UA79730C2 - Composition with sustained release of thiazolidine dione derivative and its use for the treatment of type 2 diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus - Google Patents
Composition with sustained release of thiazolidine dione derivative and its use for the treatment of type 2 diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus Download PDFInfo
- Publication number
- UA79730C2 UA79730C2 UA2001053164A UA2001053164A UA79730C2 UA 79730 C2 UA79730 C2 UA 79730C2 UA 2001053164 A UA2001053164 A UA 2001053164A UA 2001053164 A UA2001053164 A UA 2001053164A UA 79730 C2 UA79730 C2 UA 79730C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- concentration
- pharmaceutical composition
- dione
- methyl
- ethoxy
- Prior art date
Links
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 13
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 27
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title description 15
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 title description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 69
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 60
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 22
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 19
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 8
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 7
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- -1 glidants Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 244000166652 Cymbopogon martinii Species 0.000 description 1
- 235000018793 Cymbopogon martinii Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 240000000018 Gnetum gnemon Species 0.000 description 1
- 235000008612 Gnetum gnemon Nutrition 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000692870 Inachis io Species 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 230000003760 hair shine Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N kanamycin A sulfate Chemical group OS(O)(=O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020354 squash Nutrition 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нового способу лікування, зокрема, до способу лікування цукрового діабету ІІ 2 типу і станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і до фармацевтичної композиції для використання в такому способі.
Європейська патентна заявка, номер публікації 0306228, відноситься до деяких похідних тіазолідиндіону, що володіють, як описано, протигіперглікемічною і гіполіпідемічною активністю. Один з конкретних тіазолідиндіонів, описаний в ЕР 0306228, являє собою 70 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діон (далі "сполука (1). У МУО94/05659) описані деякі солі сполуки (І), включаючи сіль малеїнової кислоти в прикладі 1.
Сполука (І) є прикладом класу протигіперглікемічних агентів, відомих як "інсулінові сенсибілізатори".
Зокрема, сполука (І) являє собою тіазолідиндіоновий інсуліновий сенсибілізатор.
У І|Європейських патентних заявках, номера публікацій: 0008203, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 72 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740; міжнародних патентних заявках, номера публікацій 92/18501, 93/02079, 93/22445 і патентах Сполучених Штатів під номерами 5104888 і 54788521 також описані деякі тіазолідиндіонові інсулінові сенсибілізатори.
Іншим рядом сполук, по загальному визнанню, що володіють інсуліновою сенсибілізувальною активністю, є сполуки, типовими представниками яких є сполуки, описані в міжнародних патентних заявках під номерами публікацій (МУ0О93/21166 і УУ094/01420)Ї. У даному описі ці сполуки називають "циклічними інсуліновими сенсибілізаторами". юІншими прикладами ациклічних інсулінових сенсибілізаторів є сенсибілізатори, описані в патенті Сполучених Штатів під номером 5232 945 і міжнародних патентних заявках, номера публікацій
МУ092/03425 і М/091/197021.
Прикладами інших інсулінових сенсибілізаторів є сенсибілізатори, описані в європейській патентній заявці, с
Іномер публікації 0533933, японської публікації патентної заявки під номером 05271204 і патенті Сполучених Ге)
Штатів під номером 52 64 4 51).
Вищевказані публікації включені в даний опис у вигляді посилання.
В даний час, несподівано було виявлено, що можна вимірити визначені концентрації в плазмі крові протидіабетичного агента, наприклад, сполуки (І), що забезпечує ефективну профілактику глікемії, яке дійсно о оптимізує профілактику глікемії. Отже, це дає можливість оптимізувати режим дозування протидіабетичного со агента для конкретного інтервалу доз. Фармацевтичні композиції, що забезпечують концентрації в плазмі крові протидіабетичного агента, такого, як сполука (І), на рівні цих визначених концентрацій, особливо протягом в тривалого періоду часу, також розглядаються в даному винаході. Ф
Відповідно, у першому аспекті даний винахід являє собою спосіб лікування цукрового діабету І! типу і станів, пов'язаних із цукровим діабетом, при цьому спосіб передбачає введення людині або ссавцю, що цього - потребує, ефективної нетоксично! кількості інсулінового сенсибілізатора, такого як сполука (І), для забезпечення в плазмі крові концентрації інсулінового сенсибілізатора щонайменше на граничному рівні, у межах інтервалу ефективних рівнів інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові (називаного надалі "гранична « концентрація в плазмі крові"). З
Гранична концентрація в плазмі крові, придатним чином, знаходиться в інтервалі від 40 до 2ООнг/нл, від 50 с до 200нг/мл включно, від 50 до 12Онг/нл включно, від 60 до 12Онг/мл, від 90 до 11Онг/мл, або від 95 до 105нг/мл.
Із» Придатний мінімум граничної концентрації в плазмі крові (надалі "мінімальна гранична концентрація в плазмі крові") ЗСво являє собою концентрацію конкретного інсулінового сенсибілізатора, що для сполуки (1) знаходиться в інтервалі від 40 до б5нг/мл, більш переважно від 41,1 до 61,7нг/мл, наприклад, 50 або більш переважно 51,4нг/мл. і Переважна гранична концентрація в плазмі крові (надалі "переважна гранична концентрація в плазмі крові") (се) складає подвійну концентрацію ЗС5о, що для сполуки (І) знаходиться в інтервалі від 80 до 1ЗОнг/мл, більш переважно - від 82,2 до 123,4, наприклад, 10Онг/мл або 102, 8нг/мл. і У винаході окремо розглянуті способи лікування, при яких концентрації інсулінового сенсибілізатора в со 20 плазмі крові залишаються в основному в інтервалі концентрацій від мінімальної граничної концентрації в плазмі крові до переважної граничної концентрації в плазмі крові, тобто для сполуки (І) - в інтервалі від 4 0 до мк 13Онг/мл, більш переважно - від 41,їнг/мл до 123,4нг/мл, наприклад, від бОнг/мл до 1ООнг/мл, або від 51,4нг/мл до 102 8нг/мл.
