JP2004529915A - グルコース再吸収阻害剤およびpparモジュレーターを含んで成る併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本出願は、2001年4月4日出願の米国仮出願第60/281,429号明細書(われわれの訴訟事件簿番号第ORT−1409号)からの優先権を主張し、その出願は引用することにより本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【0002】
本発明は、糖尿病およびシンドロームXの治療もしくは予防のための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【0003】
糖尿病は、動物における炭水化物、脂肪およびタンパク質の代謝に影響を及ぼす慢性障害である。
【0004】
全糖尿病症例のおよそ10%を含んで成る1型糖尿病は、以前、インスリン依存型糖尿病(「IDDM」)もしくは若年型糖尿病と称された。この疾患は、膵のβ細胞によるインスリン分泌機能の進行性の喪失を特徴とする。この特徴はまた、膵疾患にその起源を有する非特発性もしくは「続発性」糖尿病によっても共有される。1型糖尿病は、以下の臨床兆候もしくは症状、すなわち、持続性に上昇された血漿グルコース濃度もしくは高血糖;多尿症;多渇症および/もしくは過食症;網膜症、腎症およびニューロパシーのような慢性微小血管合併症;ならびに、失明、終末期腎疾患、四肢切断および心筋梗塞につながる可能性がある高脂血症および高血圧のような大血管合併症と関連する。
【0005】
2型糖尿病(非インスリン依存型糖尿病もしくはNIDDM)は、グルコース代謝の調節不全および損なわれたインスリン感受性を伴う代謝障害である。2型糖尿病は、通常成人で発症し、そして十分なインスリンを利用もしくは作成することの身体の無能を伴う。標的組織で観察されるインスリン抵抗性に加え、2型糖尿病に罹っている患者は、相対的インスリン欠乏症を有する。すなわち、患者は、所定の血漿グルコース濃度について予測されるより低いインスリンレベルを有する。2型糖尿病は、以下の臨床兆候もしくは症状、すなわち、持続性に上昇された血漿グルコース濃度もしくは高血糖;多尿症;多渇症および/もしくは過食症;網膜症、腎症およびニューロパシーのような慢性微小血管合併症;ならびに、失明、終末期腎疾患、四肢切断および心筋梗塞につながる可能性がある高脂血症および高血圧のような大血管合併症を特徴とする。
【0006】
インスリン抵抗性症候群(IRS)、代謝性症候群もしくは代謝性シンドロームXともまた呼ばれるシンドロームXは、診断的冠動脈カテーテル留置の約2%で認識される。しばしば障害するそれは、耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖障害(IFG)、高インスリン血症、インスリン抵抗性、脂質代謝異常(例えば高トリグリセリド、低HDL)、高血圧および肥満を包含する、2型糖尿病および心血管系疾患の症状もしくは発症の危険因子を提示する。
【0007】
IDDM患者の治療は、多様な供給源(例えばヒト、ウシ、ブタインスリン)由来であることができる外因性インスリンの投与に一貫して集中されてきた。異種の種の物質の使用は、活性を制限する影響を有しかつ所望の血糖降下効果を達成するためにより大用量に対する漸増性の要求をもたらす、抗インスリン抗体の形成を生じさせる。
【0008】
2型糖尿病の典型的治療は、食餌および運動に関する生活習慣改善を用いて血糖レベルを可能な限り正常に近く維持すること、および、必要な場合は、抗糖尿病薬、インスリンもしくはそれらの組合せでの治療に集中する。食餌管理により制御することができないNIDDMは経口抗糖尿病薬で治療する。
【0009】
インスリン抵抗性は全部のシンドロームX患者で常に治療されるわけではないとは言え、空腹時血糖レベルが正常より高いがしかし糖尿病の診断基準でないかもしれない前糖尿病状態(例えばIGT、IFG)を表す患者は、いくつかの国々(例えばドイツ)で、糖尿病を予防するためにメトホルミンで治療されている。抗糖尿病薬は、付随する併存疾患の治療のための薬理学的作用物質(例えば高血圧のための降圧薬、脂血症のための抗高脂血症薬)と組合せられるかもしれない。
【0010】
第一列の治療法は、典型的には、メトホルミンおよびスルホニル尿素、ならびにチアゾリジンジオンを包含する。メトホルミン単剤療法は、とりわけ肥満かつ/もしくは脂質代謝異常でもまたある2型糖尿病患者を治療するための第一列の選択である。メトホルミンに対する適切な応答の欠如は、しばしば、スルホニル尿素、チアゾリジンジオンもしくはインスリンと組合せのメトホルミンでの治療があとに続く。スルホニル尿素単剤療法(全部の世代の薬物を包含する)もまた普遍的な第一列の治療の選択肢である。別の第一列療法の選択はチアゾリジンジオンであるかもしれない。α−グルコシダーゼ阻害剤もまた第一および第二列の療法として使用する。経口抗糖尿病薬単剤療法に適切に応答しない患者は、前述の作用物質の組合せ剤を投与される。血糖制御を経口抗糖尿病薬単独で維持することができない場合は、インスリン療法を単剤療法としてもしくは経口抗糖尿病薬と組合せでのいずれかで使用する。
【0011】
高脂血症の治療における1つの最近の発展は、直接尿中への過剰のグルコースの排泄に焦点をあてている。SGLTの特異的阻害剤が、IDDMおよびNIDDMのげっ歯類モデルで尿中のグルコースの排泄を増大させかつ血糖レベルを低下させることが示された。
【発明の開示】
【0012】
本発明は、糖尿病、シンドロームX、または関連する症状もしくは合併症の治療もしくは予防のための方法および組成物を特徴とする。本発明は、糖尿病もしくはシンドロームX、または関連する症状もしくは合併症に悩まされる被験者における、こうした病状の治療方法を提供し、前記方法は、糖尿病もしくはシンドロームX、または関連する症状もしくは合併症の治療のために、1種もしくはそれ以上のグルコース再吸収阻害剤を投与すること、および1種もしくはそれ以上のPPARモジュレーターを投与することを含んで成る。
【0013】
本発明の一局面は、グルコース再吸収阻害剤、PPARモジュレーターおよび製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、グルコース再吸収阻害剤、PPARモジュレーターおよび製薬学的に許容できる担体を一緒に処方することを含んで成る製薬学的組成物の処方方法も提供する。
【0014】
本発明の一態様は、被験体における糖尿病もしくはシンドロームX、またはそれらの関連する症状もしくは合併症の治療方法であり、前記方法は、共同して有効な量のグルコース再吸収阻害剤を前記被験体に投与すること、および共同して有効な量のPPARモジュレーターを前記被験体に投与することを含んで成り、前記組合せ投与は所望の治療効果を提供する。
【0015】
本発明の別の態様は、被験体における糖尿病もしくはシンドロームX、またはそれらの関連する症状もしくは合併症の発症の阻害方法であり、前記方法は、共同して有効な用量のグルコース再吸収阻害剤を前記被験体に投与すること、および共同して有効な量のPPARモジュレーターを前記被験体に投与することを含んで成り、前記組合せ投与は所望の予防効果を提供する。
【0016】
開示される方法において、糖尿病もしくはシンドロームX、またはそれらの関連する症状もしくは合併症は、IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥満、腎症、ニューロパシー、網膜症、アテローム硬化症、多嚢胞性卵巣症候群(polycystic ovary syndrome)もしくは多嚢胞性卵巣症候群(polycystic ovarian syndrome)、高血圧、虚血、卒中、心疾患、過敏性腸障害、炎症および白内障から選択される。
【0017】
IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥満、腎症、ニューロパシー、網膜症、アテローム硬化症、多嚢胞性卵巣症候群(polycystic ovary syndrome)もしくは多嚢胞性卵巣症候群(polycystic ovarian syndrome)、高血圧、虚血、卒中、心疾患、過敏性腸障害、炎症および白内障から選択される病状を治療するための医薬の製造のための1種もしくはそれ以上のPPARモジュレーターと組合せの1種もしくはそれ以上のグルコース再吸収阻害剤の使用もまた本発明に包含する。
【0018】
本発明の他の特徴および利点は、詳述される開示、実施例、および付属として付けられる請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【0019】
全部の糖尿病患者は、彼らの遺伝的および環境的背景に関係なく、共通にインスリンの明らかな欠如もしくは不十分なインスリン機能を有する。血液から筋および脂肪組織へのグルコースの輸送はインスリン依存性であるため、糖尿病患者はグルコースを十分に利用する能力を欠き、それは血中のグルコースの望ましくない蓄積(高血糖)につながる。慢性の高血糖はインスリン分泌の減少につながり、かつ、増大されたインスリン抵抗性に寄与し、そして、結果として、血糖濃度は、糖尿病が自己悪化されるように増大される(Diabetologia,1985,“Hyperglycaemia as an inducer as well as a consequence of impaired isle cell function and insulin resistance:implications for the management of diabetes”,Vol.28,p.119);Diabetes Cares,1990,Vol.13,No.6,“Glucose Toxicity”,pp.610−630)。従って、高血糖を治療することにより、前述の自己悪化の循環は、糖尿病の予防もしくは治療が可能にされるように中断される。
【0020】
R.Rieveleyへの米国特許第6,153,632号明細書は、糖尿病(1型、耐糖能異常[「IGT」]および2型)の治療のためであることが述べられる方法および組成物を開示し、それは、糖尿病の治療のための経口で摂取されるインスリン、注入されるインスリン、スルホニル尿素、ビグアニドもしくはα−グルコシダーゼ阻害剤の1種もしくはそれ以上と一緒に、治療量の1種もしくはそれ以上のインスリン感作物質を組み込む。
【0021】
一局面によれば、本発明は、PPARモジュレーター、好ましくはPPARδアゴニスト、およびSGLT阻害剤、好ましくはSGLT2阻害剤もしくは選択的SGLT2阻害剤の組合せ剤を特徴とする。
A.用語
いくつかの用語を、下および本開示を通じてのそれらの使用により定義する。
【0022】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「アルキル」および「アルコキシ」は、単独で使用されようと置換基の部分として使用されようと、1ないし8個の炭素原子、もしくはこの範囲内のいずれかの数を有する直鎖、環状および分枝状鎖のアルキルを包含する。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、2−ブテニル、2−ブチニル、n−ペンチル、3−(2−メチル)ブチル、2−ペンチル、2−メチルブチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、2−ヘキシルおよび2−メチルペンチルを包含する。アルコキシ基は、前述された直鎖もしくは分枝状鎖アルキル基から形成される酸素エーテルである。アルキルおよびアルコキシ基は、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、オキソ、OH、アミノ、カルボキシルおよびアルコキシから選択される1ないし5、好ましくは1ないし3個の基で独立に置換されていてもよい。アルキルおよびアルコキシ基はまた、1個もしくはそれ以上のPEG基(ポリエチレングリコール)に独立に連結されてもよい。
【0023】
本明細書で使用されるところの「アシル」という用語は、単独で使用されようと置換基の部分として使用されようと、有機酸からのヒドロキシル基の除去により生じる2ないし6個の炭素原子(分枝状もしくは直鎖)を有する有機基を意味する。アシル基は、例えば、場合によっては置換されるC2−20アルカノイル基、低級アルコキシ−低級アルカノイル基、場合によっては置換される低級アルコキシカルボニル基、場合によっては置換されるベンゾイル基、場合によっては置換されるフェノキシカルボニル基、または対応するアミノ酸のカルボキシル基からヒドロキシ基を除去することにより得られるアミノ酸残基(ここで、前記残基中のアミノ基および/もしくはカルボキシル基は慣習的保護基により保護されていてもよい)である。本明細書で使用されるところの「Ac」という用語は、単独で使用されようと置換基の部分として使用されようと、アセチルを意味する。
【0024】
「アリール」は、限定されるものでないがフェニル、1−もしくは2−ナフチルなどを挙げることができる炭素環芳香族基である。炭素環芳香族基は、ハロゲン、OH、CN、メルカプト、ニトロ、アミノ、シアノ、場合によっては置換されるC1−C8−アルキル、場合によっては置換されるアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル−アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、ホルミル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルカノイルオキシ、フェニル、カルバモイル、カルボキサミド、二低級アルキルカルバモイルオキシ、フェノキシカルボニルオキシ基、低級アルキレンジオキシ、ベンゾイルオキシ、アルキル−CO−O−、アルキル−O−CO−、−CONH2、アルキル−O−CO−O−もしくはアルキル−CO−NH−でのその上の水素原子の1ないし3個の独立した置換により置換されていてもよい。具体的に説明するアリール基は、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、
【0025】
【化1】
【0026】
フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシエチルフェニル、アセトアミドフェニル、トルイル、キシリル、ジメチルカルバミルフェニルなどを包含する。「Ph」もしくは「PH」はフェニルを示す。
【0027】
本明細書で使用されるところの「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子ならびにN、OおよびSから選択される1から3個までのヘテロ原子よりなる安定な5もしくは6員の単環もしくは二環芳香族環系を表す。ヘテロアリール基はいずれのヘテロ原子もしくは炭素原子で結合してもよく、それは安定な構造の創製をもたらす。ヘテロアリール基の例は、限定されるものでないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾピラゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリルもしくはキノリニルを挙げることができる。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル、チオフェニル、フラニルおよびキノリニルを包含する。ヘテロアリール基が置換される場合、ヘテロアリール基は、ハロゲン、OH、CN、メルカプト、ニトロ、アミノ、シアノ、場合によっては置換されるC1−C8−アルキル、場合によっては置換されるアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル−アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、ホルミル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルカノイルオキシ、フェニル、カルバモイル、カルボキサミド、二低級アルキルカルバモイルオキシ、フェノキシカルボニルオキシ基、低級アルキレンジオキシ、ベンゾイルオキシ、アルキル−CO−O−、アルキル−O−CO−、−CONH2、アルキル−O−CO−O−もしくはアルキル−CO−NH−から独立に選択される1ないし3個の置換基を有していてもよい。
