CZ20024067A3 - Léčivo pro léčení nebo profylaxi srdeční rezistence na insulin - Google Patents

Abstract

Použití agonisty PPARy, jako sloučeniny vzorce I, nebo jeho farmaceuticky vhodného derivátu pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi srdeční resistence na insulin nebo stavů, které jsou se srdeční resistencí na insulin spojeny, u lidí nebo jiných savců. Stavy spojenými se srdeční resistencí na insulin jsou mikrovaskulární angína, atherosklerosa a městnavé srdeční selhání. Jako sloučeniny je možno uvést rosiglitazon, englitazon a pioglitazon.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká léčiva pro léčení nebo profylaxi srdeční resistence na insulin nebo stavů spojených se srdeční resistencí na inzulín.

Dosavadní stav technik

Zvýšení resistence na insulin představuje zhoršení normální biologické odpovědi na insulin. Je obvykle spojeno se stavy, jako je diabetes mellitus typu 2, kdy se resistence primárně manifestuje v kosterním svalstvu, tukové tkáni a játrech. Za určitých okolností se však resistence na insulin projevuje v jiných tkáních a orgánech, než je kosterní svalstvo a játra, a může se zejména projevovat selektivně na srdci jako srdeční resistence na insulin. U chorob, jakou je srdeční syndrom X (forma mikrovaskulární angíny) nebo u pacientů s akcelerovanou atherosklerosou nebo chronickým srdečním selháním zvýšená resistence na insulin v myokardu zhoršuje schopnost myokardu rychle a efektivně utilisovat glukosu pro metabolismus, a může v této kritické tkáni dále rozkolísat jemnou metabolickou rovnováhu. Předpokládá se, že by se léčením srdeční resistence na insulin dosáhlo zmírnění metabolickěho stresu a zlepšení účinnosti absorpce glukosy, a tedy oxidačního metabolismu srdečního svalu. Má se za to, že je-li srdeční sval ischemický a susceptibilní vůči hypoxickému poškození, zlepšení metabolickěho stresu resistence na insulin pomůže zabránit ischemickému poškození myokardu.

V evropských patentových přihláškách zveřejněných pod čísly

0	306	228,	0	008	203,	0	139	421,	0	032	128,	0	428	312,
0	489	663,	0	155	845,	0	257	781,	0	208	420,	0	177	353,
0	319	189,	0	332	331,	0	332	332,	0	528	734,	0	508	740;

mezinárodních patentových přihláškách zveřejněných pod čísly 92/18501, 93/02079, 93/22445 a US patentech č. 5 104 888 a 5 478 852 jsou také popsány určité thiazolidindionové deriváty, u nichž se uvádí hypoglykemická a hypolipidemická účinnost.

Je známo, že γ-isoforma peroxisomovým proliferátorem aktivovaného receptoru (dále PPARy) je členem nadrodiny jaderných receptorů, do níž náleží receptory steroidních, thyroidních a retinoidních hormonů (Evans, Science 240, 889 až 895, 1988). Z publikace Chawla et al., Endocrinology 135, 798 až 800, 1994, je známo, že PPARy je časně exprimován během diferenciace adipocytů. Z J. Biol. Chem., 270, 12963 až 12966 je známo, že thiazolidindiony, jako jsou sloučeniny vzorce I, jsou agonisty PPARy.

V US patentu č. 5 521 201 se uvádí, že sloučenina vzorce I je užitečná při léčení srdečních chorob, zejména atherosklerosy. Také ve WO 00/04889 se uvádí, že sloučenina vzorce I je užitečná při snižování postischemického poškození srdce a zlepšování funkční regenerace srdce po ischemií myokardu.

Nyní se předpokládá, že sloučeniny vzorce I jsou účinné při léčení nebo profylaxi srdeční resistence na insulin nebo stavů se srdeční resistencí na insulin spojených. V úvahu tedy přichází jejich použití při léčení nebo profylaxi mikrovaskulární angíny, atherosklerosy spojené s resistencí na insulin a při léčení městnavého srdečního selhání, zejména při zpomalování progrese městnavého srdečního selhání, zmírnění nebo revertování snižování odolnosti a síly srdečního svalu, které je spojeno s městnavým srdečním selháním, a zmírnění a/nebo revertováním kachektické fáze městnavého srdečního selhání.

