JP2002521325A - 虚血後の心臓損傷を低減するためのグルコース取り込み増強剤の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 虚血後の心臓損傷、特に心筋梗塞を予防または低減し、あるいは心筋虚血後の心臓の機能回復を改良する新規方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、虚血後の心臓損傷、特に心筋梗塞を予防または低減し、あるいは心
筋虚血後の心臓の機能回復を改良する新規方法に関する。

【０００２】 （背景技術） 心臓血管疾患は成人型糖尿病１型および２型における主たる死亡原因である。
糖尿病における心臓血管疾患の潜在的な存在は、心筋梗塞の発生率を糖尿病患者
において高くするだけでなく、それが発症すると、糖尿病でない人よりも糖尿病
患者での死亡する危険性が実質的に高いことを意味する。欧州特許出願公開番号
０３０６２２８は抗過血糖剤および抗高脂血剤活性を有すると開示されている特
定のチアゾリジンジオン（thiazolidinejione）誘導体に関する。ＥＰ０３０６
２２８号に開示されているチアゾリジンジオンの一例は、５−[４−[２−(Ｎ−
メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−
ジオン（以下、「化合物（Ｉ）」と称する）である。ＷＯ９４／０５６５９はそ
の実施例１でマレイン酸塩を含む化合物（Ｉ）の塩を開示する。 化合物（Ｉ）は「インスリン増感剤（insulin sensitiser）」として知られる
一連の抗過血糖剤の一例である。特に、化合物（Ｉ）はチアゾリジンジオンイン
スリン増感剤である。チアゾリジンジオンインスリン増感剤は、２,４−チアゾ
リジンジオン部分を含む化合物を包含する。 欧州特許出願公開番号０００８２０３、０１３９４２１、００３２１２８、０
４２８３１２、０４８９６６３、０１５５８４５、０２５７７８１、０２０８４
２０、０１７７３５３、０１９３２５６、０３１９１８９、０３３２３３１、０
３３２３３２、０５２８７３４、０５０８７４０；国際特許出願公開番号９２／
１８５０１、９３／０２０７９、９３／２２４４５および米国特許第４６８７７
７７号、第５１０４８８８号および第５４７８８５２号も特定のチアゾリジンジ
オンインスリン増感剤を開示している。

【０００３】 一般にインスリン増感剤活性を有すると認識されているもう一つ別の一連の化
合物は国際特許出願公開番号ＷＯ９３／２１１６６およびＷＯ９４／０１４２０
に開示されている化合物を代表例とするものである。これらの化合物を本明細書
において「非環式インスリン増感剤」と称する。非環式インスリン増感剤の他の
例は、米国特許第５２３２９４５号および国際特許出願公開番号ＷＯ９２／０３
４２５およびＷＯ９１／１９７０２に開示されているものである。 他のインスリン増感剤の例は、欧州特許出願公開番号０５３３９３３、特開平
０５−２７１２０４号および米国特許第５２６４４５１号に開示されているもの
である。 前記開示は出典明示により本発明の一部とする。

【０００４】 シマブクロら（Diabetes ４４［補遺１］：７９７（アブストラクト）１９９
５）により、チアゾリジンジオン、トログリタゾン（troglitazone）で長期間治
療すると、糖尿病性心臓の機能が維持されることが示唆されている。さらに、Ｅ
ｃｋｅｌら（Ｄｉａｂｅｔｅｓ、４６［補遺１］：５７５（アブストラクト）１
９９７）は、トログリタゾンに慢性的に暴露すると、糖尿病性心臓の筋細胞への
グルコース供給が増加することにより心臓保護効果が得られることを開示してい
る。 この度、意外にも、化合物（Ｉ）の短期投与（acute administration）は糖尿
病性心臓に対して心臓保護作用を及ぼし、したがって心筋梗塞などの虚血後損傷
の予防または低減に有効であることが示された。化合物（Ｉ）の短期投与はさら
に心筋虚血後の糖尿病性心臓の機能回復を改良することも示されている。 加えて、さらに意外なことに、化合物（Ｉ）を投与、特に短期投与すると、非
糖尿病性心臓に対して特に有効な心臓保護効果があることが示されている。

【０００５】 （発明の開示） したがって、本発明は虚血後の心臓損傷、特に心筋梗塞の低減法であって、有
効で、非毒性量のグルコース取り込み増強剤（glucose uptake enhancer）を、
その低減を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与、特に短期投与する
ことを特徴とする方法を提供する。 本発明はさらに心筋虚血後の心臓の機能回復を改良する方法であって、有効で
非毒性量のグルコース取り込み増強剤を、その改良を必要とするヒトまたはヒト
以外の哺乳動物に投与、特に短期投与することを特徴とする方法も提供する。

