JP2000514807A - レプチン耐性の新規な治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ヒトまたはヒト以外の哺乳動物におけるレプチン耐性および／またはレプチン耐性に伴う症状および／またはその合併症の治療および／または予防方法であって、有効な非毒性の医薬上許容される量のレプチンセンシタイザーまたはその医薬上許容される誘導体を内部投与することからなる方法。

Description

【発明の詳細な説明】 レプチン耐性の新規な治療 本発明は新規な治療に、特にレプチン（leptin）耐性および／またはレプチン 耐性に付随する症状および／またはその合併症の治療および／または予防方法に 関する。 Y．Zhangら（Nature，372，425-431，1994）は、エネルギーバランス調節にお いて重要な役割を果たす分子の一がｏｂタンパク質であると示唆する。Zhangら はまた、マウスおよびヒトの両方のｏｂタンパク質または「レプチン」のクロ− ニングおよび配列決定についても報告している。 英国特許出願（公開番号2292382）は、とりわけ、ポリペプチド、ｏｂポリペ プチドまたはその対立遺伝子変種もしくはアナログ、およびその体重調節的使用 に関する。特に、GB 2292382は、ｏｂポリペプチドおよびある種のアナログ、例 えばアゴニストが肥満の治療に有用であろうと開示する。 欧州特許出願（公開番号0306228）は、とりわけ、低血糖症および低脂血症活 性およびある種の食事障害の治療にて活性を有すると開示されている、チアゾリ ジンジオン誘導体を開示する。 国際特許出願（公開番号WO 95/25026）もまた、EP 0306228の化合物その物が 、神経性食思不振症などの食欲低下に伴う障害、および肥満および大食症などの 食欲充進に伴う障害を患っている対象における食欲および食物摂取の制御に有用 であると開示している。EP 0306228の実施例３０に記載の化合物は5-(4-[2-(N- メチル-N-(2-ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル)-2,4-チアゾリジンジオン（ または「BRL 49653」）である。 欧州特許出願の公開番号：0306228、0008203、0139421、0032128、0428312、0 489663、0155845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、0 528734、0508740；国際特許出願の公開番号：92/18501、93/02079、93/22445； および米国特許番号5104888および5478852もまた、ある種のチアゾリジンジオン 誘導体を開示しており、低血糖症および低脂血症活性を有すると述べている。こ れらの化合物はインスリンセンシタイザー（insulin sensitiser）活性も有する と認識されている。 通常、インスリンセンシタイザー活性を有すると認識されている別の一連の化 合物は、国際特許出願の公開番号W0 93/21166およひびWO 94/01420に開示されて いる化合物に代表されるものである。これらの化合物を、本明細書中では「非環 状インスリンセンシタイザー」という。別の非環状インスリンとして、例えば、 米国特許第5232945号ならびに国際特許出願の公開番号WO 92/03425およびWO 91/ 19702に開示されているものが挙げられる。 他のインスリンセンシタイザーとして、例えば、欧州特許出願の公開番号0533 933、日本国特許出願公開番号05271204および米国特許第5264451号に記載されて いるものが挙げられる。 ペルオキシソーム増殖剤−活性化レセプターのγ-イソ形（以下、本明細書に てＰＰＡＲγという）が、ステロイド、チロイドおよびレチノイドホルモンにつ いてのレセプターを含む、核レセプタースーパーファミリーのメンバーであるこ とがわかつている(Evans、Science 240，889-895，(1988))。Chawlaらにより、 ＰＰＡＲγが脂肪細胞（adipocyte）の分化の間に初期発現されることも知られ ている(Endocrinology 135,798-800，1994)。 J．Biol．Chem.，270,12963-12966には、BRL 49653などのチアゾリジンジオン がＰＰＡＲγアゴニストであることが記載されている。 Kallenらは、the Proceedings of the National Academy of Sciences[93，(1 2)，5793-5796(1996)]の最近の刊行物において、BRL 49653および他の抗糖尿病 性チアゾリジンジオンがレプチン遺伝子発現をダウンレギュレーションし、その 結果、血漿レプチン濃度が低下すると述べている。Kallenらはレプチンに対する この作用をこれらチアゾリジンジオンのＰＰＡＲγアゴニスト活性と相関させて いる。 インスリン耐性ラットを用いる独立した一連の実験において、本発明者らは、 BRL49653がラットの脂肪組織のレプチン発現に対して作用せず、さらに重要なこ とには、循環血漿レプチン濃度を有意に低下させることを見出した。重大なこと として、この低下は食物摂取および体重増加のない時に起こり、BRL 49653およ び他の類似化合物がレプチンに対するその応答において標的細胞を感作するにち がいないという提案が導かれる。すなわち、BRL 49653および類似化合物は、レ プチンおよびそのアゴニストならびにレプチンに対する細胞応答を増幅する他の 試薬の食欲不振および体重減少作用を冗進することとなる。これはレプチンシグ ナルに十分に応答することのできない、すなわち、レプチン耐性の個人の治療に 特に有用であると考えられる。 したがって、本発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物におけるレプチン耐性 および／またはレプチン耐性に伴う症状および／またはその合併症の治療および ／または予防方法であって、有効な非毒性の医薬上許容される量のレプチンセン シタイザーまたはその医薬上許容される誘導体を内部投与することからなる方法 を提供する。 