Крім того, у винаході окремо розглянуті способи лікування, при яких концентрація інсулінового 29 сенсибілізатора залишається в основному в інтервалі концентрацій від мінімальної граничної концентрації в
ГФ) плазмі крові до рівня, що складає або перевищує переважну граничну концентрацію в плазмі крові, тобто для сполуки (І) - в інтервалі від 4 Онг/мл до рівня, що складає або перевищує 1ЗОнг/мл, більш переважно -від о 41,1нг/мл до рівня, що складає або перевищує 123,4нг/мл, наприклад, від 5Онг/мл до 1ООнг/мл, або від 51,4нг/мл до рівня, що складає або перевищує 102, 8нг/мл. 60 У своєму кращому варіанті винахід забезпечує лікування, при якому концентрація інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові залишається в основному на рівні переважної граничної концентрації в плазмі крові або перевищує її, тобто для сполуки (І) - в основному на рівні, що дорівнює або перевищує 1ООнг/мл, особливо, в основному на рівні, що дорівнює або перевищує 102,8нг/мл.
Придатним тіазолідиндіоновим інсуліновим сенсибілізатором є сполука (1). бо Інші тіазолідиндіонові інсулінові сенсибілізатори містять у собі 5- І І-ї
(3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)уметокси|феніл|метил)-2,4-тіазолідиндіон.- (або троглітазон), 5-І4-Ї(1-метилциклогексил)метокси|бензил|-тіазолідин-2,4-діон (або циглітазон), 5-І4-(2-(5-етилпіридин-2-іл)етокси|бензил/уігіазолідин-2,4-діон (або піоглітазон), або 5-(2-бензил-2,3-дигідробензопіран)-5-ілметилігіазолідин-2,4-діон (або енглітазон).
Особливим тіазолідиндіоновим інсуліновим сенсибілізатором є 5-І4-(2-(5-етилпіридин-2-іл)етокси|бензил/уігіазолідин-2,4-діон (або піоглітазон).
Особливим тіазолідиндіоновим інсуліновим сенсибілізатором є 5-(4-(3,4-дигідро-б6-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)уметокси|феніл|метил/)-2,4-тіазолідиндіон 7/0 (або троглітазон).
У випадку, коли інсуліновим сенсилибизатором є сполука (І), уніфікована доза переважно містить від 2 до 12 або, переважно, від 4 до мг сполуки у фармацевтично прийнятній формі.
Придатні уніфіковані дозування інших інсулінових сенсибілізаторів являють собою дозування, зазначені у відзначених у даному описі публікаціях, і містять від 100 до 80Омг троглітазону, наприклад, 200, 400, 600 або 80Омг, а у випадку піоглітазону - від 5 до 5Омг, від 10 до 40мг включно, наприклад, 20, 30 або 40Омг, і також 15, ЗО і 45мг піоглітазону включно.
Як зазначено вище, лікування відповідно до даного винаходу переважно здійснюють шляхом уведення фармацевтичної композиції інсулінового сенсибілізатора, пристосованої таким чином, щоб забезпечити в плазмі крові концентрацію інсулінового сенсибілізатора щонайменше на рівні граничної концентрації інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові.
Відповідно, у наступному аспекті винахід також забезпечує фармацевтичну композицію, що містить інсуліновий сенсибілізатор і його фармацевтично прийнятний носій, при цьому дана композиція пристосована для забезпечення в плазмі крові концентрації інсулінового сенсибілізатора щонайменше на рівні граничної концентрації інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові, переважно протягом тривалого періоду часу. сч
Придатними композиціями з модифікованим вивільненням є композиції з уповільненим, імпульсним або о тривалим вивільненням.
Відповідно, у наступному аспекті винахід також пов'язаний із фармацевтичними композиціями з модифікованим вивільненням, які містять інсуліновий сенсибілізатор і його фармацевтично прийнятний носій, причому композиція пристосована для забезпечення концентрації інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові о зо щонайменше на рівні граничної концентрації інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові, відповідним чином, протягом тривалого періоду часу. і,
Носій відповідним чином пристосований для забезпечення концентрації інсулінового сенсибілізатора в плазмі М крові, що складає щонайменше граничну концентрацію в плазмі крові.
Відповідним чином, модифіковане вивільнення являє собою тривале вивільнення, наприклад, що забезпечує (22) ефективне вивільнення активних агентів щонайменше при граничній концентрації в плазмі крові протягом ї- періоду аж до 24 годин.
Відповідним чином, модифіковане вивільнення являє собою імпульсне вивільнення, наприклад, що забезпечує два імпульси вивільнення активних агентів щонайменше при граничній концентрації в плазмі крові протягом періоду аж до 24 годин. «
У винаході, зокрема, розглянуті композиції, пристосовані для забезпечення концентрації інсулінового з с сенсибілізатора в плазмі крові, що залишається в основному в інтервалі концентрацій від мінімальної граничної . концентрації в плазмі крові до переважної граничної концентрації в плазмі крові, тобто для сполуки (І) - в и? інтервалі від 40 до 1ЗОнг/мл, більш переважно - від 41,1 до 123,4нг/мл, наприклад, від 50 до 1ООнг/мл, або від 51,4 до 102,8нг/мл.
У винаході також розглянуто композиції, пристосовані для забезпечення концентрації інсулінового -І сенсибілізатора в плазмі крові, що залишаються в основному на рівні переважної граничної концентрації в плазмі або крові перевищують Її, тобто, для сполуки (І) - в основному на рівні, що дорівнює або перевищує ік 10Оонг/мл, зокрема, головним чином на рівні, що дорівнює або перевищує 102, 8нг/мл. -І Відповідним чином, композиція є композицією уніфікованої дози.
Відповідно, граничну концентрацію інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові підтримували або і перевищували Її протягом декількох годин, наприклад, 12, 16 або 24 годин, дозою інсулінового сенсибілізатора. о Відповідно, лікування є таким, що граничну концентрацію інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові підтримують або перевищують її протягом тривалого періоду часу.
Необхідно розуміти, що інсуліновий сенсибілізатор, такий як сполука (І), вводять у фармацевтично прийнятній формі, включаючи фармацевтично прийнятні похідні, наприклад, фармацевтично прийнятні солі цієї сполуки, складні ефіри і сольвати як придатний значимий фармацевтично активний агент. Необхідно розуміти,
Ф) що усі фармацевтично прийнятні форми активних агентів самі по собі включені в даний винахід. ка Придатні фармацевтично прийнятні сольові форми сполуки (І) містять у собі форми, описані в (ЕР 0306228 і
М/094/056591|. Переважною фармацевтично прийнятною сіллю є малеат. во Придатні фармацевтично прийнятні сольватні форми сполуки (І) містять у собі форми, описані в (ЕР 0306228 ї МУ094/056591І, зокрема, гідрати.
Сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, або її фармацевтично прийнятний сольват можна одержати, використовуючи відомі способи, наприклад, способи, описані в (ЕР 0306228 і М/094/05659). Зміст (ЕР 0306228 і МУ/094/05659) включений у даний опис у вигляді посилання. 65 Сполука (І) може існувати в одній з декількох таутомерних форм, усі з яких входять у термін сполука (І) як індивідуальні таутомерні форми або як їхні суміші. Сполука (І) містить хіральний атом вуглецю і, таким чином, здатна мати аж до двох стереоіїзомерних форм, при цьому термін сполука (І) містить у собі всі ці ізомерні форми, будь то індивідуальні ізомери або суміші ізомерів, включаючи рацемати.
Згадані в даному описі інсулінові сенсибілізатори одержують відповідно до відомих способів, наприклад, способів, що описані у вищезгаданих публікаціях, або в стандартній цитованій літературі, наприклад, |Вгікізп апа 05 РВНнаптасороеєїаз, КемМміпдіоп'5 РІагтасецшііса! Зсіепсев (Маск Рибіїзвпіпд Со.), Мапіпдаіе Те Ехігга
Рпагтасороеіа (І опдоп, Те Ріаптасеціїса! Ргезві|.
При використанні в даному описі термін "стани, пов'язані з діабетом" містить у собі такі стани, що пов'язані з переддіабетичним станом, стани, пов'язані безпосередньо з цукровим діабетом, і ускладнення, 7/о пов'язані з цукровим діабетом.
При використанні в даному описі термін "стани, пов'язані з переддіабетичним станом" містить у собі такі стани як стійкість до інсуліну, включаючи спадкоємну стійкість до інсуліну, знижену толерантність до глюкози і гіперінсулінемію. "Стани, пов'язані безпосередньо з цукровим діабетом" містять у собі гіперглікемію, стійкість до інсуліну, /5 Включаючи придбану стійкість до інсуліну й ожиріння. Крім того, стани, пов'язані безпосередньо з цукровим діабетом, містять у собі гіпертензію і серцево-судинні захворювання, зокрема атеросклероз, і стани, пов'язані зі стійкістю до інсуліну. Стани, пов'язані зі стійкістю до інсуліну, містять у собі синдром полікістозу яєчників і індуковану стероїдами стійкість до інсуліну, а також діабет при вагітності. "Ускладнення, пов'язані з цукровим діабетом" містять у собі ниркові захворювання, зокрема, ниркові 2о захворювання, пов'язані з діабетом І! типу, невропатію і ретинопатію.
Ниркові захворювання, пов'язані з діабетом І! типу, містять у собі нефропатію, гломерулонефрит, гломерулярний склероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз і кінцеву стадію ниркового захворювання.
Використовуваний у даному описі термін "фармацевтично прийнятний" використовується як для людини, так і сч ов У ветеринарії; наприклад, термін "фармацевтично прийнятний" містить у собі ветеринарно прийнятна сполука.
При використанні в даному описі термін "концентрація ЗС 5 відноситься до концентрації даної сполуки в і) плазмі крові, що необхідна для виявлення половини максимального ефекту на глюкозу плазми крові натще для цієї сполуки.
Для запобігання сумніву, при посиланні на скалярні кількості, включаючи кількості вмг, сполуки (І) у о зо фармацевтично прийнятній формі скалярна кількість, на яку посилаються, узята щодо сполуки (І) як такої: наприклад, 2мг сполуки (І) у вигляді солі малеїнової кислоти являють собою таку кількість солі малеїнової о кислоти, що містить 2мг сполуки (1). М
Цукровий діабет переважно є діабетом І! типу.
Профілактику глікемії можна охарактеризувати звичайними способами, наприклад, шляхом визначення ме) звичайно використовуваного індексу профілактики глікемії, такого як глюкоза плазми крові натще або ї- глікозильований гемоглобін (НЬ Аїе). Такі індекси визначають з використанням стандартної методології, наприклад, такої, котра описана в |Поезспег А., Кіспіегісп, Р., Зспм/еіг. Мей. МУвспг. 101 (1971), 345 і 390 і
Егапк Р., "Мопіогіпд (пе Оіарейіс Райбепі м/п Сіусозоїаїейа Нетодіоріп Меазигетепів", Сіїпіса! Ргодисів 1988).
Переважно, якщо спосіб лікування відповідно до винаходу вплине на поліпшення рівнів глибоких кінцевих « продуктів глікозилювання (ГКГ), ліпідів лептину і сироватки, включаючи загальний холестерин, НОЇ! -холестерин, птв) с ГОЇ-холестерин, включаючи поліпшення їхнього співвідношення, зокрема, поліпшення в ліпідах сироватки, включаючи загальний холестерин, НО -холестерин, І ОІ-холестерин, включаючи поліпшення їхнього з співвідношення.
Як зазначено вище, активні лікувальні препарати, використовувані в способі відповідно до винаходу переважно вводять у вигляді фармацевтичної композиції. -І Звичайно композиції пристосовані для перорального введення. Однак їх можна пристосувати для інших способів уведення, наприклад, парентерального введення, під'язичного або черезшкірного введення. ік Композиції можуть бути у вигляді таблеток, капсул, порошків, гранул, коржів, супозиторіїв, порошків, що -І розбавляються, або рідких препаратів, таких як стерильні розчини або суспензії для перорального або парентерального введення. і Для більшої ефективності введення переважно, щоб композиція відповідно до винаходу була у вигляді о уніфікованої дози.
Форми представлення уніфікованих доз для перорального введення можуть бути у вигляді таблеток або капсул і, у разі потреби, можуть містити звичайні допоміжні засоби, такі як зв'язувальні речовини, в Наповнювачі, мастильні речовини, гліданти, розпушувачі і змочувальні агенти.
Приклади зв'язувальних речовин включають аравійську камедь, альгінову кислоту, (Ф, кальцій-карбоксиметилцелюлозу, натрій-карбоксиметилцелюлозу, декстрани, декстрин, декстрозу, ка етилцелюлозу, желатин, рідку глюкозу, камедь ріжкового дерева, гідроксиетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, алюмосилікат магнію, мальто-декстрин, бо Мметилцелюлозу, поліметакрилати, полівінілпіролідон, набряклий у холодній воді крохмаль, альгінат натрію, сорбіт, крохмаль, сироп, трагакантову смолу.