【０００６】 一態様において、本発明は虚血後の心臓損傷、特に心筋梗塞の低減において使
用するための、または心筋虚血後の心臓の機能回復の改良において使用するため
のグルコース取り込み増強剤、例えば化合物（Ｉ）あるいはその互変異性体また
はその医薬上許容される誘導体を提供する。 ヒトまたはヒト以外の哺乳動物の一部は真性糖尿病または関連する疾患にかか
る可能性がある。具体的には、真性糖尿病とは１型真性糖尿病である。具体的に
は、真性糖尿病は２型真性糖尿病である。 適当なグルコース取り込み増強剤はインスリン増感剤である。 適当なグルコース取り込み増強剤はチアゾリジンジオンである。 適当なチアゾリジンジオンは前記開示において開示されているものである。

【０００７】 好ましいチアゾリジンジオンは、化合物（Ｉ）あるいはその互変異性体または
その医薬上許容される誘導体である。 他の適当なチアゾリジンジオンは、(＋)−５−[[４−(３,４−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル)
メトキシ]フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジンジオン（またはトログリタゾ
ン）、５−[４−[(１−メチルシクロヘキシル)メトキシ]ベンジル]チアゾリジン
−２,４−ジオン（またはシグリタゾン（ciglitazone））、５−[４−[２−(５
−エチルピリジン−２−イル)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン
（またはピオグリタゾン（pioglitazone））または５−[(２−ベンジル−２,３
−ジヒドロベンゾピラン)−５−イルメチル]チアゾリジン−２,４−ジオン（ま
たはエングリタゾン（englitazone））；あるいはその医薬上許容される誘導体
を包含する。 適当な医薬上許容される誘導体は、医薬上許容される塩の医薬上許容される溶
媒和物を含む、医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物である。 グルコース取り込み増強剤の医薬上許容される塩および医薬上許容される溶媒
和物を含む、適当な医薬上許容される誘導体、例えばチアゾリジンジオンは、前
記した刊行物および英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Scien
ce（Mack Publishing Co.）、Martinale The Extra Pharmacopoeia（London、Th
e Pharmaceutical Press）などの標準的参考書に記載されている通りである。

【０００８】 化合物（Ｉ）の適当な医薬上許容される塩は、ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ
９４／０５６５９に記載されているものを包含する。好ましい医薬上許容される
塩はマレイン酸塩である。 化合物（Ｉ）の適当な医薬上許容される溶媒和形態は、ＥＰ０３０６２２８お
よびＷＯ９４／０５６５９に記載されているもの、特に水和物を包含する。 チアゾリジンジオンなどのグルコース取り込み増強剤の一種、例えば化合物（
Ｉ）はいくつかの互変異性体形態のうちの一形態において存在することができ、
それらすべては個々の互変異性体またはその混合物のいずれかとして本発明の方
法に含まれる。 チアゾリジンジオンなどのグルコース取り込み増強剤の一種、例えば化合物（
Ｉ）はまた不斉炭素原子を含むことができ、したがっていくつかの立体異性体形
態において存在することができ、それらすべては個々の異性体または異性体の混
合物のいずれかとして本発明の方法に含まれる。

【０００９】 医薬上許容される誘導体を含む、チアゾリジンジオンなどのグルコース取り込
み増強剤は常法を用いて調製される；例えば、チアゾリジンジオンは前記した刊
行物において開示されている方法にしたがって調製されるのが都合がよい：した
がって、化合物（Ｉ）あるいはその互変異性体またはその医薬上許容される誘導
体、例えばその塩または医薬上許容される溶媒和物は、ＥＰ０３０６２２８およ
びＷＯ９４／０５６５９に記載されている方法を用いて調製することができる。 前記した立体異性体、例えばチアゾリジンジオンの立体異性体は、前記した刊
行物において開示されている方法などの公知方法にしたがって調製し、必要なら
ば分離することができる。 グルコース取り込み増強剤、特に化合物（Ｉ）などのチアゾリジンジオンの短
期投与の前記した特徴はそれ自体本発明のさらなる一部を含むと考えられる。し
たがって、本発明はさらに、短期投与可能な治療物質として用いられるチアゾリ
ジンジオンなどのグルコース取り込み増強剤、例えば化合物（Ｉ）あるいはその
互変異性体またはその医薬上許容される誘導体などを提供する。

【００１０】 本発明はまた、特に虚血後の心臓損傷、特に心筋梗塞を予防または低減するた
めの短期投与可能な心臓保護剤として用いられるチアゾリジンジオンなどのグル
コース取り込み増強剤、例えば化合物（Ｉ）あるいはその互変異性体またはその
医薬上許容される誘導体も提供する。 本発明はまた、心筋虚血後の心臓の機能回復を改良するために短期投与される
チアゾリジンジオンなどのグルコース取り込み増強剤、例えば化合物（Ｉ）ある
いはその互変異性体またはその医薬上許容される誘導体も提供する。 前記した治療のすべてにおいて、グルコース取り込み増強剤、例えば化合物（
Ｉ）あるいはその互変異性体またはその医薬上許容される誘導体などは、それ自
体で、または好ましくは医薬上許容される担体も含む医薬組成物として投与する
ことができる。

