KR20070048279A

KR20070048279A - 신규한 치료 방법

Info

Publication number: KR20070048279A
Application number: KR1020077009372A
Authority: KR
Inventors: 리사 베닌코사; 윌리엄 저스코
Original assignee: 스미스클라인 비참 코포레이션
Priority date: 1998-11-12
Filing date: 1999-11-12
Publication date: 2007-05-08
Also published as: EP1135128A4; HUP0104262A2; DK1135128T3; EP1135128A2; CN1354661A; CO5150158A1; YU37401A; EP1759698A1; EA009192B1; HRP20010344B1; BR9915284A; HK1041202A1; CA2350425C; AU1719600A; SK6422001A3; IL143088A0; UA79730C2; CZ20011656A3; WO2000027341A3; MA26759A1

Abstract

인슐린 감작제의 효과적 혈장 수준 범위 내에서 한계 수준("한계 혈장 농도") 이상의 인슐린 감작제 혈장 농도를 제공하도록 비독성 효과량의 인슐린 감작제를 이를 필요로 하는 인간 또는 인간이 아닌 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 유형 2 진성 당뇨병 및 진성 당뇨병과 관련된 이상을 치료하는 방법, 그러한 방법에 이용하기 위한 조성물 및 그러한 방법에 이용되는 활성 약제의 혈장 농도를 측정하는 방법.

인슐린 감작제, 혈장 농도, 당뇨병

Description

신규한 치료 방법 {Novel Method Of Treatment}

도 1은 아반디아 전체 일일 투여량 4mg 및 8mg을 투여한 후 24 시간의 투여기간 중 화합물(I)(상) 및 M10(하)의 정상 상태 농도를 모사한 그래프이다.

도 2는 아반디아 투여후 섭생에 의한 화합물(I) 농도의 영향에 대한 PK/PD 모델링을 기초로 한, 평균 단식 글루코스 농도 측정치 및 평균 단식 혈장 글루코스 농도 예측치 대 시간을 나타낸다.

<기술분야>

본 발명은 신규한 치료 방법, 특히 유형 2 진성 당뇨병 및 진성 당뇨병과 관련된 이상의 치료 방법 및 그러한 방법에 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

<배경기술>

유럽 특허 출원 공고 제0,306,228호은 항과혈당성 및 저지질혈성 활성을 갖는 것으로 개시된 일정한 티아졸리딘디온 유도체에 관한 것이다. EP 0306228에 개시된 하나의 특정한 티아졸리딘디온은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡 시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온(이하에서는, "화합물 (I)"이라고 함)이다. WO94/05659는 화합물 (I)의 일정한 염을 개시하며, 여기에는 그 실시예 1에서의 말레에이트 염이 포함된다.

화합물 (I)은 "인슐린 감작제"라고 알려진 항과혈당제 종류의 일례이다. 특히, 화합물 (I)은 티아졸리딘디온 인슐린 감작제이다.

유럽 특허 출원 공고 번호: 제0008203호, 제0139421호, 제0032128호, 제0208420호, 제0177353호, 제0319189호, 제0332331호, 제0332332호, 제0528734호, 제0508740호; 국제 특허 출원 공고 제92/18501호, 제93/02079호, 제93/22445호 및 미국 특허 제5104888호 및 제5478852호도 일정한 티아졸리딘디온 인슐린 감작제를 개시하고 있다.

일반적으로 인슐린 감작제 활성을 가진 것으로 인식된 또다른 일련의 화합물은 국제 특허 출원, 공고 번호 W093/21166 및 W094/01420에 개시된 화합물에 의해 대표되는 것들이다. 이 화합물들을 본원에서 "사이클릭 인슐린 감작제"라고 지칭한다. 비사이클릭 인슐린 감작제의 다른 예는 미국 특허 제5232945호 및 국제 특허 출원 공고 W092/03425 및 W091/19702에 개시된 것들이다.

다른 인슐린 감작제의 예는 유럽 특허 출원 공고 제0533933호, 일본 특허 출원 공고 제05271204호 및 미국 특허 제5264451호에 개시된 것들이다.

상기 공고들은 본원에 참고로 인용한다.

이제 놀랍게도 효과적인 혈당 제어, 정말로 혈당 제어에 최적의 효과를 제공 하는, 화합물 (I)과 같은 항당뇨제의 특정 혈장 농도를 결정할 수 있다는 것을 보인다. 따라서 이를 통해 주어진 투여 기간에 대해 항당뇨제의 투여 섭생을 최적화하는 것이 가능해진다. 또한 화합물 (I)과 같은 항당뇨제의 혈장 농도를 이러한 특정한 농도에서 특히 광범위한 기간에 걸쳐 제공하는 약학 조성물도 본 발명에서 의도하는 것이다.

