DE69838066T2 - Behandlung der diabetes mit thiazolidindione und sulphonylurea - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft ein Arzneimittel und im Besonderen eine Zusammensetzung, die bei der Behandlung von Diabetes mellitus, insbesondere von nicht-insulinabhängigem Diabetes (NIDDM) (oder Typ-2-Diabetes), und mit Diabetes mellitus verbundenen Zuständen verwendet wird.
  • Insulin-Sekretagogene sind Verbindungen, die die gesteigerte Sekretion von Insulin aus den pankreatischen Betazellen fördern.
  • Die Sulfonylharnstoffe sind gut bekannte Beispiele für Insulin-Sekretagogene. Die Sulfonylharnstoffe dienen als hypoglykämische Wirkstoffe und werden bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes verwendet. Beispiele für Sulfonylharnstoffe schließen Glibenclamid, Glipizid, Gliclazid, Glimepirid, Tolazamid und Tolbutamid ein.
  • Die Europäische Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 0,306,228 , betrifft bestimmte Thiazolidindion-Derivate, für die hypoglykämische und hypolipidämische Aktivität offenbart wird. Ein spezielles, in EP 0306228 offenbartes, Thiazolidindion ist 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (nachstehend 'Verbindung (I)'). WO94/05659 offenbart bestimmte Salze von Verbindung (I), einschließlich des Maleatsalzes.
  • Verbindung (I) ist ein Beispiel für eine Klasse von antihyperglykämischen Wirkstoffen, die als ,Insulinsensitizer' bekannt sind. Im Besonderen ist Verbindung (I) ein Thiazolidindion-Insulinsensitizer.
  • Die Europäischen Patentanmeldungen, Veröffentlichungsnummern: 0008203 , 0139421 , 0032128 , 0428312 , 0489663 , 0155845 , 0257781 , 0208420 , 0177353 , 0319189 , 0332331 , 0332332 , 0528734 , 0508740 ; die Internationalen Patentanmeldungen, Veröffentlichungsnummern 92/18501 , 93/02079 , 93/22445 und die Patente der Vereinigten Staaten, Nummern 5104888 und 5478852 , offenbaren auch bestimmte Thiazolidindion-Insulinsensitizer.
  • Eine andere Reihe von Verbindungen, für die allgemein anerkannt wird, dass sie Aktivität als Insulinsensitizer aufweisen, sind diejenigen, die durch die in den Internationalen Patentanmeldungen, Veröffentlichungsnummern WO93/21166 und WO94/01420 offenbarten Verbindungen verkörpert werden. Diese Verbindungen werden hier als 'acyclische Insulinsensitizer' bezeichnet. Andere Beispiele für acyclische Insulinsensitizer sind diejenigen, die in dem Patent der Vereinigten Staaten, Nummer 5232945 und den Internationalen Patentanmeldungen, Veröffentlichungsnummern WO92/03425 und WO91/19702 offenbart werden.
  • Beispiele für andere Insulinsensitizer sind diejenigen, die in der Europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 0533933 , der Japanischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 05271204 und dem Patent der Vereinigten Staaten, Nummer 5264451 offenbart sind.
  • Es gibt nun überraschend Hinweise darauf, dass Verbindung (I) in Kombination mit einer submaximalen Menge eines Insulin-Sekretagogens eine besonders vorteilhafte Wirkung auf die Blutzuckerkontrolle bereitstellt, eine derartige Kombination ist deshalb besonders nützlich zur Behandlung von Diabetes mellitus und mit Diabetes mellitus verbundenen Zuständen. Das Senken der Dosis des Insulin-Sekretagogens in Gegenwart einer ganzen Dosis eines insulinsensibilisierenden Wirkstoffs weist auch den Vorteil der Verringerung der Wahrscheinlichkeit, Häufigkeit und/oder Schwere von hypoglykämischen Episoden auf.