【００１１】 したがって、本発明はさらに、グルコース取り込み増強剤、例えば化合物（Ｉ
）あるいはその互変異性体またはその医薬上許容される誘導体と、医薬上許容さ
れる担体とを含み、短期投与のために用いられる医薬組成物も提供する。 より詳細には、本発明は短期投与可能な心臓保護剤として用いられる、特に虚
血後の心臓損傷、特に心筋梗塞を予防または低減するための医薬組成物であって
、グルコース取り込み増強剤、例えば化合物（Ｉ）あるいはその互変異性体また
はその医薬上許容される誘導体と、医薬上許容される担体とを含む組成物を提供
する。 本発明はさらに心筋虚血後の心臓の機能回復を改良するために短期投与される
医薬組成物であって、グルコース取り込み増強剤、例えば化合物（Ｉ）あるいは
その互変異性体またはその医薬上許容される誘導体と、医薬上許容される担体と
を含む組成物を提供する。 グルコース取り込み増強剤の急性心臓保護効果は手術後の回復を向上させるの
に有用であるとも考えられる。したがって、本発明はさらに、手術後、特に大手
術、例えば心臓外科手術後の回復を増進する方法であって、有効で非毒性量のグ
ルコース取り込み増強剤、例えば化合物（Ｉ）あるいはその互変異性体またはそ
の医薬上許容される誘導体を投与、一般には短期投与することを特徴とする方法
を提供する。前記のようなグルコース取り込み増強剤の投与は手術前または手術
後にすることができる。具体的な患者群は、高齢者、例えば６０才以降の患者群
を包含する。

【００１２】 本発明において用いられる「医薬上許容される」とは、医学的および獣医学的
用途のいずれにも用いられる化合物、組成物および成分を含む：例えば、「医薬
上許容される塩」なる用語は、獣医学上許容される塩を包含する。 本発明において用いられる「虚血後の心臓損傷」とは、心筋梗塞およびある種
の不整脈、特に心筋梗塞によるものを包含する。 本発明において用いられる「心臓の機能回復を改良する」とは、心拍出量の改
良または回復および／または心拍出量の回復、特に回復速度の向上を包含する。 本発明において用いられる「短期投与」または短期投与に対して同等の意味に
用いられる語句は、医薬の１回投与または短期間の使用を意味する。チアゾリジ
ンジオンインスリン増感剤の短期間の使用とは抗過血糖効果に関係する時間より
も短い時間を意味する。適当な短期の使用期間は３〜４週間である。 本発明において用いられる「グルコース取り込み増強剤」とは、グルコースの
細胞中への基本的な（インスリン非依存性）取り込みまたはインスリン刺激の取
り込みを向上させる薬剤を意味する。 本発明の方法において、活性医薬は好ましくは医薬組成物形態において投与さ
れる。

【００１３】 通常、組成物は経口投与される。しかしながら、他の投与様式、例えば非経口
投与、舌下または経皮投与でも投与できる。 組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、坐剤、復元可能な散剤
、あるいは液体製剤、例えば経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態にす
ることができる。 投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位剤型であるのが好ましい。 経口投与用の単位剤型は錠剤およびカプセルであり、公知の賦形剤、例えばシ
ロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニル
ピロリドンなどの結合剤；例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン
酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンなどの充填剤；例えばステアリン酸
マグネシウムなどの打錠用滑沢剤；例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デ
ンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶セルロースなどの崩壊剤；またはラ
ウリル硫酸ナトリウムなどの医薬上許容される湿潤剤を含むことができる。

【００１４】 組成物は関連する一日量について適当な量の単位剤型であるのが好ましい。 チアゾリジンジオンについての単位用量の詳細を含む適当な投与計画は、前記
した刊行物または英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Science
（Mack Publishing Co.）、Martinale The Extra Pharmacopoeia（London、The
Pharmaceutical Press）などの参考書に記載されているものを包含する。 組成物は関連する一日量について適当な量の単位剤型であるのが好ましい。例
えば、化合物（Ｉ）については、単位投与量は１２ｍｇまでの化合物（Ｉ）を含
むのが適当である。 本発明の短期治療において、グルコース取り込み増強剤、例えば化合物（Ｉ）
あるいはその互変異性体またはその医薬上許容される誘導体は、一般に、一回量
として投与される。しかしながら、要すれば、さらなる量を投与して、例えばそ
の後の虚血事象による心筋梗塞などの虚血後損傷を予防または低減するためおよ
び／またはこのような事象の重度および／またはその再発を予防または低減する
ために適当な短期間の非慢性治療をすることができる。 グルコース取り込み増強剤、例えばチアゾリジンジオンの前記した短期投与に
おいて、用量は抗過血糖効果に関連する量よりも高い量を包含すると考えられる
。