特に、該方法は、選択的レプチンセンシタイザーを使用することからなる。 適当には、レプチンセンシタイザーをレプチンおよび／またはそのアナログ、 例えばアゴニストと組み合わせて投与する。かくして、一の好ましい態様にて、 該方法は、有効な、非毒性の医薬上許容される量のレプチンセンシタイザーおよ びレプチンおよび／またはそのアナログ、例えばアゴニストを共同投与すること からなる。 レプチン耐性は肥満ならびに食物摂取およびエネルギー消費の調整の機能障害 を引き起こす。 レプチン耐性に伴う症状および合併症は、心血管疾患、特にアテローム性動脈 硬化症、糖負荷機能障害および非インスリン依存性疾患を包含する。 一の態様において、本発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物の肥満の治療お よび／または予防方法であって、有効な非毒性の医薬上許容される量のレプチン センシタイザーまたはその医薬上許容される誘導体を内部投与することからなる 方法を提供する。 好ましくは、その肥満はレプチン耐性に関連するかまたはレプチン耐性により 誘起されるものである。 該方法はまた、インスリン耐性糖尿病症候群（前糖尿病性糖負荷機能障害期に ある症候群を含む）を患っている患者に特に有効である。予防が前糖尿病性糖負 荷機能障害期にある該症候群において特に有用である。 適当なレプチンセンシタイザーは、チアゾリジンジオンおよび非環状インスリ ンセンシタイザーを含む、インスリンセンシタイザーである。 適当なレプチンセンシタイザーはＰＰＡＲγアゴニストである。 適当なＰＰＡＲγアゴニストはチアゾリジンジオンを包含する。 特定のレプチンセンシタイザーはインスリンセンシタイザーおよびＰＰＡＲγ アゴニストの両方の活性を有するものである。 適当なチアゾリジンジオンは、チアゾリジン-２,４-ジオン誘導体、すなわち 、式（Ａ）： の基を有する化合物である。 式（Ａ）の基を有してなる適当な化合物は、式（Ｉ）： ［式中、Ｔは１またはそれ以上のアルキル基、アラルキル基またはヘテロサイク リルアルキル基（該アルキル、アラルキルおよびヘテロサイクリルアルキル基そ の物が置換されていてもよい）で置換されていてもよいアリールまたはヘテロサ イクリル基を意味する］ で示される化合物もしくはその互変異性形態および／またはその医薬上許容され る塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を含む。 適当には、式（Ｉ）中の星印（＊）を付した炭素原子はキラル炭素である。 適当には、Ｔは(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(I j)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)および(Ip)： ［式中、Ａ¹、Ａ²、Ｒ¹およびｎは以下に、およびEP 0306228に関連して記載さ れているとおりである］ で示される基；または ［式中、Ｌ₁およびＬ₂は、同一または異なり、各々、水素または低級アルキルで あるか、またはＬ₁およびＬ₂は一緒になりアルキレン基を形成する；Ｌ₃は置換 または非置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニルアルキル、フェ ニル、芳香族アシル基、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１また は２個のヘテロ原子を有する５−または６-員の複素環式基、または式： （式中、Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、同一または異なり、各々、低級アルキルであるか、 あるいはＲ₁₃およびＲ₁₄は相互に、直接あるいは窒素、酸素、硫黄からなる群よ り選択されるヘテロ原子により中断されるように結合して５−または６−員環を 形成する） で示される基であり； Ｒ₂は結合手または低級アルキレン基を意味する］ で示される基または医薬上許容される塩を付与する基（EP8203に記載の化合物を 付与する）；または［式中、Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なり、各々、水素原子またはＣ_1-5アル キル基であり； Ｒ³は水素原子、Ｃ_1-6脂肪族アシル基、脂環式アシル基、芳香族アシル基、複 素環式アシル基、アリール脂肪族（araliphatic）アシル基、(Ｃ_1-6アルコキシ) カルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基であり； Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一または異なり、各々、水素原子、Ｃ_1-5アルキル基また はＣ_1-5アルコキシ基であるか、またはＲ⁴およびＲ⁵は一緒になってＣ_1-4アルキ レンジオキシ基であり； nは１、２または３であり； Ｗは、-ＣＨ₂-、>ＣＯまたはＣＨ-ＯＲ^6'基（ここで、Ｒ^6'はＲ³について定義 される原子または基のいずれか１つを意味し、Ｒ³と同一または異なっていても よく）であり； ＹおよびＺは、同一または異なり、各々、酸素原子またはイミノ（＝ＮＨ）基 を意味する］ で示される基およびその医薬上許容される塩を付与する基(EP 0139421に記載の 式（Ｉ）の化合物を付与する基)であるか；または ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、EP 0032128の式（Ｉ）に関して定義されている とおりである］ で示される基であるか；または［式中、Ｒは炭素数３〜７のシクロアルキル、ナフチル、チエニル、フリル、フ ェニルまたは置換フェニル（置換基は炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３の