CZ7799A3 - Farmaceutický prostředek proti leptinové rezistenci - Google Patents

Abstract

Je popsáno použití leptinového senzibilizátoru nebojeho farmaceuticky akceptovatelného derivátu kpřípravě farmaceutického prostředku pro ošetřování a/nebo prevence leptinové rezistence a/nebo stavů spojených s leptinovou rezistencí a/nebojejími komplikacemi u člověka nebo savců odlišných od člověka.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nového ošetřování a zejména způsobu ošetřování h H i a/nebo prevence leptinové rezistence a/nebo stavů spojených s leptinovou resistencí a/nebo jejími komplikacemi.

Dosavadní stav techniky

Y. Zhang a kol. (Nátuře, 372, 425-431 (1994)) navrhují, aby jednou z molekul, které hrají klíčovou roli v energetické rovnovážné regulaci, byl OB protein. Zhang a kol. také uvádějí klonový a posloupný ob genový protein neboli ”leptin” u myši a člověka.

Patentová přihláška Spojeného království s publikačním číslem 2 292 382, souvisí mezi jiným s polypeptidy, OB polypeptidy nebo alelickými variantami nebo jejich analogy a jejich použití k modelování tělesné hmotnosti. Zejména GB 2 292 382 uvádí, že OB polypeptidy a určité jejich analogy, jako například agonisté, by mohly být užitečné k léčbě obezity.

Evropská patentová přihláška s publikačním číslem 0 306 228 popisuje určité thiazolidindionové deriváty, u kterých bylo objeveno mezi jiným, že mají hypoglykemickou a hypolipidemickou aktivitu a aktivitu při léčbě určitých poruch z přejídám.

Mezinárodní patentová přihláška s publikačním číslem WO 95/ 25026

9/ · · •» · · · • · · · · • · · · • > · · • · · • · · · · « · také popisuje, že sloučeniny z EP 306 228 jsou samy o sobě vhodné k regulaci chuti a příjmu potravy u subjektů trpících poruchami spojenými s podvýživou, jako je například anorexní nervozita, a poruchy spojené s přejídáním, jako je například obezita a anorexní bulimie. Sloučenina z příkladu 30 z EP 0 306 228 je 5-(4-[ 2-(N- methyl-N-(2- pyridyl)amino)ethoxy]benzyl)-2,4-thiazolidindion (neboli 'BRL 49653').

Evropské patentové přihlášky s publikačními čísly 0 306 228,

008 203, 0 139 421, 0 032 128, 0 428 312, 0 489 663, 0 155 845,

257 781, 0 208 420, 0 177 353, 0 319 189, 0 332 331, 0 332 332, 0 528 734 a 0 508 740; mezinárodní patentové přihlášky s publikačními čísly 92/18501, 93/02079, 93/22445 a US patenty číslo 5 104 888 a 5 478 852, také popisují jisté thiazolidindionové deriváty, u kterých je uvedeno, že mají hypoglykemickou a hypolipidemickou aktivitu. Tyto sloučeniny jsou také známé aktivitou insulinového senzibilizátoru.

Další řada sloučenin všeobecně známých, které mají aktivitu insulinového senzibilizátoru, jsou typické sloučeniny zveřejněné v mezinárodních patentových přihláškách s publikačními čísly WO 93/21166 a WO 94/01420. Tyto sloučeniny jsou zde přiřazovány k acyklickým inzulínovým senzibilizátorům”. Další příklady acyklických insulinových senzibilizátorů jsou zveřejněny v US patentu číslo 5 232 945 a v mezinárodních patentových přihláškách s publikačními čísly WO 92/03425 a WO 91/19702.

Příklady dalších insulinových senzibilizátorů jsou zveřejněny v evropské přihlášce s publikačním číslem 0 533 933, v japonské patentové přihlášce s publikačním číslem 05 271 204 a v US patentu s číslem 5 264 451.

• · · · ···· ·· · · • · 4 · 4 · · 4 4 • · · · · · · · · * < · · · · · ······ • · · · · 4 • •44 · · · · · · 4 «4

Je známo, že γ-isoforma receptoru aktivovaného proliterátorem peroxisomu (zde dále PPARy) je členem nukleárního receptoru nadčeledi zahrnující receptory pro steroidové, thyroidové a retinoidové hormony (Evans, Science 240, 889 až 895 (1988)). Je také známé od Chawla a kol., že PPARy je exprimován na začátku během diferenciace adipocytů (Endocrinology 135, 798 až 800 (1994)).

Z J. Biol. Chem. 270, 12963-12966 je známo, že thiazolidindiony jako například BRL 49653 jsou PPARy agonisté.

V nedávno zveřejněné publikaci (Proceedings of the National Academy of Sciens [93, (12), 5793-5796 (1996)] Kallen a kol. konstatují, že jejich výsledky ukazují, že BRL 49653 a další antidiabetické thiazolidindiony regulují snížením expresi leptinového genu, co má za následek snížení koncentrací leptinu v plasmě. Kallen a kol. korelují tento vliv na leptin s aktivitou PPARy agonisty těchto thiazolidindionů.

V nezávislých řadách experimentů využívajících krys rezistentních na insulin jsme zjistili, že BRL 49653 nemá vliv na expresi leptinu v tukové tkáni krys, a co je důležité, koncentrace cirkulujícího leptinu v plasmě jsou významně sníženy. Rozhodně toto snížení nastává při absenci požití jídla a získaná tělesná hmotnost vede k návrhu, že BRL 49653 a proto i další podobné sloučeniny musí senzibilizovat cílovou buňku v odezvě na leptin.

V důsledku toho BRL 49653 a podobné sloučeniny budou zvyšovat anorexii a hmotnostní ztrátu vlivem leptinu a těchto agonistů a dalších činidel, které rozšiřující buněčnou odezvu na leptiny. Uvažované má zvláštní význam «· · «' • · β · · • · • · · · · · · • ♦ · · · · · · « · * · · · · · » • · ·» · · · « · • · · C ··· ··· • · « «I » • · · · · · · · · při léčení těch individuí, které jsou neschopné plně odpovědět na leptinový signál, to znamená které jsou rezistentní k leptinu.

Podstata vynálezu

Podle tohoto vynálezu se poskytují způsoby ošetřování a/nebo prevence leptinové resistence a/nebo stavů spojených s leptinovou resistencí a/nebo jejích komplikací u lidí nebo savců odlišných od člověka, které zahrnují vnitřní aplikaci účinného netoxického a farmaceuticky akceptovaného množství leptinového senzibilizátoru nebo jeho farmaceuticky akceptovatelného derivátu.

Zvláště způsob zahrnující použití citlivého leptinového senzibilizátoru.

Vhodněji, leptinový senzibilizátor je aplikován v kombinaci s leptinem a/nebo jeho analogem jako agonista. Tak v jednom z upřednostňovaných aspektů, způsob zahrnuje koaplikaci účinného, netoxického farmaceuticky akceptovaného množství leptinového senzibilizátoru a leptinu a/nebo jeho analogu, jako je například agonista leptinu.

