ES2321815T3 - Combinacion terapeutica que comprende inhibidores de reabsorcion e glucosa y moduladores ppar. - Google Patents
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Abstract
Un inhibidor de reabsorción de glucosa en combinación con un modulador de PPAR para su uso en terapia, siendo el inhibidor de reabsorción de la glucosa un compuesto de fórmula (V): o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla racémica de los mismos, éster o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: Ar es arilo o heteroarilo; OX es un grupo hidroxi opcionalmente protegido; Y es hidrógeno o alquilo; y Z es glucopiranosilo, pudiendo estar sustituidos opcionalmente uno o más grupos hidroxi del mismo con uno o más grupos seleccionados entre {alpha}-D-glucopiranosilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo y alquilo sustituido.
Description
Combinación terapéutica que comprende
inhibidores de reabsorción de glucosa y moduladores PPAR.
La presente invención se refiere a métodos y
composiciones para el tratamiento o profilaxis de diabetes y
síndrome X.
La diabetes es un trastorno crónico que afecta
al metabolismo de los hidratos de carbono, las grasas y las
proteínas y los animales.
La diabetes melitus de tipo I, que abarca
aproximadamente un 10% de todos los casos de diabetes, se
denominaba anteriormente diabetes melitus dependiente de insulina
("IDDM") o diabetes de inicio en la juventud. Esta enfermedad
se caracteriza por la pérdida progresiva de la función secretora de
insulina a través de las células beta del páncreas. Esta
característica es compartida también por la diabetes no idiopática,
o "secundaria", que tiene su origen en enfermedad pancreática.
La diabetes melitus de tipo I está asociada con los siguientes
síntomas o signos clínicos: concentración de glucosa en plasma
persistentemente elevada o hiperglucemia; poliuria; polidipsia y/o
hiperfagia; complicaciones microvasculares crónicas como
retinopatía, nefropatía y neuropatía; y complicaciones
macrovasculares como hiperlipidemia e hipertensión, que pueden
llevar a ceguera, enfermedad renal en etapa terminal, amputación de
miembros e infarto de miocardio.
La diabetes melitus de tipo II (diabetes melitus
no dependiente de insulina o NIDDM) es un trastorno metabólico que
implica irregularidades en el metabolismo de la glucosa y una
alteración de la sensibilidad a la insulina. La diabetes melitus de
tipo II se desarrolla normalmente en la edad adulta y está asociada
con una incapacidad del organismo para utilizar o fabricar
suficiente insulina. Además de la resistencia a la insulina que se
observa en los tejidos objetivo, los pacientes que padecen de
diabetes melitus de tipo II tienen una deficiencia de insulina
relativa (es decir, los pacientes tienen niveles de insulina menores
a los previsibles para una concentración de glucosa en plasma
determinada). La diabetes melitus de tipo II se caracteriza por los
siguientes síntomas y signos clínicos: concentración de glucosa en
plasma persistentemente elevada o hiperglucemia; poliuria;
polidipsia y/o hiperfagia; complicaciones microvasculares crónicas
como retinopatía, nefropatía y neuropatía; y complicaciones
macrovasculares como hiperlipidemia e hipertensión que pueden
conducir a ceguera, enfermedad renal en etapa terminal, amputación
de miembros e infarto de miocardio.
El síndrome X, también denominado síndrome de
resistencia a insulina (IRS), síndrome metabólico o síndrome
metabólico X, está reconocido en cerca de un 2% de cateterizaciones
coronarias de diagnóstico. Frecuentemente incapacitante, presenta
síntomas o factores de riesgo para el desarrollo de diabetes melitus
de tipo II y enfermedad cardiovascular, incluyendo una alteración
en la tolerancia a la glucosa (IGT), alteración de la glucosa en
ayunas (IFG), hiperinsulinemia, resistencia a la insulina,
dislipidemia (v.g., triglicéridos altos, HDL bajos), hipertensión y
obesidad.
La terapia para los pacientes IDDM se ha
centrado sustancialmente en la administración de insulina exógena,
que puede derivarse de diferentes fuentes (v.g., insulina humana,
bovina, porcina). El uso de material de especies heterólogas da
lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina
cuyo efecto supone una limitación de la actividad y, como
consecuencia, una necesidad progresiva de mayores dosis con el fin
de conseguir los efectos hipoglucémicos deseados.
El tratamiento típico de diabetes melitus de
tipo II se centra en mantener el nivel de glucosa en sangre lo más
próximo a lo normal posible con una modificación del estilo de vida
en lo que se refiere a la dieta y el ejercicio y, cuando es
necesario, el tratamiento con agentes
anti-diabéticos, insulina o una combinación de
ellos. La NIDDM que no puede controlarse por la gestión de la dieta
se trata con agentes antidiabéticos orales.
Si bien la resistencia a la insulina no siempre
se trata en todos los pacientes con síndrome X, en algunos países
(v.g., Alemania), se trata a los pacientes que presentan un estado
prediabético (v.g., IGT, IFG), en el que los niveles de glucosa en
ayuno pueden ser más altos de lo normal pero sin llegar al criterio
de diagnóstico de diabetes, con metformina para prevenir la
diabetes. Los agentes anti-diabéticos pueden
combinarse con agentes farmacológicos para el tratamiento de
co-morbididades concomitantes (v.g.,
anti-hipertensores para hipertensión, agentes
hipolipidémicos para lipidemia).
Las terapias de primera línea incluyen
típicamente metformina y sulfonilureas así como tiazolidindionas.
La monoterapia de metformina es una elección de primera línea, en
particular para el tratamiento de pacientes diabéticos de tipo II
que también son obesos y/o dislipidémicos. La falta de una respuesta
apropiada a metoformina suele ir seguida a menudo del tratamiento
con metoformina en combinación con sulfonilureas, tiazolidindionas
o insulina. La monoterapia con sulfonilurea (incluyendo todas las
generaciones de fármacos) también es una opción de tratamiento de
primera línea común. Otra elección de terapia de primera línea puede
consistir en diazolidindionas. Los inhibidores de \alpha
glucosidasa se utilizan también como terapias de primera y segunda
línea. A los pacientes que no responden apropiadamente a la
monoterapia anti-diabética oral se les administran
combinaciones de los agentes que se han mencionado. Cuando no se
puede mantener el control glucémico con antidiabéticos orales
solamente, se recurre a la terapia de insulina ya sea como
monoterapia o en combinación con los agentes antidiabéticos
orales.
Un desarrollo reciente en el tratamiento de
hiperglucemia se centra en la excreción de la glucosa excesiva
directamente a la orina. Se ha demostrado que determinados
inhibidores específicos de SGLT aumentan la excreción de glucosa en
la orina y reducen los niveles de glucosa en la sangre en modelos de
roedores de IDDM y NIDDM.
La presente invención se caracteriza por métodos
y composiciones para el tratamiento o profilaxis de diabetes,
síndrome X, o los síntomas o complicaciones asociados. La invención
proporciona un método para el tratamiento de diabetes o síndrome X,
o los síntomas o complicaciones asociados, en un sujeto afectado
por dicho estado patológico, comprendiendo dicho método la
administración de uno o más inhibidores de reabsorción de la
glucosa y la administración de uno o más moduladores de PPAR para el
tratamiento de diabetes o síndrome X, o los síntomas o
complicaciones asociados.
Uno de los aspectos de la invención se
caracteriza por una composición farmacéutica que comprende un
inhibidor de la reabsorción de la glucosa, un modulador de PPAR, y
un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona
asimismo un proceso para formular una composición farmacéutica que
comprende la formulación combinada de un inhibidor de reabsorción
de la glucosa, un modulador de PPAR y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Un modo de realización de la invención consiste
en un método para tratar diabetes o síndrome X, o los síntomas o
complicaciones asociados de los mismos, en un sujeto comprendiendo
dicho método la administración a dicho sujeto de una cantidad
efectiva conjuntamente de un inhibidor de reabsorción de la glucosa
y la administración a dicho sujeto de una cantidad conjuntamente
efectiva de un modulador de PPAR, proporcionando dicha
administración combinada el efecto terapéutico deseado.
Otro modo de realización de la invención
consiste en un método para inhibir el inicio de la diabetes o
síndrome X, o los síntomas o complicaciones asociados con ellos, en
un sujeto, comprendiendo dicho método la administración a dicho
sujeto de una dosis conjuntamente efectiva de un inhibidor de
reabsorción de la glucosa y la administración a dicho sujeto de una
cantidad conjuntamente efectiva de un modulador de PPAR,
proporcionando dicha administración combinada el efecto profiláctico
deseado.
En los métodos descritos, la diabetes o síndrome
X o los síntomas o complicaciones asociados de los mismos, se
selecciona entre IDDM, NIDDM, IGT, IFG, obesidad, nefropatía,
neuropatía, retinopatía, aterosclerosis, síndrome de ovario
poliquístico, o síndrome ovárico poliquístico, hipertensión,
isquemia, accidente cerebrovascular, enfermedad cardiaca, trastorno
de colon irritable, inflamación y cataratas.
Se incluye también en la invención el uso de uno
o más inhibidores de reabsorción de glucosa en combinación con uno
o más moduladores de PPAR para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de un estado patológico seleccionado entre IDDM,
NIDDM, IGT, IFG, obesidad, nefropatía, neuropatía, retinopatía,
aterosclerosis, síndrome de ovario poliquístico o síndrome ovárico
poliquístico, hipertensión, isquemia, accidente cerebrovascular,
enfermedad cardiaca, trastorno de colon irritable, inflamación y
cataratas.
Otros rasgos y ventajas de la invención se
pondrán de manifiesto con la descripción detallada, los ejemplos y
las reivindicaciones adjuntas.
La figura 1 muestra el efecto de la dosificación
de 11 días de rosiglitazone; con y sin 100 mpk (mg/kg de peso
corporal) T-1095, en los triglicéridos de plasma en
ratones db/db. El eje horizontal representa la cantidad de
rosiglitazone utilizada (con y sin T-1095) y el eje
vertical representa el nivel de triglicéridos en plasma.
La figura 2 presenta el efecto de la
dosificación durante 11 días de rosiglitazone, con y sin
T-1095 (100 mpk) en la glucosa del plasma en
ratones db/db. El eje horizontal representa la cantidad de
rosiglitazone utilizada (con y sin T-1095) mientras
que el eje vertical representa el nivel de glucosa en plasma.
La figura 3 presenta el efecto de la
dosificación durante 11 días de rosiglitazone, con y sin
T-1095, en la insulina en plasma en ratones db/db.
El eje horizontal representa la cantidad de rosiglitazone utilizada
(con y sin T-1095), y el eje vertical representa el
nivel de insulina en plasma.
La figura 4 presenta el efecto de rosiglitazone,
con y sin T-1095, en el peso del hígado en ratones
db/db. El eje horizontal representa la cantidad de rosiglitazone
utilizada (con y sin T-1095) y el eje vertical
representa el peso del hígado.
La figura 5 presenta el efecto de la
dosificación durante 11 días de rosiglitazone, con y sin
T-1095, en el cambio del peso corporal en ratones
db/db. El eje horizontal representa la cantidad de rosiglitazone
utilizada (con y sin T-1095), y el eje vertical
representa el cambio del peso corporal.
La figura 6 presenta el efecto de la
dosificación durante 11 días de T-1095 con y sin
rosiglitazone, en el peso del hígado en ratones db/db. El eje
horizontal representa la cantidad de T-1095
utilizada (con y sin rosiglitazone), y el eje vertical representa
el peso del hígado.
La figura 7 presenta el efecto de la
dosificación durante 11 días de T-1095, con y sin
rosiglitazone, en el cambio del peso corporal en ratones db/db. El
eje horizontal representa la cantidad de T-1095
utilizada (con y sin rosiglitazone), y el eje vertical representa
el cambio de peso corporal.
Todos los diabéticos, independientemente de sus
antecedentes genéticos o del entorno, tienen en común una aparente
falta de insulina o una función de la insulina inadecuada. Dado que
la transferencia de glucosa desde la sangre al músculo y el tejido
graso depende de la insulina, los diabéticos carecen de la capacidad
de utilizar la glucosa adecuadamente, lo que supone una acumulación
no deseada de glucosa en la sangre (hiperglucemia). La
hiperglucemia crónica lleva a una disminución de la secreción de
insulina y contribuye a una mayor resistencia a la insulina y, como
resultado de ello, aumenta la concentración de glucosa en la sangre
de manera que la diabetes se auto-exacerba
(Diabetología, 1985, "Hyperglucaemia as an inducer as well as a
consequence of impaired isle cell function and insulin resistance;
implications for the management of diabetes", vol., 28 p. 119);
Diabetes Cares, 1990, vol. 13, Nº 6, "Glucose Toxicity", pp.
610-630). Por lo tanto, al tratar la hiperglucemia,
se interrumpe el ciclo de auto-exacerbación que se
ha mencionado, de manera que se hace posible la profilaxis o
tratamiento de la diabetes.
En la patente EE.UU. Nº 6.153.632 para R.
Rieveley se describe un método y una composición de los que se
afirma que sirven para el tratamiento de diabetes melitus (Tipo I,
alteración de tolerancia a la glucosa ("IGT") y tipo II), que
lleva incorporada una cantidad terapéutica de uno o más agentes de
sensibilización de la insulina junto con uno o más entre insulina
de ingestión oral, insulina inyectada, una sulfonilurea, una
biguanida o un inhibidor de \alpha-glucosidasa
para el tratamiento de diabetes melitus.
De acuerdo con un aspecto, la invención se
refiere a una combinación de un modulador de PPAR, preferiblemente
un agonista de PPAR \delta, y un inhibidor de SGLT,
preferiblemente un inhibidor de SGLT 2 o un inhibidor de SLGT2
selectivo.
A continuación, se describen algunos términos
así como su uso a lo largo de la memoria descriptiva.
A no ser que se indique de otra forma,
"alquilo" y "alcoxi", tal como se utilizan aquí, ya se
utilicen en solitario o como parte de un grupo sustituyente,
incluyen alquilo de cadena lineal o ramificada o cíclico que tienen
de 1 a 8 átomos de carbono, o cualquier número dentro de este
intervalo. Por ejemplo, entre los radicales alquilo se incluyen
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, 2-butenilo,
2-butinilo, n-pentilo,
3-(2-metil)butilo, 2-pentilo,
2-metilbutilo, neopentilo, n-hexilo,
2-hexilo, y 2-metilpentilo. Los
radicales alcoxi son éteres de oxígeno formados a partir de los
grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que se han descrito.
