CZ299801B6 - Farmaceutický prostredek s postupným uvolnováním a lécivo pro lécení diabetes mellitus typu 2 a stavu souvisejících s diabetes mellitus - Google Patents

Farmaceutický prostredek s postupným uvolnováním a lécivo pro lécení diabetes mellitus typu 2 a stavu souvisejících s diabetes mellitus Download PDF

Info

Publication number
CZ299801B6
CZ299801B6 CZ20011656A CZ20011656A CZ299801B6 CZ 299801 B6 CZ299801 B6 CZ 299801B6 CZ 20011656 A CZ20011656 A CZ 20011656A CZ 20011656 A CZ20011656 A CZ 20011656A CZ 299801 B6 CZ299801 B6 CZ 299801B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
release pharmaceutical
benzyl
methyl
ethoxy
Prior art date
Application number
CZ20011656A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20011656A3 (cs
Inventor
Benincosa@Lisa
Jusko@William
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10842389&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ299801(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ20011656A3 publication Critical patent/CZ20011656A3/cs
Publication of CZ299801B6 publication Critical patent/CZ299801B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Je popsán farmaceutický prostredek s postupným uvolnováním, ve forme dávkové jednotky a uzpusobený pro orální podávání, který krome nosice obsahuje 2až 12 mg 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli nebo solvátu a poskytuje koncentraci této slouceniny v plazme alespon 50 ng/ml behem casového období až 24 hodin. Farmaceutickýprostredek nachází použití pro výrobu léciva pro lécení diabetes mellitus typu 2 a stavu souvisejících s diabetes mellitus.

Description

Farmaceutický prostředek s postupným uvolňováním a léčivo pro léčení diabetes mellitus typu 2 a stavů souvisejících s diabetes mellitus
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutického prostředku s postupným uvolňováním a léčiva pro léčení diabetes mellitus typu 2 a stavů souvisejících s diabetes mellitus.
Posavad η í stav techniky
Evropská patentová přihláška publikačního čísla EP 0 306 228 se týká jistých thiazolídindionovýcli derivátů popsaných jako látky mající antihypcrglykemické a antihyperlipidemické účinky, i? Jistým zvláštním thiazolidindionem popsaným v EP 0 306 228 je 5—[4—[2 ýN-methyl-N-{2pyridyI)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidÍn-2,4-dion (dále jen ..sloučenina í). WO 94/05659 popisuje jisté solí sloučeniny 1 včetně maleátové soli v tam uvedeném příkladu 1.
Sloučenina I je příkladem třídy antihyperglykemiekých činidel známých jako „senzitizéry inzulinu. Obzvláště sloučenina I je thiazolidindionovým senzitizérem inzulínu.
Evropské patentové přihlášky publikačních čísel EP 0 008 203. EP 0 139421. EP 0 032 128, EP í) 428 312, EP 0 489 663, EP 0 155 845, EP 0 257 78 E EP 0 208 420. EP 0 177 353, EP 0 319 189, EP 0 332 331, EP 0 332 332, EP 0 528 734 a EP 0 508 740, mezinárodní patentové přihlášky publikačních čísel WO 92/18501, WO 93/02079 a WO 93/22445 a US patenty US 5 104 888 a US 5 478 852 také popisuji určité thiazolidindionové senzitizéry inzulínu.
Další řady sloučenin, o nichž se obecně uznává, že mají inzulín senzitizujíeí aktivitu, jsou sloučeniny, jež jsou představovány sloučeninami popsanými v mezinárodních patentových přihláš3<i káeh publikačních čísel WO 93/21166 a WO 94/01420. Tyto sloučeniny jsou zde označovány jako „cyklické senzitizéry' inzulínu, Příklady acyklických senzitizérů inzulínu jsou sloučeniny popsané v US patentu US 5 232 945 a mezinárodních patentových přihláškách publikačních čísel WO 92/03425 a WO 91/19702.
Příklady jiných senzitizérů inzulínu jsou sloučeniny popsané v evropské patentové přihlášce publikačního čísla EP 0 533 933, japonské patentové přihlášce publikačního čísla JP 05271204 a US patentu US 5 264 451.
Výše uvedené publikace jsou zde zahrnuty formou odkazu.
Nyní se překvapivě ukazuje, že lze stanovit určité plazmatické koncentrace anlidiabetického činidla. jako je sloučenina l, které poskytují účinnou kontrolu glykemie, ve skutečnosti optimální účinek na kontrolu glykémie. To tedy umožňuje optimalizaci dávkovacího režimu antidiabeliekého činidla pro daný dávkový interval. Byly nalezeny také farmaceutické prostředky, které pos45 kyt ují plazmatické koncentrace antidiabetického činidla, jako je sloučenina I, při těchto konkrétních koncentracích, zvláště po prodlouženou dobu.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek s postupným uvolňováním, ve formě dávkové jednotky a uzpůsobený pro orální podávání, jehož podstata spočívá v tom. že obsahuje 2 až 12 mg 5-[4-[2-(N-nielhyl-N“<2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin 2,4-dionu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo sol vát a jeho farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž
- 1 C7 299801 B6 dávková forma poskytuje koncentraci 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyndyl)amino> ethoxy]benzy !]thiazolidin-2,4-dionu v plazmě alespoň 50 ng/ml během časového období až 24 hodin.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek s postupným uvolňováním.
jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje 4 až 8 mg 5 [4-[2-(\-methyl-N-(2 -pyridy Ijarnino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sul nebo solvát.
Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek s postupným uvolňováním, jehož podstata spočívá v tím, že poskytuje koncentraci 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyriio dyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu v plazmě alespoň 50 ng/ml během časového období 16 hodin nebo poskytuje koncentraci 5-[4-[2-(N-methyl-N (2-pyridyl)amino)elhoxy]benzyl]thiazolidin-2.4-dionu v plazmě alespoň 50 ng/ml během časového období 12 hodin.
Výhodným provedením svrchu uvedeného vynálezu je farmaceutický prostředek s postupným i s uvolňováním, jehož podstata spočívá v tom, že poskytuje koncentraci 5-[4-[2-(N-mcthy l-N-(2pyrídyl)amino)etho\y]benzyl]thiazolidin 2,4-dionu v plazmě v rozmezí od 50 do 200 ng/ml.
s výhodou v rozmezí od 50 do 120 ng/ml, zvláště výhodně v rozmezí od 90 do 110 ng/ml.
Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek s postupným uvolňo20 váním, jehož podstata spočívá v tom, že je vc formě tablety nebo kapsle.
Jiným výhodným provedením svrchu uvedeného vynálezu je farmaceutický prostředek s postupným uvolňováním, jehož podstata spočívá v tom, že 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)elhoxy]benzyl]thiazolidin-2.4-dion je ve formě maleátové soli.
Předmětem tohoto vynálezu je laké použití farmaceutického prostředku s postupným uvolňováním, vymezeného výše. pro výrobu léčiva pro léčení diabetes mellitus typu 2 a stavů souvisejících s diabetes mellitus.
?o Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu v širších souvislostech. Další údaje jsou uváděny pro dokreslení celé šíře nalezeného řešení.
Podle jednoho aspektu tudíž předložený vynález umožňuje léčbu diabetů mellitus typu 2 a stavů spjatých s diabetem mellitus způsobem, jenž zahrnuje podávání člověku nebo savci, jímž není člověk, který to potřebuje, účinného netoxického množství sen/itizéru inzulínu, jako je sloučenina I. k poskytnutí plazmatické koncentrace senzitizéru inzulínu alespoň na prahové hladině spadající do rozmezí účinných plazmat ických koncentrací senzitizéru inzulínu (dále označované jako „prahová plazmatické koncentrace“).
ío Prahová plazmatické koncentrace je vhodně v rozmezí od 40 do 200 ng/ml. což zahrnuje koncentrace od 50 do 200 ng/ml, včetně od 50 do 120 ng/ml, od 60 do 120 ng/ml. od 90 do 110 ng/ml a od 95 do 105 ng/ml.
Vhodná minimální prahová plazmat i cká koncentrace (dále „minimální prahová plazmatická kon45 centrace“) je koncentrace SCsu příslušného senzitizéru inzulínu, což pro sloučen i nu I je v rozmezí od 40 do 65 ng/ml, vhodněji od 41,1 do 61,7 ng/ml, například 50 ng/ml nebo vhodněji 51,4 ng/ml.
Výhodná prahová plazmatická koncentrace (dále „výhodná prahová plazmatická koncentrace) je
5o dvojnásobkem koncentrace SCV», což pro sloučeninu í je v rozmezí od 80 do 130 ng/ml, vhodněji od 82,2 do 123,4 ng/ml, například 100 ng/ml nebo 102,8 ng/ml.
Při způsobu léčení je vhodné, když plazmatická koncentrace senzitizéru inzulínu zůstává v podstatě v rozmezí koncentrací od minimální prahové plazmatické koncentrace po výhodnou praho0
C7. 299801 Bó vou plazmatickou koncentraci, což pro sloučeninu 1 je v rozmezí od 40 do 130 ng/ml. vhodněji od 41,1 do 123,4 ng/ml, například 50 ng/ml do 100 ng/ml nebo od 51.4 ng/ml do 102.8 ng/ml.
Tento vynález se obzvláště vztahuje na léčby, kde plazmatická koncentrace senzitizéru inzulínu zůstává v podstatě v rozmezí koncentrací od minimální prahové plazmatické koncentrace po hladinu na výhodné prahové plazmatické koncentraci nebo nad ní, což pro sloučeninu I je v rozmezí od 40 ng/ml na hladinu 130 ng/ml nebo nad ni, vhodněji od 41,1 ng/ml na hladinu 123,4 ng/ml nebo nad ni. například od 50 ng/ml do 100 ng/ml nebo od 51,4 ng/ml na hladinu 102,8 ng/ml nebo nad ni.
Ve svc výhodné formě tento vynález poskytuje léčbu, kde plazmatická koncentrace senzitizéru inzulínu zůstává v podstatě na výhodné prahové plazmatické koncentrace nebo nad ní, což pro sloučeninu I je v podstatě na hladině 100 ng/ml nebo nad ní, obzvláště na hladině 102,8 ng/ml nebo nad ní.
Vhodným thiazolidindionovým senzitizérem inzulínu je sloučenina 1.
Jiné vhodné thiazolidindiony zahrnují 5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy 2,5,7,8-tetramethyl-2l Il-benzopyran-2-yl)metlioxy]ťeny!]methyl]-2,4-thiazoIidmdion (neboli troglitazon), 5—[4- [(I20 methyleyklohexyl)methoxyJbenzyI]thiazolidin-2,4-dion (neboli ciglitazon). 5-[4—[2—(5—cthy1~ pyrid-2-yl)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2.4- dion (neboli pioglitazon) a 5—[(2—benzyl 2.3-dihydrobenzopyran)—5-ylmethyl]thiazolidin-2.4-dion (neboli englitazon).
Obzvláštním thiazolidindionovým senzitizérem inzulínu je 5—[4—[2-(5—ethylpyrid 2-yl)ethoxy]25 benzyl]thiazolidin-2,4-dion (neboli pioglitazon).
Obzvláštním thiazolidindionovým senzitizérem inzulínu je 5-f[4-[(3,4-dihydro-6hydroxy-2.5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)methoxyjfenyl]methyl]-2.4-thiazolidindion (neboli troglitazon).
Pokud je senzitizérem inzulínu sloučenina l. obsahuje vhodně dávková jednotka od 2 do 12 mg nebo výhodné od 4 do 8 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.
Vhodné dávkové jednotky jiných senzitizéru inzulínu jsou uvedeny v publikacích zde zmíněných a zahrnují od 100 do 800 mg troglitazonu, jako je 200, 400, 600 nebo 800 mg, a pro pioglitazon od 5 do 50 mg, včetně od 10 do 40 mg. jako je 20, 30 nebo 40 mg a také včetně 15, 30 a 45 mg pioglita/onu.
Jak je uvedeno výše. léčba podle tohoto vynálezu se vhodně provádí podáváním farmaceutického prostředku senzitizéru inzulínu a jeho farmaceuticky přijatelného nosiče, kterýžto prostředek je upraven k poskytnutí plazmatické koncentrace senzitizéru inzulínu alespoň prahové plazmatické koncentrace senzitizéru inzulínu.
