EA009192B1 - Способ лечения сахарного диабета типа 2 - Google Patents

Способ лечения сахарного диабета типа 2 Download PDF

Info

Publication number
EA009192B1
EA009192B1 EA200100539A EA200100539A EA009192B1 EA 009192 B1 EA009192 B1 EA 009192B1 EA 200100539 A EA200100539 A EA 200100539A EA 200100539 A EA200100539 A EA 200100539A EA 009192 B1 EA009192 B1 EA 009192B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
concentration
pharmaceutically acceptable
plasma
insulin
Prior art date
Application number
EA200100539A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100539A1 (ru
Inventor
Лиза Бенинкоса
Уилльям Джаско
Original Assignee
Смитклайн Бичам Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10842389&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA009192(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Смитклайн Бичам Корпорейшн filed Critical Смитклайн Бичам Корпорейшн
Publication of EA200100539A1 publication Critical patent/EA200100539A1/ru
Publication of EA009192B1 publication Critical patent/EA009192B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Способ лечения сахарного диабета 2 типа и состояний, связанных с сахарным диабетом, при этом способ включает в себя введение нуждающемуся в этом человеку или млекопитающему другого вида эффективного нетоксичного количества инсулинового сенсибилизатора таким образом, чтобы обеспечить концентрацию инсулинового сенсиблизатора в плазме крови, по меньшей мере, на пороговом уровне ("пороговая концентрация в плазме крови") в пределах интервала эффективных уровней инсулинового сенсибилизатора в плазме крови.