Приклади наповнювачів включають карбонат кальцію, фосфат кальцію, сульфат кальцію, кальцій-карбоксиметилцелюлозу, натрій-карбоксиметилцелюлозу, пресований цукор, кондитерський цукор, декстрани, декстрин, декстрозу, дигідрат двоосновного фосфату кальцію, двоосновний фосфат кальцію, 65 фруктозу, гліцерилпальмітостеарат, гліцин, гідрогенізована рослинна олія 1 типу, каолін, лактозу, кукурудзяний крохмаль, карбонат магнію, оксид магнію, мальтодекстрин, маніт, мікрокристалічну целюлозу,
поліметакрилати, хлорид калію, порошкоподібну целюлозу, набряклий у холодній воді крохмаль, хлорид натрію, сорбіт, крохмаль, сахарозу, цукрові кульки, тальк, триосновний фосфат кальцію, ксиліт.
Приклади мастильних речовин включають стеарат кальцію, гліцерилмоностеарат, гліцерилпальмітостеарат, стеарат магнію, мікрокристалічну целюлозу, бензоат натрію, хлорид натрію, лаурилсульфат натрію, стеаринову кислоту, стеарилфумарат натрію, тальк, стеарат цинку.
Приклади глідантів включать колоїдальний двоокис кремнію, порошкоподібну целюлозу, трисилікат магнію, двоокис кремнію, тальк.
Приклади розпушувачів включають альгінову кислоту, кальцій-карбоксиметилцелюлозу, 7/0 натрій-карбоксиметилцелюлозу, колоїдальний двоокис кремнію, кроскармелозу натрію, кросповідон, камедь ріжкового дерева, алюмосилікат магнію, мікрокристалічну целюлозу, метилцелюлозу, полівінілпіролідон, полакрилін калію, набряклий у холодній воді крохмаль, альгінат натрію, лаурилсульфат натрію, натрієву сіль гліколяту крохмалю.
Прикладом фармацевтично прийнятного змочувального агента є лаурилсульфат натрію.
Тверду композицію для перорального введення можна приготувати звичайними способами змішування, наповнення або таблетування. Можна використовувати повторні методи змішування для розподілу активного агента по всіх композиціях, у яких використовують великі кількості наповнювачів. Такі методи, безсумнівно, є звичайними в даній області. Таблетки можна покрити способами, котрі добре відомі в звичайній фармацевтичній практиці, зокрема, ентеросолюбільним покриттям.
Рідкі препарати для перорального введення можуть знаходитися, наприклад, у вигляді емульсій, сиропів або еліксирів, або можуть бути представлені у вигляді сухого продукту для розведення водою або іншим придатним носієм перед використанням. Такі рідкі препарати можуть містити звичайні добавки, такі як суспендувальні агенти, наприклад, сорбіт, сироп, метилцелюлозу, желатин, гідроксиетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гель стеарату алюмінію, гідрогенизовані харчові жири; емульгатори, наприклад, лецитин, сорбітмоноолеат або с аравійську камедь; неводні носії (які можуть включати в себе харчові жири), наприклад, мигдальна олія, фракціонована кокосова олія, жирні складні ефіри, такі як складні ефіри гліцерину, пропіленгліколю або і) етилового спирту; консерванти, наприклад, метил- або пропіл пара-гідроксибензоат або сорбінову кислоту; і, за бажанням, звичайні ароматизуючі або забарвлювальні агенти.
Для парентерального введення рідкі уніфіковані дози готують з використанням сполуки і стерильного носія о
Зо 1. в залежності від використовуваної концентрації, їх можна або суспендувати, або розчинити в даному носії.
При приготуванні розчинів сполуку можна розчинити у воді для ін'єкцій і стерилізувати фільтруванням перед о заповненням у придатну посудину або ампулу і запаюванням. У носії переважно можна розчинити ад"'юванти, ї- такі як засіб для місцевої анестезії, консервант і буферний агент. Для підвищення стабільності композицію можна заморозити після заповнення в посудину і видалення води під вакуумом. Суспензії для парентерального ме) зв5 введення готують в основному аналогічним образом, за винятком того, що сполуку (І) суспендують у носії, ї- замість того, щоб розчиняти, а стерилізацію не можна здійснити фільтруванням. Сполуку можна стерилізувати, піддавши її дії оксиду етилену перед суспендуванням у стерильному носії. Переважно для полегшення рівномірного розподілу сполуки в композицію включають поверхнево-активну речовину або зволожувальний агент. «
Як зазначено, композиції переважно знаходяться у вигляді уніфікованої дози в кількості, що відповідає з с придатному денному дозуванню.
Лікування і композиції відповідно до винаходу можуть також містити в собі інші лікувальні засоби на з додаток до інсулінових сенсибілізаторів, включаючи інші антидіабетичні агенти, такі як підсилювачі секреції інсуліну, бігуанідні антигіперглікемічні агенти і інгібуючі альфа-глікозидазу антигіперглікемічні агенти.
При лікуванні лікувальні засоби можна вводити від 1 до б разів у день, можна 1 або 2 рази в день, -І переважно один раз у день.
Композиції можуть містити від 0,196 до 9ОУомас, переважно, від 10 до бОбомас. активної речовини, у се) залежності від способу введення. -І За бажанням композиція може бути у вигляді упакування із супровідними написаними або надрукованими інструкціями для користування. о Спосіб, за яким для даної сполуки можна визначити граничну концентрацію в плазмі крові, наприклад, о концентрацію ЗСвоа передбачає в собі 1) насамперед, одержання концентрацій у плазмі крові від часу для сполуки, переважно з використанням даних для людини, із застосуванням стандартних фармакокінетичних методів компартментного моделювання дв (наприклад, для сполуки (І), концентрації підбирали для однокомпартментної моделі); 2) потім перевірку передвіщених модельних концентрацій на моделі і їхнє використання для визначення зміни
Ф) в рівнях глюкози в плазмі крові натще після різних доз; ка З) установлення взаємозв'язку між передвіщеними концентраціями сполуки в плазмі крові і глюкози в плазмі крові натще придатним чином з використанням моделі непрямої фармакологічної відповіді (модель ІМ), бо наприклад, моделі, описаної в |Оаупека МІ, багу М. апа дизКо МУ), Сотрагівоп ої Рог Вавіс Модеї!в ої Іпаїігесі
Рпагтасодупатіс Кезропзев, ) ої Рпапгтасокіпеїйїсв апа Віорпаптасеціїсв. Мо! 21, Мо 4. 1993). Ця модель дає оцінки швидкості входу глюкози (Ку) і швидкості виходу (Ко) , максимальної стимуляції виходу глюкози (З пах), коефіцієнта Хілла (гама) і граничної концентрації в плазмі крові, такої як концентрація 5С о (тобто концентрації, пов'язаної з половиною максимальної відповіді), які потрібно визначити для цієї сполуки. Цей метод складає 65 наступну частину даного винаходу.