【００１５】 さらなる態様において、治療は、ストレプトキナーゼなどの血栓融解剤を化合
物（Ｉ）あるいはその互変異性体またはその医薬上許容される誘導体などのグル
コース取り込み増強剤と連続投与または同時投与することを特徴とする。 したがって、本発明はさらに、グルコース取り込み増強剤、例えば化合物（Ｉ
）あるいはその互変異性体またはその医薬上許容される誘導体と、ストレプトキ
ナーゼなどの血栓融解剤と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物を含む。 具体的な血栓融解剤およびその必要量は英国および米国薬局方、Remington's
Pharmaceutical Science（Mack Publishing Co.）、Martinale The Extra Pharm
acopoeia（London、The Pharmaceutical Press）などの参考書に記載されている
ものを包含する。固体経口組成物はブレンド、充填または打錠の常法により調製
することができる。繰返しブレンド操作を用いて大量の充填剤を用いた組成物中
に活性剤を分散させることができる。このような操作はもちろん当業界で公知で
ある。錠剤は通常の調剤慣例において、特に腸溶錠コーティングに関して周知の
方法にしたがってコートすることができる。

【００１６】 経口液体製剤は、例えば乳剤、シロップ、またはエリキシルの形態であっても
よいし、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥製品と
することもできる。このような液体製剤は公知の添加剤、例えばソルビトール、
シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食用油脂などの懸
濁化剤；レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアカシアなどの乳化剤；
非水性ビヒクル（食用油を包含することができる）、例えば、アーモンド油、分
別ココナツ油、グリセリン、プロピレングリコールのエステルなどの油状エステ
ル、またはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルま
たはプロピルあるいはソルビン酸；および所望により公知のフレーバーまたは着
色剤を含むことができる。

【００１７】 非経口投与する場合、流体単位剤型は化合物および滅菌ビヒクルを用いて調製
され、使用した濃度に応じてビヒクル中に懸濁させることができるか溶解させる
ことができるかのいずれかである。溶液の調製において、化合物を注射用水中に
溶解し、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し密封する前に濾過滅菌するこ
とができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤などのアジュバントを
ビヒクル中に溶解させることができる。安定性を向上させるために、組成物をバ
イアル中に充填した後に凍結させて、水を真空下で除去することができる。非経
口懸濁液は、活性化合物をビヒクル中に溶解させるかわりに懸濁でき、滅菌を濾
過により行うことができない以外は実質的に同様にして調製される。化合物を滅
菌ビヒクル中に懸濁する前に酸化エチレンに暴露することにより滅菌することが
できる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に組み入れて化合物の均
質な分布を促進する。

【００１８】 組成物は投与法に応じて０．１重量％から９９重量％、好ましくは１０〜６０
重量％の活性物質を含むことができる。 組成物は所望により手書きまたは印刷された使用注意書を添付したパックの形
態にすることができる。 最後に、化合物（Ｉ）あるいはその互変異性体、またはその医薬上許容される
誘導体などのグルコース取り込み増強剤の心臓保護効果、特に急性心臓保護効果
はさらに心臓麻痺剤としての使用可能性を提供する。したがって、本発明はさら
に、手術中の心臓機能を保持するための心臓麻痺剤、特に心臓麻痺溶液にて用い
るための化合物（Ｉ）あるいはその互変異性体、またはその医薬上許容される誘
導体などのグルコース取り込み増強剤を提供する。

【００１９】 心臓麻痺剤の具体的な使用は、心臓バイパス手術における使用を包含する。心
臓麻痺剤の具体的な使用は、心臓移植手術における心臓生存性を維持するための
使用を包含する。 心臓麻痺に用いるのに必要な活性剤の量は、本明細書において記載されている
方法などの標準的試験法により提供され、例えば化合物（Ｉ）の心臓麻痺溶液は
０．０１μＭと１０μＭの間の化合物（Ｉ）を含むと考えられる。 さらなる態様において、本発明は、化合物（Ｉ）あるいはその互変異性体また
はその医薬上許容される誘導体などのグルコース取り込み増強剤と医薬上許容さ
れる担体とを含む心臓麻痺剤として用いられる医薬組成物を提供する。

【００２０】 組成物は、例えば英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Scien
ce（Mack Publishing Co.）、Martinale The Extra Pharmacopoeia（London、Th
e Pharmaceutical Press）およびHarry's Cosmeticology（Leonard Hill Bools
）などの標準的参考書または前記開示などの常法にしたがって調製され、処方さ
れる。 本発明の心臓保護効果は後記する試験法または当該分野で公知の方法、例えば
、Khandoudi N、Bernard M、Cozzone P、Feuvray D（Intracellular ｐH and ro
le of Ｎａ＋／Ｈ＋ exchange during ischaemia and reperfusin of normal an
d diabetic rat hearts．Cardiovasc Res ２４：８７３−８７８、１９９０）ま
たはKhandoudi N、Laville MP、Bril A（Protective effect of the Sodium／Hy
drogen exchange inhibitors during global low flow−ischemia．Ｊ Cardiova
sc Pharmacol ２８：５４０−５４６，１９９６）において開示されている方法
を用いて確認することができる。 前記用量範囲において本発明の組成物または方法について毒学的効果は証明さ
れなかった。

