EA004772B1 - Применение 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона для уменьшения постишемического повреждения сердца - Google Patents

Abstract

Способ уменьшения постишемического повреждения сердца и/или улучшения функционального восстановления сердца после ишемии миокарда, который включает введение эффективного нетоксичного количества усилителя захвата глюкозы человеку или млекопитающему, нуждающемуся в этом.

Description

Данное изобретение относится к новому способу профилактики или уменьшения постишемического повреждения сердца, особенно при инфаркте миокарда, или улучшения функционального восстановления сердца после ишемии миокарда.

Сердечно-сосудистые заболевания являются главной причиной смертности у взрослых, страдающих как диабетом I типа, так и диабетом II типа. Лежащее в основе наличие сердечно-сосудистого заболевания означает не только тот факт, что вероятность возникновения инфаркта миокарда выше в группе больных диабетом, но и то, что его возникновение гораздо более значительно повышает риск смерти у больных диабетом, чем в случаях его отсутствия.

В публикации европейской патентной заявки № 0306228 описаны определенные тиазолидиндионовые производные, у которых обнаружено наличие антигипергликемической и антигиперлипидемической активностей. Тиазолидиндион, 5-[4-[2-(И-метил-Ы-(2-пиридил)амино) этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (в дальнейшем соединение (I)) описан в ЕР 0306228. В \νϋ 94/05659 описаны определенные соли соединения (I), включая соль малеата в примере I.

Соединение (I) является представителем класса антигипергликемических средств, известных в качестве сенсибилизаторов инсулина. В частности, соединение (I) является тиазолидиндионовым сенсибилизатором инсулина. Тиазолидиндионовые сенсибилизаторы инсулина включают соединения, содержащие 2,4-тиазолидиндионовую группу.

В публикациях европейских патентных заявок №№ 0008203, 0139421, 0032128,

0428312, 0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0193256, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740; в публикациях международных патентных заявок №№ 92/18501, 93/02079, 93/22445 и в патентах Соединенных Штатов 4687777, 5104888 и 5478852 также описаны определенные тиазолидиндионовые сенсибилизаторы инсулина.

Другая группа соединений, признанных в качестве веществ, обладающих сенсибилизирующей инсулин активностью, описана в νθ 93/21166 и νθ 94/01420.

Эти соединения относятся к ациклическим сенсибилизаторам инсулина. Другие сенсибилизаторы инсулина описаны в патенте Соединенных Штатов № 5232945 и публикациях международных патентных заявок νθ 92/03425 и νθ 91/19702.

Примеры других сенсибилизаторов инсулина описаны в публикации европейской патентной заявки № 0533933, публикации японской патентной заявки № 05271204 и в патенте Соединенных Штатов № 5264451.

Вышеупомянутые публикации включены в описание в качестве ссылок.

ЗЫтаЬисито е! а1. (01аЬе1еь 44 [8ирр1 1]: 797 (АЬйтас!) 1995) предлагают длительное лечение тиазолидиндионом, троглитазоном для сохранения функций сердца у больного диабетом. Также Еске1 е! а1. (Э|аЬе1е5. 46 [8ирр1 1]: 575 (АЬйтас!) 1997) предположили, что длительное воздействие троглитазона может вызывать кардиозащитный эффект путем увеличения снабжения миоцитов сердца больного диабетом глюкозой.

В настоящее время неожиданно было обнаружено, что острое введение соединения (I) осуществляет кардиозащитное действие на сердце больного диабетом и, следовательно, является эффективным средством для предотвращения или уменьшения постишемического повреждения, каким является инфаркт миокарда. Острое введение соединения (I) также показано для улучшения функционального восстановления сердца больного диабетом после ишемии миокарда.

В дополнение, возможно, более неожиданным является тот факт, что введение, особенно острое, соединения (I) оказывает наиболее эффективное кардиозащитное действие на сердце больного, не имеющего диабета.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ уменьшения постишемического повреждения сердца, особенно при инфаркте миокарда, включающий введение эффективного, нетоксичного количества усилителя захвата глюкозы человеку или млекопитающему, нуждающемуся в нем.

Изобретение также предлагает способ улучшения функционального восстановления сердца после ишемии миокарда, включающий введение, особенно острое введение эффективного, нетоксичного количества усилителя захвата глюкозы человеку или млекопитающему, нуждающемуся в нем.

Изобретение предлагает усилитель захвата глюкозы, такой как соединение (I) или его таутомерную форму, или его фармацевтически приемлемое производное для применения для уменьшения постишемического повреждения сердца, особенно инфаркта миокарда, или для их применения с целью улучшения функционального восстановления сердца после ишемии миокарда.