【0028】
「複素環(heterocycle)」、「複素環(heterocyclic)」および「ヘテロシクリル」という用語は、最低1個の炭素原子を含有する環中に最低1個のヘテロ原子を有する、例えば4ないし7員の単環、7ないし11員の二環もしくは10ないし15員の三環系である、場合によっては置換される完全にもしくは部分的に飽和の環状基を指す。ヘテロ原子を含有する複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子およびイオウ原子から選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有していてもよく、ここで窒素およびイオウヘテロ原子は場合によっては酸化されていてもよい。窒素原子は場合によっては四級化されていてもよい。複素環基はいずれのヘテロ原子もしくは炭素原子で結合されていてもよい。
【0029】
例示的単環複素環基は、ピロリジニル;オキセタニル;ピラゾリニル;イミダゾリニル;イミダゾリジニル;オキサゾリル;オキサゾリジニル;イソキサゾリニル;チアゾリジニル;イソチアゾリジニル;テトラヒドロフリル;ピペリジニル;ピペラジニル;2−オキソピペラジニル;2−オキソピペリジニル;2−オキソピロリジニル;4−ピペリドニル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロチオピラニル;テトラヒドロチオピラニルスルホン;モルホリニル;チオモルホリニル;チオモルホリニルスルホキシド;チオモルホリニルスルホン;1,3−ジオキソラン;ジオキサニル;チエタニル;チイラニル;などを包含する。例示的二環複素環基は、キヌクリジニル;テトラヒドロイソキノリニル;ジヒドロイソインドリル;ジヒドロキナゾリニル(3,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニルのような);ジヒドロベンゾフリル;ジヒドロベンゾチエニル;ジヒドロベンゾチオピラニル;ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン;ジヒドロベンゾピラニル;インドリニル;イソクロマニル;イソインドリニル;ピペロニル;テトラヒドロキノリニル;などを包含する。ヘテロアリール基が置換される場合、ヘテロシクリルはハロゲン、OH、CN、メルカプト、ニトロ、アミノ、シアノ、場合によっては置換されるC1−C8−アルキル、場合によっては置換されるアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル−アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、ホルミル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルカノイルオキシ、フェニル、カルバモイル、カルボキサミド、二低級アルキルカルバモイルオキシ、フェノキシカルボニルオキシ基、低級アルキレンジオキシ、ベンゾイルオキシ、アルキル−CO−O−、アルキル−O−CO−、−CONH2、アルキル−O−CO−O−もしくはアルキル−CO−NH−から選択される1ないし5、好ましくは1ないし3個の基で独立に置換されていてもよい。
【0030】
「組成物」という用語は、指定される量の指定される成分を含んで成る生成物、ならびに、指定される量の指定される成分の組合せから直接もしくは間接的に生じるいかなる生成物も包含することを意図している。
【0031】
「組合せ投与」という用語は、その中で:1)2種もしくはそれ以上の作用物質を実質的に同様の時間に被験体に投与する、および;2)2種もしくはそれ以上の作用物質を、重なり合うもしくは付随してもよいかもしくはしなくてもよい独立した間隔で異なる時間に被験体に投与する、共投与を包含する。
【0032】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、治療、観察もしくは実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【0033】
本明細書で使用されるところの「PPARモジュレーター」という用語は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体のアゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニストを指す。該モジュレーターは、選択的にもしくは優先的に、PPARα、PPARγもしくは双方の受容体に影響を及ぼすかもしれない。好ましくは、該モジュレーターはインスリン感受性を増大させる。一局面によればモジュレーターはPPARγアゴニストである。
【0034】
糖尿病、シンドロームXおよび関連する症状もしくは合併症は、IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥満、腎症、ニューロパシー、網膜症、アテローム硬化症、多嚢胞性卵巣症候群(polycystic ovary syndrome)、多嚢胞卵巣症候群(polycystic ovarian syndrome)、高血圧、虚血、卒中、心疾患、過敏性腸障害、炎症および白内障のような病状を包含する。前糖尿病状態の例はIGTおよびIFGを包含する。
【0035】
同一の組成物に処方されるにしろされないにしろ、開示される製薬学的組成物もしくは開示される薬物の組合せ剤のための治療および予防目的上の有効用量の決定方法が当該技術分野で既知である。治療目的上、本明細書で使用されるところの「共同して有効な量」という用語は、治療されている疾患もしくは障害の症状の軽減を包含する、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床家により探究されている組織系、動物もしくはヒトにおいて生物学的もしくは医学的応答を導き出す、単独もしくは組合せの各有効成分もしくは製薬学的作用物質の量を意味する。予防目的上(すなわち障害の発症もしくは進行を阻害する)、「共同して有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床家により探究されているところの障害の発症もしくは進行を被験者において阻害する(その障害の遅延がグルコース再吸収活性もしくはPPAR活性または双方の調節により媒介される)、単独もしくは組合せの各有効成分もしくは製薬学的作用物質の量を指す。従って、本発明は、例えば(a)各薬物が独立して治療上もしくは予防上有効な量で投与される;(b)組合せ剤中の最低1種の薬物が、単独で投与される場合に治療的以下もしくは予防的以下であるがしかし本発明により第二のもしくは付加的な薬物と組合せで投与される場合に治療的もしくは予防的である量で投与される;または(c)双方の薬物が、単独で投与される場合に治療的以下もしくは予防的以下であるがしかし一緒に投与される場合に治療的もしくは予防的である量で投与される、2種もしくはそれ以上の薬物の組合せ剤を提供する。
【0036】
「保護基」という用語は、官能基を遮蔽するために使用される当該技術分野で既知の部分を指し;保護基はその後の合成変換の間に、または代謝もしくは他のインビボ投与条件により除去されるかもしれない。本発明の化合物の製造工程のいずれかの間に、関係する分子のいずれか上の感受性もしくは反応性の基を保護することが必要かつ/もしくは望ましいかもしれない。これは、Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie編,プレナム プレス(Plenum Press),1973;およびT.W.GreeneとP.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,ジョン ワイリー アンド サンズ(John Wiley & Sons),1999に記述されるもののような慣習的保護基によって達成されるかもしれない。保護基は、当該技術分野で既知の方法を使用して、便宜的な後の段階で除去してもよい。ヒドロキシルおよびジオール保護基の例を下に提供する。
【0037】
ヒドロキシル基のための保護は、メチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルを包含する。
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例は、メトキシメチル、メチルチオメチル、t−ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p−メトキシベンジルオキシメチル、(4−メトキシフェノキシ)メチル、グアヤコールメチル、t−ブトキシメチル、4−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、3−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S−ジオキシド、1−[(2−クロロ−4−メチル)フェニル]−4−メトキシピペリジン−4−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7,8,8−トリメチル−4,7−メタノベンゾフラン−2−イルを包含する。
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例は、1−エトキシエチル、1−(2−クロロエトキシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、t−ブチル、アリル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2,4−ジニトロフェニル、ベンジルおよびポリエチレングリコールエーテルを包含する。
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例は、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、p−フェニルベンジル、2−および4−ピコリル、3−メチル−2−ピコリルN−オキシド、ジフェニルメチル、p,p’−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p−メトキシフェニル)メチル、4−(4’−ブロモフェナシルオキシ)フェニルジフェニルメチル、4,4’,4”−トリス(4,5−ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3−(イミダゾル−1−イルメチル)ビス(4’,4”−ジメトキシフェニル)メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−1’−ピレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1,3−ベンゾジチオラン−2−イル、ならびにベンズイソチアゾリルS,S−ジオキシドを包含する。
シリルエーテル
シリルエーテルの例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルトヘキシルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびt−ブチルメトキシフェニルシリルを包含する。
エステル
エーテルに加え、ヒドロキシル基はエステルとして保護してよい。エステルの例は、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、p−クロロフェノキシ酢酸エステル、p−P−フェニル酢酸エステル、3−フェニルプロピオン酸エステル、4−オキソペンタン酸エステル(レブリン酸エステル)、4,4−(エチレンジチオ)ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル、アダマントエート、クロトン酸エステル、4−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、p−フェニル安息香酸エステル、2,4,6−トリメチル安息香酸エステル(メシトエート)およびポリエチレングリコールエステルを包含する。
炭酸エステル
単酸エステルの例は、メチル、9−フルオレニルメチル、エチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(フェニルスルホニル)エチル、2−(トリフェニルホスホニオ)エチル、イソブチル、ビニル、アリル、p−ニトロフェニル、ベンジル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、S−ベンジルチオカルボン酸エステル、4−エトキシ−1−ナフチル、メチルジチオカルボン酸エステルおよびポリエチレングリコール炭酸エステルを包含する。
補助型開裂(assisted cleavage)
補助型開裂の例は、2−ヨード安息香酸エステル、4−アジド酪酸エステル、4−ニトロ−4−メチルペンタン酸エステル、o−(ジブロモメチル)安息香酸エステル、2−ホルミルベンゼンスルホン酸エステル、2−(メチルチオメトキシ)エチル炭酸エステル、4−(メチルチオメトキシ)酪酸エステルおよび2−(メチルチオメトキシメチル)安息香酸エステルを包含する。
雑多なエステル
雑多なエステルの例は、2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシ酢酸エステル、2,6−ジクロロ−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシ酢酸エステル、2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノコハク酸エステル、(E)−2−メチル−2−ブテン酸エステル(チグロエート)、o−(メトキシカルボニル)安息香酸エステル、p−P−安息香酸エステル、α−ナフトエ酸エステル、硝酸エステル、アルキルN,N,N’,N’−テトラメチルホスホロジアミデート、N−フェニルカルバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイルおよび2,4−ジニトロフェニルスルフェン酸エステルを包含する。
スルホン酸エステル
スルホン酸エステルの例は、硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル(メシル酸エステル)、ベンジルスルホン酸エステルおよびトシル酸エステルを包含する。
1,2−および1,3−ジオールの保護
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例は、メチレン、エチリデン、1−t−ブチルエチリデン、1−フェニルエチリデン、(4−メトキシフェニル)エチリデン、2,2,2−トリクロロエチリデン、アセトニド(イソプロピリデン)、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロへプチリデン、ベンジリデン、p−メトキシベンジリデン、2,4−ジメトキシベンジリデン、3,4−ジメトキシベンジリデンおよび2−ニトロベンジリデンを包含する。
環状オルトエステル
環状オルトエステルの例は、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、1−メトキシエチリデン、1−エトキシエチリデン、1,2−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、1−(N,N−ジメチルアミノ)エチリデン誘導体、α−(N,N−ジメチルアミノ)ベンジリデン誘導体および2−オキサシクロペンチリデンを包含する。
シリル誘導体
