JP2004503499A - 心臓のインスリン耐性に付随する症状の治療および予防 - Google Patents
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Abstract
本発明はヒトまたは非ヒト哺乳類の心臓のインスリン耐性または心臓のインスリン耐性に付随する症状の治療または予防方法であって、有効で、非毒性および医薬上許容される量のＰＰＡＲγアゴニスト、例えば式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体を投与することを特徴とする方法に関する。心臓のインスリン耐性に付随する症状は、微小血管狭心症、インスリン耐性に付随するアテローム性動脈硬化症および鬱血性心不全である。化合物はロシグリタゾン、トログリタゾン、エングリタゾンおよびピオグリタゾンである。
Description
【０００１】
本発明は新規治療、および特に心臓のインスリン耐性または心臓のインスリン耐性に付随する症状の治療および／または予防に関する。
【０００２】
インスリン耐性の増加はインスリンに対する正常な生物学的応答の機能障害を意味する。通常、これは、耐性が骨格筋、脂肪組織および肝臓において主に現れる２型真性糖尿病のような症状に付随する。しかしながら、ある種の状況において、インスリン耐性は骨格筋および肝臓以外の組織および臓器において現れ、特に、心臓のインスリン耐性として心臓において選択的に現れる。心臓性症候群−Ｘ［微小血管狭心症の形成］のような疾患において、または促進アテローム性動脈硬化症または慢性心不全を患っている患者において、心筋において増加したインスリン耐性は、急速かつ効果的に代謝のためのグルコースを利用する心筋の能力を弱め、さらに、この重要な組織の精巧な代謝バランスを悪化させうる。心臓のインスリン耐性の治療は、この代謝ストレスを軽減し、グルコース接取の効率を改善し、したがって、心筋の酸化的代謝を改善することが期待されるだろう。心筋が虚血性であるか、または低酸素損傷に対して感受性である場合、インスリン耐性の代謝ストレスを改善することは心筋に対する虚血損傷を防止することに役立つと考えられている。
【０００３】
欧州特許出願公開番号０３０６２２８は、低血糖活性および低脂血活性ならびにある種の摂食障害の治療における活性を有すると開示されている、ある種のチアゾリジンジオン誘導体を開示している。ＥＰ０３０６２２８の実施例３０の化合物は、５−（４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン（または「化合物（Ｉ）」）である。
欧州特許出願公開番号：０３０６２２８、０００８２０３、０１３９４２１、００３２１２８、０４２８３１２、０４８９６６３、０１５５８４５、０２５７７８１、０２０８４２０、０１７７３５３、０３１９１８９、０３３２３３１、０３３２３３２、０５２８７３４、０５０８７４０；国際特許出願公開番号：９２／１８５０１、９３／０２０７９、９３／２２４４５ならびに米国特許第５１０４８８８号および第５４７８８５２号は、低血糖活性および低脂血活性を有することが示された、ある種のチアゾリジンジオン誘導体を開示している。
【０００４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のγ−イソ型（以下、ＰＰＡＲγと称する）は、ステロイド、甲状腺およびレチノイドホルモンに対する受容体を含む、核内受容体超分子群の一員である（Ｅｖａｎｓ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０， ８８９−８９５， （１９９８））。また、ＰＰＡＲγは含脂肪細胞の分化の間の初期に発現することがＣｈａｗｌａらにより知られている（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３５，７９８−８００， １９９４）。チアゾリジンジオン、例えば化合物（Ｉ）がＰＰＡＲγアゴニストであることは、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７０， １２９６３−１２９６６から公知である。
米国特許第５５２１２０１号は、化合物（Ｉ）が心臓疾患、特にアテローム性動脈効果症の治療において有用であることを開示している。また、ＷＯ００／０４８８９は、化合物（Ｉ）が心臓の虚血後障害の減少および／または心筋虚血後の心臓の機能回復の改善に有用であることを開示している。
【０００５】
化合物（Ｉ）は心臓のインスリン耐性または心臓のインスリン耐性に付随する症状の治療または予防において活性を有すると考えられる。したがって、化合物（Ｉ）はインスリン耐性に付随する微小血管狭心症、アテローム性動脈効果症の治療または予防、および鬱血性心不全の治療、特に鬱血性心不全の進行の遅延、鬱血性心不全に付随する心筋耐久力および強度の減少の改善および逆転、および鬱血性心不全のカヘキシー段階の改善および／または逆転において有用である可能性がある。
【０００６】
したがって、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳類における心臓のインスリン耐性または心臓のインスリン耐性に付随する症状の治療または予防方法であって、有効で、非毒性および医薬上許容される量のＰＰＡＲγアゴニスト、例えば化合物（Ｉ）、またはその医薬上許容される誘導体を投与することを特徴とする方法を提供する。
特に、心臓のインスリン耐性に付随する症状は微小血管狭心症および鬱血性心不全を含む。さらなる心臓のインスリン耐性に付随する症状はインスリン耐性に付随するアテローム性動脈硬化症である。
適当な心臓のインスリン耐性に付随する症状は微小血管狭心症である。適当な心臓のインスリン耐性に付随する症状は鬱血性心不全である。
【０００７】
鬱血性心不全の治療または予防において、本発明の治療は、特に、鬱血性心不全の進行の遅延、鬱血性心不全に付随する心筋耐久力および／または強度の減少の改善および／または逆転、または鬱血性心不全のカヘキシー段階の改善および／または逆転を示す。