따라서, 제 1 일면에서, 본 발명은 인슐린 감작제의 효과적 혈장 수준 범위 내에서 한계 수준(이하에서는, "한계 혈장 농도"라고 함) 이상의 인슐린 감작제 혈장 농도를 제공하도록 비독성 효과량의 화합물 (I)과 같은 인슐린 감작제를 이를 필요로 하는 인간 또는 인간이 아닌 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 유형 2 진성 당뇨병 및 진성 당뇨병과 관련된 이상의 치료 방법을 제공한다.

<발명의 상세한 설명>

한계 혈장 농도는 50 내지 200 ng/mL을 포함하는 40 내지 200 ng/mL의 범위 내가 적당하며, 여기에는 50 내지 120 ng/mL, 60 내지 120 ng/mL, 90 내지 11O ng/mL 또는 95 내지 105 ng/mL가 포함된다.

적당한 최소 한계 혈장 농도(이하에서는, "최소 한계 혈장 농도"라고 함)는 특정 인슐린 감작제의 SC50 농도이며, 화합물 (I)의 경우, 40 내지 65 ng/mL, 더욱 적당하게는 41.1 내지 61.7 범위 내, 예를 들면 50 또는, 더욱 적당하게는, 51.4 ng/mL이다.

바람직한 한계 혈장 농도(이하에서는, "바람직한 한계 혈장 농도"라고 함)는 SC50 농도의 2배이며, 화합물 (I)의 경우 80 내지 130 ng/mL, 더욱 적당하게는 82.2 내지 123.4의 범위 내, 예를 들면 100 ng/mL 또는 102.8 ng/mL이다.

본 발명은 특히 인슐린 감작제의 혈장 농도가 실질적으로 최소 한계 혈장 농도 내지 바람직한 한계 혈장 농도의 농도 범위 내, 화합물 (I)의 경우, 40 내지 130 ng/mL, 더욱 적당하게는 41.1 ng/mL 내지 123.4 ng/mL, 예를 들면 50 ng/mL 내지 100 ng/mL 또는 51.4 ng/mL 내지 102.8 ng/mL의 범위 내에 남아있는 치료 방법을 의도한다.

또한, 본 발명은 특히 인슐린 감작제의 혈장 농도가 실질적으로 최소 한계 혈장 농도 내지 바람직한 한계 혈장 농도 이상의 수준의 농도 범위 내, 화합물 (I)의 경우, 40 ng/mL 내지 130 ng/mL 이상의 수준, 더욱 적당하게는 41.1 ng/mL 내지 123.4 ng/mL 이상의 수준, 예를 들면 50 ng/mL 내지 100 ng/mL 또는 51.4 ng/mL 내지 102.8 ng/mL 이상의 수준의 범위 내에 남아있는 치료 방법을 의도한다.

바람직한 형태에서, 본 발명은 인슐린 감작제의 혈장 농도가 실질적으로 바람직한 한계 혈장 농도 이상에, 화합물 (I)의 경우, 실질적으로 100 ng/mL 이상, 특히 실질적으로 102.8 ng/mL 이상에 남아있는 치료 방법을 제공한다.

적당한 티아졸리딘디온 인슐린 감작제는 화합물 (I)이다.

다른 적당한 티아졸리딘디온 인슐린 감작제에는 5-[[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (또는 트로글리타존), 5-[4-[(1-메틸시클로헥실)메톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (또는 시글리타존), 5-[4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]벤질]티아졸리딘- 2,4-디온 (또는 피오글리타존) 또는 5-[(2-벤질-2,3-디히드로벤조피란)-5-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온 (또는 엔글리타존)이 포함된다.

특별한 인슐린 감작제는 5-[4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (또는 피오글리타존)이다.

특별한 티아졸리딘디온 인슐린 감작제는 5-[[4- [(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-I-벤조피란-2-일)메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (또는 트로글리타존)이다.

인슐린 감작제가 화합물 (I)인 경우, 단위 투여량은 2 내지 12 또는 바람직하게는 4 내지 8 mg의 화합물 (I)을 약학적으로 허용가능한 형태 안에 포함하는 것이 적당하다.