Vhodné prostředky s modifikovaným uvolňováním jsou prostředky se zpožděným, pulznim nebo prodlouženým uvolňováním.
V dalším aspektu tudíž tento vynález také poskytuje farmaceutický prostředek s modifikovaným uvolňováním obsahující senzitizér inzulínu a jeho farmaceuticky přijatelný nosič, kterýžto prostředek je upraven k poskytnutí plazmatické koncentrace senzitizéru inzulínu alespoň na prahové plazmatické koncentraci senzitizéru inzulínu, vhodné po prodlouženou dobu.
Vhodně je nosič upraven k poskytnutí plazmatické koncentrace senzitizéru inzulínu alespoň na prahové plazmatické koncentraci senzitizéru inzulínu.
- j CZ 299801 B6
Vhodně je modifikovaným uvolňováním prodloužené uvolňování, například poskytující účinné uvolňování aktivních činidel alespoň na prahovou plazmatickou koncentraci po dobu až 24 hodin.
Vhodné je modifikovaným uvolňováním pulzní uvolňování, například poskytující dva pulzy uvolnění aktivních činidel alespoň na prahovou plazmatickou koncentraci za 24 hodin.
fento vynález obzvláště zahrnuje prostředky upravené k poskytnutí plazmatieké koncentrace senzitizéru inzulínu, která zůstává v podstatě v rozmezí koncentrací od minimální prahové plazio matické koncentrace k výhodné plazmatieké koncentraci, to je pro sloučeninu I v rozmezí od 40 do 130 ng/ml, vhodněji od 41,1 do 123,4 ng/ml, například od 50 do 100 ng/ml nebo od 51,4 do
102,8 ng/ml.
Tento vynález také zahrnuje prostředky upravené k poskytnutí plazmatieké koncentrace senziti1? zéru inzulínu, která zůstává v podstatě na výhodné plazmatieké koncentraci nebo nad ní, to je pro sloučeninu 1 v podstatě na 100 ng/ml nebo výše, obzvláště v podstatě na 102,8 ng/ml nebo výše. Vhodně je prostředek prostředkem dávkové jednotky.
Vhodně se prahová pla/rnatieká koncentrace senzitizéru inzulínu udržuje nebo přesahuje po několik hodin, například 12, 16 nebo 24 hodin, na dávku senzitizéru inzulínu.
Vhodně je léčba taková, že prahová plazmatická koncentrace senzitizéru inzulínu se udržuje po prodlouženou dobu,
Má se za to, že senzitizér inzulínu, jako je sloučenina I, se podává ve farmaceuticky přijatelné formě, včetně farmaceuticky přijatelných derivátů, jako jsou jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery a solváty, jak je příhodné pro relevantní farmaceuticky aktivní činidlo. Má se za to, že všechny farmaceuticky přijatelné formy aktivních činidel jako takových spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny (1) zahrnuji soli popsané v EP 0 306 228 a ve WO 94/05659. Výhodnou farmaceuticky přijatelnou solí je maleát.
Vhodné farmaceuticky přijatelné solvátované formy sloučeniny (1) zahrnují solvátované formy popsané v EP 0 306 228 a ve WO 94/05659, obzvláště hydráty.
Sloučenina I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát, mohou být připraveny za použití známých způsobu, například způsobů popsaných v EP 0 306 228 a ve WO 94/05659. Poznatky EP 0 306 228 a WO 94/05659 jsou zde zahrnuty formou odkazu.
Sloučenina I může existovat v jedné z několika tautomerních forem, z nichž všechny jsou zahrnuty do pojmu sloučenina 1 jako jednotlivé tautomerní formy nebo jejich směsi. Sloučenina I obsahuje chirální atom uhlíku a tedy může existovat až ve dvou stereoizomemích formách, přičemž pojem sloučenina I zahrnuje všechny tyto izomerní formy, af už jako jednotlivé izomery nebo jako směsi izomerů, včetně raccmátů.
Senzitizéry inzulínu zde popsané se připraví podle známých postupů, například postupů popsa5o ných ve výše uvedených publikacích nebo ve standardních referenčních textech, jako je Britský lékopis a Lékopis Spojených států. Remingtonů Pharmaceutical Sciences (Mack Publíshing Co.), Martindalc The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press).
-4CZ 299801 B6
Pokud se zde použije, zahrnuje pojem „stavy spjaté s diabetem ty stavy, které jsou spjaty s prediabetiekým stavem, stavy spjaté s diabetem mellitus samotným a komplikace spjaté s diabetem mellitus.
Pokud sc zde použije, zahrnuje pojem „stavy spjaté s prediabetickým stavem“ stavy jakoje inzulínová rezistence, včetně dědičné inzulínové rezistence, zhoršenou glukózovou toleranci a hyperinzulinémii.
„Stavy spjaté s diabetem mellitus samotným zahrnují hyperglykémii. inzulínovou rezistenci. id včetně získané inzulínové rezistence, a obezitu. Další stavy spjaté s diabetem mellitus samotným zahrnují hypertenzi a kardiovaskulární chorobu, zvláště aterosklerózu a stavy spjaté s inzulínovou rezistencí. Stavy spjaté s inzulínovou rezistencí zahrnují póly cyst ieký ovariální syndrom a stero i dy navozenou inzulínovou rezistenci a těhotenský diabetes.
Pojem „stavy spjaté s diabetem mellitus zahrnuje chorobu ledvin, zvláště chorobu ledvin spjatou s diabetem typu 2. neuropatii a retinopatii.
Choroby ledvin spjaté s diabetem typu 2 zahrnují nefropatii, glomeruloneíritidu. glomerulární sklerózu, nefrotický syndrom hypersenzitivní nefrosklerózu a chorobu ledvin v konečném stavu.
Jak je zde používán, pojem „farmaceuticky přijatelný“ zahrnuje jak humánní, tak veterinární použití, například pojem „farmaceuticky přijatelný zahrnuje veterinárně přijatelnou sloučeninu.
Pokud se zde použije, pojem „koncentrace SCV odkazuje na plazmatickou koncentraci dané sloučeniny vyžadovanou k navození poloviny maxima účinku na plazmatickou glukózu nalaěno pro tuto sloučeninu.
