MXPA02012619A

MXPA02012619A - Tratamiento y prevencion de condiciones asociadas con resistencia a la insulina cardiaca.

Info

Publication number: MXPA02012619A
Application number: MXPA02012619A
Authority: MX
Inventors: Ameet Nathwani
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 2000-06-16
Filing date: 2000-06-16
Publication date: 2003-04-10
Also published as: NO20026000L; CA2436116A1; BR0017254A; EA200300028A1; NO20026000D0; DZ3389A1; HUP0301103A2; AP2002002688A0; BG107384A; YU1203A; JP2004503499A; IL153452A0; EP1292301A1; WO2001095906A1; CN1592620A

Abstract

Un metodo para el tratamiento o profilaxis de resistencia a insulina cardiaca o condiciones asociadas con resistencia a la insulina cardiaca, en humanos o mamiferos no humanos, dicho metodo consiste en administrar una cantidad efectiva, no toxica y farmaceuticamente aceptable de un agonista de PPAR(gamma), tal como el compuesto (I) o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo; condiciones asociadas con resistencia a la insulina cardiaca son: angina microvascular, aterosclerosis e insuficiencia cardiaca congestiva; los compuestos incluyen rosiglitazona, troglitazona, englitazona y pioglitazona.

Description

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE CONDICIONES ASOCIADAS CON RESISTENCIA A LA INSULINA CARDIACA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a un tratamiento novedoso y en particular a un método para el tratamiento y/o profilaxis de resistencia a la insulina cardiaca o condiciones asociadas con resistencia a la insulina cardiaca. Los incrementos en la resistencia a la insulina representan una alteración en la respuesta biológica normal a la insulina. Por lo general está asociada a condiciones tales como diabetes mellitus del tipo 2 en donde la resistencia se manifiesta principalmente en músculo esquelético, tejido adiposo y el hígado. Sin embargo, en ciertas circunstancias, la resistencia a la insulina se presenta en tejidos y órganos distintos al músculo esquelético e hígado y en particular puede estar presente selectivamente en el corazón como resistencia a la insulina cardiaca. En enfermedades tales como el síndrome X cardiaco [una forma de angina microvascular], o en pacientes con aterosclerosis acelerada o insuficiencia cardiaca crónica, la resistencia a la insulina incrementada en el miocardio altera la capacidad del miocardio para utilizar de manera rápida y efectiva la glucosa para el metabolismo, y de esta manera puede exacerbar el equilibrio metabólico delicado en este tejido crítico. El tratamiento de resistencia a la insulina cardiaca se esperaría que aliviara este estrés metabólico y mejorara la eficiencia de absorción de glucosa, y por lo tanto el metabolismo oxidativo del músculo cardiaco. En donde el músculo cardiaco es isquémico y susceptible a daño hipóxico, se cree que al mejorar el estrés metabólico de resistencia a la insulina, ayudará a prevenir el daño isquémico al miocardio. La solicitud de patente europea con número de publicación 0306228 describe ciertos derivados de tiazolidinodiona que se describen entre otros como teniendo actividad hipoglicémica e hipolipidémica y actividad en el tratamiento de ciertos trastornos de la alimentación. El compuesto del ejemplo 30 de EP 0306228 es 5-(4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil)-2,4-tiazolidinodiona (o compuesto (I)'). Las solicitudes de patente europea con números de publicación: 0306228, 0008203, 0139421 , 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781 , 0208420, 0177353, 0319189, 0332331 , 0332332, 0528734, 0508740; la solicitud de patente internacional con números de publicación 92/18501 , 93/02079, 93/22445 y las patentes de los Estados Unidos con números 5104888 y 5478852, también describen ciertos derivados de tiazolidinodiona que se afirma que tienen actividad hipoglicémica e hipolipidémica. Se sabe que la isoforma ? de receptor activado por proliferador de peroxisoma (de aquí en adelante PPAR?) es miembro de una superfamilia de receptores nucleares que incluye receptores para las hormonas esteroideas, tiroideas y retinoides (Evans, Science 240, 889-895, (1988)).