·· · · ·· · · · *· • ♦ · · · · · · · • · · · · · · • · · ♦ · · · · · • · · · ·· · · ···

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je tedy způsob léčení nebo profylaxe srdeční resistence na insulin nebo stavů, které jsou se srdeční resistencí na insulin spojeny u lidí nebo jiných savců, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje podávání účinného, netoxického a farmaceuticky vhodného množství agonisty PPARy, jako sloučeniny vzorce I, nebo jeho farmaceuticky vhodného derivátu.

Jako konkrétní stavy spojené se srdeční resistencí na insulin je možno uvést mikrovaskulární angínu a městnavé srdeční selhání. Stavem spojeným se srdeční resistencí na insulin je dále atherosklerosa spojená s resistencí na insulin.

Stavem spojeným se srdeční resistencí na insulin je s výhodou mikrovaskulární angína. Stavem spojeným se srdeční resistencí na insulin je s výhodou městnavé srdeční selhání.

Při léčení nebo profylaxi městnavého srdečního selhání je způsob podle vynálezu indikován zejména ke zpomalení progrese městnavého srdečního selhání, zmírnění a/nebo revertování snižování odolnosti a/nebo síly srdečního svalu, které je spojeno s městnavým srdečním selháním, a zmírnění a/nebo revertování kachektické fáze městnavého srdečního selhání.

Způsobem podle vynálezu se přednostně zpomaluje progrese městnavého srdečního selhání. Způsobem podle vynálezu se přednostně zmírňuje a/nebo revertuje snižování odolnosti a/nebo síly srdečního svalu, které je spojeno s městnavým srdečním selháním. Způsobem podle vynálezu se přednostně zmírňuje a/nebo revertuje kachektická fáze městnavého srdečního selhání.

Jako vhodné agonisty PPARy je možno uvést thiazolidindiony, zejména thiazolidin-2,4-diony, což jsou sloučeniny obsahující zbytek vzorce A • 9 9 9 9 ···· • · 999 9 9 9 9 να

Ο

ΝΗ

Jako vhodné sloučeniny obsahující zbytek vzorce A je možno uvést sloučeniny vzorce I

TCH₂ (I) w

kde

T představuje arylskupinu nebo heterocyklylskupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více alkylskupinami, aralkylskupinami nebo heterocyklylalkylskupinami, přičemž tyto alkyl-, aralkyl a heterocyklylalkylskupiny jsou samy popřípadě substituovány;

nebo jejich tautomerní formy a/nebo jejich farmaceuticky vhodné soli a/nebo jejich farmaceuticky vhodné solváty.

Uhlíkový atom, který je ve vzorci I označen hvězdičkou, účelně představuje chirální uhlík.

T zejména představuje zbytek zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků vzorce a, b, c, d, e, f, g, h, a i

(a) (b)

Zvláště je třeba uvést zbytky vzorce a, b, c, d, a e.

Do léčení podle vynálezu jsou také zahrnuty agonisty PPARy popsané v evropských patentových přihláškách zveřejněných pod

Čísly 0 306 228, 0 008 203, 0 139 421, 0 032 128, 0 428 312,

489 663, 0 155 845, 0 257 781, 0 208 420, 0 177 353,

319 189, 0 332 331, 0 332 332, 0 528 734, 0 508 740;

• « · ·

6· 4 4 4 4 4 4 4 4 * *4 44 4 4*44 4444 44 44 444 44 44 mezinárodních patentových přihláškách zveřejněných pod čísly 92/18501, 93/02079, 93/22445 a US patentech č. 5 104 888 a 5 478 852, zejména jejich specifické příklady. Tyto publikace jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.