K vyloučení pochybností - pokud se zde odkazuje na skalární množství, včetně množství v mg, sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě, skalární množství, na něž se odkazuje, je uvew děno s ohledem na sloučeninu I jako takovou, například 2 mg sloučeniny (1) ve formě maleátové soli jsou takové množství maleátovc soli, které obsahuje 2 mg sloučeniny (1).
Diabetem mellitus je výhodně diabetes typu 2.
Glykemieká kontrola se může charakterizovat za použití obvyklých postupů, například měřením obvykle používaného indexu glykemieké kontroly, jako jc plazmatická glukóza nalaěno nebo glykosylovaný hemoglobin (Hb Ale). Takovéto ukazatele se stanoví za použití standardní metodologie, například metodologie popsané v Tuescher A., Riehterich P., Sclieiz, med. Wschr., 101. 345 a 390 (1971) a ve Frank P„ „Monitoring the Diabetic patient with Glyeosylated Hemoglobin
Measurements. Clinieal products (1988).
Výhodně léčba podle tohoto vynálezu ovlivní zlepšení hladin konečných produktů pokročilé glykosilace (AGE), leptinu a sérových lipidu včetně celkového cholesterolu, cholesterolu KDE, cholesterolu LDL, včetně zlepšení jejich poměru, zvláště zlepšení sérových lipidů, včetně celko15 vého cholesterolu, cholesterolu HDL. cholesterolu LDL, včetně zlepšení jejich poměru.
Jak je ukázáno výše, aktivní léčiva způsobu podle tohoto vynálezu se výhodně podávají ve formě farmaceutického prostředku.
5o Obvykle jsou prostředky upraveny pro orální podání. Mohou však být upraveny pro jiné způsoby podání, například parenterální podání, sublingvální nebo transdermální podání.
Prostředky mohou být ve formě tablet, kapslí, prášků, granulí, pokroutek, čípků, rekonstitabilníeh prášku nebo kapalných prostředků, jako jsou orální nebo sterilní parenterální roztoky nebo sus55 penze.
- s CZ 299801 Bó
K získání konzistence pro podání je výhodné, když prostředek podle tohoto vynálezu je ve formě dávkové jednotky .
Formy dávkové jednotky pro orální podání mohou byl tablety a kapsle a mohou obsahovat obvyklé pomocné látky, jakojsou pojivá, plnidla, mazadla, klouzadla. dezintegranty a zvlhčovači látky,
Příklady poj i v zahrnují arabskou gumu, kyselinu alginovou, vápenatou sul karboxymethylcelulóio zy, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, dextráty, dextrin, dextrózu, ethylcelulózu, želatinu, kapalnou glukózu, gumu guar, hydroxyelhylcelulózu, hydroxypropylcehilózu. hydroxypropylmethylcelulózu. křemičitan horečnatohlinitý. maltodextrin. methyleelulózu, polymethakryláty, polyvinylpyrrolidon, předem želalinizovaný škrob, alginát sodný, sorbitol. škrob, sirup a tragant.
i? Příklady plniv zahrnují uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, vápenatou sůl karboxymethylcelulózy, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, slisovatelný cukr, cukrářský cukr. dextráty, dextrin dextrózu, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, hydrogenfosforečnan vápenatý, fruktózu, glyeerylpalmitostcarál. glycin, hydrogenovaný rostlinný olej typu I, kaolin, laktózu, kukuřičný škrob, uhličitan horečnatý, oxid horečnatý, maltodextrin, mannitol. mikro2ii krystalickou celulózu, polymethakryláty. chlorid draselný, práškovou celulózu, předem želatinizovaný škrob, chlorid sodný, sorbitol, škrob, cukrové kuličky, mastek, fosforečnan vápenatý a xylitol.
Příklady mazadel zahrnují stearát vápenatý, glycery Imonostearát, g ly cery I palní itostearát, stearát
2? horečnatý, mikrokrystalickou celulózu, benz.oát sodný, chlorid sodný, lauryisíran sodný, kyselinu stearovou. steary lumarát sodný a stearát zinečnatý.
Příklady klouzadel zahrnují koloidní oxid křemičitý, práškovou celulózu, troj křemičitan horečnatý, oxid křemičitý a mastek.
Příklady dezintegrantů zahrnují kyselinu alginovou, vápenatou sůl karboxymethylcelulózy, sodnou sul karboxymethylcelulózy, koloidní oxid křemičitý, sodnou sůl kroskarmelózy, krospovídon, gumu guar, křemičitan hořečnatohlinitý, mikrokrystalickou celulózu, methyleelulózu. polyvinylpyrrolidon. polakrilin draselný, předem želatinízovaný škrob, alginat sodný, lauryisíran sod55 ný. natriumglykolat škrobu.
Příkladem farmaceuticky přijatelného zvlhčovadla je lauryisíran sodný.
Tuhé orální přípravky se mohou připravit obvyklými postupy míšení, plnění nebo tabletování.
K distribuci aktivního činidla v těchto prostředcích, které obsahují velká množství plnidel se mohou využít postupy opakovaného míšení. Takové postupy jsou samozřejmé v oboru známy. Tablety mohou být potaženy způsoby dobře známými v obvyklé farmaceutické praxi, obzvláště enterickým potahem.
Orální kapalné prostředky mohou být vc formě například emulzí, sirupů nebo nálevů, nebo mohou být předloženy jako suchý produkt určený před použitím pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným nosičem, lakové kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přídavné látky, jako jsou suspendující činidla, například sorbitol. sirup, mcthylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza. karboxymcthylcelulóza, gel stearátu hlinitého a hydrogenované jedlé tuky. emulgátory.
například lecithin, monooleát sorbitanu, nebo arabská guma, nevodná vehikula, která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej a estery olejů, jako jsou estery glycerínu, propylenglykolu nebo ethylakoholu, konzervanty, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou, a pokud je to žádoucí, běžné příchutě nebo barviva.
