SK1022001A3 - USE OF GLUCOSE UPTAKE ENHANCER FOR REDUCING POST-ISCHEMIC INJURYì (54) OF THE HEART - Google Patents
USE OF GLUCOSE UPTAKE ENHANCER FOR REDUCING POST-ISCHEMIC INJURYì (54) OF THE HEART Download PDFInfo
- Publication number
- SK1022001A3 SK1022001A3 SK102-2001A SK1022001A SK1022001A3 SK 1022001 A3 SK1022001 A3 SK 1022001A3 SK 1022001 A SK1022001 A SK 1022001A SK 1022001 A3 SK1022001 A3 SK 1022001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- compound
- heart
- glucose absorption
- thiazolidinedione
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa vzťahuje na nový spôsob prevencie alebo zníženia postischemického poškodenia srdca, najmä myokardiálnym infarktom, alebo na spôsob zlepšenia funkčného zotavenia srdca po myokardiálnej ischémii.
Doterajší stav techniky
Kardiovaskulárne choroby sú hlavnou príčinou úmrtnosti dospelých diabetikov s etiológiou choroby typu 1 a typu 2. Zdôraznená prítomnosť kardiovaskulárnej choroby v diabetes znamená nielen že v diabetickej populácii je výskyt infarktu myokardu vyšší, ale tiež že jeho výskyt prináša podstatne vyššie riziko úmrtia u diabetikov ako u ne-diabetikov. Prihláška európskeho patentu 0 306 228 sa týka niektorých tiazolidíndiónových derivátov o ktorých uvádza, že majú antihyperglykemický a antihyperlipidemický účinok. V EP 0 306 228 je opísaný najmä jeden tiazolidindión, ktorý je 5-[4-[2-(/V-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)-etoxy]benzyl]-tiazolidín-2,4-dión (v ďalšom: Zlúčenina (I)). WO94/05 659 opisuje niektoré soli Zlúčeniny (I), vrátane maleátu v Príklade 1.
Zlúčenina (I) je príklad skupiny antihyperglykémických látok, známych ako inzulínové senzibilizátory. Najmä Zlúčenina (I) je tiazolidíndiónový inzulínový senzibilizátor. Tiazolidíndiónové inzulínové senzibilizátory zahŕňajú zlúčeniny, ktoré obsahujú 2,4-tiazolidíndiónové zoskupenie.
Prihlášky európskych patentov s číslami 0 008 203, 0 139 421, 0 032 128, 0 428 312, 0 489 663, 0 155 845, 0 257 781, 0 208 420, 0 177 353, 0 193 256, 0 319 189, 0 332 331, 0 332 332, 0 528 734, 0 508 740, prihlášky medzinárodných patentov s číslami 92/18 501, 93/02 079, 93/22 445 a patenty USA 4 687 777, 5 104 888 a 5 478 852 tiež opisujú niektoré tiazolidíndiónové inzulínové senzibilizátory.
• · • · ·· ·· · • · · · • · · · • · · · · · ···· · · · • · · ··· ·· ·· ···· ·· · ·· ·
-2Ďalšou skupinou zlúčenín, ktoré sa všeobecne pokladajú za inzulínové senzibilizátory sú zlúčeniny, ktoré sa uvádzajú ako príklady v opise prihlášok medzinárodných patentov WO93/21 166 a WO94/01 420. Tieto zlúčeniny sa tu označujú ako acyklické inzulínové senzibilizátory. Ďalšie príklady acyklických inzulínových senzibilizátorov sa uvádzajú v patente USA 5 232 945 a v prihláškach medzinárodných patentov WO92/03 425 a WO91/19 702.
Príklady ďalších inzulínových senzibilizátorov sa uvádzajú v európskej patentovej prihláške 0 533 933, v prihláške japonského patentu 05 271 204 a v patente USA 5 264 451.
Uvedené publikácie sa tu zahŕňajú týmto odkazom.
Shimabukuro a ďalší (Diabetes 44(Suppl.1) 797 (abstrakt) (1995)) uvádzajú, že dlhotrvajúca liečba tiazolidíndiónom troglitazonom chráni funkciu srdca diabetika. Tiež Eckel a ďalší (Diabetes 46(Suppl.1) 575 (abstrakt) (1997)) uviedli, že chronická expozícia troglitazonom môže vyvolať srdcovoochranný účinok tak, že zvyšuje dodávky glukózy do myocytov diabetického srdca.
V súčasnosti sa neočakávane ukázalo, že akútne podávanie Zlúčeniny (I) má srdcovoochranný účinok na diabetické srdce a preto je Zlúčenina (I) vhodná na prevenciu alebo zníženie post-ischemického poškodenia, ako je infarkt myokardu. Akútne podanie Zlúčeniny (I) sa indikuje tiež na zlepšenie zotavenia funkcie diabetického srdca po ischémii myokardu.
Ďalej a možno ešte viac neočakávane sa ukázalo, že podávanie, najmä akútne podanie Zlúčeniny (I) má mimoriadne účinný srdcovoochranný vplyv na nediabetické srdce.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie enhancera absorpcie glukózy na výrobu lieku na zníženie post-ischemického poškodenia srdca, najmä myokardiálnym infarktom; pričom zahŕňa podávanie, najmä akútne podanie účinného netoxického množstva enhancera človekovi alebo inému cicavcovi, ktorý to potrebuje.