Leptinová rezistence dává vzestup obezitě a porušované kontrole příjmu potravin a výdeji energie.

Stavy a komplikace spojené s leptinovou rezistencí zahrnují kardiovaskulární onemocnění především aterosklerózu, zhoršení glukózové tolerance a insulinově nezávislý diabetes.

V jednom zvláštním aspektu, prezentovaný vynález zahrnuje způsob • ·· ·» · · ·» < · » · · · · · * « · • · · ♦ · · · ···· • · ·· · · * ··«··· • · · · · · · ··· ···· ·· ··· ·« ₉· ošetřování a/nebo prevence obezity u člověka nebo nelidských savců, který zahrnuje vnitřní aplikaci účinného netoxického a farmaceuticky akceptovatelného množství leptinového senzibilizátoru nebo jeho farmaceuticky akceptovatelného derivátu.

Výhodně je obezita spojena s leptinovou rezistencí nebo je důvodem leptinové resistence.

Způsob je také zejména prospěšný pro pacienty a insulinovou resistenci při syndromu diabetes, včetně prediabetického narušení glukosové tolerantní fáze syndromu. Prevence je zejména prospěšná pro prediabetika, oslabeného glukosovou tolerantní fází syndromu.

Vhodný leptinový senzibilizátor je insulinový senzibilizátor včetně thiazolidindionových a acyklických insulinových senzibilizátorů.

Vhodný leptinový senzibilizátor je PPARy agonista.

Mezi vhodné PPARy agonista se zahrnuje thiazolidindion.

Zejména leptinový senzibilizátor je ten, který má obě aktivity insulinového senzibilizátoru a tak PPARy agonisty.

Vhodný thiazolidindionem je thiazolidin-2,4-dionový derivát, jímž je sloučenina obsahující část obecného vzorce A:

* * ··· · « · <

• · · * · » · · · I • * · · ·* ·«···« • · · * · I • · * · · ·· ««· «· y ·

Vhodné sloučeniny obsahující část obecného vzorce obecného vzorce A zahrnují sloučeniny obecného vzorce I:

(I) kde

T představuje arylovou nebo heterocyklylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více alkylovými skupinami, aralkylovými skupinami nebo heterocyklylalkylovými skupinami, kde jsou alkylové, aralkylové a heterocyklylalkylové skupiny, již samy popřípadě substituovány, nebo jejich tautomemí formu a/nebo jejich farmaceuticky akceptovatelnou sůl a/nebo jejich farmaceuticky akceptovatelný solvát.

Účelně uhlíkový atom označený hvězdičkou (*) v obecném vzorci I, je chirální atom.

Vhodně T představuje část vybranou ze seznamu obsahujícího Ia, Ib, Ic, • V · · * ·

Id, Ie, If, Ig, Ih, li, Ij, II, Im, In, Io a Ip:

(CH₂)„

(la) kde

A¹, A², R^Ja n jsou. definovány jak níže a ve vztahu k obecnému vzorci I z EP 0 306 228; nebo

(Ib) kde Li a L₂ jsou stejné nebo různé a každý představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo Li a L₂ jsou spojeny za vzniku alkylenové skupiny;

L₃ je substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová, alkoxylová, cykloalkylová, fenylalkylová, fenylová, aromatická acylová skupina, 5- nebo 6-členná heterocyklická skupina obsahující 1 nebo 2 heteroatomy vybrané ze souboru obsahujícího atom dusíku, kyslíku a síry, nebo skupina vzorce

3

« « « · · · ♦ · · · · · • · · · · · · · • » « ·«· · · · kde

Ro a Rh jsou stejné nebo různé a každý představuje nižší alkylovou skupinu nebo Rj₃ a R_w jsou spojeny navzájem přímo nebojsou přerušeny heteroatomem, který je vybraný ze skupiny obsahující atom dusíku, kyslíku nebo síry za vzniku 5- nebo 6-členného kruhu;

R₂ je vazba nebo nižší alkylenová skupina, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl (poskytující sloučeniny jak je definováno v EP 8203); nebo

(Ic) kde

R¹, R² jsou stejné nebo různé a každý představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy;

R³ představuje vodíkový atom, alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alicyklickou acylovou skupinu, aromatickou acylovou skupinu, heterocyklickou acylovou skupinu, aralifatickou acylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylová část obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo aralkyloxykarbonylovou skupinu;

• · • » • · · · · · «· ♦ · ♦ · · • · · » · · · • ♦ · * · · · • · * · Λ ······· · · »» · • · · · • · · · • · · · · · * » • · · ·

R⁴ a R³ jsou stejné nebo rozdílné a každý představuje vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nebo R⁴ a R⁵ dohromady představují alkylendioxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

nje 1, 2 nebo 3;

W představuje -CH₂-, >CO, nebo CH-OR⁶' skupinu (ve které R⁶ představuje jakýkoli z atomů nebo skupin definovaných pro R³ a které mohou být stejné nebo rozdílné od R³) a

Y a Z jsou stejné nebo rozdílné a každý představuje atom kyslíku nebo imino (=NH) skupinu; a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli (sloučeniny poskytované obecným vzorcem I jak jsou definované v EP 0 139 421); nebo

kde

R¹, R² a R³ jsou definované ve vztahu k obecnému vzorci I z EP 0 032 128;

nebo • · · · « · » · ·

9 9 99

9 9 9

9 · • · · · ·

nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl, kde

R je cykloalkylová skupina s 3 až 7 uhlíkovými atomy, naftylová, thienylová, furylová, fenylová skupina, nebo substituovaná fenylová skupina, kde uvedeným substituentem je alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyskupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy, trifluormethylová skupina, chlor nebo bis(trifluormethyl);

R¹ je alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy;

X je atom kyslíku nebo skupina C=O;

A je atom kyslíku nebo síry; a

B je atom dusíku nebo skupina CH; (poskytované sloučeniny jak jsou definované ve vztahu k obecnému vzorci I v EP 0 428 312); nebo

(If) kde

A, B, R a R¹ jak jsou definované ve vztahu k obecnému vzorci Ie uvedenému výše a ve vztahu k obecnému vzorci II z EP 0 428 312; nebo

R Ck

HCf^

dg) kde

R¹ jak je definováno ve vztahu k obecnému vzorci I z EP 0 489 663; nebo

f.- \\

2/U 4 „CH--CH,--O-< —

R N i ² \_;=7

ÍH₂>n

I 3

OR (Ih) • · ·· ·· kde

R , R-, R a n jak jsou definovány ve vztahu k obecnému vzorci I z EP 0 155 845; nebo •Ν— CH₂CH₂O—// αό kde

