MXPA00003634A - Uso de tiazolidinedionas para el tratamiento de hiperglicemia - Google Patents

Abstract

Se describe un método para el tratamiento de hiperglicemia caracterizado porque los niveles de glucosa en el plasma están en la escala de>126 mg/dl a 140 mg/dl, cuyo método comprende administrar una cantidad efectiva no tóxica y aceptable farmacéutica mente de un sensibilizador a insulina, a un mamífero en necesidad deímismo.

Description

USO DE TIAZOLIDINEDIONAS PARA EL TRATAMIENTO DE HIPERGLICEMIA MEMORIA DESCRIPTIVA La invención se refiere a un método de tratamiento, en particular a un método para el tratamiento de una cierta hiperglicemia específica. La solicitud de patente europea, con número de publicación 0,306,228 se refiere a ciertos derivados de tiazolidinediona descritos como que tienen actividad hipoglicémica e hipolipidémica. Una tiazolidinediona particular descrita en EP 0306228 es 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]t¡azolidina-2,4-diona (de aquí en adelante "compuesto (I)"). El documento WO94/05659 describe ciertas sales del compuesto (I) que incluyen la sal de maleato. El compuesto (I) es un ejemplo de una clase de agentes antihiperglicémicos conocidos como "sensibilizadores a insulina". En particular el compuesto (I) es un sensibilizador a insulina de tiazolidinediona. Las solicitudes de patente europea, con números de publicación: 0008203, 0139421 ,0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781 , 0208420, 0177353, 0319189, 0332331 , 0332332, 0528734, 0508740; la solicitud de patente internacional, con números de publicación 92/18501 , 93/02079, 93/22445 y las patentes de Estados Unidos números 5104888 y 5478852, también describen ciertos sensibilizadores a insulina de tiazolidinediona. Otra serie de compuestos generalmente reconocidos por tener actividad sensibilizadora a insulina son aquéllos tipificados mediante los compuestos descritos en las solicitudes de patente internacional, con números de publicación WO93/21 166 y WO94/01420. Esos compuestos son referidos en la presente como "sensiblizadores a insulina acíclicos". Otros ejemplos de sensibilizadores a insulina acíclicos son aquéllos descritos en la patente de Estados Unidos no. 5232945 y en las solicitudes de patente internacional, con números de publicación WO92/03425 y WO91/19702. Ejemplos de otros sensibilizadores a insulina son aquéllos descritos en la solicitud de patente europea, con número de publicación 0533933, la solicitud de patente europea con número de publicación 05271204 y la patente de Estados Unidos no. 5264451. El Reporte del Comité Experto del Diagnóstico y Clasificación de Diabetes Mellitus (Diabetes Care, vol 20(7), 1997, 1 183-1 197) establece que la diabetes tipo 2 se caracteriza por niveles de glucosa en el plasma en ayunas de > 126 mg/di (en donde ayuno se define como ningún consumo calorífico durante al menos 8 horas). También se describe en el mismo cómo el desarrollo de diabetes ocurre comúnmente durante un periodo de varios años caracterizado por una elevación en los niveles de glicemia en el suero en ayunas a partir de niveles generalmente considerados como normales -niveles de glucosa en el plasma de aproximadamente 1 10 mg/dl- hasta la hiperglicemia característica establecida de diabetes Tipo 2 franca. El reporte también se refiere a etapas metabólicas intermedias entre homeostasis de glucosa normal y diabetes, incluyendo tolerancia disminuida a la glucosa y glucosa en ayunas disminuida. Se sabe a partir del documento EP0306228 que el Compuesto I es útil en la profilaxis de hiperglicemia y por lo tanto para el tratamiento de tolerancia disminuida a la glucosa. La solicitud de patente internacional, con número de publicación WO95/07694 también describe que las tiazolidinedionas pueden ser utilizadas para tratar tolerancia disminuida a la glucosa para evitar o retardar el surgimiento de diabetes mellitus tipo 2. Sin embargo, EP0306228 y WO95/07694 no describen el tratamiento de ninguna escala particular de glicemias. Ha sido indicado ahora de manera sorpresiva que el compuesto (I) provee un efecto particularmente benéfico sobre el control glicémico en la escala de hiperglicemia desde >126 mg/dl a 140 mg/dl retardando o evitando por lo tanto la elevación adicional de la hiperglicemia. De acuerdo con esto, la invención provee un método para el tratamiento de hiperglicemia, especialmente hiperglicemia en ayunas, en la cual los niveles de glucosa en el plasma están en la escala de >126 mg/dl a 140 mg/dl, cuyo método comprende administrar una cantidad efectiva, no tóxica y aceptable farmacéuticamente de un sensibilizador a insulina, a un mamífero en necesidad del mismo.