【００２１】 後記する表および図中： 表１は、虚血前の灌流液にビヒクルまたは化合物（Ｉ）を添加した、雄ウィス
ター系（Wistar）ラットから単離された拍動心臓（working heart）のベースラ
イン心室機能を示す。 表２は、虚血前の灌流液にビヒクルまたは化合物（Ｉ）を添加した、ＳＴＺ−
糖尿病ラットから単離された拍動心臓のベースライン心室機能を示す。 図１は、正常な雄ウィスター系ラットの拍動心臓の虚血後の機能損傷に対する
化合物（Ｉ）の効果を示す。 図２は、ＳＴＺ−糖尿病の雄ウィスター系ラットの拍動心臓の虚血後の機能損
傷に対する化合物（Ｉ）の効果を示す。

【００２２】 （実施例） 以下の実施例で本発明を説明するが、これは本発明をなんら限定するものでは
ない。 材料および方法 材料：化合物（Ｉ）のストック溶液を新たにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
中で調製し、さらに潅流緩衝液中で希釈した。最大ビヒクルＤＭＳＯ濃度は０．
００１％であり、これはそれ自身を対照実験において添加した場合にいずれのパ
ラメータに対しても影響を及ぼさなかった。ストレプトゾトシン（streptozotoc
in）（市販のＳＴＺ）の溶液をクエン酸緩衝液（４０ｍｇ／ｍｌ）中で調製した
。

【００２３】 試験システム：体重が２６０から２８０ｇの範囲にある雄ウィスター系ラット（
Charles River；St Aubin les Elbeuf France）を１２時間／１２時間の明暗サ
イクルで収容し、水および標準的ラット用食餌は自由に与えた。実験の前に少な
くとも１週間の環境馴化期間を設けた。

【００２４】 実験的糖尿病の誘発：体重が３００と３２０ｇの間にある雄ウィスター系ラット
を一夜絶食させ、ＳＴＺ（体重１ｋｇあたり４０ｍｇ）を１回静脈内注射するこ
とにより糖尿病にした。糖尿病の発症およびその維持を、試薬ストリッピングで
尿中のグルコースを連続して定量することによりモニターした。実験当日に、心
臓切除時に集めた血液サンプルからグルコース濃度を測定することにより糖尿病
の重篤度を評価した。血漿中グルコースレベルが２０ｍＭを超えるラットだけを
糖尿病であるとみなし、これらの実験に使用した。

【００２５】 実験手順 摘出された心臓の潅流：ラットをチオペンタールナトリウム（体重１ｋｇあたり
５０ｍｇ、腹膜内）を用いて麻酔した。正常な血糖値を有する１月齢のＳＴＺ誘
発性糖尿病ラットの心臓を素早く摘出し、氷冷した緩衝液中に浸漬して収縮性を
即時に停止させた。大動脈を切り離し、ついで潅流装置に取り付けたカニューレ
上に固定した。心臓の回帰性潅流を１０分間、Langendorff法により開始し、つ
いで拍動心臓法を用いた潅流に切り替えた［１６］。灌流液は以下の組成のクレ
ブス−ヘンゼライト（Krebs−Henseleit）緩衝液（ｐＨ７.４）であった（ｍＭ
）：ＮａＣｌ １１８、ＮａＨＣＯ_３ ２３、ＫＣｌ ４．７、ＫＨ_２ＰＯ_４
１．２、ＭｇＣｌ_２ １．２、ＣａＣｌ_２ １．２５、グルコース １１、ピル
ビン酸塩 ２。緩衝液に連続して９５％Ｏ_２／５％ＣＯ_２混合気体を通し、全シ
ステムを３７℃に温度調節した。灌流液は再循環させなかった。プレロードを１
５ｃｍＨ_２Ｏ圧に保ち、アフターロード、ならびに冠潅流圧を８０ｃｍＨ_２Ｏに
一定に保った。

【００２６】 心臓機能の測定：心拍数（回／分）および最大収縮期圧（ｍｍＨｇ）を変圧器（
Statham Ｐ２３Ｄｂ）に接続した大動脈カニューレ上の流体を満たしたサイドア
ームから連続してモニターし、Gould pen レコーダー（８１８８．６０２型）で
記録した。大動脈および冠血流量（ｍｌ／分）を定期的に収集することで測定し
た。心拍出量（ｍｌ／分）は大動脈および冠血流量の合計から求めた。一回拍出
量（ｍｌ／回）は心拍出量を心拍数で割ることにより誘導した。

【００２７】 全虚血の誘発および再灌流：左心房および大動脈潅流管を鉗子で圧迫し、３０分
間冠血流量を減少させて０にすることにより全虚血を開始した。心臓を次に３７
℃で拍動心臓モードにおいて再灌流し、３０分間心室機能を回復させた。化合物
（Ｉ）の作用を調査するために、虚血を誘発する１５分前に灌流液にこの化合物
を添加し、再灌流期を通して維持した。

【００２８】 データ処理および分析：データは平均±ＳＥＭとして表す。Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ
ｔ−試験を用いて差の統計的有意性を決定した。ｐ≦０．０５の差は統計的に
有意であると見なした。