R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, zvláště ethylová skupina, jak je definováno v EP 0 257 781; nebo

kde

Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n, U a W jak jsou definovány ve vztahu k obecnému vzorci I v US patentu číslo 5 104 888; nebo • ·>

• · · ···· • · · ·

(Ik) kde

A, R¹, R² aX jak jsou definovány ve vztahu k obecnému vzorci I v EP 0 208 420; nebo

N-X '/1 _R ^1/\_X^R² (CH₂)_n_o_^· (II) kde

R¹, R², X, Z, m a n jak jsou definovány ve vztahu k obecnému vzorci I v EP 0 177 353; nebo • · • 9 ···· • 9 9 • · 9 · · • · · • 9 *

99 9 podle obecného vzorce I z EP 0 319 189; nebo

kde

A a B každý nezávisle představuje skupinu CH nebo atom dusíku, pod podmínkou, že

A nebo B je atom dusíku a druhý z nich je skupina CH;

X je atom siry, skupina SO, SO₂, CH₂, CHOH nebo CO;

nje 0 nebo 1;

Yi jsou skupiny CHR₂₀ nebo R_2], pod podmínkou, že když njelaYije skupina NR₂i,

Xi je skupina SO₂ nebo CO;

Z je skupina CHR₂₂, CH₂CH₂, CH=CH,

CH—CH v

OCTI,, SCH,, SOCH, nebo SO₂CH₂;

• · · · ·· ·· • · · · • · · · • · · · · · · ·· ··

R19, R20, R21 a R22 jsou každý nezávisle atom vodíku nebo methylová skupina; a

X₂ a X₃ jsou každý nezávisle atom vodíku, methylová skupina, trifluormethylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, hydroxyskupina, methoxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, atom bromu, chloru nebo fluoru;

nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná kationová sůl, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná adiční sůl s kyselinou, kde A nebo B je atom dusíku (poskytované sloučeniny jak jsou definované ve vztahu k obecnému vzorci I z EP 0 332 331); nebo zA^-íoUz¹

do) kde

V je skupina -CH=CH-, skupina -N=CH-, skupina -CH=N- nebo atom síry;

D je skupina CH₂, skupina CHOH, skupina CO, skupina C^NORp nebo CH=CH;

X je atom síry, atom kyslíku, skupina NRis, skupina -CH=N nebo skupina N=CH;

• ·

Y je skupina CH nebo atom dusíku;

Z je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 7 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina s 1 až 7 uhlíkovými atomy, fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, fenylová skupina, mono- nebo disubstituovaná stejnými nebo rozdílnými skupinami, kterými jsou alkylová skupina s 1 až 7 uhlíkovými atomy, trifluormethylová skupina, alkoxy skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy, atomy fluoru, chloru, bromu;

Zi je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy;

Ri7 a Rig jsou každý nezávisle atom vodíku nebo methylová skupina; a nje 1,2 nebo 3;

nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná kationová sůl, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná adiční sůl s kyselinou, pokud sloučenina obsahuje bázický atom dusíku (poskytované sloučeniny jak jsou definované ve vztahu k obecnému vzorci I z EP 0 332 332); a (Ip) kde

Q a X jsou jak je definováno ve vztahu k obecnému vzorci I z mezinárodní přihlášky WO 92/18501.

• · 4 ·· 4·«· • · • ···

Výhodně T představuje část definovanou výše obecným vzorcem Ia, Ic, Ie, If, li, Ik, Im nebo Io.

Zejména T představuje část vybranou ze seznamu obsahující vzorce a,

(a)

(c) (b)

(f)

(i) φ φ φ ΦΦ φ · φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ

ΦΦ φφφφ • · φ φφφ

Zejména by měly být zmíněny části vzorců a, b, c, d a e.

Rovněž jsou do ošetřování podle vynálezu zahrnuty thiazolidindiony a/nebo PPARy agonisté zveřejněné v evropských patentových přihláškách s publikačními čísly: 0 008 203, 0 139 421, 0 032 128, 0 428 312, 0 489 663, 0 155 845, 0 257 781, 0 208 420, 0 177 353, 0 319 189, 0 332 331,

332 332, 0 528 734 a 0 508 740, mezinárodní patentové přihlášky s publikačními čísly 92/18501, 93/02079, 93/22445 a US patenty s čísly 5 104 888 a 5 478 852. Obsahy těchto publikací jsou odvoláním zahrnuty zde literárními odkazy.

Zvláštní příklady thiazolidindionů jsou zveřejněny v EP 0 306 228 a WO 94/05659.

Další zvláštní příklady thiazolidindionů jsou zveřejněny v EP 0 139 421 a US patentu číslo 5 478 852.

Sloučeniny z EP 0 306 228 a WO 94/05659 zejména zahrnují sloučeniny obecného vzorce II:

R² R³ CH—C-f

Y

O (II) nebo jejich tautomemí formu a/nebo jejich farmaceuticky akceptovatelnou sůl a/nebo jejich farmaceuticky akceptovatelný solvát,

kde:

ta· tata·· • · · • · ··· • · · • · · • ta · • ·· ta • tata ta ta ta · · · · • · ·· ··

A¹ představuje substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou heterocyklylovou skupinu;

R¹ představuje vodíkový atom, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kde arylová část může být substituovaná nebo nesubstiutovaná, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu;

R² a R³ každý představuje atom vodíku, nebo R² a R³ dohromady představují vazbu;

A² představuje benzenový kruh mající celkem až pět substituentů; a n představuje celé číslo v rozmezí od 2 do 6;

pro člověka nebo savce odlišného od člověka, který ho potřebuje.

Vhodný význam pro A¹, když představuje 5-člennou aromatickou heterocyklylovou skupinu, zahrnuje thiazolylovou skupinu a oxazolylovou skupinu, obzvláště oxazolylovou skupinu.

Vhodný význam pro A¹, když představuje 6-člennou aromatickou heterocyklylovou skupinu, zahrnuje pyridylovou skupinu nebo pyrimidinylovou skupinu, obzvláště pyridylovou skupinu.

S výhodou A¹ představuje část obecného vzorce j, k nebo 1:

*· *· *··· «tf ·· • · ·«· « » · 4

(i) (k) (1) kde

R⁶ a R⁷ každý nezávisle představují atom vodíku nebo atom halogenu, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo, když R a R je každý připojen k sousedním uhlíkovým atomům, potom R⁶ a R⁷ dohromady s uhlíkovými atomy, se kterými jsou připojeny, tvoří benzenový kruh, kde každý uhlíkový atom představovaný dohromady R⁶ a R⁷ je substituován nebo nesubstituován;

a v části obecného vzorce j),

X¹ představuje atom kyslíku nebo atom síry.

Příhodně A¹ představuje část definovanou výše obecným vzorcem j.

Příhodně A¹ představuje část definovanou výše obecným vzorcem k.

Příhodně A¹ představuje část definovanou výše obecným vzorcem 1.