En un aspecto adicional la invención provee un método para mejorar el control glicémico en condiciones caracterizadas por hiperglicemia, especialmente hiperglicemias en ayunas, en las cuales la mejora se provee caracterizada por que los niveles de glucosa en el plasma están en la escala de >126 mg/dl a 140 mg/dl, retardando o evitando por lo tanto la elevación adicional de la hiperglicemia, cuyo método comprende administrar una cantidad efectiva, no tóxica y farmacéuticamente aceptable de un sensibilizador a insulina, a una mamífero en necesidad del mismo. En aún otro aspecto adicional, la invención provee un método para la profilaxis de hiperglicemia, especialmente hiperglicemia en ayunas, caracterizado porque los niveles de glucosa en el plasma son de >140 mg/dl, cuyo método comprende administrar una cantidad efectiva, no tóxica y farmacéuticamente aceptable de un sensibilizador a insulina, a un mamífero en necesidad del mismo. Un grupo particular de condiciones definidas en la presente, además de estar caracterizadas por la hiperglicemia en la cual los niveles de glucosa en el plasma en ayunas están en la escala de >126 mg/dl a 140 mg/dl se caracteriza adicionalmente por hiperglicemia en la cual los niveles de glucosa en el plasma después de una prueba oral de tolerancia a la glucosa son de >140 mg/dl. Un grupo adicional de condiciones definidas en la presente son aquéllas en las cuales además de estar caracterizadas por hiperglicemia en la cual los niveles de glucosa en el plasma en ayunas están en la escala de >126 mg/dl a 140 mg/dl, se caracterizan adicionalmente por hiperglicemias en las cuales los niveles de glucosa en el plasma después de una prueba de tolerancia oral a la glucosa están en la escala de 140 a <200 mg/dl. De manera adecuada, la hiperglicemia es la asociada con el síndrome de diabetes mellitus Tipo 2. Un sensibilizador a insulina adecuado es un sensibilizador de insulina de tiazolidinediona. Un sensibilizador a la insulina de tiazolidinediona adecuado es el compuesto (I). Otros sensibilizadores a la insulina de tiazolidinediona adecuados incluyen (+)-5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetramet¡l-2H-1 -benzopiran-2-il)metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolid¡nediona (o troglitazona), 5-[4-[(1-met¡lc¡clohexil)metoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (o ciglitazona), 5-[4-[2-(5-etilp¡ridin-2-il)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-d¡ona (o pioglitazona) o 5-[(2-bencil-2,3-dihidrobenzopiran)-5-ilmetil)tiazolidin-2,4-diona (o englitazona). En un aspecto particular, el método comprende la administración de 2 a 12 mg del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día. Particularmente, el método comprende la administración de 2 a 4, 4 a 8 u 8 a 12 mg del compuesto (I) por día. Particularmente, el método comprende la administración de 2 a 4 mg del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día.

Particularmente, el método comprende la administración de 4 a 8 mg, como más grande que 4 por ejemplo 4.1 a 8 mg, del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día. Particularmente, el método comprende la administración de 8 a 12 mg del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día. Preferiblemente, el método comprende la administración de 2 mg del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día. Preferiblemente, el método comprende la administración de 4 mg del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día. Preferiblemente, el método comprende la administración de 8 mg del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día. Será entendido que el sensibilizador a insulina, como el compuesto (I) se administra en una forma aceptable farmacéuticamente, incluyendo derivados aceptables farmacéuticamente como sales aceptables farmacéuticamente, esteres y solvatos de los mismos, como sea adecuado. Las formas de sal aceptables farmacéuticamente adecuadas de los sensibilizadores a insulina, como el compuesto (I), incluyen aquellas descritas en las patentes mencionadas anteriormente y las solicitudes de patente como EP 0306228 y WO94/05659 para el compuesto (I). Una sal aceptable farmacéuticamente preferida para el compuesto (I) es un maleato. Las formas en solvato aceptables farmacéuticamente adecuadas de los sensibilizadores a insulina, como el compuesto (I), incluyen aquellas descritas en las patentes mencionadas anteriormente y las solicitudes de patente, como en EP 0306228 y WO94/05659 para el compuesto (I), en particular hidratos. Los sensibilizadores a insulina de tiazolidinediona, como el compuesto (I), pueden existir en una de varias formas tautoméricas, todas las cuales están abarcadas en la presente ya sea como formas tautoméricas individuales o como mezclas de las mismas. Algunos de los sensibilizadores a insulina, como el compuesto (I), contienen uno o más átomos de carbono quirales, y por lo tanto pueden existir en dos o más formas estereoisoméricas: todas estas dichas formas están abarcadas en la presente ya sea como isómeros individuales o como mezclas de isómeros, incluyendo racematos. Como se utiliza en la presente el término "aceptable farmacéuticamente" abarca uso humano y veterinario: por ejemplo el término "aceptable farmacéuticamente" abarca un compuesto aceptable de manera veterinaria. Como se utiliza en la presente la prueba oral de tolerancia a la glucosa es a la que se hace referencia en Diabetes Care 1997, vol 20(7), 1 183-1 197. Como se utiliza en la presente hiperglicemia "normal elevada" debe ser tomada como se entiende generalmente en la técnica, con referencia por ejemplo al Reporte del Comité Experto de Diagnosis y Clasificación de Diabetes Melitus pero se toma normalmente para significar glicemias en las cuales los niveles de glucosa en plasma son de >110 mg/dl.