El grupo alquilo y alcoxi puede estar sustituido independientemente
con uno a cinco, preferiblemente de uno a tres grupos seleccionados
entre halógeno (F, Cl, Br, I), oxo, OH, amino, carboxilo y alcoxi.
El grupo alquilo y alcoxi puede estar unido independientemente a uno
o más radicales PEG (polietilen glicol).
El término "acilo" tal como se utiliza
aquí, ya se utilice en solitario o como parte de un grupo
sustituyente, significa un radical orgánico que tiene de 2 a 6
átomos de carbono (cadena lineal o ramificada) derivado de un ácido
orgánico por eliminación del grupo hidroxilo. El grupo acilo es por
ejemplo un grupo alcanoílo de C_{2}-C_{20}
sustituido opcionalmente, un grupo alcanoílo inferior alcoxi
inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido
opcionalmente, un grupo benzoílo sustituido opcionalmente, un grupo
fenoxicarbonilo sustituido opcionalmente, o un radical amino ácido
que se obtiene por eliminación de un grupo hidroxi del grupo
carboxilo del amino ácido correspondiente (pudiendo estar
protegidos los grupos amino y/o los grupos carboxilo en dicho
radical por un grupo protector convencional). El término "Ac"
tal como se utiliza aquí, ya se utilice en solitario o como parte
de un grupo sustituyente significa acetilo.
"Arilo" es un radical aromático
carbocíclico que incluye, sin limitarse sólo a ellos, fenilo, 1- o
2- naftilo y similares. El radical aromático carbocíclico puede
estar sustituido por el reemplazamiento independiente de 1 a 3
átomos de hidrógeno del mismo con halógeno, OH, CN, mercapto, nitro,
amino, ciano, alquilo de C_{1}-C_{8} sustituido
opcionalmente, alcoxi sustituido opcionalmente, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquil-amino,
di(alquil(C_{1}-C_{8})amino,
formilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alcanoíloxi,
fenilo, carbamoílo, carboxamida, di(alquilo
inferior)-carbamoíloxi, grupo fenoxicarboniloxi,
alquilendioxi inferior, benzoíloxi,
alquil-CO-O-,
alquil-O-CO-, -CONH_{2},
alquil-O-CO-O, o
alquil-CO-NH. Entre los ejemplos de
radicales arilo ilustrativos se incluyen fenilo, naftilo, bifenilo,
indeno
indano
fluorofenilo, difluorofenilo,
bencilo, benzoíloxifenilo, carboetoxifenilo, acetilfenilo,
etoxifenilo, fenoxifenilo, hidroxifenilo, carboxifenilo,
trifluorometilfenilo, metoxietilfenilo, acetamidofenilo, tolilo,
xililo, dimetilcarbamilfenilo y similares. "Ph" o "PH"
representa
fenilo.
El término "heteroarilo" tal como se
utiliza aquí representa un sistema de anillo aromático monocíclico
o bicíclico de cinco o seis eslabones estable que consiste en átomos
de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O y
S. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o
átomo de carbono, que tenga como resultado la creación de una
estructura estable. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo se
incluyen sin limitarse sólo a ellos benzofuranilo, benzotiofenilo,
piridinilo, pirazinilo, piridacinilo, pirimidinilo, tiofenilo,
furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazolilo,
pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, bencimidazolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, benzoisoxazol, benzoxazolilo,
benzopirazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo,
benzotriazolilo o quinolinilo. Entre los grupos heteroarilo
preferibles se incluyen piridinilo, tiofenilo, furanilo, y
quinolinilo. Cuando el grupo heteroarilo está sustituido, el grupo
heteroarilo puede tener de uno a tres sustituyentes que se
seleccionan independientemente entre halógeno, OH, CN, mercapto,
nitro, amino, ciano, alquilo de C_{1}-C_{8}
sustituido opcionalmente, alcoxi sustituido opcionalmente,
alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
alquil-amino,
di(alquil(C_{1}-C_{8})amino,
formilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi,
alcanoíloxi, fenilo, carbamoílo, carboxamida, di-(alquilo
inferior)-carbamoiloxi, grupo fenoxicarboniloxi,
alquilendioxi inferior, benzoíloxi,
alquil-CO-O,
alquil-O-CO, -CONH_{2},
alquil-O-CO-O o
alquil-CO-NH.
Los términos "heterociclo",
"heterocíclico" y "heterociclilo" se refieren a un grupo
cíclico sustituido opcionalmente, total o parcialmente saturado que
es por ejemplo un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 eslabones,
bicíclico de 7 a 11 eslabones o tricíclico de 10 a 15 eslabones, que
tiene al menos un heteroátomo en un anillo que contienen al menos
un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que
contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, ó 3 heteroátomos
seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos
de azufre, pudiéndose oxidar el nitrógeno y los heteroátomos de
azufre opcionalmente. Los átomos de nitrógeno pueden estar
cuaternizados opcionalmente. El grupo heterocíclico puede estar
unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono.
Entre los ejemplos de grupos heterocíclicos
monocíclicos se incluyen pirrolidinilo; oxatanilo, pirazolinilo;
imidazolinilo; imidazolidinilo; oxazolilo; oxazolidinilo;
isoxazolinilo; tiazolidinilo; isotiazolidinilo; tetrahidrofurilo;
piperidinilo; piperazinilo; 2-oxopiperazinilo;
2-oxopiperidinilo;
2-oxopirrolidinilo; 4-piperidonilo;
tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiranilo; tetrahidrotiopiranil
sulfona; morfolinilo; tiomorfolinilo; sulfóxido de tiomorfolinilo;
tiomorfolinil sulfona; 1,3-dioxolano; dioxanilo;
tietanilo; tiranilo; y similares. Entre los ejemplos de grupos
heterocíclicos bicíclicos se incluyen quinuclidinilo;
tetrahidroisoquinolinilo; dihidroisoindolilo; dihidroquinazolinilo
(como
3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo),
dihidrobenzofurilo; dihidrobenzotienilo; dihidrobenzotiopiranilo;
dihidrobenzotiopiranil sulfona; dihidrobenzopiranilo; indolinilo;
isocromanilo; isoindolinilo; piperonilo; tetrahidroquinolinilo; y
similares. Cuando se sustituye el grupo heteroarilo, el
heterociclilo puede estar sustituido independientemente con uno a
cinco, preferiblemente uno a tres grupos seleccionados entre
halógeno; OH, CN, mercapto, nitro, amino, ciano, alquilo de
C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente, alcoxi
sustituido opcionalmente, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, alquilamino, di(alquilo
(C_{1}-C_{8}))amino, formilo, carboxilo,
alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alcanoíloxi, fenilo, carbamoílo,
carboxamida, di-(alquilo inferior) carbamoíloxi, grupo
fenoxicarboniloxi, alquilendioxi inferior, benzoiloxi,
alquil-CO-O-,
alquil-O-CO, -CONH_{2},
alquil-O-CO-O, o
alqul-CO-NH.
Se pretende que el término "composición"
abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en
las cantidades especificadas, así como cualquier producto que
resulte, directa o indirectamente, de las combinaciones de los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
El término "administración combinada"
incluye la administración conjunta en la que 1) se administran dos
o más agentes a un sujeto en momentos sustancialmente similares; y
2) se administran dos o más agentes a un sujeto en momentos
diferentes, a intervalos independientes que pueden o no solaparse o
coincidir.
El término "sujeto" tal como se utiliza
aquí se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, siendo
sobre todo preferible el ser humano, que es objeto del tratamiento,
observación o experimento.
El término "modulador de PPAR" tal como se
utiliza aquí se refiere a peroxisoma, agonistas de receptor
activados por proliferador, agonistas parciales y antagonistas. El
modulador gamma puede afectar selectiva o preferentemente a PPAR
alfa, PPAR, o a ambos receptores. Preferiblemente, el modulador
aumenta la sensibilidad a la insulina. De acuerdo con uno de los
aspectos, el modulador es un agonista de PPAR \gamma.
La diabetes, el síndrome X, y los síntomas o
complicaciones asociados, incluyen estados patológicos como IDDM,
NIDDM, IGT, IFG, obesidad, nefropatía, neuropatía, retinopatía,
aterosclerosis, síndrome de ovario poliquístico, síndrome ovárico
poliquístico, hipertensión, isquemia, accidente cerebrovascular,
enfermedad cardiaca, trastorno de colon irritable, inflamación, y
cataratas. Entre los ejemplos de estado
pre-diabético se incluyen IGT e IFG.
Dentro de la especialidad, se conocen métodos
para determinar las dosis efectivas para los propósitos
terapéuticos o profilácticos de las composiciones farmacéuticas
descritas o las combinaciones de fármaco descritas, ya se formulen
o no en la misma composición. Para fines terapéuticos, la expresión
"cantidad conjuntamente efectiva" tal como se utiliza aquí, se
refiere a la cantidad de cada uno de los compuestos activos o
agentes farmacéuticos, en solitario o combinación que provoca una
respuesta biológica o medicinal en el sistema de tejidos, animal o
ser humano, pretendido por el investigador, veterinario, médico
especialista o personal clínico, que incluye el alivio de los
síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando. Para
fines profilácticos (es decir inhibir el inicio o avance de un
trastorno), la expresión "cantidad conjuntamente efectiva" se
refiere a la cantidad de cada compuesto activo o agente
farmacéutico, ya sea en solitario o en combinación, que inhibe en
un sujeto el inicio o el avance de un trastorno pretendido por el
investigador, veterinario, especialista médico o personal clínico,
proporcionando el retraso de dicho trastorno a través de la
modulación de la actividad de reabsorción de glucosa o actividad de
PPAR o ambas. Por consiguiente, la presente invención proporciona
combinaciones de dos o más fármacos, administrándose por ejemplo (a)
cada fármaco en una cantidad terapéutica o profilácticamente
efectiva independientemente; (b) administrándose al menos un
fármaco en combinación en una cantidad que está por debajo de la
terapéutica o por debajo de la profiláctica, si se administra en
solitario, pero que es terapéutica o profiláctica cuando se
administra en combinación con el segundo fármaco o fármaco
adicional con arreglo a la invención; o (c) administrándose ambos
fármacos en una cantidad que está por debajo de la terapéu-
tica o por debajo de la profiláctica si se administran en solitario, pero que es terapéutica cuando se administran juntos.
tica o por debajo de la profiláctica si se administran en solitario, pero que es terapéutica cuando se administran juntos.
El término "grupos protectores" se refiere
a aquellas fracciones conocidas dentro de la especialidad que se
utilizan para enmascarar grupos funcionales: los grupos protectores
se pueden eliminar durante posteriores transformaciones de síntesis
o en otras condiciones metabólicas o de administración in
vivo. Durante cualquiera de los procesos para la preparación de
los compuestos de la presente invención, es posible que sea
necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en
cualquiera de las moléculas concernientes. Esto se puede conseguir
por medio de los grupos protectores convencionales, como por ejemplo
los que se describen en Protective Groups in Organic Chemistry, ed.
J.F. W. McOmie, Plenum Press, 1973, y T.W. Greene & P.G.M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley
& Sons, 1999. Se pueden eliminar los grupos protectores en una
etapa conveniente posterior aplicando los métodos conocidos en la
especialidad. A continuación, se dan ejemplos de grupos protectores
hidroxilo y diol.
La protección para el grupo hidroxilo incluye
éteres metílicos, éteres metílicos sustituidos, éteres etílicos
sustituidos, éteres bencílicos sustituidos y éteres de sililo.
Entre los ejemplos de éteres metílicos
sustituidos se incluyen metiloxi metilo, metil tiometilo,
t-butiltiometilo,
(fenildimetilsilil)metoximetilo, benciloxi metilo,
p-metoxibenciloximetilo,
(4-metoxifeniloxi)metilo, guayacolmetilo,
t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo,
siloximetilo, 2-metoxietoximetilo,
2,2,2-tricloroetoximetilo,
bis(2-cloroetoxi)metilo,
2-(trimetilsilil)etoximetilo, tetrahidropiranilo,
3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo,
1-metoxiciclohexilo,
4-metoxitetrahidropiranilo,
4-metoxitetrahidrotiopiranilo,
4-metoxitetrahidrotiopiranilo S,
S-dióxido,
1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo,
1,4-dioxan-2-ilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo y
2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo.
Entre los ejemplos de éteres etílicos
sustituidos se incluyen éteres de 1-etoxietilo,
1-(2-cloroetoxi)etilo,
1-metil-1-metoxietilo,
1-metil-1-benciloxietilo,
1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo,
2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo,
t-butilo, alilo, p-clorofenilo,
p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo,
bencilo y polietenilglicol.
Entre los ejemplos de éteres bencílicos
sustituidos se incluyen p-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo,
o-nitrobencilo, p-nitrobencilo,
p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo,
p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y
4-picolilo, N-óxido de
3-metil-2-picolilo,
difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzlhidrilo,
5-benzosuberilo, trifenilmetilo,
\alpha-naftildifenilmetilo,
p-metoxifenildifenilmetilo,
di(p-metoxifenil)fenilmetilo,
tri(p-metoxifenil)metilo,
4-(4'-bromofenanciloxi)fenildifenilmetilo,
4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo,
4,4',4''-tris(levulinoíloxi-fenil)metilo,
4,4',4''-tris(benzoíloxifenil)metilo,
3-(imidazol)1-ilmetil)bis(4',4''-dimetoxifenil)metilo,
1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo,
9-antrilo,
9-(9-fenil)xantenilo,
9-(9-fenil-10-oxo)antrilo,
1,3-benzoditiolan-2-ilo,
y S,S-dióxido de benzisotiazolilo.
Entre los ejemplos de éteres de sililo se
incluyen trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo,
dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetiletoxisililo,
t-butildimetilsililo,
t-butildifenilsililo, tribencilsililo,
tri-p-xililsililo, trifenilsililo,
difenilmetilsililo y t-butilmetoxifenilsililo.