  • Demgemäß stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, das 2 bis 8 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung I), oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon; eine submaximale Menge eines Insulin-Sekretagogens, ausgewählt aus: Glibenclamid, Glipizid, Gliclazid, Glimepirid, Tolazamid und Tolbutamid oder Repaglinid, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Besonders umfasst die Zusammensetzung 4 mg Verbindung (I), insbesondere bei Verabreichung pro Tag.
  • Besonders umfasst die Zusammensetzung 4 bis 8 mg, insbesondere bei Verabreichung pro Tag.
  • Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung 2 mg Verbindung (I), insbesondere bei Verabreichung pro Tag.
  • Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung 4 mg Verbindung (I), insbesondere bei Verabreichung pro Tag.
  • Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung 8 mg Verbindung (I), insbesondere bei Verabreichung pro Tag.
  • Es ist selbstverständlich, dass Verbindung (I) und das Insulin-Sekretagogen jeweils in einer pharmazeutisch verträglichen Form, einschließlich pharmazeutisch verträglicher Derivate, wie z.B. pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester und Solvate davon, wie es angemessen ist, verabreicht werden. In bestimmten Fällen können sich die für die relevanten Insulin-Sekretagogene verwendeten Namen auf eine spezielle pharmazeutische Form des relevanten Wirkstoffs beziehen. Es ist selbstverständlich, dass alle pharmazeutisch verträglichen Formen des Wirkstoffs per se von dieser Erfindung umfasst werden.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salzformen der Verbindung (I) schließen diejenigen ein, die in den vorstehend erwähnten Patenten und Patentanmeldungen, wie z.B. in EP 0306228 und WO94/05659 , für Verbindung (I) beschrieben werden. Ein bevorzugtes pharmazeutisch verträgliches Salz für Verbindung (I) ist ein Maleat.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche solvatisierte Formen der Verbindung (I) schließen diejenigen ein, die in den vorstehend erwähnten Patenten und Patentanmeldungen, wie z.B. in EP 0306228 und WO94/05659 , für Verbindung (I) beschrieben werden, im Besonderen Hydrate.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Formen des Insulin-Sekretagogens hängen von der verwendeten speziellen Verbindung ab, schließen aber bekannte pharmazeutisch verträgliche Formen der gewählten speziellen Verbindung ein. Derartige Derivate werden in Standard-Nachschlagewerken, wie z.B. der Britischen und der US-amerikanischen Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (siehe beispielsweise die 31ste Auflage, Seite 341 und darin zitierte Seiten), gefunden oder es wird dort Bezug auf sie genommen.
  • Verbindung (I) und/oder die pharmazeutisch verträglichen Formen davon können mit bekannten Verfahren, beispielsweise denjenigen, die in den vorstehend erwähnten Patenten und Patentanmeldungen, wie z.B. EP 0306228 und WO94/05659 , für Verbindung (I) offenbart werden, hergestellt werden. Die Offenbarungen der vorstehend erwähnten Patente und Patentanmeldungen, wie z.B. EP 0306228 und WO94/05659 , sind hier durch Bezugnahme aufgenommen.
  • Verbindung (I) kann in einer von mehreren tautomeren Formen vorkommen, von denen alle von dem Begriff Verbindung (I) als einzelne tautomere Formen oder als Gemische davon umfasst werden. Verbindung (I) enthält ein chirales Kohlenstoffatom und kann folglich in bis zu zwei stereoisomeren Formen vorkommen, der Begriff Verbindung (I) umfasst alle diese isomeren Formen, ob als einzelne Isomere oder als Isomerengemische, einschließlich Razemate.
  • Das Insulin-Sekretagogen der Wahl wird gemäß bekannter Verfahren hergestellt, derartige Verfahren werden in Standard-Nachschlagewerken, wie z.B. der Britischen und der US-amerikanischen Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (siehe beispielsweise die 31ste Auflage, Seite 341 und darin zitierte Seiten), gefunden oder es wird dort Bezug auf sie genommen.