Vynález tiež zahŕňa spôsob na zlepšenie funkčného zotavenia srdca po myokardiálnej ischémii; uvedený spôsob zahŕňa podávanie, najmä akútne podanie • · · · ··· · • · · ···· · • · · · · · ···· · · ·· ···· ·· · ·'
-3účinného netoxického množstva enhancera absorpcie glukózy cicavcovi, vrátane človeka, ktorý to potrebuje.
Z jedného osobitného hľadiska tento vynález zahŕňa enhancer absorpcie glukózy, ako je Zlúčenina (I), alebo jej tautomérna forma, alebo jej farmaceutický prípustný derivát na použitie na zníženie post-ischemického poškodenia srdca, najmä infarktom myokardu, alebo na použitie na zlepšenie funkčného zotavenia srdca po myokardiálnej ischémii.
Niektorí cicavci vrátane človeka môžu trpieť chorobou diabetes mellitus alebo príbuznou poruchou. Podrobnejšie, uvedená diabetes mellitus je typ 1 diabetes mellitus. Podrobnejšie, uvedená diabetes mellitus je typ 2 diabetes mellitus.
Vhodný enhancer absorpcie glukózy je inzulínový senzibilizátor.
Vhodný enhancer absorpcie glukózy je tiazolidíndión.
Vhodné diazolidíndióny sú tie, ktoré sa opisujú v hore uvedených publikáciách.
Výhodný tiazolidíndión je Zlúčenina (I), alebo jej tautomérna forma, alebo jej farmaceutický prípustný derivát.
Ďalšie vhodné tiazolidíndióny zahŕňajú (+)-5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyrán-2-yl)metoxy]fenyl]metyl]-2I4-tiazolidíndión (alebo troglitazon), 5-[4-[(1-metylcyklohexyl)metoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión (alebo ciglitazon), 5-[4-[2-(5-etylpyridín-2-yl)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión (alebo pioglitazon) alebo 5-[(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyrán)-5-ylmetyl]tiazolidín-2,4-dión (alebo englitazon), alebo ich farmaceutický prípustné deriváty.
Vhodný farmaceutický prípustný derivát je farmaceutický prípustná soľ, alebo farmaceutický prípustný solvát, vrátane farmaceutický prípustného solvátu farmaceutický prípustnej soli.
Vhodné farmaceutický prípustné deriváty, vrátane farmaceutický prípustných solí a farmaceutický prípustných solvátov enhancera absorpcie glukózy, ako sú napríklad tiazolidíndióny sa opisujú v hore uvedených publikáciách a v referenčných textoch ako je British a US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press).
•· ·· ·· · ·· • · · · ··· ··· • e · ···· ·· • · · · · ······· · · · · · · ·· ···· ·· · ·· ·
-4Vhodné farmaceutický prípustné soli Zlúčeniny (I) zahŕňajú soli opísané v EP 0 306 228 a WO94/05659. Výhodná farmaceutický prípustná soľ je maleát.
Vhodné farmaceutický prípustné solvátové formy Zlúčeniny (I) zahŕňajú formy opísané v EP 0 306 228 a WO94/05 659, najmä hydráty.
Niektoré enhancery absorpcie glukózy, ako sú tiazolidíndióny, napríklad Zlúčenina (I) môžu jestvovať v jednej alebo viacerých tautomérnych formách; všetky také formy sú zahrnuté v spôsobe podľa tohto vynálezu, či už ako jednotlivé tautomérne formy alebo ich zmesi.
Niektoré enhancery absorpcie glukózy, ako sú tiazolidíndióny, napríklad Zlúčenina (I) môžu obsahovať chirálny uhlíkový atóm a preto môžu jestvovať vo viacerých stereoizomérnych formách; všetky také formy sú zahrnuté v spôsobe podľa tohto vynálezu či už ako jednotlivé izoméry alebo ako zmesi izomérov.
Enhancery absorpcie glukózy, ako sú tiazolidíndióny, vrátane ich farmaceutický prípustných derivátov sa pripravia použitím bežných spôsobov prípravy; tiazolidíndióny sa ľahko pripravia napríklad spôsobmi, opísanými v hore uvedených publikáciách; tak Zlúčenina (I), alebo jej tautomérna forma, alebo jej farmaceutický prípustný derivát ako je jej soľ, alebo jej farmaceutický prípustný solvát sa môže pripraviť spôsobmi, opísanými v EP 0 306 228 a WO94/05 659.
Hore uvedené stereoizomérne formy, ako sú stereoizomérne formy tiazolidíndiónov možno pripraviť, a ak sa vyžaduje aj deliť, známymi spôsobmi, napríklad spôsobmi opísanými v hore uvedených publikáciách.
Uvedený spôsob akútneho podania enhancera absorpcie glukózy, najmä tiazolidíndiónov ako je Zlúčenina (I) sa považuje za samostatnú časť tohto vynálezu. Preto vynález ďalej poskytuje enhancer absorpcie glukózy, ako je tiazolidíndión, napríklad zlúčeninu (I), alebo jej tautomérnu formu, alebo jej farmaceutický prípustný derivát na použitie ako akútne podávateľnú terapeutickú látku.
Vynález tiež zahŕňa enhancer absorpcie glukózy, ako je tiazolidíndión, napríklad zlúčeninu (I), alebo jej tautomérnu formu, alebo jej farmaceutický prípustný derivát na použitie ako akútne podávateľnú srdcovoochrannú látku, najmä na prevenciu alebo zníženie ischemického porušenia srdca, najmä infarktom myokardu.
• · • · · • ····
-5• · · · • · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ·
Tento vynález ďalej zahŕňa enhancer absorpcie glukózy, ako je tiazolidíndión, napríklad Zlúčenina (I), alebo jej tautomérna forma, alebo jej farmaceutický prípustný derivát na akútne podávanie na zlepšenie funkčného zotavenia srdca po ischémii myokardu.