Zejména z části 1) vzniká část Γ:

(V) kde R⁶ a R⁷ jak jsou definovány ve vztahu k obecnému vzorci 1.

t • · •»· ··

V prvním upřednostňovaném aspektu R⁶ a R⁷ dohromady představují část obecného vzorce m:

8b (m) kde

R^8a a R^8b každý nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu.

Vhodně R^8a a R^8b každý nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu. Přednostně R^8a představuje atom vodíku. Přednostně R^8b představuje vodíkový atom. S výhodou R^8a a R^8b oba představují atom vodíku.

V dalším upřednostňovaném aspektu R⁶ a R⁷ každý nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu a přednostněji R⁶ a R⁷ každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu.

S výhodou pro část obecného vzorce j, R⁶ a R⁷ dohromady představují část obecného vzorce m.

S výhodou pro části obecného vzorce k, 1 nebo Γ, R⁶ a R⁷ oba představují atom vodíku.

* ·

« « ·« · ···» • · β · • · « • · · · · • · · • « · · «·

Je třeba si uvědomit, že pět substituentů A² obsahuje tři případné substituenty. Vhodné případné substituenty pro část A² zahrnují atom halogenu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu.

Další vhodné, upřednostňované a výhodné významy pro proměnné A², R¹, R², R³ a n jsou takové, jak jsou definované v EP 0 306 228 a WO 94/05659.

Specifický příklad sloučeniny obecného vzorce lije 5-[4-[2-(N-methyíN-(2- pyridyl) amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion nebo jeho tautomemí forma a/nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl včetně těch solí, které jsou zveřejněné v WO 94/ 05659 a obzvláště jeho sůl s kyselinou maleinovou a/nebo jeho farmaceuticky akceptovatelný solvát.

Jak je naznačeno výše, sloučenina obecného vzorce I může existovat v jedné z několika tautomemích forem, z nichž všechny jsou zahrnuty do způsobu prezentovaného vynálezu. Je třeba si uvědovit, že prezentovaný vynález zahrnuje aplikaci všech isomemích forem sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelných solí včetně jejich jakýchkoli stereoisomemích forem, ať jako jednotlivých isomerů nebo jako směsí isomerů.

Další zvláštní thiazolidindiony obecného vzorce I, jsou zveřejněny v EP 0 139 421 a US patentu čísla 5 478 852, jak jsou definovány výše, kde část T představuje výše definovanou část Ic, obzvláště (+) -5-[[4-[(3,4-dihydro-623 • · · # a · · » · ·· · »«/ β • · ····· ♦ · · · • · · · ♦ · * o····· • · · · · » · ··· ···· ·· ··· ·4 ·· hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)methoxy]fenyl]methyl]2,4-thiazolidindion (neboli troglitazon), 5-[4-[(l-methylcyklohexyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion(neboIi ciglitazon), 5-[4-[2-(5ethylpyridyn-2-yl)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (neboli pioglitazon) nebo 5-[(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyran)-5-ylmethyl]thiazolidin-2,4-dion (neboli englitazon).

Vhodné, upřednostňované a výhodné thiazolidindiony jsou zveřejněny v evropských patentových přihláškách s publikačními čísly: 0 306 228,

008 203, 0 139 421, 0 032 128, 0 428 312, 0 489 663, 0 155 845,

257 781, 0 208 420, 0 177 353, 0 319 189, 0 332 331, 0 3323 332,

528 734, 0 508 740, mezinárodní patentové přihlášky s publikačními čísly 92/18501, 93/02079, 93/22445 a US patenty s čísly 5 104 888 a 5 478 852 a tyto sloučeniny jsou v příslušných patentových publikací definované jako vhodné, upřednostňované a výhodné.

Vhodné, upřednostňované a výhodné acyklické insulinové senzibilizátory jsou zveřejněny v mezinárodních patentových přihláškách s publikačními čísly WO 91/19702, WO 92/03425, WO 93/21166 a WO 94/01420 a US patentu s číslem 52 329 452 a tyto sloučeniny jsou v příslušných patentových publikací definovány jako vhodné, upřednostňované a výhodné.

Další vhodné, upřednostňované a výhodné insulinové senzibilizátory jsou vhodné, upřednostňované a výhodné sloučeniny zveřejněné v evropské patentové přihlášce s publikačním číslem 0 533 933, v mezinárodní patentové přihlášce s publikačním číslem WO 93/02079, v japonské patentové přihlášce s publikačním číslem 05 271 204 a US patentech s čísly 52 644 515 a 5 478 852.

Rovněž specifické příklady zveřejněné ve výše zmíněných patentových přihláškách jsou specificky zahrnuty ve způsobu podle vynálezu.

Vhodné farmaceuticky akceptovatelné formy leptinu a/nebo jejich analogu, jako například agonisty, a/nebo činidla, které simulují nebo zvyšují farmaceutický efekt leptinu jsou popsané v GB 2 292 382. Popis z GB 2 292 382 je zde včleněn odvoláním.

Je třeba si uvědomit, že léčba podle vynálezu nezahrnuje ošetřování poruch spojených s přejídáním, jako je například obezita zapříčiněná přejídáním a bulimií, když takové ošetřování obsahuje aplikaci jako jediný léčivý přípravek výše definované sloučeniny obecného vzorce II včetně 5-[4[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo jeho tautomemí formy a/nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli.

Když se použije zde výraz ”leptinový senzibilizátor”, souvisí se substancí, která zvyšuje její farmakologickou odezvu, například v cílové buňce, na danou koncentraci leptinu v plasmě.

Senzitivní leptinový senzibilizátor” působí také jako v podstatně zbavený určitých účinků, jako je například snížení koncentrace leptinu v plasmě nebo snížení exprese nebo sekrece leptinu, obzvláště, když tyto vlivy vzniknou z účinku v adipózní tkáni.

Když se použije zde výraz rezistentní na leptin” souvisí se stavem, kde • * • ΛΙ • · Λ · · (► »· • · · I» · * • · · · · · · · • · · ··· ··· • » · · • · · · » *» · · jednotlivec má nižší než normální farmakologickou odezvu k leptinu, například způsobenou snížením odezvy cílové buňky na danou koncentraci leptinu v plasmě.

Analog leptinu” zahrnuje jeho agonistu a analogy zveřejněné v GB 2 292 382.

Když se použije zde výraz PPARy agonista”, souvisí s agonistou, jako je například agonista malé molekulové hmotnosti, receptoru aktivovaného proliferátorem peroxisomalu gamma podtypu, kde tento nukleární receptor je členem ligandem aktivovaného transkripčního faktoru, který obsahuje steroidové, retinoidové a thyroidové receptory.

PPARy aktivita může být posuzovaná za použití metodologie zveřejněné Lehmannem a kol.: Journal of Biological Chem., 270, 12953 až 12956 (1995).