  • Wenn er hier verwendet wird, bedeutet der Begriff ,submaximale Menge' eines Insulin-Sekretagogens eine Menge, die niedriger ist als die angemessene Dosis für das betreffende Insulin-Sekretagogen (d.h. weniger als 100% und typischerweise im Bereich von 5–95%, beispielsweise 75%, 80%, 90% oder 95%), wenn es nicht in einer Kombination verwendet wird, wie in Nachschlagewerken, wie z.B. dem British National Formulary (BNF), der Britischen und der US-amerikanischen Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press), beschrieben oder darauf Bezug genommen. Beispielsweise beträgt für Glibenclamid die im BNF angeführte Maximaldosis 15 mg täglich; somit beträgt eine submaximale Menge Glibenclamid, zusammen mit einem Insulinsensitizer gegeben, typischerweise 1,5–12,5 mg täglich. Für ein zweites Beispiel, für Gliclazid, beträgt die im BNF angeführte maximale Tagesdosis 320 mg täglich; somit beträgt eine submaximale Menge Gliclazid, zusammen mit einem Insulinsensitizer gegeben, 20–300 mg täglich. Für ein drittes Beispiel, für Glipizid, beträgt die im BNF angeführte Maximaldosis typischerweise 40 mg täglich; somit beträgt eine submaximale Menge Glipizid, zusammen mit einem Insulinsensitizer gegeben, typischerweise 5–30 mg täglich. Für ein viertes Beispiel, für Tolazamid, beträgt die im BNF angeführte Maximaldosis 1 g täglich; somit beträgt eine submaximale Menge Tolazamid, zusammen mit einem Insulinsensitizer gegeben, typischerweise 50–950 mg täglich. Für ein fünftes Beispiel, für Tolbutamid, beträgt die im BNF angeführte Maximaldosis 2 g täglich; somit beträgt eine submaximale Menge Tolbutamid, zusammen mit einem Insulinsensitizer gegeben, typischerweise 100 mg bis 1,75 g täglich.
  • Wenn er hier verwendet wird, schließt der Begriff ,mit Diabetes mellitus verbundene Zustände' diejenigen Zustände ein, die mit Diabetes mellitus selbst verbunden sind, und mit Diabetes mellitus verbundene Komplikationen.
  • ,Mit Diabetes mellitus selbst verbundene Zustände' schließen Hyperglykämie, Insulinresistenz, einschließlich erworbene Insulinresistenz, ein. Weitere mit Diabetes mellitus selbst verbundene Zustände schließen Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankung, insbesondere Atherosklerose, und mit Insulinresistenz verbundene Zustände ein. Mit Insulinresistenz verbundene Zustände schließen das Stein-Leventhal-Syndrom und steroidinduzierte Insulinresistenz und Schwangerschaftsdiabetes ein.
  • ,Mit Diabetes mellitus verbundene Komplikationen' schließen Nierenerkrankung, insbesondere mit Typ-2-Diabetes verbundene Nierenerkrankung, Neuropathie und Retinopathie ein.
  • Mit Typ-2-Diabetes verbundene Nierenerkrankungen schließen Nephropathie, Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, hypertensive Nephrosklerose und Endstadium- Niereninsuffizienz ein. Zusätzliche, mit Typ-2-Diabetes verbundene Nierenerkrankungen, schließen nephrotisches Syndrom ein.
  • Wie hier verwendet, umfasst der Begriff 'pharmazeutisch verträglich' sowohl human- als auch tiermedizinischen Gebrauch: beispielsweise umfasst der Begriff 'pharmazeutisch verträglich' eine tiermedizinisch verträgliche Verbindung.
  • Um Zweifel zu vermeiden gilt, wenn hier auf skalare Mengen, einschließlich mg-Mengen, von Verbindung (I) in einer pharmazeutisch verträglichen Form Bezug genommen wird, die erwähnte skalare Menge in Hinsicht auf Verbindung (I) per se: Zum Beispiel sind 2 mg Verbindung (I) in Form des Maleatsalzes die Menge an Maleatsalz, die 2 mg Verbindung (I) enthält.
  • Diabetes mellitus ist vorzugsweise Typ-2-Diabetes.
  • Geeigneterweise ist der Insulinsensitizer der zuerst verabreichte Wirkstoff.