También se sabe de Chawla et al que PPAR? se expresa temprano durante la diferenciación de los adipositos (Endocrinology 135, 798-800, 1994). Se sabe de J. Bio. Chem., 270, 12963-12966 que las tiazolidinodionas tales como el compuesto (I) son agonistas de PPAR?. El documento USP 5521201 describe que el compuesto (I) es útil en el tratamiento de enfermedad cardiaca, especialmente aterosclerosis. También WO 00/04889 describe que el compuesto (I) es útil para reducir el daño post-isquémico del corazón y/o mejora la recuperación funcional del corazón después de isquemia de miocardio. Ahora se considera que el compuesto (I) tiene actividad en el tratamiento o profilaxis de la resistencia a la insulina cardiaca o condiciones asociadas con resistencia a la insulina cardiaca. Por lo tanto, es de uso potencial en el tratamiento o profilaxis de angina microvascular, aterosclerosis asociada con resistencia a la insulina y en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, especialmente en retardar la progresión de insuficiencia cardiaca congestiva, mitigando o revirtiendo las reducciones en tolerancia y resistencia muscular cardiaca asociadas con insuficiencia cardiaca congestiva y mitigar y/o revertir la fase caquéxica de insuficiencia cardiaca congestiva. Por consiguiente, la invención provee un método para el tratamiento o profilaxis de resistencia a insulina cardiaca o condiciones asociadas con resistencia a la insulina cardiaca, en humanos o mamíferos no humanos, dicho método consiste en administrar una cantidad efectiva, no tóxica y farmacéuticamente aceptable de un agonista de PPAR?, tal como el compuesto (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Condiciones particulares asociadas con resistencia a la insulina cardiaca incluyen angina microvascular e insuficiencia cardiaca congestiva. Una condición adicional asociada con resistencia a la insulina cardiaca es la aterosclerosis asociada con resistencia a la insulina. Una condición adecuada asociada con resistencia a la insulina cardiaca es angina microvascular. Una condición adecuada asociada con resistencia a la insulina cardiaca es insuficiencia cardiaca congestiva. En el tratamiento o profilaxis de insuficiencia cardiaca congestiva, el presente tratamiento es particularmente indicado para retardar la progresión de insuficiencia cardiaca congestiva, mitigar y/o revertir reducciones en tolerancia y/o resistencia muscular cardiaca asociadas con insuficiencia cardiaca congestiva y mitigar y/o revertir la fase caquéxica de insuficiencia cardiaca congestiva. De manera adecuada, el presente tratamiento retrasa la progresión de insuficiencia cardiaca congestiva. En forma adecuada, el presente tratamiento mitiga y/o revierte las reducciones en tolerancia y/o resistencia muscular cardiaca asociadas con insuficiencia cardiaca congestiva. De manera adecuada, el presente tratamiento mitigar y/o revierte la fase caquéxica de insuficiencia cardiaca congestiva. Los agonistas de PPAR? adecuados incluyen tiazolidinodionas, especialmente tiazolidino-2,4-dionas( que es un compuesto que comprende una porción de la fórmula (A): Los compuestos adecuados que comprenden una porción de la fórmula (a) incluye los compuestos de la fórmula (I): o TCH, j j¡> o CD o una forma tautomérica del mismo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde T representa un grupo arilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo, grupos aralquilo o grupos heterocicloalquilo, los grupos alquilo, aralquilo y heterocicloalquilo mismos son opcionalmente sustituidos. De manera adecuada, el átomo de carbono marcado con un asterisco (*) en la fórmula (I) es un carbono quiral. En particular, T representa una porción seleccionada de la lista que consiste de (a), (b), (c) (d), (e), (f), (g), (h) y (i): (a) ( ) <c) (f Cf) (8) (h), y En particular, se debe mencionar las porciones de las fórmulas (a), (b), (c), (d) y (e). En el tratamiento de la invención también se incluyen agonistas de PPAR? descritos en las solicitudes de patente europea con números de publicación: 0306228, 0008203, 0139421 , 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781 , 0208420, 0177353, 0319189, 0332331 , 0332332, 0528734, 0508740; la solicitud de patente internacional, números de publicación 92/18501 , 93/02079, 93/22445 y las patentes de los Estados Unidos con números 5104888 y 5478852, especialmente el ejemplo específico de los mismos. El contenido de estas publicaciones se incluye aquí por referencia. Los agonistas de PPAR? de tiazolidinodiona pueden existir en una de varias formas tautoméricas, todas las cuales son abarcadas por la presente invención como formas tautoméricas individuales o como mezclas de las mismas. En donde un agonista de PPAR? contiene un carbono quiral, y por lo tanto existe en una o más formas estereoisoméricas o en donde existe uno o más isómeros geométricos, se apreciará que el método de la presente invención abarca todas esas formas de agonistas de PPAR? ya sea como isómeros individuales o como mezclas de isómeros, incluyendo racematos. Ejemplos particular es de tiazolidinodionas son aquellos descritos en EP 0306228 y WO94/05659. Ejemplos particulares adicionales son las tiazolidinodionas descritas en EP0139421 y USP 5478852. Una tiazolidinodiona preferida es un compuesto (I). Las tiazolidinodionas particulares adicionales son (+) -5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinodiona (o o troglitazona), 5-[4-[(1-metilciclohexil)metoxi]benciI]t¡azol¡din-2,4-diona (o ciglitazona), 5-[4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (o pioglitazona) o 5-[(2-bencil-2,3-dihidrobenzopiran)-5-ilmetil)tiazolidin-2,4-diona (o englitazona).