-6CZ 299801 B6
Pro parenteráíní podání se za použití sloučeniny a sterilního vehikula připraví formy kapalné dávkové jednotky a v závislosti na použité koncentraci, může byl ve vehikulu bud’ suspendována nebo rozpuštěna. Při přípravě roztoků může být sloučenina rozpuštěna ve vodě pro injekci a před plněním do vhodné lahvičky nebo ampule a uzavřením sterilizována filtrací. Výhodně mohou být ve vehikulu rozpuštěna adjuvancia. jako lokální anestetikum, konzcrvancium a pufrovací činidlo. K posílení stability může být prostředek po plnění do lahvičky zni razen a voda odstraněna ve vakuu. Parenteráíní suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem, s tím rozdílem, že účinná sloučenina se ve vehikulu místo rozpuštění suspenduje, a že sterilizaci nelze provést filtrací. Sloučenina může být sterilizována tak, že se před suspendováním ve sterilním vehikulu vystaví působení ethylenoxidu. Výhodně je do prostředku zahrnut surfaktant nebo zvlhěovadlo. aby se usnadnilo rovnoměrné rozložení sloučeniny.
Jak je uvedeno, jsou prostředky výhodně ve formě dávkové jednotky v množstv í příhodném pro relevantní denní dávkování.
i?
Předložené léčby a prostředky mohou rovněž vedle senzitizéru inzulínu obsahovat jiná léčiva včetně jiných protidiabetiekých činidel, jako jsou sekretagoga inzulínu, biguanidová antihypergiykemická činidla a antihyperglykemická činidla působící jako inhibitory a-glukosidázy.
Při léčbě sc mohou léčiva podávat I- až 6-krát denně, vhodně 1 - nebo 2—krát za den. výhodně jedenkrát za den.
Prostředky mohou obsahovat od 0,1 % do 99 % hmotnostních, výhodně od 10 do 60 % hmotnostních, aktivního materiálu, v závislosti na způsobu podání,
Pokud je to požadováno, mohou prostředky být ve formě balení doprovozeného psanou nebo tištěnou informací o použití.
/působ, kterým se může stanovit prahová plazmatieká koncentrace, jako je koncentrace SC50. pro danou sloučeninu je následující:
1) napřed se získá průběh plazmatických koncentrací sloučeniny v čase, výhodně za použití dat získaných na lidech použitím standardních fannakokinelických kompartmentovýeh modelovacích postupů (například pro sloučeninu I odpovídají koncentrace jednokomparlmentovému modelu),
2) koncentrace sloučeniny předpovězené na základě modelu sc poté zanesou zpět do modelu a použijí ke stanovení změny plazmatických hladin glukózy nalačno po různých dávkách,
3) vztah mezi předpovězenými plazmatickými koncentracemi sloučeniny a hladinou glukózy nalačno se může vhodně stanovit za použití modelu nepřímé farmakologické odpovědi (model IV), například modelu, který je popsán v (Dayneka N. L„ GargV. a Jusko W. J..
Comparison of Four Basic Models of Indirect Pharmacodynamie Responses, J. of
Pharniacokineties and Biopharmaceuties, díl 21, ě. 4. (1993)). Tento model poskytuje odhady rychlosti vstupu glukózy' (Kin) a rychlosti výstupu (Kout), maximální stimulace výstupu glukózy (Smax), Hillova koeficientu (gama) a prahové plazmat ické koncentrace, jako je koncentrace SCs« (tj. koncentrace spjatá s polovinou maximální odpovědi), které mají být stanoveny pro danou sloučeninu. Tento způsob tvoří další část tohoto vynálezu.
Pro sloučeninu I je nezbytné počítat s časovým zpožděním mezi časem skutečného počátku dávkování (týden 0) a pozorovanou změnou glukózy nalačno. Tento faktor zpoždění se stanoví pomocí modelování pro každou dávkovou hladinu. Střední hodnota zpoždění napříč dávkovými hladinami pro sloučeninu 1 by la nalezena jako 292 hodin. Faktor zpoždění se začlení do modelu pro odvození glukózy nalačno s předpokladem, že první dávka léčiva se objeví pouze po čase vynuceném faktorem zpoždění. Má se zato. že pro tento model by byl vyžadován faktor zpoždění jako pro jiné thiazolidindionové senzitizéry inzulínu a že tento faktor bude v podstatě podobný
- 7 CZ 299801 B6 faktoru nalezenému pro sloučeninu 1. Může být také vyžadováno, aby faktory zpoždění pro jiné sloučeniny byly stanoveny za použití podobné metodologie, jaká je zde popsána.
Tento vynález také zahrnuje výše uvedený způsob, případně zahrnující krok zavedení faktoru zpoždění do modelu.
V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob výroby farmaceutického prostředku obsahujícího senzitizčr inzulínu a jeho farmaceuticky přijatelný nosič, kterýžto prostředek je upraven k poskytnutí plazmatické koncentrace senzitizéru inzulínu alespoň na prahové plazmatické konio centraci senzitizéru inzulínu, kterýžto způsob zahrnuje formulování senzitizéru inzulínu a farmaceuticky přijatelného nosiče k poskytnuli plazmatické koncentrace senzitizéru inzulínu alespoň na prahové plazmatické koncentraci senzitizéru inzulínu.
Vhodně je prostředek prostředkem s módi Ukovaným uvolňováním.
Vhodně je nosič upraven k poskytnuli plazmatické koncentrace senzitizéru inzulínu alespoň na prahové plazmatické koncentraci senzitizéru inzulínu.
Prostředky pro léčbu se vyrobí a formulují obvyklými postupy, jako jsou postupy popsané ve standardních referenčních textech, jako jc Britský lékopis a Lékopis Spojených států, Remingtonů Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmaeopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (např. viz 31, vydání, str. 341 a strany tam citované) a Hany s Cosmetieology (Eeonard Hill Books) nebo ve výše uvedených publikacích.
Prostředky s modifikovaným uvolňováním sc mohou formulovat příhodnými způsoby popsanými např. v sustained Rclcase Drug Dclivery Systems, redaktor Joe R. Robinson., díl 7. vydal Marcel Dekker pod názvem Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Čontrol led Drug Delivcry,
2. vydání, redigoval Joe Robinson a Vince Lee, Marcel Dekker, (1987) a „Drug Dclivery to the Gastrointestinal Tract, redaktoři J, G. Bardy. S. S. Davis a C. G. Wilson, rovněž s odkazem na texty jako je Britský lékopis a Lékopis Spojených států. Remingtonů Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmaeopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (např. viz 31, vydání, str. 341 a strany tam citované) a Harryů Cosmetieology (Eeonard Hill Books) nebo ve výše uvedených publikacích.