シリル誘導体の例は、ジ−t−ブチルシリレン基、および1,3−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサニリデン)誘導体を包含する。
B.グルコース再吸収阻害剤
高血糖の一治療方法は、血中グルコース濃度が正常化されるように過剰のグルコースを尿中に直接排泄することである。例えば、腸および腎の絨毛膜中で主に見出されるナトリウム依存性グルコース共輸送体(SGLT)は、グルコース吸収の正常な過程に積極的に関与するタンパク質の一ファミリーである。それらのなかで、SGLT1は腸および腎上皮細胞中に存在する(Leeら,1994)一方、SGLT2は腎の上皮中で見出される(Youら,1995,MacKenzieら,1994)。腸におけるグルコース吸収は、主として、2:1のNa+:グルコース輸送比を伴い、高親和性低容量輸送体SGLT1により媒介される。SAAT1としてもまた知られるSGLT2は、1:1の比でNa+およびグルコースを輸送し、そして低親和性高容量輸送体として機能する。これらのSGLTを表1に特徴づける:
【0038】
【表1】
【0039】
グルコースの腎再吸収はSGLT1およびSGLT2により媒介される(Silvermanら,1992;Deetjenら,1995)。血漿グルコースは糸球体中で濾過され、そして近位尿細管中で経上皮的に再吸収される。SGLT1およびSGLT2は上皮の末端原形質膜中に配置され、そして、それらのエネルギーを、側底膜上に配置されるNa+/K+ ATPアーゼポンプにより創製される内側へのナトリウム勾配から得る。再吸収されれば、上昇された細胞質のグルコースは、その後、促進グルコース輸送体(GLUT1およびGLUT2)により細胞間質空隙に輸送される。従って、SGLTの阻害は、腎におけるグルコース再吸収の抑制により血漿グルコースを低下させる。1日あたり所望の量だけ被験体において尿グルコース排泄を増大させるかもしくは血漿グルコースを減少させるのに十分なもののようなSGLT阻害剤の治療上もしくは予防上有効な量は、当該技術分野で確立された方法を使用して容易に決定することができる。最近、バラ科(Rosaceae)(例えばリンゴ、ナシなど)の樹皮および幹中に存在する天然の配糖体、フロリジンが、腸および腎の絨毛膜に配置されるNa+依存性グルコース共輸送体を阻害することが見出された。Na+依存性グルコース共輸送体の活性を阻害することにより、フロリジンは、血漿中のグルコースレベルが皮下の連日投与を介して長期間正常レベルで制御されるように、腎尿細管のグルコース再吸収を阻害しかつグルコースの排泄を促進する(Journal of Clinical Investigation,1987,Vol.79,p.1510)。
【0040】
1996年12月26日出願の日本国特願平8−347406号明細書、ならびに米国特許第5767094号、同第5830873号および同第6048842号明細書(全部が田辺製薬株式会社(Tanabe Seiyaku Co.,Ltd)へ)は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体の活性を阻害することにより血糖降下活性を有するプロピオフェノン誘導体を開示する。日本国特許第2762903号、同第2795162号、同第2906978号明細書、ならびに米国特許第5424406号および同第5731292号明細書(全部が田辺製薬株式会社(Tanabe Seiyaku Co.,Ltd)へ)は、その尿グルコースを増大させる活性に基づく血糖降下活性を有するジヒドロカルコン誘導体を開示する。
【0041】
とりわけ、米国特許第6048842号明細書は、式I:
【0042】
【化2】
【0043】
[式中、OXは場合によっては保護されていてもよいヒドロキシ基であり、Yは低級アルキル基であり、およびZは1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基が場合によっては保護されていてもよいβ−D−グルコピラノシル基である]
の構造を有する、糖尿病の治療および/もしくは予防に有用な化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩を開示する。
【0044】
式IのOXが保護されるヒドロキシ基である場合、保護基は、フェノール性ヒドロキシ基の保護基であることができるいかなる保護基、例えば、メトキシメチル基のような低級アルコキシ−低級アルキル基;アリル基;および低級アルカノイル基、低級アルコキシ−低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル基、アリールカルボニル基(例えばベンゾイル基)のようなアシル基であってよい。これらの保護基のなかで、好ましいものは、低級アルカノイル基、低級アルコキシ−低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル基のようなアシル基であり、そして、とりわけ好ましいものは低級アルカノイル基および低級アルコキシカルボニル基である。
【0045】
式IのZが、1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基が保護されるβ−D−グルコピラノシル基である場合、保護基は、酸処理、加水分解、還元などのような慣習的方法により容易に除去することができる、ヒドロキシ基のいかなる慣習的保護基であってもよい。1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基が前述の保護基により保護されるβ−D−グルコピラノシル基は、(i)1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基がアシル化されるβ−D−グルコピラノシル基、(ii)2個のヒドロキシ基が結合して、それらの保護基と一緒になって1−低級アルコキシ−低級アルキリデンジオキシ基、ベンジリデンジオキシ基、ホスフィニコジオキシ(phosphinicodioxy)基もしくはカルボニルジオキシ基を形成するβ−D−グルコピラノシル基、および(iii)1もしくは2個のヒドロキシ基がアシル化され、かつ、他の2個のヒドロキシ基が結合して、それらの保護基と一緒になって1−低級アルコキシ−低級アルキリデンジオキシ基、ベンジリデンジオキシ基、ホスフィニコジオキシ基もしくはカルボニルジオキシ基を形成するβ−D−グルコピラノシル基から選択してよい。しかしながら、β−D−グルコピラノシル基のヒドロキシ基の保護基は、上の保護基に制限されると解釈されるべきでなく、そして、生存身体中に本化合物を投与した後に除去されかつβ−D−グルコピラノシル基のヒドロキシ基を生じることができるか、または生存身体中への所望の化合物の吸収を促進することができるか、または生存身体中に本化合物を投与することをより容易にするか、または本化合物の油および/もしくは水中の溶解性を増大させることができるいずれのものであってもよい。
【0046】
β−D−グルコピラノシル基のヒドロキシ基がアシル化される場合、アシル基は、好ましくは、低級アルカノイル基、低級アルコキシ−低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル基、もしくはアリールカルボニル基(例えばベンゾイル基)、または、対応するアミノ酸のカルボキシル基からヒドロキシ基を除去することにより得られるアミノ酸残基(ここで、前記残基中のアミノ基および/もしくはカルボキシル基および/もしくはヒドロキシ基は慣習的保護基により保護されていてもよい)である。アミノ酸残基は、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、セリン、サルコシン、プロリン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、グリシン、トリプトファン、システイン、ヒスチジン、チロシンもしくはバリンのような天然のアミノ酸、またはそれらの対掌体、あるいはそれらのラセミ化合物のカルボキシル基からヒドロキシ基を除去することにより得られる一群を包含する。
【0047】
Zが、β−D−グルコピラノシル基の2個のヒドロキシが結合して、それらの保護基と一緒になって1−低級アルコキシ−低級アルキリデンジオキシ基、ベンジリデンジオキシ基、ホスフィニコジオキシ基もしくはカルボニルジオキシ基を形成するβ−D−グルコピラノシル基である場合は、前記β−D−グルコピラノシル基は、β−D−グルコピラノシル基の4−および6−ヒドロキシ基が結合して、それらの保護基と一緒になって1−低級アルコキシ−低級アルキリデンジオキシ基、ベンジリデンジオキシ基、ホスフィニコジオキシ基もしくはカルボニルジオキシ基を形成するβ−D−グルコピラノシル基であってよい。こうしたβ−D−グルコピラノシル基は、以下の2つの式:
【0048】
【化3】
【0049】
[式中、R7およびR8の一方が水素原子もしくは低級アルキル基でありかつ他方が低級アルコキシ基であるか、または、R7およびR8の一方が水素原子でありかつ他方がフェニル基であるか、または、R7およびR8は結合してオキソ基を形成する]
の1つを有する。
【0050】
β−D−グルコピラノシル基の2個のヒドロキシ基が結合して、それらの保護基と一緒になって1−低級アルコキシ−低級アルキリデンジオキシ基を形成する場合は、1−低級アルコキシ−低級アルキリデンジオキシ基は、好ましくは1−低級アルコキシエチリデンジオキシ基、および、より好ましくは1−メトキシエチリデンジオキシ基もしくは1−エトキシエチリデンジオキシ基である。
【0051】
式IのYは、好ましくは1ないし4個の炭素原子を有するアルキル基、より好ましくはメチル基もしくはエチル基である。
【0052】
式Iのプロピオフェノン誘導体もしくはそれらの製薬学的に許容できる塩は、それらの分子内塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を同様に包含する。
【0053】
加えて、米国特許第5830873号明細書は、式II:
【0054】
【化4】
【0055】
[式中Xは酸素原子、イオウ原子もしくはメチレン基であり、OYは保護されるもしくは保護されないヒドロキシ基であり、Zは、これらの基の1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基が場合によってはアシル化されていてもよいβ−D−グルコピラノシル基もしくは4−O−(α−D−グルコピラノシル)−β−D−グルコピラノシル基であり、そして、点線は二重結合の存在もしくは非存在を意味する]
の構造を有する、糖尿病の治療および/もしくは予防に有用な化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩を開示する。
【0056】
さらに、米国特許第5767094号明細書は、式III:
【0057】
【化5】
【0058】
[式中、R’は低級アルカノイル基でありかつR”は水素原子であるか、もしくは、R’は水素原子でありかつR”は低級アルコキシカルボニル基である]
の構造を有する、糖尿病の治療および/もしくは予防に有用な化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩を開示する。
【0059】
さらに、米国特許第5424406号および同第5731292号明細書は、式IV:
【0060】
【化6】
【0061】
[式中、Arはアリール基であり、R1は水素原子もしくはアシル基であり、R2は水素原子、アシル基もしくはα−D−グルコピラノシル基であるか、または、R1およびR2は一緒に結合して置換メチレン基を形成してよく、R3およびR4はそれぞれ水素原子もしくはアシル基であり、ならびにOR5は保護されるもしくは保護されないヒドロキシ基もしくは低級アルコキシ基である]
の構造を有する、糖尿病の治療および/もしくは予防に有用な化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩を開示する。
【0062】
他のSGLT阻害剤は、アルキルおよびフェニルグルコシド、1−5−イソキノリンスルホニル)−2−メチルピペラジン−HCl(間接的にプロテインキナーゼCを介する)、p−クロロメルクリ安息香酸(PCMB)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCD)、銅およびカドミウムイオン、ならびに三価のランタノイドを包含する。
【0063】
式I、II、III、IVおよびVの化合物は、米国特許第5424406号、同第5731292号、同第5767094号、同第5830873号および同第6048842号明細書に開示される方法により製造できる。
C.PPARモジュレーター
チアゾリジンジオン(TZD)および非チアゾリジンジオンインスリン感作物質は、標的器官および組織でのインスリンの効果を高めることにより末梢インスリン抵抗性を低下させる。これらの薬物は、特異的インスリン応答性遺伝子の転写を増大させる核受容体ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ(PPARγ)を結合かつ活性化することが既知である。PPAR−γアゴニストの例は:
(1)ロシグリタゾン(アバンジア(AVANDIA)として知られる、2,4−チアゾリジンジオン、5−((4−(2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エトキシ)フェニル)メチル)−、(Z)−2−ブテンジオエート(1:1)もしくは5−((4−(2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エトキシ)フェニル)メチル)−2,4−チアゾリジンジオン;BRL 49653、BRL 49653C、BRL 49653c、SB 210232もしくはロシグリタゾンマレイン酸塩としてもまた知られる);
(2)ピオグリタゾン(アクトス(ACTOS)、ザクトス(ZACTOS)もしくはグルスチン(GLUSTIN)として知られる、2,4−チアゾリジンジオン、5−((4−(2−(5−エチル−2−ピリジニル)エトキシ)フェニル)メチル)−、一塩酸塩、(+−)−、もしくは5−((4−(2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ)フェニル)メチル)−2,4−チアゾリジンジオン;AD 4833、U 72107、U 72107A、U 72107E、ピオグリタゾン塩酸塩(USAN)としてもまた知られる);
(3)トログリタゾン(ノスカル(NOSCAL)、レズリン(REZULIN)、ロモジン(ROMOZIN)もしくはプリレイ(PRELAY)として知られる、5−((4−((3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ)フェニル)メチル)−2,4−チアゾリジンジオン;CI 991、CS 045、GR 92132、GR 92132Xとしてもまた知られる);
(4)イサグリタゾン(MCC−555もしくはネトグリタゾンもしくはネオグリタゾンとしてもまた知られる、(+)−5−[[6−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−2−ナフタレニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオン、もしくは5−((6−((2−フルオロフェニル)メトキシ)−2−ナフタレニル)メチル)−2,4−チアゾリジンジオン、もしくは5−(6−(2−フルオロベンジルオキシ)ナフタレン−2−イルメチル)チアゾリジン−2,4−ジオン);および
(5)5−BTZD
のようなチアゾリジンジオンである。
【0064】
付加的には、インスリン感作薬として作用する非チアゾリジンジオンは、限定されるものでないが:
(1)JT−501(JTT 501、PNU−1827、PNU−716−MET−0096、もしくはPNU 182716:イソキサゾリジン−3,5−ジオン、4−((4−(2−フェニル−5−メチル)−1,3−オキサゾリル)エチルフェニル−4)メチル−);