De manera adecuada, los niveles de glucosa en plasma son niveles de glucosa en plasma en ayunas. En el método de la invención, los medicamentos activos se administran preferiblemente en forma de composición farmacéutica. Como se indica anteriormente, dichas composiciones pueden incluir ambos medicamentos o solamente uno de los medicamentos. Dichas composiciones se pueden preparar mezclando un sensibilizador a insulina, como el compuesto (I) y especialmente 2 a 12 mg del mismo, y un portador aceptable farmacéuticamente del mismo. Normalmente las composiciones están adaptadas para administración oral. Sin embargo, pueden estar adaptadas para otros modos de administración, por ejemplo administración parenteral, sublingual o administración transdérmica. Las composiciones pueden estar en forma de tabletas, cápsulas, polvos, granulos, pastillas, supositorios, polvos reconstituí bles, o preparaciones líquidas, como soluciones o suspensiones parenterales estériles u orales. Con el fin de obtener consistencia de administración se prefiere que una composición de la invención esté en forma de una dosis unitaria. Las formas de presentación de dosis unitaria para administración oral pueden ser tabletas y cápsulas y pueden contener excipientes convencionales como agentes aglutinantes, por ejemplo melaza, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; llenadores, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de tabletas, por ejemplo estearato de magnesio; desintegrantes, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, glicolato almidón de sodio o celulosa microcristalina; o agentes humectantes aceptables farmacéuticamente como laurilsulfato de sodio. Las composiciones son preferiblemente en una forma de dosis unitaria en una cantidad adecuada para la dosificación diaria relevante. Las dosificaciones adecuadas para los sensibilizadores a insulina incluyen aquellas descritas en las patentes y solicitudes de patente mencionadas anteriormente. Las dosis adecuadas, incluyendo dosis unitarias, del compuesto (I) comprenden 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 mg del compuesto (I). En el tratamiento los medicamentos pueden ser administrados de 1 a 6 veces al día, pero más preferiblemente 1 o 2 veces al día. En el tratamiento que involucra compuestos diferentes al compuesto (I), las dosis y formulaciones requeridas son generalmente como se describe en las publicaciones de patente mencionadas anteriormente las cuales como se establece anteriormente están incorporadas por referencia a la presente: un ejemplo incluye la administración de 200-800 mg de Troglitazona, por ejemplo 200, 300 o 400 mg. Las composiciones orales sólidas pueden ser preparadas mediante métodos convencionales de aglutinamiento, llenado o formación de tabletas. Las operaciones de mezcla repetidas pueden ser utilizadas para distribuir el ingrediente activo a través de esas composiciones utilizando grandes cantidades de llenadores. Dichas operaciones son por supuesto convencionales en la técnica. Las tabletas pueden ser recubiertas de acuerdo a métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico, Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, emulsiones, jarabes, o elíxires, o pueden ser presentadas como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de utilizarse. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales como agentes suspendedores, por ejemplo sorbitol, melaza, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsificadores, por ejemplo lecítina, monooleato de sorbitano, o acacia; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres aceitosos como esteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo metil o propil p-hidroxibenzoato o ácido sórbico; y si se desea agentes colorantes o saborizantes convencionales. Para administración parenteral, las formas de dosis unitarias fluidas se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, y, dependiendo de la concentración utilizada, pueden estar ya sea suspendidas o disueltas en el vehículo. Al preparar las soluciones el compuesto puede ser disuelto en agua para inyección y esterilizado por filtro antes de llenar en una ampolleta o frasco adecuado y sellarse. De manera ventajosa, los adyuvantes como un anestético local, un conservador y agentes reguladores de pH pueden ser disueltos en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición puede ser congelada después de llenarse en un recipiente y el agua removerse bajo vacío. Las suspensiones parenterales se preparan en sustancialmente la misma manera, excepto que el medicamento se suspende en el vehículo en lugar de estar disuelto, y la esterilización no se puede lograr mediante filtración. El compuesto puede ser esterilizado mediante exposición a óxido de etileno antes de suspender en un vehículo estéril. De manera ventajosa, un agente tensioactivo o agente humectante se incluye en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto. Las composiciones pueden contener de 0.1 % a 99% en peso, preferiblemente de 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. La composición puede, si se desea, estar en forma de un paquete acompañado de instrucciones escritas o impresas para utilizarse. Las composiciones están preparadas y formuladas de acuerdo con métodos convencionales, como aquellos descritos en textos de referencia estándar, por ejemplo British y US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) y Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books).