  • Bei der vorliegenden Behandlung wird der Insulinsensitizer mit seiner normalen, angemessenen Dosis verabreicht, beispielsweise wird Verbindung (I) mit einer Dosis, ausgewählt aus 2–12 mg pro Tag, beispielsweise 1, 2, 4 oder 8 mg pro Tag, verabreicht.
  • Die Blutzuckerkontrolle, wie hier darauf Bezug genommen, kann mit herkömmlichen Verfahren, zum Beispiel durch Messung eines typischerweise verwendeten Index der Blutzuckerkontrolle, wie z.B. Nüchternblutglucose oder glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c), charakterisiert werden. Derartige Indizes werden mit einer Standardmethodik bestimmt, beispielsweise derjenigen, die in Tuescher A. und Richterich, P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 und 390 und Frank P., ,Monitoring the Diabetic Patent with Glycosylated Hemoglobin Measurements', Clinical Products 1988, beschrieben wird.
  • Die Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem ein Insulinsensitizer, wie z.B. Verbindung (I), und insbesondere 2 bis 8 mg davon, eine submaximale Menge eines Insulin-Sekretagogens und ein pharmazeutisch verträglicher Träger dafür vermischt werden.
  • Normalerweise werden die Zusammensetzungen an perorale Verabreichung angepasst. Jedoch können sie auch an andere Verabreichungsweisen, beispielsweise parenterale Verabreichung, sublinguale oder transdermale Verabreichung, angepasst werden.
  • Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lutschtabletten, Zäpfchen, Pulvern zur Rekonstitution oder flüssigen Zubereitungen, wie z.B. Lösungen oder Suspensionen zum Einnehmen oder sterilen, parenteralen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
  • Um Beständigkeit der Verabreichung zu erhalten, ist es bevorzugt, dass eine erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form einer Einheitsdosis vorliegt.
  • Einheitsdosis-Darreichungsformen zur peroralen Verabreichung können Tabletten und Kapseln sein und können herkömmliche Exzipienten enthalten, wie z.B. Bindemittel, beispielsweise Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Schmiermittel für die Tablettierung, beispielsweise Magnesiumstearat; Sprengmittel, beispielsweise Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglykolat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Netzmittel, wie z.B. Natriumlaurylsulfat.
  • Die Zusammensetzungen liegen vorzugsweise als einzeldosierte Arzneiform in einer für die relevante Tagesdosierung angemessenen Menge vor.
  • Geeignete Dosierungen für die Insulinsensitizer schließen diejenigen ein, die in den vorstehend erwähnten Patenten und Patentanmeldungen offenbart werden.
  • Geeignete Dosierungen, einschließlich Einheitsdosierungen der Verbindung der Formel (I), umfassen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 mg Verbindung (I).
  • Spezielle Dosierungen der Verbindung (I) sind 2 mg/Tag, 4 mg/Tag, einschließlich zweimal pro Tag 2 mg, und 8 mg/Tag, einschließlich zweimal pro Tag 4 mg.
  • Bei der Behandlung können die Medikamente von 1- bis 6-mal am Tag verabreicht werden, aber am meisten bevorzugt 1- oder 2-mal pro Tag.
  • Die festen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können mit herkömmlichen Verfahren des Mischens, Einfüllens oder Tablettieren hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können verwendet werden, um den Wirkstoff ganz in denjenigen Zusammensetzungen, die große Mengen an Füllstoffen einsetzen, zu verteilen. Derartige Vorgänge sind natürlich herkömmlich auf dem Fachgebiet. Die Tabletten können gemäß Verfahren, die in der normalen pharmazeutischen Praxis gut bekannt sind, überzogen werden, im Besonderen mit einem magensaftresistenten Überzug.
  • Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in Form von, beispielsweise, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als ein Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor Gebrauch vorgelegt werden. Derartige flüssige Zubereitungen können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten, wie z.B. Suspendiermittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, gehärtete Speisefette; Emulgatoren, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wässrige Vehikel (die Speiseöle einschließen können), beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie z.B. Ester mit Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und falls gewünscht, herkömmliche Geschmack- oder Farbstoffe.
  • Für die parenterale Verabreichung können flüssige einzeldosierte Arzneiformen, die die Verbindung und ein steriles Vehikel nutzen, hergestellt werden und können, je nach der verwendeten Konzentration, in dem Vehikel entweder suspendiert oder gelöst werden. Beim Herstellen von Lösungen kann die Verbindung in Wasser für Injektionszwecke gelöst und vor dem Abfüllen in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle und dem Verschließen sterilfiltriert werden. Vorteilhafterweise können Hilfsstoffe, wie z.B. ein Lokalanästhetikum, ein Konservierungsmittel und eine Puffersubstanz, in dem Vehikel gelöst werden. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in das Fläschchen eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, außer dass die Verbindung (I) in dem Vehikel suspendiert statt gelöst wird und die Sterilisation nicht durch Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann vor dem Suspendieren in dem sterilen Vehikel mit Ethylenoxid sterilisiert werden. Vorteilhafterweise ist ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel in die Zusammensetzung eingeschlossen, um die gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
  • Die Zusammensetzungen können von 0,1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise von 10 bis 60 Gew.-%, der Wirksubstanz enthalten, je nach Applikationsmethode.
  • Die Zusammensetzung kann, falls gewünscht, in einer Schachtel mit begleitenden handschriftlichen oder gedruckten Gebrauchsanweisungen vorliegen.
  • Die Zusammensetzungen werden gemäß herkömmlicher Verfahren, wie z.B. denjenigen, die in Standard-Nachschlagewerken, beispielsweise der Britischen und der US-amerikanischen Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) und Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books) (siehe beispielsweise die 31ste Auflage, Seite 341 und darin zitierte Stellen), offenbart sind, hergestellt und formuliert.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, das 2 bis 8 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung I), oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon; eine submaximale Menge eines Insulin-Sekretagogens, ausgewählt aus: Glibenclamid, Glipizid, Gliclazid, Glimepirid, Tolazamid und Tolbutamid oder Repaglinid, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst, zur Verwendung als eine therapeutische Wirksubstanz.
  • Die Erfindung stellt auch die Verwendung eines Arzneimittels, das 2 bis 8 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon; eine submaximale Menge eines Insulin-Sekretagogens, ausgewählt aus: Glibenclamid, Glipizid, Gliclazid, Glimepirid, Tolazamid und Tolbutamid oder Repaglinid, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes mellitus und mit Diabetes mellitus verbundenen Zuständen bereit.
  • Im Besonderen stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel bereit, das 2 bis 8 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon; eine submaximale Menge eines Insulin- Sekretagogens, ausgewählt aus: Glibenclamid, Glipizid, Gliclazid, Glimepirid, Tolazamid und Tolbutamid oder Repaglinid, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst, zur Verwendung bei der Behandlung von Diabetes und mit Diabetes verbundenen Zuständen.
  • Ein Bereich von 2 bis 4 mg schließt einen Bereich von 2,1 bis 4, 2,2 bis 4, 2,3 bis 4, 2,4 bis 4, 2,5 bis 4, 2,6 bis 4, 2,7 bis 4, 2,8 bis 4, 2,9 bis 4 oder 3 bis 4 mg ein.
  • Ein Bereich von 4 bis 8 mg schließt einen Bereich von 4,1 bis 8, 4,2 bis 8, 4,3 bis 8, 4,4 bis 8, 4,5 bis 8, 4,6 bis 8, 4,7 bis 8, 4,8 bis 8, 4,9 bis 8, 5 bis 8, 6 bis 8 oder 7 bis 8 mg ein.
  • Ein Bereich von 8 bis 12 mg schließt einen Bereich von 8,1 bis 12, 8,2 bis 12, 8,3 bis 12, 8,4 bis 12, 8,5 bis 12, 8,6 bis 12, 8,7 bis 12, 8,8 bis 12, 8,9 bis 12, 9 bis 12, 10 bis 12 oder 11 bis 12 mg ein.
