JP2008531707A - 医薬品 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
Willson T. M.およびWhali, W., Curr. Opin. Chem. Biol., 1, pp235-241 (1997) Willson T. M.ら, J. Med. Chem., 43, P527-549 (2000) H. Keller および W. Wahli, Trends Endocrinol. Metab. 291-296, 4 (1993) J. M. Lehmannら, J. Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995) Nesto R.W. ら, 2003, Circulation, 108, 2941-2948 Guan Y.ら;2001, Kidney Int. 60, 14-30 Gabow P.A., 1993, N.Engl.J.Med. 329 : 332-342 Hongyu Liら, 2004, Kidney International 66; 1926-1938
({2-エチル-4-[({4-({4-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1-ピペラジニル}メチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)チオ]フェニル}オキシ)酢酸:
2-{4-[{2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]-2-メチルフェノキシ}-2-メチルプロパン酸:
である。
これらの実験に使用したホルモンおよび阻害剤は以下のとおり:ADH([アルギニン]-バソプレシン、Sigma, St. Louis, Mo);塩酸アミロライド(Sigma);NPPB(Biomol Research, Plymouth Meeting ,PA)、塩酸ベラパミル(ICN Biomedical, Aurora, OH)。GI262570X(ファルグリタザル)は、GlaxoSmithKline Medicinal Chemistryにより提供されたものであるが、これは米国特許第6294580号に記載のとおりに調製することができる。
MDCK-C7細胞培養:
MDCK-C7細胞を、5%CO2-95%O2混合ガスを含む37℃の加湿インキュベーター中で増殖させた。最初に、上記の細胞を75 cm2フラスコ中で増殖させ、Earle塩、非必須アミノ酸およびL-グルタミンを含む最小培地(MEM;Gibco/BRL, Grand Island, New York, USA)を供給し、10%ウシ胎仔血清(Sigma)、26 mM NaHCO3を補充してpH 7.0に調整した。コンフルエント細胞をトリプシン処理によって継代培養し、この細胞を、Transwellチャンバー(Costar, Cambridge, Mass., USA)の底を形成するNucleoporeポリカーボネートメンブレンの上に播種した(5.4 x 104 細胞/cm2)。このTranswellチャンバーを、特別に設計された組織培養プレート中に配置して2つのコンパートメントのシステムを形成し、この表層側と基底側の両方に培養液を加えた。培養液は、1週間に3回吸引して交換した。細胞は、73代継代と96代継代の間で使用した。
電気生理学的研究:
コンフルエントMDCK-C7細胞(10〜16日)を含むNucleoporeフィルター(4.7 cm2)をTranswellチャンバーから取り外し、Ussingチャンバー(World Precision Instruments, Sarasota, Flo)の左右中間部に固定した。上記チャンバーの各半分はそれぞれ、電圧電極用の開口部(上皮膜の近く)と電流電極用の開口部(チャンバーの反対側)とを有するテーパー型の液体コンパートメントを含んでいた。この液体チャンバーは、一定温度(37℃)を保つためにウォータージャケットされていた。上記細胞は無血清MEMに浸した。この培養液は5%CO2/O2ガスリフトを用いてチャンバー内を循環させた。電極は、短絡回路条件下(SCC;短絡回路電流)[Ussing, 1951]でモニターされる正味のイオン流を測定するため、電圧固定型増幅器(電流電圧固定型;World Precision Instruments)に接続した。経上皮抵抗値は、上皮全体に2mVパルスを印加し、SCCに結果として生じた偏差を測定することによって算出した。培養液から得られるデータは、1000 W cm2を超える抵抗値を維持した場合のみ使用した。経上皮抵抗値(細胞生存の指標)は、各電気生理学的実験の全持続時間を通して、200秒毎に2000μVパルスで上皮組織をパルスすることによりモニターした。抵抗値は、結果として生じた電流偏差からオームの法則を用いて算出した。
短絡回路電流の測定は、培養液中の単層の腎細胞を横切るイオン輸送を評価するために利用することができる。慣例により、正の偏差は、表層膜が浸っている培養液から漿膜が浸っている培養液へのカチオン移動(再吸収)、または漿膜から表層膜へのアニオン移動(分泌)を示す。[アルギニン]-バソプレシンを用いたMDCK-C7細胞の刺激(ADH、100 mU/ml)は多相応答を生じ、この応答においては、1分以内に起こるイオン輸送の即時ピーク(図1B)および次の2〜5分間にわたるより持続的な最大応答と、次の30分間にわたって処理前のベースラインへと減少するその後の持続性応答との両方から成る短絡回路電流の急激な増加(図1AおよびB)が見られる。後者の持続性応答は、上皮性Na+チャネル(ENaC)を通じた輸送を表すために示した。しかし、このその後の持続性短絡回路電流(SCC)応答を阻害するのはアミロライドのみであり、このことは、ADHに対する初期の応答が、他のトランスポーターに媒介される事象を表していたことを示唆している。
Claims (16)
- ヒトなどの哺乳動物の異常なイオン流出を伴う腎疾患または症状の治療方法であって、hPPARγモジュレーターまたはその塩もしくは溶媒和物の投与を含んでなる、前記方法。
- hPPARγモジュレーターが、hPPARγアゴニストまたはその塩もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の方法。
- hPPARγモジュレーターが、ファルグリタザルまたはロシグリタゾンである、請求項2に記載の方法。
- 前記疾患または症状が、常染色体優性多発性嚢胞腎である、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 異常なイオン流出を伴う腎疾患または症状の治療において使用するための医薬品製剤であって、hPPARγモジュレーターまたはその塩もしくは溶媒和物を、少なくとも1種の医薬担体と共に含む、前記製剤。
- 常染色体優性多発性嚢胞腎の治療において使用するための、請求項5に記載の医薬組成物。
- hPPARγモジュレーターが、hPPARγアゴニストまたはその塩もしくは溶媒和物である、請求項5または6に記載の医薬組成物。
- hPPARγモジュレーターが、ファルグリタザルまたはロシグリタゾンである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 異常なイオン流出を伴う腎疾患または症状の治療において使用するための、hPPARγのモジュレーターまたはその塩もしくは溶媒和物。
- 常染色体優性多発性嚢胞腎の治療において使用するための、請求項9に記載のhPPARγモジュレーター。
- hPPARγアゴニストまたはその塩もしくは溶媒和物である、請求項9または10に記載のhPPARγモジュレーター。
- ロシグリタゾンまたはファルグリタザルである、請求項11に記載のhPPARγモジュレーター。
- 異常なイオン流出を伴う腎疾患または症状の治療のための医薬品の製造における、hPPARγモジュレーターまたはその塩もしくは溶媒和物の使用。
- 前記疾患が常染色体優性多発性嚢胞腎である、請求項13に記載の使用。
- 前記hPPARγモジュレーターがhPPARγアゴニストである、請求項13に記載の使用。
- 前記hPPARγモジュレーターが、ロシグリタゾンまたはファルグリタザルである、請求項15に記載の使用。
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