Vo všetkých hore uvedených použitiach možno enhancer absorpcie glukózy, ako je tiazolidíndión, napríklad Zlúčenina (I), alebo jej tautomérna forma, alebo jej farmaceutický prípustný derivát podávať per se alebo, výhodne, ako farmaceutický prípravok obsahujúci tiež farmaceutický prípustný nosič.
Preto tento vynález zahŕňa tiež farmaceutický prípravok, obsahujúci enhancer absorpcie glukózy, ako je Zlúčenina (I), alebo jej tautomérna forma, alebo jej farmaceutický prípustný derivát a farmaceutický prípustný nosič, pričom uvedený prípravok je prispôsobený na akútne podanie.
Podrobnejšie, tento vynález zahŕňa farmaceutický prípravok na použitie ako akútne podávateľnú srdcovoochrannú látku, najmä na prevenciu alebo zníženie post ischemického poškodenia srdca, najmä infarktom myokardu; uvedený prípravok zahŕňa enhancer absorpcie glukózy, ako je Zlúčenina (I), alebo jej tautomérna forma, alebo jej farmaceutický prípustný derivát a farmaceutický prípustný nosič.
Vynález ďalej zahŕňa farmaceutický prípravok na akútne podávanie na zlepšenie funkčného zotavenia srdca po ischémii myokardu; uvedený prípravok zahŕňa enhancer absorpcie glukózy, ako je Zlúčenina (I), alebo jej tautomérna forma, alebo jej farmaceutický prípustný derivát a farmaceutický prípustný nosič.
Je tiež zrejmé, že akútny srdcovoochranný účinok enhancera absorpcie glukózy môže byť použiteľný na podporu post chirurgického zotavenia. Preto tento vynález ďalej zahŕňa spôsob podpory post chirurgického zotavenia po operácii, najmä po veľkých operáciách ako je operácia srdca; uvedený spôsob zahŕňa podávanie, všeobecne akútne podávanie, účinného netoxického množstva enhancera absorpcie glukózy, ako je Zlúčenina (I), alebo jej tautomérna forma, alebo jej farmaceutický prípustný derivát. Uvedené podávanie enhancera absorpcie glukózy možno uskutočniť pred operáciou alebo po operácii. Jednotlivé vekové skupiny zahŕňajú skupinu starších, napríklad vekové skupiny nad 60 rokov.
·· ·· ·· · ·· • · · · · · · ··· ·· · ···· ·· • · · · · · ···· · · ·
-6·· ···· ·· · ·· ···
Výraz farmaceutický prípustný tu zahŕňa zlúčeniny, prípravky a zložky na humánne aj veterinárne použitie; napríklad výraz farmaceutický prípustná soľ zahŕňa aj veterinárne prípustnú soľ.
Použitý výraz post ischemické poškodenie srdca tu zahŕňa infarkt myokardu a niektoré arytmie, najmä v dôsledku infarktu myokardu.
Použitý výraz zlepšenie funkčného zotavenia srdca zahŕňa zlepšenie alebo obnovenie srdcového minútového objemu a/alebo podporu zotavenia, najmä rýchlosti zotavenia srdcového minútového objemu.
Použitý výraz akútne podanie, alebo akútne podávanie, alebo frázy alebo výrazy na vyjadrenie rovnocenného významu k akútnemu podávaniu znamenajú jednorázové podanie liečiva alebo krátkodobé užívanie. Krátkodobé užívanie inzulínového senzibilizátora znamená časový úsek menší ako je doba dosiahnutia antihyperglykemického účinku. Vhodný krátkodobý interval užívania je 3 až 4 týždne.
Použitý výraz enhancer absorpcie glukózy znamená látku, ktorá zvyšuje bazálny (od inzulínu nezávislý) alebo inzulínom stimulovaný príjem glukózy do bunky.
V spôsobe podľa tohto vynálezu sa účinné liečivá výhodne podávajú vo forme farmaceutického prípravku.
Prípravky sú zvyčajne prispôsobené na perorálne podávanie. Možno ich ale prispôsobiť aj na iné spôsoby podávania, napríklad na parenterálne podávanie, sublinguálne alebo transdermálne podávanie.
Prípravky môžu byť v liekovej forme tabliet, kapsúl, práškov, granulátu, pastiliek, čapíkov, rekonštituovateľných práškov, alebo vo forme tekutých prípravkov, ako sú perorálne alebo sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie.
Na dosiahnutie konzistentnosti pri podávaní je výhodné, aby prípravok podľa tohto vynálezu mal formu jednotkovej dávky.
Jednotkovou dávkovou formou na perorálne podávanie môžu byť tablety a kapsuly a môžu obsahovať bežné pomocné látky ako sú spojivá, napríklad sirup, arabskú gumu, želatínu, sorbitol, tragant, alebo polyvinylpyrolidón; plnivá, napríklad laktózu, sacharózu, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín;
tabletovacie mastivá, napríklad stearan horečnatý; látky podporujúce rozpad, ·· ·· ·· · ·· • · · · ··· ·· • · · ···· ·· • · · · · · ···· · · ·
-7napríklad škrob, polyvinylpyrolidón, sodnú soľ glykolátu škrobu, alebo mikrokryštalickú celulózu; alebo farmaceutický prípustný tenzid, ako je laurylsíran sodný.
Uvedené prípravky sú výhodne vo forme jednotlivých dávok v príslušnom množstve relevantnej dennej dávky.