Pokud se zde použije výrazu léčení obezity”, zahrnuje lékařské nebo kosmetické léčení; které je zaměřené na výsledek snížení tělesné hmotnosti. Významná je zejména obezita spojená s diabetickým syndromem.

Pokud se zde použije výrazu aryl”, zahrnuje fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný až pěti substituenty, s výhodou až třemi substituenty, kde skupiny jsou vybránými ze souboru obsahující atom halogenu, alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, alkoxyskupinu, haloalkylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu nebo alkylkarbonylovou skupinu.

• · · · • · · · • · · · · · < 4 « · * Φ

Vhodné heterocyklylové skupiny jsou aromatické nebo nearomatické heterocyklické skupiny.

Vhodné nearomatické heterocyklické skupiny obsahují skupiny zahrnující jednoduché nebo kondenzované kruhové heterocyklické skupiny obsahující až 4 heteroatomy v každém kruhu, vybrané ze souboru obsahujícího atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, popřípadě kondenzovaných jednou nebo více arylovými skupinami.

Vhodné aromatické heterocyklylové skupiny zahrnují substituované nebo nesubstituované, jednoduché nebo kondenzované kruhové aromatické heterocyklylové skupiny obsahující až 4 heteroatomy v každém kruhu, vybrané ze souboru obsahujícího atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku.

Upřednostňované aromatické heterocyklylové skupiny obsahují substituované nebo nesubstituované, jednoduché kruhové aromatické heterocyklylové skupiny mající 5 až 7 atomů v kruhu, s výhodou 5 nebo 6 atomů v kruhu.

Zejména aromatické heterocyklylové skupiny obsahují 1, 2 nebo 3. heteroatomy, zvláště 1 nebo 2, vybrané ze souboru obsahující atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku.

Vhodné substituenty pro heterocyklyl obsahují až 4 substituenty vybrané ze souboru, který obsahuje alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu a atom halogenu nebo jakékoli dva substituenty na sousedních uhlíkových atomech, dohromady s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, mohou tvořit arylovou skupinou, s výhodou benzenový kruh, a

* · • ♦ • · »· • · · kde atomy uhlíku z arylové skupiny představované uvedenými dvěma substituenty mohou být samy substituovány nebo nesubstituovány.

Bude uznán fakt, že výše zmíněné definice ”aryl”, ”heterocyklyl” a jejich substituenty se liší od těchto ve výše zmíněných v patentových publikacích s ohledem na zvláštní sloučeniny v nich zveřejněné, takže definice v uvedených publikacích trvají.

Pokud se zde použije výraz „halogen”, vztahuje se k atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu a atomu jodu, s výhodou k atomu chloru.

Pokud se použije zde zmíněné výraz”alkyl” a ”alkoxy”, vztahují se ke skupinám, kteří mají přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec obsahující až 12 atomů uhlíku.

Pokud se zde použije výraz ”acyl”, zahrnuje alkylkarbonylové skupiny.

Vhodně alkylové skupiny jsou alkylové skupiny s 1 až 12 uhlíkovými atomy, obzvláště alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, například methylové skupiny, ethylové skupiny, n-propylové skupiny, isopropyíové skupiny, n-butylové skupiny, isobutylové skupiny nebo terc.-butylové skupiny.

Vhodné substituenty pro jakoukoli alkylovou skupinu zahrnují tyto výše označené ve vztahu k výrazu „aryl”

Vhodné farmaceuticky soli zahrnují soli karboxyskupin a adiční soli s kyselinami.

·· ·* « · « · · * • · * · · * · · · · · · · • · · · · · · • · · · · • 4 · · · · · · ·

Vhodné farmaceuticky soli karboxyskupin zahrnují kovové soli, jako tvoří například hliník, soli alkalických kovů, jako je lithium, sodík nebo draslík, soli alkalických zemin, jako je vápník, hořčík a amonné nebo substituované amoniové soli, například soli s nižšími alkylaminy jako je triethylaminy, hydroxyalkylaminy, jako je 2-hydroxyethylamin, bis-(2hydroxyethyl)amin nebo tri-(2-hydroxyethyl)amin, cykloalkylamin, jako je bicyklohexylamin, nebo s prokainem, dibenzylpiperidin, N-benzyl-βfenylethylamin, dehydroabietylamin, N, N'-bisdehydroabietylamin, glukamin, N-methylglukamin nebo bázemi pyridinovými typu jako je například pyridin, kollidin, chinin nebo chinolin.

Vhodné adiční soli s kyselinami zahrnují farmaceuticky vhodné anorganické soli, jako je sulfát, nitrát, fosfát, borát, hydrochlorid a hydrobromid a farmaceuticky vhodné adiční organické soli s kyselinami, jako je acetát, tartrát, maleát, citrát, sukcinát, benzoát, askorbát, methansulfonát, aketoglutarát a oc-glycerofosfát, především maleátová sůl.

Vhodně farmaceuticky vhodné solváty zahrnují hydráty.

Thiazolidindiony zde přiřazené jsou výhodně připravené za použití způsobů, jako jsou popsané ve výše zmíněných patentových publikacích.

PPARy agonisté zde přiřazené jsou výhodně připraveny podle metod zveřejněných ve výše zmíněných patentových publikacích, ve kterých je zveřejněno: sloučenina obecného vzorce I nebo její tautomerická forma a/nebo její farmaceuticky vhodná sůl a/nebo její farmaceuticky vhodný solvát, může být připravena s použitím postupu popsaného v EP 0 306 228 a WO

K« 4 · 4 4 4 4 4« 4 4 • * · 4 4 4 · » • 4 » 444 · 44 4 ·· 4 44 444 444

4 4 4 4 4 • 44 4» 444 4« 44

94/05659. Rovněž například troglitazon může být připraven jak je popsáno v EP 0 139 721 nebo US patentu 5 478 852.

Soli a/nebo solváty thiazolidindionů mohou být připraveny a izolovány podle konvekčních postupů, například těch, které jsou popsané ve výše zmíněných patentových publikacích.

Prezentovaný vynález také poskytuje leptinové senzibilizátory nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné deriváty pro použití k ošetřování a/nebo prevenci leptinové rezistence a/nebo stavů spojených s leptinovou rezistencí a/nebo jejich komplikací.

Prezentovaný vynález také poskytuje leptinové senzibilizátory nebo jejich farmaceuticky vhodné deriváty pro použití při výrobě léčiv a k ošetřování a/nebo prevenci leptinové rezistence a/nebo stavů spojených s leptinovou rezistencí a/nebo jejich komplikacemi.

Ve výše zmíněném způsobu leptinový senzibilizátor může být aplikován sám o sobě, nebo s výhodou jako farmaceutická kompozice také obsahující farmaceuticky vhodný nosič.

Pro léčení podle vynálezu, leptinové senzibilizátory zde zmíněné jsou formulovány a aplikovány v souladu se způsoby zveřejněnými ve výše zmíněných patentových přihláškách a patentech.