Cuando se usa aquí el término "agonista de PPAR?" se refiere a un agonista, tal como a un agonista de peso molecular bajo, del receptor activado por proliferador peroxisomal del subtipo gama, este receptor nuclear es un miembro de la familia de factor de transcripción activado por ligando que incluye los receptores esteroideos, retinoides y tiroideos. La actividad agonista de PPAR? puede ser evaluada mediante el uso de la metodología descrita por Lehmann et al: Journal of Biological Chem., 270, 12953-12956 (1995). Cuando se usa aquí, el término "arilo" incluye fenilo y naftilo opcionalmente sustituido con hasta cinco, preferiblemente hasta tres, grupos seleccionados de los grupos halógeno, alquilo, fenilo, alcoxi, halogenoalquilo, hidroxi, amino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi o alquilcarbonilo. Los grupos heterociclilo adecuados son grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos. Los grupos heterocíclico no aromáticos adecuados incluyen grupos que comprenden grupos heterocíclicos de un solo anillo o de anillo fusionado que comprenden hasta 4 heteroátomos en cada anillo seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, opcionalmente fusionados a uno o más grupos arilo. Los grupos heterocíclico aromáticos adecuados incluyen grupos heterocíclico aromáticos no sustituidos, de un solo anillo o de anillo fusionado que comprenden hasta 4 heteroátomos en cada anillo seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno. Los grupos heterocíclico aromáticos saborizados ¡ncluyen grupos heterocíclico aromáticos de un solo anillo sustituidos o no sustituidos que tienen de 5 a 7 átomos en el anillo, preferiblemente 5 ó 6 átomos en el anillo. En particular, los grupos heterocicliclo aromáticos incluyen 1 , 2 ó 3 heteroátomos, especialmente 1 ó 2, seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno. Los sustituyentes adecuados para el heterociclilo incluyen hasta 4 sustituyentes adecuados del grupo que consiste de: alquilo, alcoxi, arilo y halógeno o cualesquiera dos sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un grupo arilo, preferiblemente un anillo de benceno, y en donde los átomos de carbono del grupo arilo representados por los dos sustituyentes pueden ser por sí mismos sustituidos o no sustituidos. Se apreciará que en donde las definiciones anteriormente mencionadas de "arilo", "heterociclilo" y los sustituyentes de los mismos difieren de aquellos de las publicaciones de patente antes mencionadas con respecto a los compuestos particulares que ahí se describen, que las definiciones en dichas publicaciones prevalecen. Cuando se usa aquí el término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo; preferiblemente cloro. Cuando se usa aquí los términos "alquilo" y "alcoxi" se refiere a grupos que tienen cadenas de carbono rectas o ramificadas, que contienen hasta 12 átomos de carbono. Cuando se usa aquí el término "acilo" incluye grupos alquilcarbonilo. Los grupos alquilo adecuados son grupos alquilo de C1-12, especialmente grupos alquilo de C?-6, v.gr., grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o ter-butilo. Los sustituyentes adecuados para cualquier grupo alquilo incluyen aquellos indicados anteriormente en relación con el término "arilo". Los derivados adecuados de un agonista de PPAR? son derivados farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales y solvatos. Los derivados adecuados de cualquier agonista de PPAR? particular incluyen aquellos descritos en las publicaciones antes mencionadas. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales derivadas de ácidos apropiados, tales como sales acidas de adición o bases. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales metálicas tales como por ejemplo sales de aluminio, metal alcalino tales como sales de litio, sodio o potasio, sales de metal alcalino terreo tales como sales de calcio o magnesio y sales de amonio o amonio sustituido, por ejemplo aquellas con alquilaminas inferiores tales como trietilamina, hidroalquilaminas tales como 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)amina o tri-(2-hidroxietil)-amina, cicloalquilaminas tales como biciclohexilaminas, o con procaína, dibencilpiperidina, N-bencil-b-fenetilamina, deshidroabietilamina, N,N'-bisdeshidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina o bases del tipo de piridina tales como piridina, colidina, quinina o quinolina. Las sales acidas de adición adecuadas incluyen sales inorgánicas farmacéuticamente aceptables tales como sulfato, nitrato, fosfato, borato, clorhidrato y bromhidrato y las sales acidas de adición orgánicas farmacéuticamente aceptables tales como acetato, tartrato, maleato, citrato, succinato, benzoato, ascorbato, metan-sulfonato, a-cetoglutarato y a-glicerofosfato, especialmente la sal de maleato. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas del compuesto (I) son como se describe en EP 0306228 y WO94/05659 e incluyen sales de maleato. Los solvatos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen hidratos. Los solvatos farmacéuticamente aceptables adecuados del compuesto (I) son como se describe en EP 0306228 y WO94/05659 e incluyen hidratos. Los agonistas de PPAR? tales como tiazolidinodionas, referidas aquí se preparan convenientemente de acuerdo con los métodos descritos en las publicaciones de patente antes mencionadas en las cuales se describen: por lo tanto, el compuesto (I), o la forma tautomérica del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden preparar usando el procedimiento descrito en EP 0306228 y WO94/05659.