U prostředků nebo způsobů podle tohoto vynálezu ve výše uvedených dávkových rozmezích se neočekávají žádné toxikologické účinky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad
Earniakokinetické/farmakodynamieké modelování pro sloučeninu 1 u pacientů stižených diabc45 tem typu 2
Farmakokinetický/farmakodynamický model byl vyvinut k charakterizaci účinků sloučeniny I na koncentrace glukózy nalačno (FGP) u diabetických pacientů. Model byl vyvinut za použití střední hodnoty dat glukózy nalačno z fáze lil klinického zkoušení, které sestávalo ze srovnání placeba a 4 dávek/režimů sloučeniny I v uspořádání s paralelními skupinami s dobou trvání 26 týdnů. Vyhodnocenými dávkovými režimy byly: 4 mg jedenkrát denně. 2 mg dvakrát denně, 8 mg jedenkrát denně a 4 mg dvakrát denně.
-8CZ 299801 B6
Farmakokinetika sloučeniny I
Farmakokinetika sloučeniny 1 se popíše za použití jednokompartmentového modelu s orální absorpci s kinetikou prvního řádu, Individuální bayesiánské odhady pro orální elearance a distri5 huční objem sloučeniny 1 se předpoví pro každého pacienta ve stejné fázi III klinického zkoušení za použití odhadů populačního parametru (předchozí) z analýzy populační farmakokínetiky fáze I. Profily střední hodnoty koncentrace v čase (Cp) pro každý režim pro použití při farmakodynamickém modelování se předpoví za použití hodnot střední hodnoty post hoc orální elearance (2,68 l/h) a distribučního objemu (15,4 I) u získaných ode všech pacientů (Obr, 1).
io
Farrnakodvnamika sloučeniny I
Modifikovaný model IV nepřímé odpovědi (Dayneka a kol., 1993) se vyvine za použití farmakokinetik sloučeniny I jako řídicí síly zmčny glukózy nalačno po různých dávkách sloučeniny 1. i? Zkouška modelování se provede za použití ADAPT II, Release 4 (D'Argenio a Schumitzky,
1979).
Za nepřítomnosti sloučeniny 1 se hladiny plazmatícké glukózy řídí tvorbou (km) a spotřebou (k01li). Působení sloučeniny I se popíše jako stimulace (S(n) spotřeby plazmatícké glukózy (k,H11), 20 popsaná v textu jako snížení glukózy nalačno (dFPG) (rovnice 1). Slim představuje maximální stimulaci, SC5() je koncentrace sloučeniny I spjatá s polovinou maximální stimulace a γ představuje parametr sigmoidicity u funkce Hillova typu (rovnice 2).
dFGP
- = kin - kout . S(t, . FPG rovnice 1 dt kde
Smax ·
Sm = 1 + --- rovnice 2
SCY50 + CYp
Profily středních hodnot plazmatícké glukózy nalačno z období 6 týdnů před podáváním dávek (čas 0) po dobu 26 týdnů léčby 5 léčených skupin jsou uvedeny na obr.2. Fannakokinctický/fannakodynamický model přibližuje celou povahu odpovědi plazmatícké glukózy nalačno po dobu trvání studie, jak je doloženo těsnou shodou mezi pozorovanými a před povezeným i kon30 centracemi plazmatícké glukózy nalačno (obr. 2). Do modelu se zahrne odhadovaná doba zpoždění (292 hodin) mezi první dávkou a nástupem odpovědi. Doba zpoždění umožňuje, aby model popsal pomalý nástup účinku sloučeniny 1 pozorovaný během prvních 4 týdnů podávání dávek.
Přizpůsobené koncentrace plazmatícké glukózy v rovnovážném stavu odrážejí rozdíl v odpovědi na různé celkové denní dávky stejně jako na různé dávkovači frekvence (tj. jedenkrát oproti dvakrát denně) (obr. 2). Odhadované hodnoty farmakodynamiekých parametrů jsou ukázány v tabulce uvedené dále . o.
Parametr Odhad cv %
kjr;, mg/dl FPG
za hodinu 0,54 4,5
Parametr Odhad CV %
koutt h 0,0023 4,5
0,44 7,1
SC:-lCi 51,4 10,7
7 3,1 36,6
Na základe těchto dat hodnota Sniax modelu naznačuje maximální snížení glukózy na I ač no 160 mg/dl.
Ačkoliv při dávkování sloučeniny I jedenkrát denně jsou evidentní klinicky významná snížení glykěmie, pozorování studie 024, že dávkování dvakrát denně má sklon k větší účinnosti než dávkování jedenkrát denně, může být vysvětleno rozdíly v profilech končen trace-čas sloučeniny I ve všech těchto dávkovačích režimech. Po podávání 4 mg dvakrát denně zůstává koncentrátu ce sloučeniny nad SC5o přibližně 21 hodin ve srovnání s pouze 14 hodinami po dávkování 8 mg jedenkrát denně (obr. I).
Závěr
Rozdílné účinky na snížení glukózy nalaěno po dávkování jedenkrát denně oproti dávkování dvakrát denně jsou dobře popsány pomocí farmakokinct ickcho/farmakodynam ického modelu.
Odkazy
2o EEArgenio, D. Z., a Schumitzky, A., A Program Package for Simulation and Parameter Estimation in Pharmacokinetics, Computer programy in Biomedicine, 9. 115 - 1134 (1979).
Davncka, N. L„ Oarg V. a Jusko W, J., Comparison of Four Basic Models of Indireet Pharmacodynamic Responses, J. of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, díl 21, (4). (1993)).
Výše uvedený popis a příklady plně popisují, jak sloučeniny podle tohoto vynálezu vyrobit a použít. Předložený vynález však není omezen na jednotlivá ztělesnění zde výše popsaná, ale zahrnuje všechny jejich modifikace které spadají do rozsahu následujících patentových nároků.
Různé odkazy na časopisy, patenty a jiné publikace, které jsou zde citovány zahrnují stav tcchni3u ky a jsou zde zahrnuty' formou odkazu, jako kdyby byly uvedeny ve své celistvosti.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek s postupným uvolňováním, ve formě dávkové jednotky a uzpůsobený pro orální podávání, vyznačující se t í m , že obsahuje 2 až 12 mg 5-[4-[2—(N~ methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a jeho farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž dávková forma poskytuje id koncentraci 5 -[4-[2-(N-rnethyl-N-(2-pyridyl)amino)cthoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu v plazmě alespoň 50 ng/ml během časového období až 24 hodin.