Proto prezentovaný vynález také poskytuje farmaceutickou kompozici k ošetřování a/nebo prevenci obezity, který obsahuje leptinový senzibilizátor nebo jeho farmaceuticky akceptovatelný derivát a farmaceuticky vhodný • · · · • ·

9 · 9 • · • « · · • · · 4 • · · · * · · · · · • * nosič.

Jak bylo naznačeno výše, je upřednostňováno, jestliže léčivo obsahuje účinné, netoxické a farmaceuticky vhodné množství leptinu a/nebo jeho analogu, jako je agonista, a/nebo činidlo, které simuluje nebo zvyšuje farmaceutický účinek leptinu.

Pokud je zde používán výraz farmaceuticky vhodný” zahrnuje sloučeniny, kompozice a složky jak pro lidské tak veterinární použití: například výraz farmaceuticky vhodná sůl” obsahuje veterinárně vhodnou sůl.

Kompozice mohou být ve formě obalu doprovázeny napsanými nebo vytištěnými instrukcemi k použití, jestliže jsou žádány.

Obvykle farmaceutické kompozice podle prezentovaného vynálezu budou přizpůsobené pro orální aplikaci, ačkoli kompozice pro aplikaci dalšími způsoby podávání, jako je injekční a perkutánní absorpce, se také předpokládají.

Zejména kompozice vhodné k orální aplikaci jsou jednotkové dávkové formy, jako jsou tablety a kapsle. Také mohou být použity další fixované jednotkové dávkovači formy, jako je například prášek, přítomný v sašetách.

V souladu s konvenční farmaceutickou praxí nosič může obsahovat ředidlo, plnidlo, bobtnadlo, smáčecí činidlo, mazivo, barvivo, ochucovadlo nebo další konvenční pomocnou látku.

Typické nosiče zahrnují, například mikrokrystalickou celulózu, škrob, • · · « « · • 9 • · · « · · natriumglykol škrobu, polyvinylpymlodon, polyvinylpolypyrrolidon, stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný nebo sacharózu.

Nej vhodněji kompozice bude připravena v jednotkové dávkovači formě. Taková jednotková dávka bude obyčejně obsahovat aktivní složku v rozmezí od 0,1 do 1000 mg, běžněji od 0,1 do 500 mg a především od 0,1 do 250 mg, s výhodou od 0,5 do 10 mg.

Aktivní složky mohou být běžně aplikovány jako farmaceutická kompozice, zde dříve definovaná, a tyto formy jsou zvláštním aspektem prezentovaného vynálezu.

Ve výše zmíněných metodách aktivní sloučenina je podávána v dávkách, jak je popsáno výše, 1- až 6-krát denně takovým způsobem, že celková denní dávka pro 70kg dospělého bude všeobecně v rozmezí od 0,1 do 6000 mg, a obvykle okolo 1 až 1500 mg, všeobecně okolo 0,5 až 10 mg. Toto je v rozmezí od 1,429 x 10'³ do 85,714 mg/kg za den, obvykle asi od 1,429 x 10'² do 21,429 mg/kg za den, všeobecně okolo 7,143 x 10’³ do 0,1429mg/kg za den.

V dalším aspektu vynález poskytuje nové leptinové senzibilizátory, zejména leptinové senzibilizátory, které nezahrnují jakékoli sloučeniny zveřejněné ve výše zmíněných patentech a patentových přihláškách, jako například v jejich specifických příkladech.

Žádné neakceptovatelné toxikologické účinky jsou předpokládány, když způsob podle vynálezu je uskutečňován ve výše zmíněných dávkovačích rozmezích.

• # ♦ · ··

Účinnost aktivních sloučenin v prezentovaném vynálezu může být demonstrována použitím konvekční metodologie, například testovaných postupu zveřejněných v evropském patentu s číslem 0 023 385 nebo v patentu číslo GB 2 292 382.

Farmakologické údaje

Účinky thiazolidindionového insulinových senzibilizátoru BRL 49653 na koncentrace leptinu v plasmě a na expresi ob mRNA z epididymálního tuku byly zkoušeny při vysokém přísunu tuku a vysokém přísunu cukrů na dospělých krysách kmene Wistar. O potravě krys s vysokým obsahem tuku je známo, že způsobuje insulinovou rezistenci (Storlein a kol., Diabetes 40: 280 až 289 (1991)). Potrava byla podávána po čtyři týdny s aplikací BRL 49653 (10 pmol/kg za den) orálně, žaludeční sondou poslední čtyři dny. Ošetřování BRL 49653 snížilo koncentraci leptinu v plasmě u krys krmených s vysokým přísunem tuku od 2,34+0,19 do 1,42+0,09 ng/ml (p < 0,001). Lepím v plasmě nebyl ovlivněn BRL 49653 u krys při vysokém přísunu sacharidů. Nebyly rozdíly v expresi ob m RNA u krys mezi vysokým přísunem tuku a vysokým přísunem sacharidů s nebo bez ošetřování. BRL 49653 neměl vliv na dosaženou tělesnou hmotnost nebo příjmem potravy (tabulka 1). Pozorování, že BRL 49653 snižuje cirkulování leptinu, ale nemá vliv na příjem potravy a dosaženou tělesná hmotnost u insulinově rezistentních krys vede k návrhu, aby sloučenina zvyšovala buněčnou odpověď k leptinu.

• · 9

99 • *

Tabulka 1 (Tělesné hmotnosti a příjem potravy u krys krmených potravou s vysokým obsahem tuku nebo vysokým obsahem cukrů s ošetřováním nebo bez něho)

	Vysoký přísun tuku	Vysoký přísun cukrů
kontrola	BRL 49653	kontrola	BRL 49653
Tělesná hmotnost (g) (začátek ošetřování)	378,3 ±7,1	378,3 ± 6,6	353,1 ± 8,3	366,0 ± 6,5
Tělesná hmotnost (g) (konec ošetřování)	392,1 ± 5,8	390,3 ± 6,4	364,0 ± 9,6	380,3 ± 5,8
Příjem potravy během ošetřování (g/zvíře za den)	17,66 ±0,64	17,60 ± 0,33	25,91 ± 1,41	24,88 ±091
Metabolisticka energie stravy (kcal/zvíře za den)	78,39 ± 2,84	78,14 ±1,45	83,18 ±4,53	79,86 ± 2,93

9 • 999·

9 9 9

9 9 9 • · 9 9 9 99 • 9

9 9 9

Tabulka 2 (Měření plasmy na lačno u krys krmených potravou s vysokým obsahem tuku nebo vysokým obsahem cukrů s ošetřováním nebo bez něho)

	Vysoký přísun tuku kontrola BRL 49653	Vysoký přísun cukrů
kontrola	BRL 49653
Leptin (ng/ml)	2,34 ±0,19 ***1,42 ±0,09	2,10 ±0,09	1,91 ±0,09