(2)KRP−297(5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−2−メトキシ−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミド、もしくは5−((2,4−ジオキソ−5−チアゾリジニル)メチル)−2−メトキシ−N−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)ベンズアミド);および
(3)ファルグリタザール(Farglitazar)(L−チロシン、N−(2−ベンゾイルフェニル)−o−(2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エチル)−、もしくはN−(2−ベンゾイルフェニル)−O−(2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エチル)−L−チロシン、またはGW2570もしくはGI−262570)
を挙げることができる。
【0065】
他の作用物質もまた、PPARγ、SPPARγおよび/もしくはPPARα/δアゴニスト活性のようなPPARモジュレーター活性を有することが示されている。例を下に列挙する:
(1)AD 5075;
(2)R 119702((+−)−5−(4−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾル−2−イルメトキシ)ベンジル)チアゾリン−2,4−ジオン塩酸塩、またはCI 1037もしくはCS 011);
(3)CLX−0940(ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体αアゴニスト/ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニスト);
(4)LR−90(2,5,5−トリス(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキサン−2−カルボン酸、PPARα/γアゴニスト);
(5)ツラリック(Tularik)(PPARγアゴニスト);
(6)CLX−0921(PPARγアゴニスト);
(7)CGP−52608(PPARアゴニスト);
(8)GW−409890(PPARアゴニスト);
(9)GW−7845(PPARアゴニスト);
(10)L−764406(PPARアゴニスト);
(11)LG−101280(PPARアゴニスト);
(12)LM−4156(PPARアゴニスト);
(13)リサレスタット(Risarestat)(CT−112);
(14)YM 440(PPARアゴニスト);
(15)AR−H049020(PPARアゴニスト);
(16)GW 0072(4−(4−((2S,5S)−5−(2−(ビス(フェニルメチル)アミノ)−2−オキソエチル)−2−ヘプチル−4−オキソ−3−チアゾリジニル)ブチル)安息香酸);
(17)GW 409544(GW−544もしくはGW−409544);
(18)NN 2344(DRF 2593);
(19)NN 622(DRF 2725);
(20)AR−H039242(AZ−242);
(21)GW 9820(フィブラート);
(22)GW 1929(GW 2331として知られる、N−(2−ベンゾイルフェニル)−O−(2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エチル)−L−チロシン、PPARα/γアゴニスト);
(23)SB 219994((S)−4−(2−(2−ベンゾキサゾリルメチルアミノ)エトキシ)−α−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼンプロパン酸、もしくは3−(4−−(2−(N−(2−ベンゾキサゾリル)−N−メチルアミノ)エトキシ)フェニル)−2(S)−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピオン酸、もしくはベンゼンプロパン酸、4−(2−(2−ベンゾキサゾリルメチルアミノ)エトキシ−α−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−、(αS)−、PPARα/γアゴニスト);
(24)L−796449(PPARα/γアゴニスト);
(25)フェノフィブラート(トリコール(TRICOR)、リプコール(LIPCOR)、リパンチル(LIPANTIL)、リピジルミクロ(LIPIDIL MICRO)として知られる、プロパン酸、2−[4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ]−2−メチル−、1−メチルエステル、PPARαアゴニスト);
(26)GW−9578(PPARαアゴニスト);
(27)GW−2433(PPARα/γアゴニスト);
(28)GW−0207(PPARγアゴニスト);
(29)LG−100641(PPARγアゴニスト);
(30)LY−300512(PPARγアゴニスト);
(31)NID525−209(NID−525);
(32)VDO−52(VDO−52);
(33)LG 100754(ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体アゴニスト);
(34)LY−510929(ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体アゴニスト);
(35)ベキサロテン(タルグレチン(TARGRETIN)、タルグレチン(TARGRETYN)、タルグレキシン(TARGREXIN)として知られる4−(1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニル)エテニル)安息香酸;LGD 1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455としてもまた知られる);および
(36)GW−1536(PPARα/γアゴニスト)。
【0066】
PPARモジュレーターの好ましい例は、標的器官および組織でのインスリンの効果を高めることにより末梢インスリン抵抗性を低下させるチアゾリジンジオンおよび非チアゾリジンジオンインスリン感作物質を包含する。これらの薬物は、主として、特異的インスリン応答性遺伝子の転写を増大させる核受容体ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体−γ(PPARγ)を結合かつ活性化する。PPAR−γアゴニストの例は、ロシグリタゾン(アバンジア(Avandia)もしくはBRL−49653)、ピオグリタゾン(アクトス(Actos))、トログリタゾン(レズリン(Rezulin))およびイサグリタゾン(MCC−555としてもまた知られる;それはネオグリタゾンともまた称されるかもしれない)のようなチアゾリジンジオンである。加えて、インスリン感作薬として作用する非チアゾリジンジオンは、限定されるものでないが、JT−501、KRP−297およびGW2570/GI−262570を挙げることができる。
D.付加的な抗糖尿病薬
本発明により第三の抗糖尿病薬として使用することができる抗糖尿病薬は、限定されるものでないが以下を挙げることができる:
(A)限定されるものでないが:
(1)ベキサロテン(タルグレチン(TARGRETIN)、タルグレチン(TARGRETYN)、タルグレキシン(TARGREXIN)として知られる、4−(1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニル)エテニル安息香酸;LGD 1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455としてもまた知られる);
(2)9−cis−レチノイン酸;
(3)AGN−4326(ALRT−4204、AGN−4204、ALRT−326、ALRT−324もしくはLGD 1324としてもまた知られる);
(4)LGD 1324(ALRT 324);
(5)LG 100754;
(6)LY−510929;
(7)LGD 1268(ALRT 268もしくはLG 100268として知られる6−(1,1,4,4,6−ペンタメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフト−7−イルシクロプロプ−1−イル)ニコチン酸);および
(8)LG 100264
を挙げることができるレチノイド−X受容体(RXR)モジュレーター(またインスリン感作薬、)。
(B)他のインスリン感作薬は、限定されるものでないが:
(1)INS−1(D−カイロイノシトール、もしくはD−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロキシシクロヘキサン);
(2)タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP−1B)阻害剤;
(3)グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK3)阻害剤;
(4)ZD2079(ICI D 2079としてもまた知られる、塩化(R)−N−(2−(4−(カルボキシメチル)フェノキシ)エチル)−N−(2−ヒドロキシ−2−フェネチル)アンモニウム)もしくはAZ 40140のようなβ3アドレナリン受容体アゴニスト;
(5)グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤;
(6)フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ阻害剤;
(7)クロミックピコリネート、硫酸バナジル(オキシ硫酸バナジウム);
(8)KP 102(有機バナジウム化合物);
(9)クロミックポリニコチネート;
(10)カリウムチャンネルアゴニストNN 414;
(11)YM 268(5,5’−メチレン−ビス(1,4−フェニレン)ビスメチレンビス(チアゾリジン−2,4−ジオン);
(12)TS 971;
(13)T 174((+−)−5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−2−(2−ナフチルメチル)ベンズオキサゾール);
(14)SDZ PGU 693((+)−trans−2(S−((4−クロロフェノキシ)メチル)−7α−(3,4−ジクロロフェニル)テトラヒドロピロロ(2,1―b)オキサゾル−5−(6H)−オン);
(15)S 15261((−)−4−(2−((9H−フルオレン−9−イルアセチル)アミノ)エチル)安息香酸2−((2−メトキシ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)エチルエステル);
(16)AZM 134(アリザイム(Alizyme));
(17)アリアッド(ARIAD);
(18)R 102380;
(19)PNU 140975(1−(ヒドラジノイミノメチル)ヒドラジノ)酢酸;
(20)PNU 106817(2−(ヒドラジノイミノメチル)ヒドラジノ)酢酸;
(21)NC 2100(5−((7−(フェニルメトキシ)−3−キノリニル)メチル)−2,4−チアゾリジンジオン;
(22)MXC 3255;
(23)MBX 102;
(24)ALT 4037;
(25)AM 454;
(26)JTP 20993(2−(4−(2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ)ベンジル)−マロン酸ジメチルジエステル);
(27)デクスリポタム(Dexlipotam)(5(R)−(1,2−ジチオラン−3−イル)ペンタン酸、(R)−αリポ酸もしくは(R)−チオクト酸としてもまた知られる);
(28)BM 170744(2,2−ジクロロ−12−(p−クロロフェニル)ドデカン酸);
(29)BM 152054(5−(4−(2−(5−メチル−2−(2−チエニル)オキサゾル−4−イル)エトキシ)ベンゾチエン−7−イルメチル)チアゾリジン−2,4−ジオン);
(30)BM 131258(5−(4−(2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾル−4−イル)エトキシ)ベンゾチエン−7−イルメチル)チアゾリジン−2,4−ジオン);
(31)CRE 16336(EML 16336);
(32)HQL 975(3−(4−(2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾル−4−イル)エトキシ)フェニル)−2(S)−(プロピルアミノ)プロピオン酸);
(33)DRF 2189(5−((4−(2−(1−インドリル)エトキシ)フェニル)メチル)チアゾリジン−2,4−ジオン);
(34)DRF 554158;
(35)DRF−NPCC;
(36)CLX 0100、CLX 0101、CLX 0900もしくはCLX 0901;
(37)IκBキナーゼ(IκKB)阻害剤
(38)マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)阻害剤
p38 MAPK刺激物質
(39)ホスファチジルイノシチド三リン酸
(40)インスリン再循環受容体阻害剤
(41)グルコース輸送体4モジュレーター
(42)TNF−αアンタゴニスト
(43)プラズマ細胞分化抗原−1(PC−1)アンタゴニスト
(44)脂肪細胞脂質結合タンパク質(ALBP/aP2)阻害剤
(45)ホスホグリカン
(46)ガルパラン(Galparan);
(47)レセプトロン(Receptron);
(48)島細胞成熟因子;
(49)インスリン増強因子(IPFもしくはインスリン増強因子−1);
(50)結合タンパク質と共役されるソマトメジンC(IGF−BP3、IGF−BP3、ソマトカインとしてもまた知られる);
(51)バイオテック ホールディングス リミテッド(Biotech Holdings Ltd.)もしくはボルケ ファーマシューティカル(Volque Pharmaceutical)により製造される、ダイアブ(Diab)II(V−411として知られる)もしくはグルカニン(Glucanin);
(52)グルコース−6ホスファターゼ阻害剤;
(53)脂肪酸グルコース輸送タンパク質;
(54)糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト;および
(55)グルタミン:フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)モジュレーター
を挙げることができる。
(C)肝のグルコース産生を減少させかつグルコースの取り込みを増大させるビグアニド。例は:
(1)1,1−ジメチルビグアニド(例えば、メトホルミン−デポメド(DepoMed)、メトホルミン−バイオヴェイル コーポレーション(BioVail Corporation)、もしくはメトホルミン(METFORMIN)GR(メトホルミン胃保持ポリマー));および
(2)メトホルミン塩酸塩(LA 6023、BMS 207150、グルコファージ(GLUCOPHAGE)もしくはグルコファージ(GLUCOPHAGE)XRとしてもまた知られる、N,N−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド一塩酸塩
のようなメトホルミンを包含する。
(D)α−グルコシダーゼを阻害するα−グルコシダーゼ阻害剤。α−グルコシダーゼはフルクトースをグルコースに転化して、それにより炭水化物の消化を遅延させる。消化されない炭水化物はその後腸で分解されて、食後のグルコースのピークを低下させる。例は、限定されるものでないが:
(1)アカルボース(AG−5421、Bay−g−542、BAY−g−542、グルコバイ(GLUCOBAY)、プレコース(PRECOSE)、グルコール(GLUCOR)、プランデース(PRANDASE)、グルミダ(GLUMIDA)もしくはアスカロース(ASCAROSE)としてもまた知られる、D−グルコース、O−4,6−ジデオキシ−4−(((1S−(1α,4α,5β,6α))−4,5,6−トリヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−シクロヘキセン−1−イル)アミノ)−α−D−グルコピラノシル−(1−4)−O−α−D−グルコピラノシル−(1−4)−);