アルコキシ、トリフルオロメチル、クロロまたはビス(トリフルオロメチル)であ り、 Ｒ¹は炭素数１〜３のアルキルであり、 ＸはＯまたはＣ＝Ｏであり、 ＡはＯまたはＳであり、 ＢはＮまたはＣＨである］ で示される基(EP 0428312の式（Ｉ）に関して定義されている化合物を付与する 基)であるか、または ［式中、Ａ、Ｂ、ＲおよびＲ¹は、上記の式（Ie）について、およびEP 0428312 の式（II）について記載されているとおりである］ で示される基であるか、または ［式中、Ｒ¹はEP 0489663の式（Ｉ）に関して定義されているとおりである］ で示される基であるか、または［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびｎはEP 0155845の式（Ｉ）について定義されてい るとおりである］ で示される基であるか、または ［式中、Ｒ¹は、EP 0257781に記載されているように、Ｃ_1-6アルキル、特にエチ ルである］ で示される基であるか、または ［式中、Ar、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｎ、ＵおよびWは、米国特許第5104888 号の式（Ｉ）に関して定義されているとおりである］ で示される基であるか、または ［式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびＸはEP 0208420の式（Ｉ）について定義されている とおりである］ で示される基であるか、または［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｚ、ｍおよびｎはEP 0177353の式（Ｉ）について定義さ れているとおりである］ で示される基であるか、または ［EP 0319189の式（Ｉ）に記載のとおりである］ で示される基であるか、または ［式中、ＡおよびＢは、各々独立して、ＣＨまたはＮである；ただし、Ａまたは Ｂの一方がＮである場合、他方はＣＨであり、 ＸはＳ，ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＨＯＨまたはＣＯであり、 ｎは０または１であり、 Ｙ₁はＣＨＲ₂₀またはＲ₂₁である；ただし、ｎが１であり、Ｙ₁がＮＲ₂₁である 場合、Ｘ₁はＳＯ₂またはＣＯであり、 またはＳＯ₂ＣＨ₂であり、 Ｒ₁₉、Ｒ₂₀、Ｒ₂₁およびＲ₂₂は、各々独立して、水素またはメチルであり、お よび Ｘ₂およびＸ₃は、各々独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、フェニ ル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ブロモ、 クロロまたはフルオロを意味する］ で示される基またはその医薬上許容されるカチオン塩、またはその医薬上許容さ れる酸付加塩（ＡまたはＢがＮである場合の塩）を提供する基（EP 0332331の式 （Ｉ）について定義されている化合物を付与する基）であるか、または ［式中、Ｖは-ＣＨ=ＣＨ-、-Ｎ=ＣＨ-、-ＣＨ=Ｎ-またはＳであり、 ＤはＣＨ₂、ＰＨＯＨ、ＣＯ、Ｃ=ＮＯＲ₁₇またはＣＨ=ＣＨであり、 ＸはＳ、Ｏ、ＮＲ₁₈、-ＣＨ=Ｎまたは-Ｎ=ＣＨであり、 ＹはＣＨまたはＮであり、 Ｚは水素、(Ｃ_1-7)アルキル,、(Ｃ_1-7)シクロアルキル、フェニル、ナフチル 、ピリジル、フリル、チエニル、(Ｃ_1-7)アルキル、トリフルオロメチル、(Ｃ_{1- 3} )アルコキシ、フルオロ、クロロまたはブロモである同一または異なる基でモノ −またはジ−置換されたフェニルであり、 Ｚ₁は水素または（Ｃ_1-3）アルキルであり、 Ｒ₁₇およびＲ₁₈は、各々独立して、水素またはメチルであり、 ｎは１、２または３である］ で示される基またはその医薬上許容されるカチオン塩、あるいはその化合物が塩 基性窒素を含む場合、その医薬上許容される酸付加塩を付与する基（EP 0332332 の式（Ｉ）に関して記載されている化合物を提供する基）であるか、 ［式中、ＱおよびＸは国際特許ＷＯ 92/18501の式（Ｉ）に関して記載されてい る とおりである］ で示される基である。 好ましくは、Ｔは上記した式(Ia)、(Ic)、(Ie)、(If)、(Ii)、(Ik)、(Im)また は(Io)で示される基である。 特に、Ｔは(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)および(i)からなる群よ り選択される基である： 特に、式(a)、(b)、(c)、(d)および(e)で示される基に言及する。 欧州特許出願公開番号：0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、015 5845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734およ び0508740、国際特許出願公開番号：92/18501、93/02079、93/22445および米国 特許第5104888号および第5478852号に開示のチアゾリジンジオンおよび／または ＰＰＡＲγアゴニストもまた本発明の治療に用いられる。これらの刊行物の内容 を出典明示により本明細書の一部とする。 EP 0306228およびWO 94/05659にチアゾリジンジオンの特定の例示が開示され ている。 さらなる特定の例示は、EP 0139421およびUSP 5478852に開示されているチア ゾリジンジオンである。. EP 0306228およびWO 94/05659は、特に、以下の化合物を必要とするヒトまた はヒト以外の哺乳動物についての、式（II）： ［式中、 Ａ¹は置換または非置換の芳香族ヘテロサイクリル基であり； Ｒ¹は水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（アリール基は置換さ れていてもいなくてもよい）または置換もしくは非置換のアリール基であり； Ｒ²およびＲ³は、各々、水素であるか、またはＲ²およびＲ³は一緒になって結 合手を示し； Ａ²は合計５個までの置換基を有するベンゼン環であり；および ｎは２〜６の整数である］ で示される化合物、またはその互変異性形態および／またはその医薬上許容され る塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を包含する。 