Además de los éteres, se puede proteger un grupo
hidroxilo como un éster. Entre los ejemplos de ésteres se incluyen
ésteres de formato, benzoílformato, acetato, cloroacetato,
dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato,
trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato,
p-clorofenoxiacetato-, p-P
fenilacetato, 3-fenilpropionato,
4-oxopentanoato(levulinato),
4,4-(etilenditio)pentanoato, pivaloato, adamantoato,
crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato,
p-fenilbenzoato,
2,4,6-trimetilbenzoato(mesitoato) y
polietilen glicol.
Entre los ejemplos de carbonatos se incluyen
carbonatos de metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo,
2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo,
2-(fenilsulfonil)etilo, 2-(trifenilfosfonio)etilo,
isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrofenilo, bencilo,
p-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo, tiocarbonato de
S-bencilo,
4-etoxi-1-naftilo,
ditiocarbonato de metilo y carbonatos de polietilen glicol.
Entre los ejemplos de segmentación asistida se
incluyen 2-yodobenzoato,
4-azidobutirato,
4-nitro-4-metilpentanoato,
o-(dibromometil)benzoato,
2-formilbencenosulfonato, carbonato de
2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato y
2-(metiltiometoximetil)benzoato.
Entre los ejemplos de ésteres misceláneos se
incluyen
2,6-dicloro-4-metilenoxiacetato,
2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato,
2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato,
clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato,
(E)-2-metil-2-butenoato(tigloato),
o-(metoxicarbonil)benzoato, p-P benzoato,
\alpha-naftoato, nitrato, alquil
N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato,
N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotiol, y
2,4-dinitrofenilsulfenato.
Entre los ejemplos de sulfonatos se incluyen
sulfato, metanosulfonato(mesilato), bencilsulfonato y
tosilato.
Entre los ejemplos de cetales y acetales
cíclicos se incluyen metileno, etilideno,
1-t-butiletilideno,
1-feniletilideno,
(4-metoxifenil)etilideno,
2,2,2-tricloroetilideno,
acetonida(isopropilideno), ciclopentilideno,
ciclohexilideno, cicloheptilideno, bencilideno,
p-metoxibencilideno,
2,4-dimetoxibencilideno,
3,4-dimetoxibencilideno, y
2-nitrobencilideno.
Entre los ejemplos de orto- ésteres cíclicos se
incluyen metoximetileno, etoximetileno, dimetoximetileno,
1-metoxietilideno, 1-etoxietilidina,
1,2-dimetoxietilideno,
\alpha-metoxibencilideno, derivado de
1-(N,N-dimetilamino)etilideno, derivado de
\alpha-(N,N-dimetilamino)bencilideno y
2-oxaciclopentilideno.
Entre los ejemplos de derivados de sililo se
incluyen grupo di- t-butilsilileno y derivado de
1,3-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxanilideno).
Un método para tratar la hiperglucemia consiste
en excretar el exceso de glucosa directamente a la orina de manera
que se normaliza la concentración de glucosa en sangre. Por ejemplo,
los co-transportadores de
sodio-glucosa (SGLTs) que se encuentran
principalmente en la membrana coriónica del intestino y el riñón,
son una familia de proteínas que participan activamente en el
proceso normal de absorción de glucosa. Entre ellos, SGLT1 está
presente en las células epiteliales renales e intestinales (Lee y
cols., 1994), mientras que SGLT2 se encuentra en el epitelio del
riñón (You y cols., 1995, Mackenzie y cols., 1994). La absorción de
la glucosa en el intestino está mediada principalmente por SGLT1, un
transportador de baja capacidad y alta afinidad con una relación de
transporte de Na^{+}-glucosa de 2:1. SGLT2,
también conocido como SAAT1, transporta Na^{+} y glucosa en una
relación de 1:1 y funciona como un transportador de alta capacidad y
baja afinidad. Estos SGLT se caracterizan en la tabla 1.
La reabsorción renal de la glucosa está mediada
por SGLT1 y SGLT2 (Silverman y cols., 1992, Deetjen y cols., 1995).
Se filtra la glucosa en plasma por filtrado glomerular y se
reabsorbe trans-epitelialmente en los túbulos
proximales. SGLT1 y SGLT2 están localizados en las membranas de
plasma apicales del epitelio y derivan su energía del gradiente de
sodio hacia dentro creado por bombas ATPasa Na^{+}/K localizadas
en la membrana basolateral. Una vez reabsorbida, se transporta la
glucosa citosólica elevada al espacio intersticial por transporte
de glucosa facilitado (GLUT1 y GLUT2). Por lo tanto, la inhibición
de los SGLTs reduce la glucosa en plasma a través de la supresión
de la reabsorción de glucosa en el riñón. La cantidad terapéutica o
profilácticamente efectiva de un inhibidor de SGLT, como pueda ser
la suficiente para aumentar la excreción de glucosa a la orina, o
para disminuir la glucosa en plasma, en un sujeto, según una
cantidad deseable al día, puede ser determinada fácilmente
aplicando los métodos establecidos en la especialidad.
Recientemente, se ha observado que florizina, un glucósido natural
presente en las cortezas y tallos de Rosaceae (v.g., manzana,
pera, etc.) inhibe los co-transportadores de
Na^{+}-glucosa localizados en la membrana
coriónica del intestino y el riñón. Al inhibir la actividad de
co-transporte de Na^{+}-glucosa,
florizina inhibe la reabsorción de glucosa tubular renal y promueve
la excreción de glucosa de manera que se controla el nivel de
glucosa en plasma a un nivel normal durante un período de tiempo
prolongado a través de la administración subcutánea diaria (Journal
of Clinical Investigation, 1987, vol., 79, p. 1510).
JP 8-347406, registrada el 26 de
diciembre, 1996, y en las patentes EE.UU. Nº 5767094, 5830873, y
6048842 (todas ellas para Tanabe Seiyaku Co., Ltd.) se describen
derivados de propiofenona que tienen actividad hipoglucémica al
inhibir la actividad del co-transportador de
sodio-glucosa. En JP2762903, JP2795162, JP2906978 y
patentes EE.UU. Nº 5424406 y 5731292, todas ellas para Tanabe
Seiyaku Co., Ltd. se describen derivados de dihidrochalcona que
tienen actividad hipoglucémica en función del aumento de la
actividad de glucosa en la orina de los mismos.
En particular, en la patente EE.UU. Nº 6048842
se describe un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, útil para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes, que
está representado por la estructura de fórmula I:
en la que OX es un grupo hidroxi
que se puede proteger opcionalmente, Y es un grupo alquilo inferior
y Z es un grupo
\beta-D-glucopiranosilo pudiendo
estar uno o más grupos hidroxi protegidos
opcionalmente.
Cuando OX en la formula I es un grupo hidroxi
protegido, el grupo de protección puede ser cualquier grupo de
protección que pueda ser un grupo protector para un grupo hidroxi
fenólico como, por ejemplo, un grupo alquilo inferior alcoxi
inferior como, por ejemplo, un grupo metoximetilo; un grupo alilo;
un grupo acilo como, por ejemplo, un grupo alcanoílo inferior, un
grupo alcanoílo inferior alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo
inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior alcoxi inferior, un
grupo arilcarbonilo (v.g., un grupo benzoílo). Entre estos grupos
protectores, se prefieren un grupo acilo como, por ejemplo, un grupo
alcanoílo inferior, un grupo alcanoílo inferior alcoxi inferior, un
grupo alcoxi carbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior
alcoxi inferior, siendo especialmente preferibles un grupo alcanoílo
inferior y un grupo alcoxicarbonilo inferior.
Cuando Z en la fórmula I es un grupo
\beta-D-glucopiranosilo en el que
están protegidos uno o más grupos hidroxi, el grupo protector puede
ser cualquier grupo protector convencional para el grupo hidroxi
que se puede eliminar fácilmente a través de un método convencional
como por ejemplo tratamiento con ácido, hidrólisis, reducción, etc.
El grupo \beta-D-glucopiranosilo
en el que están protegidos uno o más grupos hidroxi con los grupos
de protección que se han mencionado se puede seleccionar entre (i)
un grupo \beta-D-glucopiranosilo
en el que están acilados uno o más grupos hidroxi, (ii) un grupo
\beta-D-glucopiranosilo en el que
se combinan dos grupos hidroxi para formar un grupo alquilidendioxi
inferior 1-alcoxi inferior, un grupo
bencilidendioxi, un grupo fosfinicodioxi, un grupo carbonildioxi
junto con los grupos protectores de los mismos, y (iii) un grupo
\beta-D-glucopiranosilo en el que
están acilados uno o dos grupos hidroxi, y los otros grupos hidroxi
se combinan para formar un grupo alquilidendioxi inferior
1-alcoxi inferior, un grupo bencilidendioxi, un
grupo fosfinicodioxi, o un grupo carbonildioxi junto con los grupos
protectores del mismo. No obstante, no se debe considerar que los
grupos protectores para los grupos hidroxi del grupo
\beta-D-glucopiranosilo se
limitan a los grupos protectores que se han mencionado, y pueden
consistir en cualquier grupo que se pueda eliminar después de
administrar el compuesto de la presente invención a un cuerpo vivo y
dar grupos hidroxi del grupo
\beta-D-glucopiranosilo, o que
pueda promover la absorción del compuesto deseado en el organismo
vivo, o facilitar la administración del compuesto de la presente
invención a un cuerpo vivo, o que pueda aumentar la solubilidad en
aceite y/o agua del compuesto de la presente invención.
Cuando se acila el grupo hidroxi del grupo
\beta-D-glucopiranosilo, el grupo
acilo es preferiblemente un grupo alcanoílo inferior, un grupo
alcanoílo inferior alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo
inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior alcoxi inferior, o un
grupo arilcarbonilo (v.g., un grupo benzoílo) o un radical de amino
ácido que se obtiene eliminando un grupo hidroxi del grupo carboxilo
del aminoácido correspondiente (pudiendo estar protegidos los
grupos amino y/o los grupos carboxilo y/o los grupos hidroxi de
dicho radical con un grupo protector convencional). El radical
amino ácido incluye un grupo que se obtiene eliminando el grupo
hidroxi del grupo carboxilo de un aminoácido natural como, por
ejemplo, ácido aspártico, ácido glutámico, glutamina, serina,
sarcosina, prolina, fenilalanina, leucina, isoleucina, glicina,
triptofano, cisteína, histidina, tirosina, o valina, o una antípoda
de los mismos, o un compuesto racémico de los mismos.
Cuando Z es un grupo
\beta-D-glucopiranosilo en el que
se combinan dos grupos hidroxi del grupo
\beta-D-glucopiranosilo para
formar un grupo alquilidendioxi inferior 1-alcoxi
inferior, un grupo bencilidendioxi, un grupo fosfinicodioxi, o un
grupo carbonildioxi junto con los grupos de protección de los
mismos, dicho grupo
\beta-D-glucopiranosilo puede ser
un grupo \beta-D-glucopiranosilo
en el que los grupos hidroxi 4- y 6- del grupo
\beta-D-glucopiranosilo se
combinan para formar un grupo alquilidendioxi inferior
1-alcoxi inferior, un grupo bencilidendioxi, un
grupo fosfinicodioxi, o un grupo carbonildioxi junto con los grupos
de protección de los mismos. Dicho grupo
\beta-D-glucopiranosilo presenta
una de las siguientes fórmulas:
en las que uno entre R^{7} y
R^{8} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, y el
otro es un grupo alcoxi inferior, o uno entre R^{7} y R^{8} es
un átomo de hidrógeno, y el otro es un grupo fenilo, o R^{7} y
R^{8} se combinan para formar un grupo
oxo.
Cuando se combinan dos grupos hidroxi del grupo
\beta-D-glucopiranosilo para
formar un grupo alquilidendioxi inferior 1-alcoxi
inferior con los grupos de protección de los mismos, el grupo
alquilidendioxi inferior 1-alcoxi inferior es
preferiblemente un grupo 1-alcoxietilendioxi
inferior, y más preferiblemente un grupo
1-metoxietilidendioxi o un grupo
1-etoxietilidendioxi.
Y en la fórmula I es preferiblemente un grupo
alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente,
un grupo metilo o un grupo etilo.
Los derivados de propiofenona de fórmula I o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen también una sal
intramolecular de los mismos, o solvato o hidrato de los mismos.
Por otra parte, en la patente EE.UU. Nº 5830873
se describe un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, útil para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes que
presenta la estructura representada por la fórmula II:
en la que X es un átomo de oxígeno,
un átomo de azufre o un grupo metileno, OY es un grupo hidroxi
protegido o sin proteger, Z es un grupo
\beta-D-glucopiranosilo o un grupo
4-O-(\alpha-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranosilo
pudiendo estar uno o más grupos hidroxi de estos grupos
opcionalmente acilado, y la línea discontinua representa la
presencia o ausencia de un enlace
doble.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo, en la patente EE.UU. Nº 5767094 se
describe un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo que es útil para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes que
presenta la estructura de fórmula III:
en la que R' es un grupo alcanoílo
inferior, y R'' es un átomo de hidrógeno, o R' es un átomo de
hidrógeno y R'' es un grupo alcoxicarbonilo
inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo, en las patentes EE.UU. Nº 5424406 y
5731292 se describe un compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, útil para el tratamiento y/o profilaxis de la
diabetes que tienen la estructura representada por la fórmula
IV:
en la que Ar es un grupo arilo,
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, R^{2} es un
átomo de hidrógeno, un grupo acilo, o un grupo
\alpha-D-glucopiranosilo, o
R^{1} y R^{2} pueden combinarse para formar un grupo metileno
sustituido, R^{3} y R^{4} son cada uno de ellos un átomo de
hidrógeno o un grupo acilo, y OR^{5} es un grupo hidroxi
protegido o sin proteger o un grupo alcoxi
inferior.
\newpage
Otros inhibidores de SGLT incluyen alquil- y
fenil glucosidas,
1,5-isoquinoleínsulfonil)-2-metilpiperazina-HCl
(indirectamente a través de la proteína quinasa C),
p-cloromercuribenzoato (PCMB),
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCCD), iones cadmio
y cobre y lantánidas trivalentes.
Los compuestos de las fórmulas I, II, III, IV y
V pueden prepararse a través de los procesos que se describen en
las patentes EE.UU. Nº 5424406; 5731292, 5767094; 5830873 y
6048842.