【００２９】 結果：エクスビボにて潅流した正常な雄ウィスター系ラット心臓のベースライン
機能パラメータを表１に示す。本発明において用いる、一定の流出量抵抗とした
、潅流系において、大動脈血流量は心室収縮を反映する［１６］。血流量が零の
虚血（３０分間）の１５分前の灌流液中、およびその後の再潅流中の化合物（Ｉ
）（１ｕＭ）の配合が心臓機能に及ぼす影響を図１に示す。データから、虚血後
の対照心臓の回復は比較的ゆっくりで、再潅流の３０分後でもすべての機能パラ
メータ（例えば心拍出量）が虚血前のレベルに戻るわけではない。虚血前の潅流
液中に化合物（Ｉ）が含まれていると機能指数のそれぞれの回復速度が著しく向
上した。例えば、虚血１５分前、虚血中およびその後の再灌流期中に潅流液中に
化合物（Ｉ）（１μＭ）を含めると、心拍出量および心拍数における回復が向上
した。

【００３０】 結論 この研究の結果は、化合物（Ｉ）はインビトロにおける血流量が零の虚血に付
した正常および糖尿病のラットの両方の心臓において急速な発症を防御する性質
を有することを示唆する。

【００３１】 引用文献 １．Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｊ．Ｍ．、Ｍｏｏｒｅ、Ｌ．Ｂ．、Ｓｍｉｔｈ−Ｏｌｉｖ
ｅｒ、Ｔ．Ａ．、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ、Ｗ．Ｏ．、Ｗｉｌｌｓｏｎ、Ｔ．Ｍ．お
よびＫｌｉｅｗｅｒ、Ｓ．Ａ．１９９５。抗糖尿病チアゾリジンジオンはペロキ
シソーム増殖物質活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲガンマ）の高親和性リガンドで
ある。Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０（２２）、１２９５３−１２９５６。
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ｉｎａｎ、Ｃ．Ａ．、Ｄｏｅｂｂｅｒ、Ｔ．Ｗ．、Ｈａｙｅｓ、Ｎ．Ｓ．、Ｓａ
ｐｅｒｓｔｅｉｎ．Ｒ．、Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｇ．およびＬｅｉｂｏｗｉｔｚ、Ｍ
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ンマにおいて立体配座を変化させる：結合と活性化はｄｂ／ｄｂマウスにおける
抗糖尿病作用と相関する。Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１３７（１０）、４１
８９−４１９５。 ３．Ｙｏｕｎｇ，Ｐ．Ｗ．、Ｂｕｃｋｌｅ，Ｄ．Ｒ．、Ｃａｎｔｅｌｌｏ、Ｂ．
Ｃ．Ｃ．、Ｃｈａｐｍａｎ、Ｈ．、Ｃｌａｐｈａｍ、Ｊ．Ｃ．、Ｃｏｙｌｅ、Ｐ
．Ｊ．、Ｈａｉｇｈ、Ｄ．、Ｈｉｎｄｌｅｙ、Ｒ．Ｍ．、Ｈｏｌｄｅｒ、Ｊ．Ｃ
．、Ｋａｌｌｅｎｄｅｒ、Ｈ．、Ｌａｔｔｅｒ，Ａ．Ｊ．、Ｌａｗｒｉｅ，Ｋ．
Ｗ．Ｍ．、Ｍｏｓｓａｋｏｗｓｋａ、Ｄ．、Ｍｕｒｐｈｙ、Ｇ．Ｊ．、Ｃｏｘ、
Ｌ．Ｒ．およびＳｍｉｔｈ、Ｓ．Ａ．１９９８。ペロキシソーム増殖物質活性化
受容体ガンマの放射性ヨウ素リガンドを用いた齧歯類およびヒト脂肪細胞におけ
るインスリン増感剤ロシグリタゾン（ＢＲＬ４９６５３）に対する高親和性結合
部位の同定。Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２８４、７５１−
７５９。