  2. 2. Farmaceutický prostředek s postupným uvolňováním podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že obsahuje 4 až 8 mg 5—[4--[2—(N—metliyl--N—(2—pyridyl)an-iino)ethoKy]benzyl]thiaz.oliI? din-2,4-dionu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.
  3. 3. Farmaceutický prostředek s postupným uvolňování podle nároku I. vyznačující se tím, že poskytuje koncentrací 5~[4-[2 {N-methyl-N (2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2.4-dionu v plazmě alespoň 50 ng/ml během časového období 16 hodin.
  4. 4. Farmaceutický prostředek s postupným uvolňováním podle nároku I,vyznačuj ící se tí m . že poskytuje koncentraci
  5. 5-pt-p-tN-rnetliyl-N-^-pyridyOaniinojethoxyjbenzyljthiazolidin- 2.4-dionu v plazmě alespoň 50 ng/ml během časového období 12 hodin.
    25 5. Farmaceutický prostředek s postupným uvolňováním podle jakéhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že poskytuje koncentraci 5-[4-[2-{N™methy I- N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolídin-2,4-dionu v plazme v rozmezí od 50 do 200 ng/ml.
  6. 6. Farmaceutický prostředek s postupným uvolňováním podle nároku 5, vyznačující se
    30 tím, že poskytuje koncentraci 5 [4-[2-(N-inelhyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]bcnzyl]thiazolidin 2.4-dionu v plazmě v rozmezí od 50 do 120 ng/ml.
  7. 7. Farmaceutický prostředek s postupným uvolňováním podle nároku 5. v y z n a č u j í c í se tím, že poskytuje koncentraci 5—[4—[2 (N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazo35 lidin 2.4-dionu v plazmě v rozmezí od 90 do 110 ng/ml.
  8. 8. Farmaceutický prostředek s postupným uvolňováním podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že je ve formě tablety nebo kapsle.
    40
  9. 9. Farmaceutický prostředek s postupným uvolňováním podle jakéhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)arnmo)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2.4-dion je ve formě maleátové soli.
  10. 10. Použití farmaceutického prostředku s postupným uvolňováním podle jakéhokoli zpředchá45 zejících nároků, pro výrobu léčiva pro léčení diabetes mellitus typu 2 a stavů souvisejících s diabetes mellitus.
CZ20011656A 1998-11-12 1999-11-12 Farmaceutický prostredek s postupným uvolnováním a lécivo pro lécení diabetes mellitus typu 2 a stavu souvisejících s diabetes mellitus CZ299801B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9824893.3A GB9824893D0 (en) 1998-11-12 1998-11-12 Novel method of treatment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20011656A3 CZ20011656A3 (cs) 2002-06-12
CZ299801B6 true CZ299801B6 (cs) 2008-11-26

Family

ID=10842389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011656A CZ299801B6 (cs) 1998-11-12 1999-11-12 Farmaceutický prostredek s postupným uvolnováním a lécivo pro lécení diabetes mellitus typu 2 a stavu souvisejících s diabetes mellitus

Country Status (40)

Country Link
EP (2) EP1759698A1 (cs)
JP (1) JP2003521455A (cs)
KR (2) KR20010080440A (cs)
CN (3) CN101244062A (cs)
AP (2) AP2005003432A0 (cs)
AR (2) AR029149A1 (cs)
AT (1) ATE366573T1 (cs)
AU (1) AU768303B2 (cs)
BG (2) BG110061A (cs)
BR (1) BR9915284A (cs)
CA (1) CA2350425C (cs)
CO (1) CO5150158A1 (cs)
CY (1) CY1106892T1 (cs)
CZ (1) CZ299801B6 (cs)
DE (1) DE69936533T2 (cs)
DK (1) DK1135128T3 (cs)
DZ (1) DZ2938A1 (cs)
EA (2) EA200700968A1 (cs)
ES (1) ES2289833T3 (cs)
GB (1) GB9824893D0 (cs)
HK (1) HK1041202B (cs)
HR (1) HRP20010344B1 (cs)
HU (1) HUP0104262A3 (cs)
IL (1) IL143088A0 (cs)
MA (1) MA26759A1 (cs)
MY (1) MY128347A (cs)
NO (1) NO328391B1 (cs)
NZ (1) NZ527132A (cs)
OA (1) OA12193A (cs)
PE (1) PE20001239A1 (cs)
PL (1) PL349421A1 (cs)
PT (1) PT1135128E (cs)
RS (1) RS50130B (cs)
SK (1) SK286357B6 (cs)
TR (1) TR200101348T2 (cs)
TW (1) TWI234456B (cs)
UA (1) UA79730C2 (cs)
UY (2) UY25797A1 (cs)
WO (1) WO2000027341A2 (cs)
ZA (1) ZA200103793B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY125516A (en) 1999-11-16 2006-08-30 Smithkline Beecham Plc Novel composition based on thiazolidinedione and metformin and use
US20050107450A1 (en) * 2001-12-21 2005-05-19 Brown Kathleen K. Dosing regimen for ppar-gamma activators
WO2012074375A1 (en) * 2010-12-01 2012-06-07 N.V. Nutricia Prevention or treatment of overweight and obesity in type 2 diabetic patients

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5002953A (en) * 1987-09-04 1991-03-26 Beecham Group P.L.C. Novel compounds
WO1994005659A1 (en) * 1992-09-05 1994-03-17 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US5457109A (en) * 1993-09-15 1995-10-10 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5506245A (en) * 1992-10-12 1996-04-09 Adir Et Compagnie Thiazolidinedione compounds
US5708012A (en) * 1995-04-28 1998-01-13 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS5697277A (en) * 1980-01-07 1981-08-05 Takeda Chem Ind Ltd Thiazolidine derivative
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US4582839A (en) * 1984-03-21 1986-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2,4-thiazolidinediones
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
JPH06779B2 (ja) * 1985-06-10 1994-01-05 武田薬品工業株式会社 チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
US4812570A (en) * 1986-07-24 1989-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing thiazolidinedione derivatives