Las sales y/o solvatos de las tiazolidinodionas se pueden preparar y aislar de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo aquellos descritos en las publicaciones de patente antes mencionadas. La presente invención también provee agonistas de PPAR? o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento y/o profilaxis de resistencia a la insulina cardiaca o condiciones asociadas con resistencia a la insulina cardiaca. La presente invención también provee un agonista de PPAR? o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de resistencia a la insulina cardiaca o condiciones asociadas con resistencia a la insulina cardiaca. En el método antes mencionado, el agonista de PPAR? se puede administrar como tal o preferiblemente como una composición farmacéutica que también comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. En el tratamiento de la invención, el agonista de PPAR? mencionado aquí se formula y se administra de acuerdo con los métodos descritos en las publicaciones, solicitudes de patente y patentes anteriormente mencionados. Por consiguiente, la presente invención también provee una composición farmacéutica para el tratamiento y/o profilaxis de resistencia a la insulina cardiaca o condiciones asociadas con resistencia a la insulina cardiaca, dicha composición comprende un agonista de PPAR?, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo. Como se usa aquí, el término "farmacéuticamente aceptable" abarca compuestos, composiciones e ingredientes tanto para uso humano como veterinario: por ejemplo, el término "sal farmacéuticamente aceptable" abarca una sal aceptable para uso veterinario. Si se desea, la composición puede estar en forma de un paquete acompañado por instrucciones escritas o impresas para usarse. Por lo general, las composiciones farmacéuticas de la presente invención estarán adaptadas para administración oral, aunque las composiciones para administración por otras vías, tales como por inyección y absorción percutánea también se contemplan. Composiciones particularmente adecuadas para administración oral son formas de dosis unitarias tales como tabletas y cápsulas. Otras formas de dosis unitaria fijas, tales como polvos presentados en bolsas, también se pueden usar. De acuerdo con la práctica farmacéutica convencional, el vehículo puede comprender un diluyente, llenador, desintegrante, agente humectante, lubricante, colorante, saborizante u otro adyuvante convencional. Las dosis adecuadas del agonista de PPAR? incluyen las dosis conocidas para esos compuestos como se describe o se hace referencia en textos de referencia tales como British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Complete Drug Reference (London, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo véase la 31a. edición, página 341 y páginas que ahí se citan) o las publicaciones anteriormente mencionadas o dosis que se pueden determinar mediante procedimientos estándares. Las dosis adecuadas del compuesto (I) incluyen aquellas descritas en EP 0306228 y WO94/05659 y 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11ó 12 mg del compuesto (I). Las dosis particulares del compuesto (I) son 2 mg, 4 mg y 8 mg. Las dosis particulares de troglitazona incluyen de 100 a 800 mg tales como 200, 400, 600 o 800 mg. Las dosis particulares de pioglitazona incluyen de 5 a 50 mg, incluyendo 10 a 40 mg, tales como 15, 20, 30 ó 40 mg de pioglitazona. La composición de la invención se puede administrar de 1 a 6 veces al día, pero muy preferiblemente de 1 ó 2 veces al día. Las composiciones orales sólidas se pueden preparar por métodos convencionales de mezclado, llenado o tableteado. Las operaciones de mezclado repetidas se pueden usar para distribuir el agente activo en todas aquellas composiciones que emplean grandes cantidades de llenadores. Dichas operaciones son de curso convencional en la técnica. Las tabletas pueden ser recubiertas de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, emulsiones, jarabes o elíxires, o pueden estar presentes como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroetilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionables, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o acacia; vehículos acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres oleosos tales como esteres de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico; y si se desea agentes saborizantes o colorantes convencionales. Para administración parenteral, las fopnas de dosis unitarias fluidas se preparan utilizando el compuesto de un vehículo estéril y, dependiendo de la concentración usada, pueden ser ya sea suspendidas o disueltas en un vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto se puede disolver en agua para inyección y esterilizar mediante filtración antes de llenar con ellas un frasco adecuado o ampolleta y sellar. Ventajosamente, adyuvantes tales como un anestésico local, un conservador y agentes reguladores de pH se pueden disolver en el vehículo. Para incrementar la estabilidad, la composición puede ser congelada después de llenar con ella un frasco y el agua se puede remover bajo vacío. Las suspensiones parenterales se preparan de una manera sustancialmente similar, excepto que el compuesto es suspendido en el vehículo en vez de ser disuelto, y la esterilización no se puede lograr por filtración. El compuesto se puede esterilizar exponiendo a óxido de etileno antes de suspender en el vehículo estéril. Ventajosamente, un agente tensioactivo o agente humectantes se incluye en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto. Las composiciones pueden contener de 0.1% a 99% en peso, preferiblemente de 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Si se desea, las composiciones pueden estar en forma de un paquete acompañado por instrucciones escritas o impresas para usarse. Las composiciones son formuladas de acuerdo con métodos convencionales, tales como aquellos descritos en los textos de referencia estándares, por ejemplo, the British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Complete Drug Reference (London, The Pharmaceutical Press) y Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books). La actividad de los compuestos en el tratamiento de la presente invención se puede determinar usando metodología conocida, por ejemplo mediante el uso de procedimientos descritos por Eckel J. Asskamp, B, Reinauer, H (1991) Endocrinology 129, 345-352 Induction of insulin resístanse ¡n primary cultured adult cardiomyocytes. No se esperan efectos toxicológicos adversos para las composiciones o métodos de la invención en los intervalos de dosis antes mencionados.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Ei uso de un agonista de PPAR?, tal como el compuesto (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de resistencia a insulina cardiaca o condiciones asociadas con resistencia a la insulina cardiaca, en humanos o mamíferos no humanos.