Ａ¹に関する適当な基は、その基が５−員の芳香族ヘテロサイクリル基である 場合、チアゾリルおよびオキサゾリル、特にオキサゾリルを包含する。 Ａ¹に関する適当な基は、その基が６−員の芳香族ヘテロサイクリル基である 場合、ピリジルまたはピリミジニル、特にピリジルを包含する。 好ましくは、Ａ¹は、式（j）、（k）または（l）： ［式中、 Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立して、水素もしくはハロゲン原子、アルキルもしく はアルコキシ基または置換もしくは非置換のアリール基であるか、またはＲ⁶お よびＲ⁷が、各々、隣接する炭素原子に結合する場合、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれらが 結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環（Ｒ⁶およびＲ⁷が一緒になることで 表される炭素原子は、各々、置換されていてもいなくてもよく）を形成し; 式（j）の基において、Ｘ¹は酸素または硫黄を意味する］ で示される基である。 適切には、Ａ¹は上記した式(j)の基である。 適切には、Ａ¹は上記した式(k)の基である。 適切には、Ａ¹は上記した式(l)の基である。 式（l）の基の特定の形態は、式(1')： ［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は式（Ｉ）に関して定義されているとおりである］ で示される基である。 一の好ましい態様において、Ｒ⁶およびＲ⁷は一緒になつて、式(m)： ［式中、Ｒ^8aおよびＲ^8bは、各々独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置 換のアルキルまたはアルコキシを意味する］ で示される基を表す。 適当には、Ｒ^8aおよびＲ^8bは、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキルまた はアルコキシである。好ましくは、Ｒ^8aは水素である。好ましくは、Ｒ^8bは水素 である。Ｒ^8aおよびＲ^8bは共に水素であることが好ましい。 さらなる好ましい態様において、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立して、水素、アル キルまたは置換もしくは非置換のフェニル基であり、さらに好ましくは、Ｒ⁶お よびＲ⁷は、各々独立して、水素、アルキルまたはフェニルである。 式（j）の基の場合、Ｒ⁶およびＲ⁷は一緒になって式（m）の基であることが好 ましい。 式(k)、(l)または(l')の基では、Ｒ⁶およびＲ⁷は共に水素であることが好まし い。 Ａ²の５個の置換基として３種の任意の置換基が挙げられる。Ａ²についての適 当な任意の置換基は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたはアルコキ シを包含する。 可変基Ａ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびｎについてのさらに適当な、好都合の好まし い変数は、EP 0306228およびWO 94/05659に記載されている変数である。 式（II）の化合物の一の特定の化合物は、5-[4-[2-(N-メチル-N-(2-ピリジル) アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオンまたはその互変異性形態お よび／またはWO 94/05659に開示されている塩を含め、その医薬上許容される塩 、特にそのマレイン酸塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物である。 前記したように、式（Ｉ）の化合物は、数種の互変異性形態の一の形態にて存 在してもよく、そのすべての形態が本発明の方法に含まれる。本発明は、式（Ｉ ）の化合物およびその医薬上許容される塩の、その立体異性体を含め、個々の異 性体または異性体の混合物として、異性体の形態のすべてを投与することを包含 することが解るであろう。 さらに具体的なチアゾリジンジオンは、EP 0139421およびUSP5478852に開示さ れている、Ｔ基が前記した基（Ic）である式（Ｉ）の化合物、とりわけ、(+)-5- [[4-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2Ｈ-1-ベンゾピラン- 2-イル)メトキシ]フェニル]メチル]-2,4-チアゾリジンジオン(またはトログリタ ゾン（troglitazone）)、5-[4-[(1-メチルシクロヘキシル)メトキシ]ベンジル] チアゾリジン-2,4-ジオン(またはシグリタゾン（ciglitazone）)、5-[4-[2-(5- エチルピリジン-2-イル)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン（または ビオグリタゾン（pioglitazone））または5-[(2-ベンジル-2,3-ジヒドロベンゾ ピラン)-5-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオン（またはエングリタゾン（engl itazone））である。 