Description

Данное изобретение относится к новому способу лечения, в частности, к способу лечения сахарного диабета 2 типа и состояний, связанных с сахарным диабетом.
Европейская патентная заявка, номер публикации 0306228, относится к некоторым производным тиазолидиндиона, обладающих, как описано, противогипергликемической и гиполипидемической активностью. Один из конкретных тиазолидиндионов, описанный в ЕР 0306228, представляет собой 5-[4-[2(М-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (в дальнейшем - «соединение (I)»). В №094/05659 описаны некоторые соли соединения (I), включая соль малеиновой кислоты в примере 1.
Соединение (I) является примером класса противогипергликемических агентов, известных как «инсулиновые сенсибилизаторы». В частности, соединение (I) представляет собой тиазолидиндионовый инсулиновый сенсибилизатор.
В европейских патентных заявках, номера публикаций 0008203, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740; международных патентных заявках, номера публикаций 92/18501, 93/02079, 93/22445 и патентах Соединенных Штатов под номерами 5104888 и 5478852 также описаны некоторые тиазолидиндионовые инсулиновые сенсибилизаторы.
Другим рядом соединений, по общему признанию, обладающих инсулиновой сенсибилизирующей активностью, являются соединения, типичными представителями которых являются соединения, описанные в международных патентных заявках под номерами публикаций №093/21166 и №094/01420. В настоящем описании эти соединения называют «циклическими инсулиновыми сенсибилизаторами». Другими примерами ациклических инсулиновых сенсибилизаторов являются сенсибилизаторы, описанные в патенте Соединенных штатов под номером 5232945 и международных патентных заявках, номера публикаций №092/03425 и №091/19702.
Примерами других инсулиновых сенсибилизаторов являются сенсибилизаторы, описанные в европейской патентной заявке, номер публикации 0533933, японской публикации патентной заявки под номером 05271204 и патенте Соединенных Штатов под номером 5264451.
Вышеуказанные публикации включены в настоящее описание в виде ссылки.
В настоящее время, неожиданно было обнаружено, что можно измерить определенные концентрации в плазме крови противодиабетического агента, например соединения (I), обеспечивающего эффективную профилактику гликемии, действительно оптимизирующее профилактику гликемии.
Следовательно, это дает возможность оптимизировать режим дозировки противодиабетического агента для конкретного интервала доз. Фармацевтические композиции, которые обеспечивают концентрации в плазме крови противодиабетического агента, такого как соединение (I), на уровне этих определенных концентраций, особенно в течение длительного периода времени, также рассматриваются в данном изобретении.
Соответственно, в первом аспекте настоящее изобретение предоставляет собой способ лечения сахарного диабета 2 типа и состояний, связанных с сахарным диабетом, при этом способ включает в себя введение нуждающемуся в этом человеческому или млекопитающему животному эффективного нетоксичного количества инсулинового сенсибилизатора, такого как соединение (I), для обеспечения в плазме крови концентрации инсулинового сенсибилизатора, по меньшей мере, на пороговом уровне в пределах интервала эффективных уровней инсулинового сенсибилизатора в плазме крови (называемого в дальнейшем «пороговая концентрация в плазме крови»).
Пороговая концентрация в плазме крови, подходящим образом, заключена в интервале от 40 до 200 нг/нл, от 50 до 200 нг/мл включительно, от 50 до 120 нг/нл включительно, от 60 до 120 нг/мл, от 90 до 110 нг/мл, или от 95 до 105 нг/мл.
Подходящий минимум пороговой концентрации в плазме крови (в дальнейшем «минимальная пороговая концентрация в плазме крови») 8С60 представляет собой концентрацию конкретного инсулинового сенсибилизатора, которая для соединения (I) заключена в интервале от 40 до 65 нг/мл, более предпочтительно от 41,1 до 61,7 нг/мл, например 50, или более предпочтительно 51,4 нг/мл.
Предпочтительная пороговая концентрация в плазме крови (в дальнейшем «предпочтительная пороговая концентрация в плазме крови») составляет двойную концентрацию 8С50, которая для соединения (I) заключена в интервале от 80 до 130 нг/мл, более предпочтительно от 82,2 до 123,4, например 100 нг/мл или 102,8 нг/мл.
Кроме того, в изобретении отдельно рассмотрены способы лечения, при которых концентрация инсулинового сенсибилизатора остается в основном в интервале концентраций от пороговой концентрации в плазме крови до уровня, составляющего или превышающего предпочтительную пороговую концентрацию в плазме крови, то есть для соединения (I) - в интервале от 50 нг/мл до уровня, составляющего или превышающего 130 нг/мл, более предпочтительно от 50 нг/мл до уровня, составляющего, или превышающего 123,4 нг/мл, например от 50 до 100 нг/мл, или от 51,4 нг/мл до уровня, составляющего или превышающего 102,8 нг/мл.
В своем предпочтительном варианте изобретение обеспечивает лечение, при котором концентрация инсулинового сенсибилизатора в плазме крови остается в основном на уровне предпочтительной пороговой концентрации в плазме крови или превышает её, то есть для соединения (I) - в основном на уровне,
- 1 009192 равном или превышающем 100 нг/мл, в частности, в основном на уровне, равном или превышающем 102,8 нг/мл.
Подходящим тиазолидиндионовым инсулиновым сенсибилизатором является соединение (I).
Другие тиазолидиндионовые инсулиновые сенсибилизаторы включают в себя 5-[[4-[(3,4-дигидро-6гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (или троглитазон), 5-[4-[(1-метилциклогексил)метокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или циглитазон), 5-[4-[2(5-этилпиридин-2-ил)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или пиоглитазон), или 5-[(2-бензил-2,3дигидробензопиран)-5-илметил]тиазолидин-2,4-дион (или энглитазон).
Особенным тиазолидиндионовым инсулиновым сенсибилизатором является 5-[4-[2-(5этилпиридин-2-ил)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или пиоглитазон).
Особенным тиазолидиндионовым инсулиновым сенсибилизатором является 5-[[4-[(3,4-дигидро-6гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1 -бензопиран-2-ил)метокси] фенил]метил] -2,4-тиазолидиндион (или троглитазон).
В случае, когда инсулиновым сенсилибизатором является соединение (I), унифицированная доза предпочтительно содержит от 2 до 12 или - предпочтительно от 4 до 8 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме.
Подходящими унифицированными дозировками других инсулиновых сенсибилизаторов являются дозировки, указанные в отмеченных в настоящем описании публикациях, и содержат от 100 до 800 мг троглитазона, например 200, 400, 600 или 800 мг, а в случае пиоглитазона - от 5 до 50 мг, от 10 до 40 мг включительно, например 20, 30 или 40 мг, и также 15, 30 и 45 мг пиоглитазона включительно.
Как указано выше, лечение в соответствии с данным изобретением предпочтительно осуществляют путем введения фармацевтической композиции инсулинового сенсибилизатора, приспособленной таким образом, чтобы обеспечить в плазме крови концентрацию инсулинового сенсибилизатора, по меньшей мере, на уровне пороговой концентрации инсулинового сенсибилизатора в плазме крови.
Соответственно, в изобретении также описана фармацевтическая композиция, содержащая инсулиновый сенсибилизатор и его фармацевтически приемлемый носитель, при этом указанная композиция приспособлена для обеспечения в плазме крови концентрации инсулинового сенсибилизатора по меньшей мере на уровне пороговой концентрации инсулинового сенсибилизатора в плазме крови, предпочтительно в течение продолжительного периода времени.
Подходящими композициями с модифицированным высвобождением являются композиции с замедленным, импульсным или продолжительным высвобождением.