Los sensibilizadores de insulina
tiazolidindionas (TZDs) y no tiazolidindionas disminuyen la
resistencia a la insulina periférica potenciando los efectos de
insulina en órganos y tejidos objetivo. Estos fármacos son
conocidos por unirse y activar el receptor nuclear receptor \gamma
activado por proliferador de peroxisoma (PPAR\gamma) que aumenta
la transcripción de genes sensibles a insulina específicos. Entre
los ejemplos de agonistas de PPAR-\gamma se
incluyen tiazolidindionas como:
(1) Rosiglitazone
(2,4-tiazolidindiona,5-((4-(2-(metil-2-piridinilamino)etoxi)fenil)metil)-,
(Z)-2-butenodioato
(1:1) o 5-((4-(2-metil-2-piridinilamino)etoxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidindiona, conocido como AVANDIA; también conocido como BRL 49653, BRL 49653C, BRL 49653c, SB 210232, o maleato de rosiglitazone);
(1:1) o 5-((4-(2-metil-2-piridinilamino)etoxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidindiona, conocido como AVANDIA; también conocido como BRL 49653, BRL 49653C, BRL 49653c, SB 210232, o maleato de rosiglitazone);
(2) pioglitazone
(2,4-tiazolidindiona,
5-((4-(2-(5-etil-2-piridinil)etoxi)fenil)metil)-,
monohidrocloruro, (+-)- o
5-((4-(2-(5-etil-2-piridil)etoxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidindiona,
conocido como ACTOS, ZACTOS, o GLUSTIN; también conocido como AD
4833, U 72107, U72107A, U72107E, hidrocloruro de pioglitazone
(USAN));
(3) troglitazone
(5-((4-((3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidindiona,
conocido como NOSCAL, REZULIN,ROMOZIN, o PRELAY; también conocido
como Cl 991, CS 045, GR 92132, GR 92132X);
(4) isaglitazone
((+)-5-[[6-[(2-fluorofenil)metoxi]-2-naftalenil]metil]-2,4-tiazolidindiona
o 5-((6-((2-fluorofenil)
(metoxi)-2-naftalenil)metil)-2,4-taizolidindiona o 5-(6-(2-fluorobenciloxi)naftalen-2-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona,
también conocido como MCC-555 o netoglitazone o neoglitazone); y
(metoxi)-2-naftalenil)metil)-2,4-taizolidindiona o 5-(6-(2-fluorobenciloxi)naftalen-2-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona,
también conocido como MCC-555 o netoglitazone o neoglitazone); y
(5) 5-BTZD.
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente, las
no-tiazolidindionas que actúan como agentes de
sensibilización a la insulina incluyen, sin limitarse sólo a
ellos:
(1) JT-5091 (JTT 501;
PNU-1827,
PNU-716-MET-0096, o
PNU 182716; isoxazolidina-3,5-diona,
4-((4-(2-fenil-5-metil)-1,3-oxazolil)etilfenil-4-)metilo);
(2) KRP-297
(5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluorometil)bencil)benzamida
o
5-(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil)-2-metoxi-N-((4-trifluorometil)fenil)metil)benzamida);
y
(3) Farglitazar (L-tirosina,
N-(2-benzoílfenil)- o
(2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etil)
o N-(2-benzoílfenil) O
-(2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etil)-L-tirosina
o GW2570 o GI-262570).
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha demostrado asimismo que existen otros
agentes que poseen actividad de modulador de PPAR como actividad
agonista de PPAR\gamma, SPPAR\gamma, y/o PPAR\alpha/\delta.
A continuación, se enumeran ejemplos:
(1) AD 5075;
(2) R 119702 Hidrocloruro de
((+-)-5-(4-(5-metoxi-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil)tiazolin-2,4-diona
o Cl 1037 o CS 011);
(3) CLX-0940 (agonista de
receptor \alpha activado por proliferador de peroxisoma /agonista
de receptor \gamma activado por proliferador de peroxisoma);
(4) LR-90 ácido
(2,5,5-tris(4-clorofenil)-1,3-dioxano-2-carboxílico;
agonista de PPAR \alpha/\gamma);
(5) Tularik (agonista de PPAR\gamma);
(6) CLX-0921 (agonista de
PPAR\gamma);
(7) CGP-52608 (agonista de
PPAR);
(8) GW-409890 (agonista de
PPAR);
(9) GW-7845 (agonista de
PPAR);
(10) L-764406 (agonista de
PPAR);
(11) LG-101280 (agonista de
PPAR);
(12) LM-4156 (agonista de
PPAR);
(13) Risarestat (CT-112);
(14) YM 440 (agonista de PPAR);
(15) AR-H049020 (agonista de
PPAR);
(16) GW 0072 (ácido
4-(4-((2S,5S)-5-(2-(bis(fenilmetil)amino)-2-oxoteil)-2-heptil-4-oxo-3-tiazo-lidinil)butil)benzoico);
(17) GW 409544 (GW-544 o
GW-409544);
(18) NN 2344 (DRF 2593);
(19) NN 622 (DRF 2725);
(20) AR-H039242 (AZ 242);
(21) GW 9820 (fibrato);
(22) GW 1929
(N-(2-benzoilfenil)-O-(2-(metil-2-piridinilamino)etil)-L-tirosina,
conocido como GW 2331, agonista de PPAR \alpha/\gamma);
(23) SB 219994 (ácido
(S)-4-(2-(2-benzoxazolilmetilamino)etoxi)-
\alpha-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencenopropanoico
o ácido
3-(4-(2-(N-(2-benzoxazolil)-N-metilamino)etoxi)fenil)-2-(S)-(2,2,2-trifluoroetoxi)propiónico
o ácido bencenopropanoico,
4-(2-(2-benzoxazolilmetilamino)etoxi)-
\alpha-(2,2,2-trifluoroetoxi)-, (\alpha S)-,
agonista de PPAR \alpha/\gamma);
(24) L-796449 (agonista de PPAR
\alpha/\gamma);
(25) Fenofibrato (ácido propanoico,
2-[4(4-clorobenzoíl)fenoxi]-2-metil-,
éster de 1-metiletilo, conocido como TRICOR,
LIPCOR, LIPANTIL, LIPIDIL MICRO agonista de PPAR \alpha);
(26) GW 9578 (agonista de PPAR\alpha);
(27) GW 2433 (agonista de
PPAR\alpha/\gamma);
(28) GW 0207 (agonista de PPAR\gamma);
(29) LG-100641 (agonista de
PPAR\gamma);
(30) LY-300512 (agonista de
PPAR\gamma);
(31) NID525 -209 (NID-525);
(32) VDO-52
(VDO-52);
(33) LG 100754 (agonista de receptor activado
por proliferador de peroxisoma);
(34) LY-510929 (agonista de
receptor activado por proliferador de peroxisoma);
(35) bexaroteno (ácido
4-(1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)etenil)benzoico
conocido como TARGRETIN, TARGRETYN, TARGREXIN; conocido como LGD
1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455); y
(36) GW-1536 (agonista de
PPAR\alpha/\gamma).
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los ejemplos preferibles de moduladores de
PPAR se incluyen sensibilizadores de insulina de tiazolidindionas y
no tiazolidindionas que disminuyen la resistencia a la insulina
periférica potenciando los efectos de insulina en los órganos y
tejidos objetivo. Estos fármacos se unen y activan principalmente el
receptor nuclear receptor \gamma activado por proliferador de
peroxisoma (PPAR\gamma) que aumenta la transcripción de genes
sensibles a insulina específicos. Entre los ejemplos de agonistas
de PPAR-\gamma se incluyen tiazolidindionas como
rosiglitazone (Avandia o BRL-49653), pioglitazone
(Actos), troglitazone (Rezulin) e isaglitazone (conocido como
MCC-555; también se puede denominar neoglitazone).
Adicionalmente, las no tiazolidindionas que actúan como fármacos de
sensibilización de insulina incluyen, sin limitarse sólo a ellos,
JT-501, KRP-297, y
GW2570/GI-262570.
Los agentes antidiabéticos que se pueden
utilizar como tercer agente antidiabético de acuerdo con la
invención, incluyen, sin limitarse sólo a ellos:
(A) moduladores de receptor de
retinoide-X (RXR), también fármacos de
sensibilización de insulina que incluyen, pero sin limitarse sólo a
ellos:
(1) bexaroteno (ácido
4-(1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)etenil)benzoico,
conocido como TARGRETIN, TARGRETYN, TARGREIN, también conocido como
LGD 1069, LG 100069, LG1069, LDG 1069, LG-69, RO
264455);
(2) ácido
9-cis-retinoico;
(3) AGN-4326 (también conocido
como ALRT-4204, AGN-4204;
ALRT-326, ALRT-324 o LGD 1324);
(4) LGD 1324 (ALRT 324);
(5) LG 100754;
(6) LY-510929;
(7) LGD 1268 (ácido
6-(1,1,4,4,6-pentametil-1,2,3,4-tetrahidro-naft-7-ilcicloprop-1-il)nicotínico)
conocido como ALRT 268 o LG 100268); y
(8) LG 100264
\vskip1.000000\baselineskip
(B) Otros agentes de sensibilización de insulina
incluyen, pero sin limitarse sólo a ellos:
(1) INS-1
(D-quiro inositol o
D-1,2,3,4,5,6-hexahidroxiciclohexano);
(2) inhibidores de proteína tirosina fosfatasa
1B (PTP-1B);
(3) inhibidores de glicogen sintasa
cinasa-3-(GSK3);
(4) agonistas de beta 3 adronoceptor como ZD
2079 (cloruro de
(R)-N-(2-(4-carboximetil)fenoxi)etil)-N-(2-hidroxi-2-fenetil)amonio,
también conocido como ICI D 2079) o AZ 40140;
(5) inhibidores de glucogen fosforilasa
(6) inhibidores de
fructosa-1,6-bisfosfatasa;
(7) picolinato crómico, sulfato de vanadilo
(oxisulfato de vanadio);
(8) KP 102 (compuesto de órgano vanadio);
(9) polinicotinato crómico;
(10) agonista NN 414 de canal de potasio;
(11) YM 268
(5,5'-metilen-bis(1,4-fenilen)bismetilenbis(tiazolidina-2,4-diona);
(12) TS 971;
(13) T 174
((+-)-5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-(2-naftilmetil)benzoxazol);
(14) SDZ PGU 693
((+)-trans-2-(S-((4-clorofenoxi)metil)-7\alpha-(3,4-diclorofenil)tetrahidropirrol(2,1-b)oxazol-5-
(6H)-ona);
(6H)-ona);
(15) S 15261 éster
2-((2-metoxi-2-(3-trifluorometil)fenil)etil)amino)etílico
de (ácido
(-)-4-(2-((9H-fluoren-9-ilacetil)amino)etil)benzoico)
(16) AZM 134 (Alizyme);
(17) ARIAD;
(18) R 102380;
(19) PNU 140975 (ácido
(1-(hidrazinoiminometil)(hidrazino)acético;
(20) PNU 106817 (ácido
(2-hidrazinoiminometil)hidrazino)acético);
(21) NC 2100
(5-((7-(fenilmetoxi)-3-quinolinil)metil)-2,4-tiazolidindiona;
(22) MXC 3255;
(23) MBX 102;
(24) ALT 4037;
(25) AM 454;
(26) JTP 20993 diéster dimetílico de ácido
(2-(4-(2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi)bencil)-malónico)
(27) Dexlipotam (ácido
5-(R)-(1,2-ditiolan-3-il)pentanoico,
también conocido como ácido (R)- \alpha-lipoico o
ácido (R)-tioctico;
(28) BM 17044 (ácido
2,2-dicloro-12-(p-clorofenil)dodecanoico);
(29) BM 152054
(5-(4-(2-(5-metil-2-(2-tienil)oxazol-4-il)etoxi)benzotien-7-ílmetil)-tiazolidina-2,4-diona);
(30) BM 131258 (ácido
5-(4-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi)benzotien-7-il-metil)tiazolidin-2,4-diona);
(31) CRE 16336 (EML 16336);
(32) HQL 975 (ácido
3-(4-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi)fenil-2(S)-(propilamino)propiónico);
(33) DRF 2189
(5-((4-(2-(1-indolil)etoxi)fenil)metil)tiazolidina-2,4-diona);
(34) DRF 554158;
(35) DRF-NPCC;
(36) CLX 0100, ClX 0101; CLX 0900 o CLX
0901;
(37) Inhibidores de ikappaB cinasa (IKK B)
(38) estimuladores de p38 MARK de inhibidores de
proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK)
(39) trifosfato de
fosfatidil-inositida
(40) inhibidores de receptor de reciclado de
insulina;
(41) moduladores transportador 4 de glucosa
(42) antagonistas de
TNF-\alpha
(43) Antagonistas de antígeno-1
de diferenciación de células de plasma (PC-1)
(44) inhibidores de proteína de unión a lípido
adipocito (ALBP/aP2)
(45) Fosfoglucanos
(46) Galparan;
(47) Receptron;
(48) Factor de maduración de célula islote;
(49) Factor de potenciación de insulina
(factor-1 de potenciación de insulina o IPF);
(50) Somatomedina C acoplada con proteína de
unión (también conocida como IGF-BP3,
IGF-BP3, SomatoKine);
(51) Diab II (conocido como
V-411) o Glucanina, producida por Biotech Holdings
Ltd o Volque Pharmaceutical;
(52) inhibidores de
glucosa-6-fosfatasa;
(53) Proteína de transporte de glucosa de ácido
graso;
(54) antagonistas de receptor de
glucocorticoide; y
(55) moduladores de
glutamina:fructosa-6-fosfato
amidotransferasa (GFAT).
\vskip1.000000\baselineskip
(C) Biguanidas, que disminuyen la producción de
glucosa en el hígado y aumentan la absorción de glucosa. Entre los
ejemplos se incluyen metformina como:
(1) 1,1-dimetilbiguanida (v.g.,
metoformin-DepoMed, Metformina, Biovail Corporation
o METFORMIN GR (polímero de retención gástrica de metoformina);
y
(2) Hidrocloruro de metformina (monohidrocloruro
de diamida N,N-dimetilimidocarbonimídica, también
conocido como LA 6023, BMS 207150, GLUCOPHAGE, o GLUCOPHAGE XR.
\vskip1.000000\baselineskip
(D) Inhibidores de \alpha glucosidasa, que
inhiben la \alpha-glucosidasa.