Некоторые люди или млекопитающие могут болеть сахарным диабетом или связанными с ним сопутствующими заболеваниями. В частности, сахарным диабетом I типа. В частности, сахарным диабетом II типа.

Приемлемый усилитель захвата глюкозы является сенсибилизатором инсулина.

Приемлемый усилитель захвата глюкозы является тиазолидиндионом.

Приемлемые тиозолидиндионы показаны в вышеупомянутых публикациях.

Предпочтительным тиазолидиндионом является 5-[4-[2-(К-метил-Ы-(2-пиридил)амино)эток3 си]бензил]тиазолидин-2,4-дион, соединение (I), или его таутомерная форма, или его фармацевтически приемлемое производное.

Фармацевтически приемлемое производное является фармацевтически приемлемой солью или фармацевтически приемлемым сольватом, включая фармацевтически приемлемый сольват фармацевтически приемлемой соли.

Фармацевтически приемлемые производные, включающие фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты ускорителя захвата глюкозы, например тиазолидиндионы, описаны в вышеупомянутых публикациях и стандартных справочных источниках, в таких как ΒπίΤΙι аиб и8 Рйагшасорое1а8, ЯстшЦопТ Рйагтасеийса1 Заеисек (Маск РиЬΙΤΙιίηβ Со.), Магйи6а1е ТНе Ех!га РНагтасорое1а (Ьоибои, ТНе Рйагтасеи11са1 Ргекк).

Фармацевтически приемлемые соли соединения (I) включают соли, описанные в ЕР 0306228 и \νϋ 94/05659. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является малеат.

Фармацевтически приемлемые сольватные формы соединения (I) включают соединения, описанные в ЕР 0306228 и νθ 94/05659, особенно гидраты.

Определенные усилители захвата глюкозы, такие как 5-[4-[2-(И-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, соединение (I), могут существовать в одной из таутомерных форм, которые все описываются способом изобретения или в качестве индивидуальных таутомерных форм, или как их смеси.

Определенный усилитель захвата глюкозы, такой как, например, 5-[4-[2-(Ы-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, соединение (I), может также содержать хиральные атомы углерода и, следовательно, может существовать в нескольких стереоизомерных формах, которые все описываются методом изобретения или как индивидуальные изомеры, или как смеси изомеров.

Усилители захвата глюкозы, такие как тиазолидиндионы, включая их фармацевтически приемлемые производные, приготавливаются с использованием общепринятых методов, например тиазолидиндионы получают согласно методам, описанным в вышеупомянутых публикациях. Так, соединение (I), или его таутомерная форма, или его фармацевтически приемлемое производное, которым является соль или его фармацевтически приемлемый сольват, могут быть приготовлены с использованием способов, описанных в ЕР 0306228 и νθ 94/05659.

Вышеупомянутые стереоизомерные формы, такие как формы тиазолидиндионов, могут быть получены и разделены согласно известным методам, которые раскрыты в вышеупомянутых публикациях.

Вышеупомянутое свойство острого введения усилителя захвата глюкозы, особенно тиазолидиндионов, таких как соединение (I), рас сматривается независимо от других и обсуждается в дальнейшей части настоящего изобретения. Следовательно, далее, изобретение предлагает усилитель захвата глюкозы, такой как 5-[4[2-(К-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил] тиазолидин-2,4-дион, например соединение (I), или его таутомерную форму, или его фармацевтически приемлемое производное для применения в качестве терапевтического средства для острого введения.

Настоящее изобретение также предлагает усилитель захвата глюкозы, такой как тиазолидиндион, например соединение (I), или его таутомерную форму, или его фармацевтически приемлемое производное для острого в качестве кардиопротекторного средства, особенно для предотвращения или уменьшения постишемического повреждения сердца, особенно при инфаркте миокарда.

Настоящее изобретение также предлагает усилитель захвата глюкозы, такой как 5-[4-[2(И-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил] тиазолидин-2,4-дион, соединение (I), или его таутомерную форму, или его фармацевтически приемлемое производное для острого введения в целях улучшения функционального восстановления сердца после ишемии миокарда.

Во всех вышеперечисленных терапиях усилитель захвата глюкозы, такой как соединение (I), или его таутомерная форма, или его фармацевтически приемлемое производное могут быть применены сами по себе или, предпочтительно, в качестве фармацевтической композиции, также включающей фармацевтически приемлемый носитель.

Таким образом, настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, включающую усилитель захвата глюкозы, 5-[4-[2-(И-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-дион, соединение (I), или его таутомерную форму, или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, причем такая композиция адаптирована для острого введения.

Конкретнее, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию для использования в качестве кардиопротекторного средства для острого введения, особенно для предотвращения или уменьшения постишемического повреждения сердца, в частности инфаркта миокарда, композицию, которая включает усилитель захвата глюкозы, такой как 5-[4-[2(И-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил] тиазолидин-2,4-дион, соединение (I), или его таутомерную форму, или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение, кроме того, предлагает фармацевтическую композицию для острого введения для улучшения функционального восстановления сердца после ишемии миокарда, которая включает усилитель захвата глюкозы, такой как соединение (I), или его таутомерную форму, или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель.

Интенсивный кардиопротекторный эффект усилителя захвата глюкозы должен быть полезным для ускорения восстановления после хирургического вмешательства. Таким образом, изобретение, кроме того, предлагает способ ускорения восстановления после хирургического вмешательства, особенно большого хирургического вмешательства, например кардиохирургического, способ, который включает введение, главным образом, острое введение эффективного нетоксичного количества усилителя захвата глюкозы, такого как 5-[4-[2-(И-метил-Ы-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4дион, соединение (I), или его таутомерной формы, или его фармацевтически приемлемого производного. Указанное введение усилителя захвата глюкозы может осуществляться до и после хирургического вмешательства. Заслуживают особого внимания группы пожилых пациентов старше 60 лет.

Выражение фармацевтически приемлемая включает соединения, композиции и ингредиенты, используемые как для человека, так и для использования в ветеринарии: например, выражение фармацевтически приемлемая соль включает соль, приемлемую в ветеринарии.

Выражение постишемическое повреждение сердца означает инфаркт миокарда и некоторые аритмии, особенно обусловленные инфарктом миокарда.

Выражение улучшение функционального восстановления сердца означает улучшение или восстановление минутного объема сердца и/или ускорение восстановления, особенно скорости восстановления минутного объема сердца.

Используемое выражение острое введение, или фразы, или выражения, используемые для передачи эквивалентного значения острого введения, относятся к одноразовому приему лекарственного препарата или кратковременному его применению. Кратковременное применение тиазолидиндионового сенсибилизатора инсулина подразумевает период времени, меньший, чем тот, который связан с антигипергликемическим эффектом. Период, подходящий для кратковременного применения, составляет 3-4 недели.

Используемое выражение усилитель захвата глюкозы означает вещество, которое увеличивает базальный (инсулин независимый) или стимулированный инсулином захват глюкозы в клетку.

В данном способе изобретения действующие лекарственные препараты применяются предпочтительно в форме фармацевтической композиции.

Обычно композиции приспособлены для орального применения. Однако они могут быть приспособлены и для других путей введения, например парентерального введения, подъязычного или чрескожного введения.

Составы могут быть в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, суппозиториев, воссоздаваемых порошков или жидких препаратов, таких как оральные или стерильные парентеральные растворы и суспензии.

Желательно, чтобы состав изобретения был в виде стандартной лекарственной формы.

Стандартными лекарственными формами для орального применения могут быть таблетки и капсулы, которые могут содержать традиционные наполнители, такие как связывающие вещества, например сироп, акация, желатин, сорбит, трагакант, или поливинилпирролидон; наполнители, например лактоза, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; таблетирующие смазки, например магния стеарат; дезинтегрирующие агенты, например крахмал, поливинилпирролидон, крахмал гликолят натрия или микрокристаллическую целлюлоза; или фармацевтически приемлемые смачивающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия.

Предпочтительно, чтобы композиции находились в виде стандартной лекарственной формы, в количестве, которое соответствует принятой суточной дозе.

Приемлемые режимы дозирования, включая подробности о стандартных дозах, для тиазолидиндионов включают те, которые описаны в вышеупомянутых публикациях или в справочных источниках, таких как Βπΐίκΐι апб И8 Ркагшасорое1ак, Кешшд1оп'к Ркагшасеикса1 8с1спсск (Маск РиЬйкЫпд Со.), Магйпба1е Тке Ех1га Ркагшасорое1а (Ьопбоп, Тке Ркагшасеикса1 Ргекк).

Предпочтительно, чтобы композиции находились в виде стандартной лекарственной формы, в количестве, которое соответствует принятой суточной дозе. Например, для соединения (I) желательно, чтобы стандартные дозы содержали до 12 мг соединения (I).

При остром введении согласно изобретению усилитель захвата глюкозы, такой как соединение (I), или его таутомерная форма, или его фармацевтически приемлемое производное применяются, главным образом, в виде одноразовой дозы. Однако, если необходимо, могут быть применены дополнительные дозы для обеспечения кратковременного, непродолжительного лечения, например в случаях предотвращения или уменьшения постишемического повреждения, такого как инфаркт миокарда, являющегося результатом прогрессирования ишемии, и/или для предотвращения его, или уменьшения его тяжести, и/или возможности его повторения.

При вышеупомянутом остром введении усилителя захвата глюкозы, например 5-[4-[2(И-метил-И-(2-пиридил)амино)этокси]бензил] тиазолидин-2,4-диона, предусматриваются боΊ лее высокие дозы, чем те, которые связанны с антигипергликемическим эффектом.

Другой аспект лечения заключается в последовательном или совместном применении тромболитического средства, такого как стрептокиназа, с усилителем захвата глюкозы, таким как соединение (I), или его таутомерной формой, или его фармацевтически приемлемым производным.

Таким образом, изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую усилитель захвата глюкозы, такой как соединение (I), или его таутомерную форму, или его фармацевтически приемлемое производное, и тромболитическое средство, такое как стрептокиназа и фармацевтически приемлемый носитель.

Конкретное тромболитическое средство и его необходимая доза описаны в справочных источниках, таких как Втккк апй И8 Ркагтасорое1ак, ЯеткщШп'к РкагтасеиОса1 8с1епсек (Маск РиЬкккшд Со.), Майшйа1е Тке Ех1га Ркагтасорое1а (Ъопйоп, Тке Ркагтасеикса1 Ргекк).

Твердые составы для орального применения могут быть приготовлены традиционными способами смешивания, наполнения или таблетирования. Для распределения активных веществ по всему объему этих составов могут быть использованы повторяемые операции смешивания с применением больших количеств наполнителей. Конечно, такие операции являются традиционными в данной области. Таблетки могут быть покрыты оболочкой в соответствии с методами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике, особенно энтеросолюбильным покрытием.

Жидкие препараты для орального применения могут быть, например, в форме эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть представлены в качестве сухого продукта для восстановления водой или другим, подходящим для этого растворителем перед приемом. Такие жидкие препараты могут содержать общепринятые добавки, такие как суспендирующие вещества, например сорбит, сироп, метилцеллюлозу, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия, гидрогенированные пищевые жиры; эмульгирующие вещества, например лецитин, сорбитан моноолеат или акация; неводные растворители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, жирные эфиры, такие как эфиры глицерина, пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, например метил или пропил п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту; и, по желанию, общепринятые корригенты, или красители.

Для парентерального применения жидкие стандартные формы приготавливают, используя соединение и стерильный наполнитель, и, в зависимости от используемой концентрации, они могут быть или взвешенными, или растворенными в растворителе. При приготовлении растворов соединение может быть растворено в воде для инъекций, стерилизуется фильтрованием перед наполнением в соответствующий флакон или ампулу с последующей герметизацией. Вспомогательные вещества, такие как местный анестетик, консервирующие и буферные вещества могут быть растворены в наполнителе. Для увеличения стабильности композиция может быть заморожена после заполнения во флакон, а вода удалена под вакуумом. Парентеральные суспензии приготавливаются, в основном, тем же способом, за исключением того, что активное соединение может быть суспендировано в наполнителе, вместо растворения, и стерилизовано не фильтрованием. Соединение может быть стерилизовано, будучи подверженным воздействию этиленоксидом перед суспендированием в стерильном наполнителе. Преимущественно поверхностно-активное вещество или смачивающее вещество включают в состав для облегчения равномерного распределения соединения.

Композиции могут содержать от 0,1 до 99 вес.%, предпочтительно 10-60 вес.%, активного вещества, в зависимости от способа введения.

Композиции могут быть, по желанию, в форме упаковки, включающей письменные или напечатанные инструкции по применению.

Наконец, кардиопротекторные эффекты, особенно быстрые кардиопротекторные эффекты усилителя захвата глюкозы, такого как соединение (I), или его таутомерной формы, или его фармацевтически приемлемого производного, считаются, также обеспечивают потенциал для применения в качестве кардиоплегического средства. Таким образом, настоящее изобретение также предлагает усилитель захвата глюкозы, такой как соединение (I), или его таутомерную форму, или его фармацевтически приемлемое производное для применения в качестве кардиоплегического средства, особенно в кардиоплегических растворах, для сохранения функции сердца во время хирургического вмешательства.

Конкретные области применения кардиоплегического средства включают хирургию коронарного шунтирования. Области применения кардиоплегического средства включают хирургию трансплантации сердца для поддержания жизнеспособности сердца.

Количество активного вещества, требуемое для кардиоплегического применения, должно обеспечиваться стандартными тестовыми методами, которые описаны в заявке, например предусматривается, что кардиоплегические растворы соединения (I) содержат от 0,01 до 10 мкМ соединения (I).

В другом аспекте изобретение предоставляет также фармацевтическую композицию, приспособленную для применения в качестве кардиоплегического средства, которая включает усилитель захвата глюкозы, такой как соединение (I), или его таутомерную форму, или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель.

Композиции приготавливаются и составляются в соответствии с общепринятыми способами, описанными в стандартных справочных материалах, например Впбкй аиб и8 Рйаттасоροα;·ΐ5. КетшдШп'к Рйагтасеи!1са1 8с1спсс5 (Маск РиЬНкЫпд Со.), Матйиба1е Тйе Ех!га Рйаттасорое1а (Ьопбоп, Тйе Рйагтасеибса1 Ргекк) апб Наггу'к С’о8тейсо1оду (Ьеопатб НШ Воокк), или в вышеупомянутых публикациях.

Кардиозащитные эффекты изобретения могут быть определены с использованием приведенных в описании методов исследования или известных из предшествующего уровня, которые представлены в работах Кйапбоиб1 Ν., Вегпагб М., Соххопе Р., Беиутау Ό. (Iп(гасе11ы1аг рН апб го1е о£ Ν;·ι+/Η+ ехсйапде биппд 18сйает1а апб геретГикюп о£ погта1 апб б1аЬейс га! Неагй. Сагбюуакс Кек 24:873-878, 1990) или Кйапбоиб1 Ν., ЬауШе М.Р., Вп1 А. (Рто!ес!1уе ейес! о£ !йе 8обшт/ Нубгодеп ехсйапде шЫЬйотк биппд д1оЬа1 1о\т По\\-18с11ае1ша. 1. Сатбюуакс. Рйаттасок 28:540546, 1996).

Не было установлено никаких побочных токсических эффектов для композиций или способов изобретения в вышеупомянутых режимах дозирования.

В таблицах и фигурах, показанных ниже табл. 1 показывает основную желудочковую функцию изолированных работающих сердец самцов крыс \М1к!аг: с наполнителем или соединением (I), добавленным в доишемический перфузат;

табл. 2 показывает основную желудочковую функцию изолированных работающих сердец СТЗ-диабетических крыс: с наполнителем или соединением (I), добавленным в доишемический перфузат;

фиг. 1 показывает эффект соединения (I) на постишемическое повреждение функции здоровых работающих сердец самцов крыс \М1к!аг; и фиг. 2 показывает эффект соединения (I) на постишемическое повреждение функции СТЗ-диабетических работающих сердец самцов крыс \М1к!аг.

Следующий пример иллюстрирует изобретение, но не ограничивает его.

Материалы и методы

Материалы.

Были приготовлены свежие основные растворы соединения (I) в диметилсульфоксиде (ДМСО) с последующим их разведением в перфузионном буфере. Максимальная концентрация наполнителя ДМСО составляла 0,001%, которая никак не влияла на какой-либо из параметров, когда он добавлялся отдельно в контрольных экспериментах.

Раствор стрептозотоцина (СТЗ коммерчески доступный) был приготовлен в нитратном буфере (40 мг/мл).

Контрольные системы.

Самцы крыс \М18!аг (С’йабек Ктует; 8! АиЬш 1ек Е1Ьеи£, Бтапсе) с весом тела в пределах от 260 до 280 г содержались на 12 ч/12 ч цикле свет/темнота с доступом к воде и стандартной пище для крыс без ограничения в количестве. Перед экспериментом допускался период акклиматизации, по крайней мере, в 1 неделю.

Индуцирование экспериментального диабета.

Самцов крыс вида \М1к!аг весом от 300 до 320 г не кормили в течение всей ночи, и у них был вызван диабет однократной внутривенной инъекцией СТЗ, 40 мг/кг веса тела. Развитие диабета и его устойчивость контролировались периодическими количественными измерениями глюкозы в моче индикаторными полосками. В день эксперимента тяжесть диабета оценивалась измерением концентрации глюкозы в образцах крови, взятых в момент удаления сердца. Только крысы с уровнем глюкозы в плазме, превышающим 20 мМ, рассматривались как диабетические и включались в эти эксперименты.

Методика эксперимента

Перфузия изолированных сердец.

Крысы были анестезированы с помощью тиопенталнатрия (50 мг/кг веса тела внутриперитониально). Сердца нормогликемических и одномесячных СТЗ-индуцированных диабетических крыс были быстро удалены и погружены в ледяной буфер для немедленного прекращения сократимости. Аорта была отсечена и затем надета на канюлю, прикрепленную к перфузионному аппарату. Была начата ретроградная перфузия сердца в течение 10 мин по методу Лангендорфа, с последующим переходом на перфузию с использованием техники работающего сердца [16]. Перфузионная жидкость представляла буфер Кребса-Хенселейта (рН 7,4) следующего состава (мМ): Ν;·ιί.Ί 118, NаНСО₃ 23, КС1 4,7, КН₂РО₄ 1,2, МдС1₂ 1,2, СаС1₂ 1,25, глюкоза 11, пируват 2. Буфер непрерывно насыщался газами в смеси 95% О₂/5% СО₂ и вся система поддерживалась при температуре 37°С. Перфузат не подвергался рециркуляции. Преднагрузка поддерживалась на давлении 15 см Н₂О и постнагрузка, так же как и коронарное перфузионное давление, постоянно поддерживалась на 80 см Н2О.

Измерение кардиальной функции.

Частота сердечных сокращений (удар/мин) и пиковое систолическое давление непрерывно контролировались через наполненный жидкостью боковой рукав на аортальной канюле, соединенной с датчиком давления (8!а!йат Р23ИЬ), и записывались на перьевой самописец Сои1б (модель 8188,602). Аортальные и коронарные токи (мл/мин) измерялись спланированным по времени сбором. Минутный объем сердца (мл/мин) определялся из суммы аортального и коронарного токов. Ударный объем (мл/удар) определялся в результате деления минутного объема сердца на частоту сердечных сокращений.

Индуцирование глобальной ишемии и реперфузии.

Тотальная ишемия была вызвана пережатием левого предсердия и аортальных перфузионных трубок и уменьшением коронарного тока до нуля в течение 30 мин. Сердца затем реперфузировались при 37°С в режиме работающего сердца, и за этим следовало восстановление вентрикулярной функции в течение 30 мин.

Для того чтобы исследовать действие соединения (I), это средство добавлялось в перфузат за 15 мин до вызова ишемии, а затем поддерживалось в течение всей фазы реперфузии.

Обработка данных и анализ.

Данные представлены как среднее значение ±8ЕМ. Статистическая значимость различий определялась с помощью критерия Стьюдента. Различия с р<0,05 считались статистически значимыми.

Результаты.

Основные функциональные параметры для перфузируемых здоровых сердец самцов крыс ^1з!аг ех νίνο показаны в табл. 1. В использованной перфузионной системе при постоянном сопротивлении оттоку аортальный ток отражает сократимость [16].

Результаты действия на кардиальную функцию добавленного к перфузату соединения (I) (1 мкМ) за 15 мин до ишемии, вызванной полным прекращением тока (30 мин), с последующей реперфузией показаны на фиг. 1. Данные показывают, что восстановление постишемических контрольных сердец происходит относительно медленно и не все функциональные параметры (например, минутный объем сердца) возвращаются к доишемическим уровням, даже после 30 мин реперфузии. Добавление соединения (I) к перфузату перед ишемией значительно увеличило скорость восстановления каждого из функциональных индексов. Например, добавление соединения (I) (1 мкМ) к перфузату за 15 мин перед, во время ишемии или во время последующей фазы реперфузии ускоряет восстановление минутного объема сердца и частоты сердечных сокращений.

Выводы

Результаты данного исследования показывают, что соединение (I) обладает защитными, быстро наступающими свойствами как у здоровых крыс, так и у крыс с диабетом, подвернутых ишемии, вызванной полным прекращением тока ίη νίίτο.

Список литературы

1. ЬеЬтапп, 1.М., Мооге, Ь.В., 8тйЬ-О11уег, Т.А., ХУИЮзоп- ^.Ο., ^111зоп, Т.М. & Кйетеег,

8.А. 1995. Ап ап!1б1аЬейс биахоНббчебюпе 1з а ЫдЬ аГйпйу йдапб Гог регох1зоте ргойГега1ог ас!1уа!еб гесер!ог датта (РРАК датта). 1. Вю1. СЬет., 270 (22), 12953-12956.

2. Вегдег, 1., Вайеу. Р., В|з\саз. С., СиШпап, С.А., ОоеЬЬег, Т.^., Науез, М.8., 8арегз!ет, К., 8тйЬ, К.С. & йе1ЬохУ1!х, М.Э. 1996. ТЫахойббчебюпез ргобисе а сопГогтайопа1 сЬапде т регох1зота1 ргойГега!ог-ас!гуа!еб гесер!ог датта: Ьшбтд апб асбуабоп согге1а1е \\йй апйб1аЬебс асбопз т 6Ь/6Ь тке. Епбосппо1оду, 137 (10), 4189-4195.

3. Уоипд, Р.^., Виск1е, Ό.Κ., Сап1е11о, В.С.С., СЬартап, Н., С1арЬат. 1.С., Соу1е, Р.1., На1дЬ, Ό., Н1пб1еу, К.М., Но1бег, 1.С., Ка11епбег, Н., Ьайег, АН., Ьаюге, К.^.М., Моззако^зка, Ό., МигрЬу, С.1., Сох, Ь.К. & 8тйЬ. 8.А. 1998. Иепййсайоп оГ ЫдЬ-аГйпйу Ьтбтд зйез Гог 1Ье тзийп зепз1бхег гозщШахопе (ВКЬ 49653) ш гобеп! апб Ьитап аб1росу!ез изтд а габююбша!еб йдапб Гог регох1зота1 ргойГега!ог-ас!гуа!еб гесер!ог датта. 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег., 284, 751-759.

4. 2Ьапд, Р., 8о^егз, 1.К., Кат, ТЬ., 81апб1еу, Р.К. & Реи1ег, ТО. 1994. ЕГГес1з оГ рюдб1ахопе оп са1сшт сЬаппе1з т уазси1аг зтоо1Ь тизс1е. Нурег!епзюп, 24, 170-175.

5. 8опд, 1., ХУаНг М.Р., [ц^е, К., Кат, ТЬ., Вагах! М., Поттдиех, Ь.1. & 8о^егз, 1.К. 1997. Т год б 1а хоне гебисез соп!гас!юп Ьу 1пЬ1Ьйоп оГ уазси1аг зтоо1Ь тизс1е се11 Са 2+ сшгеп1з апб по! епбо!Ьейа1 пйпс ох1бе ргобисбоп. О1аЬе!ез, 46, 659-664.

6. Иакатига, Υ., ОЬуа, Υ., Опака, и., РиЩ, К., АЬе, I. & РирзЫта, М. 1998. IηЬ^Ь^!ο^у ас!юп оГ тзийп-зепзйгхтд адеп!з оп са1сшт сЬаппе1з т зтоо!Ь тизс1е се11з Ггот гез1з!апсе айепез оГ дшпеа-р1д. Вг. 1. РЬагтас., 123, 675-682.

7. ВКЪ-049653/К8П-100Т6С/1. П1ГГегепйа1 еГГес!з оГ тзийп-зепзйгхтд адеп!з 1годб1ахопе апб гозфШахопе (Вйб 49653) оп Са 2+ апб К+ сшгеп!з т га! уазси1аг зтоо!Ь тизс1е се11з. Кпоск, С.А., М1зЬга, 8.К. & Аагопзоп, РТ., 1ипе 1998.

8. Ьее, К. & Вобеп, Р. 1997. Тгод1йахопе шЫЬйз !уре 2 К АТР сЬаппе1 асбуйу апб беро1апзез !о1Ьи!ат1бе-зепз1Йуе пеигопез ш !Ье га! уеп!готеб1а1 Ьуро!Ьа1атиз. Вгат КезеагсЬ, 751, 165-168.

9. С1ага1б1, Т.Р., Сйтоге, А., О1еГзку, 1.М., Со1бЬегд, М. & Не1бепгеюЬ, К.А. 1990. Ы уйго з!иб1ез оп !Ье асйоп оГ С8-045, а пе\с апйб1аЬебс адеп!. Ме!аЬойзт. 39, 1056-1062.

10. Мигапо, К., бюие, Υ., Ето!о, М., Каки. К. & Капеко, Т. 1994. С8-045. А пе\с ап!1б1аЬе!1с адеп!, зйти1а!ез Ггис!озе-2,6-Ь1зрЬозрЬа!е ргобисбоп т га! Ьера!осу!ез. Еиг. 1. РЬагтасо1. 254, 257-262.

11. Ке11егег, М., Кгобег, С., Т1рртег, 8., Вей1, Ь., К1еЬп, К., Моз!ЬаГ, Ь. & Наппд, Н. 1994. ТгодШахопе ргеуеп!з д1исозе-тбисеб 1пзийп гез1з!апсе оГ тзийп гесер!ог т га!-1 йЬгоЬ1аз!з. О1аЬе!ез, 43, 447-453.

12. ВаЬг, М., 8ре11екеп, М., Воск, М., Уоп Но1!еу, М., К1еЬп, К. & Еске1, 1. 1996. Аси!е апб сЬгошс еГГес!з оГ 1год1йахопе (С8-045) оп 1зо1а!еб га! уеп!пси1аг сагбютуосу!ез. О1аЬе!о1од1а, 39, 766-774.

13. Еске1, 1., Ми11ег, Н., Мддетап, 1., Рццчша, Т., НопкокЫ, Н., К1ебп, В. 1997. Тгод1бахопешбисеб Й1ки1й1-кепкй1хб1д ίη сагб1ас тикс1е оГ б1аЬебс ΖΩΕ-ΓηΙκ согге1а!ек Ю шЫЫбоп апб геб181г1Ьи(1оп оГ тетЬгапе-аккос1а!еб РКС. О1аЬе!ек, 46 (8ирр1), 149А.0575.

14. Веп, 1., Оотшдиех, Ьб., 8о^егк, ЕВ. & Пау1бо££, А.Е 1996. Тгод1бахопе абепиа!ек Ιιίβΐιд1исоке-шбисеб аЬпогтаббек ίη ге1ахабоп апб шбасе11и1аг са1сшт ш га! уеп!пси1аг туосу1ек. П1аЬе!ек, 45, 1822-1825.

15. 8ЫтаЬикиго, М., Н1да, 8., 8Ыпга!о, Т., №датше, Р., Кот1уа, I. & Такаки, N. 1996. СагбюргсИесбуе еГГес1к оГ 1год1бахопе ш к1гер1охо1осб1шбисеб б1аЬе11с га(к. Ме1аЬобкт, 45, 1168-1173.

16. №е1у, ЕВ., Е1еЬегте1к1ег, Н., ВабегкЬу, Еб. & Могдап, Н.Е. 1967. ЕГГес! оГ ргеккиге беуе1ортеп1 оп охудеп сопкитрбоп Ьу ί ко 1а!еб га! беагб Ат. 1. Рбукюк, 212, 804-814.

17. СагЬег, ϋ.'Μ. & №е1у, ЕВ. 1983. 1)есгеакеб туосагб1а1 Гипсбоп апб туокш АТРаке ш беабк Ггот б1аЬебс га(к. Ат. 1. Рбукюк, 244, Н586-Н591.

18. Кбапбоибр Ν., Вегпагб, М., Соххопе, Р. & Реиугау, Ό. 1990. 1пбасе11и1аг рН апб го1е оГ №а+/Н+ ехсбапде биппд 1ксбает1а апб герегГикюп оГ погта1 апб ЛаЬебс га! беабк. Сагбюуакс. Век., 24, 873-878.

Таблица 1

	Самцы крыс ^1к1аг: контроль	Самцы крыс \\б81аг: соединение (I), 1 мкМ
Аортальный ток, мл/мин	36,5±1,6	34,0±0,7
Коронарный ток, мл/мин	15,0±0,6	16,6±0,6
Минутный объем сердца, мл/мин	52±2	51±1
Пиковое систолическое давление, мм Нд	79±1	73±1
Ударный объем, мл/удар	0,16±0,01	0,16±0,01
Частота сердечных сокращений, удары/мин	314±10	317±15

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (4)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Применение 5-[4-[2-(№метил-№(2-ииридил)амино)этокси]-бензил]тиазолидин-2,4-диона, соединение (I), или его таутомерной формы, или его фармацевтически приемлемого производного для изготовления лекарственного средства для уменьшения иостишемического повреждения сердца и/или улучшения функционального восстановления сердца после ишемии миокарда у человека или млекопитающего, причем композиция адаптирована для острого введения таким образом, что доза соединения (I), или его таутомерной формы, или фармацевтически приемлемого производного выше, чем доза, связанная с антигипергликемическим эффектом.
2. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что лекарственное средство включает соединение (I), или его таутомерную форму, или его фармацевтически приемлемое производное и тромболитическое средство.
3. 3. Применение по п.2, отличающееся тем, что тромболитическим средством является стрептокиназа.
4. 4. Применение по п.1, отличающееся тем, что человек или млекопитающее страдает от диабета.