Соответственно, в изобретении также описаны фармацевтические композиции с модифицированным высвобождением, содержащие инсулиновый сенсибилизатор и его фармацевтически приемлемый носитель, причем композиция приспособлена для обеспечения концентрации инсулинового сенсибилизатора в плазме крови, по меньшей мере, на уровне пороговой концентрации инсулинового сенсибилизатора в плазме крови, соответствующим образом, в течение продолжительного периода времени.
Носитель соответствующим образом приспособлен для обеспечения концентрации инсулинового сенсибилизатора в плазме крови, составляющей, по меньшей мере, пороговую концентрацию в плазме крови.
Соответственно, модифицированное высвобождение представляет собой продолжительное высвобождение, например, обеспечивающее эффективное высвобождение активных агентов, по меньшей мере, при пороговой концентрации в плазме крови в течение периода вплоть до 24 ч.
Соответственно, модифицированное высвобождение представляет собой импульсное высвобождение, например, обеспечивающее два импульса высвобождения активных агентов, по меньшей мере, при пороговой концентрации в плазме крови в течение периода вплоть до 24 ч.
В изобретении, в частности, рассмотрены композиции, приспособленные для обеспечения концентрации инсулинового сенсибилизатора в плазме крови, которые остаются в основном на уровне предпочтительной пороговой концентрации в плазме крови или превышают её, то есть, для соединения (I) - в основном на уровне, равном или превышающем 100 нг/мл, в частности, главным образом на уровне, равном или превышающем 102,8 нг/мл.
Соответствующим образом, композиция является композицией унифицированной дозы.
Соответственно, пороговую концентрацию инсулинового сенсибилизатора в плазме крови поддерживали или превышали её в течение нескольких часов, например 12, 16 или 24 ч, дозой инсулинового сенсибилизатора.
Соответственно, лечение является таким, что пороговую концентрацию инсулинового сенсибилизатора в плазме крови поддерживают или превышают её в течение продолжительного периода времени.
Следует понимать, что инсулиновый сенсибилизатор, такой как соединение (I), вводят в фармацевтически приемлемой форме, включая фармацевтически приемлемые производные, например фармацевтически приемлемые соли этого соединения, сложные эфиры и сольваты в качестве подходящего значимого фармацевтически активного агента. Следует понять, что все фармацевтически приемлемые формы активных агентов сами по себе включены в данное изобретение.
Подходящие фармацевтически приемлемые солевые формы соединения (I) включают в себя формы,
- 2 009192 описанные в ЕР 0306228 и ^094/05659. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является малеат.
Подходящие фармацевтически приемлемые сольватные формы соединения (I) включают в себя формы, описанные в ЕР 0306228 и \У094/05659. в частности, гидраты.
Соединение (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или его фармацевтически приемлемый сольват можно получить, используя известные способы, например, способы, описанные в ЕР 0306228 и \У094/05659. Содержание ЕР 0306228 и \У094/05659 включено в настоящее описание в виде ссылки.
Соединение (I) может существовать в одной из нескольких таутомерных форм, которые все входят в термин соединение (I) как индивидуальные таутомерные формы или как их смеси. Соединение (I) содержит хиральный атом углерода и, следовательно, способно иметь вплоть до двух стереоизомерных форм, при этом термин соединение (I) включает в себя все эти изомерные формы, будь то индивидуальные изомеры или смеси изомеров, включая рацематы.
Упомянутые в настоящем описании инсулиновые сенсибилизаторы получают согласно известным способам, например, способам, которые описаны в вышеупомянутых публикациях, или в стандартной цитируемой литературе, например, Вгй18Й апб и8 Рйагтасорое1а8, РсттЦоп'х Рйагтасеибса1 8с1спсс5 (Маск РиЫщЫид Со.), Магйиба1е Тйе Ех1га Рйагтасорое1а (ковбои, Тйе Рйагтасеибса1 Рге§8).
При использовании в настоящем описании термин «состояния, связанные с диабетом» включает в себя такие состояния, которые связаны с преддиабетическим состоянием, состояния, связанные непосредственно с сахарным диабетом, и осложнения, связанные с сахарным диабетом.
При использовании в настоящем описании термин «состояния, связанные с преддиабетическим состоянием» включает в себя такие состояния как устойчивость к инсулину, включая наследственную устойчивость к инсулину, сниженную толерантность к глюкозе и гиперинсулинемию.
«Состояния, связанные непосредственно с сахарным диабетом» включают в себя гипергликемию, устойчивость к инсулину, включая приобретенную устойчивость к инсулину и ожирение. Кроме того, состояния, связанные непосредственно с сахарным диабетом, включают в себя гипертензию и сердечнососудистое заболевание, в частности, атеросклероз и состояния, связанные с устойчивостью к инсулину. Состояния, связанные с устойчивостью к инсулину, включают в себя синдром поликистоза яичников, и индуцированную стероидами устойчивость к инсулину, а также диабет при беременности.
«Осложнения, связанные с сахарным диабетом» включают в себя почечное заболевание, в частности, почечное заболевание, связанное с диабетом II типа, невропатию и ретинопатию.
Почечные заболевания, связанные с диабетом II типа, включают в себя нефропатию, гломерулонефрит, гломерулярный склероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз и конечную стадию почечного заболевания.
Используемый в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемый» используется как для человека, так и в ветеринарии; например, термин «фармацевтически приемлемый» включает в себя ветеринарно приемлемое соединение.
При использовании в настоящем описании термин «концентрация 8С50» относится к концентрации данного соединения в плазме крови, которая необходима для оказания половины максимального эффекта на глюкозу плазмы крови натощак для этого соединения.
Во избежание сомнения, при ссылке на скалярные количества, включая количества в мг, соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме скалярное количество, на которое ссылаются, взято относительно соединения (I) как такового: например, 2 мг соединения (I) в виде соли малеиновой кислоты представляют собой такое количество соли малеиновой кислоты, которое содержит 2 мг соединения (I).
Сахарный диабет является диабетом II типа.
Профилактику гликемии можно охарактеризовать обычными способами, например, путем определения обычно используемого индекса профилактики гликемии, такого как глюкоза плазмы крови натощак или гликозилированный гемоглобин (НЬ А1с). Такие индексы определяют с использованием стандартной методологии, например, такой, которая описана у Тиексйег А., КтсЫепсй, Р., 8Πι\\όιζ. Меб. \У5с11г. 101 (1971), 345 и 390 и Егаик Р., «Мопйогшд 1Не П1аЬебс Ра1еи1 \νί11ι С1усо5о1а1еб Нетод1оЬш Меа8игетеи18», Сйшса1 Ргобвск 1988.
Предпочтительно, если способ лечения согласно изобретению повлияет на улучшение уровней глубоких конечных продуктов гликозилирования (ГКГ), липидов лептина и сыворотки, включая общий холестерин, НПЬ-холестерин, ЬПЬ-холестерин, включая улучшение их соотношения, в частности, улучшение в липидах сыворотки, включая общий холестерин, НПЬ-холестерин, ЬПЬ-холестерин, включая улучшение их соотношения.
Как указано выше, активные лекарственные препараты, используемые в способе согласно изобретению предпочтительно вводят в виде фармацевтической композиции.
Обычно композиции приспособлены для перорального введения. Однако их можно приспособить для других способов введения, например парентерального введения, подъязычного или чрескожного введения.
Композиции могут быть в виде таблеток, капсул, порошков, гранул, лепешек, суппозиториев, разбавляемых порошков или жидких препаратов, таких как стерильные растворы или суспензии для перо
- 3 009192 рального или парентерального введения.
Для большей состоятельности введения предпочтительно, чтобы композиция согласно изобретению была в виде унифицированной дозы.