\alpha-glucosidasa convierte la fructosa en
glucosa, retrasando así la digestión de los hidratos de carbono. Los
hidratos de carbono sin digerir se descomponen posteriormente en el
intestino, reduciendo así la glucosa post-prandial
pico. Entre los ejemplos se incluyen, sin limitarse sólo a
ellos:
(1) acarbosa (D-glucosa,
O-4,6-didesoxi-4-((((1S-(1-\alpha,4\alpha,5\beta,6\alpha))-4,5,6-trihidroxi-3-(hidroximetil)-2-ciclohexen-1-il)amino)-
\alpha-D-glucopiranosil-(1-4)-O-\alpha-D-glucopiranosil-(1-4),
también conocido como AG-5421, Bay-g
542, BAY-g 542, GLUCOBAY, PRECOSE, GLUCOR,
PRANDASE, GLUMIDA, o ASCAROSE);
(2) Miglitol
(3,4,5-piperidintriol,
1-(2-hidroxietil)-2-hidroximetil)-
(2R(2l\alpha,3\beta,4\alpha,5\beta) o
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-hidroxietil)-2-hidroximetil-3,4,5-piperidin-triol,
también conocido como BAY 1099, BAY M 1099,
BAY-m-1099, BAYGLITOL, DIASTABOL,
GLYSET, MIGLIBAY, MITOLBAY, PLUMAROL);
(3) CKD-711
(0-4-desoxi-4-((2,3-epoxi-3-hidroximetil-4,5,6-trihidroxiciclohexano-1-il)-amino)-
\alpha-b-glucopira-
nosil-(1-4)-\alpha-D-glucopiranosil-(1-4)-D-glucopiranosa);
nosil-(1-4)-\alpha-D-glucopiranosil-(1-4)-D-glucopiranosa);
(4) emiglitato éster etílico de ácido
(4-(2-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-2-(hidroxietil)-1-piperidin)etoxi)benzoico;
conocido también como BAY o 1248 o MKC 542;
(5) MOR 14
(3,4,5-piperidin-triol,
2-(hidroximetil)-1-metil-,
(2R-(2\alpha,3\beta,4\alpha,5\beta)), también conocido como
N-metildesoxinojirimicina o
N-metilmoranolina); y
(6) Voglibose
(3,4-didesoxi-4-((2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil)amino)-2-C-(hidroximetil)-D-epi-inositol
o
D-epi-inosiltol3,4-didexosi-4-((2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil)amino)-2-C-(hidroximetil)
también conocido como A 71100, AO 128, BASEN, GLUSTAT,
VOGLISTAT.
\vskip1.000000\baselineskip
(E) Las insulinas incluyen insulinas regulares
de actuación a corto plazo, de actuación a plazo intermedio y de
actuación a largo plazo, insulina no inyectable o inhalada, insulina
selectiva de tejido, glucofosfocinina
(D-quiroinositol), análogos de insulina como
moléculas de insulina con diferencias menores en la secuencia de
aminoácido natural y sucedáneos de molécula pequeña de insulina
(sucedáneos de insulina) y moduladores de endosoma. Entre los
ejemplos se incluyen, sin limitarse sólo a ellos:
(1) Biota;
(2) LP 100;
(3)
(SP-5-21)-oxobis(1-pirrolidincarboditioato-S,S')vanadio;
(4) aspartato de insulina (insulina humana
(28B-L-ácido aspártico) o insulina B28 Asp, también
conocida como insulina X14, INA-X14, NOVORAPID,
NOVOMIX o NOVOLOG),
(5) insulina detemir (Humana 29B-
(N6-(1-oxotetradecil)-L-lisina)-(1A-21A),
(1B, 29B)-insulina o NN 304);
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
(6) insulina lispro
(''28B-L-lisina-29B-L-insulina
humana prolina o Lys(B28), Pro(B29) análogo de
insulina humana, también conocido como insulina
lys-pro; LY 275585; HUMALOG, HUMALOG MIX 75/25, o
HUMALOG MIX 50/50);
(7) Insulina glargine (humana
(A21-glicina, B31-arginina, B32
arginina) insulina HOE 901, también conocido como LANTUS,
OPTISULIN);
(8) Suspensión de zinc de insulina, extendido
(Ultralente), también conocida como HUMULIN U o ULTRALENTE;
(9) Suspensión de zinc de insulina (Lente), una
suspensión de insulina 70% cristalina y 30% amorfa, también
conocida como LENTE ILETIN II, HUMULIN L, o NOVOLIN L;
(10) HUMULIN 50/50 (INSULINA DE ISOFANO AL 50% e
inyección de insulina al 50%);
(11) HUMULIN 70/30 (insulina de isofano al 70%
NPH e inyección de insulina al 30%), también conocida como NOVOLIN
70/30, NOVOLIN 70/30 PenFill, NOVOLIN 70/30 precargada;
(12) Suspensión de isofano de insulina como NPH,
ILETIN II, NOVOLIN N, NOVOLIN N PenFill, NOVOLIN N precargada,
HUMULIN N;
(13) Inyección de insulina regular como ILETIN
II regular, NOVOLIN R, VRLOSULIN BR, NOVOLIN R PenFill, NOVOLIN R
precargada, HUMULIN R, o U-500 regular
(concentrada);
(14) ARIAD
(15) LY 197535;
(16) L-783281; y
(17) TE-17411.
\vskip1.000000\baselineskip
(F) Moduladores de secreción de insulina
como:
(1) péptido de tipo glucagon -1
(GLP-1) y sus sucedáneos;
(2) péptido
glucosa-insulinotrópico (GIP) y sus sucedáneos;
(3) exendina y sus sucedáneos;
(4) inhibidores de dipeptil proteasa (DPP o
DPPIV) como
- (4a)
- DPP-728 o LAF 237 (2-pirrolidincarbonitrilo, 1-(((2-((5-ciano-2-piridinil)amino)etil)amino)-acetil, conocido como NVP-DPP-728, DPP-728, LAF-237);
- (4b)
- P 3298 o P32/98 (d-(3N,((2S,3S)-2-amino-3-metil-pentanoil)-1,3-tiazolidina)fumarato);
- (4c)
- TSL 225 (ácido triptofil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico)
- (4d)
- Valina pirrolidina (valpir);
- (4e)
- 1-aminoalquilisoquinolinona-4-carboxilatos y análogos de los mismos;
- (4f)
- SDZ 272-070 (1-(L-valil)pirrolidina);
- (4g)
- TMC-2A, TMC-2B o TMC-2C;
- (4h)
- Dipeptido nitrilos (1-cianopirrolodidas);
- (4i)
- inhibidores de CD26M; y
- (4j)
- SDZ 274-444;
(5) antagonistas de glucagon como
AY-279955; y
(6) agonistas de amilina que incluyen, pero sin
limitarse sólo a ellas, pramlintida (AC-137, Symlin,
tripro-amilina o acetato de pramlintida).
\global\parskip1.000000\baselineskip
(G) Secretagogos de insulina, que aumentan la
producción de insulina estimulando las células beta pancreáticas
como:
(1) asmitiglinida (ácido
(2(S)-cis)-octahidro-\gamma-oxo-\alpha-(fenilmetil)-2H-isoindol-2-butanoico,
sal de calcio, también conocido como hidrato de calcio mituglimida,
KAD 1229 o S 21403);
(2) Ro 34563;
(3) nateglinida
(trans-N-((4-(1-metiletil)ciclohexil)carbonil)-F-fenilalanina,
también conocido como A 4166, AY 4166, YM 026, FOX 988, DJN 608,
SDZ DJN 608, STARLIX, STARSIS, FASTIC, TRAZEC);
(4) JTT 608 (ácido
trans-4-metil-\gamma-oxociclohexanobutanoico);
(5) sulfonilureas como:
- (5a)
- cloropropamida (1-[(p-clorofenil)sulfonil]-3-propilurea, también conocido como DIABINESE);
- (5b)
- tolazamida (TOLINASE o TOLANASE),
- (5c)
- tolbutamida (ORINASE o RASTINON),
- (5d)
- gluburida (1[[p-([2-(5-cloro-o-anisamido)etil]fenil]sulfonil]-3-ciclohexilurea, también conocido como Glibenclamida, DIABETA, MICRONASE, GLYNASE PresTab. o DANOIL);
- (5e)
- glipzida (1-ciclohexil-3-[[p-[2-(5-etilpirazincarboxamido)etil]fenil]sulfonil]urea, también conocido como GLUCOTROL, GLUCOTROL XL, MINODIAB o GLIBENESE),
- (5f)
- glumepirida (1H-pirrol-1-carboxamida, 3-etil-2,5-dihidro-4-metil-N-[2-[4-[[[[(4-metilciclohexil)-amino]carbonil]amino]sulfonil]fenil]etil]-2-oxo-, trans-, también conocido como Hoe -490 o AMARYL);
- (5g)
- acetohexamida (DYMELOR);
- (5h)
- gliclazida (DIAMICRON);
- (5i)
- glipentida (STATICUM);
- (5j)
- gliquidona (GLURENORM), y
- (5k)
- glisolamida (DIABENOR),
(6) bloqueadores de canal de K^{+} entre los
que se incluyen, pero sin limitarse sólo a ellos meglitinidas
como
- (6a)
- Repaglinide (ácido (S)-2-etoxi-4-(2-((3-metil-1-(2-(1-piperidinil)fenil)butil)amino)-2-oxoetil)benzoico, también conocido como AGEE 623, AGEE 623 ZW, NN 623, PRANDIN O NovoNorm);
- (6b)
- imidazolinas; y
- (6c)
- antagonistas de \alpha-2-adrenoceptor;
(7) polipéptido de activación de adenilato
ciclasa pituitario (PacAP);
(8) péptido intestinal vasoactivo (VIP);
(9) análogos de aminoácido; y
(10) activadores de glucocinasa.
\vskip1.000000\baselineskip
(H) Factores de crecimiento como:
(1) factores de crecimiento de tipo insulina
(IGF-1, IGF-2);
(2) neurotrofinas de molécula pequeña;
(3) somatostatina;
(4) péptido de liberación de hormona del
crecimiento (GHRP);
(5) factor de liberación de hormona del
crecimiento (GHRF); y
(6) Fragmentos de hormona del crecimiento
humano.
\vskip1.000000\baselineskip
(I) Inmunomoduladores como:
(1) vacunas;
(2) inhibidores de célula T
(3) anticuerpos monoclonales;
(4) antagonistas de
interleucina-1 (IL-1); y
(5) BDNF.
\vskip1.000000\baselineskip
(J) Otros agentes antidiabéticos:
(1) rHu-glucagon;
(2) análogos de DHEA;
(3) inhibidores de carnitina palmitol
transferasa (CPT);
(4) neurogénesis de islotes;
(5) inhibidores de
\beta-amiloide pancreático; y
(6) moduladores de UCP (proteína de
desacoplamiento) -2 y UCP-3.
\vskip1.000000\baselineskip
Por otra parte, se puede utilizar un segundo
modulador de PPAR, tal como se ha descrito en la sección C, como
tercer agente antidiabético, siempre y cuando sea diferente del
primer modulador de PPAR.
La invención se caracteriza también por un
método de terapia de combinación que comprende la administración de
un inhibidor de reabsorción de glucosa como por ejemplo un inhibidor
de SGLT, y la administración de un modulador de PPAR para el
tratamiento de diabetes o Síndrome X, o los síntomas asociados o
complicaciones de los mismos. La eficacia demostrada de los
inhibidores de SGLT en numerosos modelos de NIDDM valida la utilidad
de este fármaco en solitario para el tratamiento de NIDDM en seres
humanos. Dado que los inhibidores de reabsorción de glucosa tienen
un mecanismo de acción distinto a los moduladores de PPAR, la
combinación que se describe con moduladores de PPAR tiene la
ventaja de reducir la cantidad de cada uno de los fármacos
necesarios para conseguir la eficacia terapéutica o farmacéutica
combinada, en relación con el uso de cada uno de los fármacos en
solitario, reduciéndose así uno o más de los efectos secundarios
negativos, entre los que se incluyen frecuentemente una ganancia de
peso, edema, hipertrofia cardiaca, hepatohipertrofia, hipoglucemia o
hepatoxicidad, o cualquier combinación de ellos.
La invención proporciona un método para el
tratamiento de la diabetes o síndrome X, o los síntomas o
complicaciones asociados de los mismos, en un sujeto, comprendiendo
dicho método la administración a dicho sujeto de una cantidad
conjuntamente efectiva de un inhibidor de reabsorción de glucosa en
combinación con una cantidad conjuntamente efectiva de un modulador
de PPAR. En uno de los aspectos de la invención el modulador de
PPAR es un agonista de PPAR que aumenta la sensibilidad a insulina
en un sujeto. En otro aspecto de la invención, el modulador de PPAR
es un antagonista de PPAR que aumenta la sensibilidad a insulina en
el sujeto. Los métodos para determinar la actividad de
sensibilización a insulina de un agente son muy conocidos dentro de
la especialidad. Por ejemplo, un sensibilizador de la insulina puede
aumentar la tolerancia a la glucosa en un sujeto en un análisis de
tolerancia a la glucosa oral.
La presente invención proporciona también una
composición farmacéutica que comprende uno o más inhibidores de
reabsorción de glucosa, uno o más moduladores de PPAR, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. En uno de los aspectos de la
invención, el modulador de PPAR es un agonista de PPAR que aumenta
la sensibilidad a la insulina en el sujeto. En otro aspecto de la
invención, el modulador de PPAR es un antagonista de PPAR que
aumenta la sensibilidad a la insulina en un sujeto.
En particular, el inhibidor de reabsorción de
glucosa es un inhibidor de SGLT1 y/o SGLT2. Más en particular, el
inhibidor de reabsorción de glucosa se selecciona entre una
propiofenona, una dihidrocalcona, y un derivado de los mismos.
Específicamente, el inhibidor de reabsorción de
glucosa es un compuesto representado por la fórmula V:
en la
que:
Ar es arilo o heteroarilo;
OX es un grupo hidroxi opcionalmente
protegido;
Y es hidrógeno o alquilo; y
Z es glucopiranosilo, pudiendo estar sustituidos
opcionalmente uno o más grupos hidroxi del mismo con uno o más
grupos seleccionados entre
\alpha-D-glucopiranosilo,
alcanoílo, alcoxicarbonilo y alquilo sustituido.