適当には、本発明の治療は鬱血性心不全の進行を遅らせる。適当には、本発明の治療は鬱血性心不全に付随する心筋耐久力および／または強度の減少を改善および／または逆転する。適当には、本発明の治療は鬱血性心不全のカヘキシー段階の改善および／または逆転を示す。
【０００８】
適当には、ＰＰＡＲγアゴニストは、チアゾリジンジオン、特にチアゾリジン−２，４−ジオンであり、これは式（Ａ）：
【化１】
（Ａ）
で示される基を含有する化合物である。
【０００９】
式（ａ）で示される基を含有する適当な化合物は、式（Ｉ）：
【化２】
（Ｉ）
［式中、Ｔは、所望により１つまたはそれ以上のアルキル基、アラルキル基またはヘテロサイクリルアルキル基に置換されていてもよいアリールまたはヘテロサイクリル基であり、該アルキル、アラルキルおよびヘテロサイクリル基は、それ自体、所望により置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を含む。
適当には、式（Ｉ）において星印（＊）で印される炭素原子はキラル炭素である。
【００１０】
特に、Ｔは（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）：
【化３】
から成る群から選択される基を意味する。
特に、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）で示される基を意味する。
【００１１】
また、欧州特許出願公開番号：０３０６２２８、０００８２０３、０１３９４２１、００３２１２８、０４２８３１２、０４８９６６３、０１５５８４５、０２５７７８１、０２０８４２０、０１７７３５３、０３１９１８９、０３３２３３１、０３３２３３２、０５２８７３４および０５０８７４０；国際特許出願公開番号：９２／１８５０１、９３／０２０７９、９３／２２４４５ならびに米国特許第５１０４８８８号および第５４７８８５２号、特にその実施例に開示されているＰＰＡＲγアゴニストは、本発明の治療に含まれる。これらの刊行物の内容を出典明示により本明細書に組み入れる。
【００１２】
チアゾリジンジオンＰＰＡＲγアゴニストはいくつかの互変異性体の１つで存在でき、その全ては、個々の互変異性体またはその混合物として本明細書に組み入れられる。ＰＰＡＲγアゴニストがキラル炭素原子を含有し、したがって、１つまたはそれ以上の立体異性体が存在する場合、または１つまたはそれ以上の幾何異性体が存在する場合、ＰＰＡＲγの全ての該形態は、個々のイソ型またはラセミ体を含むイソ型の混合物として本発明の方法に含まれることは理解できるだろう。
【００１３】
チアゾリジンジオンの特別な例は、ＥＰ０．０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に開示されているものである。さらに特別な例はＥＰ０１３９４２１および米国特許第５４７８８５２号に開示されているチアゾリジンジオンである。
好ましいイアゾリジンジオンは化合物（Ｉ）である。
さらに好ましいチアゾリジンジオンは、（＋）−５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（またはトログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはシグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ））または５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン（またはエングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ））である。
【００１４】
本明細書において用いられる場合、「ＰＰＡＲγアゴニスト」なる語は、γサブタイプのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のアゴニスト、例えば小分子量アゴニストを意味し、この核内受容体は、ステロイド、甲状腺およびレチノイド受容体を含む転写因子活性化リガンドである。
ＰＰＡＲγアゴニスト活性は、Ｌｅｈｍａｎｎら： Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍ．， ２７０， １２９５３−１２９５６ （１９９５）に記載の方法論を用いることにより評価できる。
本明細書において用いられる場合、「アリール」なる語は、所望により、５つまでの、好ましくは３つまでの、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルキルカルボニル基から選択される基により置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを含む。
【００１５】
適当なヘテロサイクリル基は、芳香族および非芳香族へテロサイクリル基である。
適当な非芳香族へテロサイクリック基は、各々の環において、酸素、硫黄または窒素から選択される４つまでのヘテロ原子を含有し、所望により１つまたはそれ以上のアリール基と縮合していてもよい単環式または縮合環ヘテロサイクリック基を含む。
適当な芳香族へテロサイクリル基は、酸素、硫黄または窒素から選択される４つまでのヘテロ原子を含有し、置換または非置換、単環式または縮合環芳香族へテロサイクリル基を含む。
好ましい芳香族へテロサイクリル基は、５〜７つの環原子、好ましくは５または６つの環原子を有する置換または非置換の単環式芳香族ヘテロサイクリル基を含む。
特に、芳香族へテロサイクリル基は、酸素、硫黄または窒素から選択される１、２または３つ、特に１または２つのヘテロ原子を含有する。
【００１６】
ヘテロサイクリルに関する適当な置換基は、アルキル、アルコキシ、アリールおよびハロゲンから選択される４つまでの置換基、または炭素原子で結合して一緒になり、アリール基、好ましくはベンゼン環を形成する隣接炭素原子上の２つの置換基を含み、ここに、該２つの置換基により与えられるアリール基の炭素原子はそれ自体置換されていても、または非置換であってもよい。