Формы представления унифицированных доз для перорального введения могут быть в виде таблеток или капсул и, в случае необходимости, могут содержать обычные воспринимающие средства, такие как связующие вещества, наполнители, смазывающие вещества, глиданты, разрыхлители и смачивающие агенты.
Примеры связующих веществ включают в себя аравийскую камедь, альгиновую кислоту, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, декстраны, декстрин, декстрозу, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, камедь рожкового дерева, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, алюмосиликат магния, мальтодекстрин, метилцеллюлозу, полиметакрилаты, поливинилпирролидон, набухший в холодной воде крахмал, альгинат натрия, сорбит, крахмал, сироп, трагакантовую смолу.
Примеры наполнителей включают в себя карбонат кальция, фосфат кальция, сульфат кальция, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, прессованный сахар, кондитерский сахар, декстраны, декстрин, декстрозу, дигидрат двухосновного фосфата кальция, двухосновный фосфат кальция, фруктозу, глицерилпальмитостеарат, глицин, гидрогенизированное растительное масло 1 типа, каолин, лактозу, кукурузный крахмал, карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрин, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, полиметакрилаты, хлорид калия, порошкообразную целлюлозу, набухший в холодной воде крахмал, хлорид натрия, сорбит, крахмал, сахарозу, сахарные шарики, тальк, трехосновный фосфат кальция, ксилит.
Примеры смазывающих веществ включают в себя стеарат кальция, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу, бензоат натрия, хлорид натрия, лаурилсульфат натрия, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, тальк, стеарат цинка.
Примеры глидантов включат в себя коллоидальную двуокись кремния, порошкообразную целлюлозу, трисиликат магния, двуокись кремния, тальк.
Примеры разрыхлителей включают в себя альгиновую кислоту, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, коллоидальную двуокись кремния, кроскармеллозу натрия, кросповидон, камедь рожкового дерева, алюмосиликат магния, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полакрилин калия, набухший в холодной воде крахмал, альгинат натрия, лаурилсульфат натрия, натриевую соль гликолята крахмала.
Примером фармацевтически приемлемого смачивающего агента является лаурилсульфат натрия.
Твердую композицию для перорального введения можно приготовить обычными способами смешивания, наполнения или таблетирования. Можно использовать повторные методы смешивания для распределения активного агента по всем композициям, в которых используют большие количества наполнителей. Такие методы, несомненно, являются обычными в данной области. Таблетки можно покрыть способами, которые хорошо известны в обычной фармацевтической практике, в частности, энтеросолюбильным покрытием.
Жидкие препараты для перорального введения могут находиться, например, в виде эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для разбавления водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, сироп, метилцеллюлозу, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия, гидрогенизированные пищевые жиры; эмульгаторы, например лецитин, сорбитмоноолеат или аравийскую камедь; неводные носители (которые могут включать в себя пищевые жиры), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, жирные сложные эфиры, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта; консерванты, например метил- или пропил пара-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту; и, при желании, обычные ароматизирующие или окрашивающие агенты.
Для парентерального введения жидкие унифицированные дозы готовят с использованием соединения и стерильного носителя и, в зависимости от используемой концентрации, их можно либо суспендировать, либо растворить в данном носителе. При приготовлении растворов соединение можно растворить в воде для инъекций и стерилизовать фильтрованием перед заполнением в подходящий сосуд или ампулу и запаиванием. В носителе предпочтительно можно растворить адъюванты, такие как средство для местной анестезии, консервант и буферный агент. Для повышения стабильности композицию можно заморозить после заполнения в сосуд и удаления воды под вакуумом. Суспензии для парентерального введения готовят в основном аналогичным образом, за исключением того, что соединение (I) суспендируют в носителе, вместо того, чтобы растворять, а стерилизацию нельзя осуществить фильтрованием. Соединение можно стерилизовать, подвергнув его действию оксида этилена перед суспендированием в стерильном носителе. Преимущественно для облегчения равномерного распределения соединения в композицию включают поверхностно-активное вещество или увлажняющий агент.
Как указано, композиции предпочтительно находятся в виде унифицированной дозы в количестве, соответствующем подходящей дневной дозировке.
- 4 009192
Лечение и композиции согласно изобретению могут также включать в себя другие лекарственные средства в дополнение к инсулиновым сенсибилизаторам, включая другие антидиабетические агенты, такие как усилители секреции инсулина, бигуанидные антигипергликемические агенты и ингибирующие альфа-гликозидазу антигипергликемические агенты.
При лечении лекарственные средства можно вводить от 1 до 6 раз в день, можно 1 или 2 раза в день, предпочтительно один раз в день.
Композиции могут содержать от 0,1 до 99 мас.%, предпочтительно от 10 до 60 мас.%, активного вещества, в зависимости от способа введения.
При желании композиция может быть в виде упаковки с сопроводительными написанными или напечатанными инструкциями для пользования.
Способ, по которому для данного соединения можно определить пороговую концентрацию в плазме крови, например концентрацию 8С50, заключает в себе:
1) прежде всего, получение концентраций в плазме крови от времени для соединения, предпочтительно с использованием данных для человека, с применением стандартных фармакокинетических методов компартментного моделирования (например, для соединения (I), концентрации подбирали для однокомпартментной модели);
2) затем проверку предсказанных модельных концентраций на модели и их использование для определения изменения в уровнях глюкозы в плазме крови натощак после различных доз;
3) установление взаимосвязи между предсказанными концентрациями соединения в плазме крови и глюкозы в плазме крови натощак подходящим образом с использованием модели косвенного фармакологического ответа (модель IV), например модели, описанной у Эаупека Ы.Ь., Сагд V. апб 1икко \¥.к. Сотрапкоп оГ Роиг Ваис Мобе1к оГ 1пб1гес1 Рйагтаеобупатк Векропкек, 1 оГ Рйагтасокшейск апб ВюрйагтасеиОск. ^1 21, Ыо 4. 1993. Эта модель дает оценки скорости входа глюкозы (Кш) и скорость выхода (Кои1), максимальную стимуляцию выхода глюкозы (8тах), коэффициет Хилла (гамма) и пороговую концентрацию в плазме крови, такую как концентрация 8С50 (то есть концентрацию, связанную с половиной максимального ответа), которые нужно определить для этого соединения. Этот метод составляет следующую часть настоящего изобретения.
Для соединения (I) было необходимо принять во внимание временную задержку между временем реального начала введения дозировки (неделя 0) и наблюдаемым изменением уровня глюкозы в плазме крови натощак. Этот фактор задержки оценивали путем моделирования для каждого уровня дозировки. Было найдено, что средняя задержка по всем уровням дозировок для соединения (I) составляет 292 ч. Фактор задержки включили в модель для получения уровня глюкозы в плазме крови натощак, предположив, что первая доза лекарственного средства появится только по прошествии времени, обусловленного фактором задержки. Считают, что для этой модели фактор задержки потребуется и для других тиазолидиндионовых инсулиновых сенсибилизаторов и что этот фактор будет в значительной степени аналогичен фактору, найденному для соединения (I). Возможно, для других соединений также потребуется определять факторы задержки с использованием методологии, аналогичной раскрытой в настоящем описании.
