular, enfermedad cardíaca, trastorno de colon irritable, inflamación, y cataratas, siendo el inhibidor de reabsorción de la glucosa un compuesto de fórmula (V):
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31
\vskip1.000000\baselineskip
o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla racémica de los mismos, éster, o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos, en la que:
Ar es arilo o heteroarilo;
OX es un grupo hidroxi opcionalmente protegido;
Y es hidrógeno o alquilo; y
Z es glucopiranosilo, pudiendo estar sustituidos opcionalmente uno o más grupos hidroxi del mismo con uno o más grupos seleccionados entre \alpha-D-glucopiranosilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo y alquilo sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
15. La combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1, 9 y 11, el uso de cualquiera de las reivindicaciones 2, 9, 11, la composición farmacéutica de la reivindicación 12, el proceso de la reivindicación 13, o el proceso de la reivindicación 14, siendo el modulador de PPAR un agonista de PPAR\gamma.
16. La combinación de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, siendo el modulador de PPAR una tiozolidindiona o un sensibilizador de insulina no tiazolidindiona.
17. La combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1, 9 y 11, el uso de cualquiera de las reivindicaciones 2, 9 y 11, la composición farmacéutica de la reivindicación 12, el proceso de la reivindicación 13, o el proceso de la reivindicación 14 seleccionándose el modulador de PPAR entre:
(a) rosiglitazone;
(b) pioglitazone;
(c) troglitazone;
(d) isaglitazone;
(e) 5-BTZD;
(f) JT-SO1
(g) KRP-297;
(h) farglitazar;
(i) risarestal
(j) YM 440;
(k) NN 2344;
(l) NN 622;
(m) AR-H039242;
(n) fenofibrato; y
(o) bexaroteno.
\vskip1.000000\baselineskip
18. La combinación de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, comprendiendo además dicha terapia, tratamiento o profilaxis la administración a dicho sujeto de un tercer agente antidiabético.
19. La combinación o el uso de la reivindicación 18, seleccionándose el tercer agente antidiabético entre:
(aa) insulinas;
(bb) análogos de insulina;
(cc) moduladores de secreción de insulina; y
(dd) secretagogos de insulina.
\vskip1.000000\baselineskip
20. El uso de la reivindicación 19, siendo la diabetes o síndrome X, o los síntomas y las complicaciones asociadas con ellos IDDM.
\newpage
21. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 2-11 y 15-20, siendo el inhibidor de reabsorción de la glucosa un compuesto de fórmula (IV):
32
en la que Ar es un grupo arilo, R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo, o un grupo \alpha-D-glucopiranosilo, o R^{1} y R^{2} pueden combinarse para formar un grupo metileno sustituido, R^{3} y R^{4} son cada uno de ellos un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, y OR^{5} es un grupo hidroxi protegido o sin proteger o un grupo alcoxi inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
22. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 2-11 y 15-20, siendo el inhibidor de reabsorción de la glucosa un compuesto de fórmula (III):
33
en la que R' es un grupo alcanoílo inferior, y R'' es un átomo de hidrógeno, o R' es un átomo de hidrógeno y R'' es un grupo alcoxicarbonilo inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
23. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 2-11 y 15-20, siendo el inhibidor de reabsorción de la glucosa un compuesto de fórmula (II):
34
en la que X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo metileno, OY es un grupo hidroxi protegido o sin proteger, Z es un grupo \beta-D-glucopiranosilo o un grupo 4-O-(\alpha-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranosilo en el que uno o más grupos hidroxi de estos grupos puede estar opcionalmente acilado y la línea discontinua representa la presencia o ausencia de un enlace doble.
\newpage
24. Una combinación, uso, composición farmacéutica o proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, siendo el inhibidor de reabsorción de la glucosa un compuesto de fórmula (I):
35
en la que OX es un grupo hidroxi que se puede proteger opcionalmente, Y es un grupo alquilo inferior y Z es un grupo \beta-D-glucopiranosilo pudiendo estar uno o más grupos hidroxi protegidos opcionalmente.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Una combinación, uso, composición farmacéutica o proceso de la reivindicación 24, siendo el inhibidor de reabsorción de la glucosa T-1095 o T-1095A.
36
con uno o más grupos de protección hidroxilo o diol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Una combinación, uso, combinación farmacéutica o proceso según la reivindicación 24, siendo el inhibidor de reabsorción de la glucosa T-1095 o T-1095A.
37
o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla racémica del mismo, éster o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
27. La combinación o el uso de la reivindicación 25 o la reivindicación 26, siendo el inhibidor de reabsorción de la glucosa T-1095.
28. La combinación o el uso de la reivindicación 25 o la reivindicación 26, siendo el inhibidor de reabsorción de la glucosa T-1095A.
29. La combinación o el uso de la reivindicación 25 o la reivindicación 26, estando presente T-1095 o T-1095A en una cantidad suficiente para reducir la excursión de glucosa en plasma tras una comida.
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