La invención también provee el uso de un sensibilizador a insulina, como un compuesto (I) y especialmente 2 a 12 mg del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hiperglicemia, especialmente hiperglicemia en ayunas, en el cual los niveles de glucosa en el plasma están en la escala de >126 mg/dl a 140 mg/dl. Además, la invención también provee el uso de un sensibilizador a insulina, como el compuesto (I) y especialmente de 2 a 12 mg del mismo, para la fabricación de un medicamento para mejorar el control glicémico en condiciones caracterizadas por hiperglicemia, especialmente hiperglicemia en ayunas, la mejora estando provista en la cual los niveles de glucosa en el plasma están en la escala de >126 mg/dl a 140 mg/dl, retardando por lo tanto o evitando la elevación adicional de la hiperglicemia. En aún otro aspecto adicional, la invención provee el uso de un sensibilizador a insulina, como el compuesto (I) y especialmente de 2 a 12 mg del mismo, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis de hiperglicemia, especialmente hiperglicemia en ayunas, en la cual los niveles de glucosa en el plasma son de >140 mg/dl. La presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende un sensibilizador a insulina, como el compuesto (I) y especialmente de 2 a 12 mg del mismo, y un portador aceptable farmacéuticamente del mismo, para utilizarse en el tratamiento de hiperglicemia, especialmente híperglicemia en ayunas, caracterizado porque los niveles de glucosa en el plasma están en la escala de >126 mg/dl a 140 mg/dl o para la mejora de control glicemico en condiciones caracterizadas por hiperglicemia en ayunas, la mejora estando provista en la escala de hiperglicemia en la cual los niveles de glucosa en el plasma están en la escala de >126 mg/dl a 140 mg/dl, retardando o evitando por lo tanto la elevación adicional de la hiperglicemia o para la profilaxis de hiperglicemia, especialmente hiperglicemia en ayunas, en la cual los niveles de glucosa en el plasma son de >140 mg/dl. No se esperan efectos toxicologicos adversos para las composiciones o métodos de la invención en las escalas de dosificación mencionadas anteriormente.

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de una cantidad efectiva, no tóxica y aceptable farmacéuticamente de un sensibilizador a insulina, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hiperglicemia en un mamífero caracterizado porque los niveles de glucosa en el plasma están en la escala de > 126 mg/dl a 140 mg/dl

2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , caracterizado además porque la hiperglicemia es hiperglicemia en ayunas.

3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, caracterizado además porque la hiperglicemia se caracteriza por niveles de glucosa en el plasma en ayunas en la escala de >126 mg/dl a 140 mg/dl y se caracteriza adicionalmente por hiperglicemia en la cual los niveles de glucosa en el plasma después de una prueba oral de tolerancia a la glucosa son de <140 mg/dl.

4.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, caracterizado además porque la hiperglicemia se caracteriza por niveles de glucosa en el plasma en ayunas en la escala de >126 mg/dl a 140 mg/dl, y se caracteriza adicionalmente por hiperglicemias en las cuales los niveles de glucosa en el plasma después de una prueba oral de tolerancia a la glucosa están en la escala de 140 a <200 mg/dl.

5.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque el sensibilizador a insulina es un sensibilizador a insulina de tiazolidinediona.

6.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque el sensibilizador a insulina es el compuesto (I).

7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, caracterizado además porque de 2 a 12 mg del compuesto (I) son administrados por día.

8.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque el sensilibizador a insulina se selecciona de la lista consistente de (+)-5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinediona (o troglitazona), 5-[4-[(1-metilciclohexil)metoxi]bencil]tiazolidina-2,4-d¡ona (o ciglitazona), 5-[4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil]tiazol¡dina-2,4-diona (o pioglitazona) y 5-[(2-bencil-2,3-dihidrobenzopiran)-5-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona (o englitazona); o una forma tautomérica de los mismos, o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos, o un solvato aceptable farmacéuticamente de los mismos.

9.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque el sensibilizador a insulina está en forma de una composición adaptada para administración oral.

10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, caracterizado además porque la composición está en forma de dosis unitaria.

11.- Una composición farmacéutica que comprende un sensibilizador a insulina y un portador aceptable farmacéuticamente, para utilizarse en el tratamiento de hiperglicemia en la cual los niveles de glucosa en el plasma están en la escala de >126 mg/dl a 140 mg/dl.