(2)ミグリトール(BAY 1099、BAY M 1099、BAY−m−1099、バイグリトール(BAYGLITOL)、ダイアスタボール(DIASTABOL)、グリセット(GLYSET)、ミグリバイ(MIGLIBAY)、ミトルバイ(MITOLBAY)、プルマロール(PLUMAROL)としてもまた知られる、3,4,5−ピペリジントリオール、1−(2−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)−、(2R(2α,3β,4α,5β))−もしくは(2R,3R,4R,5S)−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル−3,4,5−ピペリジントリオール);
(3)CKD−711(0−4−デオキシ−4−((2,3−エポキシ−3−ヒドロキシメチル−4,5,6−トリヒドロキシシクロヘキサン−1−イル)アミノ)−α−b−グルコピラノシル−(1−4)−α−D−グルコピラノシル−(1−4)−D−グルコピラノース);
(4)エミグリテート(BAY o 1248もしくはMKC 542としてもまた知られる、4−(2−((2R,3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル)エトキシ)安息香酸エチルエステル);
(5)MOR 14(N−メチルデオキシノジリマイシンもしくはN−メチルモラノリンとしてもまた知られる、3,4,5−ピペリジントリオール、2−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−、(2R−(2α,3β,4α,5β))−);および
(6)ボグリボース(A71100、AO 128、ベイスン(BASEN)、グルスタット(GLUSTAT)、ボグリスタット(VOGLISTAT)としてもまた知られる、3,4−ジデオキシ−4−((2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル)アミノ)−2−C−(ヒドロキシメチル)−D−エピ−イノシトール、もしくはD−エピ−イノシトール、3,4−ジデオキシ−4−((2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル)アミノ−2−C−(ヒドロキシメチル)−
を挙げることができる。
(E)インスリンは、通常のもしくは短時間作用型、中間作用型および長時間作用型インスリン、注入不可能もしくは吸入型インスリン、組織選択的インスリン、グリコホスホキニン(D−カイロイノシトール)、天然のアミノ酸配列中に小さな差異を伴うインスリン分子のようなインスリン類似物およびインスリンの小分子模倣物(インスリン模倣物)、ならびにエンドソームモジュレーターを包含する。例は、限定されるものでないが:
(1)ビオタ(Biota);
(2)LP 100;
(3)(SP−5−21)−オキソビス(1−ピロリジンカルボジチオエート−S,S’)バナジウム、
(4)インスリン アスパルト(insulin aspart)(インスリンX14、INA−X14、ノボラピッド(NOVORAPID)、ノボミックス(NOVOMIX)もしくはノボログ(NOVOLOG)としてもまた知られる、ヒトインスリン(28B−L−アスパラギン酸)もしくはB28−Asp−インスリン);
(5)インスリン デテミール(insulin detemir)(ヒト29B−(N6−(1−オキソテトラデシル)−L−リシン)−(1A−21A)、(1B−29B)−インスリン、もしくはNN 304);
(6)インスリン リスプロ(insulin lispro)(lys−proインスリン、LY 275585、ヒューマログ(HUMALOG)、ヒューマログ ミックス(HUMALOG MIX)75/25もしくはヒューマログ ミックス(HUMALOG MIX)50/50としてもまた知られる、「28B−L−リシン−29B−L−プロリンヒトインスリン、もしくはLys(28B)、Pro(B29)ヒトインスリン類似物);
(7)インスリン グラルギン(insulin glargine)(ランタス(LUNTAS)、オプチスリン(OPTISULIN)としてもまた知られる、ヒト(A21−グリシン、B31−アルギニン、B32−アルギニン)インスリン HOE 901);
(8)ヒュームリン(HUMULIN)Uもしくはウルトラレンテ(ULTRALENTE)としてもまた知られる、インスリン亜鉛懸濁液、持続型(ウルトラレンテ(Ultrarente));
(9)レンテ イレチン(LENTE ILETIN)II、ヒュームリン(HUMULIN)Lもしくはノボリン(NOVOLIN)Lとしてもまた知られる、インスリン亜鉛懸濁液(レンテ(Lente))、70%結晶および30%無定形インスリン懸濁液、;
(10)ヒュームリン(HUMULIN)50/50(50%イソフェンインスリンおよび50%インスリン注射剤);
(11)ノボリン(NOVOLIN)70/30、ノボリン(NOVOLIN)70/30 ペンフィル(PenFill)、ノボリン(NOVOLIN)70/30 充填済(Prefilled)としてもまた知られる、ヒュームリン(HUMULIN)70/30(70%イソフェンインスリンNPHおよび30%インスリン注射剤);
(12)NPH イレチン(ILETIN)II、ノボリン(NOVOLIN)N、ノボリン(NOVOLIN)N ペンフィル(PenFill)、ノボリン(NOVOLIN)N 充填済(Prefilled)、ヒュームリン(HUMULIN)Nのようなインスリンイソフェン懸濁液;
(13)イレチン(ILETIN)II レギュラー(Regular)、ノボリン(NOVOLIN)R、ベロスリン(VELOSULIN)BR、ノボリン(NOVOLIN)R ペンフィル(PenFill)、ノボリン(NOVOLIN)R 充填済(Prefilled)、ヒュームリン(HUMULIN)R、もしくはレギュラー(Regular)U−500(濃縮)のような通常型(regular)インスリン注射剤;
(14)アリアッド(ARIAD);
(15)LY 197535;
(16)L−783281;および
(17)TE−17411
を挙げることができる。
(F)(1)グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)およびその模倣物;
(2)グルコースインスリン分泌刺激ペプチド(GIP)およびその模倣物;
(3)エキセンジンおよびその模倣物;
(4)(4a)DPP−728もしくはLAF 237(NVP−DPP−728、DPP−728A、LAF−237として知られる、2−ピロリジンカルボニトリル、1−(((2−((5−シアノ−2−ピリジニル)アミノ)エチル)アミノ)アセチル);
(4b)P 3298もしくはP32/98(ジ−(3N−((2S,3S)−2−アミノ−3−メチル−ペンタノイル)−1,3−チアゾリジン)フマレート);
(4c)TSL 225(トリプトフィル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸);
(4d)バリンピロリジド(valpyr);
(4e)1−アミノアルキルイソキノリノン−4−カルボキシレートおよびそれらの類似物;
(4f)SDZ 272−070(1−(L−バリル)ピロリジン);
(4g)TMC−2A、TMC−2BもしくはTMC−2C;
(4h)ジペプチドニトリル(2−シアノピロロジド);
(4i)CD26阻害剤;ならびに
(4j)SDZ 274−444
のようなジペプチルプロテアーゼ(DPPもしくはDPPIV)阻害剤;
(5)AY−279955のようなグルカゴンアンタゴニスト;ならびに
(6)限定されるものでないがプラムリンチド(AC−137、シムリン(Symlin)、トリプロアミリンもしくはプラムリンチドアセテート)を挙げることができるアミリンアゴニスト
のようなインスリン分泌モジュレーター。
(G)(1)アスミチグリニド(ミツグリミドカルシウム水和物、KAD 1229もしくはS 21403としてもまた知られる、(2(S)−cis)−オクタヒドロ−γ−オキソ−α−(フェニルメチル)−2H−イソインドール−2−ブタン酸、カルシウム塩);
(2)Ro 34563;
(3)ナテグリニド(A 4166、AY 4166、YM 026、FOX 988、DJN 608、SDZ DJN608、スターリックス(STARLIX)、スターシス(STARSIS)、ファスティック(FASTIC)、トラゼック(TRAZEC)としてもまた知られる、trans−N−((4−(1−メチルエチル)シクロヘキシル)カルボニル)−D−フェニルアラニン);
(4)JTT 608(trans−4−メチル−γ−オキソシクロヘキサンブタン酸);
(5)(5a)クロルプロパミド(ダイアビニース(DIABINESE)としてもまた知られる、1−[(p−クロロフェニル)スルホニル]−3−プロピル尿素);
(5b)トラザミド(トリネース(TOLINASE)もしくはトラネース(TOLANASE));
(5c)トルブタミド(オリネース(ORINASE)もしくはラスチノン(RASTINON));
(5d)グリブリド(グリベンクラミド(Glibenclamide)、ダイアベータ(DIABETA)、ミクロネース(MICRONASE)、グリネース(GLYNASE)プレスタブ(PresTab)もしくはダオニル(DAONIL)としてもまた知られる、1−[[p−[2−(5−クロロ−o−アニスアミド)エチル]フェニル]スルホニル]−3−シクロヘキシル尿素);
(5e)グリピジド(グルコトロール(GLUCOTROL)、グルコトロール(GLUCOTROL)XL、ミノダイアブ(MINODIAB)もしくはグリベニース(GLIBENESE)としてもまた知られる、1−シクロヘキシル−3−[[p−[2−(5−エチルピラジンカルボキサミド)エチル]フェニル]スルホニル]尿素);
(5f)グリメピリド(Hoe−490もしくはアマリル(AMARYL)としてもまた知られる、1H−ピロール−1−カルボキサミド、3−エチル−2,5−ジヒドロ−4−メチル−N−[2−[4−[[[[(4−メチルシクロヘキシル)アミノ]カルボニル]アミノ]スルホニル]フェニル]エチル]−2−オキソ−、trans−);
(5g)アセトへキサミド(ダイメロール(DYMELOR));
(5h)グリクラジド(ダイアミクロン(DIAMICRON));
(5i)グリペンチド(スタチカム(STATICUM));
(5j)グリキドン(グルレノーム(GLURENORM));および
(5k)グリソラミド(ダイアベノール(DIABENOR))
のようなスルホニル尿素;
(6)限定されるものでないが、
(6a)レパグリニド(AGEE 623、AGEE 623 ZW、NN 623、プランジン(PRANDIN)もしくはノボノーム(NovoNorm)としてもまた知られる、(S)−2−エトキシ−4−(2−((3−メチル−1−(2−(1−ピペリジニル)フェニル)ブチル)アミノ)−2−オキソエチル)安息香酸);
(6b)イミダゾリジン;および
(6c)α−2アドレナリン受容体アンタゴニスト
のようなメグリチニドを挙げることができるK+チャンネル遮断薬;
(7)下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PAcAP);
(8)血管作動性腸ペプチド(VIP);
(9)アミノ酸類似物;ならびに
(10)グルコキナーゼ活性化物質
のような、膵β細胞を刺激することによりインスリン産生を増大させるインスリン分泌刺激物質(secretagogues)。
(H)(1)インスリン様増殖因子(IGF−1、IGF−2);
(2)小分子ニューロトロフィン:
(3)ソマトスタチン;
(4)成長ホルモン放出ペプチド(GHRP);
(5)成長ホルモン放出因子(GHRF);および
(6)ヒト成長ホルモンフラグメント
のような成長因子。
(I)(1)ワクチン;
(2)T細胞阻害剤
(3)モノクローナル抗体;
(4)インターロイキン−1(IL−1)アンタゴニスト;および
(5)BDNF
のような免疫モジュレーター。
(J)他の抗糖尿病薬:
(1)rHu−グルカゴン;
(2)DHEA類似物;
(3)カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ(CPT)阻害剤;
(4)島神経発生;
(5)膵βアミロイド阻害剤;ならびに
(6)UCP(脱共役タンパク質)−2およびUCP−3モジュレーター。
【0067】
加えて、C節に上述されたところの第二のPPARモジュレーターもまた第三の抗糖尿病薬として利用してよいが、但し、それは第一のPPARモジュレーターと異なる。
E.組合せ剤
本発明は、糖尿病もしくはシンドロームX、またはそれらの関連する症状もしくは合併症の治療のための、SGLT阻害剤のようなグルコース再吸収阻害剤を投与すること、およびPPARモジュレーターを投与することを含んで成る併用療法の方法を特徴とする。NIDDMの多数のモデルにおけるSGLT阻害剤の立証された有効性は、ヒトにおけるNIDDMの治療のためのこの薬物単独の利用性を実証する。グルコース再吸収阻害剤はPPARモジュレーターのものと別個の作用機序を有するため、PPARモジュレーターとの開示される組合せ剤は、いずれかの薬物単独の使用に関して組合せられた治療的もしくは製薬学的有効性を達成するのに必要ないずれの薬物の量も低下させるという利点を有し、それにより、体重増加、浮腫、心肥大、肝肥大、低血糖もしくは肝毒性、またはそれらのいずれかの組合せをしばしば包含する1種もしくはそれ以上の有害な副作用を減少させる。
【0068】
本発明は、被験体における糖尿病もしくはシンドロームXまたはそれらの関連する症状もしくは合併症の治療方法を提供し、前記方法は、共同して有効な量のPPARモジュレーターと組合せの共同して有効な量のグルコース再吸収阻害剤を前記被験体に投与することを含んで成る。本発明の一局面において、PPARモジュレーターは、被験体においてインスリン感受性を増大させるPPARアゴニストである。本発明の別の局面において、PPARモジュレーターは被験体においてインスリン感受性を増大させるPPARアンタゴニストである。ある作用物質のインスリン感作活性の決定方法は当該技術分野で公知である。例えば、インスリン感作物質は、経口耐糖能試験で被験体の耐糖能を増大させることができる。
【0069】
本発明はまた、1種もしくはそれ以上のグルコース再吸収阻害剤、1種もしくはそれ以上のPPARモジュレーターおよび製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物も提供する。本発明の一局面において、PPARモジュレーターは、被験体においてインスリン感受性を増大させるPPARアゴニストである。本発明の別の局面において、PPARモジュレーターは、被験体においてインスリン感受性を増大させるPPARアンタゴニストである。
【0070】
とりわけ、グルコース再吸収阻害剤はSGLT1および/もしくはSGLT2阻害剤である。より具体的には、グルコース再吸収阻害剤は、プロピオフェノン、ジヒドロカルコンおよびそれらの誘導体から選択される。
【0071】
とりわけ、グルコース再吸収阻害剤は、式V:
【0072】
【化7】
【0073】
[式中
Arはアリールもしくはヘテロアリールであり;
OXは場合によっては保護されるヒドロキシ基であり;
Yは水素もしくはアルキルであり;ならびに
Zは、その1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基が、α−D−グルコピラノシル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよび置換アルキルから選択される1個もしくはそれ以上の基で場合によっては置換されていてもよいグルコピラノシルである]
の化合物である。
【0074】