Vhodné dávkovacie režimy, vrátane podrobností o jednotkových dávkach pre tiazolidíndióny zahŕňajú režimy, opísané v hore uvedených publikáciách alebo v uvedených referenčných textoch ako je British and US Pharmacopoieas, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoiea (Londýn, The Pharmaceutical Press).
Prípravky sú výhodne vo forme jednotkových dávok v množstve príslušnom na relevantné denné dávky. Napríklad, pre zlúčeninu (I) obsahuje vhodná jednotková dávka do 12 mg Zlúčeniny (I).
V akútnej liečbe podľa tohto vynálezu sa enhancer absorpcie glukózy, ako je Zlúčenina (I), alebo jej tautomérna forma, alebo jej farmaceutický prípustný derivát vo všeobecnosti podá ako jednorazová dávka.
Ak sa ale vyžaduje, možno na dosiahnutie krátkodobej nechronickej liečby podávať aj ďalšie dávky, napríklad na prevenciu alebo zníženie ischemického poškodenia ako je infarktom myokardu, v dôsledku ďalších ischemických príhod a/alebo na prevenciu alebo zníženie úpornosti takých príhod a/alebo ich opakovania.
V hore spomenutom akútnom podávaní enhancerov absorpcie glukózy, napríklad tiazolidíndiónov, je zrejmé, že akútne podávanie zahŕňa vyššie dávky ako sú dávky spojené s antihyperglykemickým účinkom.
Z ďalšieho hľadiska, liečba zahŕňa následné podávanie alebo spoločné podávanie trombolytickej látky, ako je streptokináza, s enhancerom absorpcie glukózy, ako je Zlúčenina (I), alebo jej tautomérna forma, alebo jej farmaceutický prípustný derivát.
Vynález ďalej zahŕňa tiež farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje enhancer absorpcie glukózy, ako je Zlúčenina (I), alebo jej tautomérna forma, alebo jej farmaceutický prípustný derivát, a trombolytickú látku, ako je streptokináza, a farmaceutický prípustný nosič.
-8·· ·· ·· · «Β • · · · ··· · B ·· · · · · b · • · · · · · Β·ΒΒ · B B • · · B B B ·· ·· ···· ·· · ··
Jednotlivé trombolytické látky a ich potrebné dávkovanie sú zahrnuté v referenčných textoch British and US Pharmacopoieas, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoiea (Londýn, The Pharmaceutical Press).
Tuhé perorálne prípravky možno pripraviť bežnými spôsobmi zmiešaním, plnením alebo tabletovaním. Aby sa v prípravku dosiahlo dokonalé rozptýlenie účinnej látky vo veľkom množstve plniva možno operácie zmiešavania použiť opakovane. Tieto operácie sú v odbore bežné. Tablety môžu byť poťahované spôsobmi, ktoré sú v bežnej farmaceutickej praxi dobre známe, vhodné je najmä poťahovanie tabliet enterosolventnými povlakmi.
Perorálne tekuté prípravky možno formulovať napríklad ako emulzie, sirupy alebo elixíry, alebo ich možno dodať ako suché prípravky na rekonštitúciu s vodou alebo iným vhodným riedidlom pred použitím. Tekuté prípravky môžu obsahovať bežné prísady, ako sú dispergačné látky, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulózu, želatínu, hydroxyetylcelulózu, kaboxymetylcelulózu, gélový stearan hlinitý, stužené jedlé tuky; emulgátory, napríklad lecitín, monoleát sorbitolu alebo arabskú gumu; nevodné nosiče (ktoré môžu zahŕňať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery ako sú estery glycerolu, propylénglykol alebo etanol; konzervačné látky, napríklad metyl alebo etyl p-hydroxybenzoát alebo kyselinu sorbovú; a ak sa vyžaduje, obsahujú tiež chuťové, vonné a/alebo farbiace látky.
Na parenterálne podávanie sa pripravia tekuté dávkové formy z účinnej zlúčeniny a sterilného nosiča; v závislosti od použitej koncentrácie môže byť účinná zložka dispergovaná alebo rozpustená v riedidle. Pri príprave roztokov sa účinná zlúčenina môže rozpustiť vo vode na injekcie a pred naplnením do vhodných liekoviek alebo ampúl a uzavretím sterilizovať filtráciou. Je výhodné, ak sa v riedidle môžu rozpustiť farmaceutické pomocné látky ako je miestne anestetikum, konzervačné a tlmivé látky. Na zvýšenie stálosti možno prípravok po naplnení do ampulky alebo liekovky zmraziť a vodu odstrániť vo vákuu. Parenterálne suspenzie sa pripravia v podstate rovnakým spôsobom ako roztoky s výnimkou, že účinnú zlúčeninu možno dispergovať v riedidle miesto rozpustiť a sterilizáciu nemožno uskutočniť filtráciou. Účinnú zlúčeninu možno sterilizovať vystavením účinku etylénoxidu pred dispergovaním v sterilnom riedidle. Je výhodné, ak sa do ·· ·· ·· · ·· t • · · · · · ···· • · ····· ··· • · · · · · ··· · · · · ·· ···· ·· · ·· ···
-9formulácií zahrnú tenzidy alebo zmáčadlá, čo uľahčuje rovnomerné rozdelenie účinnej látky v prípravku.
Prípravky môžu obsahovať od 0,1 % do 99 % (hmotnostných), výhodne 10 až 60 % (hmotnostných) účinnej zlúčeniny; podiel účinnej zlúčeniny závisí od spôsobu podávania.