Thiazolidindionové agonisty PPARy se mohou vyskytovat v jedné nebo několika tautomerních formách. Všechny takové formy, aú už jednotlivé tautomery nebo jejich směsi, spadají do rozsahu tohoto vynálezu. V případě, že agonista PPARy obsahuje chirální uhlík, a tudíž se vyskytuje v jedné nebo více stereoisomerních formách, nebo v případě, že existuje jeden nebo více geometrických isomerů, všechny takové formy, aů už jako jednotlivé isomery nebo směsi isomerů, včetně racemátů, spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Konkrétními příklady thiazolidindionů jsou sloučeniny popsané v EP 0 306 228 a WO 94/05659. Jako další konkrétní příklady lze uvést thiazolidindiony popsané v EP 0 139 421 a US patentu 5 478 852.

Přednostním thiazolidindionem je sloučenina vzorce I.

Dalšími konkrétními thiazolidindiony jsou ( + )-5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)methoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion (či troglitazon), 5-[4-[(1-methylcyklohexyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (či ciglitazon), 5-[4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (či pioglitazon) nebo 5-[ (2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyran)-5-ylmethyl)thiazolidin-2,4-dion (či englitazon) .

Pod pojmem agonista PPARy se rozumí agonista, jako agonista o malé molekulové hmotnosti, peroxisomálním proliferátorem aktivovaného receptoru podtypu gamma, přičemž tento jaderný • · · ·· · «· • ♦ « · • · · • · · · • · · · ···· ·· • · · · » · · receptor je členem rodiny transkripčních faktorů aktivovaných ligandy, k nimž náleží steroidní, retinoidní a tyhroidní receptory.

Agonistickou aktivitu vůči PPARv je možno stanovit za použití postupů popsaných v Lehmann et al., Journal of Biological Chem., 270, 12953 až 12956 (1995).

Do rozsahu pojmu aryl spadá fenyl a naftyl popřípadě substituovaný až pěti, přednostně až třemi, skupinami zvolenými z halogenu, alkylskupiny, fenylskupiny, alkoxyskupiny, halogenalkylskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, karboxyskupiny, alkoxykarbonylskupiny, alkoxykarbonylalkylskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny nebo alkylkarbonylskupiny.

Vhodnými heterocyklylskupinami jsou aromatické a nearomatické heterocyklické skupiny.

Jako vhodné nearomatické heterocyklické skupiny lze uvést skupiny zahrnující heterocyklické skupiny s jednoduchými nebo anelovanými kruhy, které v každém kruhu obsahují až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, síry nebo dusíku, a které jsou popřípadě anelované s jednou nebo více arylskupinami.

Jako vhodné aromatické heterocyklické skupiny lze uvést substituované nebo nesubstituované, aromatické heterocyklické skupiny s jednoduchými nebo anelovanými kruhy, které v každém kruhu obsahují až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, síry nebo dusíku.

Jako přednostní aromatické heterocyklylskupiny je možno uvést substituované nebo nesubstituované heterocyklylskupiny s jednoduchým kruhem obsahující 5 až 7 kruhových atomů, přednostně 5 nebo 6 kruhových atomů.

·· 0000 0«

0 0 0 0 • 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0000 00 00 000

Aromatické heterocyklylskupiny obsahují zejména 1, 2 nebo 3 heteroatomy, zvláště 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené z kyslíku, síry nebo dusíku.

Jako vhodné substituenty heterocyklylskupin lze uvést až 4 substituenty zvolené ze souboru sestávajícího z alkylskupiny, alkoxyskupiny, arylskupiny a halogenu, nebo jakékoliv dva substituenty na sousedních atomech uhlíku, které spolu s atomy uhlíku, k nimž jsou vázány, mohou tvořit arylskupinu, přednostně benzenový kruh, přičemž uhlíkové atomy této arylskupiny, na níž se podílejí výše uvedené dva substituenty, mohou být substituované nebo nesubstituované.

Je zřejmé, že výše uvedené definice arylskupiny a heterocyklylskupiny a jejich substituenty se s ohledem na konkrétní sloučeniny, které jsou zde popsány, liší od definic uvedených v citovaných publikacích, přičemž určující jsou definice uvedené v citovaných publikacích.

Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom a jod, přednostně chlor.

Pod pojmem alkyl a alkoxy se rozumí skupiny s řetězcem přímým nebo rozvětveným, které obsahují až 12 atomů uhlíku.