欧州特許出願公開番号：0306228、0008203、0139421、0032128、0428312、048 9663、0155845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、052 8734、0508740、国際特許出願公開番号：92/18501、93/02079、93/22445および 米国特許第5104888号および第5478852号に開示されている適当な、好都合の好ま しいチアゾリジンジオンは、各特許公報にて適当な、好都合の好ましいと記載さ れている化合物である。 国際特許出願公開番号WO 91/19702、WO 92/03425、WO 93/21166およびWO 94/0 1420ならびに米国特許第52329452号に開示の適当な、好都合の好ましい非環状セ ンシタイザーは、その各特許公報にて適当な、好都合の好ましいと記載されてい る化合物である。 他の適当な、好都合の好ましいインスリンセンシタイザーは、欧州特許出願公 開番号0533933、国際特許出願公開番号WO 93/02079、日本特許願公開番号052712 04および米国特許第52644515号および第5478852号に開示されている適当な 好都合の好ましい化合物である。 また具体的には、前記した特許出願に開示される特定の例示も本発明の方法に 含まれる。 レプチンおよび／またはそのアナログ、例えばアゴニストおよび／またはレプ チンの薬理学的作用を模倣または増強する薬剤の適当な医薬上許容される形態は 、GB 2292382に記載されている。GB 2292382の開示を出典明示により本明細書の 一部とする。 本発明の治療が、5-[4-[2-(N-メチル-N-(2-ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジ ル]チアゾリジン-2,4-ジオンまたはその互変異性形態および／またはその医薬上 許容される塩を含む、前記した式（II）の化合物を単一医薬の化合物として投与 することからなる場合、該治療は、過食および大食により惹起される肥満などの 、過食に伴う障害の治療を含まない。 本明細書で用いる場合、「レプチンセンシタイザー」なる語は、例えば、標的 細胞の薬理学的応答を所定の血漿レプチン濃度にまで増強させる物質をいう。 「選択的レプチンセンシタイザー」は、特に血漿レプチン濃度の減少またはレ プチンの発現または分泌の減少などの特定の作用が脂肪組織における作用から生 じる場合に、これらの作用が実質的にないように機能する。 本明細書にて用いる場合、「レプチン耐性」なる語は、例えば、標的細胞の所 定の血漿レプチン濃度に対する応答が減少するため、個体のレプチンに対する薬 理学的活性が正常よりも低い症状をいう。 「レプチンのアナログ」は、そのアゴニストおよびGB 2292382に開示のアナロ グを包含する。 本明細書にて用いる場合、「ＰＰＡＲγアゴニスト」なる語は、アゴニスト、 例えばγサブタイプのペルオキシソーム増殖剤-活性化レセプターの、低分子量 のアゴニストをいい、この核レセプターはステロイド、チロイドおよびレチノイ ドレセプターを含む、転写因子ファミリーを活性化するリガンドのメンバーであ る。 ＰＰＡＲγアゴニスト活性は、Lehmannら：Journal of Biological Chem., 270，12953-12956（1995）に開示の方法を用いて評価することができる。 本明細書で用いる場合、「肥満の治療」は体重を減少させることを意図とする 医学的または美容学的治療を包含する。糖尿病症候群に伴う肥満において特に重 要である。 本明細書にて用いる場合、「アリール」なる語は、５個までの、好ましくは３ 個までの、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロ キシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボ ニルアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルキルカルボニル基より選択 される基で置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。 適当なヘテロサイクリル基は芳香族および非芳香族複素環基である。 適当な非芳香族基は、各環にて酸素、硫黄または窒素より選択される４個まで のヘテロ原子を有してなる単環または縮合環の複素環基からなる基を包含し、所 望により１またはそれ以上のアリール環に縮合していてもよい。 適当な芳香族ヘテロサイクリル基は、各環にて酸素、硫黄または窒素より選択 される４個までのヘテロ原子を有してなる置換または非置換の単環または縮合環 の芳香族ヘテロサイクリル基を包含する。 好ましい芳香族ヘテロサイクリル基は、５ないし７個の環原子、好ましくは５ または６個の環原子を有する置換または非置換の単環の芳香族ヘテロサイクリル 基を包含する。 特に、芳香族ヘテロサイクリル基は、１、２または３個のヘテロ原子、特に酸 素、硫黄または窒素より選択される１または２個のヘテロ原子を有してなる。 ヘテロサイクリル基についての適当な置換基は、アルキル、アルコキシ、アリ ールおよびハロゲンからなる群より選択される４個までの置換基を包含するか、 または隣接する炭素原子上の２個の置換基がそれらが結合している炭素原子と一 緒になってアリール基、好ましくはベンゼン環を形成してもよく、その場合、そ の２個の置換基により表されるアリール基はそれ自身置換されていてもいなくて もよい。 「アリール」、「ヘテロアリール」およびその置換基の上記した定義が、上記 特許公報に開示の個々の化合物に関して、該特許公報にある定義と異なる場合、 その公報中の定義を優勢して用いる。 本明細書にて用いる場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素および ヨウ素；好ましくは塩素をいう。 本明細書にて用いる場合、「アルキル」および「アルコキシ」なる語は、１２ 個までの炭素原子を含有する、直鎖または分岐状炭素鎖を有する基に関する。 本明細書にて用いる場合、「アシル」なる語は、アルキルカルボニル基を包含 する。 適当なアルキル基はＣ_1-12アルキル基、特にＣ_1-6アルキル基、例えば、メチ ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはtert -ブチル基である。 