*** p < 0,001 vysoký přísun tuku u ošetřovaných zvířat versus vysoký přísunu třeba u kontroly.

Tabulka 3 (ob mRNA exprese u krys krmených potravou s vysokým obsahem tuku nebo vysokým obsahem cukrů s ošetřováním nebo bez něho)

	Vysoký přísun tuku	Vysoký přísun cukrů
Integrovaná intenzita	kontrola	BRL 49653	kontrola	BRL 49653
ob	0,89 ± 0,27	1,11 ±0,28	1,00 ± 0,29	1,15 ±0,22

Materiály a metody

Zvířata

Dospělým samcům u krys Wistar (175 až 200 g) získaným z Charles Rivers, Spojené království, byl poskytnut volný přístup k potravě a vodě a byli umístěni při kontrolované teplotě místnosti 21 °C ± 2 °C, při relativní vlhkosti 55% ± 10%, za cyklu 12 hodin světla a 12 hodin tmy (osvětlení v době od ♦ · ····

06:00 do 18:00 hodin).

Potrava

Krysy byly rozděleny do dvou skupin, jedna skupina byla krmena potravou s vysokým obsahem tuku po čtyři týdny a druhá skupina byly krmena potravou s vysokým obsahem sacharidů po čtyři týdny. Potrava s vysokým obsahem tuku obsahovala (hmotnostně) 30,7 % kaseinu, 7,5 % vláknin, 7,2 % polynenasycených tuků, 35,2 % nasycených tuků a 10,4 % kukuřičného škrobu. Potrava s vysokým obsahem cukrů obsahovala 21,2 % kaseinu, 3,3 % vláknin, 5,0 % polynenasycených tuků, 61,8 % kukuřičného škrobu.

Metabolizovaná energie potravy s vysokým obsahem tuku byla 4440 kcal/kg a pro potravu s vysokým obsahem cukrů byla 3210 kcal/ kg. Pro potravu s vysokým obsahem tuku % metabolizované energie bylo 20 % z proteinů, 12 % ze sacharidů a 68 % z tuků. Odpovídající hodnoty pro potravu s vysokým obsahem sacharidů bylo 20 % z proteinů, 68 % z sacharidů a 12 % z tuků.

Ošetřování

Po 3 týdnech krysy, které byly krmeny potravou s vysokým obsahem tuku, byly rozděleny do dvou skupin. Kontrolní skupině byly podávány dávky vehikula (1,0 ml/kg tělesné hmotnosti) denně po 4 dny a ošetřovaná skupina dostávala orálně dávku antihyperglykemického thiazolidindionu BRL 49653 denně po 4 dny (10 μιηοΐ/kg). Krysy krmeny potravou s vysokým obsahem cukrů byly podobně rozděleny do dvou skupin.

Krysy kontinuálně dostávaly příslušnou potravu během 4 dnů ošetřovací ·· ♦··· • ta · · ♦ ♦ · • · · · ··· • · · · · · • · · · · >······ ·· ··· ·· ·· • ta · · • · · · ta · • · doby. Tělesná hmotnost a příjem potravy a vody byly zaznamenávány. Pátého dne, krysy byly pochány hladovět po 6 hodin, se začátkem v 08:00 a v 14:00 byly anestetizovány pentobarbitalem sodným. Z dorsální aorty byla odebrána krev, antikoagulována EDTA a plasma byla uchována při -20 °C k stanovení leptinu. Krysy byly usmrceny, epididymální tukový polštář byl odstraněn, okamžitým zmrazením zpevněn a uskladněn při -80 °C.

Měřeni plasmy

Koncentrace leptinu byly změřeny imunologickou metodou s použitím rekombinantního myšího leptinu jako standardu, (králičí anti-leptinový IgG byl zvýšen rekombinantním myším leptinem, biotinylován a detekován inkubací se streptavidinem europita a následnou fluorescencí).

Celková RNA extrakce a northem analýza

Celková RNA byla extrahována (17) ajntegrita z RNA byla zkontrolována na 1,1% agarózovém gelu před provedením northem analýzy.

Lig celkové RNA bylo vneseno na gel denaturovaným 1,1% formaldehydem a byla separována elektroforézou při 150 mA po 3 hodiny.

Gel byl promýván dvakrát po 10 minut při teplotě místnosti v 2 x SSC. RNA byla odsáta kapilárním převodem na pozitivně nabité nylonové membráně přes noc. Po převodu RNA vzorky byly fixovány k membráně zesíťováním UV paprsky.

Zkoušky značení

Digoxigenin-11-uridintrifosfát (-UTP) byl včleněn do cDNA pro ob a baktin via PCR. b-aktin byl použit k normalizaci RNA v každém vzorku.

• · · * ··<· · · ·· » · ··» 9 · * ♦ • · 9 ··· 9 ·· · • · · · · · 999999

9 9 9 9 9

9999 99 999 ♦· ··

Hvbridizace

Prehybridizace byla uskutečňována po jedné hodině při teplotě 42 °C prehybridizačním tlumivém roztoku (DIG Easy Hyb, Boehringer Mannheim). cDNA sonda byla denaturována pěti minutovým vařením, zchlazena ledem, a potom byla přidána k čerstvému hybridizačnímu pufrovému roztoku (DIG Easy Hyb, Boehringer Mannheim).

Imunologická detekce DIG - značených sond

Po skončení hybridizace byla membrána dvakrát promývána při teplotě místnosti (2 x SSC, 0,1% SDS) po 10 minut vždy a dvakrát při 48 °C (0,1 x SSC, ,01% SDS) po 10 minut vždy. Potom se postupovalo podle Boehringer Mannheim protokolu pro standardní imunologickou detekci z následné zablokování, promytí a detekční stupně. Mokré membrány byly uzavřeny v plastickém vaku a byly exponovány filmem pro rentgenové paprsky při teplotě místnosti.

Filmy byly analyzovány densitometru a hladiny ob mRNA byly vyjádřeny poměrně k množství b-aktinu přítomného ve všech vzorcích (integrovaná intenzita).

Analyzovaná data

Výsledky jsou vyjádřeny jako střední hodnota ± směrodatná odchylka, n = 9. Statistickým významem rozdílností středních hodnot způsobených ošetřováním nebo potravou bylo určeno použití metod 2-cestné analýzy rozptylu (ANOVA) a Studentova T- testu.