Ak sa vyžaduje, prípravky môžu mať formu balenia so sprievodnými písanými alebo tlačenými pokynmi na použitie.
Uvedené srdcovoochranné účinky, najmä akútny srdcovoochranný účinok enhancera absorpcie glukózy, ako je Zlúčenina (I) alebo jej tautomérna forma, alebo jej farmaceutický prípustný derivát, sa považujú tiež za potenciálne využiteľné ako kardioplégne látky. Tento vynález preto ďalej zahŕňa enharicer absorpcie glukózy, ako je Zlúčenina (I), alebo jej tautomérna forma, alebo jej farmaceutický prípustný derivát na použitie ako kardioplégnu látku, najmä pri kardioplégnych riešeniach na ochranu srdcovej funkcie počas chirurgického zákroku.
Bližšie použitia kardioplégnej látky zahŕňajú chirurgický zákrok s premostením srdca (by-pass). Bližšie, použitia kardioplégnej látky zahŕňajú použitie v srdcovej transplantačnej chirurgii na udržanie životaschopnosti srdca.
Množstvo účinnej látky, potrebné na kardioplégne použitie sa zistí štandardnými skúšobnými postupmi, napríklad takými ako sa uvádzajú v tomto texte; napríklad si možno predstaviť, že kardioplégne roztoky Zlúčeniny (I) obsahujú medzi 0,01 μΜ a 10 μΜ Zlúčeniny (I).
Z ďalšieho hľadiska vynález zahŕňa tiež farmaceutickú kompozíciu, prispôsobenú na použitie ako kardioplégnej látky; uvedený prípravok obsahuje enhancer absorpcie glukózy, ako je zlúčenina (I), alebo jej tautomérna forma, alebo jej farmaceutický prípustný derivát, a farmaceutický prípustný nosič.
Prípravky sa pripravia a formulujú bežnými spôsobmi, napríklad takými, aké sa uvádzajú v referenčných textoch, napríklad v British a US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co. ), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) a Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books), alebo v ďalších, uvedených publikáciách.
Uvedené srdcovoochranné účinky podľa tohto vynálezu možno identifikovať skúšobnými postupmi, ktoré sa tu uvádzajú, alebo tými, ktoré sú v odbore známe,
-10·· ·· ·· · ·· • · · · · · · ·· ·· · · · · · » · • · · · · · ···· · · · • · · · · · ·· ·· ···· ·· · ·· napríklad ktoré opísal Khandoudi N., Bernard M., Cozzone P., Feuvray D. (Intracellular pH and role of Na+/H+ exchange during ischaemia and reperfusion of normál and diabetic rat hearts, Cardiovasc. res. 24, 873 až 878 (1990)), alebo Khandoudi N., Laville M.P., Bril A. (Protective effect of the Sodium/Hydrogen exchange inhibitors during global low flow-ischemia, J. Cardiovasc. Pharmacol. 28, 540 až 546 (1996)).
V hore uvedených rozsahoch dávok neboli zistené nijaké škodlivé toxikologické účinky prípravkov alebo spôsobov podľa tohto vynálezu.
V ďalšom texte sa uvádzajú tabuľky a obrázky.
Nasledujúce príklady objasňujú vynález, ale nijako vynález neobmedzujú.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1: znázorňuje vplyv Zlúčeniny (I) na post-ischemické funkčné oslabenie pracujúcich sŕdc normálnych samčekov potkanov Wistar; a
Obr. 2: znázorňuje vplyv Zlúčeniny (I) na post-ischemické funkčné oslabenie pracujúcich sŕdc STZ-diabetických samčekov potkanov Wistar.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Materiály a postupy
Materiály:
Zásobný roztok Zlúčeniny (I) sa pripravil vždy čerstvý v dimetylsulfoxide (DMSO) a ďalšie riedenia sa uskutočnili perfúznym tlmivým roztokom. Najvyššia koncentrácia riedidla DMSO bola 0,001 %, ktorá nemá vplyv na žiadny zo sledovaných parametrov, čo sa overilo pridaním samotného DSMO v kontrolnej porovnávacej skúške.
Roztok streptozotocínu (STZ, komerčne dostupná látka) sa pripravil rozpustením látky v citranovom tlmivom roztoku (40 mg.ml·1).
-11 ·· ·· ·· · ·· • · · ··· ··· • · · · » · e ·· • · · · · · ···· · · · • · · ··· ··
Skúšobný systém:
Samčeky potkanov Wistar (Charles River; St. Aubin lés Elbeuf, Francúzsko) s telesnou hmotnosťou medzi 260 až 280 g sa chovali v klietkach v cykle 12 h/12 h svetlo/tma s prístupom k vode a so štandardným kŕmením ad libitum. Pred pokusmi sa chovali najmenej týždeň na aklimatizáciu.
Indukcia experimentálnej diabetes:
Samčeky potkanov Wistar medzi 300 a 320 g sa nechali cez noc bez krmiva a diabetes sa indukovala jednorazovým podaním intravenóznej injekcie STZ, 40 mg.kg'1 telesnej hmotnosti. Vývoj diabetes a jej pretrvávanie boli monitorované radom kvantitatívnych stanovení glukózy v moči pomocou reagenčných prúžkov. V deň pokusu sa úpornosť diabetes stanovila meraním koncentrácie glukózy zo vzoriek krvi, odobratých v čase excisie srdca. Za diabetické potkany sa považovali iba tie, ktoré mali hladiny glukózy presahujúce 20 mM a iba tieto sa použili v pokusoch.