アルキル基についての適当な置換基は、「アリール」なる用語に関連して前記 した基を包含する。 適当な医薬上許容される塩はカルボキシ基の塩および酸付加塩を包含する。 カルボキシ基の適当な医薬上許容される塩は、例えばアルミニウムなどの金属 塩、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムま たはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、およびアンモニウムまたは置換ア ンモニウム塩、例えばトリエチルアミンなどの低級アルキルアミン、２−ヒドロ キシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリ−(２ −ヒドロキシエチル)−アミンなどのヒドロキシアルキルアミン、ビシクロヘキ シルアミンなどのシクロアルキルアミンとの塩、またはプロカイン、ジベンジル ピペリジン、Ｎ−ベンジル−ｂ−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン 、Ｎ,Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミ ンまたはピリジン、コリジン、キニンまたはキノリンなどのピリジン型の塩基と の塩を包含する。 適当な酸付加塩は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩および臭化 水素酸塩などの医薬上許容される無機酸塩、および酢酸塩、酒石酸塩、マレイン 酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホ ン酸、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩、特にマレイン酸塩を 包含する。 適当な医薬上許容される溶媒和物は水和物を包含する。 本明細書において言及するチアゾリジンジオンは、前記した特許公報に開示さ れている方法を用いて慣用的に製造される。 本明細書において言及するＰＰＡＲγアゴニストは、そのアゴニストについて 開示する前記した特許公報に開示されている方法に従って製造される：すなわち 、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性形態および／またはその医薬上許容され る塩、および／またはその医薬上許容される溶媒和物は、EP 0306228およびWO 9 4/05659に記載の方法を用いて調製することができる。さらには、トログリタゾ ンは、例えばEP0139421またはUSP 5478852に記載されているように調製してもよ い。 チアゾリジンジオンの塩および／または溶媒和物は、常套手段、例えば、前記 した特許公報に開示の手段に従って調製し、単離することができる。 本発明はまた、レプチン耐性および／またはレプチン耐性に付随する症状およ び／またはその合併症の治療および／または予防にて用いるための、レプチンセ ンシタイザーまたはその医薬上許容される誘導体を提供する。 本発明はまた、レプチン耐性および／またはレプチン耐性に付随する症状およ び／またはその合併症の治療および／または予防にて用いるための医薬の製造に 使用する、レプチンセンシタイザーまたはその医薬上許容される誘導体を提供す る。 前記の方法においては、レプチンセンシタイザーその物を投与してもよく、あ るいはまた、好ましくは、医薬上許容される担体を有してなる医薬組成物として 投与してもよい。 本発明の治療において、本明細書でいうレプチンセンシタイザーを処方し、前 記した特許出願および特許に開示の方法に従って投与する。 したがって、本発明はまた、肥満を治療および／または予防するための医薬組 成物であって、レプチンセンシタイザーまたはその医薬上許容される誘導体、お よびそのための医薬上許容される担体を有してなる組成物を提供する。 前記したように、有効な非毒性の医薬上許容される量のレプチンおよび／また はそのアナログ、例えばアゴニストおよび／またはレプチンの薬理作用を模倣ま たは強化する薬剤を有してなる薬物もまた好ましい。 本明細書にて用いる場合、「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび獣医学 的の両方に用いるための化合物、組成物および成分を包含する；例えば、「医薬 上許容される塩」は獣医学上許容される塩を包含する。 組成物は、所望により、使用説明書を添付したパック形態であってもよい。 通常、本発明の医薬組成物は経口投与に適するが、注射および経皮吸収による ような、他の経路による投与用組成物もまた考えられる。 経口投与に特に適している組成物は、錠剤およびカプセルなどの単位投与形で ある。他の固定した単位投与形、例えばサッシェに入れて付与される散剤も用い ることができる。 慣用的製薬慣習に従って、担体は希釈剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、 着色剤、フレーバーまたは他の慣用的アジュバントを含んでいてもよい。 典型的な担体は、例えば、微結晶セルロース、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリ ウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネ シウム、ラウリル硫酸ナトリウムまたはシュークロースを包含する。 組成物は単位投与形に処方するのが最適である。かかる単位投与形は、０.１ ないし１０００ｍｇ、さらに一般には０.１ないし５００ｍｇ、さらに具体的に は０.１ないし２５０ｍｇ、好ましくは０.５ないし１０ｍｇの範囲にある量の有 効成分を含有するのが一般的である。 有効成分は前記した医薬組成物として投与するのが都合よく、この成分も本発 明の一の態様を形成する。 前記した方法において、有効成分を、前記したような用量で、一日に１ないし ６回、一日の合計投与量が７０ｋｇの成人で０.