···· 99 99 99 99 99 • · · · ·· · · ·· · • · · · · « 499 9 99 9 44 4

4.444 · · 4 4 ·

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použiti leptinového senzibilizátoru nebo jeho farmaceuticky akceptovatelného derivátu k přípravě farmaceutického prostředku pro ošetřování a/nebo prevenci leptinové rezistence a/nebo stavů spojených s leptinovou rezintencí a/nebo jejich komplikací.
2. 2. Použití leptinového senzibilizátoru nebo jeho farmaceuticky akceptovatelného derivátu podle nároku 1, k přípravě farmaceutického prostředku pro profylaktické ošetřování leptinové rezistence a/nebo stavů spojených s leptinovou rezintencí a/nebo jejich komplikací.
3. 3. Použití leptinového senzibilizátoru podle nároku 2, k přípravě farmaceutického prostředku pro ošetřování a/nebo prevenci leptinové rezistence a/nebo stavů spojených s leptinovou rezintencí a/nebo jejich komplikací, kde leptinovým senzibilizátorem je selektivní leptinový senzibilizátor.
4. 4. Použití leptinového senzibilizátoru podle některého z nároků 1 až 3, k přípravě farmaceutického prostředku pro ošetřování a/nebo prevenci leptinové rezistence a/nebo stavů spojených s leptinovou rezintencí a/nebo jejich komplikací, kde leptinový senzibilizátor je v kombinaci s leptinem a/nebo jeho analogem, jako je jeho agonista.

   • · · · ··· ···· ···* • * · · · · · ···· • · · * · · ··· t ·· · ·· ·
5. 5. Použití leptinového senzibilizátoru nebo jeho farmaceuticky akceptovatelného derivátu podle některého z nároků 1 až 4, k přípravě farmaceutického prostředku pro ošetřování a/nebo prevenci stavu spojeného s leptinovou rezistencí, kterým je obezita.
6. 6. Použití leptinového senzibilizátoru nebo jeho farmaceuticky akceptovatelného derivátu podle nároku 5, k přípravě farmaceutického prostředku pro ošetřování obezity, která je spojena s leptinovou rezistencí neboje příčinou leptinové rezistence.
7. 7. Použití leptinového senzibilizátoru nebo jeho farmaceuticky akceptovatelného derivátu podle některého z nároků 1 až 4, k přípravě farmaceutického prostředku pro ošetřování a/nebo prevenci stavu spojeného s leptinovou rezistencí, kterým je insulinová rezistence syndromu diabetes.
8. 8. Použití leptinového senzibilizátoru nebo jeho farmaceuticky akceptovatelného derivátu podle nároku 7, k přípravě farmaceutického prostředku pro ošetřování a/nebo prevenci stavu spojeného s leptinovou rezistencí, kterým je prediabetes, oslabení glukózové tolerantní fáze z insulinové rezistence syndromu diabetes.
9. 9. Použití leptinového senzibilizátoru podle některého z nároků 1 až 8, k přípravě farmaceutického prostředku pro ošetřování a/nebo prevenci leptinové rezistence a/nebo stavů spojených s leptinovou rezintencí a/nebo jejich komplikací, kde leptinovým senzibilizátorem je insulinový senzibilizátor.
10. 10. Použití leptinového senzibilizátoru podle některého z nároků 1 až 8, k přípravě farmaceutického prostředku pro ošetřování a/nebo prevenci leptinové rezistence a/nebo stavů spojených s leptinovou rezintencí a/nebo jejich·komplikací, kde leptinovým senzibilizátorem je PPARy analog, jako je agonista.
11. 11. Použití leptinového senzibilizátoru podle některého z nároků 1 až 8, k přípravě farmaceutického prostředku pro ošetřování a/nebo prevenci leptinové rezistence a/nebo stavů spojených s leptinovou rezintencí a/nebo jejich komplikací, kde leptinovým senzibilizátorem je glitazon.
12. 12. Použití leptinového senzibilizátoru podle některého z nároků 1 až 8, k přípravě farmaceutického prostředku pro ošetřování a/nebo prevenci leptinové rezistence a/nebo stavů spojených s leptinovou rezintencí a/nebo jejich komplikací, kde leptinovým senzibilizátorem je sloučenina obsahující část obecného vzorce A:

    ^nh (A) • · · · 4 4 * 4 · · • · · 4

    4 4 4 4 • · 444 · • 4 4 ·· 44

    4 4 4

    4 4 4 • 44 · ·4
13. 13. Použití leptinového senzibilizátoru podle nároku 12, k přípravě farmaceutického prostředku pro ošetřování a/nebo prevenci leptinové rezistence a/nebo stavů spojených s leptinovou rezintencí a/nebo jejich komplikací, kde leptinovým senzibilizátorem, který obsahuje část obecného vzorce A, je sloučenina obecného vzorce I:

    (I) kde

    T představuje arylovou nebo heterocyklylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více alkylovými skupinami, aralkylovými skupinami nebo heterocyklylalkylovými skupinami, přičemž tyto alkylové skupiny, aralkylové skupiny a heterocyklylalkylové skupiny, jsou popřípadě substituovány, nebo její tautomemí forma a/nebo její farmaceuticky vhodná sůl a/nebo její farmaceuticky vhodný solvát.
14. 14. Použití leptinového senzibilizátoru podle nároku 12 nebo 13, k přípravě farmaceutického prostředku pro ošetřování a/nebo prevenci leptinové rezistence a/nebo stavů spojených s leptinovou rezintencí a/nebo jejich komplikací, kde leptinovým senzibilizátorem, který obsahuje část obecného vzorce A, je sloučenina obecného vzorce II:

    ···· ·· ·» ·· ·· ·· /:: : :: : : :: :

    • · · · · · ··· φ φφφ φφφ ♦ · φ · φ · φ · φ • · * ♦ *· φ · ♦· φ φ

    R¹ R² R³ λ’ — Ν—(CH₂)„-O-£a '--' ^S\z^NH

    Η (ΐΐ) kde

    A¹ představuje substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou heterocyklylóvou skupinu;

    R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kde arylová část může být substituovaná nebo nesubstituovaná, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu;

    R² a R³ každá představuje atom vodíku nebo R² a R³ dohromady představují vazbu;

    A² představuje benzenový kruh mající celkem až pět substituentů; a n představuje celé číslo v rozmezí od 2 do 6;

    nebo její tautomemí forma a/nebo její farmaceuticky vhodná sůl a/nebo její farmaceuticky vhodný solvát.
15. 15. Použití leptinového senzibilizátoru podle nároku 12 nebo 13, k přípravě farmaceutického prostředku pro ošetřování a/nebo prevenci leptinové rezistence a/nebo stavů spojených s leptinovou rezintencí • · · · · · a/nebo jejich komplikací, kde leptinovým senzibilizátorem, který obsahuje část obecného vzorce A, je:

    5 - [4- [2 -(N-methy 1-N -(2 -pyridy l)amino)ethoxy] benzyl] thiazolidin-2,4dion;

    (+)-5 - [ [4- [(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1 benzopyran-2-yl)methoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion;

    5-[4-[( 1 -methylcyklohexyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion;

    5-[4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion; nebo

    5-[(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyran)-5-ylmethyl]thiazolidin-2,4-dion;

    nebo její farmaceuticky vhodný derivát.