  • Für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen oder Verfahren werden in den vorstehend erwähnten Dosierungsbereichen keine toxikologischen Nebenwirkungen erwartet.
  • Zusammensetzungen mit Verbindung (I)
  • Herstellung des Konzentrats: Das Konzentrat für die Tablettierung wurde unter Verwendung der folgenden Substanzen hergestellt.
    Bestandteil Menge (%)
    Gemahlene Verbindung (I) als Maleatsalz 13,25 (reines Maleatsalz)
    Natriumstärkeglykolat 5,00
    Hydoxypropylmethylcellulose 2910 5,00
    Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) 20,0
    Lactosemonohydrat, normale Qualität auf 100
    Gereinigtes Wasser *
    • * Während der Verarbeitung entfernt.
  • Das Konzentrat wurde danach unter Verwendung des Folgenden in Tabletten formuliert:
    Menge (mg pro Tablette)
    Tablettenstärke 1,0 mg 2,0 mg 4,0 mg 8,0 mg
    Wirkstoffteil:
    Verbindung (1)-Maleat, Konzentratgranulat 10,00 20,00 40,00 80,00
    Andere Bestandteile
    Natriumstärkeglykolat 6,96 6,46 5,46 10,92
    Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) 27,85 25,85 21,85 43,70
    Lactosemonohydrat (Pharmatose DCL15) 104,44 96,94 81,94 163,88
    Magnesium stearat 0,75 0,75 0,75 1,50
    Gesamtgewicht des Tablettenkerns 150,0 150,0 150,0 300,0
    Opadry 4,3 4,5 4,5 9,0
    Gesamtgewicht der Filmtablette 154 5 154 5 154,5 309,0
  • Die Zusammensetzungen für andere Wirkstoffe sind wie in den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen beschrieben.

Claims (13)

  1. Arzneimittel, umfassend 2 bis 8 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, eine submaximale Menge eines Insulin-Sekretagogens, ausgewählt aus Glibenclamid, Glipizid, Gliclazid, Glimepirid, Tolazamid und Tolbutamid oder Repaglinid, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche 2 bis 4 oder 4 bis 8 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon umfasst.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche 2 bis 4 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon umfasst.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche das Verabreichen von 4 bis 8 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung 1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon umfasst.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche das Verabreichen von 2 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon umfasst.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche das Verabreichen von 4 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon umfasst.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche das Verabreichen von 8 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon umfasst.
  8. Arzneimittel, umfassend 2 bis 8 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, eine submaximale Menge eines Insulin-Sekretagogens, ausgewählt aus Glibenclamid, Glipizid, Gliclazid, Glimepirid, Tolazamid und Tolbutamid oder Repaglinid, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
  9. Arzneimittel, umfassend 2 bis 8 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, eine submaximale Menge eines Insulin-Sekretagogens, ausgewählt aus Glibenclamid, Glipizid, Gliclazid, Glimepirid, Tolazamid und Tolbutamid oder Repaglinid, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger zur Verwendung bei der Behandlung von Diabetes mellitus und mit Diabetes mellitus verbundenen Zuständen.
  10. Arzneimittel, umfassend 2 bis 8 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, eine submaximale Menge eines Insulin-Sekretagogens, ausgewählt aus Glibenclamid, Glipizid, Gliclazid, Glimepirid, Tolazamid und Tolbutamid oder Repaglinid, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger in Einheitsdosierungsform.
  11. Verwendung eines Arzneimittels, umfassend 2 bis 8 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, eine submaximale Menge eines Insulin-Sekretagogens, ausgewählt aus Glibenclamid, Glipizid, Gliclazid, Glimepirid, Tolazamid und Tolbutamid oder Repaglinid, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes mellitus und mit Diabetes mellitus verbundenen Zuständen.
  12. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder Verwendung nach Anspruch 11, wobei Verbindung I als Salz vorliegt.
  13. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder Verwendung nach Anspruch 11, wobei Verbindung I als Maleatsalz vorliegt.
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