Preferiblemente, Z es
\beta-D-glucopiranosilo.
Un grupo de compuestos de fórmula V preferible
son compuestos de fórmula I en los que los sustituyente son como
los descritos en la patente EE.UU. Nº 6048842, en particular, las
reivindicaciones 2 a 10.
Un grupo preferible de compuestos de fórmula V
son los compuestos de fórmula II en los que los sustituyentes son
como los que se describen en la patente EE.UU. Nº 5830873, en
particular, las reivindicaciones 2 a 8 y 13 a 16.
Un grupo de compuestos de fórmula V preferible
son compuestos de fórmula III en los que los sustituyentes son como
los que se describen en la patente EE.UU. Nº 5767094, en particular,
las reivindicaciones 2, 3, 8 y 9.
Un grupo preferible de compuestos de fórmula V
son compuestos de fórmula IV en los que los sustituyentes son como
se describen en las patentes EE.UU. Nº 5731292 y 5424406, en
particular, las reivindicaciones 4 a 13 de la patente EE.UU. Nº
5731292 y las reivindicaciones 6 a 13 y 15 a 18 de la patente EE.UU.
Nº 5424406.
Preferiblemente, el inhibidor de reabsorción de
glucosa se selecciona entre T-1095 y
T-1095A:
T-1095A es un inhibidor
selectivo y potente de SGLT en el riñón. T-1095 es
un pro-fármaco y se convierte a su forma activa
10995A en el hígado. Se ha demostrado que la administración oral de
T-1095 suprime los niveles de glucosa en sangre
elevados al potenciar la excreción de glucosa en modelos de roedores
de IDDM y NIDDM. El tratamiento durante 3 semanas a 6 meses con
T-1095 redujo los niveles de glucosa y HbA1c en
sangre, tanto en ayunas como con alimentación, en modelos de
roedores diabéticos (rata diabética inducida por estreptozotocina
(STZ), ratones KK amarillos, ratones db/db, ratas gordas diabéticas
Zucker y ratas GK). Por otra parte, se produjo una disminución de
la hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, y el desarrollo de
microalbúminuria en ratones KK amarillos y otros modelos de ratones
diabéticos. Los resultados del análisis de tolerancia a la glucosa
oral y los estudios de calambres euglucémicos hiperinsulinémicos
revelaron la mejora de la tolerancia a la glucosa y la reducción de
la resistencia a la insulina. No se observó ningún signo de adición
de peso, infección en los tractos urinarios, desequilibrio de
electrolito en plasma, cambios en la ingestión de alimento, acceso
hipoglucémico agudo ni tampoco cambios patológicos en el riñón
durante el tratamiento con T-1095. La presencia de
carbonato puede impartir selectividad de SGLT. Para el
SGLT-1, intestinal, T-1095A es un
sustrato mejor que T-1095. Se hidroliza el
profármaco in vivo para producir T-1095A que
también es un mejor sustrato para la inhibición de
SGLT-2 en el riñón.
T-1095 o T-1095A
pueden protegerse con uno o más grupos protectores de hidroxilo o
diol, cuyos ejemplos se han enumerado en la sección A.
Para su uso en medicina, la sal o las sales de
los compuestos de fórmula I, II, III, IV o V se refieren a sales
farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Sin embargo, pueden ser
útiles otras sales para la preparación de los compuestos según la
presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables. Entre
los ácidos orgánicos o inorgánicos representativos se incluyen, sin
limitarse sólo a ellos, ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico,
perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico,
glicólico, láctico, succínico, maléico, fumárico, málico,
tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico,
hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamoico,
2-naftalensulfónico,
p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico,
sacarínico, o trifluoroacético. Entre las sales básicas/catiónicas
representativas se incluyen, sin limitarse sólo a ellas, benzatina,
cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina,
procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, o
zinc. Los compuestos de fórmula I, II, III, IV o V o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos puede incluir una sal
intramolecular de los mismos, o un solvato o hidrato de los
mismos.
La utilidad de los compuestos, composiciones y
combinaciones que se han descrito para tratar trastornos del
metabolismo de la glucosa y los lípidos se puede determinar con
arreglo a los procedimientos conocidos en la especialidad (ver los
documentos de referencia que se enumeran más adelante), así como
todos los procedimientos descritos en las patentes EE.UU. Nº
5424406, 5731292, 5767094, 5830873 y 6048842. El compuesto se puede
administrar al paciente a través de cualquier ruta de
administración convencional, incluyendo, pero sin limitarse sólo a
ellas, administración intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular,
intradérmica, y parenteral. Preferiblemente, las formulaciones
están destinadas a administración oral.
La presente invención proporciona también
composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más inhibidores de
reabsorción de glucosa y uno o más moduladores de PPAR en asociación
con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La dosis diaria de los productos puede variar
dentro de un amplio intervalo comprendido entre 1 y 1000 mg por ser
humano adulto al día. Para administración oral, preferiblemente, se
proporcionan las composiciones en forma de tabletas que contienen
0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100,
150, 200, 250, o 500 miligramos del ingrediente activo para el
ajuste según los síntomas de la dosis al paciente que se está
tratando. Se pueden administrar los compuestos en un régimen de 1 a
2 veces al día. No obstante, las dosis pueden variar dependiendo de
las necesidades de cada paciente, la gravedad del estado patológico
que se esté tratando y el compuesto que se emplee. Se puede recurrir
al uso de una administración diaria o una dosificación
post-periódica. Preferiblemente, estas composiciones
se encuentran en formas de dosis unitarias como tabletas, píldoras,
cápsulas, polvos, granulados, soluciones o suspensiones parenterales
esterilizadas, aerosoles con dosificador o pulverizadores líquidos,
gotas, ampollas, dispositivos auto-inyectores o
supositorios; para administración parenteral oral, intranasal,
sublingual o rectal, o para administración por inhalación o
insulflado. Alternativamente, la composición puede presentarse en
una forma adecuada para su administración una vez a la semana o una
vez al mes; por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble de un
compuesto activo, como por ejemplo una sal decanoato, para
proporcionar una preparación depot para inyección intramuscular.
Para preparar composiciones sólidas como tabletas, se mezcla el
principal ingrediente o ingredientes activos con un vehículo
farmacéutico, v.g., ingredientes para tableteado convencionales como
almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido
esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros
diluyentes farmacéuticos, v.g., agua, para formar una composición
de pre-formulación sólida que contiene una mezcla
homogénea de uno o más inhibidores de reabsorción de glucosa y uno
o más moduladores de PPAR, o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos. Al referirse a estas composiciones de
pre-formulación como homogéneas, se pretende
referirse a que el ingrediente o los ingredientes activos se
dispersan uniformemente en toda la composición de manera que la
composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosis
igualmente efectivas, como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta
composición de pre-formulación sólida se subdivide
pues en formas de dosis unitarias del tipo que se ha descrito antes
que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente o
ingredientes activos de la presente invención. Las tabletas o
píldoras de la nueva composición se pueden recubrir o formar en
compuesto de otra forma para proporcionar la forma de dosis que
proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la
tableta o píldora puede comprender un componente de dosis interior
y de dosis exterior, presentándose éste último en forma de un
recubrimiento sobre el primero. Los dos componentes pueden ir
separados por una capa entérica que sirve parar resistir a la
disgregación en el estómago y permite que el componente interior
pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Se pueden
utilizar diversos materiales para dichas capas entéricas o
recubrimientos, incluyendo dichos materiales una serie de ácidos
poliméricos con materiales como shellac, alcohol cetílico y acetato
de celulosa.
Las formas líquidas en las que se pueden
incorporar las composiciones nuevas de la presente invención para
su administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas,
siropes adecuadamente aromatizados, suspensiones oleosas o acuosas
y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de
semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de
cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Entre los agentes de dispersión o suspensión adecuados para
suspensiones acuosas se incluyen gomas sintéticas y naturales como
tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetil celulosa
sódica, metil celulosa, polivinil pirrolidona o gelatina. Las
formas líquidas en agentes de dispersión o suspensión adecuadamente
aromatizados también pueden incluir gomas sintéticas y naturales,
como por ejemplo tragacanto, acacia, metil celulosa y similares.
Para administración parenteral, son deseables las soluciones o
suspensiones esterilizadas. Se emplean preparaciones isotónicas que
contienen generalmente conservantes adecuados cuando se desea una
administración intravenosa.
Ventajosamente, las combinaciones de uno o más
inhibidores de reabsorción de glucosa y uno o más moduladores de
PPAR de la presente invención se pueden administrar en una sola
dosis diaria, o se puede administrar la dosis diaria total en dosis
divididas en dos, tres o cuatro veces al día. Por otra parte, es
posible administrar uno o más inhibidores de reabsorción de glucosa
y/o uno o más moduladores de PPAR según la presente invención en
una forma intranasal por uso tópico de vehículos intranasales
adecuados, o a través de parches de la piel transdérmicos conocidos
entre las personas especializadas en la técnica. Para su
administración en forma de un sistema de suministro transdérmico,
la administración de la dosis será, naturalmente, continua en lugar
de intermitente en todo el régimen de dosis.
Por ejemplo, para administración oral en forma
de tableta o cápsula, el componente de fármaco activo puede
combinarse con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, no
tóxico oral, como etanol, glicerol, agua y similares. Por otra
parte, cuando sea deseable o necesario, se pueden incorporar también
en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes de disgregación y
agentes colorantes adecuados. Entre los aglutinantes adecuados se
incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales como
glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas
naturales y sintéticas como acacia, tragacanto y oleato sódico,
estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato
sódico, cloruro sódico y similares. Entre los agentes disgregantes
se incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar,
bentonita, goma de xantana y similares.
Cuando la presente invención está dirigida a la
administración de una combinación, los compuestos pueden
co-administrarse simultáneamente, sucesivamente, o
en una sola composición farmacéutica. Cuando los compuestos se
administran por separado, el número de dosis de cada compuesto que
se administra al día no tiene por qué ser necesariamente el mismo,
v.g., cuando uno de los compuestos pueda tener una duración de
actividad mayor y, por lo tanto, se administre con menor
frecuencia.
Las dosis óptimas que se administren pueden ser
determinadas fácilmente por las personas especializadas en la
técnica, y variarán según el compuesto utilizado en particular, la
concentración de la preparación, el modo de administración y el
avance del estado patológico. Por otra parte, los factores asociados
con el paciente en particular que se esté tratando, incluyendo la
edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de administración
supondrán también la necesidad de ajustar la dieta.
Las nuevas composiciones de la presente
invención se pueden administrar también en forma de sistemas de
suministro de liposoma, como por ejemplo vesículas unilamelares
pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas
multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos
lípidos, incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellos lípidos
anfipáticos como fosfatidil colinas, esfingomielinas, fosfatidil
etanolaminas, fosfatidil colinas, cardiolipinas, fosfatidil
serinas, fosfatidil gliceroles, ácidos fosfatídicos, fosfatidil
inositoles, diacil trimetilamonio propanos, diacil dimetilamonio
propanos y estearil amina, lípidos neutros, como triglicéridos, y
combinaciones de ellos. Pueden contener colesterol o pueden estar
libres de colesterol.
Se puede deducir de la fórmula V y de las otras
fórmulas descritas que algunos de los compuestos de las
composiciones de la presente invención pueden tener uno o más átomos
de carbono asimétricos en su estructura. Se pretende que la
presente invención incluya dentro de su alcance las formas
isoméricas estereoquímicamente puras de los compuestos, así como
sus racematos. Las formas isoméricas estereoquímicamente puras
pueden obtenerse aplicando los principios conocidos en la técnica.
Los diastereómeros pueden separarse a través de métodos de
separación física como cristalización fraccionada y técnicas
cromatográficas, y los enantiómeros pueden separarse entre sí por
cristalización selectiva de las sales diastereoméricas con ácidos o
bases ópticamente activos o por cromatografía quiral. Los
estereoisómeros puros pueden prepararse también por síntesis a
partir de materiales de partida estereoquímicamente puros o
empleando reacciones estereoespecíficas.
Algunos de los compuestos de las composiciones
de la presente invención pueden tener varios isómeros individuales,
como por ejemplo trans- y cis-, y varias uniones \alpha y \beta
(por debajo y por encima del plano del dibujo). Por otra parte,
cuando los procesos para la preparación de los compuestos según la
invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros
pueden separarse a través de técnicas convencionales, como
cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar como un
estereoisómero único o en la forma racémica como una mezcla de
varios estereoisómeros posibles. Las formas no racémicas pueden
obtenerse por síntesis o por resolución. Los compuestos pueden
resolverse por ejemplo en sus componentes enantiómeros a través de
técnicas convencionales, como formación de pares diastereoméricos
por formación de sal. Los compuestos pueden resolverse también a
través de la unión covalente con un auxiliar quiral, seguido de la
separación cromatográfica y/o la separación cristalográfica, y la
eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, se pueden
resolver los compuestos por cromatografía quiral. A no ser que se
señale de otro modo, se pretende que el alcance de la presente
invención cubra todos los isómeros o estereoisómeros por sí mismos,
así como las mezclas de isómeros cis- y trans-, mezclas de
diastereómeros y mezclas racémicas de enantiómeros (isómeros
ópticos), también.
El efecto terapéutico del inhibidor de
reabsorción de glucosa que se administra en combinación con el
modulador de PPAR en el tratamiento de la diabetes, síndrome X o los
síntomas o complicaciones asociados puede demostrarse a través de
métodos conocidos dentro de la especialidad. Los ejemplos que se
exponen a continuación de tratamiento combinado con inhibidores de
SGLT y agonistas de PPAR \gamma tienen como fin ilustrar la
invención.
Para examinar el efecto de
T-1095 en combinación con un agonista de PPAR
\gamma, se trataron ratones db/db hembra (6-7
semanas de vida, Jackson Labs, ME) diariamente durante 11 días con
vehículo (0,5% de metil celulosa), rosiglitazone (0,1
mpk-10 mpk, Avandia), T-1095 (100
mpk) o rosiglitazone más T-1095 (100 mpk). Los
ratones (n = 8 animales/grupo) recibieron los compuestos de ensayo o
vehículo por cebadura oral en un volumen de 10 ml/kg de peso
corporal. Se registró el peso corporal el 1ía 1, antes de la
dosificación, y los días 4, 8 y 11. Dieciocho horas después de la
última dosis, se pesó a los ratones y se les anestesió con
CO_{2}/O_{2} (70:30). Se desangró a los ratones con un
punzamiento en el seno retro-orbital en tubos de de
polipropileno heparinizados de 2 mL sobre hielo.