Experimentálne postupy
Perfúzia izolovaných sŕdc
Anestéza potkanov sa uskutočnila intraperitoneálnym podaním tiopentalu sodného (50 mg.kg'1 hmotnosti). Z normoglykémických a z diabetických (mesiac po indukcii s STZ) potkanov sa rýchlo odstránilo srdce a vložilo do ľadového tlmivého roztoku na okamžité prerušenie kontraktility. Aorta sa uvoľnila a potom pripojila na kanylu, pripojenú na premývaciu (perfúznu) aparatúru. Začala desaťminútová retrográdna perfúzia Langerdorffovým spôsobom, potom sa režim prepol na perfúziu s použitím techniky pracujúceho srdca [16]. Perfúznou tekutinou bol Krebsov-Henselleitov tlmivý roztok (pH 7,4) nasledujúceho zloženia (v mM): NaCI 118, NaHCO3 23, KCI 4,7, KH2PO4 1,2, MgCI2 1,2, CaCI2 1,25, glukóza 11, pyruvát
2. Tlmivý roztok sa plynulo sýtil plynnou zmesou 95 % O2/5 % CO2 a celý systém sa temperoval pri 37 °C. Perfuzát sa nerecirkuloval. Počiatočné napätie bolo udržiavané pri tlaku 15 cm H2O, srdcové sťahy ako aj koronárny perfúzny tlak boli udržiavané konštantné na 80 cm H2O.
-12·· ·· ·· · ·· • · · · · · · ··· • · · · · · · · i • · · · · · ···· 9 · · ·· ···· ·· · ·· ·
Meranie funkcie srdca
Tepová frekvencia (tepy za minútu) a vrcholový systolický tlak (mm Hg) sa plynulo monitorovali pomocou bočného vyústenia ramena aortovej kanyly, naplneného tekutinou, pripojeného na prevodník tlaku (Statham P23Db) a na analógový záznam (zapisovač Gould, model 8188.602). Tok aortou a koronárny tok sa merali (ml.min'1) odberom v jednotlivých časoch. Srdcový minútový objem (ml.min'1) sa odvodil zo súčtu toku aortou a koronárneho toku.
Indukcia globálnej ischémie a reperfúzia
Totálna ischémia sa iniciovala zaškrtením ľavej predsiene a aortovej perfúznej trubice a znížením koronárneho toku na nulu po dobu 30 minút. Potom sa uskutočnila reperfúzia sŕdc pri 37 °C v móde pracujúceho srdca a po 30 minútach bola obnovená ventrikulárna funkcia.
Na skúmanie účinku Zlúčeniny (I) sa táto látka pridávala do perfuzátu 15 minút pred indukciou ischémie a potom sa udržiavala počas reperfúznej fázy.
Spracovanie údajov a analýza
Získané údaje sa uvádzajú vo forme stredných hodnôt ± SEM. Štatistická významnosť rozdielov sa určovala pomocou Študentovho t-testu. Za štatisticky významné rozdiely sa považovali rozdiely pri p < 0,05.
Výsledky
Základné funkčné parametre perfúzie sŕdc normálnych samčekov potkanov Wistar ex vivo sa uvádzajú v Tab.1. V použitom perfúznom systéme s konštantným výtokovým odporom odráža aortový tok ventrikulárnu kontraktilitu [16].
Účinky zahrnutia Zlúčeniny (l) (1 μΜ) do perfuzátu 15 minút pred beztokovou ischémiou (30 minút) a počas následnej reperfúzie na funkciu srdcového svalu sú znázornené na Obr. 1. Údaje kontrolnej skupiny ukazujú, že zotavenie postischemických kontrolných sŕdc je pomerne pomalé a nie všetky funkcie (napríklad minútový objem) sa ani po 30 minútach reperfúzie vrátili na preischemickú úroveň. Zahrnutie Zlúčeniny (I) do perfuzátu pred ischémiou významne zvýšilo rýchlosť zotavenia každého z funkčných indexov. Napríklad zahrnutie Zlúčeniny (l) (1 μΜ) do ·· • ·
-13·· ·· • · · · • · e • · · • · · ·· ···· • · · • · · i • · ···· • · · ·· · ·· perfuzátu 15 minút pred a počas ischémie a v priebehu následnej reperfúznej fázy podporilo obnovenie minútového objemu a tepovej frekvencie.
Závery
Výsledky uvedenej štúdie potvrdzujú, že Zlúčenina (I) má ochranné vlastnosti s rýchlym nástupom u sŕdc normálnych ako aj diabetických potkanov, vystavených beztokovej ischémii in vitro.