다른 인슐린 감작제의 적당한 단위 투여량에는 본원에서 언급한 공고에 나타낸 것들이고, 100 내지 800 mg, 예를 들면 200, 400, 600 또는 800 mg의 트로글리타존, 및 5 내지 50 mg의 피오글리타존(10 내지 40 mg, 예를 들면 20, 30 또는 40 mg 및 15, 30 및 45 mg의 피오글리타존 포함)이 포함된다.

상기한 바와 같이, 본 발명의 치료 방법은 인슐린 감작제 한계 혈장 농도 이상의 인슐린 감작제 혈장 농도를 제공하도록 적합시킨 인슐린 감작제의 약학 조성물을 투여함으로써 달성하는 것이 적당하다.

따라서, 추가의 일면에서, 본 발명은 인슐린 감작제 한계 혈장 농도 이상의 인슐린 감작제 혈장 농도를 적당하게는 지속된 시간에 걸쳐 제공하도록 적합시킨, 인슐린 감작제 및 이에 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물도 제 공한다.

적당한 변형된 방출 조성물은 지연, 펄스 또는 지속 방출 조성물이다.

따라서, 추가의 일면에서, 본 발명은 인슐린 감작제 한계 혈장 농도 이상의 인슐린 감작제 혈장 농도를 적당하게는 지속된 시간에 걸쳐 제공하도록 적합시킨, 인슐린 감작제 및 이에 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 변형된 방출 약학 조성물도 제공한다.

상기 담체는 한계 혈장 농도 이상의 인슐린 감작제 혈장 농도를 제공하도록 적합시키는 것이 적당하다.

상기 변형된 방출은 지속 방출, 예를 들면 한계 혈장 농도 이상의 활성 약제의 유효 방출을 24 시간 이하의 시간에 걸쳐 제공하는 것이 적당하다.

상기 변형된 방출은 펄스 방출, 예를 들면 한계 혈장 농도 이상의 활성 약제의 방출 펄스를 24 시간당 2회 제공하는 것이 적당하다.

특히 본 발명은 실질적으로 최소 한계 혈장 농도 내지 바람직한 한계 혈장 농도의 농도 범위 내, 화합물 (I)의 경우 40 내지 130 ng/mL, 더욱 바람직하게는 41.1 내지 123.4 ng/mL, 예를 들면 50 내지 100 ng/mL 또는 51.4 내지 102.8 ng/mL 범위 내에 남아있는 인슐린 감작제 혈장 농도를 제공하도록 적합시킨 조성물을 의도한다.

본 발명은 또한 실질적으로 바람직한 한계 혈장 농도 이상, 화합물 (I)의 경우 실질적으로 100 ng/mL 이상, 특히 실질적으로 102.8 ng/mL 이상에 남아있는 인슐린 감작제 혈장 농도를 제공하도록 적합시킨 조성물을 의도한다.

상기 조성물은 단위 투여 조성물이 적당하다.

적당하게는, 인슐린 감작제 1회 투여당 여러 시간, 예를 들면 12, 16 또는 24 시간에 걸쳐 인슐린 감작제의 한계 혈장 농도 이상을 유지한다.

적당하게는, 지속된 시간에 걸쳐 인슐린 감작제의 한계 혈장 농도 이상을 유지하도록 치료를 한다.

화합물 (I)과 같은 인슐린 감작제를, 관련된 약학적 활성 약제와 적합한 약학적으로 허용가능한 유도체, 예를 들면 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 용매화 화합물을 포함하는 약학적으로 허용가능한 형태로 투여한다는 것을 이해할 것이다. 상기 활성 약제의 모든 약학적으로 허용가능한 형태는 그 자체로 본 발명에 포함된다는 것을 이해할 것이다.

화합물 (I)의 적당한 약학적으로 허용가능한 염 형태에는 EP 0306228 및 WO94/05659에 기재된 것이 포함된다. 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 말레에이트이다.

화합물 (I)의 적당한 약학적으로 허용가능한 용매화물 형태에는 EP 0306228 및 WO94/05659에 기재된 것, 특히 수화물이 포함된다.

화합물 (I) 또는, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화 화합물은 공지된 방법, 예를 들면 EP 0306228 및 WO94/05659에 개시된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. EP 0306228 및 WO94/05659의 개시 내용은 본원에 참고로 인용한다.