A continuación, se analizaron las muestras de
plasma para determinar la glucosa, la insulina y los triglicéridos
utilizando un reactivo Trinder (Sigma Diagnostics), Elisa (Alpco) y
GPO-Trinder (Sigma Diagnostics), respectivamente.
En la tabla 2 y en las figuras 1-3 (ver los valores
en la tabla 2 para averiguar la importancia estadística) se
muestran los resultados.
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Se extirparon los hígados, se pesaron y se
congelaron. En la tabla 4 y en la figura 4 se muestran los
resultados (*p<0,01 frente a 1 mg/kg de rosiglitazone en
solitario, **p<0,05 frente a 10 mg/kg de rosiglitazone en
solitario). Se puede medir el peso del corazón de manera
análoga.
En la tabla 4 y la figura 5 se muestra el cambio
de peso corporal (gramos) (p<0,001 frente a 1 mg/kg
vehículo,
** p<0,01 frente a 1 mg/kg de rosiglitazone en solitario, ***p<0,001 frente a 10 mg/kg de rosiglitazone en solitario).
** p<0,01 frente a 1 mg/kg de rosiglitazone en solitario, ***p<0,001 frente a 10 mg/kg de rosiglitazone en solitario).
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Los inhibidores de SGLT y los agonistas de
PPAR\gamma tienen diferentes mecanismos de acción. Se puede
observar un mejor control glucémico, medido como la disminución de
glucosa en plasma, insulina en plasma o triglicéridos en plasma, o
una combinación de ellos, a concentraciones más bajas de
rosiglitazone cuando se administra en combinación con
T-1095. Por consiguiente, puede hacerse evidente un
desplazamiento hacia la izquierda en la curva de respuesta a dosis
para el efecto de rosiglitazone en los parámetros indicados. Por
otra parte, la ganancia de peso observada tras el tratamiento con
agonistas de PPAr\gamma es menos pronunciada cuando se da con el
inhibidor de SGLT, ya que la promoción de los inhibidores de SGLT de
la excreción urinaria de glucosa y la pérdida de calorías del
cuerpo se demuestra por una reducción del peso o ganancia de peso.
Asimismo, dado que los inhibidores de SGLT promueven una diuresis
moderada, el edema (y la ganancia de peso edematosa) comúnmente
observado tras el tratamiento con agonistas de PPAR\gamma puede
ser menos pronunciado o estar ausente. Esto se puede demostrar por
una reducción del aumento del peso del corazón inducido por agonista
de PPAR \gamma. Una reducción de la cantidad de rosiglitazone
necesaria para conseguir eficacia, a su vez, mejora el perfil de
efectos secundarios. Los menores efectos secundarios pueden incluir
estados patológicos como una mayor peso del hígado, hígado graso,
ganancia del peso corporal, ganancia del peso del corazón,
edema, hipertrofia cardíaca, hepatohipertrofia, hipoglucemia, y hepatotoxicidad o cualquier combinación de ellos.
edema, hipertrofia cardíaca, hepatohipertrofia, hipoglucemia, y hepatotoxicidad o cualquier combinación de ellos.
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Para examinar el efecto de
T-1095 en combinación con un agonista de
PPAR\gamma, se trataron ratones db/db hembra (6-7
semanas de vida, Jackson Labs, ME) diariamente durante 11 días con
vehículo (0,5% de metil celulosa), un agonista de PPAR\gamma como
rosiglitazone (10 mpk, Avandia), T-1095 (3, 10, 30 o
100 mpk) o rosiglitazone más T-1095. Los ratones (n
= 8 animales/grupo) recibieron los compuestos de ensayo o vehículo
por cebadura oral en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal. Se
registró el peso corporal el día 1, antes de la dosis, y los días
4, 8, 11. Dieciocho horas después de la dosis final, se pesó a los
ratones y se les anestesió con CO_{2}/O_{2} (70:30). A
continuación, se desangró a los ratones con un punzamiento en el
seno retro-orbital en tubos de polipropileno
heparinizados de 2 mL sobre hielo. Se analizaron las muestras de
plasma para determinar la glucosa, la insulina y los triglicéridos
utilizando reactivo Trinder (Sigma Diagnostics), Elisa (Alpco) y
GPO-Trinder (Sigma Diagnostics), respectivamente. Se
extirparon los hígados y los corazones, se pesaron y se congelaron.
En la tabla 5 se muestran los resultados.
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Se extirparon los hígados, se pesaron y se
congelaron. En la tabla 6 y en la figura 6 se muestran los
resultados (*p<0,001 frente a rosiglitazone en solitario,
**p<0,05 frente a rosiglitazone en solitario). Se puede medir el
peso del corazón de manera análoga.
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En la tabla 7 y la figura 7 se muestra el cambio
de peso corporal (gramos) (p<0,005 frente a vehículo, **
p<0,05 frente a rosiglitazone en solitario, ***p<0,001 frente
a rosiglitazone en solitario)
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Los inhibidores de SGLT y los agonistas de
PPAR\gamma tienen diferentes mecanismos de acción. Se puede
observar un mejor control glucémico, medido como la disminución de
glucosa en plasma, insulina en plasma o triglicéridos en plasma, o
una combinación de ellos, a concentraciones más bajas de
T-1095 cuando se administra en combinación con
rosiglitazone. Por consiguiente, puede hacerse evidente un
desplazamiento hacia la izquierda en la curva de respuesta a dosis
para el efecto de T-1095 en los parámetros
indicados. Por otra parte, la ganancia de peso observada tras el
tratamiento con agonistas de PPAr\gamma es menos pronunciada
cuando se da con el inhibidor de SGLT, ya que la promoción de los
inhibidores de SGLT de la excreción urinaria de glucosa y la
pérdida de calorías del cuerpo se demuestra por una reducción del
peso o ganancia de peso. Asimismo, dado que los inhibidores de SGLT
promueven una diuresis moderada, el edema (y la ganancia de peso
edematosa) comúnmente observado tras el tratamiento con agonistas
de PPAR\gamma puede ser menos pronunciado o estar ausente. Esto
se puede demostrar por una reducción del aumento del peso del
corazón inducido por agonista de PPAR \gamma. Una reducción de la
cantidad de rosiglitazone necesaria para conseguir eficacia, a su
vez, mejora el perfil de efectos secundarios. Los menores efectos
secundarios pueden incluir estados patológicos como una mayor peso
del hígado, hígado graso, ganancia del peso corporal, ganancia del
peso del corazón, edema, hipertrofia cardíaca, hepatohipertrofia,
hipoglucemia, y hepatotoxicidad o cualquier combinación de
ellos.
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Para examinar el efecto de
T-1095 en combinación con agonista de PPAR \gamma,
se trataron ratas ZDF macho (8 semanas de vida/GMI) diariamente,
durante 28 días con vehículo (0,5% metil celulosa), un agonista de
PPAR \gamma como rosiglitazone (0,1 mg/kg-10
mg/kg, AVANDIA), T-1095 (3-100
mg/kg) o rosiglitazone combinado con T-1095. Las
ratas (n = 8 animales/grupo) recibieron los compuestos de ensayo o
vehículo por cebadura oral en un volumen de 2 ml/kg de peso
corporal. Se registró el peso corporal el día 1, antes de la
dosificación, y dos veces a la semana durante el período de tiempo
que duró el estudio. El día antes de la dosis final, se sometió a
ayuno a los animales durante toda la noche. Una hora después de la
última dosis, se pesó a las ratas y se las anestesió con
CO_{2}/O_{2} (70:30). A continuación, se desangró a las ratas
por un punzamiento en el seno retro-orbital en
tubos de polipropileno heparinizados de 2 mL sobre hielo. A
continuación, las ratas redibieron una prueba de desafío con
glucosa (2 g/kg p.o) y se las colocó en jaulas de metabolismo para
recoger la orina (4 horas). A continuación se sacrificó a los
animales y se extrajeron las almohadillas de grasa epididimal,
hígados y corazones, se pesaron y se congelaron para el examen
histológico. A continuación, se analizaron las muestras de plasma
para determinar la glucosa, HbA1c, insulina, hematocrito, niveles de
fármaco en plasma y triglicéridos. Se miden el volumen de orina y
las proteínas, glucosa, osmolaridad, electrolitos (Na, K, Cl), BUN,
creatinina de la orina.
Los inhibidores de SGLT y los agonistas de
PPAR\gamma tienen distintos mecanismos de acción. Se puede
observar un mayor control glucémico medido como la disminución de
glucosa en plasma, HbA1c, insulina en plasma o triglicéridos en
plasma, o una combinación de ellos, a concentraciones más bajas de
agonistas de PPAR\gamma cuando se administran en combinación con
T-1095. Por lo tanto, es evidente un desplazamiento
hacia la izquierda en la curva de respuesta a dosis para el efecto
de agonistas de PPAR\gamma sobre los parámetros indicados. Por
otra parte, la ganancia de peso observada tras el tratamiento con
agonistas de PPAR\gamma es menos pronunciada cuando se administra
con el inhibidor de SGLT, ya que la promoción de inhibidores de SGLT
de la excreción urinaria de glucosa y la pérdida de calorías del
cuerpo queda demostrada por una reducción en el peso o la ganancia
de peso. Asimismo, dado que los inhibidores de SGLT promueven una
diuresis moderada, el edema (la ganancia de peso edematosa) que se
observa comúnmente tras el tratamiento con agonistas de PPAR\gamma
es menos pronunciado o está ausente. Esto se puede demostrar a
través de una reducción del aumento del peso del corazón inducido
por agonista de PPAR\gamma. Una reducción de la cantidad de
agonistas de PPAR\gamma necesaria para conseguir eficacia, a su
vez, mejora el perfil de los efectos secundarios. Los efectos
secundarios que disminuyen pueden incluir estados patológicos como
hígado graso, mayor peso del hígado, ganancia de peso del cuerpo,
ganancia del peso del corazón, edema, hipertrofia cardíaca,
hepatohipertrofia, hipoglucemia y hepatotoxicidad o cualquier
combinación de ellos.
\vskip1.000000\baselineskip
Para examinar el efecto de
T-1095 en combinación con un agonista de
PPAR\gamma, se trató ratones db/db macho (6 semanas de vida/
Jackson Labs, ME) diariamente durante 28 días con vehículo (0,5%
metil celulosa) un agonista de PPAR\gamma como
MCC-555 (3 mg/kg-30 mg/kg),
T-1095 (3-100 mg/kg) o
MCC-555 más T-1095. Los ratones (n
= 8 animales/grupo) recibieron un compuesto de ensayo o vehículo por
cebadura oral en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal. Se
registró el peso corporal el día 1, antes de la dosis, y dos veces a
la semana durante todo el período que duro el estudio. Una hora
después de la última dosis, se pesó a los ratones y se los
anestesió con CO_{2}/O_{2} (70:30). A continuación, se desangró
a los ratones por un punzamiento en el seno
retro-orbital en tubos de polipropileno
heparinizados de 2 mL sobre hielo. A continuación, se sometió a
ayuno a los ratones durante toda la noche y se los desangró con una
grapa en la cola antes de recibir una prueba de desafío con glucosa
(2 g/kg p.o). Se recogió la sangre a los 30, 60, 120 y 180 minutos
después de la prueba de desafío. A continuación, se sacrificaron
los animales y se extirparon almohadillas de grasa epididimal,
hígados, y corazones, se pesaron y se congelaron para el examen
histológico. A continuación, se examinaron las muestras de plasma
para determinar la glucosa, HbA1c, insulina y triglicéridos. En la
tabla 8 y la tabla 9 se muestran los resultados.
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Se extirpan los hígados y los corazones, se
pesan y se congelan. En la tabla 10 se muestran los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los inhibidores de SGLT y los agonistas de
PPAR\gamma tienen diferente mecanismos de acción. Se puede
observar un mayor control glucémico medido como la disminución de
glucosa en plasma, HbA1c, insulina en plasma o triglicéridos en
plasma, o una combinación de ellos, a concentraciones más bajas de
agonistas de PPAR\gamma cuando se administran en combinación con
T-1095. Por lo tanto, es evidente un desplazamiento
hacia la izquierda en la curva de respuesta a dosis para el efecto
de agonistas de PPAR\gamma sobre los parámetros mencionados. Por
otra parte, la ganancia de peso observada tras el tratamiento con
agonistas de PPAR\gamma es menos pronunciada cuando se administra
con el inhibidor de SGLT, ya que la promoción de inhibidores de SGLT
de la excreción urinaria de glucosa y la pérdida de calorías del
cuerpo queda demostrada por una reducción en el peso o la ganancia
de peso. Asimismo, dado que los inhibidores de SGLT promueve una
diuresis moderada, el edema (la ganancia de peso edematosa) que se
observa comúnmente tras el tratamiento con agonistas de PPAR\gamma
es menos pronunciado o está ausente. Esto puede explicar el aumento
del peso del corazón que se observa típicamente tras el tratamiento
con rosiglitazone. Si bien MCC-555 no produjo ningún
cambio significativo en el peso del corazón en este estudio, se
anticipa que el inhibidor de SLGT debería prevenir o reducir el
aumento del peso del peso asociado con la terapaia de agonista
PPAR\gamma crónica. Una reducción de la cantidad de agonistas de
PPAR\gamma necesaria para conseguir eficacia, debería a su vez
mejorar el perfil de efectos secundarios. La inesperada mejora
puede observarse en efectos secundarios como hígado graso, mayor
peso del hígado, ganancia de peso del cuerpo, ganancia del peso del
corazón, edema, hipertrofia cardíaca, hepatohipertrofia,
hipoglucemia y hepatotoxicidad o cualquier combinación de
ellos.
Los estudios que se han descrito demuestran que
la administración oral de T-1095 en combinación con
uno o más moduladores de PPAR mejora el estado de los marcadores de
diabetes melitus, como son los niveles de glucosa e insulina en
sangre. Estos estudios también demuestran que la administración oral
de T-1095 en combinación con uno o más moduladores
de PPAR, en particular TZD como rosiglitazone, redujeron el peso
corporal o la ganancia de peso corporal, así como el peso del
hígado, en comparación con la administración de los moduladores de
PPAR en solitario.