Tab.1: uvádza základnú ventrikulárnu funkciu izolovaných pracujúcich sŕdc samčekov potkanov Wistar, s nosičom alebo so Zlúčeninou (I), pridanými do perfuzátu;
| Samčeky potkana Wistar, kontrolná skupina | Samčeky potkana Wistar, Zlúčenina (I), (1 μΜ) | |
| aortálny tok (ml.min'1) | 36,5 ±1,6 | 34,0 ± 0,7 |
| koronárny tok (ml.min'1) | 15,0 ±0,6 | 16,6 ±0,6 |
| minútový objem (ml.min'*) | 52,2 ± 2 | 51 ± 1 |
| Vrcholový systolický tlak (mm Hg) | 79,1 ± 1 | 73 ± 1 |
| tepový objem (ml/úder) | 0,16 ±0,01 | 0,16 ±0,01 |
| tep (úder/min) | 314 ±10 | 317 ± 15 |
·· * • · · • · · · • · ···· • · · ·· · ·· ·· ·· • · · · • e · • · · · • · · ·· ····
- 14Tab. 2: uvádza základnú ventrikulárnu funkciu izolovaných pracujúcich sŕdc STZdiabetických potkanov, s nosičom alebo Zlúčeninou (I), pridanými do perfuzátu;
| Samčeky potkana Wistar, STZ diabetické, kontrolná skupina (n = 6) | Samčeky potkana Wistar, STZ diabetické, Zlúčenina (I), (1 μΜ) (n = 6) | |
| aortálny tok (ml.min'1) | 42,5 ±1,7 | 42,3 ± 1,5 |
| koronárny tok (ml.min'1) | 13,6 + 0,5 | 12,1 ±0,4 |
| minútový objem (ml.min'1) | 56,2 ± 2,0 | 54,4 ± 1,7 |
| Vrcholový systolický tlak (mm Hg) | 77 ±2 | 76 ±2 |
| tepový objem (ml/úder) | 0,24 ± 0,02 | 0,25 ± 0,01 |
| tep (úder/min) | 242 ±19 | 225 ± 14 |
Λί-tf
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie enhancera absorpcie glukózy na výrobu lieku na zníženie postischemického poškodenia srdca a/alebo zlepšenie funkčného zotavenia srdca po myokardiálnej ischémii u cicavca vrátane človeka, pričom zahŕňa podávanie účinného netoxického množstva enhancera absorpcie glukózy cicavcovi, vrátane človeka, ktorý to potrebuje.
- 2. Použitie podľa nároku 1, kde enhancer absorpcie glukózy je tiazolidíndión.
- 3. Použitie podľa nároku 2, kde tiazolidíndión je Zlúčenina (I), alebo jej tautomérna forma, alebo jej farmaceutický prípustný derivát.
- 4. Použitie podľa nároku 4, kde tiazolidíndión sa vyberie zo skupiny, ktorá zahŕňa: (+)-5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyrán-2-yl)metoxy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidíndión (alebo troglitazon), 5-[4-[(1-metylcyklohexyl)metoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión (alebo ciglitazon), 5-[4-[2-(5-etylpyridín-2-yl)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión (alebo pioglitazon) alebo 5-[(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyrán)-5-ylmetyl]tiazolidín-2,4-dión (alebo englitazon), alebo ich farmaceutický prípustné deriváty.
- 5. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje enhancer absorpcie glukózy a farmaceutický prípustný nosič, pričom prípravok je prispôsobený na akútne podávanie.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9815872.8A GB9815872D0 (en) | 1998-07-21 | 1998-07-21 | Novel method |
| GBGB9815871.0A GB9815871D0 (en) | 1998-07-21 | 1998-07-21 | Novel compound |
| PCT/GB1999/002358 WO2000004889A1 (en) | 1998-07-21 | 1999-07-21 | Use of glucose uptake enhancer for reducing post-ischemic injury of the heart |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1022001A3 true SK1022001A3 (en) | 2001-08-06 |
Family
ID=26314086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK102-2001A SK1022001A3 (en) | 1998-07-21 | 1999-07-21 | USE OF GLUCOSE UPTAKE ENHANCER FOR REDUCING POST-ISCHEMIC INJURYì (54) OF THE HEART |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1098638B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002521325A (sk) |
| KR (1) | KR20010079550A (sk) |
| CN (1) | CN1167416C (sk) |
| AP (1) | AP1416A (sk) |
| AR (1) | AR020614A1 (sk) |
| AT (1) | ATE318588T1 (sk) |
| AU (1) | AU5053599A (sk) |
| BG (1) | BG105251A (sk) |
| BR (1) | BR9912144A (sk) |
| CA (1) | CA2338216A1 (sk) |
| CO (1) | CO5060465A1 (sk) |
| CY (1) | CY1106078T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2001250A3 (sk) |
| DE (1) | DE69930125T2 (sk) |
| DK (1) | DK1098638T3 (sk) |
| DZ (1) | DZ2854A1 (sk) |
| EA (1) | EA004772B1 (sk) |
| ES (1) | ES2259839T3 (sk) |
| GC (1) | GC0000173A (sk) |
| HU (1) | HUP0103870A3 (sk) |
| ID (1) | ID27850A (sk) |
| IL (1) | IL140741A0 (sk) |
| MA (1) | MA26662A1 (sk) |
| NO (1) | NO20010293L (sk) |
| NZ (1) | NZ509175A (sk) |
| OA (1) | OA11583A (sk) |
| PE (1) | PE20000881A1 (sk) |
| PL (1) | PL345663A1 (sk) |
| PT (1) | PT1098638E (sk) |
| SI (1) | SI1098638T1 (sk) |
| SK (1) | SK1022001A3 (sk) |
| TR (1) | TR200100208T2 (sk) |
| TW (2) | TW200307532A (sk) |
| WO (1) | WO2000004889A1 (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6417212B1 (en) | 1999-08-27 | 2002-07-09 | Eli Lilly & Company | Modulators of peroxisome proliferator activated receptors |
| CN1592620A (zh) * | 2000-06-16 | 2005-03-09 | 史密斯克莱·比奇曼公司 | 与心脏胰岛素抵抗相关的疾病的治疗和预防方法 |
| EP1435894A4 (en) | 2001-07-23 | 2005-07-06 | Galileo Pharmaceuticals Inc | CYTOPROTECTIVE COMPOUNDS, METHODS AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC FORMULATIONS |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3856378T2 (de) * | 1987-09-04 | 2000-05-11 | Beecham Group Plc | Substituierte Thiazolidindionderivate |