Изобретение также включает в себя вышеупомянутый метод, необязательно включая стадию включения в модель фактора задержки.
В следующем аспекте изобретение предоставляет способ получения фармацевтической композиции, содержащей инсулиновый сенсибилизатор и его фармацевтически приемлемый носитель, причем композиция приспособлена для обеспечения концентрации инсулинового сенсибилизатора в плазме крови на уровне, по меньшей мере, пороговой концентрации инсулинового сенсибилизатора в плазме крови, причем данный способ включает в себя составление инсулинового сенсибилизатора и фармацевтически приемлемого носителя так, чтобы обеспечить концентрацию инсулинового сенсибилизатора в плазме крови, по меньшей мере, равную пороговой концентрации инсулинового сенсибилизатора в плазме крови.
Соответственно, композиция представляет собой композицию с модифицированным высвобождением.
Носитель можно подобрать таким образом, чтобы обеспечить концентрацию инсулинового сенсибилизатора в плазме крови, по меньшей мере, равную пороговой концентрации инсулинового сенсибилизатора в плазме крови.
Композицию для лечения получают и составляют в соответствии с обычными способами, такими как способы, описанные в стандартной цитируемой литературе, например, ВгЫкй апб И8 Рйагтасорое1ак, ВетшдФп'к Рйагтасеийса1 8аепсек (Маск РиЬНкЫпд Со.), Магйпба1е Тйе Ех1га Рйагтасорое1а (Ьопбоп, Т11е Рйагтасеийса1 Ргекк) (смотри, например, 31-е издание, стр. 341, и страницы, цитируемые в настоящем описании), и Наггу'к Сокте0со1оду (Ьеопагб Н111 Воокк), или вышеупомянутые публикации.
Композиции с модифицированным высвобождением можно составить согласно соответствующим методам, которые описаны, например, в 8ик1ате4 апб Соп1го11е4 Ве1еаке Эгид Пейуегу 8ук1етк, Ебйог 1ое В ВоЫпкоп, ^1ите 7, опубликованном Магсе1 Эеккег под названием «Эгидк апб Рйагтасеийса1 8с1епсек, Соп1го11е4 Эгид ПеНуегу, 2'1 Ебйюп», изданном 1ое ВоЫпкоп апб ^псе Ьее, Магсе1 Эеккег, 1987 и «Эгид
- 5 009192
Эейуегу ίο 1ке Оа81го1п1ез11па1 Ттаск» издатели: 3. О. Нагбу, 8. 8. Οπνΐ8 апс! С. О. ^ίίδοη, также со ссылкой на такую литературу как ВпИ8к апС ϋ8 Рйагтасорое1а8, НепипцЮп'з РкагтасенИса1 8е1епее8 (Маск РиЬίΐδΐιιηρ Со.), МагИпсЫе Тке ЕхЛа Ркагтасорое1а (Ьопбоп, Тке Ркагтасеикса1 Рге88) (см., например, 31-е издание, стр. 341, и страницы, цитируемые в настоящем описании) и Наггу'8 Со8шейсо1оду (Ьеопатб Н111 Воок8).
В интервалах вышеупомянутых дозировок для композиций или способов согласно изобретению не ожидается никаких вредных токсикологических эффектов.
Примеры
Пример: фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование соединения (I) для пациентов с диабетом 2 типа
Модель ФК/ФД разработали для характеристики влияния соединения (I) на концентрацию глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) у пациентов с диабетом 2 типа. Данную модель разрабатывали с использованием средних данных по глюкозе в плазме крови натощак из III фазы клинического испытания, которое заключалось в сопоставлении плацебо и четырех доз/режимов соединения (I) для модели с параллельными группами продолжительностью 26 недель. Оцениваемые режимы дозировок составили 4 мг один раз в день и 2 мг два раза в день, и 8 мг один раз в день и 4 мг два раза в день.
Фармакокинетика соединения (I)
Фармакокинетика соединения (I) была описана с использованием однокомпартментной модели с оральной абсорбцией первого порядка. Индивидуальные байесовы оценки орального клиренса соединения (I) и установившегося объема распределения были предсказаны для каждого пациента в одной и той же III фазе тройного клинического испытания, с использованием совокупности параметрических оценок (предшествующих) из I фазы фармакокинетического анализа. Средние концентрационно-временные профили (Пк) для каждого режима использования в фармакодинамическом моделировании прогнозировали, используя средние значения рο8ί кос орального клиренса (2,68 л/ч) и У88/Р (15,4 л) для этих пациентов (фиг. 1).
Фармакодинамика соединения (I)
Разработали модифицированную модель IV косвенного ответа (Эаупека еί а1. 1993), используя фармакокинетику соединения (I) в качестве движущей силы изменения глюкозы в плазме крови натощак после различных доз соединения (I). Модельные приближения были проведены с использованием АЭАРТ II, Ке1еа8е 4 ЩАтдешо апС 8ски1П11/к\··, 1979).
В отсутствие соединения (I) уровни глюкозы в плазме крови определяются её входящим уровнем (К1п) и уровнем утилизации (Кои1). Действие соединения (I) описано как стимулирование (8(ί)) утилизации глюкозы плазмы (Кои1), описанного в тексте как уменьшение ГПН (уравнение 1). 8тах представляет собой максимальное стимулирование, 8С50 является концентрацией соединения (I), ассоциируемой с половиной максимального стимулирования, а γ является параметром сигмоидальности в функции типа Хилла (уравнение 2).
уравнение 1 где уравнение 2
Средние профили распределения уровней глюкозы в плазме крови натощак, начиная за 6 недель до начала приема дозировки (время 0) и далее, в течение 26 недель лечения для 5 групп представлены на фиг. 2. В модель ФК/ФД полностью укладывается природа ответа глюкозы в плазме крови натощак на протяжении периода исследования, о чем свидетельствует близость наблюдаемой и предсказанной концентраций глюкозы в плазме крови натощак (фиг. 2). Лаг-период, оцениваемый в 292 ч, между первой дозой и началом ответа включили в моделирование. Этот лаг-период позволяет описать в данной модели медленное начало действия соединения (I), которое наблюдали в течение первых 4 недель введения дозировок.
Подобранные концентрации глюкозы в плазме крови в установившемся состоянии отражают разницу в ответе на варьируемую общую дневную дозу, а также различную частоту доз (то есть от одного до двух раз в день) (фиг. 2). Предполагаемые значения фармакодинамических параметров приведены в нижеследующей таблице:
- 6 009192
Параметр Оценка ον %
К1п, мг/дл ГПН в ч 0,54 4,5
и-1 КоиС/ Ч 0,0023 4,5
Зщах 0,44 7,1
ЗС50 51,4 10,7
Υ 3,1 36, 6
На основании этих данных 8тах данной модели предполагает максимальное уменьшение ГПН на 160 мг/дл.
Несмотря на то, что клинически значимые снижения гликемии очевидны при однократной дневной дозе соединения (I), наблюдение из опыта 024, что двукратная доза в день имеет тенденцию быть более действенной, чем однократная, можно объяснить разницей в профилях концентрационно-временного распределения соединения (I) в течение этих режимов дозировок. После двукратной дневной дозы в 4 мг концентрации соединения (I) оставались выше 8С50 приблизительно в течение 21 ч по сравнению со всего лишь 14 ч после однократной дневной дозы в 8 мг (фиг. 1).
Вывод
Различное влияние снижения ГПН после однократной против двукратной дозировок в день хорошо описывается моделью ФК/ФД.
Ссылки
О'Агдешо, Ό.Ζ. апб 8οΙηιιηι1ζΙ<ν, А. (1979). А Ргодгат Раскаде £ог 81ти1а1юп апб Рагате1ег Езйтайоп ίπ Рйагтасоктейсз. Сотри1ег Ргодгатз ίπ ВютеФсте. 9:115-1134.
Иаупека КЬ., Оагд V. апб 1изко ^.Е (1993). Сотрапзоп о£ Еоиг Баз1с Мобе1з о£ 1пФгес1 РИагтасобупатю Кезропзез. 1оита1 о£ РИагтасоктейсз апб БюрИагтасеийсз. Vо1. 21 (Но. 4): 457-478.
В приведенных выше описании и примерах полностью описано, как получать и использовать соединения настоящего изобретения. Однако настоящее изобретение не ограничено конкретными способами воплощения, описанными выше, но включает в себя все их модификации в рамках следующей формулы изобретения. Различные ссылки на журналы, патенты и другие публикации, цитированные здесь, охватывают состояние данной области техники и включены здесь в виде ссылки, как если бы были изложены полностью.