Según esto, para el tratamiento de la diabetes,
en particular diabetes melitus de tipo II, o síndrome X, se puede
emplear un compuesto de fórmula I, II, III, IV o V en combinación
con uno o más moduladores de PPAR, preferiblemente agonistas de
PPAR que aumentan la sensibilidad a la insulina, comprendiendo la
administración de dosis orales repetidas del compuesto de fórmula I
en el intervalo comprendido entre aproximadamente 25 y 1000 mg una
vez o dos veces al día y la dosis repetida del agente o agentes
anti-diabéticos en dosis conjuntamente efectivas.
La dosis conjuntamente efectiva para los moduladores de PPAR que se
han descrito aquí puede ser determinada fácilmente por las personas
especializadas en la técnica, en función de las directrices de dosis
convencionales. En particular, dicha administración combinada puede
ser efectiva para llevar a efecto la reducción del peso corporal,
ganancia de peso corporal, peso del hígado o ganancia del peso del
hígado en un sujeto.
Adicionalmente, se puede utilizar un método que
comprende (a) la administración a un sujeto de una cantidad
conjuntamente efectiva de un inhibidor de reabsorción de la glucosa;
y (b) la administración al sujeto de una cantidad conjuntamente
efectiva de un modulador de PPAR para reducir el peso corporal, la
ganancia del peso corporal, o el peso del hígado en un sujeto que
lo necesita, pudiéndose realizar la
co-administración en cualquier orden o
proporcionando las cantidades conjuntamente efectivas el efecto
terapéutico deseado.
Asimismo, se puede emplear un método que
comprende (a) la administración a un sujeto de una cantidad
conjuntamente efectiva de un inhibidor de reabsorción de glucosa; y
(b) la administración de una cantidad conjuntamente efectiva de un
modulador de PPPAR para controlar el peso corporal, la ganancia de
peso corporal, el peso del hígado, o la ganancia del peso del
hígado de un sujeto que tiene diabetes, síndrome X o los síntomas o
complicaciones asociados, pudiéndose realizar la administración
combinada en cualquier orden y proporcionando las cantidades
conjuntamente efectivas combinadas el efecto terapéutico
deseado.
Las dosis óptimas que se administran pueden ser
determinadas fácilmente por la personas especializada en la técnica
y variarán según el compuesto utilizado en particular, el modo de
administración, la concentración de la preparación y el avance del
estado patológico. Por otra parte, factores asociados con el
paciente tratado en particular, entre los que se incluyen el sexo,
la edad y el peso del paciente, la dieta, el momento de
administración y las enfermedades concomitantes, supondrán la
necesidad de ajustar la dosis.
La memoria descriptiva que se ha expuesto hasta
aquí instruye sobre los principios de la presente invención,
teniendo como propósito los ejemplos ilustrar la invención.
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ovary syndrome. N. Engl. J. Med. 340:
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Claims (29)
1. Un inhibidor de reabsorción de glucosa en
combinación con un modulador de PPAR para su uso en terapia, siendo
el inhibidor de reabsorción de la glucosa un compuesto de fórmula
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un isómero óptico, enantiómero,
diastereómero, racemato o mezcla racémica de los mismos, éster o sal
farmacéuticamente aceptable de los
mismos,
en la que:
Ar es arilo o heteroarilo;
OX es un grupo hidroxi opcionalmente
protegido;
Y es hidrógeno o alquilo; y
Z es glucopiranosilo, pudiendo estar sustituidos
opcionalmente uno o más grupos hidroxi del mismo con uno o más
grupos seleccionados entre
\alpha-D-glucopiranosilo,
alcanoílo, alcoxicarbonilo y alquilo sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El uso de un inhibidor de reabsorción de
glucosa en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o
profilaxis de diabetes, síndrome X, o los síntomas o las
complicaciones asociados en un sujeto; comprendiendo dicho
tratamiento o profilaxis la administración de dicho inhibidor de la
reabsorción de la glucosa a dicho sujeto en combinación con un
modulador de PPAR, siendo dicha co-administración
simultánea, secuencial en cualquier orden, o en una composición
farmacéutica única, y siendo dicho inhibidor de reabsorción de la
glucosa un compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un isómero óptico, enantiómero,
diastereómero, racemato o mezcla racémica de los mismos, éster o sal
farmacéuticamente aceptable de los
mismos,
en la que:
Ar es arilo o heteroarilo;
OX es un grupo hidroxi opcionalmente
protegido;
Y es hidrógeno o alquilo; y
Z es glucopiranosilo, pudiendo estar sustituidos
opcionalmente uno o más grupos hidroxi del mismo con uno o más
grupos seleccionados entre
\alpha-D-glucopiranosilo,
alcanoílo, alcoxicarbonilo y alquilo sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
3. La combinación de la reivindicación 1 o el
uso de la reivindicación 2, seleccionándose la diabetes o síndrome
X, o síntomas o complicaciones asociados de los mismos, entre IDDM,
NIDDM, IGT, IFG, obesidad, nefropatía, neuropatía, retinopatía,
aterosclerosis, síndrome de ovario poliquístico, hipertensión,
isquemia, accidente cerebro vascular, enfermedad cardíaca,
trastorno de colon irritable, inflamación y cataratas.
4. La combinación de la reivindicación 1 o el
uso de la reivindicación 2, siendo la diabetes o síndrome X, o
síntomas o complicaciones de los mismos IDDM.
5. La combinación de la reivindicación 1 o el
uso de la reivindicación 2, siendo la diabetes o síndrome X, o
síntomas o complicaciones de los mismos NIDDM.
6. La combinación de la reivindicación 1 o el
uso de la reivindicación 2, siendo la diabetes o síndrome X, o
síntomas o complicaciones de los mismos IGT ó IFG.
7. La combinación de la reivindicación 1 o el
uso de la reivindicación 2, inhibiendo dicha terapia, tratamiento o
profilaxis el inicio de la diabetes o síndrome X o los síntomas o
las complicaciones asociados con ellas en un
sujeto.
sujeto.
8. La combinación de la reivindicación 7
derivándose dicho inicio desde un estado
pre-diabético a NIDDM.
9. La combinación de la reivindicación 1 o el
uso de la reivindicación 2, inhibiendo dicha terapia, tratamiento o
profilaxis el avance de un estado pre-diabético en
un sujeto a un estado patológico diabético.
10. La combinación o uso de la reivindicación 9
siendo dicho estado pre-diabético IGT o IFG.
11. La combinación o uso de la reivindicación 9,
previniendo dicha terapia, tratamiento o profilaxis el avance de un
estado pre-diabético a un estado patológico
diabético.
12. Una composición farmacéutica que comprende
un inhibidor de reabsorción de la glucosa, un modulador de PPAR, y
un vehículo farmacéuticamente aceptable, siendo el inhibidor de
reabsorción de glucosa un compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un isómero óptico, enantiómero,
diastereómero, racemato o mezcla racémica de los mismos, éster o sal
farmacéuticamente aceptable de los
mismos,
en la que:
Ar es arilo o heteroarilo;
OX es un grupo hidroxi opcionalmente
protegido;
Y es hidrógeno o alquilo; y
Z es glucopiranosilo, pudiendo estar sustituidos
opcionalmente uno o más grupos hidroxi del mismo con uno o más
grupos seleccionados entre
\alpha-D-glucopiranosilo,
alcanoílo, alcoxicarbonilo y alquilo sustituido.
\newpage
13. Un proceso para formular una composición
farmacéutica, que comprende la formulación en combinación de un
inhibidor de reabsorción de glucosa, un modulador de PPAR que
aumenta la sensibilidad a la insulina y un vehículo
farmacéuticamente aceptable, siendo el inhibidor de reabsorción de
la glucosa un compuesto de fórmula
(V):
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un isómero óptico, enantiómero,
diasterómero, racemato o mezcla racémica de los mismos, éster o una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la
que:
Ar es arilo o heteroarilo;
OX es un grupo hidroxi opcionalmente
protegido;
Y es hidrógeno o alquilo; y
Z es glucopiranosilo, pudiendo estar sustituidos
opcionalmente uno o más grupos hidroxi del mismo con uno o más
grupos seleccionados entre
\alpha-D-glucopiranosilo,
alcanoílo, alcoxicarbonilo y alquilo sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un proceso para fabricar una composición
farmacéutica que comprende el mezclado de uno o más inhibidores de
reabsorción de la glucosa en combinación con un modulador de PPAR
para la preparación de un medicamento para tratar un estado
patológico seleccionado entre IDDM, NIDDM, IGT, IFG, obesidad,
nefropatía, neuropatía, retinopatía, aterosclerosis, síndrome
ovárico poliquístico, hipertensión, isquemia, accidente
cerebrovascular, enfermedad cardíaca, trastorno de colon irritable,
inflamación, y cataratas, siendo el inhibidor de reabsorción de la
glucosa un compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un isómero óptico, enantiómero,
diastereómero, racemato o mezcla racémica de los mismos, éster, o
una sal farmacéuticamente aceptable de ellos, en la
que:
Ar es arilo o heteroarilo;
OX es un grupo hidroxi opcionalmente
protegido;
Y es hidrógeno o alquilo; y
Z es glucopiranosilo, pudiendo estar sustituidos
opcionalmente uno o más grupos hidroxi del mismo con uno o más
grupos seleccionados entre
\alpha-D-glucopiranosilo,
alcanoílo, alcoxicarbonilo y alquilo sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
15. La combinación de cualquiera de las
reivindicaciones 1, 9 y 11, el uso de cualquiera de las
reivindicaciones 2, 9, 11, la composición farmacéutica de la
reivindicación 12, el proceso de la reivindicación 13, o el proceso
de la reivindicación 14, siendo el modulador de PPAR un agonista de
PPAR\gamma.
16. La combinación de la reivindicación 1 o el
uso de la reivindicación 2, siendo el modulador de PPAR una
tiozolidindiona o un sensibilizador de insulina no
tiazolidindiona.
17. La combinación de cualquiera de las
reivindicaciones 1, 9 y 11, el uso de cualquiera de las
reivindicaciones 2, 9 y 11, la composición farmacéutica de la
reivindicación 12, el proceso de la reivindicación 13, o el proceso
de la reivindicación 14 seleccionándose el modulador de PPAR
entre:
(a) rosiglitazone;
(b) pioglitazone;
(c) troglitazone;
(d) isaglitazone;
(e) 5-BTZD;
(f) JT-SO1
(g) KRP-297;
(h) farglitazar;
(i) risarestal
(j) YM 440;
(k) NN 2344;
(l) NN 622;
(m) AR-H039242;
(n) fenofibrato; y
(o) bexaroteno.
\vskip1.000000\baselineskip
18. La combinación de la reivindicación 1 o el
uso de la reivindicación 2, comprendiendo además dicha terapia,
tratamiento o profilaxis la administración a dicho sujeto de un
tercer agente antidiabético.
19. La combinación o el uso de la reivindicación
18, seleccionándose el tercer agente antidiabético entre:
(aa) insulinas;
(bb) análogos de insulina;
(cc) moduladores de secreción de insulina; y
(dd) secretagogos de insulina.
\vskip1.000000\baselineskip
20. El uso de la reivindicación 19, siendo la
diabetes o síndrome X, o los síntomas y las complicaciones asociadas
con ellos IDDM.
\newpage
21. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
2-11 y 15-20, siendo el inhibidor de
reabsorción de la glucosa un compuesto de fórmula (IV):
en la que Ar es un grupo arilo,
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, R^{2} es un
átomo de hidrógeno, un grupo acilo, o un grupo
\alpha-D-glucopiranosilo, o
R^{1} y R^{2} pueden combinarse para formar un grupo metileno
sustituido, R^{3} y R^{4} son cada uno de ellos un átomo de
hidrógeno o un grupo acilo, y OR^{5} es un grupo hidroxi
protegido o sin proteger o un grupo alcoxi
inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
22. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
2-11 y 15-20, siendo el inhibidor de
reabsorción de la glucosa un compuesto de fórmula (III):
en la que R' es un grupo alcanoílo
inferior, y R'' es un átomo de hidrógeno, o R' es un átomo de
hidrógeno y R'' es un grupo alcoxicarbonilo
inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
23. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
2-11 y 15-20, siendo el inhibidor de
reabsorción de la glucosa un compuesto de fórmula (II):
en la que X es un átomo de oxígeno,
un átomo de azufre o un grupo metileno, OY es un grupo hidroxi
protegido o sin proteger, Z es un grupo
\beta-D-glucopiranosilo o un grupo
4-O-(\alpha-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranosilo
en el que uno o más grupos hidroxi de estos grupos puede estar
opcionalmente acilado y la línea discontinua representa la
presencia o ausencia de un enlace
doble.
\newpage
24. Una combinación, uso, composición
farmacéutica o proceso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, siendo el inhibidor de reabsorción de la glucosa un
compuesto de fórmula (I):
en la que OX es un grupo hidroxi
que se puede proteger opcionalmente, Y es un grupo alquilo inferior
y Z es un grupo
\beta-D-glucopiranosilo pudiendo
estar uno o más grupos hidroxi protegidos
opcionalmente.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Una combinación, uso, composición
farmacéutica o proceso de la reivindicación 24, siendo el inhibidor
de reabsorción de la glucosa T-1095 o
T-1095A.
con uno o más grupos de protección
hidroxilo o diol o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Una combinación, uso, combinación
farmacéutica o proceso según la reivindicación 24, siendo el
inhibidor de reabsorción de la glucosa T-1095 o
T-1095A.
o un isómero óptico, enantiómero,
diastereómero, racemato o mezcla racémica del mismo, éster o una sal
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
27. La combinación o el uso de la reivindicación
25 o la reivindicación 26, siendo el inhibidor de reabsorción de la
glucosa T-1095.
28. La combinación o el uso de la reivindicación
25 o la reivindicación 26, siendo el inhibidor de reabsorción de la
glucosa T-1095A.
29. La combinación o el uso de la reivindicación
25 o la reivindicación 26, estando presente T-1095 o
T-1095A en una cantidad suficiente para reducir la
excursión de glucosa en plasma tras una comida.
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