好ましくは、Zはβ−D−グルコピラノシルである。
【0075】
式Vの化合物の好ましい一群は、置換基が米国特許第6048842号明細書、とりわけ請求項2から10に記述されるとおりである式Iの化合物である。
【0076】
式Vの化合物の好ましい一群は、置換基が米国特許第5830873号明細書、とりわけ請求項2から8および13から16に記述されるとおりである式IIの化合物である。
【0077】
式Vの化合物の好ましい一群は、置換基が米国特許第5767094号明細書、とりわけ請求項2、3、8および9に記述されるとおりである式IIIの化合物である。
【0078】
式Vの化合物の好ましい一群は、置換基が米国特許第5731292号および同第5424406号明細書、とりわけ米国特許第5731292号明細書の請求項4から13、ならびに米国特許第5424406号明細書の請求項6から13および15から18に記述されるとおりである式IVの化合物である。
【0079】
好ましくは、グルコース再吸収阻害剤は、T−1095およびT−1095A:
【0080】
【化8】
【0081】
から選択される。
【0082】
T−1095Aは腎中のSGLTの選択的かつ強力な阻害剤である。T−1095はプロドラッグであり、そして肝でその活性の形態T−1095Aに転化される。T−1095の経口投与は、IDDMおよびNIDDMのげっ歯類モデルで、グルコースの排泄を高めることにより上昇された血糖レベルを抑制することが示されている。T−1095での3週ないし6ヶ月間の治療は、糖尿病げっ歯類モデル(ストレプトゾトシン(STZ)誘発性糖尿病ラット、黄色KKマウス、db/dbマウス、ズッカー(Zucker)糖尿病脂肪ラットおよびGKラット)において食後および空腹時の血糖レベルならびにHbA1c双方を低下させた。加えて、黄色KKマウスおよび他の糖尿病マウスモデルにおいて、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、およびミクロアルブミン尿の発生の減少が存在した。経口耐糖能試験および高インスリン血性正常血糖クランプ(hyperinsulinemic euglycemic clamp)試験の結果は、耐糖能の改善およびインスリン抵抗性の低下を示した。T−1095での治療の間に、体重増加、尿路の感染症、血漿中の電解質不均衡、食餌摂取の変化、急性低血糖ショックもしくは腎における病理学的変化の兆候は観察されなかった。炭酸エステルの存在はSGLT選択性を賦与するかもしれない。腸のSGLT−1に対して、T−1095AはT−1095より良好な基質である。該プロドラッグはインビボで加水分解されてT−1095Aを生じ、これは腎でのSGLT−2の阻害に対してもまた良好な基質である。
【0083】
T−1095もしくはT−1095Aは1種もしくはそれ以上のヒドロキシルもしくはジオール保護基で保護されてよく、それらの例は上にA節で列挙される。
【0084】
医薬での使用のための、式I、II、III、IVもしくはVの化合物の塩(1種もしくは複数)は、非毒性の製薬学的に許容できる塩(1種もしくは複数)を指す。しかしながら、他の塩が、本発明の化合物もしくはそれらの製薬学的に許容できる塩の製造において有用であるかもしれない。代表的な有機もしくは無機酸は、限定されるものでないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、2−ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸もしくはトリフルオロ酢酸を挙げることができる。代表的な塩基/陽イオン塩は、限定されるものでないが、ベンザチン、クロロプロカイン、塩素、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムもしくは亜鉛を挙げることができる。式I、II、III、IVもしくはVの化合物、またはそれらの製薬学的に許容できる塩は、それらの分子内塩またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を包含するかもしれない。
F.投与、製剤および投薬量
グルコースおよび脂質代謝における障害を治療するための開示される化合物、組成物および組合せ剤の利用性は、当該技術分野で公知の手順(下に列挙される参考文献を参照されたい)、ならびに米国特許第5424406号、同第5731292号、同第5767094号、同第5830873号および同第6048842号明細書(引用することにより本明細書に組み込まれる)に記述される手順に従って決定することができる。該化合物は、限定されるものでないが、静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内および非経口投与を挙げることができるいずれかの慣習的な投与経路により患者に投与してよい。好ましくは、製剤は経口投与のためである。
【0085】
本発明はまた、製薬学的に許容できる担体とともに1種もしくはそれ以上のグルコース再吸収阻害剤および1種もしくはそれ以上のPPARモジュレーターを含んで成る製薬学的組成物も提供する。
【0086】
該生成物の1日投薬量は、1日あたり成体のヒトあたり1から1000mgまでの広範な範囲にわたって変動するかもしれない。経口投与のために、該組成物は、好ましくは、治療されるべき患者への投薬量の症候的調節のために、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250もしくは500ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供する。該化合物は1日1もしくは2回のレジメンで投与してよい。しかしながら、該投薬量は、患者の要件、治療されている病状の重症度および使用されている化合物に依存して変動するかもしれない。連日投与もしくは周期後(post−periodic)投薬のいずれかの使用を使用してよい。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与、または吸入(inhalation)もしくは吸入(insufflation)による投与のために;錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌の非経口溶液もしくは懸濁剤、定量式エアゾルもしくは液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入器装置または坐剤のような単位投与剤形にある。あるいは、該組成物は、週1回もしくは月1回投与に適する形態で提示してよく;例えば、デカン酸塩のような有効成分の不溶性の塩を、筋肉内注入のためのデポー製剤を提供するように適合させてよい。錠剤のような固体の組成物を製造するために、主有効成分(1種もしくは複数)を、製薬学的担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムもしくはガム、および他の製薬学的希釈剤、例えば水のような慣習的打錠成分と混合して、1種もしくはそれ以上のグルコース再吸収阻害剤および1種もしくはそれ以上のPPARモジュレーター、またはそれらの製薬学的に許容できる塩の均質な混合物を含有する固体の処方前組成物(preformulation composition)を形成する。これらの処方前組成物を均質と称する場合、該組成物を錠剤、丸剤およびカプセル剤のような等しく有効な投薬形態に容易に細分することができるように有効成分(1種もしくは複数)が該組成物全体で均一に分散されることを意味する。その後、この固体の処方前組成物を、0.1から約500mgの本発明の有効成分(1種もしくは複数)を含有する上述された型の単位投与剤形に細分する。該新規組成物の錠剤もしくは丸剤は、延長された作用の利点を提供する投薬形態を提供するように被覆もしくは別の方法で調合することができる。例えば、錠剤もしくは丸剤は、内側の投薬量および外側の投薬量成分を含むことができ、後者は前者の上の外被の形態にある。該二成分は、胃での崩壊に抵抗するようはたらきかつ内側成分を十二指腸中に無傷で通過させるかもしくは放出を遅延させる腸溶層により分離することができる。多様な素材をこうした腸溶層もしくはコーティングに使用することができ、こうした素材はセラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートのような素材を含む多数のポリマー酸を包含する。
【0087】
本発明の新規組成物が経口でのもしくは注入による投与のため組込まれるかもしれない液体の形態は、水性の溶液、適して香味を付けられたシロップ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油もしくはラッカセイ油のような可食油を含む香味を付けられた乳剤、ならびにエリキシル剤および類似の製薬学的ベヒクルを包含する。水性懸濁剤のための適する分散助剤もしくは懸濁化剤は、トラガカント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンもしくはゼラチンのような合成および天然のガムを包含する。適して香味を付けられた懸濁化剤もしくは分散助剤中の液体の形態もまた、合成および天然のガム、例えばトラガカント、アラビアゴム、メチルセルロースなどを包含してよい。非経口投与のためには、滅菌の懸濁剤および溶液が望ましい。適する保存剤を一般に含有する等張の製剤を、静脈内投与が望ましい場合に使用する。
【0088】
有利には、本発明の1種もしくはそれ以上のグルコース再吸収阻害剤および1種もしくはそれ以上のPPARモジュレーターの組合せ剤は、単一の1日用量で投与してよいか、または総1日投薬量を1日2、3もしくは4回の分割された用量で投与してよい。さらに、本発明の1種もしくはそれ以上のグルコース再吸収阻害剤および/または1種もしくはそれ以上のPPARモジュレーターは、適する鼻内ベヒクルの局所使用を介する鼻内の形態で、もしくは当業者に公知の経皮皮膚貼付剤を介して投与することができる。経皮送達系の形態で投与されるためには、投薬量の投与はもちろん、投薬レジメンを通じて間歇的よりむしろ継続的であることができる。
【0089】
例えば、錠剤もしくはカプセル剤の形態での経口投与のために、有効成分は、エタノール、グリセロール、水などのような経口の非毒性の製薬学的に許容できる不活性担体と組合せることができる。さらに、所望のもしくは必要な場合は、適する結合剤;滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた混合物に組込むことができる。適する結合剤は、制限なしに、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ−ラクトースのような天然の糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガカントのような天然および合成のガム、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを包含する。崩壊剤は、制限なしに、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガムなどを包含する。
【0090】
本発明が組合せ剤の投与に向けられる場合、化合物は同時に、連続して、もしくは単一の製薬学的組成物中で共投与してよい。化合物が別個に投与される場合、1日あたりに投与される各化合物の投薬量の数は必ずしも同じでなくてよい(例えば1化合物が活性のより大きな持続期間を有するかもしれず、そして従ってより少なく頻繁に投与することができる場合)。
【0091】
投与されるべき至適投薬量は当業者により容易に決定されるかもしれず、そして、使用される特定の化合物、製剤の濃度、投与様式、および疾患状態の進捗とともに変動することができる。加えて、患者の齢、重量、食餌および投与時間を包含する、治療されている特定の患者に関連する因子が、投薬量を調節する必要性をもたらすことができる。
【0092】
本発明の新規組成物はまた、小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞のようなリポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、限定されるものでないが、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホファチジルコリン、カルジオリピン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、ジアシルトリメチルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパンおよびステアリルアミンのような両親媒性脂質、トリグリセリドのような中性脂質、ならびにそれらの組合せを挙げることができる多様な脂質から形成されることができる。それらはコレステロールを含有してよいか、もしくはコレステロールを含まないことができるかのいずれかである。
【0093】
式Vおよび他の開示される式から、本発明の組成物中のいくつかの化合物がそれらの構造中に1個もしくはそれ以上の非対称炭素原子を有するかもしれないことが明らかである。本発明は、その範囲内に、該化合物の立体化学的に純粋な異性体、ならびにそれらのラセミ化合物を包含することを意図している。立体化学的に純粋な異性体は、技術既知の原理の応用により得られるかもしれない。ジアステレオマーは、分別結晶およびクロマトグラフィー技術のような物理的分離方法により分離されるかもしれず、また、鏡像異性体は、光学活性の酸もしくは塩基とのジアステレオマー塩の選択的結晶、またはキラルクロマトグラフィーにより相互から分離されるかもしれない。純粋な立体異性体は、適切な立体化学的に純粋の出発原料から、もしくは立体特異的反応を使用することにより合成でもまた製造されるかもしれない。
【0094】
本発明の組成物中のいくつかの化合物は、transおよびcis、ならびに多様なαおよびβ結合(図の面の下および上)のような多様な別個の異性体を有するかもしれない。加えて、本発明の化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合は、これらの異性体は調製的クロマトグラフィーのような慣習的技術により分離されるかもしれない。該化合物は、単一の立体異性体として、もしくは数種の可能な立体異性体の混合物としてのラセミ化合物の形態で製造されるかもしれない。非ラセミ化合物の形態は、合成もしくは分割のいずれかにより得られるかもしれない。該化合物は、例えば、塩形成によるジアステレオマー対の形成のような標準的技術によりそれらの成分の鏡像異性体に分割されるかもしれない。該化合物はまた、キラル補助物質への共有結合、次いでクロマトグラフィー分離および/もしくは結晶学的分離、ならびにキラル補助物質の除去によっても分割されるかもしれない。あるいは、該化合物はキラルクロマトグラフィーを使用して分割されるかもしれない。別の方法で示されない限り、本発明の範囲は、全部のこうした異性体もしくは立体異性体それら自身、ならびにcisおよびtrans異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物ならびに鏡像異性体(光学異性体)のラセミ混合物を同様に包括することを意図している。
【0095】
糖尿病、シンドロームXまたは関連する症状もしくは合併症の治療においてPPARモジュレーターとともに投与されるグルコース再吸収阻害剤の治療効果は、当該技術分野で既知の方法により示すことができる。SGLT阻害剤およびPPARγアゴニストでの併用治療の以下の実施例は、本発明を具体的に説明することを意図しているが、しかしそれを制限することを意図していない。
実施例1
血漿グルコース、血漿インスリン、血漿トリグリセリド、肝重量、心重量および体重に対する影響