Claims (4)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения сахарного диабета типа 2 и ассоциированных с ним состояний путем введения человеку или отличному от человека млекопитающему фармацевтической композиции с непрерывным высвобождением, содержащей 5-[4-[2-(Н-метил-Н-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, причем композиция обеспечивает в плазме крови концентрацию 5-[4-[2-(Н-метил-Н-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его фармацевтически приемлемого производного, по меньшей мере, на уровне 50 нг/мл в течение периода времени до 24 ч.
2. Способ по п.1, где фармацевтическая композиция с непрерывным высвобождением обеспечивает в плазме крови концентрацию 5-[4-[2-(Н-метил-Н-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4диона или его фармацевтически приемлемого производного, по меньшей мере, на уровне 50 нг/мл в течение периода времени до 16 ч.
3. Способ по п.2, где фармацевтическая композиция с непрерывным высвобождением обеспечивает в плазме крови концентрацию 5-[4-[2-(Н-метил-Н-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4диона или его фармацевтически приемлемого производного, по меньшей мере, на уровне 50 нг/мл в течение периода времени до 12 ч.
4. Способ по любому из пп.1-3, где фармацевтическая композиция с непрерывным высвобождением обеспечивает в плазме крови концентрацию 5-[4-[2-(Н-метил-Н-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4диона или его фармацевтически приемлемого производного в интервале от 50 до 120 нг/мл.
EA200100539A 1998-11-12 1999-11-12 Способ лечения сахарного диабета типа 2 EA009192B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9824893.3A GB9824893D0 (en) 1998-11-12 1998-11-12 Novel method of treatment
PCT/US1999/026746 WO2000027341A2 (en) 1998-11-12 1999-11-12 Novel method of treatment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100539A1 EA200100539A1 (ru) 2001-12-24
EA009192B1 true EA009192B1 (ru) 2007-12-28