【００３２】 ４．Ｚｈａｎｇ、Ｆ．、Ｓｏｗｅｒｓ、Ｊ．Ｒ．、Ｒａｍ、Ｊ．Ｌ．、Ｓｔａｎ
ｄｌｅｙ、Ｐ．Ｒ．およびＰｅｕｌｅｒ、Ｊ．Ｄ．１９９４。ピオグリタゾンの
血管平滑筋におけるカルシウムチャンネルに対する効果。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉ
ｏｎ、２４、１７０−１７５。 ５．Ｓｏｎｇ、Ｊ．、Ｗａｌｓｈ、Ｍ．Ｆ．、Ｉｇｗｅ、Ｒ．、Ｒａｍ、Ｊ．Ｌ
．、Ｂａｒａｚｉ、Ｍ．、Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ、Ｌ．Ｊ．およびＳｏｗｅｒｓ、
Ｊ．Ｒ．１９９７。トログリタゾンは血管平滑筋細胞のＣａ２＋流の抑制により
収縮を低減するが、内皮酸化窒素産生は抑制しない。Ｄｉａｂｅｔｅｓ、４６、
６５９−６６４。 ６．Ｎａｋａｍｕｒａ、Ｙ．、Ｏｈｙａ、Ｙ．、Ｏｎａｋａ、Ｕ．、Ｆｕｊｉｉ
、Ｋ．、Ａｂｅ、Ｉ．およびＦｕｊｉｓｈｉｍａ、Ｍ．１９９８。モルモットの
耐性動脈からの平滑筋細胞におけるカルシウムチャンネルに対するインスリン増
感剤の抑制作用。Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．、１２３、６７５−６８２。 ７．ＢＲＬ−０４９６５３／ＲＳＤ−１００Ｔ６Ｃ／１。インスリン増感剤トロ
グリタゾンとロシグリタゾン（ＢＲＬ４９６５３）のラット血管平滑筋細胞にお
けるＣａ２＋およびＫ＋流に対する志差的効果。Ｋｎｏｃｋ、Ｇ．Ａ．、Ｍｉｓ
ｈｒａ、Ｓ．Ｋ．およびＡａｒｏｎｓｏｎ、Ｐ．Ｉ．、１９９８年６月。 ８．Ｌｅｅ、Ｋ．およびＢｏｄｅｎ、Ｐ．１９９７。トログリタゾンはラット腹
側正中視床下部における２Ｋ型ＡＴＰチャンネル活性を抑制し、トルブタミド感
受性ニューロンを脱分極する。Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、７５１、１６５
−１６８。

【００３３】 ９．Ｃｉａｒａｌｄｉ、Ｔ．Ｐ．、Ｇｉｌｍｏｒｅ、Ａ．、Ｏｌｅｆｓｋｙ、Ｊ
．Ｍ．、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ、Ｍ．およびＨｅｉｄｅｎｒｅｉｃｈ、Ｋ．Ａ．１９
９０。新規抗糖尿病薬ＣＳ−０４５の作用に関するインビトロ研究。Ｍｅｔａｂ
ｏｌｉｓｍ。３９、１０５６−１０６２。 １０．Ｍｕｒａｎｏ、Ｋ．、Ｉｎｏｕｅ、Ｙ．、Ｅｍｏｔｏ、Ｍ．、Ｋａｋｕ、
Ｋ．およびＫａｎｅｋｏ、Ｔ．１９９４。ＣＳ−０４５（新規抗糖尿病薬）はラ
ット肝細胞におけるフルクトース−２，６−ビスホスフェート産生を刺激する。
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５４、２５７−２６２。 １１．Ｋｅｌｌｅｒｅｒ、Ｍ．、Ｋｒｏｄｅｒ、Ｇ．、Ｔｉｐｐｍｅｒ、Ｓ．、
Ｂｅｒｔｉ、Ｌ．、Ｋｉｅｈｎ、Ｒ．、Ｍｏｓｔｈａｆ、Ｌ．およびＨａｒｉｎ
ｇ、Ｈ．１９９４。トログリタゾンはラット−１線維芽細胞におけるインスリン
受容体のグルコース誘発性インスリン耐性を防止する。Ｄｉａｂｅｔｅｓ、４３
、４４７−４５３。 １２．Ｂａｈｒ、Ｍ．、Ｓｐｅｌｌｅｋｅｎ、Ｍ．、Ｂｏｃｋ、Ｍ．、Ｖｏｎ
Ｈｏｌｔｅｙ、Ｍ．、Ｋｉｅｈｎ、Ｒ．およびＥｃｋｅｌ、Ｊ．、１９９６。単
離されたラット心室筋細胞に対するトログリタゾン（ＣＳ−０４５）の急性およ
び慢性効果。Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、３９、７６６−７７４。