| JPH05202042A (ja) * | 1992-01-24 | 1993-08-10 | Sankyo Co Ltd | 糖尿病性合併症治療剤 |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9611947D0 (en) * | 1996-06-07 | 1996-08-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US6277819B1 (en) * | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
| KR20000036035A (ko) * | 1996-09-12 | 2000-06-26 | 가와무라 요시부미 | 트로글리타존을 함유하는 글루타티온 환원효소 활성증강제 |
| WO1999025346A1 (en) * | 1997-11-19 | 1999-05-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Novel apoptosis inhibitors |
| AU2781899A (en) * | 1998-02-24 | 1999-09-15 | Trustees Of The University Of Pennsylvania, The | Use of a cardiac purinoceptor to effect cellular glucose uptake |
| AU4005299A (en) * | 1998-05-19 | 1999-12-06 | Regents Of The University Of California, The | Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis |
| US5968960A (en) * | 1999-01-14 | 1999-10-19 | The Regents Of The University Of California | Use of thiazolidinediones to ameliorate the adverse consequences of myocardial ischemia on myocardial function and metabolism |
-
1999
- 1999-07-19 MA MA25690A patent/MA26662A1/fr unknown
- 1999-07-20 PE PE1999000726A patent/PE20000881A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-21 WO PCT/GB1999/002358 patent/WO2000004889A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-07-21 DK DK99934911T patent/DK1098638T3/da active
- 1999-07-21 ES ES99934911T patent/ES2259839T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-21 SI SI9930889T patent/SI1098638T1/sl unknown
- 1999-07-21 EP EP99934911A patent/EP1098638B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-21 ID IDW20010151A patent/ID27850A/id unknown
- 1999-07-21 PL PL99345663A patent/PL345663A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-07-21 CA CA002338216A patent/CA2338216A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-21 EP EP04077992A patent/EP1523980A3/en not_active Withdrawn
- 1999-07-21 DE DE69930125T patent/DE69930125T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-21 BR BR9912144-1A patent/BR9912144A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-21 AR ARP990103577A patent/AR020614A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-21 GC GCP1999211 patent/GC0000173A/en active
- 1999-07-21 CZ CZ2001250A patent/CZ2001250A3/cs unknown
- 1999-07-21 KR KR1020017000924A patent/KR20010079550A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-07-21 AP APAP/P/2001/002033A patent/AP1416A/en active
- 1999-07-21 AU AU50535/99A patent/AU5053599A/en not_active Abandoned
- 1999-07-21 TR TR2001/00208T patent/TR200100208T2/xx unknown
- 1999-07-21 OA OA1200100021A patent/OA11583A/en unknown
- 1999-07-21 JP JP2000560882A patent/JP2002521325A/ja not_active Withdrawn
- 1999-07-21 SK SK102-2001A patent/SK1022001A3/sk unknown
- 1999-07-21 IL IL14074199A patent/IL140741A0/xx unknown
- 1999-07-21 DZ DZ990154A patent/DZ2854A1/xx active
- 1999-07-21 NZ NZ509175A patent/NZ509175A/en unknown
- 1999-07-21 CN CNB998089826A patent/CN1167416C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-21 HU HU0103870A patent/HUP0103870A3/hu unknown
- 1999-07-21 AT AT99934911T patent/ATE318588T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-21 TW TW092103470A patent/TW200307532A/zh unknown
- 1999-07-21 TW TW088112356A patent/TWI239836B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-21 CO CO99045729A patent/CO5060465A1/es unknown
- 1999-07-21 PT PT99934911T patent/PT1098638E/pt unknown
- 1999-07-21 EA EA200100164A patent/EA004772B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-18 NO NO20010293A patent/NO20010293L/no unknown
- 2001-02-14 BG BG105251A patent/BG105251A/xx unknown
-
2006
- 2006-05-12 CY CY20061100616T patent/CY1106078T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6613785B2 (en) | Use of glucose uptake enhancer for reducing post-ischemic injury of the heart | |
| ES2284212T3 (es) | Tratamiento de diabetes con tiazolidinadiona y metformina. | |
| KR100671918B1 (ko) | 티아졸리딘디온, 인슐린 분비촉진제 및 디구아니드를사용한 당뇨병의 치료 | |
| SK1022001A3 (en) | USE OF GLUCOSE UPTAKE ENHANCER FOR REDUCING POST-ISCHEMIC INJURYì (54) OF THE HEART | |
| SK1012001A3 (en) | Use of glucose uptake enhancer for reducing apoptosis | |
| US20040254229A1 (en) | Use of glucose uptake enhancer for reducing apoptosis | |
| CZ299801B6 (cs) | Farmaceutický prostredek s postupným uvolnováním a lécivo pro lécení diabetes mellitus typu 2 a stavu souvisejících s diabetes mellitus | |
| SK5322000A3 (en) | Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia | |
| AU2005202209A1 (en) | Use of glucose uptake enhancer for reducing post-ischemic injury of the heart | |
| ZA200100439B (en) | Use of glucose uptake enhancer for reducing postischemic injury of the heart. | |
| AU2768402A (en) | Use of glucose uptake enhancer for reducing apoptosis | |
| SK5312000A3 (en) | Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia | |
| MXPA00003634A (en) | Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia | |
| MXPA00003633A (en) | Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia | |
| CZ20024067A3 (cs) | Léčivo pro léčení nebo profylaxi srdeční rezistence na insulin | |
| CZ2000174A3 (cs) | Farmaceutický prostředek proti diabetů mellitus a stavům s ním spojeným |