화합물 (I)은 여러 가지 토토머 형태 중 하나로 존재할 수 있으며, 이들 모 두는 개별 토토머 형태 또는 그의 혼합물로서 화합물 (I)이라는 용어에 포함된다. 화합물 (I)은 키랄 탄소 원자를 함유하고, 따라서 둘 이하의 입체 이성질 형태로 존재할 수 있으며, 화합물 (I)이라는 용어는 라세미체를 포함하여 개별 이성질체로서든 또는 이성질체 혼합물로서든 이러한 이성질 형태를 모두 포함한다.

본원에서 언급한 인슐린 감작제는 공지된 방법, 예를 들면 상기한 공고 또는 통상의 참고서, 예를 들면 the British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Science (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press)에 개시된 방법에 따라서 제조한다.

본원에서 사용하는 경우, "당뇨병과 관련된 이상"이란 용어에는 당뇨전(pre-diabetic) 상태와 관련된 이상, 진성 당뇨병 자체와 관련된 이상 및 진성 당뇨병과 관련된 합병증이 포함된다.

본원에서 사용하는 경우, "당뇨전 상태와 관련된 이상"이란 용어에는 유전성 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성 및 과인슐린혈증을 포함하는 인슐린 내성과 같은 이상들이 포함된다.

"진성 당뇨병 자체와 관련된 이상"에는 과혈당증, 인슐린 내성(후천성 인슐린 내성 포함) 및 비만이 포함된다. 진성 당뇨병 자체와 관련된 추가의 이상에는 고혈압 및 심혈관 질병, 특히 죽상동맥경화증 및 인슐린 내성과 관련된 이상이 포함된다. 인슐린 내성과 관련된 이상에는 다낭성 낭소 증후군 및 스테로이드에 의한 인슐린 내성 및 임신 당뇨병이 포함된다.

"진성 당뇨병과 관련된 합병증"에는 신장병, 특히 유형 II 당뇨병과 관련된 신장병, 신경병증 및 망막증이 포함된다.

유형 II 당뇨병과 관련된 신장병에는 신장병증, 사구체신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신경화증 및 말기 신장병이 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한"이란 용어는 인간 및 수의적 용도를 모두 포함한다: 예를 들면, "약학적으로 허용가능한"이란 용어는 수의적으로 허용가능한 화합물을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "SC50 농도"란 용어는 주어진 화합물에 있어서 단식 혈장 글루코스에 대한 최대 효과의 절반을 생성하는데 필요한 상기 화합물의 혈장 농도를 말한다.

불명확한 것을 피하기 위하여, 본원에서 스칼라 양(약학적으로 허용가능한 형태 내 화합물 (I)의 mg 양 포함)을 지칭하는 경우, 해당 스칼라 양은 화합물 (I) 자체의 관점에서 말하는 것이다: 예를 들면, 말레에이트 염 형태의 화합물 (I) 2 mg은 2 mg의 화합물 (I)을 함유하는 말레에이트 염의 양이다.

진성 당뇨병은 바람직하게는 형태 II 당뇨병이다.

혈당 제어는 통상의 방법을 이용하여, 예를 들면 단식 혈장 글루코스 또는 글리코실기와 결합된 헤모글로빈(Hb A1c)과 같은 전형적으로 사용되는 혈당 제어 지표를 측정함으로써 특성 측정이 가능하다. 그러한 지표는 표준 방법, 예를 들면 투셔(Tuescher A) 및 리히터리쉬(Richterich, P.)의 문헌[Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 and 390] 및 프랭크(Frank P.)의 문헌["Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements", Clinical Products 1988]에 기술된 방법을 이용하여 측정한다.

바람직하게는, 본 발명의 치료 방법은 촉진된 글리코실화 최종 생성물 (advanced glycosylation end products; AGEs)의 수준, 렙틴 및 혈청 지질(총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 포함)의 향상 및 그의 비의 향상, 특히 혈청 지질(총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 포함)의 향상 및 그의 비의 향상을 가져올 것이다.

상기한 바와 같이, 본 발명 방법의 활성 약제는 약학 조성물 형태로 투여하는 것이 바람직하다.

상기 조성물은 경구 투여용으로 적합시키는 것이 보통이다. 하지만, 다른 투여 방식, 예를 들면 비경구 투여, 설하 또는 경피 투여용으로 적합시킬 수도 있다.

상기 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 함당정제, 좌약, 복원성 분말 또는 액체 제제, 예를 들면 경구 또는 살균 비경구액 또는 현탁액의 형태일 수 있다.

투여의 일관성을 얻기 위하여 본 발명의 조성물을 단위 투여 형태로 하는 것이 바람직하다.