【００３４】 １３．Ｅｃｋｅｌ、Ｊ．、Ｍｕｌｌｅｒ、Ｈ．、Ｎｉｇｇｅｍａｎ、Ｊ．、Ｆｕ
ｊｉｗａｒａ、Ｔ．、Ｈｏｒｉｋｏｓｈｉ、Ｈ．、Ｋｉｅｈｎ、Ｒ．、１９９７
。糖尿病ＺＤＦ−ラットの心筋におけるトログリタゾン誘発性インスリン増感は
膜結合ＰＫＣの抑制および再分配と相関する。Ｄｉａｂｅｔｅｓ、４６（補遺）
、１９４Ａ、０５７５。 １４．Ｒｅｎ、Ｊ．Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ、Ｌ．Ｊ．、Ｓｏｗｅｒｓ、Ｊ．Ｒ．お
よびＤａｖｉｄｏｆｆ、Ａ．Ｊ．１９９６。トログリタゾンはラット心室筋細胞
における高グルコース誘発性弛緩および細胞内カルシウムにおける異常を減衰さ
せる。Ｄｉａｂｅｔｅｓ、４５、１８２２−１８２５。 １５．Ｓｈｉｍａｂｕｋｕｒｏ、Ｍ．、Ｈｉｇａ，Ｓ．、Ｓｈｉｎｚａｔｏ、Ｔ
．、Ｎａｇａｍｉｎｅ、Ｆ．、Ｋｏｍｉｙａ、Ｉ．およびＴａｋａｓｕ、Ｎ．１
９９６。ストレプトゾトシン誘発性糖尿病ラットにおけるトログリタゾンの心臓
保護作用。Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、４５、１１６８−１１７３。 １６．Ｎｅｅｌｙ、Ｊ．Ｒ．、Ｌｉｅｂｅｒｍｅｉｓｔｅｒ、Ｈ．、Ｂａｔｔｅ
ｒｓｂｙ、Ｅ．Ｊ．およびＭｏｒｇａｎ、Ｈ．Ｅ．、１９６７。単離されたラッ
ト心臓による酸素消費に対する圧力の効果。Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２１
２、８０４−８１４。 １７．Ｇａｒｂｅｒ、Ｄ．Ｗ．およびＮｅｅｌｙ、Ｊ．Ｒ．１９８３。糖尿病ラ
ットからの心臓における心筋機能の低下およびミオシンＡＴＰアーゼ。Ａｍ．Ｊ
．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２４４。Ｈ５８６−Ｈ５９１。 １８．Ｋｈａｎｄｏｕｄｉ、Ｎ．、Ｂｅｒｎａｒｄ、Ｍ．、Ｃｏｚｚｏｎｅ、Ｐ
．およびＦｅｕｖｒａｙ、Ｄ．１９９０。正常および糖尿病ラット心臓の虚血お
よび再潅流中の細胞内ｐＨおよびＮａ＋／Ｈ＋交換の役割。Ｃａｒｄｉｏｖａｓ
ｃ．Ｒｅｓ．、２４、８７３−８７８。

【００３５】

【表１】

【００３６】

【表２】

【図面の簡単な説明】

【図１】 正常な雄ウィスター系ラットの拍動心臓の虚血後の機能損傷に対
する化合物（Ｉ）の効果を示す図である。

【図２】 ＳＴＺ−糖尿病の雄ウィスター系ラットの拍動心臓の虚血後の機
能損傷に対する化合物（Ｉ）の効果を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 43/00 １０７ 43/00 １０７ Ｃ０７Ｄ 277/34 Ｃ０７Ｄ 277/34 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (71)出願人 スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワ ール・ファルマソーティク ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＬＡＢＯＲＡＴＯＩＲＥＳ ＰＨＡＲＭＡ ＣＥＵＴＩＱＵＥＳ フランス92731ナンテール・セデックス、 エスプラナード・シャルル・ド・ゴール６ 番 (72)発明者 アントワーヌ・ミシェル・アラン・ブリル フランス、エフ−35762サン−グレゴワー ル、ブワート・ポスタル58、リュ・デュ・ シェスナイ−ボールガール、ユニテ・ド ゥ・ルシェルシュ、スミスクライン・ビー チャム・ラボラトワール・ファルマソーテ ィク (72)発明者 ロビン・エドウィン・バッキンガム イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ナシラ・カンドゥーディ フランス、エフ−35762サン−グレゴワー ル、ブワート・ポスタル58、リュ・デュ・ シェスナイ−ボールガール、ユニテ・ド ゥ・ルシェルシュ、スミスクライン・ビー チャム・ラボラトワール・ファルマソーテ ィク Ｆターム(参考） 4C033 AD01 AD16 AD20 4C063 AA01 BB03 BB08 CC79 DD62 EE01 4C084 AA17 NA14 ZA362 ZC352 4C086 AA01 AA02 BA08 BC17 BC82 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZC35

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 虚血後の心臓損傷を低減および／または心筋虚血後の心臓機
   能回復を改良する方法であって、有効で、非毒性量のグルコース取り込み増強剤
   を、その低減および／または改良を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に
   投与することを特徴とする方法。
2. 【請求項２】 グルコース取り込み増強剤がチアゾリジンジオンである請求
   項１記載の方法。
3. 【請求項３】 チアゾリジンジオンが化合物（Ｉ）あるいはその互変異性体
   またはその医薬上許容される誘導体である、請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】 チアゾリジンジオンが：(＋)−５−[[４−[(３,４−ジヒド
   ロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
   ２−イル)メトキシ]フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジンジオン（またはト
   ログリタゾン）、５−[４−[(１−メチルシクロヘキシル)メトキシ]ベンジル]チ
   アゾリジン−２,４−ジオン（またはシグリタゾン）、５−[４−[２−(５−エチ
   ルピリジン−２−イル)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン（また
   はピオグリタゾン）または５−[(２−ベンジル−２,３−ジヒドロベンゾピラン)
   −５−イルメチル)チアゾリジン−２,４−ジオン（またはエングリタゾン）から
   選択されるか；またはその医薬上許容される誘導体である請求項３記載の方法。
5. 【請求項５】 グルコース取り込み増強剤と、医薬上許容される担体とを
   含む医薬組成物であって、短期投与のために用いられる医薬組成物。