Для сполуки (І) було необхідно прийняти до уваги тимчасову затримку між часом реального початку введення дозування (тиждень 0) і зміною рівня глюкози, що спостерігається, в плазмі крові натще. Цей фактор затримки оцінювали шляхом моделювання для кожного рівня дозування. Було знайдено, що середня затримка по всіх рівнях дозувань для сполуки (І) складає 2 92 години. Фактор затримки включили в модель для одержання рівня
Глюкози в плазмі крові натще, припустивши, що перша доза лікувального засобу з'явиться тільки як мине час, обумовлений фактором затримки. Вважають, що для цієї моделі фактор затримки буде потрібен і для інших тіазолідиндюнових інсулінових сенсибілізаторів і що цей фактор буде в значній мірі аналогічний фактору, знайденому для сполуки (І). Можливо, для інших сполук також буде потрібно визначати фактори затримки з використанням методології, аналогічної розкритій у даному описі. 70 Винахід також містить у собі вищезгаданий метод, необов'язково включаючи стадію включення в модель фактора затримки.
У наступному аспекті винахід передбачає спосіб одержання фармацевтичної композиції, що містить інсуліновий сенсибілізатор і його фармацевтично прийнятний носій, причому композиція пристосована для забезпечення концентрації інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові на рівні щонайменше граничної /5 Концентрації інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові, причому даний спосіб включає сполучення інсулінового сенсибілізатора і фармацевтично прийнятного носія таким чином, щоб забезпечити концентрацію інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові, щонайменше рівну граничній концентрації інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові.
Відповідно, композиція являє собою композицію з модифікованим вивільненням.
Носій можна підібрати таким чином, щоб забезпечити концентрацію інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові, щонайменше, рівну граничній концентрації інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові.
Композицію для лікування одержують і складають відповідно до звичайних способів, таких як способи, описані в стандартній цитованій літературі, наприклад, (|Вгйзй апа 5 РпНаптасороеєїаз, Кетіпдіоп'з
Рпагтасеціїса! 5сіепсез (Маск Рибіїзпіпд Со. Магіпдаіе Те Ехіга Ріпаптасороевїйа (І опдоп, Те РІагтасеціїса| сч
Ргезв) (дивися, наприклад, З31-е видання, сторінку 341, і сторінки, цитовані в даному описі), і Нагтузв
Созтеїїісоіоду (І еопага НІіЇЇ Воокзв)), або вищезгадані публікації. і)
Композиції з модифікованим вивільненням можна скласти згідно з відповідними методами, що описані, наприклад, у ІЗивіаіпей апа СопігоПїей Кеїеазе Огид ЮОеїїмегу Зувіетве, Едіог удое К Кобіпзоп, МоЇїште 7, опублікованому Магсе! ОекКкег за назвою "Огидз апа РІагтасеціїса! Зсіепсев, Сопігопей Огид Оеїїмегу, 24 є зо Еадйіоп", виданому ЧуЧое Кобріпзоп апа Міпсе ее, МагсеІ ЮОекККег, 1987 і "Огид Оеїїмегу юю (Пе Савігоіпіезііпа
Тгасі" видавці: У С Нагау, 5 З Юаміз апа С о УМізоп, також з посиланням на таку літературу як Вгйїзй апа 5 о
Рпагтасороеїаз, КеМіпдіоп'в Рпагтасеціїса! Зсіепсез (Маск Рибіїзпіпу Со.), Магіпдаіе Тре Ехіга Рпагптасоровіа Кк
Їопдоп, Тпе РІагтасеціїса! Ргезв) (дивися, наприклад, З31-е видання, сторінку 341, і сторінки, цитовані в даному описі) і Наггуз Созітеїйїісо|оду (І еопага НІіЇЇ Воокзв)). ме)
В інтервалах вищезгаданих дозувань для композицій або способів відповідно до винаходу не очікується ї- ніяких шкідливих токсикологічних ефектів.
Приклади
Приклад: фармакокінетичне/фармакодінамічне моделювання сполуки (І) для пацієнтів з діабетом ІІ типу
ФК/ФД модель розробили для характеристики впливу сполуки (І) на концентрацію глюкози в плазмі крові « натще (ГПН) У пацієнтів з діабетом. Дану модель розробляли з використанням середніх даних по глюкозі в з с плазмі крові натще із І фази клінічного іспиту, що полягало в зіставленні плацебо і чотирьох доз/режимів сполуки (І) для моделі з паралельними групами тривалістю 2 б тижнів. Оцінювані режими дозувань склали 4мг з один раз у день і 2мг два рази в день, і мг один раз у день і 4мг два рази в день.
Фармакокінетика сполуки (І)
Фармакокінетика сполуки (І) була описана з використанням однокомпартментної моделі з оральною -І абсорбцією першого порядку. Індивідуальні баєсові оцінки орального кліренсу сполуки (І) і сталого об "ему розподілу були передвіщені для кожного пацієнта в одній і тій самій ПІ фазі потрійного клінічного іспиту, з іш використанням сукупності параметричних оцінок (попередніх) із І фази фармакокінетичного аналізу. Середні -І концентраційно-часові профілі (Пк) для кожного режиму використання у фармакодинамічному моделюванні прогнозували, використовуючи середні значення розі пос орального кліренсу (2,68л/год.) і Мев/Е (15,4л) для о цих пацієнтів (фігура 1). о Фармакодинаміка сполуки (1)
Розробили модифіковану модель ІМ непрямої відповіді |Оаупека сеї аїЇ. 1993), використовуючи фармакокінетику сполуки (І) як рушійну силу змінювання рівня глюкози в плазмі крові натще після різних доз сполуки (І). Модельні наближення були проведені з використанням АБСАРТ ІІ, КеІеазе 4 |О'агдето апа
ЗспитійгКу, 1979).