경구 투여용 단위 투여 제제 형태는 정제 또는 캡슐 형태일 수 있고 필요에 따라 결합제, 충전재, 윤활제(lubricants), 글리던트(glidants), 붕해제 및 습윤제와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다.

결합제의 예에는 아카시아, 알그린산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시 메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 구아 고무, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 프리젤라틴화된 전분, 알긴산나트륨, 소르비톨, 전분, 시럽, 트라가칸트가 포함된다.

충전재의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 압축성당, 제과업자당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 이염기성 인산칼슘, 프룩토스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리신, 수소화된 식물성 오일-유형 1, 카올린, 락토스, 메이즈 전분, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 마니톨, 미세결정성 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 염화칼륨, 분말형 셀룰로스, 프리젤라틴화된 전분, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로스, 당구(sugar spheres), 활석, 삼염기성 인산칼슘, 자일리톨이 포함된다.

윤활제의 예에는 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아르산마그네슘, 미세결정성 셀룰로스, 벤조산나트륨, 염화나트륨, 나트륨 라우릴 술페이트, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 활석, 스테아르산아연이 포함된다.

글리던트의 예에는 콜로이드성 이산화규소, 분말형 셀룰로스, 삼규산마그네슘, 이산화규소, 활석이 포함된다.

붕해제의 예에는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 구아 고무, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 미세결정성 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴라크릴린 칼륨, 프리젤라틴화된 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 전분 글리콜레이트가 포함된다.

약학적으로 허용가능한 습윤제의 예는 나트륨 라우릴 술페이트이다.

고체 경구용 조성물은 블렌딩, 충전 또는 정제화와 같은 통상의 방법에 의하여 제조할 수 있다. 많은 양의 충전재를 사용하는 경우 반복된 블렌딩 조작을 이용하여 활성 약제를 조성물 전체에 분산시킬 수 있다. 그러한 조작은 물론 당해 기술 분야에서 통상적인 것이다. 정제는 보통의 약학 실무에서 잘 알려진 방법에 따라 코팅할 수 있으며, 특히 장 코팅(enteric coating)을 한다.

경구용 액체 제제는, 예를 들면, 에멀션, 시럽, 또는 엘릭서제의 형태이거나, 또는 사용 전에 물이나 다른 적당한 부형제로 복원시킬 수 있는 건제품으로 나올 수 있다. 그러한 액체 제제는 현탁제, 예를 들면 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔, 수소화된 식용 지방; 에멀션화제, 예를 들면 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아카시아; 비수성 부형제(식용유를 포함할 수 있음), 예를 들면 아몬드유, 분별증류된 코코넛유, 오일성 에스테르(예를 들면, 글리세린의 에스테르), 프로필렌 글리콜, 또는 에틸렌 글리콜; 방부제, 예를 들면 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산; 및 원한다면 통상의 향미제 또는 착색제와 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다.

비경구 투여의 경우, 상기 화합물 및 살균 부형제를 이용하여 유체 단위 투여 형태를 제조하고, 사용하는 농도에 따라, 부형제 중에 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 용액을 제조하는 데 있어서, 상기 화합물을 주사용 물에 녹이고 여과 살균한 후 적당한 바이앨 또는 앰풀 및 실링에 채울 수 있다. 유리하게는, 국부 마취제와 같은 보조제, 방부제 및 완충제를 부형제에 용해시킬 수 있다. 안정성을 높이기 위하여, 상기 조성물을 바이앨에 채운 후 동결시키고 진공하에 물을 제거할 수 있다. 비경구용 현탁액도 실질적으로 동일한 방식으로 제조하는데, 다만 화합물 (I)을 용해시키는 대신 부형제 중에 현탁시키고, 여과에 의해 살균을 달성할 수 없다는 점이 다르다. 살균 부형제 중에 현탁시키기 전에 상기 화합물을 산화에틸렌에 노출시켜 살균시킬 수 있다. 계면활성제 또는 습윤제를 상기 조성물 중에 포함시켜 상기 화합물의 균일한 분포를 용이하게 하는 것이 유리하다.

상기 한 바와 같이, 상기 조성물은 관련된 일일 투여량에 적절한 양으로 단위 투여량 형태를 하는 것이 바람직하다.

본 발명의 치료 방법 및 조성물은 또한 인슐린 감작제 외의 다른 약제를 함유할 수 있으며, 이에는 다른 항당뇨제, 예를 들면 인슐린 분비촉진제, 비구아니드 항과혈당제 및 알파 글루코시다제 억제 항과혈당제가 포함된다.