PPARγアゴニストと組合せのT−1095の効果を検査するために、雌性db/dbマウス(6〜7週齢/ジャクソン ラブス(Jackson Labs)、メーン州)を、ベヒクル(0.5%メチルセルロース)、ロシグリタゾン(0.1mpk〜10mpk、アバンジア(Avandia))、T−1095(100mpk)、もしくはロシグリタゾンおよびT−1095(100mpk)で、連日、11日間治療した。マウス(1群あたりn=8匹の動物)は、10ml/kg体重の容量の経口強制栄養により試験化合物もしくはベヒクルを受領した。体重を第1日(投与前)、ならびに第4、8および11日に記録した。最終投与18時間後にマウスを重量測定し、そしてCO2/O2(70:30)で麻酔した。その後、マウスを、眼窩後洞穿刺により、氷上の2mLヘパリン処理ポリプロピレン管中に採血した。
【0096】
血漿サンプルをその後、トラインダー(Tringer)試薬(シグマ ディアグノスティックス(Sigma Diagnostics))、Elisa(アルプコ(Alpco))およびGPO−トラインダー(Trinder)(シグマ ディアグノスティックス(Sigma Diagnostics))を使用して、それぞれグルコース、インスリンおよびトリグリセリドについてアッセイした。結果を表2および図1〜3に示す(統計学的有意性については表2中の値を参照されたい)。
【0097】
【表2】
【0098】
肝を摘出し、重量測定しそして凍結させた。結果は表3および図4に示す(*p<0.01、対1mg/kgロシグリタゾン単独、**p<0.05、対10mg/kgロシグリタゾン単独)。心重量は類似の様式で測定することができる。
【0099】
【表3】
【0100】
体重変化(グラム)の結果は表4および図5に示す(*p<0.001、対1mg/kgベヒクル、**p<0.01、対1mg/kgロシグリタゾン単独、***p<0.001、対10mg/kgロシグリタゾン単独)。
【0101】
【表4】
【0102】
SGLT阻害剤およびPPARγアゴニストは別個の作用機序を有する。血漿グルコース、血漿インスリンもしくは血漿トリグリセリド、またはそれらの組合せの減少として測定される改善された血糖制御を、T−1095と組合せで投与される場合に低濃度のロシグリタゾンで観察することができる。従って、上のパラメータに対するロシグリタゾンの効果についての用量応答曲線の左方への移動が明らかになることができる。加えて、PPARγアゴニストでの治療後に観察される体重増加は、SGLT阻害剤とともに投与される場合により少なく顕著である。SGLT阻害剤の、グルコースの尿排泄および身体からの熱量の喪失の促進が体重もしくは体重増加の低下により立証されるからである。また、SGLT阻害剤は軽度の利尿作用を促進するため、PPARγアゴニストでの治療後に普遍的に観察される浮腫(および浮腫性の体重増加)はより少なく顕著もしくは非存在であることができる。これは、心重量のPPARγアゴニスト誘導性の増大の減少により立証することができる。有効性を達成するのに必要なロシグリタゾンの量の減少は、順に副作用プロフィルを改善する。低下される副作用は、増大された肝重量、脂肪肝、体重増加、心重量増加、浮腫、心肥大、肝肥大、低血糖および肝毒性、もしくはそれらのいずれかの組合せのような病状を包含することができる。
実施例2
血漿グルコース、血漿インスリン、血漿トリグリセリド、肝重量、心重量および体重に対する影響
PPARγアゴニストと組合せのT−1095の効果を検査するために、雌性db/dbマウス(6〜7週齢/ジャクソン ラブス(Jackson Labs)、メーン州)を、ベヒクル(0.5%メチルセルロース)、ロシグリタゾンのようなPPARγアゴニスト(10mpk、アバンジア(Avandia))、T−1095(3、10、30もしくは100mpk)、またはロシグリタゾンおよびT−1095で、連日、11日間治療した。マウス(1群あたりn=8匹の動物)は、10ml/kg体重の容量の経口強制栄養により試験化合物もしくはベヒクルを受領した。体重を第1日(投与前)、ならびに第4、8および11日に記録した。最終投与18時間後にマウスを重量測定し、そしてCO2/O2(70:30)で麻酔した。その後、マウスを、眼窩後洞穿刺により、氷上の2mLヘパリン処理ポリプロピレン管中に採血した。血漿サンプルをその後、トラインダー(Tringer)試薬(シグマ ディアグノスティックス(Sigma Diagnostics))、Elisa(アルプコ(Alpco))およびGPO−トラインダー(Trinder)(シグマ ディアグノスティックス(Sigma Diagnostics))を使用して、それぞれグルコース、インスリンおよびトリグリセリドについてアッセイした。肝および心を摘出し、重量測定しかつ凍結させた。結果を表5に示す。
【0103】
【表5】
【0104】
肝を摘出し、重量測定しそして凍結させた。結果を表6および図6に示す(*p<0.001、対ロシグリタゾン単独、**p<0.05、対ロシグリタゾン単独)。心重量は類似の様式で測定することができる。
【0105】
【表6】
【0106】
体重変化(グラム)の結果は表7および図7に示す(*p<0.05、対ベヒクル、**p<0.05、対ロシグリタゾン単独、***p<0.001、対ロシグリタゾン単独)。
【0107】
【表7】
【0108】
SGLT阻害剤およびPPARγアゴニストは別個の作用機序を有する。血漿グルコース、血漿インスリンもしくは血漿トリグリセリド、またはそれらの組合せの減少として測定される改善された血糖制御を、ロシグリタゾンと組合せで投与される場合に低濃度のT−1095で観察することができる。従って、上のパラメータに対するT−1095の効果についての用量応答曲線の左方への移動が明らかになることができる。加えて、PPARγアゴニストでの治療後に観察される体重増加は、SGLT阻害剤とともに投与される場合により少なく顕著である。SGLT阻害剤の、グルコースの尿排泄および身体からの熱量の喪失の促進が体重もしくは体重増加の低下により立証されるからである。また、SGLT阻害剤は軽度の利尿作用を促進するため、PPARγアゴニストでの治療後に普遍的に観察される浮腫(および浮腫性の体重増加)はより少なく顕著もしくは非存在であることができる。これは、心重量のPPARγアゴニスト誘導性の増大の減少により立証することができる。有効性を達成するのに必要なロシグリタゾンの量の減少は、順に副作用プロフィルを改善する。低下される副作用は、脂肪肝、増大された肝重量、体重増加、心重量増加、浮腫、心肥大、肝肥大、低血糖および肝毒性、もしくはそれらのいずれかの組合せのような病状を包含することができる。
実施例3
血漿グルコース、HbA1c、ヘマトクリット、血漿インスリン、血漿トリグリセリド、血漿薬物濃度、肝重量、心重量、脂肪含量および体重に対する影響
PPARγアゴニストと組合せのT−1095の効果を検査するために、雄性ZDFラット(8週齢/GMI)を、ベヒクル(0.5%メチルセルロース)、ロシグリタゾンのようなPPARγアゴニスト(0.1mg/kg〜10mg/kg、アバンジア(AVANDIA))、T−1095(3〜100mg/kg)、もしくはT−1095と組合せられたロシグリタゾンで、連日、28日間治療する。ラット(1群あたりn=8匹の動物)は、2ml/kg体重の容量の経口強制栄養により試験化合物もしくはベヒクルを受領する。体重を第1日(投与前)、および試験の期間の間週2回記録する。最終投与の前日に動物を一夜絶食させる。最終投与後1時間に、ラットを重量測定し、そしてCO2/O2(70:30)で麻酔する。その後、ラットを、眼窩後洞穿刺により氷上の2mLヘパリン処理ポリプロピレン管中に採血する。ラットはその後グルコース攻撃(2g/kg p.o)を受領し、かつ、尿収集のため代謝ケージに入れる(4時間)。その後、動物を殺し、そして精巣上体脂肪パッド、肝および心を摘出し、重量測定しかつ組織学的検査のため凍結させる。血漿サンプルをその後、グルコース、HbA1c、インスリン、ヘマトクリット、血漿薬物濃度およびトリグリセリドについてアッセイする。尿容量および尿グルコース、タンパク質、オスモル濃度、電解質(Na、K、Cl)、BUN、クレアチニンを測定する。
【0109】
SGLT阻害剤およびPPARγアゴニストは別個の作用機序を有する。血漿グルコース、HbA1c、血漿インスリンもしくは血漿トリグリセリド、またはそれらの組合せの減少として測定される改善された血糖制御を、T−1095とともに投与される場合に低濃度のPPARγアゴニストで観察することができる。従って、上のパラメータに対するPPARγアゴニストの効果についての用量応答曲線の左方への移動が明らかになることができる。加えて、PPARγアゴニストでの治療後に観察される体重増加は、SGLT阻害剤とともに投与される場合により少なく顕著である。SGLT阻害剤の、グルコースの尿排泄および身体からの熱量の喪失の促進が体重もしくは体重増加の減少により立証されるからである。また、SGLT阻害剤は軽度の利尿作用を促進するため、PPARγアゴニストでの治療後に普遍的に観察される浮腫(および浮腫性の体重増加)はより少なく顕著もしくは非存在であることができる。これは、心重量のPPARγアゴニスト誘導性の増大の低下により立証することができる。有効性を達成するのに必要なPPARγアゴニストの量の減少は、順に副作用プロフィルを改善する。低下される副作用は、脂肪肝、増大された肝重量、体重増加、心重量増加、浮腫、心肥大、肝肥大、低血糖および肝毒性、もしくはそれらのいずれかの組合せのような病状を包含することができる。
実施例4
血漿グルコース、HbA1c、血漿インスリン、血漿トリグリセリド、血漿薬物濃度、肝重量、心重量および体重に対する影響
PPARγアゴニストと組合せのT−1095の効果を検査するために、雄性db/dbマウス(6週齢/ジャクソン ラブス(Jackson Labs)、メーン州)を、ベヒクル(0.5%メチルセルロース)、MCC−555のようなPPARγアゴニスト(3mg/kg〜30mg/kg)、T−1095(3〜100mg/kg)、もしくはMCC−555およびT−1095で、連日、28日間治療した。マウス(1群あたりn=8匹の動物)は、10ml/kg体重の容量の経口強制栄養により試験化合物もしくはベヒクルを受領した。体重を第1日(投与前)、および試験の期間の間週2回記録した。最終投与1時間後にマウスを重量測定し、そしてCO2/O2(70:30)で麻酔した。その後、マウスを、眼窩後洞穿刺により、氷上の2mLヘパリン処理ポリプロピレン管中に採血した。マウスをその後一夜絶食させ、そしてグルコース攻撃(2g/kg p.o.)を受領する前に尾部クリップにより採血した。血液は攻撃後30、60、120および180分に収集した。動物をその後殺し、そして精巣上体脂肪パッド、肝および心を摘出し、重量測定しかつ組織学的検査のため凍結させた。その後、血漿サンプルを、グルコース、HbA1c、インスリンおよびトリグリセリドについてアッセイした。結果を表8および表9に示す。
【0110】
【表8】
【0111】
【表9】
【0112】
肝および心を摘出し、重量測定しかつ凍結させた。結果を表10に示す。
【0113】
【表10】
【0114】
【表11】
【0115】
SGLT阻害剤およびPPARγアゴニストは別個の作用機序を有する。血漿グルコース、HbA1c、血漿インスリンもしくは血漿トリグリセリド、またはそれらの組合せの減少として測定される改善された血糖制御を、T−1095とともに投与される場合に低濃度のPPARγアゴニストで観察することができる。従って、上のパラメータに対するPPARγアゴニストの影響についての用量応答曲線の左方への移動が明らかになることができる。加えて、PPARγアゴニストでの治療後に観察される体重増加は、SGLT阻害剤とともに投与される場合により少なく顕著である。SGLT阻害剤の、グルコースの尿排泄および身体からの熱量の喪失の促進が体重もしくは体重増加の減少により立証されるからである。また、SGLT阻害剤は軽度の利尿作用を促進するため、PPARγアゴニストでの治療後に普遍的に観察される浮腫(および浮腫性の体重増加)はより少なく顕著もしくは非存在であることができる。これは、ロシグリタゾンでの治療後に典型的に観察される心重量の増加を説明するかもしれない。MCC−555はこの試験で心重量の有意の変化を生じなかったとは言え、SGLT阻害剤が慢性のPPARγアゴニスト療法に伴う心重量の増大を予防もしくは低下させるはずであることが予期される。有効性を達成するのに必要なPPARγアゴニストの量の減少は、順に副作用プロフィルを改善するはずである。脂肪肝、増大された肝重量、体重増加、心重量増加、浮腫、心肥大、肝肥大、低血糖および肝毒性、もしくはそれらのいずれかの組合せのような副作用で予期されない改善を見ることができる。
【0116】
上の研究は、1種もしくはそれ以上のPPARモジュレーターと組合せのT−1095の経口投与が、血糖およびインスリンレベルのような糖尿病のマーカーの状態を改善したことを示す。上の研究はまた、1種もしくはそれ以上のPPARモジュレーター、とりわけロシグリタゾンのようなTZDと組合せのT−1095の経口投与が、PPARモジュレーター単独の投与に比較して、体重もしくは体重増加、ならびに肝重量を低下させたことも示す。
【0117】
従って、糖尿病、とりわけ2型糖尿病、もしくはシンドロームXを治療するために、1種もしくはそれ以上のPPARモジュレーター、好ましくはインスリン感受性を増大させるPPARアゴニストと組合せの式I、II、III、IVもしくはVの化合物を、約25ないし1000mg1日1もしくは2回の範囲の式Iの化合物の反復される経口用量、および共同して有効な投薬量の抗糖尿病薬(1種もしくは複数)の反復される用量を投与することを含んで成り、使用してよい。本明細書で開示されるPPARモジュレーターの共同して有効な投薬量は、標準的な投薬量の指針に基づき当業者により容易に決定されるかもしれない。とりわけ、こうした組合せ投与は、被験体の体重、体重増加、肝重量もしくは肝重量増加の減少を達成するのに有効であることができる。
【0118】
加えて、(a)共同して有効な量のグルコース再吸収阻害剤を被験体に投与すること;および(b)共同して有効な量のPPARモジュレーターを被験体に投与すること、を含んで成る方法は、それの必要な被験者の体重、体重増加もしくは肝重量を低下させるために使用することができ、ここで、該共投与はいずれの順序であることもでき、また、組合せられた共同して有効な量は所望の治療効果を提供する。
【0119】
また、(a)共同して有効な量のグルコース再吸収阻害剤を被験体に投与すること;および(b)共同して有効な量のPPARモジュレーターを被験体に投与すること、を含んで成る方法は、糖尿病、シンドロームX、または関連する症状もしくは合併症を有する被験体の体重、体重増加、肝重量もしくは肝重量増加を制御するために使用することができ、ここで、該組合せ投与はいずれの順序であることもでき、また、組合せられた共同して有効な量は所望の治療効果を提供する。
【0120】
投与されるべき至適の投薬量は当業者により容易に決定されるかもしれず、そして、使用される特定の化合物、投与様式、製剤の濃度および疾患状態の進捗とともに変動することができる。加えて、患者の性、齢、重量、食餌、投与時間および付随する疾患を包含する、治療されている特定の患者に関連する因子が、投薬量を調節する必要性をもたらすことができる。
【0121】
前述の明細は本発明の原理を教示し、実施例は具体的説明の目的上提供される一方、本発明の実務は、以下の請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内にあるところの通常の変形、翻案および/もしくは改変の全部を包含することが理解されることができる。
【0122】
【表12】
【0123】
【表13】
【図面の簡単な説明】
【0124】
【図1】発明にかかる、db/dbマウスにおける血漿トリグリセリドに対する100mpk(mg/kg体重)のT−1095を伴うおよび伴わないロシグリタゾンの11日投与の影響を示す。水平軸は使用されるロシグリタゾンの量(T−1095を伴うおよび伴わない)を表す一方、垂直軸は血漿トリグリセリドのレベルを表す。
【図2】発明にかかる、db/dbマウスにおける血漿グルコースに対するT−1095(100mpk)を伴うおよび伴わないロシグリタゾンの11日投与の影響を示す。水平軸は使用されるロシグリタゾンの量(T−1095を伴うおよび伴わない)を表す一方、垂直軸は血漿グルコースのレベルを表す。