１ないし６０００ｍｇ、通常、 約１ないし１５００ｍｇ、一般に約０.５ないし１０ｍｇの範囲にあるように投 与する。これは1.429ｘ10^-3ないし85.714mg/kg/日、通常約1.429ｘ10^-2ないし 21.429mg/kg/日、一般に約7.143ｘ10^-3ないし0.1429mg/kg/日の範囲にある。 さらなる態様において、本発明は新規なレプチンセンシタイザー、特に前記し た特許および特許出願、例えばその実施例に開示されたいずれの化合物も含まな い、レプチンセンシタイザーを提供する。 本発明の方法を前記した投与量範囲内で行った場合、許容されない毒物学的作 用は考えられない。 本発明の有効化合物の効能は、一般的方法、例えば、欧州特許番号0023385ま たはGB 2292382に開示されている試験操作を用いて測定することができる。 薬理試験データ チアゾリジンジオン・インスリンセンシタイザーであるBRL 49653の、血漿レ プチン濃度および精巣上体脂肪ｏｂｍＲＮＡ発現に対する作用を、高含量脂肪供 給（high fat-fed）および高含量炭水化物供給（high carbohydrate-fed）の成 体ウィスター（Wister）ラットにて試験した。高含量脂肪飼料を与えると、イン スリン耐性を誘発されることが知られている(Storleinら、1991，Diabetes 40:2 80-289)。経口胃管投与によりBRL 49653(10μｍｏｌ/kg/日)を最後の４日間付与 すると同時に、飼料を４週間与えた。BRL49653での処理は、高含量脂肪供給のラ ットにおける血漿レプチン濃度を2.34±0.19から1.42±0.09ng/ml（p<0.001）に 減少させた。高含量炭水化物供給のラットでは、BRL 49653で血漿レプチンは影 響を受けなかった。ｏｂｍＲＮＡ発現においては、処置の有無で、高含量脂肪供 給および高含量炭水化物供給のラットの間に違いはなかった。BRL 49653は体重 増加または食物摂取に対して影響はなかった（表１）。インスリン耐性ラットに おいてBRL 49653が循環レプチンを減少させるが、食物摂取および体重増加に影 響しないという観察は、化合物が細胞のレプチンに対する応答を充進することを 示唆している。 表１：ＨＦまたはＨＣ飼料±処置を与えたラットの体重および食物摂取 表２：ＨＦまたはＨＣ飼料±処置を与えたラットの空腹中血漿測定 ^***ｐ<0.001ＨＦ供給の処置体vsＨＦ供給の対照 表３：ＨＦ−供給およびＨＣ−供給ラット±処置におけるｏｂｍＲＮＡ発現 材料および方法動物： 英国チャールス・リバー（Charles River）より入手した成体雄のウィ スター（Wistar）ラット（175-200g）が食物および水を自由に摂取できるように し、２１℃±２℃、相対湿度５５％±１０％、１２時間明所：１２時間暗所のサ イクル（０６：００−１８：００に明所）の下で、温度調節部に収容した。飼料： ラットを２つの群（一群には４週間ＨＦ飼料を与え、もう一方には４週 間高炭水化物（ＨＣ）を与えた）に分けた。ＨＦ飼料（重量）は、３０.７％カ ゼイン、７.５％繊維、７.２％ポリ不飽和脂肪、３５.２％飽和脂肪および１０. ４％トウモロコシ澱粉を含有した。ＨＣ飼料は、２１.２％カゼイン、３.３％繊 維、５.０％ポリ不飽和脂肪および６１.８％トウモロコシ澱粉を含有した。 ＨＦ飼料の代謝エネルギーは４４４０キロカロリー／ｋｇであり、ＨＣ飼料で は３２１０キロカロリー／ｋｇであった。ＨＦ飼料の場合、代謝エネルギー％は タンパク質から２０％、炭水化物から１２％および脂肪から６８％であった。Ｈ Ｃ飼料での対応する値はタンパク質から２０％、炭水化物から６８％および脂肪 から１２％であった。処置： ３週間経過後、ＨＦ飼料を与えたラットを２つの群に分けた。対照群に は４日間毎日ビヒクル（１.０ｍｌ／体重ｋｇ）を与え、処置群には４日間毎日 抗高血糖性チアゾリジンジオンBRL 49653（10umol/kg）を経口投与した。ＨＣ飼 料を与えたラットも同様に２つの群に分けた。 ラットは、４日間の処置期間、その各飼料を取り続けた。体重ならびに食物お よび水の摂取量を記録した。５日目に、ラットを０８：００から開始して６時間 絶食させ、１４：００にナトリウム・ペントバルビトンを用いて麻酔処理した。 レプチン測定のために、背部大動脈より血液を収集し、ＥＤＴＡで抗凝固させ、 血漿を−２０℃で貯蔵した。ラットを殺し、精巣上体脂肪パッドを摘出し、直ち にフリーズクランプし、−８０℃で貯蔵した。血漿測定： 標体として組換えネズミレプチンを用いる免疫アッセイによりレプ チン濃度を測定した（ウサギ抗−レプチンＩｇＧを組換えネズミレプチンにライ ズし、ビオチニル化し、ユーロピウム−ストレプタビジンと一緒にインキュベー ションし、つづいて蛍光発光させることで検出した）。全ＲＮＡ抽出およびノーザン分析： すべてのＲＮＡを抽出し（１７）、ノーザ ン分析を行う前に該ＲＮＡの完全性を１.１％アガロースゲルでチェックした。 ２０μｇの全ＲＮＡを１.１％変性ホルムアルデヒドゲル上に負荷し、３時間１ ５０ｍＡで電気泳動操作により分離した。 ゲルを室温で１０分間２ｘＳＳＣで２回洗浄した。ＲＮＡを毛管移動により正 電荷ナイロン膜上に一夜ブロットさせた。移動後、ＲＮＡ試料をＵＶ架橋により 該膜に固定した。プローブ標識： ジゴキシゲニン−１１−ＵＴＰをＰＣＲを介してｏｂおよびβ −アクチンに関するｃＤＮＡに組み入れた。β−アクチンを用いて各試料におけ るＲＮＡを正常化させた。ハイブリダイゼーション： プレハイブリダイゼーション緩衝液（DIG Easy Hyb ，BoehringerMannheim）中、４２℃で１時間、プレハイブリダイゼーションを行 った。５分間煮沸することでｃＤＮＡプローブを変性させ、氷冷し、ついで新鮮 なハイブリダイゼーション緩衝液（DIG Easy Hyb，Boehringer Mannheim）に加 えた。ＤＩＧ−標識化プローブの免疫学的検出： ハイブリダイゼーションした後、膜 を室温で２回（２ｘＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ）、各々、１０分間洗浄し、４８℃ で２回（０.１ｘＳＳＣ、０.１％ＳＤＳ）、各々、１０分間洗浄した。つづいて 、後の遮断、洗浄および検出段階について、標準免疫学的検出に関するベーリン ガーマンハイムプロトコルに準じた。湿った膜をプラスチック製容器に入れて密 封し、室温でＸ−線フィルムに曝した。 ついで、そのフィルムを濃度計で分析し、ｏｂｍＲＮＡのレベルをすべての試 料中に存在するβ−アクチンの量に対して表した（積分強度）。データ分析： 結果を平均士標準偏差（ｎ＝９）で表す。処置または飼料による 平均値の誤差の統計学的有意性は２方向性変数分析（ＡＮＯＶＡ）およびStuden ts t-テストを用いて決定した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 5/50 5/50 9/00 9/00 // Ｃ０７Ｄ 277/34 Ｃ０７Ｄ 277/34 417/06 417/06 417/12 417/12 (31)優先権主張番号 ９６１６４０７．４ (32)優先日 平成８年８月５日(1996．8．5) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９６１６４０９．０ (32)優先日 平成８年８月５日(1996．8．5) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９６１６４１２．４ (32)優先日 平成８年８月５日(1996．8．5) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 スミス，スティーブン・アリステア イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ヒトまたはヒト以外の噛乳動物におけるレプチン耐性および／またはレプ チン耐性に伴う症状および／またはその合併症の治療および／または予防方法で あって、有効な非毒性の医薬上許容される量のレプチンセンシタイザーまたはそ の医薬上許容される誘導体を内部投与することからなる方法。 ２．治療が予防的処置である請求項１記載の方法。 ３．レプチンセンシタイザーが選択的レプチンセンシタイザーである請求項１ または請求項２記載の方法。 ４．レプチンセンシタイザーを、レプチンおよび／またはそのアナログ、例え ばアゴニストと組み合わせて投与する請求項１ないし３のいずれか１つに記載の 方法。 ５．レプチン耐性に伴う症状が肥満である請求項１ないし４のいずれか１つに 記載の方法。 ６．肥満がレプチン耐性に付随するか、またはレプチン耐性により惹起される 請求項５記載の方法。 ７．レプチン耐性に伴う症状がインスリン耐性糖尿病症候群である請求項１な いし４のいずれか１つに記載の方法。 ８．レプチン耐性に伴う症状が前糖尿病性糖負荷機能障害期のインスリン耐性 糖尿病症候群である請求項７記載の方法。 ９．レプチンセンシタイザーがインスリンセンシタイザーである請求項１ない し８のいずれか１つに記載の方法。 １０．レプチンセンシタイザーがＰＰＡＲγアナログ、例えばアゴニストであ る請求項１ないし８のいずれか１つに記載の方法。 １１．レプチンセンシタイザーがグリタゾンである請求項１ないし８のいずれ か１つに記載の方法。 １２．レプチンセンシタイザーが、式（Ａ）：の基を有してなる化合物である請求項１ないし８のいずれか１つに記載の方法。 。 １３．式（Ａ）の基を有してなる化合物が、式（Ｉ）： ［式中、Ｔは１またはそれ以上のアルキル基、アラルキル基またはヘテロサイク リルアルキル基（該アルキル、アラルキルおよびヘテロサイクリルアルキル基そ の物が置換されていてもよい）で置換されていてもよいアリールまたはヘテロサ イクリル基を意味する］ で示される化合物もしくはその互変異性形態および／またはその医薬上許容され る塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物である、請求項１２記載の方 法。 １４．式（Ａ）の基を有してなる化合物が、それを必要とするヒトまたはヒト 以外の啼乳動物についての、式（II）： ［式中、 Ａ¹は置換または非置換の芳香族ヘテロサイクリル基であり； Ｒ¹は水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（アリール基は置換さ れていてもいなくてもよい）または置換もしくは非置換のアリール基であり； Ｒ²およびＲ³は、各々、水素であるか、またはＲ²およびＲ³は一緒になって結 合手を示し； Ａ²は合計５個までの置換基を有するベンゼン環であり；および ｎは２〜６の整数である］ で示される化合物、またはその互変異性形態および／またはその医薬上許容され る塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物である、請求項１２または請 求項１３記載の方法。 １５．式（Ａ）の基を有してなる化合物が、 5-[4-[2-(N-メチル-N-(2-ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2 ,4-ジオン； (+)-5-[[4-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2Ｈ-1-ベンゾ ピラン-2-イル)メトキシ]フェニル]メチル]-2,4-チアゾリジンジオン； 5-[4-[(1-メチルシクロヘキシル)メトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン ； 5-[4-[2-(5-エチルピリジン-2-イル)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオ ン；または 5-[(2-ベンジル-2,3-ジヒドロベンゾピラン)-5-イルメチル)チアゾリジン-2,4- ジオン； またはその医薬上許容される誘導体である、請求項１２または請求項１３記載の 方法。