US4791125A (en) * 1987-12-02 1988-12-13 Pfizer Inc. Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents
WO1989008650A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
WO1989008651A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
GB8919417D0 (en) * 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
WO1991007107A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
JPH0469331A (ja) * 1990-07-10 1992-03-04 Asahi Chem Ind Co Ltd 徐放性エマルジョン製剤
JP2572673B2 (ja) * 1990-07-25 1997-01-16 エスエス製薬株式会社 徐放性錠剤
JPH04210683A (ja) * 1990-12-06 1992-07-31 Terumo Corp チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬
US5183823A (en) * 1991-04-11 1993-02-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents
FR2680512B1 (fr) * 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0601001B1 (en) * 1991-08-26 1997-04-16 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Liquid food product containing 3-guanidinopropionic acid
US5478853A (en) * 1992-10-12 1995-12-26 Adir Et Compagnie Thazolidinedione compounds
CA2115587A1 (en) * 1993-02-18 1994-08-19 Hayato Kihara Styrene copolymers, polystyrene compositions, processes for producing styrene copolymers, and injection-molded articles
DE4317320A1 (de) * 1993-05-25 1994-12-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel
AU679572B2 (en) * 1993-09-15 1997-07-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of NIDDM
US5902726A (en) * 1994-12-23 1999-05-11 Glaxo Wellcome Inc. Activators of the nuclear orphan receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma
US5859037A (en) * 1997-02-19 1999-01-12 Warner-Lambert Company Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes
US6011049A (en) * 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5002953A (en) * 1987-09-04 1991-03-26 Beecham Group P.L.C. Novel compounds
WO1994005659A1 (en) * 1992-09-05 1994-03-17 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US5506245A (en) * 1992-10-12 1996-04-09 Adir Et Compagnie Thiazolidinedione compounds
US5457109A (en) * 1993-09-15 1995-10-10 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5478852A (en) * 1993-09-15 1995-12-26 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5708012A (en) * 1995-04-28 1998-01-13 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus

Also Published As

Publication number Publication date
NO20012301L (no) 2001-07-09
DK1135128T3 (da) 2007-11-05
CN101244062A (zh) 2008-08-20
CA2350425C (en) 2009-06-02
NZ527132A (en) 2005-01-28
EA200700968A1 (ru) 2008-06-30
IL143088A0 (en) 2002-11-10
HUP0104262A3 (en) 2003-06-30
KR20070048279A (ko) 2007-05-08
EP1135128A4 (en) 2003-07-16
HUP0104262A2 (en) 2002-08-28
BG110061A (bg) 2008-12-30
UY25797A1 (es) 2000-12-29
CA2350425A1 (en) 2000-05-18
NO328391B1 (no) 2010-02-08
YU37401A (sh) 2005-07-19
HRP20010344B1 (en) 2008-02-29
GB9824893D0 (en) 1999-01-06
AP2005003432A0 (en) 2005-12-31
AR029149A1 (es) 2003-06-18
ATE366573T1 (de) 2007-08-15
CN1354661A (zh) 2002-06-19
SK286357B6 (sk) 2008-08-05
EA200100539A1 (ru) 2001-12-24
EA009192B1 (ru) 2007-12-28
EP1759698A1 (en) 2007-03-07
HK1041202B (zh) 2007-10-05
CO5150158A1 (es) 2002-04-29
PL349421A1 (en) 2002-07-29
UA79730C2 (en) 2007-07-25
EP1135128B1 (en) 2007-07-11
PT1135128E (pt) 2007-10-12
ES2289833T3 (es) 2008-02-01
DE69936533T2 (de) 2008-03-13
TR200101348T2 (tr) 2002-02-21
DZ2938A1 (fr) 2004-03-15
AR029317A1 (es) 2003-06-25
HK1041202A1 (en) 2002-07-05
WO2000027341A2 (en) 2000-05-18
JP2003521455A (ja) 2003-07-15
PE20001239A1 (es) 2000-12-24
EP1135128A2 (en) 2001-09-26
MA26759A1 (fr) 2004-12-20
HRP20010344A2 (en) 2002-06-30
MY128347A (en) 2007-01-31
CZ20011656A3 (cs) 2002-06-12
TWI234456B (en) 2005-06-21
ZA200103793B (en) 2002-06-05
AU1719600A (en) 2000-05-29
BG65577B1 (bg) 2009-01-30
UY25801A1 (es) 2000-08-21
CY1106892T1 (el) 2012-01-25
KR20010080440A (ko) 2001-08-22
WO2000027341A3 (en) 2000-09-08
CN1235586C (zh) 2006-01-11
SK6422001A3 (en) 2001-12-03
BG105569A (en) 2002-01-31
AP1580A (en) 2006-02-24
CN1771943A (zh) 2006-05-17
NO20012301D0 (no) 2001-05-10
OA12193A (en) 2006-05-09
DE69936533D1 (de) 2007-08-23
RS50130B (sr) 2009-03-25
BR9915284A (pt) 2002-02-13
AU768303B2 (en) 2003-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100666591B1 (ko) 티아졸리딘디온 및 메트포르민을 사용한 당뇨병의 치료
US20070275063A1 (en) Sustained release pharmaceutical compositions and methods of treatment using the same
JP2005213273A (ja) チアゾリジンジオン、インスリン分泌促進薬およびジグアニドを用いる糖尿病の治療
JP2005247865A (ja) チアゾリジンジオンおよびスルホニル尿素を用いる糖尿病の治療
CZ299801B6 (cs) Farmaceutický prostredek s postupným uvolnováním a lécivo pro lécení diabetes mellitus typu 2 a stavu souvisejících s diabetes mellitus
KR20010013845A (ko) 티아졸리딘디온 및 알파-글루코시다제 억제제를 사용한당뇨병의 치료
AU2005200702A1 (en) Novel method of treatment
CZ20001298A3 (cs) Léčivo pro léčení hyperglykémie a farmaceutický prostředek s obsahem sensitizéru inzulinu
MXPA01004853A (en) Novel method of treatment
AU2007249132A1 (en) Novel method of treatment
HRP20000255A2 (en) Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia
MXPA00003634A (en) Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia
CZ2000174A3 (cs) Farmaceutický prostředek proti diabetů mellitus a stavům s ním spojeným
MXPA00003633A (en) Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111112