Pod pojmem acyl se rozumí alkylkarbonylskupina.

Jako vhodné alkylskupiny je možno uvést alkylskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, zejména alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, například methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl- a terc-butylskupinu.

Vhodnými substituenty kterékoliv alkylskupiny jsou substituenty uvedené výše v definici pojmu aryl.

· 9 9 9 9

9 9

9 9

9 9

9 · 9

9 · k ·· ···· «· « • ♦ « · « · · • · · · ·

4 4 · · * * • · · 9 9 9

9999 99 99 999

Vhodnými deriváty agonisty PPARy jsou farmaceuticky vhodné deriváty, například soli a solváty.

Jako vhodné deriváty jakéhokoliv konkrétního agonisty PPARy lze uvést deriváty popsané ve výše citovaných publikacích.

Jako farmaceuticky vhodné soli se hodí například soli odvozené od příhodných kyselin, jako adiční soli s kyselinami, nebo soli s bázemi.

Jako farmaceuticky vhodné soli se hodí soli s kovy, jako je například hliník, soli alkalických kovů, jako je lithium, sodík nebo draslík, soli kovů alkalických zemin, jako je vápník nebo hořčík, a soli amonia nebo substituovaného amonia, například nižší alkylaminové soli, jako triethylaminové soli, hydroxyalkylaminové soli, jako 2-hydroxyethylaminové, bis(2-hydroxyethyl)aminové nebo tri(2-hydroxyethyl)aminové, cykloalkylaminové, jako bicyklohexylaminové, nebo soli s prokainem, dibenzylpiperidinem, N-benzyl-b-fenethylaminem, dehydroabiethylaminem, N,N¹-bisdehydroabiethylamínem, glukaminem, N-methylglukaminem nebo soli s bázemi pyridinového typu, jako je pyridin, kolidin, chinin nebo chinolin.

K vhodným adičním solím s kyselinami se řadí farmaceuticky vhodné anorganické soli, jako sulfáty, nitráty, fosfáty, boráty, hydrochloridy a hydrobromidy, a farmaceuticky vhodné adiční soli s organickými kyselinami, jako acetáty, tartráty, maleáty, citráty, sukcínáty, benzoáty, askorbáty, methansulfonáty, a-ketoglutaráty a a-glycerofosfáty, zejména maleáty.

Farmaceuticky vhodné soli sloučenin vzorce I, včetně maleátových, jsou popsány v EP 0 306 228 a WO 94/05659.

Do rozsahu farmaceuticky vhodných solí spadají hydráty.

• · « · • · · ·

Farmaceuticky vhodné solváty sloučenin vzorce I, včetně hydrátů, jsou popsány v EP 0 306 228 a WO 94/05659.

Agonisty PPARy, jako zde uvedené thiazolidindiony, se účelně připravují způsoby popsanými ve výše uvedených patentových publikacích. Sloučeniny vzorce I nebo jejich tautomerní formy a/nebo jejich farmaceuticky vhodné soli a/nebo jejich farmaceuticky vhodné solváty je tedy možno připravovat za použití způsobů popsaných v EP 0 306 228 a WO 94/05659.

Soli a/nebo solváty thiazolidindionů lze připravovat a izolovat obvyklými způsoby, například způsoby popsanými ve výše uvedených publikacích.

Předmětem vynálezu je také agonista PPARy nebo jeho farmaceuticky vhodný derivát pro použití při léčení a/nebo profylaxi srdeční resistence na insulin nebo stavů spojených se srdeční resistencí na insulin.

Dále je předmětem vynálezu agonista PPARy nebo jeho farmaceutiky vhodný derivát pro použití při výrobě léčiva pro léčení a/nebo profylaxi srdeční resistence na insulin nebo stavů spojených se srdeční resistencí na insulin.

Při výše popsaném způsobu se agonista PPARy může podávat samotný, nebo přednostně ve formě farmaceutické kompozice, která také obsahuje farmaceuticky vhodný nosič.

Při způsobu léčení podle vynálezu se agonista PPARy formuluje a podává způsoby popsanými ve výše citovaných publikacích, patentových přihláškách a patentech.