2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde una condición asociada con resistencia a la insulina cardiaca se selecciona de: angina microvascular, aterosclerosis asociada con resistencia a la insulina e insuficiencia cardiaca congestiva.

3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva se provee: una demora en la progresión de insuficiencia cardiaca congestiva; una mitigación y/o reversión de reducciones en tolerancia y/o resistencia muscular cardiaca asociadas con insuficiencia cardiaca congestiva; o una mitigación y/o reversión de la fase caquéxica de insuficiencia cardiaca congestiva.

4.- El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde el agonista de PPAR es una tiazolidinodiona.

5.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde el agonista de PPAR se selecciona de la lista que consiste de: compuesto (I), (+) -5- -[(3,4-dihldrO-6-hidroxí-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinodiona (o troglitazona), 5-[4-[(1-metilciclohexil)metoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (o ciglitazona), 5-[(2-bencil-2,3-dihidrobenzopiran)-5-ilmetil)tiazoIid¡n-2,4-diona (o englitazona) y 5-[4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (o pioglitazona).

6.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde el agonista de PPAR es compuesto (I).

7.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde el agonista de PPAR es 5-[4-[2-(5-et¡lpiridin-2-il)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (o pioglitazona). . ,-.» '/ RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un método para el tratamiento o profilaxis de resistencia a insulina cardiaca o condiciones asociadas con resistencia a la insulina cardiaca, en humanos o mamíferos no humanos, dicho método consiste en administrar una cantidad efectiva, no tóxica y farmacéuticamente aceptable de un agonista de PPAR?, tal como el compuesto (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; condiciones asociadas con resistencia a la insulina cardiaca son: angina microvascular, aterosclerosis e insuficiencia cardiaca congestiva; los compuestos ¡ncluyen rosiglitazona, troglitazona, englitazona y pioglitazona 9B/mmf P02/2015F