【図3】発明にかかる、db/dbマウスにおける血漿インスリンに対するT−1095を伴うおよび伴わないロシグリタゾンの11日投与の影響を示す。水平軸は使用されるロシグリタゾンの量(T−1095を伴うおよび伴わない)を表す一方、垂直軸は血漿インスリンのレベルを表す。
【図4】発明にかかる、db/dbマウスにおける肝重量に対するT−1095を伴うおよび伴わないロシグリタゾンの影響を示す。水平軸は使用されるロシグリタゾンの量(T−1095を伴うおよび伴わない)を表す一方、垂直軸は肝重量を表す。
【図5】発明にかかる、db/dbマウスにおける体重変化に対するT−1095を伴うおよび伴わないロシグリタゾンの11日投与の影響を示す。水平軸は使用されるロシグリタゾンの量(T−1095を伴うおよび伴わない)を表す一方、垂直軸は体重の変化を表す。
【図6】発明にかかる、db/dbマウスにおける肝重量に対するロシグリタゾンを伴うおよび伴わないT−1095の11日投与の影響を示す。水平軸は使用されるT−1095の量(ロシグリタゾンを伴うおよび伴わない)を表す一方、垂直軸は肝重量を表す。
【図7】発明にかかる、db/dbマウスにおける体重変化に対するロシグリタゾンを伴うおよび伴わないT−1095の11日投与の影響を示す。水平軸は使用されるT−1095の量(ロシグリタゾンを伴うおよび伴わない)を表す一方、垂直軸は体重の変化を表す。
Claims (67)
- (a)共同して有効な量のグルコース再吸収阻害剤を被験体に投与すること;および
(b)共同して有効な量のPPARモジュレーターを前記被験体に投与すること
を含んで成り、かつ、
前記共投与はいずれかの順序であり、また、組合せられた共同して有効な量が所望の治療効果を提供するものである、
前記被験体における糖尿病、シンドロームX、または関連する症状もしくは合併症の治療方法。 - PPARモジュレーターがPPARγアゴニストである、請求項1記載の方法。
- PPARモジュレーターが、チアゾリジンジオンもしくは非チアゾリジンジオンインスリン感作物質である、請求項1記載の方法。
- PPARモジュレーターが
(a)ロシグリタゾン;
(b)ピオグリタゾン;
(c)トログリタゾン;
(d)イサグリタゾン;
(e)5−BTZD;
(f)JT−501;
(g)KRP−297;
(h)ファルグリタザール(Farglitazar);
(i)リサレスタット(Risarestat);
(j)YM 440;
(k)NN 2344;
(l)NN 622;
(m)AR−H039242;
(n)フェノフィブラート(Fenofibrate);および
(o)ベキサロテン
から選択される、請求項1記載の方法。 - 糖尿病もしくはシンドロームX、またはそれらの関連する症状もしくは合併症が、IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥満、腎症、ニューロパシー、網膜症、アテローム硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧、虚血、卒中、心疾患、過敏性腸障害、炎症および白内障から選択される、請求項1記載の方法。
- 糖尿病もしくはシンドロームX、またはそれらの関連する症状もしくは合併症がIDDMである、請求項1もしくは2記載の方法。
- 糖尿病もしくはシンドロームX、またはそれらの関連する症状もしくは合併症がNIDDMである、請求項1もしくは2記載の方法。
- 糖尿病もしくはシンドロームX、またはそれらの関連する症状もしくは合併症がIGTもしくはIFGである、請求項1もしくは2記載の方法。
- 共同して有効な量の第三の抗糖尿病薬を前記被験体に投与することをさらに含んで成る、請求項1もしくは2記載の方法。
- 第三の抗糖尿病薬が
(aa)インスリン、
(bb)インスリン類似物;
(cc)インスリン分泌モジュレーター、および
(dd)インスリン分泌刺激物
から選択される、請求項9記載の方法。 - 糖尿病もしくはシンドロームX、またはそれらの関連する症状もしくは合併症がIDDMである、請求項10記載の方法。
- グルコース再吸収阻害剤がSGLT阻害剤である、請求項1もしくは2記載の方法。
- グルコース再吸収阻害剤がSGLT1阻害剤である、請求項12記載の方法。
- グルコース再吸収阻害剤がSGLT2阻害剤である、請求項12記載の方法。
- グルコース再吸収阻害剤が、ジヒドロカルコン、プロピオフェノンおよびそれらの誘導体から選択される、請求項12記載の方法。
- グルコース再吸収阻害剤が、式(V)
Arはアリールもしくはヘテロアリールであり;
OXは場合によっては保護されるヒドロキシ基であり;
Yは水素もしくはアルキルであり;ならびに
Zはグルコピラノシルであり、ここでその1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基がα−D−グルコピラノシル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよび置換アルキルから選択される1個もしくはそれ以上の基で場合によっては置換されていてもよい、
請求項15記載の方法。 - グルコース再吸収阻害剤が、1個もしくはそれ以上のヒドロキシルもしくはジオール保護基を伴うT−1095もしくはT−1095A、またはそれらの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくはラセミ混合物、エステル、プロドラッグの形態、あるいはそれらの製薬学的に許容できる塩である、請求項20記載の方法。
- グルコース再吸収阻害剤がT−1095である、請求項23記載の方法。
- グルコース再吸収阻害剤がT−1095Aである、請求項23記載の方法。
- T−1095もしくはT−1095Aの共同して有効な量が、食事後の血漿グルコースの急上昇を低下させるのに十分な量である、請求項23記載の方法。
- (a)共同して有効な量のグルコース再吸収阻害剤を被験体に投与すること;および
(b)共同して有効な量のPPARモジュレーターを前記被験体に投与すること
を含んで成り、
前記共投与はいずれかの順序であり、かつ、該組合せられる共同して有効な量が所望の予防効果を提供する、
前記被験体における糖尿病もしくはシンドロームX、またはそれらの関連する症状もしくは合併症の発症の阻害方法。 - 前記発症が前糖尿病状態からNIDDMへである、請求項27記載の方法。
- グルコース再吸収阻害剤、PPARモジュレーターおよび製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物。
- PPARモジュレーターがPPARγアゴニストである、請求項29記載の製薬学的組成物。
- PPARモジュレーターが
(a)ロシグリタゾン;
(b)ピオグリタゾン;
(c)トログリタゾン;
(d)イサグリタゾン;
(e)5−BTZD;
(f)JT−501;
(g)KRP−297;
(h)ファルグリタザール(Farglitazar);
(i)リサレスタット(Risarestat);
(j)YM 440;
(k)NN 2344;
(l)NN 622;
(m)AR−H039242;
(n)フェノフィブラート(Fenofibrate);および
(o)ベキサロテン
から選択される、請求項29記載の製薬学的組成物。 - グルコース再吸収阻害剤がSGLT阻害剤である、請求項29記載の製薬学的組成物。
- グルコース再吸収阻害剤がSGLT1阻害剤である、請求項32記載の製薬学的組成物。
- グルコース再吸収阻害剤がSGLT2阻害剤である、請求項32記載の製薬学的組成物。
- グルコース再吸収阻害剤が、ジヒドロカルコン、プロピオフェノンおよびそれらの誘導体から選択される、請求項32記載の製薬学的組成物。
- グルコース再吸収阻害剤が、式(V)
Arはアリールもしくはヘテロアリールであり;
OXは場合によっては保護されるヒドロキシ基であり;
Yは水素もしくはアルキルであり;ならびに
Zはグルコピラノシルであり、ここでその1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基がα−D−グルコピラノシル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよび置換アルキルから選択される1個もしくはそれ以上の基で場合によっては置換されていてもよい、
請求項35記載の製薬学的組成物。 - グルコース再吸収阻害剤が、1個もしくはそれ以上のヒドロキシルもしくはジオール保護基を場合によっては有するT−1095もしくはT−1095A、またはそれらの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくはラセミ混合物、エステル、プロドラッグの形態、あるいはそれらの製薬学的に許容できる塩である、請求項37記載の製薬学的組成物。
- グルコース再吸収阻害剤、インスリン感受性を増大させるPPARモジュレーター、および製薬学的に許容できる担体を一緒に処方することを含んで成る、製薬学的組成物の処方方法。
- PPARモジュレーターがPPARγアゴニストである、請求項39記載の方法。
- グルコース再吸収阻害剤がSGLT阻害剤である、請求項39記載の方法。
- グルコース再吸収阻害剤がSGLT1阻害剤である、請求項41記載の方法。
- グルコース再吸収阻害剤がSGLT2阻害剤である、請求項41記載の方法。
- グルコース再吸収阻害剤が、ジヒドロカルコン、プロピオフェノンおよびそれらの誘導体から選択される、請求項41記載の方法。
- グルコース再吸収阻害剤が、式(V)
Arはアリールもしくはヘテロアリールであり;
OXは場合によっては保護されるヒドロキシ基であり;
Yは水素もしくはアルキルであり;ならびに
Zはグルコピラノシルであり、ここでその1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基がα−D−グルコピラノシル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよび置換アルキルから選択される1個もしくはそれ以上の基で場合によっては置換されていてもよい]
の化合物である、請求項44記載の方法。 - グルコース再吸収阻害剤が、1個もしくはそれ以上のヒドロキシルもしくはジオール保護基を場合によっては有するT−1095もしくはT−1095A、またはそれらの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくはラセミ混合物、エステル、プロドラッグの形態、あるいはそれらの製薬学的に許容できる塩である、請求項46記載の方法。
- IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥満、腎症、ニューロパシー、網膜症、アテローム硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧、虚血、卒中、心疾患、過敏性腸障害、炎症および白内障から選択される病状を治療するための医薬の製造のために、1種もしくはそれ以上のグルコース再吸収阻害剤をPPARモジュレーターとともに混合することを含んで成る、製薬学的組成物の作成方法。
- PPARモジュレーターがPPARγアゴニストである、請求項48記載の方法。
- PPARモジュレーターが
(a)ロシグリタゾン;
(b)ピオグリタゾン;
(c)トログリタゾン;
(d)イサグリタゾン;
(e)5−BTZD;
(f)JT−501;
(g)KRP−297;
(h)ファルグリタザール(Farglitazar);
(i)リサレスタット(Risarestat);
(j)YM 440;
(k)NN 2344;
(l)NN 622;
(m)AR−H039242;
(n)フェノフィブラート(Fenofibrate);および
(o)ベキサロテン
から選択される、請求項49記載の方法。 - グルコース再吸収阻害剤がSGLT阻害剤である、請求項48記載の方法。
- グルコース再吸収阻害剤がSGLT1阻害剤である、請求項51記載の方法。
- グルコース再吸収阻害剤がSGLT2阻害剤である、請求項51記載の方法。
- グルコース再吸収阻害剤が、ジヒドロカルコン、プロピオフェノンおよびそれらの誘導体から選択される、請求項51記載の方法。
- グルコース再吸収阻害剤が、式(V)
Arはアリールもしくはヘテロアリールであり;
OXは場合によっては保護されるヒドロキシ基であり;
Yは水素もしくはアルキルであり;ならびに
Zはグルコピラノシルであり、ここでその1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基がα−D−グルコピラノシル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよび置換アルキルから選択される1個もしくはそれ以上の基で場合によっては置換されていてもよい]
の化合物である、請求項54記載の方法。 - グルコース再吸収阻害剤が、1個もしくはそれ以上のヒドロキシルもしくはジオール保護基を場合によっては有するT−1095もしくはT−1095A、またはそれらの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくはラセミ混合物、エステル、プロドラッグの形態、あるいはそれらの製薬学的に許容できる塩である、請求項56記載の方法。
- (a)共同して有効な量のグルコース再吸収阻害剤を被験体に投与すること;および
(b)共同して有効な量のPPARモジュレーターを前記被験体に投与すること
を含んで成り、
前記共投与がいずれかの順序であり、かつ、組合せられる共同して有効な量が所望の阻害効果を提供する、
前記被験体における前糖尿病状態の糖尿病状態への進行の阻害方法。 - 前記状態がIGTもしくはIFGである、請求項58記載の方法。
- 前糖尿病状態の進行の前記阻害することが、前糖尿病状態の糖尿病状態への進行の予防である、請求項58記載の方法。
- PPARモジュレーターがPPARγアゴニストである、請求項60記載の方法。
- PPARモジュレーターが
(a)ロシグリタゾン;
(b)ピオグリタゾン;
(c)トログリタゾン;
(d)イサグリタゾン;
(e)5−BTZD;
(f)JT−501;
(g)KRP−297;
(h)ファルグリタザール(Farglitazar);
(i)リサレスタット(Risarestat);
(j)YM 440;
(k)NN 2344;
(l)NN 622;
(m)AR−H039242;
(n)フェノフィブラート(Fenofibrate);および
(o)ベキサロテン
から選択される、請求項61記載の方法。 - グルコース再吸収阻害剤がSGLT阻害剤である、請求項61記載の方法。
- グルコース再吸収阻害剤が、ジヒドロカルコン、プロピオフェノンおよびそれらの誘導体から選択される、請求項61記載の方法。
- グルコース再吸収阻害剤が、式(V)
Arはアリールもしくはヘテロアリールであり;
OXは場合によっては保護されるヒドロキシ基であり;
Yは水素もしくはアルキルであり;ならびに
Zはグルコピラノシルであり、ここでその1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基がα−D−グルコピラノシル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよび置換アルキルから選択される1個もしくはそれ以上の基で場合によっては置換されていてもよい]
の化合物である、請求項64記載の方法。 - グルコース再吸収阻害剤が、1個もしくはそれ以上のヒドロキシルもしくはジオール保護基を場合によっては有するT−1095もしくはT−1095A、またはそれらの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくはラセミ混合物、エステル、プロドラッグの形態、あるいはそれらの製薬学的に許容できる塩である、請求項66記載の方法。
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