치료 방법에서 상기 약제를 하루에 1 내지 6회, 적당하게는 하루에 1 또는 2회, 바람직하게는 하루에 한번 투여할 수 있다.

조성물은 투여 방법에 따라 활성 물질을 0.1 내지 99 중량%, 바람직하게는 10-60 중량% 함유할 수 있다.

원한다면, 조성물이 사용 지시서가 동봉된 팩의 형태일 수 있다.

SC50 농도와 같은 한계 혈장 농도를 주어진 화합물에 대하여 측정할 수 있는 방법은:

1) 먼저 화합물에 대해 표준 약력학적 구획 모델링 방법(예를 들면, 화합물 (I)의 경우, 농도를 하나의 구획 모델에 맞추었다)을 이용하여 혈장 농도 대 시간의 데이타를, 바람직하게는 인간으로부터의 데이타를 이용하여, 얻는다;

2) 이어서 상기 화합물에 대해 모델 예측한 농도를 모델에 재입력하여 여러 가지 투여량을 투여한 후 단식 혈장 글루코스 수준의 변화를 결정하는데 이용한다;

3) 화합물의 예측된 혈장 농도 및 단식 혈장 글루코스 사이의 관계를 간접 약리학적 반응 모델(모델 IV), 예를 들면, 데이네카(Dayneka NL), 가그(Garg V) 및 저스코(Jusko WJ)의 문헌[Comparison of Four Basic Models of Indirect Pharmacodynamic Responses. J of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics. Vol 21, No 4. 1993]에 기재된 것을 이용하여 결정하는 것이 적당하다. 이 모델은 글루코스 투입 속도(Kin) 및 생산 속도(Kout), 글루코스 생산의 최대 자극(Smax)의 추정값을 산출한다. 힐(Hill) 계수(감마) 및 한계 혈장 농도, 예를 들면 SC50 농도(즉, 최대 반응의 절반과 관련된 농도)를 상기 화합물에 대해 결정한다. 이 방법은 본 발명의 추가 부분을 형성한다.

화합물 (I)의 경우, 실제 투여 개시 시간(주 0)과 단식 혈장 글루코스 변화의 측정치 사이의 시간 지연을 설명할 필요가 있었다. 각 투여량 수준에 대해 모델링을 통하여 이 지연 인자를 추정하였다. 화합물 (I)에 대해 여러 투여량 수준 에 대한 평균 지연은 292 시간으로 나타났다. 최초 투여는 지연 인자에 의해 표시되는 시간이 지난 후에만 나타난다고 가정하고 단식 혈장 글루코스를 얻기 위한 모델 안에 상기 지연 인자를 포함시켰다. 이 모델의 경우 다른 티아졸리딘디온 인슐린 감작제에 대해 지연 인자가 필요할 것이고 이 인자는 실질적으로 화합물 (I)에 대한 인자와 유사할 것이라고 생각된다. 다른 화합물에 대한 지연 인자도 본원에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 결정할 필요가 있을 수 있다.

본 발명은 또한 상기한 방법을 포함하며, 이 방법은 임의적으로 지연 인자를 모델에 도입하는 단계를 포함한다.

추가의 일면에서, 본 발명은 인슐린 감작제 및 그에 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 인슐린 감작제 한계 혈장 농도 이상의 인슐린 감작제 혈장 농도를 제공하도록 적합시킨 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법은 인슐린 감작제 한계 혈장 농도 이상의 인슐린 감작제 혈장 농도를 제공하도록 인슐린 감작제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 제형하는 단계를 포함한다.

적당하게는, 상기 조성물이 변형된 방출 조성물이다.

적당하게는, 한계 혈장 농도 이상의 인슐린 감작제 혈장 농도를 제공하도록 상기 담체를 적합시킨다.

상기 치료용 조성물은 통상의 방법에 따라 제조하고 제형한다. 그러한 방법에는 표준 참고서, 예를 들면 the British 및 US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Science (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (예를 들면, 31판 341쪽 및 거 기에 인용된 쪽을 참조) 및 Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books) 또는 상기 공고에 개시된 방법들이 있다.

변형된 방출 조성물은 예를 들면 문헌 [Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, 편집자 Joe R Robinson, Volume 7, "Drugs and the Pharmaceutical Sciences"이란 제목하에 Marcel Dekker에 의해 출판], [Controlled Drug Delivery, 2nd Edition, 편집자 Joe Robinson 및 Vince Lee, Marcel Dekker, 1987] 및 ['Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract', 편집자: J G Hardy, S S. Davis 및 C G Wilson]에 개시된 적절한 방법에 따라 제형할 수 있다. British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (예를 들면, 31판 341쪽 및 거기에 인용된 쪽을 참조) 및 Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books)와 같은 교과서도 참조한다.