Family

ID=10842389

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100539A EA009192B1 (ru) 1998-11-12 1999-11-12 Способ лечения сахарного диабета типа 2
EA200700968A EA200700968A1 (ru) 1998-11-12 1999-11-12 Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета 2 типа

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700968A EA200700968A1 (ru) 1998-11-12 1999-11-12 Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета 2 типа

Country Status (40)

Country Link
EP (2) EP1759698A1 (ru)
JP (1) JP2003521455A (ru)
KR (2) KR20010080440A (ru)
CN (3) CN101244062A (ru)
AP (2) AP2005003432A0 (ru)
AR (2) AR029149A1 (ru)
AT (1) ATE366573T1 (ru)
AU (1) AU768303B2 (ru)
BG (2) BG65577B1 (ru)
BR (1) BR9915284A (ru)
CA (1) CA2350425C (ru)
CO (1) CO5150158A1 (ru)
CY (1) CY1106892T1 (ru)
CZ (1) CZ299801B6 (ru)
DE (1) DE69936533T2 (ru)
DK (1) DK1135128T3 (ru)
DZ (1) DZ2938A1 (ru)
EA (2) EA009192B1 (ru)
ES (1) ES2289833T3 (ru)
GB (1) GB9824893D0 (ru)
HK (1) HK1041202B (ru)
HR (1) HRP20010344B1 (ru)
HU (1) HUP0104262A3 (ru)
IL (1) IL143088A0 (ru)
MA (1) MA26759A1 (ru)
MY (1) MY128347A (ru)
NO (1) NO328391B1 (ru)
NZ (1) NZ527132A (ru)
OA (1) OA12193A (ru)
PE (1) PE20001239A1 (ru)
PL (1) PL349421A1 (ru)
PT (1) PT1135128E (ru)
RS (1) RS50130B (ru)
SK (1) SK286357B6 (ru)
TR (1) TR200101348T2 (ru)
TW (1) TWI234456B (ru)
UA (1) UA79730C2 (ru)
UY (2) UY25797A1 (ru)
WO (1) WO2000027341A2 (ru)
ZA (1) ZA200103793B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2619223C2 (ru) * 2010-12-01 2017-05-12 Н.В. Нютрисиа Профилактика или лечение избыточной массы и ожирения у пациентов с диабетом 2 типа

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY125516A (en) 1999-11-16 2006-08-30 Smithkline Beecham Plc Novel composition based on thiazolidinedione and metformin and use
JP2005514399A (ja) * 2001-12-21 2005-05-19 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ＰＰＡＲγアクチベーターの投薬法

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5002953A (en) * 1987-09-04 1991-03-26 Beecham Group P.L.C. Novel compounds
EP0419035A1 (en) * 1989-08-25 1991-03-27 Beecham Group Plc Thiazolidine dione derivatives
WO1994005659A1 (en) * 1992-09-05 1994-03-17 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US5457109A (en) * 1993-09-15 1995-10-10 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5478853A (en) * 1992-10-12 1995-12-26 Adir Et Compagnie Thazolidinedione compounds
US5506245A (en) * 1992-10-12 1996-04-09 Adir Et Compagnie Thiazolidinedione compounds
RU95122667A (ru) * 1993-05-25 1997-11-27 Берингер Маннхайм ГмбХ Новые тиазолидиндионы и содержащие их лекарственные средства
US5708012A (en) * 1995-04-28 1998-01-13 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
US5900435A (en) * 1991-08-26 1999-05-04 Pharmacia & Upjohn Company Composition, food product and uses of 3-guanidinopropionic acid
US5902726A (en) * 1994-12-23 1999-05-11 Glaxo Wellcome Inc. Activators of the nuclear orphan receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma
US5972973A (en) * 1997-02-19 1999-10-26 Warner-Lambert Company Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes
US6011049A (en) * 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS5697277A (en) * 1980-01-07 1981-08-05 Takeda Chem Ind Ltd Thiazolidine derivative
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US4582839A (en) * 1984-03-21 1986-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2,4-thiazolidinediones
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
JPH06779B2 (ja) * 1985-06-10 1994-01-05 武田薬品工業株式会社 チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
US4812570A (en) * 1986-07-24 1989-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing thiazolidinedione derivatives
US4791125A (en) * 1987-12-02 1988-12-13 Pfizer Inc. Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents
WO1989008650A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
MX15171A (es) * 1988-03-08 1993-05-01 Pfizer Derivados de tiazolidinodiona hipoglicemicos
WO1991007107A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
JPH0469331A (ja) * 1990-07-10 1992-03-04 Asahi Chem Ind Co Ltd 徐放性エマルジョン製剤
JP2572673B2 (ja) * 1990-07-25 1997-01-16 エスエス製薬株式会社 徐放性錠剤
JPH04210683A (ja) * 1990-12-06 1992-07-31 Terumo Corp チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬
US5183823A (en) * 1991-04-11 1993-02-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents
FR2680512B1 (fr) * 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
CA2115587A1 (en) * 1993-02-18 1994-08-19 Hayato Kihara Styrene copolymers, polystyrene compositions, processes for producing styrene copolymers, and injection-molded articles
DE4317320A1 (de) * 1993-05-25 1994-12-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel
WO1995007694A1 (en) * 1993-09-15 1995-03-23 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of niddm

Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5002953A (en) * 1987-09-04 1991-03-26 Beecham Group P.L.C. Novel compounds
EP0419035A1 (en) * 1989-08-25 1991-03-27 Beecham Group Plc Thiazolidine dione derivatives
US5900435A (en) * 1991-08-26 1999-05-04 Pharmacia & Upjohn Company Composition, food product and uses of 3-guanidinopropionic acid
WO1994005659A1 (en) * 1992-09-05 1994-03-17 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US5478853A (en) * 1992-10-12 1995-12-26 Adir Et Compagnie Thazolidinedione compounds
US5506245A (en) * 1992-10-12 1996-04-09 Adir Et Compagnie Thiazolidinedione compounds
RU95122667A (ru) * 1993-05-25 1997-11-27 Берингер Маннхайм ГмбХ Новые тиазолидиндионы и содержащие их лекарственные средства
US5457109A (en) * 1993-09-15 1995-10-10 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5478852A (en) * 1993-09-15 1995-12-26 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
RU96108256A (ru) * 1993-09-15 1998-07-10 Санкио Компани Лимитед Применение тиазолидиндионов для предотвращения или отдаления наступления инсулиннезависимого сахарного диабета(niddm)
RU96109373A (ru) * 1993-09-15 1998-07-10 Варнер-Ламберт Компани Применение производных тиазолидиндионов и соответствующих антигипергликемических агентов для лечения состояний заболевания, которые могут переходить в независящий от инсулина сахарный диабет
US5902726A (en) * 1994-12-23 1999-05-11 Glaxo Wellcome Inc. Activators of the nuclear orphan receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma
US5708012A (en) * 1995-04-28 1998-01-13 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
US5972973A (en) * 1997-02-19 1999-10-26 Warner-Lambert Company Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes
US6011049A (en) * 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIPSON V.V. i dr. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal. Moskva, Folium, 1997, Ôäû 11, s. 7 *
M.I. BALABOLKIN. Endokrinologiya. Moskva, Universum pablishing, 1998, s. 456, 460, 465 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2619223C2 (ru) * 2010-12-01 2017-05-12 Н.В. Нютрисиа Профилактика или лечение избыточной массы и ожирения у пациентов с диабетом 2 типа

Also Published As

Publication number Publication date
UY25801A1 (es) 2000-08-21
GB9824893D0 (en) 1999-01-06
BG110061A (bg) 2008-12-30
PL349421A1 (en) 2002-07-29
ATE366573T1 (de) 2007-08-15
AU1719600A (en) 2000-05-29
OA12193A (en) 2006-05-09
DE69936533D1 (de) 2007-08-23
CZ20011656A3 (cs) 2002-06-12
DE69936533T2 (de) 2008-03-13
HK1041202A1 (en) 2002-07-05
BR9915284A (pt) 2002-02-13
CN1354661A (zh) 2002-06-19
CN101244062A (zh) 2008-08-20
IL143088A0 (en) 2002-11-10
CA2350425A1 (en) 2000-05-18
BG65577B1 (bg) 2009-01-30
TR200101348T2 (tr) 2002-02-21
DZ2938A1 (fr) 2004-03-15
RS50130B (sr) 2009-03-25
MA26759A1 (fr) 2004-12-20
CO5150158A1 (es) 2002-04-29
HUP0104262A3 (en) 2003-06-30
NZ527132A (en) 2005-01-28
NO328391B1 (no) 2010-02-08
AU768303B2 (en) 2003-12-04
WO2000027341A2 (en) 2000-05-18
KR20010080440A (ko) 2001-08-22
CZ299801B6 (cs) 2008-11-26
BG105569A (en) 2002-01-31
HRP20010344B1 (en) 2008-02-29
EP1135128A4 (en) 2003-07-16
HUP0104262A2 (en) 2002-08-28
KR20070048279A (ko) 2007-05-08
EP1135128B1 (en) 2007-07-11
HRP20010344A2 (en) 2002-06-30
TWI234456B (en) 2005-06-21
CY1106892T1 (el) 2012-01-25
AP2005003432A0 (en) 2005-12-31
CN1771943A (zh) 2006-05-17
JP2003521455A (ja) 2003-07-15
EA200700968A1 (ru) 2008-06-30
AR029149A1 (es) 2003-06-18
SK6422001A3 (en) 2001-12-03
PT1135128E (pt) 2007-10-12
AP1580A (en) 2006-02-24
EP1135128A2 (en) 2001-09-26
NO20012301D0 (no) 2001-05-10
WO2000027341A3 (en) 2000-09-08
EP1759698A1 (en) 2007-03-07
MY128347A (en) 2007-01-31
DK1135128T3 (da) 2007-11-05
EA200100539A1 (ru) 2001-12-24
PE20001239A1 (es) 2000-12-24
ES2289833T3 (es) 2008-02-01
CN1235586C (zh) 2006-01-11
ZA200103793B (en) 2002-06-05
YU37401A (sh) 2005-07-19
UY25797A1 (es) 2000-12-29
AR029317A1 (es) 2003-06-25
UA79730C2 (en) 2007-07-25
SK286357B6 (sk) 2008-08-05
HK1041202B (zh) 2007-10-05
CA2350425C (en) 2009-06-02
NO20012301L (no) 2001-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003144B1 (ru) Способ лечения диабета тиазолидиндионом и метформином
JP2005213273A (ja) チアゾリジンジオン、インスリン分泌促進薬およびジグアニドを用いる糖尿病の治療
US20070275063A1 (en) Sustained release pharmaceutical compositions and methods of treatment using the same
JP2005247865A (ja) チアゾリジンジオンおよびスルホニル尿素を用いる糖尿病の治療
EA009192B1 (ru) Способ лечения сахарного диабета типа 2
KR20010013845A (ko) 티아졸리딘디온 및 알파-글루코시다제 억제제를 사용한당뇨병의 치료
KR20080011356A (ko) 티아졸리딘디온 및 술포닐우레아를 사용한 당뇨병의 치료
CZ20001298A3 (cs) Léčivo pro léčení hyperglykémie a farmaceutický prostředek s obsahem sensitizéru inzulinu
AU2007249132A1 (en) Novel method of treatment
AU2005200702A1 (en) Novel method of treatment
MXPA01004853A (en) Novel method of treatment
EA002659B1 (ru) Применение 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона для лечения гипергликемии
MXPA00003634A (en) Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia
MXPA00000633A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU