DE69930125T2

DE69930125T2 - Verwendung von einem Verstärker der Glukoseaufnahme zur Verminderung postischämischer Herzschädigungen

Info

Publication number: DE69930125T2
Application number: DE69930125T
Authority: DE
Inventors: Antoine Michel A. SmithK. Beecham La Boite postale 58 BRIL; Robin Edwin SmithK. Beecham Pharmac. Harlow BUCKINGHAM; Nassirah SmithKline Beecham Lab. Pha Boite postale 58 KHANDOUDI
Original assignee: Laboratoire GlaxoSmithKline SAS; SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: Laboratoire GlaxoSmithKline SAS; SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1998-07-21
Filing date: 1999-07-21
Publication date: 2006-10-05
Anticipated expiration: 2019-07-22
Also published as: KR20010079550A; EP1098638B1; CO5060465A1; TW200307532A; CA2338216A1; DE69930125D1; HUP0103870A3; NO20010293D0; PL345663A1; EP1523980A2; EP1098638A1; EA004772B1; PE20000881A1; OA11583A; BG105251A; EA200100164A1; JP2002521325A; BR9912144A; ATE318588T1; DK1098638T3

Description

Diese Erfindung betrifft eine neue Verwindung einer bestimmten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung postischämischer Herzschädigungen bei einem nicht unter Diabetes leidenden Menschen und/oder zur Verbesserung der funktionellen Erholung des Herzens bei einem nicht unter Diabetes leidenden Menschen nach einer Herzmuskel-Ischämie.
Kardiovaskuläre Erkrankung ist eine Hauptursache für die Sterblichkeit von an Diabetes leidenden Erwachsenen von sowohl Typ 1- als auch Typ 2-Ätiologien. Das zugrunde liegende Vorhandensein von kardiovaskulärer Erkrankung bei Diabetes bedeutet nicht nur, dass die Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines Myokardinfarkts bei der an Diabetes leidenden Population höher ist, sondern dass sein Auftreten ein wesentlich größeres Sterblichkeitsrisiko für an Diabetes Leidende mit sich bringt als für nicht unter Diabetes Leidende. Die Europäische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 0 306 228 betrifft bestimmte Thiazolidindionderivate, wobei offenbart wird, dass sie antihyperglykämische und antihyperlipidämische Aktivität aufweisen. Ein besonderes Thiazolidindion, welches in EP 0 306 228 offenbart wird, ist 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (hier nachstehend ,Verbindung (I)'). WO 94/05659 offenbart bestimmte Salze von Verbindung (I), einschließlich das Maleatsalz in dessen Beispiel 1.
Verbindung (I) ist ein Beispiel einer Klasse von antihyperglykämischen Mitteln, welche als ,Insulinsensibilisierungsmittel' bekannt sind. Insbesondere ist Verbindung (I) ein Thiazolidindion-Insulinsensibilisierungsmittel. Thiazolidindion-Insulinsensibilisierungsmittel schließen Verbindungen ein, welche eine 2,4-Thiazolidindioneinheit umfassen.
Die Europäischen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern 0 008 203, 0 139 421, 0 032 128, 0 428 312, 0 489 663, 0 155 845, 0 257 781, 0 208 420, 0 177 353, 0 193 256, 0 319 189, 0 332 331, 0 332 332, 0 528 734, 0 508 740; die Internationalen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern 92/18501, 93/02079, 93/22445 und die US-Patentnummern 4,687,777, 5,104,888 und 5,478,852 offenbaren auch bestimmte Thiazolidindion-Insulinsensibilisierungsmittel.
Andere Reihen von Verbindungen, von welchen allgemein anerkannt ist, dass sie Insulinsensibilisierungsaktivität aufweisen, sind jene, welche durch die in den Internationalen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern WO 93/21166 und WO 94/01420 offenbarten Verbindungen typisiert werden. Diese Verbindungen werden hier als ,acyclische Insulinsensibilisierungsmittel' bezeichnet. Andere Beispiele von acyclischen Insulinsensibilisierungsmitteln sind jene, welche in US-Patentnummer 5,232,945 und in den Internationalen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern WO 92/03425 und WO 91/19702 offenbart werden.
Beispiele von anderen Insulinsensibilisierungsmitteln sind jene, welche in der Europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 0 533 933, der Japanischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 05271204 und der US-Patentnummer 5,264,451 offenbart werden.
Es wird von Shimabukuro et al. (Diabetes, 44 [Erg. 1]: 797 (Zusammenfassung) 1995) vorgeschlagen, dass eine Langzeitbehandlung mit dem Thiazolidindion Troglitazon die Herzfunktion eines an Diabetes leidenden Herzens schützt. Auch Eckel et al. (Diabetes, 46 [Erg. 1]: 575 (Zusammenfassung) 1997) schlugen vor, dass chronisches Einwirken von Troglitazon eine das Herz schützende Wirkung durch eine Erhöhung der Glukoseversorgung der Myocyten des an Diabetes leidenden Herzens ausüben kann.
Es zeigte sich nun überraschenderweise, dass Verbindung (I) eine besonders wirksame das Herz schützende Wirkung auf das nicht unter Diabetes leidende Herz ausübt.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Verwendung von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung (I)), oder der Tautomerform davon, oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung postischämischer Herzschädigungen bei einem nicht unter Diabetes leidenden Menschen und/oder zur Verbesserung der funktionellen Erholung des Herzens bei einem nicht unter Diabetes leidenden Menschen nach einer Herzmuskel-Ischämie bereit.
Ein geeignetes pharmazeutisch verträgliches Derivat ist ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat, einschließlich eines pharmazeutisch verträglichen Solvates eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindung (I) schließen jene ein, welche in EP 0 306 228 und WO 94/05659 beschrieben werden. Ein bevorzugtes pharmazeutisch verträgliches Salz ist ein Maleat.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche solvatisierte Formen der Verbindung (I) schließen jene ein, welche in EP 0 306 228 und WO 94/05659 beschrieben werden, insbesondere Hydrate.
Verbindung (I) kann in einer von mehreren Tautomerformen vorliegen, wobei alle davon im Verfahren der Erfindung eingeschlossen sind, sowohl als einzelne Tautomerformen als auch als Gemische davon.
Verbindung (I) enthält auch ein chirales Kohlenstoffatom und kann folglich in mehreren stereoisomeren Formen vorliegen, wobei alle davon im Verfahren der Erfindung eingeschlossen sind, sowohl als einzelne Isomere als auch als Gemische von Isomeren. Verbindung (I) oder die Tautomerform davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, wie ein Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon, können unter Verwendung der in EP 0 306 228 und WO 94/05659 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die vorstehend erwähnten stereoisomeren Formen können wie erforderlich gemäß bekannten Verfahren, wie jenen, welche in den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen offenbart werden, hergestellt und getrennt werden.
Bei den vorstehend erwähnten Behandlungen können die Verbindung (I) oder eine Tautomerform davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon per se oder bevorzugt als ein Arzneimittel, welches auch einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, verabreicht werden.
Besondere Patientengruppen schließen die Älteren, wie Gruppen mit einem Alter von höher als 60 Jahren, ein.
Wie hier verwendet, schließt der Ausdruck „pharmazeutisch verträglich" Verbindungen, Zusammensetzungen und Bestandteile für sowohl eine Verwendung beim Menschen als auch für Veterinärverwendung ein: zum Beispiel schließt der Ausdruck ,pharmazeutisch verträgliches Salz' ein veterinärverträgliches Salz ein.
Wie hier verwendet, schließen „postischämische Herzschädigungen" Myokardinfarkt und bestimmte Arrhythmien, insbesondere aufgrund von Myokardinfarkt, ein.
Wie hier verwendet, schließt „Verbesserung der funktionellen Erholung des Herzens" Verbessern oder Wiederherstellen des Herzzeitvolumens und/oder Steigern der Erholung, insbesondere der Erholungsgeschwindigkeit, des Herzzeitvolumens ein.
Wie hier verwendet, betrifft „akute Verabreichung" oder Umschreibungen oder Ausdrücke, welche zum Beschreiben einer äquivalenten Bedeutung zu akuter Verabreichung verwendet werden, eine einzelne Verabreichung des Medikaments oder die Kurzzeitverwendung. Kurzzeitverwendung eines Thiazolidindion-Insulinsensibilisierungsmittels bedeutet einen Zeitraum von weniger als dem, der mit einer antihyperglykämischen Wirkung zusammenhängt. Ein geeigneter Kurzzeitverwendungszeitraum beträgt 3 bis 4 Wochen.
Wie hier verwendet, bedeutet „Verstärker der Glukoseaufnahme" ein Mittel, welches die basale (Insulin-unabhängige) oder Insulin-stimulierte Aufnahme von Glukose in eine Zelle erhöht.
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung werden die aktiven Medikamente bevorzugt in Arzneimittelform verabreicht.
Normalerweise werden die Zusammensetzungen für orale Verabreichung angepasst. Jedoch können sie für andere Verabreichungsarten angepasst werden, zum Beispiel für parenterale Verabreichung, sublinguale oder transdermale Verabreichung.
Die Zusammensetzungen können in der Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granula, Pastillen, Zäpfchen, rekonstituierbaren Pulvern oder flüssigen Zubereitungen, wie oralen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen vorliegen.
Um eine gleichbleibende Verabreichung zu erreichen, ist es bevorzugt, dass eine erfindungsgemäße Zusammensetzung in der Form einer Einheitsdosis vorliegt.
Einheitsdosisbereitstellungsformen für orale Verabreichung können Tabletten und Kapseln sein und können herkömmliche Exzipienten wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, zum Beispiel Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettierungsgleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat; Sprengmittel, zum Beispiel Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglycollat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Netzmittel wie Natriumlaurylsulfat enthalten.
Die Zusammensetzungen sind in einer Einheitsdosierungsform bevorzugt in einer Menge vorhangen, welche für die relevante tägliche Dosierung geeignet ist.
Geeignete Dosierungsschemata, einschließlich Details von Einheitsdosierungen, für die Thiazolidindione schließen jene ein, welche in den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen oder in Bezugstexten wie den Britischen und US-Arzneibüchern, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) beschrieben werden.
Die Zusammensetzungen sind in einer Einheitsdosierungsform bevorzugt in einer Menge vorhanden, welche für die relevante tägliche Dosierung geeignet ist. Zum Beispiel enthalten geeigneterweise Einheitsdosen für Verbindung (I) bis zu 12 mg der Verbindung (I).
Die festen oralen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren von Mischen, Füllen oder Tablettieren hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können zum Verteilen des Wirkstoffs überall in jenen Zusammensetzungen, in welchen große Mengen an Füllstoffen verwendet werden, verwendet werden. Solche Vorgänge sind natürlich auf dem Fachgebiet von herkömmlicher Art. Die Tabletten können gemäß in der normalen pharmazeutischen Praxis bekannten Verfahren überzogen werden, insbesondere mit einem magensaftresistenten Überzug.
Orale flüssige Zubereitungen können in der Form von zum Beispiel Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als ein Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung bereitgestellt werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Additive wie Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, hydrierte Speisefette; Emulgiermittel, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummiarabikum; nicht-wässrige Vehikel (welche Speiseöle einschließen können), zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester wie Ester von Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsstoffe, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und wenn gewünscht herkömmliche Geschmacks- oder farbgebende Mittel enthalten.
Für parenterale Verabreichung werden Flüssigeinheitsdosierungsformen unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Vehikels hergestellt und abhängig von der verwendeten Konzentration kann sie in dem Vehikel entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser für Injektion gelöst werden und vor dem Füllen in eine) geeignetes) Fläschchen oder Ampulle und Versiegeln sterilfiltriert werden. Vorteilhafterweise können auch Zusatzstoffe wie ein Lokalanästhetikum, ein Konservierungsstoff und Puffer in dem Vehikel gelöst werden. Um die Stabilität zu steigern, kann die Zusammensetzung nach dem Füllen in das Fläschchen gefroren werden und das Wasser kann unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen in der gleichen Weise hergestellt, außer, dass der Wirkstoff in dem Vehikel, anstelle von gelöst zu werden, suspendiert wird und eine Sterilisation nicht durch Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann durch Einwirkenlassen von Ethylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Vehikel sterilisiert werden. Vorteilhafterweise wird ein grenzflächenaktives Mittel oder ein Netzmittel in die Zusammensetzung aufgenommen, um eine einheitliche Verteilung der Verbindung zu ermöglichen.
Zusammensetzungen können 0,1 Gew.-% bis 99 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 60 Gew.-% des Wirkstoffes abhängig von dem Verabreichungsverfahren enthalten.
Zusammensetzungen können wenn gewünscht in der Form einer Packung mit beigefügten geschriebenen oder gedruckten Verwendungsanweisungen sein.
Die Zusammensetzungen werden gemäß herkömmlichen Verfahren, wie jenen, welche in Standardbezugstexten, zum Beispiel den Britischen und US-Arzneibüchern, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) und Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books), oder den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen offenbart werden, hergestellt und formuliert.
Die das Herz schützenden Wirkungen der Erfindung können unter Verwendung von Testverfahren, wie jenen, welche hier nachstehend bereitgestellt werden oder jenen, welche auf dem Fachgebiet bekannt sind, wie jenen, welche in Khandoudi N., Bernard M., Cozzone P., Feuvray D. (Intracellular pH and role of Na+/H+ exchange during ischaemia and reperfusion of normal and diabetic rat hearts. Cardiovasc. Res. 24: 873–878, 1990) oder in Khandoudi N., Laville M.P., Bril A. (Protective effect of the Sodium/Hydrogen exchange inhibitors during global low flow-ischemia. J. Cardiovasc. Pharmacol. 28: 540–546, 1996) offenbart werden, identifiziert werden.
In den vorstehend erwähnten Dosierungsbereichen wurden keine toxikologischen Nebenwirkungen für die Zusammensetzungen oder Verfahren der Erfindung erhalten.
In den nachstehend gezeigten Tabellen und Figuren:
Tabelle 1: zeigt die ventrikuläre Basislinienfunktion von isolierten arbeitenden Herzen von männlichen Wistarratten: mit Vehikel oder Verbindung (I), welche zum Präischämieperfusat gegeben wurden;
Tabelle 2: zeigt die ventrikuläre Basislinienfunktion von isolierten arbeitenden Herzen von an STZ-Diabetes leidenden Ratten: mit Vehikel oder Verbindung (I), welche zum Präischämieperfusat gegeben wurden;
1: zeigt die Wirkung der Verbindung (I) auf die funktionelle postischämische Beeinträchtigung von arbeitenden Herzen von normalen männlichen Wistarratten; und
2: zeigt die Wirkung der Verbindung (I) auf die funktionelle postischämische Beeinträchtigung von arbeitenden Herzen von männlichen an STZ-Diabetes leidenden Wistarratten.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung.
MATERIALIEN UND VERFAHREN
Materialien: Stammlösungen von Verbindung (I) wurden frisch in Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt und weitere Verdünnungen wurden in dem Perfusionspuffer hergestellt. Die maximale DMSO-Vehikelkonzentration betrug 0,001 %, was ohne Wirkung auf jedwede Parameter war, wenn es selbst in Kontrollexperimenten zugegeben wurde. Eine Lösung von Streptozotocin (STZ kommerziell erhältlich) wurde in Citratpuffer (40 mg/ml) hergestellt.
Testsysteme: Männliche Wistarratten (Charles River; St. Aubin lès Elbeuf, Frankreich) mit einem Körpergewicht im Bereich von 260 bis 280 g wurden bei einem 12 h/12 h-Hell-Dunkel-Cyclus mit Zugang zu Wasser und Standardrattenfutter nach Belieben gehalten. Vor dem Experiment wurde eine Akklimatisierungszeit von mindestens einer Woche eingeräumt.
Hervorrufen von experimentellem Diabetes: Man ließ männliche Wistarratten, welche zwischen 300 und 320 g wogen, über Nacht fasten und erzeugte Diabetes durch eine einzige intravenöse Injektion von 40 mg/kg Körpergewicht STZ. Die Entwicklung von Diabetes und sein Fortdauern wurden durch quantitative Reihenmessungen von Glukose im Urin mit Reagenzstreifen beobachtet. Am Tag des Experiments wurde die Schwere von Diabetes durch Messen der Glukosekonzentrationen in Blutproben, welche zur Zeit der Herzentnahme gesammelt wurden, abgeschätzt. Nur Ratten mit Plasmaglukosespiegeln, welche 20 mM überstiegen, wurden als an Diabetes leidend betrachtet und in diesen Experimenten eingeschlossen.
Experimentelle Verfahren
Perfusion von isolierten Herzen: Ratten wurden unter Verwendung von Thiopental-Natrium (50 mg/kg Körpergewicht, intraperitoneal) anästhesiert. Herzen von normoglykämischen Ratten und Ratten mit STZ hervorgerufenem Diabetes von 1 Monat wurden schnell entfernt und in eiskalten Puffer getaucht, um einen sofortigen Kontraktionsstillstand zu erzeugen. Die Aorta wurde freigelegt und dann auf eine Kanüle aufgezogen, welche an eine Perfusionsapparatur angebracht war. Retrograde-Perfusion des Herzens wurde für 10 min durch das Langendorff-Verfahren gestartet und dann wurde auf eine Perfusion unter Verwendung der Technik des arbeitenden Herzens [16] umgeschaltet. Die Perfusionsflüssigkeit war Krebs-Henseleit-Puffer (pH-Wert 7,4) der folgenden Zusammensetzung (mM): NaCl 118, NaHCO₃ 23, KCl 4,7, KH₂PO₄ 1,2, MgCl₂ 1,2, CaCl₂ 1,25, Glukose 11, Pyruvat 2. Der Puffer wurde kontinuierlich mit einem 95 % O₂/5 % CO₂-Gemisch begast und das gesamte System wurde auf 37°C thermoreguliert. Das Perfusat wurde nicht in den Kreislauf rückgeführt. Die Vorbeschickung wurde bei einem Druck von 15 cm H₂O gehalten und die Nachbeschickung sowie der koronare Perfusionsdruck wurden konstant bei 80 cm H₂O gehalten.
Messung der Herzfunktion: Sowohl die Herzfrequenz (Schläge/min) als auch der maximale systolische Druck (mm Hg) wurden kontinuierlich über den mit Flüssigkeit gefüllten Seitenarm an der Aortakanüle, welche mit einem Druckwandler (Statham P23Db) verbunden war und welches an einem Gould-Schreiberaufzeichnungsgerät (Modell 8188.602) aufgezeichnet wurde, beobachtet. Aorta- und koronare Flüsse (ml/min) wurden durch zeitlich festgelegtes Sammeln gemessen. Das Herzzeitvolumen (ml/min) wurde aus der Summe der Aorta- und koronaren Flüsse abgeleitet. Das Schlagvolumen (ml/Schlag) wurde durch Dividieren des Herzzeitvolumens durch die Herzfrequenz abgeleitet.
Hervorrufen von globaler Ischämie und Reperfusion: Eine vollständige Ischämie wurde durch Abklemmen des linken Atriums und der Aortaperfusionsleitungen und Verringern des koronaren Flusses auf Null für 30 Minuten ausgelöst. Die Herzen wurden dann bei 37°C im Modus des arbeitenden Herzens wieder perfundiert und der Erholung der ventrikulären Funktion wurde für 30 Minuten gefolgt. Um die Wirkung der Verbindung (I) zu untersuchen, wurde dieses Mittel 15 min vor dem Hervorrufen der Ischämie zu dem Perfusat gegeben und dann während der Reperfusionsphase aufrechterhalten.
Datenhandhabung und Analyse: Die Daten sind als Mittelwert ± SEM dargestellt. Die statistische Signifikanz von Abweichungen wurde unter Verwendung des Student t-Tests bestimmt. Abweichungen mit p ≤ 0,05 wurden als statistisch signifikant betrachtet.
Ergebnisse: Funktionelle Basislinienparameter für perfundierte normale ex vivo-Herzen von männlichen Wistarratten sind in Tabelle 1 gezeigt. Im hier verwendeten Perfusionssystem zeigt bei einem konstanten Ausflusswiderstand der Aortafluss eine ventrikuläre Kontraktilität [16]. Die Wirkungen auf die Herzfunktion der Aufnahme von Verbindung (I) (1μM) in das Perfusat 15 min vor der Null-Fluss-Ischämie (30 min) und bei der darauffolgenden Reperfusion sind in 1 gezeigt. Die Daten zeigen, dass eine Erholung von postischämischen Kontrollherzen relativ langsam vonstatten geht und dass nicht alle funktionellen Parameter (z.B. Herzzeitvolumen) auf präischämische Level zurückkehren, sogar nach 30 min Reperfusion. Das Aufnehmen von Verbindung (I) in das Perfusat vor der Ischämie steigerte die Erholungsgeschwindigkeit von jeder der funktionellen Kennzahlen wesentlich. Zum Beispiel steigerte die Aufnahme von Verbindung (I) (1μM) in dem Perfusat 15 min vor, während der Ischämie und während der darauffolgenden Reperfusionsphase die Erholung des Herzzeitvolumens und der Herzfrequenz.
Folgerungen
Die Ergebnisse dieser Studie weisen darauf hin, dass Verbindung (I) Schutzeigenschaften von schnellem Einsetzen bei sowohl normalen Herzen als auch bei Herzen von an Diabetes leidenden Ratten, welche einer Null-Fluss-Ischämie in vitro ausgesetzt wurden, besitzt.
Bezugnahmen

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Tabelle 1
Tabelle 2

Claims

Verwendung von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung (I)) oder der Tautomerform davon, oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung postischämischer Herzschädigungen bei einem nicht unter Diabetes leidenden Menschen und/oder zur Verbesserung der funktionellen Erholung des Herzens bei einem nicht unter Diabetes leidenden Menschen nach einer Herzmuskel-Ischämie.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das pharmazeutische Derivat ein pharmazeutisch verträgliches Salz ist.
Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz ein Maleatsalz ist.