「アリール」、「ヘテロアリール」およびその置換基の上記の定義は、上記の特許公報に記載されている特定の化合物に関するものと異なる場合、上記の刊行物の定義が優先することは理解できるだろう。
本明細書において用いられる場合、「ハロゲン」なる語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは塩素を意味する。
本明細書において用いられる場合、「アルキル」および「アルコキシ」なる語は１２個までの炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の炭素鎖を有する基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「アシル」なる語はアルキルカルボニル基を含む。
【００１７】
適当なアルキル基はＣ１−１２アルキル基、特にＣ１−６アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である。
いずれのアルキル基に関する適当な置換基は「アリール」なる語に対して上記したものを含む。
ＰＰＡＲγアゴニストの適当な誘導体は医薬上許容される誘導体、例えば塩および溶媒和物である。
いずれの特定のＰＰＡＲγアゴニストの適当な誘導体は上記刊行物に開示されているものを含む。
適当な医薬上許容される塩は適当な酸から誘導される塩、例えば酸付加塩、または適当な塩基から誘導される塩を含む。
【００１８】
適当な医薬上許容される塩は金属塩、例えばアルミニウム塩、アルカリ金属塩、アルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、およびアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例えば低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、例えば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、シクロアルキルアミン、例えばビシクロヘキシルアミンとの塩、もしくはプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−ｂ−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミンまたはピリジン型の塩基、例えばピリジン、コリジン、キニンまたはキノリンとの塩を含む。
【００１９】
適当な酸付加塩は医薬上許容される無機塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩ならびに臭化水素酸塩、ならびに医薬上許容される有機酸付加塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタン−スルホン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩、特にマレイン酸塩を含む。
化合物（Ｉ）の適当な医薬上許容される塩はＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に開示されているものであり、マレイン酸塩を含む。
適当な医薬上許容される溶媒和物は水和物を含む。
化合物（Ｉ）の適当な医薬上許容される溶媒和物はＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に開示されているものであり、水和物を含む。
【００２０】
本明細書に示されるＰＰＡＲγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオンは、有利には、これが開示されている上記特許公報に開示されている方法に従って調製できる：したがって、化合物（Ｉ）またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩、および／またはその医薬上許容される溶媒和物はＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に記載されている方法を用いて調製できる。
チアゾリジンジオンの塩および／または溶媒和物は従来の方法、例えば上記特許公報に開示されている方法に従って調製および単離できる。
【００２１】
また、本発明は心臓のインスリン耐性または心臓のインスリン耐性に付随する症状の治療および／または予防において使用するためのＰＰＡＲγアゴニストまたはその医薬上許容される誘導体を提供する。
また、本発明は心臓のインスリン耐性または心臓のインスリン耐性に付随する症状の治療および／または予防のための医薬の製造において使用するためのＰＰＡＲγアゴニストまたはその医薬上許容される誘導体を提供する。
上記方法において、ＰＰＡＲγアゴニストは、それ自体を投与するか、または好ましくは医薬上許容される担体を含有する医薬組成物として投与できる。
本発明の治療において、本明細書に記載されるＰＰＡＲγアゴニストは上記刊行物、特許出願および特許に開示されている方法に従って処方および投与される。
したがって、また、本発明は心臓のインスリン耐性または心臓のインスリン耐性に付随する症状の治療および／または予防のための医薬組成物であって、ＰＰＡＲγアゴニストまたはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００２２】
本明細書において用いられる場合、「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび獣医学的な使用のための化合物、組成物および成分を包含し：例えば「医薬上許容される塩」なる語は獣医学上許容される塩を包含する。
望ましい場合、組成物は使用に関する説明が書かれるか、または印刷されたパック形態であってもよい。
通常、本発明の医薬組成物は経口投与に適するだろうが、他の経路、たとえば注射および経皮吸収もまた考えられる。
経口投与用の特に適当な組成物は単位投与剤形、例えば錠剤およびカプセルである。他の適合した単位投与剤形、例えばサチェット中に与えられる粉末もまた使用できる。
【００２３】
従来の医薬法に従って、担体は希釈剤、充填剤、崩壊剤、湿剤、滑剤、着色剤、フレーバーまたは他の慣用的なアジュバントを含んでいてもよい。
典型的な担体は、例えば、微結晶セルロース、スターチ、スターチグリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムまたはシュークロースを含む。
ＰＰＡＲγアゴニストの適当な投与量は、標準的な参考書、例えば英国薬局方および米国薬局方、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ （Ｌｏｎｄｏｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ） （例えば、第３１版第３４１頁およびそこに引用されている頁を参照）または上記刊行物に記載されているか、または示される化合物に関する公知の投与量、または標準的な方法により決定できる投与量を含む。
【００２４】
化合物（Ｉ）の適当な投与量は、ＥＰ０３０６２２８に開示されている投与量および１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。
化合物（Ｉ）の特別な投与量は２ｍｇ、４ｍｇおよび８ｍｇである。
トリグリタゾンの特別な投与量は１００〜８００ｍｇ、例えば２００、４００、６００または８００ｍｇを含む。
ピオグリタゾンの特別な投与量は１０〜４０ｍｇを含む５〜５０ｍｇ、例えば１５、２０、３０または４０ｍｇのピオグリタゾンを含む。
本発明の組成物は１日１〜６回投与できるが、最も好ましくは１日１または２回である。
本発明の組成物は１日１〜６回投与できるが、最も好ましくは１日１または２回である。
【００２５】
固体経口組成物は、混合、充填または錠剤化の慣用的な方法により調製することができる。反復混合操作を用いることにより、多量の充填剤を用いるこれらの組成物の全体にわたって活性剤を分布させることができる。該操作は、もちろん、当該技術分野において慣用的である。錠剤は通常の医薬法においてよく知られている方法に従って、特に、腸溶コーティングによりコートできる。
経口液体製剤は、例えば乳濁液、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルを用いて復元する乾燥製剤として提供してもよい。該液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用油；乳濁化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、ヤシ油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステル；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルもしくはソルビン酸；および、望ましい場合、慣用のフレーバーもしくは着色剤を含んでいてもよい。
【００２６】
非経口投与に関して、流体単位投与形態は、化合物および滅菌ビヒクルを用いて調製され、使用濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁するか、または溶解することができる。溶液の調製において、化合物は、注射用水に溶解し、濾過滅菌し、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、シールすることができる。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤はビヒクルに溶解できる。安定性を高めるために、組成物はバイアルに充填した後、冷凍し、水を減圧下で除去することができる。非経口懸濁液は活性化合物を溶解する代わりにビヒクルに懸濁し、濾過により滅菌できないこと以外は、実質的に同様の方法で調製される。化合物は無菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに曝すことにより滅菌できる。有利には、界面活性剤または湿剤は、化合物の均一な分布を促進するために組成物中に含まれる。
組成物は、投与方法に応じて、活性物質を０．１重量％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％を含みうる。
望ましい場合、組成物は使用に関する説明が書かれるか、または印刷されたパック形態であってもよい。
【００２７】
組成物は、慣用的な方法、例えば標準的な参考書、例えば英国薬局方および米国薬局方、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ （Ｌｏｎｄｏｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）および Ｈａｒｒｙ’ｓ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ （Ｌｅｏｎａｒｄ Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋｓ）に開示されている方法に従って処方される。
本発明の治療における化合物の活性は公知の方法、例えばＥｃｋｅｌ Ｊ， Ａｓｓｋａｍｐ， Ｂ， Ｒｅｉｎａｕｅｒ， Ｈ （１９９１） Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２９， ２４５−３５２に記載の方法を用いて決定できる。
上記投与量の範囲における本発明の組成物または方法に関しては、毒物学的副作用は予期されない。
本発明は新規治療、および特に心臓のインスリン耐性または心臓のインスリン耐性に付随する症状の治療および／または予防に関する。
【０００２】
インスリン耐性の増加はインスリンに対する正常な生物学的応答の機能障害を意味する。通常、これは、耐性が骨格筋、脂肪組織および肝臓において主に現れる２型真性糖尿病のような症状に付随する。しかしながら、ある種の状況において、インスリン耐性は骨格筋および肝臓以外の組織および臓器において現れ、特に、心臓のインスリン耐性として心臓において選択的に現れる。心臓性症候群−Ｘ［微小血管狭心症の形成］のような疾患において、または促進アテローム性動脈硬化症または慢性心不全を患っている患者において、心筋において増加したインスリン耐性は、急速かつ効果的に代謝のためのグルコースを利用する心筋の能力を弱め、さらに、この重要な組織の精巧な代謝バランスを悪化させうる。心臓のインスリン耐性の治療は、この代謝ストレスを軽減し、グルコース接取の効率を改善し、したがって、心筋の酸化的代謝を改善することが期待されるだろう。心筋が虚血性であるか、または低酸素損傷に対して感受性である場合、インスリン耐性の代謝ストレスを改善することは心筋に対する虚血損傷を防止することに役立つと考えられている。
【０００３】
欧州特許出願公開番号０３０６２２８は、低血糖活性および低脂血活性ならびにある種の摂食障害の治療における活性を有すると開示されている、ある種のチアゾリジンジオン誘導体を開示している。ＥＰ０３０６２２８の実施例３０の化合物は、５−（４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン（または「化合物（Ｉ）」）である。
欧州特許出願公開番号：０３０６２２８、０００８２０３、０１３９４２１、００３２１２８、０４２８３１２、０４８９６６３、０１５５８４５、０２５７７８１、０２０８４２０、０１７７３５３、０３１９１８９、０３３２３３１、０３３２３３２、０５２８７３４、０５０８７４０；国際特許出願公開番号：９２／１８５０１、９３／０２０７９、９３／２２４４５ならびに米国特許第５１０４８８８号および第５４７８８５２号は、低血糖活性および低脂血活性を有することが示された、ある種のチアゾリジンジオン誘導体を開示している。
【０００４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のγ−イソ型（以下、ＰＰＡＲγと称する）は、ステロイド、甲状腺およびレチノイドホルモンに対する受容体を含む、核内受容体超分子群の一員である（Ｅｖａｎｓ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０， ８８９−８９５， （１９９８））。また、ＰＰＡＲγは含脂肪細胞の分化の間の初期に発現することがＣｈａｗｌａらにより知られている（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３５，７９８−８００， １９９４）。チアゾリジンジオン、例えば化合物（Ｉ）がＰＰＡＲγアゴニストであることは、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７０， １２９６３−１２９６６から公知である。
米国特許第５５２１２０１号は、化合物（Ｉ）が心臓疾患、特にアテローム性動脈効果症の治療において有用であることを開示している。また、ＷＯ００／０４８８９は、化合物（Ｉ）が心臓の虚血後障害の減少および／または心筋虚血後の心臓の機能回復の改善に有用であることを開示している。
【０００５】
化合物（Ｉ）は心臓のインスリン耐性または心臓のインスリン耐性に付随する症状の治療または予防において活性を有すると考えられる。したがって、化合物（Ｉ）はインスリン耐性に付随する微小血管狭心症、アテローム性動脈効果症の治療または予防、および鬱血性心不全の治療、特に鬱血性心不全の進行の遅延、鬱血性心不全に付随する心筋耐久力および強度の減少の改善および逆転、および鬱血性心不全のカヘキシー段階の改善および／または逆転において有用である可能性がある。
【０００６】
したがって、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳類における心臓のインスリン耐性または心臓のインスリン耐性に付随する症状の治療または予防方法であって、有効で、非毒性および医薬上許容される量のＰＰＡＲγアゴニスト、例えば化合物（Ｉ）、またはその医薬上許容される誘導体を投与することを特徴とする方法を提供する。
特に、心臓のインスリン耐性に付随する症状は微小血管狭心症および鬱血性心不全を含む。さらなる心臓のインスリン耐性に付随する症状はインスリン耐性に付随するアテローム性動脈硬化症である。
適当な心臓のインスリン耐性に付随する症状は微小血管狭心症である。適当な心臓のインスリン耐性に付随する症状は鬱血性心不全である。
【０００７】
鬱血性心不全の治療または予防において、本発明の治療は、特に、鬱血性心不全の進行の遅延、鬱血性心不全に付随する心筋耐久力および／または強度の減少の改善および／または逆転、または鬱血性心不全のカヘキシー段階の改善および／または逆転を示す。
適当には、本発明の治療は鬱血性心不全の進行を遅らせる。適当には、本発明の治療は鬱血性心不全に付随する心筋耐久力および／または強度の減少を改善および／または逆転する。適当には、本発明の治療は鬱血性心不全のカヘキシー段階の改善および／または逆転を示す。
【０００８】
適当には、ＰＰＡＲγアゴニストは、チアゾリジンジオン、特にチアゾリジン−２，４−ジオンであり、これは式（Ａ）：
【化１】
で示される基を含有する化合物である。
【０００９】
式（ａ）で示される基を含有する適当な化合物は、式（Ｉ）：
【化２】
［式中、Ｔは、所望により１つまたはそれ以上のアルキル基、アラルキル基またはヘテロサイクリルアルキル基に置換されていてもよいアリールまたはヘテロサイクリル基であり、該アルキル、アラルキルおよびヘテロサイクリル基は、それ自体、所望により置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を含む。
適当には、式（Ｉ）において星印（＊）で印される炭素原子はキラル炭素である。
【００１０】
特に、Ｔは（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）：
【化３】
特に、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）で示される基を意味する。
【００１１】
また、欧州特許出願公開番号：０３０６２２８、０００８２０３、０１３９４２１、００３２１２８、０４２８３１２、０４８９６６３、０１５５８４５、０２５７７８１、０２０８４２０、０１７７３５３、０３１９１８９、０３３２３３１、０３３２３３２、０５２８７３４および０５０８７４０；国際特許出願公開番号：９２／１８５０１、９３／０２０７９、９３／２２４４５ならびに米国特許第５１０４８８８号および第５４７８８５２号、特にその実施例に開示されているＰＰＡＲγアゴニストは、本発明の治療に含まれる。これらの刊行物の内容を出典明示により本明細書に組み入れる。
【００１２】
チアゾリジンジオンＰＰＡＲγアゴニストはいくつかの互変異性体の１つで存在でき、その全ては、個々の互変異性体またはその混合物として本明細書に組み入れられる。ＰＰＡＲγアゴニストがキラル炭素原子を含有し、したがって、１つまたはそれ以上の立体異性体が存在する場合、または１つまたはそれ以上の幾何異性体が存在する場合、ＰＰＡＲγの全ての該形態は、個々のイソ型またはラセミ体を含むイソ型の混合物として本発明の方法に含まれることは理解できるだろう。
【００１３】
チアゾリジンジオンの特別な例は、ＥＰ０．０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に開示されているものである。さらに特別な例はＥＰ０１３９４２１および米国特許第５４７８８５２号に開示されているチアゾリジンジオンである。
好ましいイアゾリジンジオンは化合物（Ｉ）である。
さらに好ましいチアゾリジンジオンは、（＋）−５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（またはトログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはシグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ））または５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン（またはエングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ））である。
【００１４】
本明細書において用いられる場合、「ＰＰＡＲγアゴニスト」なる語は、γサブタイプのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のアゴニスト、例えば小分子量アゴニストを意味し、この核内受容体は、ステロイド、甲状腺およびレチノイド受容体を含む転写因子活性化リガンドである。
ＰＰＡＲγアゴニスト活性は、Ｌｅｈｍａｎｎら： Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍ．， ２７０， １２９５３−１２９５６ （１９９５）に記載の方法論を用いることにより評価できる。
本明細書において用いられる場合、「アリール」なる語は、所望により、５つまでの、好ましくは３つまでの、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルキルカルボニル基から選択される基により置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを含む。
【００１５】
適当なヘテロサイクリル基は、芳香族および非芳香族へテロサイクリル基である。
適当な非芳香族へテロサイクリック基は、各々の環において、酸素、硫黄または窒素から選択される４つまでのヘテロ原子を含有し、所望により１つまたはそれ以上のアリール基と縮合していてもよい単環式または縮合環ヘテロサイクリック基を含む。
適当な芳香族へテロサイクリル基は、酸素、硫黄または窒素から選択される４つまでのヘテロ原子を含有し、置換または非置換、単環式または縮合環芳香族へテロサイクリル基を含む。
好ましい芳香族へテロサイクリル基は、５〜７つの環原子、好ましくは５または６つの環原子を有する置換または非置換の単環式芳香族ヘテロサイクリル基を含む。
特に、芳香族へテロサイクリル基は、酸素、硫黄または窒素から選択される１、２または３つ、特に１または２つのヘテロ原子を含有する。
【００１６】
ヘテロサイクリルに関する適当な置換基は、アルキル、アルコキシ、アリールおよびハロゲンから選択される４つまでの置換基、または炭素原子で結合して一緒になり、アリール基、好ましくはベンゼン環を形成する隣接炭素原子上の２つの置換基を含み、ここに、該２つの置換基により与えられるアリール基の炭素原子はそれ自体置換されていても、または非置換であってもよい。
「アリール」、「ヘテロアリール」およびその置換基の上記の定義は、上記の特許公報に記載されている特定の化合物に関するものと異なる場合、上記の刊行物の定義が優先することは理解できるだろう。
本明細書において用いられる場合、「ハロゲン」なる語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは塩素を意味する。
本明細書において用いられる場合、「アルキル」および「アルコキシ」なる語は１２個までの炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の炭素鎖を有する基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「アシル」なる語はアルキルカルボニル基を含む。
【００１７】
適当なアルキル基はＣ１−１２アルキル基、特にＣ１−６アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である。
いずれのアルキル基に関する適当な置換基は「アリール」なる語に対して上記したものを含む。
ＰＰＡＲγアゴニストの適当な誘導体は医薬上許容される誘導体、例えば塩および溶媒和物である。
いずれの特定のＰＰＡＲγアゴニストの適当な誘導体は上記刊行物に開示されているものを含む。
適当な医薬上許容される塩は適当な酸から誘導される塩、例えば酸付加塩、または適当な塩基から誘導される塩を含む。
【００１８】
適当な医薬上許容される塩は金属塩、例えばアルミニウム塩、アルカリ金属塩、アルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、およびアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例えば低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、例えば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、シクロアルキルアミン、例えばビシクロヘキシルアミンとの塩、もしくはプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−ｂ−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミンまたはピリジン型の塩基、例えばピリジン、コリジン、キニンまたはキノリンとの塩を含む。
【００１９】
適当な酸付加塩は医薬上許容される無機塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩ならびに臭化水素酸塩、ならびに医薬上許容される有機酸付加塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタン−スルホン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩、特にマレイン酸塩を含む。
化合物（Ｉ）の適当な医薬上許容される塩はＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に開示されているものであり、マレイン酸塩を含む。
適当な医薬上許容される溶媒和物は水和物を含む。
化合物（Ｉ）の適当な医薬上許容される溶媒和物はＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に開示されているものであり、水和物を含む。
【００２０】
本明細書に示されるＰＰＡＲγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオンは、有利には、これが開示されている上記特許公報に開示されている方法に従って調製できる：したがって、化合物（Ｉ）またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩、および／またはその医薬上許容される溶媒和物はＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に記載されている方法を用いて調製できる。
チアゾリジンジオンの塩および／または溶媒和物は従来の方法、例えば上記特許公報に開示されている方法に従って調製および単離できる。
【００２１】
また、本発明は心臓のインスリン耐性または心臓のインスリン耐性に付随する症状の治療および／または予防において使用するためのＰＰＡＲγアゴニストまたはその医薬上許容される誘導体を提供する。
また、本発明は心臓のインスリン耐性または心臓のインスリン耐性に付随する症状の治療および／または予防のための医薬の製造において使用するためのＰＰＡＲγアゴニストまたはその医薬上許容される誘導体を提供する。
上記方法において、ＰＰＡＲγアゴニストは、それ自体を投与するか、または好ましくは医薬上許容される担体を含有する医薬組成物として投与できる。
本発明の治療において、本明細書に記載されるＰＰＡＲγアゴニストは上記刊行物、特許出願および特許に開示されている方法に従って処方および投与される。
したがって、また、本発明は心臓のインスリン耐性または心臓のインスリン耐性に付随する症状の治療および／または予防のための医薬組成物であって、ＰＰＡＲγアゴニストまたはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００２２】
本明細書において用いられる場合、「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび獣医学的な使用のための化合物、組成物および成分を包含し：例えば「医薬上許容される塩」なる語は獣医学上許容される塩を包含する。
望ましい場合、組成物は使用に関する説明が書かれるか、または印刷されたパック形態であってもよい。
通常、本発明の医薬組成物は経口投与に適するだろうが、他の経路、たとえば注射および経皮吸収もまた考えられる。
経口投与用の特に適当な組成物は単位投与剤形、例えば錠剤およびカプセルである。他の適合した単位投与剤形、例えばサチェット中に与えられる粉末もまた使用できる。
【００２３】
従来の医薬法に従って、担体は希釈剤、充填剤、崩壊剤、湿剤、滑剤、着色剤、フレーバーまたは他の慣用的なアジュバントを含んでいてもよい。
典型的な担体は、例えば、微結晶セルロース、スターチ、スターチグリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムまたはシュークロースを含む。
ＰＰＡＲγアゴニストの適当な投与量は、標準的な参考書、例えば英国薬局方および米国薬局方、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ （Ｌｏｎｄｏｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ） （例えば、第３１版第３４１頁およびそこに引用されている頁を参照）または上記刊行物に記載されているか、または示される化合物に関する公知の投与量、または標準的な方法により決定できる投与量を含む。
【００２４】
化合物（Ｉ）の適当な投与量は、ＥＰ０３０６２２８に開示されている投与量および１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。
化合物（Ｉ）の特別な投与量は２ｍｇ、４ｍｇおよび８ｍｇである。
トリグリタゾンの特別な投与量は１００〜８００ｍｇ、例えば２００、４００、６００または８００ｍｇを含む。
ピオグリタゾンの特別な投与量は１０〜４０ｍｇを含む５〜５０ｍｇ、例えば１５、２０、３０または４０ｍｇのピオグリタゾンを含む。
本発明の組成物は１日１〜６回投与できるが、最も好ましくは１日１または２回である。
本発明の組成物は１日１〜６回投与できるが、最も好ましくは１日１または２回である。
【００２５】
固体経口組成物は、混合、充填または錠剤化の慣用的な方法により調製することができる。反復混合操作を用いることにより、多量の充填剤を用いるこれらの組成物の全体にわたって活性剤を分布させることができる。該操作は、もちろん、当該技術分野において慣用的である。錠剤は通常の医薬法においてよく知られている方法に従って、特に、腸溶コーティングによりコートできる。
経口液体製剤は、例えば乳濁液、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルを用いて復元する乾燥製剤として提供してもよい。該液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用油；乳濁化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、ヤシ油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステル；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルもしくはソルビン酸；および、望ましい場合、慣用のフレーバーもしくは着色剤を含んでいてもよい。
【００２６】
非経口投与に関して、流体単位投与形態は、化合物および滅菌ビヒクルを用いて調製され、使用濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁するか、または溶解することができる。溶液の調製において、化合物は、注射用水に溶解し、濾過滅菌し、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、シールすることができる。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤はビヒクルに溶解できる。安定性を高めるために、組成物はバイアルに充填した後、冷凍し、水を減圧下で除去することができる。非経口懸濁液は活性化合物を溶解する代わりにビヒクルに懸濁し、濾過により滅菌できないこと以外は、実質的に同様の方法で調製される。化合物は無菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに曝すことにより滅菌できる。有利には、界面活性剤または湿剤は、化合物の均一な分布を促進するために組成物中に含まれる。
組成物は、投与方法に応じて、活性物質を０．１重量％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％を含みうる。
望ましい場合、組成物は使用に関する説明が書かれるか、または印刷されたパック形態であってもよい。
【００２７】
組成物は、慣用的な方法、例えば標準的な参考書、例えば英国薬局方および米国薬局方、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ （Ｌｏｎｄｏｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）および Ｈａｒｒｙ’ｓ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ （Ｌｅｏｎａｒｄ Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋｓ）に開示されている方法に従って処方される。
本発明の治療における化合物の活性は公知の方法、例えばＥｃｋｅｌ Ｊ， Ａｓｓｋａｍｐ， Ｂ， Ｒｅｉｎａｕｅｒ， Ｈ （１９９１） Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２９， ２４５−３５２に記載の方法を用いて決定できる。
上記投与量の範囲における本発明の組成物または方法に関しては、毒物学的副作用は予期されない。
Claims (7)
- ヒトまたは非ヒト哺乳類の心臓のインスリン耐性または心臓のインスリン耐性に付随する症状の治療または予防方法であって、有効で、非毒性および医薬上許容される量の化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体などのＰＰＡＲγアゴニストを投与することを特徴とする方法。
- 心臓のインスリン耐性に付随する症状が、微小血管狭心症、インスリン耐性に付随するアテローム性動脈硬化症および鬱血性心不全から選択される請求項１記載の方法。
- 鬱血性心不全の治療において、鬱血性心不全の進行の遅延；鬱血性心不全に付随する心筋耐久力および／または強度の減少の改善および／または逆転；または鬱血性心不全のカヘキシー段階の改善および／または逆転が与えられる請求項１記載の方法。
- ＰＰＡＲアゴニストがチアゾリジンジオンである請求項１記載の方法。
- ＰＰＡＲアゴニストが化合物（Ｉ）、（＋）−５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（またはトログリタゾン）、５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはシグリタゾン）、５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン（またはエングリタゾン）および５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはピオグリタゾン）から成る群から選択される請求項４記載の方法。
- ＰＰＡＲアゴニストが化合物（Ｉ）である請求項４記載の方法。
- ＰＰＡＲアゴニストが５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはピオグリタゾン）である請求項４記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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