Ф, За відсутності сполуки (І) рівні глюкози в плазмі крові визначаються її вхідним рівнем (К,й) і рівнем утилізації ко (Ко) . Дія сполуки (І) описана як стимулювання (5(О)) утилізації глюкози плазми (К ду), що описано в тексті як зменшення ГПН (рівняння 1). З пах являє собою максимальне стимулювання, 5С 5о є концентрацією сполуки (1), бо що асоційована з половиною максимального стимулювання, а у є параметром сигмоїдальності у функції типу
Хілла (рівняння 2). б5 кра -- в вив сЕРО ріннянню 1
ЧЕ де
І Зали Св й
І я в - -- ріжняння 2 сяє
Середні профілі розподілу рівнів глюкози в плазмі крові натще, починаючи за б тижнів до початку прийому 70 дозування (час 0) і далі, протягом 2 б тижнів лікування для 5 груп представлені на фігурі 2. У модель ФК/ФД цілком укладається природа відповіді глюкози в плазмі крові натще протягом періоду дослідження, про що свідчить близькість концентрації глюкози, що спостерігається, і передвіщеної концентрації в плазмі крові натще (фігура 2) . Лаг-період, оцінюваний у 2 92 години, між першою дозою і початком відповіді включили в моделювання. Цей лаг-період дозволяє описати в даній моделі повільний початок дії сполуки (І), що /5 спостерігали протягом перших 4 тижнів уведення дозувань.
Підібрані концентрації глюкози в плазмі крові в сталому стані відображають різницю у відповіді на варійовану загальну денну дозу, а також різну частоту доз (тобто від одного до двох разів у день) (фігура 2) . Передбачувані значення фармакодинамічних параметрів представлені в нижченаведеній таблиці:
На підставі цих даних Зах даної моделі передбачає максимальне зменшення ГПН на 16бОмг/дл. 2 сч зв о
Незважаючи на те, що клінічно значимі зниження глікемії очевидні при однократній денній дозі сполуки (І), спостереження з дослідження 024, що дворазова доза в день має тенденцію бути більш діючої, чим однократна, о зо Можна пояснити різницею в профілях концентраційно-ч-асового розподілу сполуки (І) протягом цих режимів дозувань. Після дворазової денної дози в 4мг концентрації сполуки (І) залишалися вище 5С во приблизно Ше протягом 21 години в порівнянні з усього лише 14 годинами після однократної денної дози в 8мг (фігура 1). че
Висновок:
Різний вплив зниження ГПН після одноразового проти дворазового дозувань у день добре описується Ме. з5 Моделлю ФК/ФД. че
Посилання:
САгдепіо, 02 апа спцтій2кКу, А (1979). А Ргодгат Раскаде їТог бітиціайоп апа Рагатейег Евіітайоп іп
Рпагтасокіпейісв Сотрши(ег Ргодгатзвг іп Віотеаісіпе. 9:115-1134. «
Оаупека МІ, Сагд М апа дизКо МУ) (1993) . Сотрагізоп ої Рог Вавзіс Моаеї!5 ої Іпаїгесі Рпагтасодупатіс
Кевзропзез. дошгпа! ої Рпагтасокіпейісв апа. Віорпаптасеціісв. Мої 21 (Мо. 4) : 457-478. шщ с У наведених вище описі і прикладах цілююм описано, як одержувати і використовувати сполуки даного . винаходу. Однак даний винахід не обмежений конкретними способами втілення, описаними вище, але й містить «» у собі всі їхні модифікації в рамках наступної формули винаходу. Різні посилання на журнали, патенти й інші публікації, цитовані тут, охоплюють стан даної області техніки і включені тут у вигляді посилання, як якби були викладені цілком. -І Фігура 1: Стимульовані сталі концентрації сполуки (І) (вгорі) і М10 (знизу) через 24-годинний інтервал со дозування після введення сумарних денних доз Амапаїа, що склали 4мг і мг сю Я, а пу
Го еТеж, ов ВГ ве
Ж. й се оНДИИДЬ ко шо вессж НИВИ три ї « СТ нн і Ши 59 вк жк кежелю ли жь бр ша я живи
Ф) Щ
Час: (Бош) іме) 60 б5
Її Кн в зщх ж що ке . же я : е Є Р ще : МКОжж Віа во жи А ШК й
Час кад ж - ші ве Я «Ппацеро -5 М 5 сь й см ОП: ши й я й ше ВІВ
У я віше о не Я І д'мо ВІВ ї т Как - ет, : Її ; ння пава ; во с м | Яніс су ї. шия Я ". 1 в ї зарита ме ж т вка сі (8)
ЗЧар Ред.
Фігура 2: Середні концентрації глюкози, що спостерігаються, у плазмі крові натще і передвіщені середні концентрації глюкози в плазмі крові натще від часу на підставі ФК/ФД-моделювання впливу концентрацій сполуки «5 (І) від режиму після введення Амапаїйіа со
В
Р: ШЕ вав ли ЛИ Ф зай БО она о. -
Ї пюг ду мож ше ВЕ ще І К. ж В їду (Я дяк т дан вт т жа. ! Кано ланів -й їв ен сф пенні танка шщ с |; шо . лю щі т "» ві З М ко " і зі рт -1 15 НІ ша" ро ша о да. ка код -І Символи представляють ГПН, що спостерігається, лінії представляють передвіщену ГПН. Шкала часу пов'язана з визначеннями, прийнятими в дослідженні: 0 год. - -6 тижнів о 1008 год. - 0 тижнів (початок першої дози) о 168 0 год. - 4 тижня
Claims (10)
- Формула винаходу (Ф) 1. Фармацевтична композиція з безперервним вивільненням, представлена у вигляді уніфікованої дози та ГІ пристосована до перорального введення, яка містить 2-12 МГ 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону або його фармацевтично прийнятної солі бо ди сольвату та фармацевтично прийнятний носій, при цьому згадана доза забезпечує концентрацію 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону в плазмі на рівні принаймні 50 нг/мл на період до 24 годин.