Předmětem vynálezu je tedy také farmaceutická kompozice pro léčení a/nebo profylaxi srdeční resistence na insulin nebo stavů spojených se srdeční resistencí na insulin, jejíž podstata ·· ·♦·· ·· > «····· ·· « · 9 · 4 φ φ « ♦ · * 9 · · 4 · · 9999 9909 9

II · 9 · 9 9 9 · · 9 9

9999 ·< 94 *44 44 94 spočívá v tom, že obsahuje agonistu PPARy nebo jeho farmaceuticky vhodný derivát, a farmaceuticky vhodný nosič.

Pod pojmem farmaceuticky vhodný se rozumí sloučeniny, kompozice a složky pro použití jak v humánní, tak i veterinární medicíně. Například do rozsahu pojmu farmaceuticky vhodné soli spadají také veterinárně vhodné soli.

Kompozice v případe potřeby může mít podobu balení, které je doprovázeno psaným nebo tištěným návodem pro její použití.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu budou obvykle přizpůsobeny pro perorální podávání, ačkoliv se předpokládá, že je lze podávat i jinými způsoby, jako injekčně nebo perkutánní absorpcí.

Zvláště vhodné kompozice pro perorální podávání mají podobu jednotkových dávkovačích forem, jako tablet a tobolek. Rovněž je možno použít jiných pevných dávkovačích forem, jako prášku v sáčcích.

Podle obvyklé farmaceutické praxe nosič může zahrnovat ředidlo, plnivo, rozvolňovadlo, smáčedlo, lubrikant, barvicí přísadu, aromatizační přísadu nebo jiný obvyklý adjuvant.

Jako typické nosiče je možno například uvést mikrokrystalickou celulosu, škrob, sodnou sůl škrobového glykolátu, polyvinylpyrrolidon, polyvinylpolypyrrolidon, stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný nebo sacharosu.

Vhodnými dávkami agonisty PPARy jsou dávky známé pro tyto sloučeniny, které jsou popsány nebo uvedeny v informační literatuře, jako je břitký nebo US lékopis, Remington's Pharmaceutical

Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Complete Drug

Reference (Londýn, The Pharmaceutical Press) (například viz 31.

·· • « · ·

• · • ·· • · · • » • · ♦ * vydání, strana 341 a strany zde citované) nebo výše uvedených publikacích, nebo dávky, které lze stanovit standardními postupy.

Vhodnými dávkami sloučenin vzorce I jsou dávky uvedené v EP 0 306 228 a WO 94/05659. Tyto dávky činí 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 mg.

Zvláště vhodné dávky sloučeniny vzorce I činí 2 mg, 4 mg a 8 mg

Zvláště vhodné dávky troglitazonu jsou 100 až 800 mg, jako 200, 400, 600 nebo 800 mg.

Zvláště vhodné dávky pioglitazonu jsou 5 až 50 mg, jako 10 až 40 mg, jako 15, 20, 30 nebo 40 mg.

Kompozici podle vynálezu je možno podávat jednou až šestkrát za den, nejvýhodněji však jednou nebo dvakrát za den.

Pevné perorální kompozice lze připravovat obvyklými postupy míšení, plnění nebo tabletování. Za účelem distribuce účinné látky v kompozicích obsahujících velká množství plniv je možno použít mástrbečových metod. Takové metody jsou v tomto oboru obvyklé. Tablety lze obalovat způsoby známými z normální farmaceutické praxe, zejména enterickými povlaky.

Perorální kapalné přípravky mohou mít například podobu emulzí, sirupů nebo elixírů nebo podobu suchého produktu určeného pro rekonstituci před aplikací za použití vody nebo jiného vhodného vehikula. Takové kapalné přípravky mohou obsahovat obvyklé pomocné přísady, jako suspenzní činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulosu, želatinu, hydroxyethylcelulosu, karboxymethylcelulosu, gel stearanu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky; emulgační činidla, například lecithin, sorbitan ·· ··*· 4« 4 44 ··«· ·· · 4 · 44 44 4

444 444

IQ ♦ 4 4 4 4 4444 4

444 444 4444 •444 ·· 44 444 44 44 monooleát nebo klovatinu; nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, jako estery glycerolu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu; konzervační látky, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou; a v případě potřeby aromatizační nebo barvicí činidla.

Pro parenterální podávání se připravují kapalné jednotkové dávkovači formy za použití sloučeniny a sterilního vehikula. Sloučeninu je v závislosti na zvolené koncentraci ve vehikulu možno suspendovat nebo rozpustit. Při přípravě roztoků je sloučeninu možno rozpustit ve vodě pro injekce a vzniklý roztok před naplněním do lahviček nebo amlulek sterilizovat filtrací a následně uzavřít. Ve vehikulu mohou být s výhodou rozpuštěny adjuvanty, jako lokální anestetika, konervační nebo pufrovací činidla. Za účelem zvýšení stability je kompozici možno po naplnění do lahviček zmrazit a vodu lze odstranit za vakua. Parenterální suspenze se připravují v podstatě stejným způsobem. Sloučenina se však ve vehikulu suspenduje namísto rozpouštění, a sterilizace nemusí být doprovázena filtrací. Sloučeninu lze před suspendováním ve sterilním vehikulu sterilizovat vystavením ethylenoxidu. Pro usnadnění homogenní distribuce sloučeniny kompozice s výhodou obsahují povrchově aktivní činidlo nebo smáčedlo.

Kompozice mohou v závislosti na způsobu podávání obsahovat 0,1 až 99 % hmotnostních, přednostně 10 až 60 % hmotnostních účinné látky.

Kompozice může v případě potřeby mít formu balení, které je doprovázeno psaným nebo tištěným návodem pro její použití.

Kompozice se formulují za použití obvyklých způsobů, jako jsou způsoby popsané ve standardních příručkách, například v britském nebo US lékopisu, Remington's Pharmaceutical Sciences ·· ··«·

(Mack Publishing Co.), Martindale The Complete Drug Reference (Londýn, The Pharmaceutical Press) a Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books).

Aktivitu sloučenin při léčení podle vynálezu lze stanovit za použití známých postupů, jako jsou například postupy popsané v Eckel J., Asskamp B., Reinauer H. (1991) Endocrinology 129, 345 až 352.

U sloučenin nebo způsobů podle vynálezu se v rámci výše uvedených rozmezí dávek nepředpokládají žádné nežádoucí toxikologické účinky.

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití agonisty PPARy, jako sloučeniny vzorce I, nebo jeho farmaceuticky vhodného derivátu pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi srdeční resistence na insulin nebo stavů, které jsou se srdeční resistencí na insulin spojeny, u lidí nebo jiných savců.
2. 2. Použití podle nároku 1, kde stav spojený se srdeční resistencí na insulin je zvolen z mikrovaskulární angíny, atherosklerosy spojené s resistencí na insulin a městnavého srdečního selhání.
3. 3. Použití podle nároku 1, kde léčení městnavého srdečního selhání zahrnuje zpomalení progrese městnavého srdečního selhání; zmírnění a/nebo revertování snižování odolnosti a/nebo síly srdečního svalu spojeného s městnavým srdečním selháním; nebo zmírnění a/nebo revertování kachektické fáze městnavého srdečního selhání.
4. 4. Použití podle nároku 1, kde agonistou PPAR je thiazolidindion.
5. 5. Použití podle nároku 4, kde agonista PPAR je zvolen ze souboru sestávajícího ze sloučenin vzorce I; ( + )-5-[[4[ (3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran2-yl)methoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindionu, či troglitazonu; 5-[4-[(1-methylcyklohexyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4dionu, či ciglitazonu; 5-[4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy] benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, či pioglitazonu, nebo 5-[(2benzyl-2,3-dihydrobenzopyran)-5-yl-methyl)thiazolidin-2,4-dionu, či englitazonu.
6. 6. Použití podle nároku 4, kde PPAR agonistou je sloučenina vzorce I.

   ·**·
7. 7. Použití podle nároku 4, kde agonistou PPAR je 5-[4-[2-(5ethylpyridin-2-yl)-ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, či pioglitazon.