본 발명의 조성물 또는 방법에 대해 상기 투여량 범위에서는 독물학적 악영향은 예상되지 않는다.

<실시예>

실시예 : 유형 2 진성 당뇨병에서 화합물 (I)의 약력학적 /약동학적 모델링

당뇨병 환자에서 단식 혈장 글루코스(FPG) 농도에 대한 화합물 (I)의 영향을 특성화하기 위하여 PK/PD 모델을 개발하였다. 이 모델은 26주 동안의 평행 그룹 설계에서 플라시보와 섭생당 4번을 투여하는 화합물 (I)을 비교하는 것으로 구성된 3상 임상 실험으로부터 얻은 평균 단식 혈장 글루코스 데이타를 이용하여 개발하였 다. 평가한 투여 섭생은 하루에 4 mg 한번 및 하루에 2 mg 두번, 및 하루에 8 mg 한번 및 하루에 4 mg 두번이었다.

화합물 (I)의 약력학

1차 경구 흡수가 있는 일구획 모델을 이용하여 화합물 (I)의 약력학을 설명하였다. 1상 모집단의 약력학적 분석으로부터 얻은 모집단 파라미터 추정치(이전값)를 이용하여 화합물 (I) 경구 클리어런스 및 정상 상태 분포 부피에 대한 개별 베이에시안(bayesian) 추정치를 동일한 3상 임상 실험에 있는 각 환자에 대하여 예측하였다. 약동학적 모델링에 사용하기 위한 각 섭생에 대한 평균 농도-시간 프로필(Cp)을 상기 환자들에 대한 평균 포스트 혹(post hoc) 경구 클리어런스(2.68 L/h) 및 Vss/F(15.4 L) 값을 이용하여 예측하였다 (도 1).

화합물 (I)의 약동학

화합물 (I)의 여러 가지 투여 후 단식 혈장 글루코스의 변화에 대한 추진력으로 화합물 (I)의 약력학을 이용하여 변형된 간접 반응 모델 IV(Dayneka 등 1993)을 개발하였다. ADAPT II, 4판(D'Argenio 및 Schumitzky, 1979)을 이용하여 모델링 피팅을 수행하였다.

화합물 (I)이 없는 경우, 혈장 글루코스 수준은 형성(kin)과 이용(kout)에 의해 결정된다. 화합물 (I)의 작용은 혈장 글루코스의 이용(kout)의 자극(S(t))으로 설명되었고, 이는 교과서에서 FPG 감소(수학식 1)로 설명한다. S_max는 최대 자극을 나타내고, SC₅₀은 절반 최대 자극과 관련된 화합물 (I) 농도를 나타내고, γ는 힐(Hill) 형태 함수에서 S자형 파라미터를 나타낸다.

상기 식에서,

이다.

5 개의 치료 집단에 대해 투여 6주 전(시간 0)부터 26주에 걸친 치료에서 얻은 평균 단식 혈장 글루코스 프로필을 도 2에 나타내었다. PK/PD 모델은 상기 지속된 연구 기간에 걸쳐 단식 혈장 글루코스 반응의 전체 특성을 설명해 주고 있으며, 이는 단식 혈장 글루코스 농도의 측정치와 예측치가 가깝게 일치하는 것에 의해 입증된다 (도 2). 최초 투여와 반응 시작 사이의 지연 시간 예측치(292 시간)를 모델링에 포함시켰다. 지연 시간에 의해, 투여 후 처음 4주 동안 화합물 (I)의 작용이 느리게 시작되는 것이 관찰되는 점을 모델이 설명할 수 있다.

정상 상태에서의 피팅된 혈장 글루코스 농도는 여러 가지 총 일일 투여량 및 상이한 투여 빈도수(즉, 하루에 한번 대 하루에 두번)에 대한 반응에 있어서의 차이를 보여준다 (도 2). 약동학적 파라미터의 추정치를 하기 표에 나타내었다:

파라미터	추정치	CV %
kin, 시간당 FPG의 mg/dL	0.54	4.5
kout, h^-1	0.0023	4.5
S_max	0.44	7.1
SC₅₀	51.4	10.7
γ	3.1	36.6

이 데이타에 기초하여, 모델의 S_max는 160 mg/dL의 최대 FPG 감소를 제시한다.

임상적으로 의미있는 혈당증의 감소는 화합물 (I)의 일일 1회 투여로 자명하지만, 일일 2회의 투여가 일일 1회 투여보다 더 효과가 있었다는 연구 024의 관찰 결과는 이러한 투여 섭생에 따른 화합물 (I)의 농도-시간 프로필의 차이에 의해 설명될 수 있다. 4 mg을 일일 2회 투여한 후에는, 화합물 (I)의 농도가 약 21 시간 동안 SC₅₀ 이상으로 남아있는 반면, 8 mg을 일일 1회 투여한 후에는 14 시간 밖에 되지 않는다 (도 1).

결론

일일 1회 투여 대 일일 2회 투여 후 FPG 감소에 대한 영향의 차이는 PK/PD 모델로 잘 설명이 된다.

참고문헌

D'Argenio, DZ and Schumitzky, A (1979). A Program Package for Simulation and Parameter Estimation in Pharmacokinetics. Computer Programs in Biomedicine. 9: 115-1134.

Dayneka NL, Garg V and Jusko WJ (1993). Comparison of Four Basic Models of Indirect Pharmacodynamic Responses. Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics. Vol 21 (No. 4): 457-478.

상기 명세서 및 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하고 이용하는 방법을 충분히 개시하고 있다. 하지만, 본 발명은 상기한 특수한 실시태양에 제한되지 않고 하기 청구항의 범위 내에서 그의 변형들을 모두 포함한다. 본원에서 인용된 저널, 특허 및 다른 공고에 대한 여러 가지 참고는 현재 기술 수준을 포함하고 완전히 개시한 것처럼 본원에 참고로 인용한다.

본원 발명에 따르면, 효과적인 혈당 제어, 정말로 혈당 제어에 최적의 효과를 제공하는, 화합물 (I)과 같은 항당뇨제의 특정 혈장 농도를 결정할 수 있고, 따라서 이를 통해 주어진 투여 기간에 대해 항당뇨제의 투여 섭생을 최적화하는 것이 가능해진다. 또한 화합물 (I)과 같은 항당뇨제의 혈장 농도를 이러한 특정한 농도에서 특히 광범위한 기간에 걸쳐 제공하는 약학 조성물도 본 발명에서 의도하는 것이다.

Claims

인슐린 감작제의 효과적 혈장 수준 범위 내에서 한계 수준("한계 혈장 농도") 이상의 인슐린 감작제 혈장 농도를 제공하도록 비독성 효과량의 인슐린 감작제를 이를 필요로 하는 인간 또는 인간이 아닌 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 유형 2 진성 당뇨병 및 진성 당뇨병과 관련된 이상을 치료하는 방법.
제 1 항에 있어서, 한계 혈장 농도가 약 40 내지 약 200 ng/mL의 범위 이내인 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 한계 혈장 농도가 약 50 내지 약 120 ng/mL 또는 약 60 내지 약 120 ng/mL 또는 약 90 내지 약 110 ng/mL 또는 약 95 내지 약 105 ng/mL의 범위 이내인 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 감작제의 한계 혈장 농도의 최소값(또는 최소 한계 혈장 농도)이 SC50 농도인 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 감작제의 바람직한 한계 혈장 농도가 SC50 농도의 두배인 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 감작제의 혈장 농도가 실질적으로 최소 한계 혈장 농도 내지 바람직한 한계 혈장 농도 이상의 수준의 범위 이내에 남아있는 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 감작제가 5-[[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (또는 트로글리타존), 5-[4-[(1-메틸시클로헥실)메톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (또는 시글리타존), 5-[4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (또는 피오글리타존) 또는 5-[(2-벤질-2,3-디히드로벤조피란)-5-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온 (또는 엔글리타존)인 방법.
1) 먼저 표준 약력학적 구획 모델링 방법을 이용하여 화합물의 혈장 농도 대 시간의 데이타를 얻는 단계;

2) 이어서 상기 화합물에 대해 모델 예측한 농도를 모델에 재입력하고 여러 가지 투여량을 투여한 후 단식 혈장 글루코스 수준의 변화를 결정하는데 이용하는 단계;

3) 이어서 화합물의 예측된 혈장 농도와 단식 혈장 글루코스 사이의 관계를 간접 약리학적 반응 모델을 이용하여 결정하는 단계

에 의해 주어진 항당뇨 화합물의 한계 혈장 농도를 결정하는 방법.