- 2. Фармацевтична композиція з безперервним вивільненням за п. 1, яка відрізняється тим, що містить 4-8 мг 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону або його фармацевтично прийнятної 65 солі чи сольвату.
- З. Фармацевтична композиція з безперервним вивільненням за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що адаптована для забезпечення концентрації 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону в плазмі на рівні принаймні 50 нг/мл на період до 16 годин.
- 4. Фармацевтична композиція з безперервним вивільненням за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що адаптована для забезпечення концентрації 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону в плазмі на рівні принаймні 50 нг/мл на період до 12 годин.
- 5. Фармацевтична композиція з безперервним вивільненням за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, /0 що адаптована для забезпечення концентрації 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/ігіазолідин-2,4-діону в плазмі в інтервалі від 50 нг/мл до 200 нг/мл.
- 6. Фармацевтична композиція з безперервним вивільненням за п. 5, яка відрізняється тим, що адаптована для забезпечення концентрації 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)|гіазолідин-2,4-діону в плазмі75. 8 інтервалі від 50 нг/мл до 120 нг/мл.
- 7. Фармацевтична композиція з безперервним вивільненням за п. 5, яка відрізняється тим, що адаптована для забезпечення концентрації 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)|гіазолідин-2,4-діону в плазмі в інтервалі від 90 нг/мл до 110 нг/мл.
- 8. Фармацевтична композиція з безперервним вивільненням за п. 1, представлена у вигляді таблетки або го Капсули.
- 9. Фармацевтична композиція з безперервним вивільненням за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)|гіазолідин-2,4-діон представлено у вигляді малеатної солі.
- 10. Застосування фармацевтичної композиції з безперервним вивільненням за будь-яким з пп. 1-9 для виготовлення лікарського засобу для лікування цукрового діабету ІІ типу та станів, пов'язаних з ним. сч0. й й й 0. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 11, 25.07.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. «в) со ча (22) і - -с . и? -І се) -І о 50 (42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9824893.3A GB9824893D0 (en) | 1998-11-12 | 1998-11-12 | Novel method of treatment |
| PCT/US1999/026746 WO2000027341A2 (en) | 1998-11-12 | 1999-11-12 | Novel method of treatment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79730C2 true UA79730C2 (en) | 2007-07-25 |
Family
ID=10842389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001053164A UA79730C2 (en) | 1998-11-12 | 1999-11-12 | Composition with sustained release of thiazolidine dione derivative and its use for the treatment of type 2 diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1759698A1 (uk) |
| JP (1) | JP2003521455A (uk) |
| KR (2) | KR20010080440A (uk) |
| CN (3) | CN1235586C (uk) |
| AP (2) | AP2005003432A0 (uk) |
| AR (2) | AR029317A1 (uk) |
| AT (1) | ATE366573T1 (uk) |
| AU (1) | AU768303B2 (uk) |
| BG (2) | BG65577B1 (uk) |
| BR (1) | BR9915284A (uk) |
| CA (1) | CA2350425C (uk) |
| CO (1) | CO5150158A1 (uk) |
| CY (1) | CY1106892T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ299801B6 (uk) |
| DE (1) | DE69936533T2 (uk) |
| DK (1) | DK1135128T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ2938A1 (uk) |
| EA (2) | EA009192B1 (uk) |
| ES (1) | ES2289833T3 (uk) |
| GB (1) | GB9824893D0 (uk) |
| HK (1) | HK1041202B (uk) |
| HR (1) | HRP20010344B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0104262A3 (uk) |
| IL (1) | IL143088A0 (uk) |
| MA (1) | MA26759A1 (uk) |
| MY (1) | MY128347A (uk) |
| NO (1) | NO328391B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ527132A (uk) |
| OA (1) | OA12193A (uk) |
| PE (1) | PE20001239A1 (uk) |
| PL (1) | PL349421A1 (uk) |
| PT (1) | PT1135128E (uk) |
| RS (1) | RS50130B (uk) |
| SK (1) | SK286357B6 (uk) |
| TR (1) | TR200101348T2 (uk) |
| TW (1) | TWI234456B (uk) |
| UA (1) | UA79730C2 (uk) |
| UY (2) | UY25797A1 (uk) |
| WO (1) | WO2000027341A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200103793B (uk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR030920A1 (es) | 1999-11-16 | 2003-09-03 | Smithkline Beecham Plc | Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes mellitus y condiciones asociadas con la diabetes mellitus, y procedimientos para preparar dichas composiciones |
| ATE319449T1 (de) * | 2001-12-21 | 2006-03-15 | Smithkline Beecham Corp | Dosierschema für ppar-gamma-aktivatoren |
| WO2012074375A1 (en) * | 2010-12-01 | 2012-06-07 | N.V. Nutricia | Prevention or treatment of overweight and obesity in type 2 diabetic patients |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| JPS5697277A (en) * | 1980-01-07 | 1981-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazolidine derivative |
| JPS6051189A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
| US4582839A (en) * | 1984-03-21 | 1986-04-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2,4-thiazolidinediones |
| CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| JPH06779B2 (ja) * | 1985-06-10 | 1994-01-05 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
| US4812570A (en) * | 1986-07-24 | 1989-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing thiazolidinedione derivatives |
| DE3856378T2 (de) * | 1987-09-04 | 2000-05-11 | Beecham Group P.L.C., Brentford | Substituierte Thiazolidindionderivate |
| US4791125A (en) * | 1987-12-02 | 1988-12-13 | Pfizer Inc. | Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents |
| MX15171A (es) * | 1988-03-08 | 1993-05-01 | Pfizer | Derivados de tiazolidinodiona hipoglicemicos |
| WO1989008650A1 (en) * | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
| GB8919417D0 (en) * | 1989-08-25 | 1989-10-11 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| WO1991007107A1 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-30 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
| JPH0469331A (ja) * | 1990-07-10 | 1992-03-04 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 徐放性エマルジョン製剤 |
| JP2572673B2 (ja) * | 1990-07-25 | 1997-01-16 | エスエス製薬株式会社 | 徐放性錠剤 |
| JPH04210683A (ja) * | 1990-12-06 | 1992-07-31 | Terumo Corp | チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬 |
| US5183823A (en) * | 1991-04-11 | 1993-02-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents |
| FR2680512B1 (fr) * | 1991-08-20 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| ES2101866T3 (es) * | 1991-08-26 | 1997-07-16 | Upjohn Co | Producto alimentario liquido que contiene acido 3-guanidinopropionico. |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5506245A (en) * | 1992-10-12 | 1996-04-09 | Adir Et Compagnie | Thiazolidinedione compounds |
| US5478853A (en) * | 1992-10-12 | 1995-12-26 | Adir Et Compagnie | Thazolidinedione compounds |
| CA2115587A1 (en) * | 1993-02-18 | 1994-08-19 | Hayato Kihara | Styrene copolymers, polystyrene compositions, processes for producing styrene copolymers, and injection-molded articles |
| DE4317320A1 (de) * | 1993-05-25 | 1994-12-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel |
| HU228260B1 (en) * | 1993-09-15 | 2013-02-28 | Daiichi Sankyo Company | Pharmaceutical compositions to treat impaired glucose tolerance |
| US5457109A (en) * | 1993-09-15 | 1995-10-10 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| US5902726A (en) * | 1994-12-23 | 1999-05-11 | Glaxo Wellcome Inc. | Activators of the nuclear orphan receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma |
| US5708012A (en) * | 1995-04-28 | 1998-01-13 | Sankyo Company, Limited | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus |
| US6011049A (en) * | 1997-02-19 | 2000-01-04 | Warner-Lambert Company | Combinations for diabetes |
| US5859037A (en) * | 1997-02-19 | 1999-01-12 | Warner-Lambert Company | Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes |
-
1998
- 1998-11-12 GB GBGB9824893.3A patent/GB9824893D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-11-10 DZ DZ990238A patent/DZ2938A1/xx active
- 1999-11-10 AR ARP990105701A patent/AR029317A1/es unknown
- 1999-11-10 AR ARP990105700A patent/AR029149A1/es unknown
- 1999-11-11 MY MYPI99004899A patent/MY128347A/en unknown
- 1999-11-12 HU HU0104262A patent/HUP0104262A3/hu unknown
- 1999-11-12 AP AP2005003432A patent/AP2005003432A0/xx unknown
- 1999-11-12 CO CO99071567A patent/CO5150158A1/es unknown
- 1999-11-12 BR BR9915284-3A patent/BR9915284A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-12 NZ NZ527132A patent/NZ527132A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-12 CZ CZ20011656A patent/CZ299801B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-12 SK SK642-2001A patent/SK286357B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-12 KR KR1020017006028A patent/KR20010080440A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-11-12 IL IL14308899A patent/IL143088A0/xx unknown
- 1999-11-12 EA EA200100539A patent/EA009192B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-12 UA UA2001053164A patent/UA79730C2/uk unknown
- 1999-11-12 CN CNB998154806A patent/CN1235586C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-12 EP EP06124048A patent/EP1759698A1/en not_active Withdrawn
- 1999-11-12 EP EP99960293A patent/EP1135128B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-12 AP APAP/P/2001/002137A patent/AP1580A/en active
- 1999-11-12 WO PCT/US1999/026746 patent/WO2000027341A2/en active IP Right Grant
- 1999-11-12 DE DE69936533T patent/DE69936533T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-12 JP JP2000580572A patent/JP2003521455A/ja active Pending
- 1999-11-12 CN CNA2008100058350A patent/CN101244062A/zh active Pending
- 1999-11-12 RS YUP-374/01A patent/RS50130B/sr unknown
- 1999-11-12 AU AU17196/00A patent/AU768303B2/en not_active Ceased
- 1999-11-12 UY UY25797A patent/UY25797A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-12 PT PT99960293T patent/PT1135128E/pt unknown
- 1999-11-12 PE PE1999001148A patent/PE20001239A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-12 TR TR2001/01348T patent/TR200101348T2/xx unknown
- 1999-11-12 CA CA002350425A patent/CA2350425C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-12 OA OA00100118A patent/OA12193A/en unknown
- 1999-11-12 ES ES99960293T patent/ES2289833T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-12 EA EA200700968A patent/EA200700968A1/ru unknown
- 1999-11-12 AT AT99960293T patent/ATE366573T1/de active
- 1999-11-12 KR KR1020077009372A patent/KR20070048279A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-11-12 PL PL99349421A patent/PL349421A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-11-12 CN CNA2005101201583A patent/CN1771943A/zh active Pending
- 1999-11-12 DK DK99960293T patent/DK1135128T3/da active
- 1999-11-15 UY UY25801A patent/UY25801A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-24 TW TW088122851A patent/TWI234456B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-10 ZA ZA200103793A patent/ZA200103793B/en unknown
- 2001-05-10 NO NO20012301A patent/NO328391B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-05-11 HR HR20010344A patent/HRP20010344B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-11 MA MA26193A patent/MA26759A1/fr unknown
- 2001-06-07 BG BG105569A patent/BG65577B1/bg unknown
- 2001-06-07 BG BG110061A patent/BG110061A/bg unknown
-
2002
- 2002-02-11 HK HK02101081.6A patent/HK1041202B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-09-27 CY CY20071101240T patent/CY1106892T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20070275063A1 (en) | Sustained release pharmaceutical compositions and methods of treatment using the same | |
| UA70303C2 (uk) | Комбінація, що містить тіазолідиндіон, засіб стимуляції секреції інсуліну та дигуанід, спосіб лікування цукрового діабету | |
| JP2005247865A (ja) | チアゾリジンジオンおよびスルホニル尿素を用いる糖尿病の治療 | |
| UA79730C2 (en) | Composition with sustained release of thiazolidine dione derivative and its use for the treatment of type 2 diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus | |
| KR20010013845A (ko) | 티아졸리딘디온 및 알파-글루코시다제 억제제를 사용한당뇨병의 치료 | |
| AU2007249132A1 (en) | Novel method of treatment | |
| AU2757402A (en) | Novel method of treatment | |
| MXPA01004853A (en) | Novel method of treatment | |
| CZ20001298A3 (cs) | Léčivo pro léčení hyperglykémie a farmaceutický prostředek s obsahem sensitizéru inzulinu | |
| HRP20000255A2 (en) | Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia | |
| UA68352C2 (en) | Method for treatment of diabetes mellitus with thiazolidin and metformin | |
| MXPA00003634A (en) | Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia |