CZ302668B6

CZ302668B6 - Farmaceutický prostredek obsahující 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion a jeho použití

Info

Publication number: CZ302668B6
Application number: CZ20000173A
Authority: CZ
Inventors: Edwin Buckingham@Robin; Alistair Smith@Stephen
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1997-07-18
Filing date: 1998-07-16
Publication date: 2011-08-24
Also published as: ID24198A; IL134045A0; EP0998291B2; OA11632A; UY25103A1; EP0998291A1; CA2297115C; MA26522A1; ATE366577T1; NZ501256A; JP2001510158A; AU8448798A; ES2290989T3; HUP0003634A3; ES2290989T5; BG64892B1; DZ2564A1; UA70302C2; NO20000229L; SI0998291T2

Abstract

Je popsána farmaceutická kompozice, která obsahuje 2 až 8 mg 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu neboli slouceniny (I) nebo jeho farmaceuticky prijatelného derivátu, submaximální množství prípravku pro podporu sekrece inzulínu, zvoleného z glibenclamidu, glipizidu, gliclazidu a glimepiridu, a farmaceuticky prijatelný nosic. Je také popsáno použití této kompozice.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4—dion a jeho použití.

Dosavadní stav techniky

Přípravky podporující sekreci inzulínu jsou sloučeniny, které navozují zvýšení sekrece inzulínu β-buňkami pankreatu.

Sutfonylmočoviny patří mezi dobře známé příklady přípravků podporujících sekreci inzulínu. Sulfonylmočoviny působí jako hypoglykemizující přípravky a používají se vlečení diabetů II. typu. Mezi příklady sulfonylmočovin patří glibenclamid, glipizid, gliclazid, glimepirid, tolazamid a tolbutamid.

Evropský patent EP 0 306 228 se týká určitých derivátů thiazolidindionů, u kterých se nalezlo, že mají hypoglykemické a hypolipidemické účinky. Jeden konkrétní thiazolidindion popsaný v EP 0 306 228 je 5-[4-[2-(N-methyl-N-<2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dion (zde dále „sloučenina (I)“). Dokument WO 94/05 659 popisuje určité soli sloučeniny (I) včetně maleátové soli.

Sloučenina (I) je příkladem ze skupiny antihyperglykemických přípravků známých jako „přípravky zvyšující citlivost na inzulín“. Konkrétně sloučenina (I) je thiazolidindionová látka zvyšující citlivost na inzulín.

Evropské patenty EP 0 008 203, EP 0139 421, EP 0 032 128, EP0 428 312, ΕΡ0 489 663, EP 0 155 845, EP 0 257 781, EP 0 208 420, EP 0 177 353, EP 0 319 189, EP0 332 331, EP 0 332 332, EP 0 528 734, EP 0 508 740; dokumenty WO 92/18 501, WO 93/02 079, WO 93/22 445 a patenty US 5 104 888 a US 5 478 852 také popisují určité thiazolidindionové přípravky zvyšující citlivost na inzulín.

Další skupiny sloučenin obecně známé jako přípravky mající účinky zvyšující citlivosti na inzulín, jsou ty, které jsou popsané na příkladech sloučenin v mezinárodních dokumentech WO 93/21 166 a WO 94/01 420. Tyto sloučeniny jsou v tomto spisu dále zmiňovány jako acyk40 lické sloučeniny zvyšující citlivost na inzulín. Další příklady acyklických sloučenin zvyšujících citlivost na inzulín jsou popsány v patentu US 5 232 945 a dokumentech WO 92/03 425 a WO 91/19 702.

Příklady dalších sloučenin zvyšujících citlivost na inzulín jsou ty, které jsou popsány v evrops45 kém patentu EP 0 533 933, japonské patentové přihlášce 0 527 1204 a patentu US 5 264 451.

Nyní bylo překvapivě nalezeno, že sloučenina (I) v kombinaci se submaximálním množstvím přípravku podporujícího sekreci inzulínu má obzvláště vhodný účinek na kontrolu glykémie a tato kombinace je proto obzvláště vhodná pro léčbu diabetes mellitus a stavů s diabetem souvisejí50 cích. Snižování dávky přípravku podporujícího sekreci inzulínu za přítomnosti plné dávky přípravku zvyšujícího citlivost na inzulín má také příznivý účinek na snižování pravděpodobnosti, frekvence a/nebo závažnosti hypoglykemických epizod.

-1 CZ 302668 B6

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje 2 až 8 mg 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)-ethoxy]benzyl]thiazolídin-2,4_ dionu neboli sloučeniny (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu, submaximální množství přípravku pro podporu sekrece inzulínu, zvoleného z glibenclamidu, glipizidu, gliclazidu a glimepiridu, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Výhodné provedení kompozice podle vynálezu spočívá v tom, že obsahuje 2 až 4 nebo 4 až 8 mg sloučeniny (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.

Jiné výhodné provedení kompozice podle vynálezu spočívá v tom, že obsahuje 2 až 4 mg sloučeniny (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.

Výhodné provedení kompozice podle vynálezu spočívá v tom, že obsahuje 4 až 8 mg sloučeniny (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.

Výhodné provedení kompozice podle vynálezu spočívá v tom, že obsahuje 2 mg sloučeniny (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.

Výhodné provedení kompozice podle vynálezu spočívá v tom, že obsahuje 4 mg sloučeniny (1) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.

Výhodné provedení kompozice podle vynálezu spočívá v tom, že obsahuje 8 mg sloučeniny (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.

Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutická kompozice jak je definována svrchu pro použití jako terapeutická substance.

Výhodným provedením farmaceutické kompozice jak je definována svrchu je použití pro léčení diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus.

Jiným výhodným provedením farmaceutické kompozice jak je definována svrchuje použití ve formě jednotkové dávky.

Předmětem tohoto vynálezu je rovněž použití 2 až 8 mg 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu neboli sloučeniny (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu, submaximálního množství přípravku pro podporu sekrece inzulínu, zvoleného z glibenclamidu, glipizidu a glimepiridu a farmaceuticky přijatelného nosiče, pro výrobu léku pro léčbu diabetes mellitus a/nebo stavů s diabetes mellitus spojených.

Předmětem tohoto vynálezu je kompozice definovaná svrchu nebo použití definované svrchu, kde sloučenina (I) je přítomna jako sůl.

Jiným předmětem tohoto vynálezu je kompozice definovaná svrchu nebo použití definované svrchu, kde sloučenina (I) je přítomna jako maleátová sůl.

Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu a také údaje, které mohou sloužit k pochopení vynálezu v širších souvislostech.

Způsob léčby diabetes mellitus, obzvláště II. typu, a stavů s diabetem spojených u savce, jako u člověka, zahrnuje podání účinného netoxickébo a farmaceuticky přijatelného množství kompozice (neboli přípravku) zvyšující citlivost na inzulín a submaximálního množství přípravku podporujícího sekreci inzulínu savci, který to potřebuje.

-2CZ 302668 B6

Dále se předpokládá, že přítomný vynález zahrnuje způsob redukce pravděpodobnosti, frekvence a/nebo závažnosti hypoglykemických epizod, podáním účinného netox ického a farmaceuticky přijatelného množství přípravku zvyšujícího citlivost na inzulín a submaxi mál ního množství přípravku podporujícího sekreci inzulínu.

Přípravek zvyšující citlivost na inzulín, jako je sloučenina (I), společně s přípravkem podporujícím sekreci inzulínu při použití vede ke snižování pravděpodobnosti frekvence a/nebo závažnosti hypoglykemických epizod při léčení diabetů, obzvláště diabetů II. typu a stavů s diabetes mellitus spojených, kde dávka přípravku podporujícího sekreci inzulínu je dávka submaximální.

Použití podle tohoto vynálezu zahrnuje buď společné podání přípravku zvyšujícího citlivost na inzulín a submaximálního množství přípravku podporujícího sekreci inzulínu, nebo jejich podání postupné.

Společné podání zahrnuje podání prostředku, který obsahuje přípravek zvyšující citlivost na inzulín a submaximální množství přípravku podporujícího sekreci inzulínu, nebo v podstatě simultánní podání dvou separátních prostředků obsahujících každý jednotlivý přípravek.

Vhodný přípravek zvyšující citlivost na inzulín je thiazolidindionový přípravek zvyšující citlivost na inzulín.

Výhodný thiazolidindionový přípravek zvyšující citlivost na inzulín je sloučenina (I).

Výhodné přípravky podporující sekreci inzulínu zahrnují sulfony lmočoviny,

V jednom konkrétním aspektu zahrnuje zmíněné použití podání 2 až 12 mg sloučeniny (I), zvláště za den.

Obzvláště zmíněné použití zahrnuje podání 2 až 4,4 až 8 nebo 8 až 12 mg sloučeniny (I) za den. Obzvláště zmíněné použití zahrnuje podání 2 až 4 mg sloučeniny (I), zejména za den.

Obzvláště zmíněné použití zahrnuje podání 4 až 8 mg sloučeniny (1), zejména za den.

Obzvláště zmíněné použití zahrnuje podání 8 až 12 mg sloučeniny (1), zejména za den.

Toto použití s výhodou zahrnuje podání 2 mg sloučeniny (I), zejména za den.

Toto použití zahrnuje podání 4 mg sloučeniny (I), zejména za den.

Toto použití s výhodou zahrnuje podání 8 mg sloučeniny (I), zvláště za den.

Rozumí se, že přípravek zvyšující citlivost na inzulín, jako je sloučenina (1), a přípravek podporující sekreci inzulínu, se každý zvlášť podá ve farmaceuticky přijatelné formě, včetně farmaceuticky přijatelných derivátů, jako jsou její farmaceuticky přijatelné soli, estery a solváty, jak je vhodné. Za určitých okolností se zde používané názvy určitých přípravků podporujících sekreci inzulínu mohou vztahovat na konkrétní farmaceutickou formu příslušného aktivního přípravku. Rozumí se, že všechny farmaceuticky přijatelné formy aktivního přípravku jako takové spadají do rámce tohoto vynálezu včetně farmaceuticky přijatelných forem solí a farmaceuticky přijatelných solvátových forem.

Vhodné farmaceuticky přijatelné formy solí, přípravků zvyšujících citlivost na inzulín, jako je sloučenina (I), zahrnují ty, které jsou popsány ve výše uvedených patentech a patentových přihláškách, jako v EP 0 306 228 a WO 94/05 659 týkající se sloučeniny (I). Výhodná farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny (I) je maleát.

-3 CZ 302668 B6

Vhodné farmaceuticky přijatelné solvátové formy přípravků zvyšujících citlivost na inzulin, jako je sloučenina (I), zahrnují ty, které jsou popsány ve výše uvedených patentech a patentových přihláškách, jako v EP 0 306 228 a WÓ 94/05 659 týkající se sloučeniny (I), obzvláště hydráty.

Vhodné farmaceuticky přijatelné formy přípravku podporujícího sekreci inzulinu závisí na konkrétní používané sloučenině, ale zahrnují známé farmaceuticky přijatelné formy určité zvolené sloučeniny. Tyto deriváty jsou uvedeny nebojsou na ně odkazy v běžných odkazových textech, jako například Lékopisy GP a US, vyd. Remington s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Martindale The Extra Pharmacopoeia, například vyd. 31., str. 341 a stránky v tomto spisu citované, vyd. The Pharmaceutical Press, Londýn.

Přípravky zvyšující citlivost na inzulin, jako je sloučenina (1) a/nebo její farmaceuticky přijatelné formy mohou být připraveny za použití běžných způsobů, například těch, které jsou popsány ve výše uvedených patentech a patentových přihláškách jako v EP 0 306 228 a WO 94/05 659 týkající se sloučeniny (I). Údaje zvýše zmíněných patentů a patentových přihlášek, jako v EP 0 306 228 a WO 94/05 659, jsou v tomto spisu zahrnuty v odkazech.

Sloučenina (1) může existovat vjedné z několika tautomerních forem, z nichžjsou všechny zahrnuty v termínu sloučenina (I), jako jednotlivé tautomemí formy nebo jako jejich směsi. Sloučenina (1) obsahuje chirální atom uhlíku, a proto může existovat v až dvou stereoizomerních formách, termín sloučenina (I) zahrnuje všechny tyto izomerní formy, buď jako jednotlivé izomery, nebo jako směs izomerů včetně racemátů.

Přípravek volby podporující sekreci inzulinu se připraví podle známých způsobů, které jsou uvedeny nebo na které jsou odkazy v běžných odkazových textech, jako jsou lékopisy GP a US, vyd. Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.; Martindale The Extra Pharmacopoeia, vyd. 31., str. 341 a stránky v tomto spisu citované, vyd. The Pharmaceutical Press, Londýn.

Pokud se v tomto spisu používá termín „submaximální množství“ přípravku podporujícího sekreci inzulinu, znamená množství menší (to jest méně než 100% a obvykle v rozmezí 5 až 95 %, například 75, 80, 90 nebo 95 %) příslušné nekombinované dávky příslušného přípravku podporujícího sekreci inzulinu, jak je popsáno, nebo jak se uvádí v odkazových statích, jako je British National Formulary (BNF), Lékopisy GB a US, Remington s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia, vyd. The Pharmaceutical Press, Londýn. Například pro glibenclamid platí, že maximální dávka uvedená v BNF je 15 mg za den; proto submaximální dávka glibenclamidu podaného společně s přípravkem zvyšujícím citlivost na inzulin je obvykle 1,5 až 12,5 mg za den. Jako druhý příklad, pro gliclazid je maximální denní dávka stanovena v BNF na 320 mg za den; proto submaximální množství gliclazidu podaného společně s přípravkem zvyšujícím citlivost na inzulin je obvykle 20 až 300 mg za den. Jako třetí příklad, pro glipizid je obvykle maximální denní dávka stanovena v BNF na 40 mg za den; proto submaximální množství glipizidu podaného společně s přípravkem zvyšujícím citlivost na inzulin je obvykle 5 až 30 mg za den. Jako čtvrtý příklad, pro tolazamid je maximální denní dávka stanovena v BNF na 1 g za den; proto submaximální množství tolazamidu podaného společně s přípravkem zvyšujícím citlivost na inzulin je obvykle 50 až 950 mg za den. Jako pátý příklad, pro tolbutamíd je maximální denní dávka stanovena v BNF na 2 g za den; proto submaximální množství tolbutamidu podaného společně s přípravkem zvyšujícím citlivost na inzulin je obvykle 100 mg až 1,75 g za den.

Pokud se v tomto spisu používá termín „stav se vztahem k diabetů“, zahrnuje stavy se vztahem k diabetes mellitus jako takovým a komplikace spojené s diabetes mellitus.

Stavy se vztahem k diabetes mellitus jako takovým zahrnují hyperglykémii, inzulínovou rezistenci, včetně získané inzulínové rezistence. Další stavy spojené s diabetes mellitus jako takovým

-4CZ 302668 B6 zahrnují hypertenzi a kardiovaskulární onemocnění, obzvláště aterosklerosu a stavy spojené s inzulínovou rezistencí. Stavy spojené s inzulínovou rezistencí zahrnují syndrom polycystických ovárií, steroidy indukovanou inzulínovou rezistenci a gestační diabetes.

„Komplikace spojené s diabetes mellitus“ zahrnují renální onemocnění, obzvláště renální onemocnění spojená s diabetem II. typu, neuropatii a retinopatii.

Renální onemocnění spojená s diabetem II. typu zahrnují nefropatii, glomerulonefritidu, glomerulámí sklerosu, hypertenzní nefrosklerosu a terminální renální selhání. Další renální onemocnění io se vztahem k diabetů II. typu zahrnují nefrotický syndrom.

V tomto spisu používaný termín farmaceuticky přijatelný zahrnuje jak použití humánní, tak i veterinární; například název farmaceuticky přijatelný se týká veterinárně přijatelné sloučeniny.

Pro eliminaci nedorozumění, pokud je v tomto spisu odkaz na hmotnostní množství, včetně množství v mg, sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě, je uváděné hmotnostní množství vytvořeno s ohledem na sloučeninu (I) jako takovou: například 2 mg sloučeniny (1) ve formě maleátové soli představuje takové množství maleátové soli, které obsahuje 2 mg sloučeniny (I).

Diabetes mellitus je s výhodou diabetes II. typu.

Přípravek zvyšující citlivost na inzulín je vhodně první podaný přípravek.

V přítomné léčbě je přípravek zvyšující citlivost na inzulín podán v běžné příslušné dávce, sloučenina (I) je například podána v dávce vybrané z 2 až 12 mg za den, například 1, 2, 4 nebo mg za den.

Jak je v tomto spisu uváděno, kontrola glykémie může být charakterizována použitím běžných způsobů, například měřením obvykle používaného indexu kontroly glykémie, jakoje plazmatická glukóza nalačno nebo glykosylovaný hemoglobin (HbAl_c). Tyto hodnoty se stanoví za použití standardních postupů, například jak je popsáno v publikaci A. Tuescher a P. Richterich, Schweiz, med. Wschr., 101, 345 a 390 (1971) a P. Frank, Monitoring the Diabetic Patient with Glycosylated Hemoglobin Measurements, CHnical Products (1988).

Ve způsobu podle přítomného vynálezu se aktivní léčiva s výhodou podávají ve formě farmaceutického prostředku. Jak je naznačeno výše, mohou tyto prostředky obsahovat obě léčiva nebo pouze jedno z léčiv.

Následně, v jednom aspektu přítomný vynález také poskytuje farmaceutický prostředek obsahu40 jící přípravek zvyšující citlivost na inzulín jako sloučeninu (I), a obzvláště 2 až 12 mg této sloučeniny, submaximální množství přípravku podporujícího sekreci inzulínu ajejich farmaceuticky přijatelný nosič.

Tyto prostředky mohou být připraveny vzájemným smísením přípravku zvyšujícího citlivost na inzulín, jako sloučeniny (I), a obzvláště 2 až 12 mg této sloučeniny, submaximálního množství přípravku podporujícího sekreci inzulínu ajejich farmaceuticky přijatelného nosiče.

Prostředky jsou obvykle adaptovány pro perorální podání. Nicméně mohou být adaptovány pro jiné způsoby podání, například parenterální, sublinguální nebo transdermální podání.

Prostředky mohou být ve formě tablet, kapslí, prášků, granulí, pastilek, čípků, rekonstituovatelných prášků nebo kapalných přípravků, jako jsou perorální nebo sterilní parenterální roztoky nebo suspenze.

-5CZ 302668 B6

Za účelem docílení určité konzistence podání, je s výhodou, zeje prostředek podle přítomného vynálezu ve formě jednotkové dávky.

Prostředky ve formě jednotkové dávky pro perorální podávání mohou být tablety a kapsle a mohou obsahovat běžné excipienty, jako jsou pojící přípravky, například sirup, arabská guma, želatina, sorbitol, traganthová guma nebo polyvinylpyrrolidon; plnicí přípravky, například laktózu, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; tabletovací lubrikační přípravky, například stearát hořečnatý; rozpadání podporující přípravky, například škrob, polyvinylpyrrolidon, natriumglykolát škrobu nebo mikrokrystalickou celulózu; nebo farmaceuticky přijatelné zvlhčovači přípravky jako laurylsulfát sodný.

Prostředky jsou s výhodou ve formě jednotkové dávky v množství příslušejícím určité denní dávce.

Vhodné dávky přípravků zvyšujících citlivost na inzulín zahrnují ty, které jsou uvedeny ve výše uvedených patentech a patentových přihláškách.

Vhodné dávky, včetně jednotkových dávek, sloučeniny (I) zahrnují 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 mg sloučeniny (1).

Konkrétní dávky sloučeniny (1) jsou 2 mg za den, 4 mg za den, včetně 2 mg dvakrát za den, a 8 mg za den, včetně 4 mg dvakrát za den.

Během léčby mohou být léčiva podávána jedenkrát až šestkrát za den, ale nejvýhodněji jednou nebo dvakrát za den.

Pevné perorální prostředky mohou být připraveny běžnými způsoby míšení, plnění nebo tabletování. Opakované procesy míšení mohou být použity k distribuci aktivního léčiva v těch prostředcích, které obsahují velká množství plnicích přípravků. Takovéto postupy jsou samozřejmě v oboru běžné. Tablety mohou být povlečeny způsoby dobře známými v běžné farmaceutické praxi, obzvláště mohou být potaženy enterickým povlečením.

Perorální kapalné přípravky mohou být ve formě například emulzí, sirupů, elixírů, nebo mohou být před použitím prezentovány jako suché produkty pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přídatné prostředky, jako jsou suspendační přípravky, například sorbitol, sirup, methylcelulózu, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxy methy Icelulózu, gel stearátu hořečnatého, hydrogenované jedlé tuky; emulgační přípravky, například lecithin, monooleatsorbitan nebo arabskou gumu; nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery jako jsou estery glycerinu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu; konzervační látky, například methylnebo propyl-parahydroxy benzoát nebo kyselinu sorbovou; a pokud se to požaduje, běžná ochucovadlaabarvidla.

Pro parenterální podání jsou tekuté dávkové formy připravovány za použití sloučeniny a sterilního nosiče, a v závislosti na používané koncentraci, mohou být buď ve vehikulu buď suspendovány, nebo rozpuštěny. Při přípravě roztoků může být sloučenina rozpuštěna ve vodě pro injekce a sterilizována před plněním do vhodné láhve nebo ampule a uzavřením. Ve vehikulu lze také s výhodou rozpustit přídatné přípravky, jako lokální anestetikum, konzervační látku a pufrovací látku. Pro posílení stability může být prostředek po naplnění do nádoby zmrazen a voda odstraněna ve vakuu. Parenterální suspenze se připravují v podstatě stejným způsobem, kromě toho, že sloučenina (1) je ve vehikulu suspendována namísto rozpuštění a sterilizace nemůže být provedena filtrací. Sloučeninu lze před suspendováním ve sterilním vehikulu sterilizovat expozici ethylenoxidu. S výhodou je v prostředku zahrnut surfaktant nebo zvlhčovači přípravek, za účelem usnadnění rovnoměrné distribuce sloučeniny.

-6CZ 302668 B6

Prostředky mohou obsahovat od 0,1 do 99 % hmotnostních, s výhodou 10 až 60 % hmotnostních aktivního léčiva, v závislosti na způsobu podání.

Pokud je to požadováno, může být prostředek ve formě balení s přiloženým psaným nebo tiště5 ným návodem k použití.

Prostředky se připravují a formulují běžnými způsoby, například těmi, které se uvádí v běžných odkazových textech, například v British a US Pharmacopoeias; Remington s Phannaceutical Sciences, vyd. Mack Publishing Co.; Martindale The Extra Pharmacopoeia, vyd. The io Pharmaceutical Press, Londýn a Harry's Cosmeticology, například vyd. 31, str. 341 a str. zde citované, vyd. Leonard Hill Books.

Přítomný vynález také poskytuje farmaceutický prostředek obsahující přípravek zvyšující citlivost na inzulín, jako je sloučenina (I), a obzvláště 2 až 12 mg této sloučeniny, submaximální is množství přípravku podporujícího sekreci inzulínu ajejich farmaceuticky přijatelný nosič, pro použití jako účinné terapeutické látky.

Přítomný vynález také poskytuje použití přípravku zvyšujícího citlivost na inzulín, jako je sloučenina (I), a obzvláště 2 až 12 mg této sloučeniny, submaximálního množství přípravku podporu20 jícího sekreci inzulínu pro výrobu léčiva pro léčbu diabetes mellitus a stavů s diabetem spojených.

Přítomný vynález konkrétně poskytuje farmaceutický prostředek obsahující látku zvyšující citlivost na inzulín, jako je sloučenina (I), a obzvláště 2 až 12 mg této sloučeniny, submaximální množství přípravku podporujícího sekreci inzulínu a jejich farmaceuticky přijatelný nosič, pro použití k léčbě diabetů a stavů s diabetem spojených.

Rozmezí 2 až 4 mg zahrnuje rozmezí 2,1 až 4 mg, 2,2 až 4 mg, 2,3 až 4 mg, 2,4 až 4 mg, 2,5 až mg, 2,6 až 4 mg, 2,7 až 4 mg, 2,8 až 4 mg, 2,9 až 4 mg nebo 3 až 4 mg.

Rozmezí 4 až 8 mg zahrnuje rozmezí 4,1 až 8 mg 4,2 až 8 mg, 4,3 až 8 mg, 4,4 až 8 mg, 4,5 až mg, 4,6 až 8 mg, 4,7 až 8 mg, 4,8 až 8 mg, 4,9 až 8 mg, 5 až 8 mg, 6 až 8 mg nebo 7 až 8 mg.

Rozmezí 8 až 12 mg zahrnuje rozmezí 8,1 až 12 mg, 8,2 až 12 mg, 8,3 až 12 mg, 8,4 až 12 mg, 35 8,5 až 12 mg, 8,6 až 12 mg, 8,7 až 12 mg, 8,8 až 12 mg, 8,9 až 12 mg, 9 až 12 mg, 10 až 12 mg a 11 až 12 mg.

Ve výše uvedených dávkových rozmezích nejsou očekávány žádné škodlivé toxikologické účinky prostředků nebo způsobů podle přítomného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Prostředky obsahující sloučeninu (I)

Příprava koncentrátu: Tabletovací koncentrát se připraví za použití následujících látek

-7 CZ 302668 B6

Složka

Množství (%)

Rozmělněná sloučenina (I) jako maleátová sůl Natriumglykolát škrobu

Hydroxypropylmethylcelulóza

2910

Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 102)

Monohydrát laktózy, běžná kvalita Čištěná voda * Odstraněna během přípravy.

13,25 (čistá maleátová sůl)

5,00

20,0 do 100

Koncentrát se poté formuluje do tablet za použití těchto složek:

Množství (mg na tabletu)

Síla tablety Aktivní složka:	1,0 mg	2,0 mg	4,0 mg	8,0 mg
Sloučenina (I) - granule maleátového koncentrátu Ostatní složky:	10,00	20,00	40,00	80,00
Natriumglykolát škrobu	6,96	6,46	5,46	10,92
Mikrokrystal. celulóza (Avicel PH102)	27,85	25,85	21,85	43,70
Monohydrát laktózy (Pharmatose DCLI5)	104,44	96,94	81,94	163,88
Stearát hořečnatý	0,75	0,75	0,75	1,50
Celková hmotnost jádra tablety	150,0	150,0	150,0	300,0
Opadry	4,5	4,5	4,5	9,0
Celková hmotnost tenkou	154,5	154,5	154,5	309,0

vrstvou potažené tablety

Prostředky obsahující jiné aktivní složky jsou takové, jak je popsáno ve výše uvedených publikacích.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje 2 až 8 mg 5-[4-[2(N-methyl-N-<2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dÍonu neboli sloučeniny (1) nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu, submaximální množství přípravku pro podporu sekrece inzulínu, zvoleného z glibenclamidu, glipizidu, gliclazidu a glimepiridu, a farmaceuticky přijatelné nosič.

-8CZ 302668 B6
2. Kompozice podle nároku l, vyznačující se tím, že obsahuje 2 až 4 nebo 4 až 8 mg sloučeniny (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.
3. Kompozice podle nároku l, vyznačující se tím, že obsahuje 2 až 4 mg sloučenis ny (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.
4* Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 4 až 8 mg sloučeniny (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.

io
5. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.

tím, že obsahuje 2 mg sloučeniny (1)
6. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.

tím, že obsahuje 4 mg sloučeniny (I)
7. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.

že obsahuje 8 mg sloučeniny (I)
8. Farmaceutická kompozice jak je definována v nároku 1 pro použití jako terapeutická sub20 Stance.
9. Farmaceutická kompozice jak je definována v nároku l pro použití pro léčení diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus.

25
10. Farmaceutická kompozice jak je definována v nároku l ve formě jednotkové dávky.
11. Použití 2 až 8 mg 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thÍazolidin-2,4dionu neboli sloučeniny (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu, submaximálního množství přípravku pro podporu sekrece inzulínu, zvoleného z glibenclamidu, glipizidu a glime30 piridu a farmaceuticky přijatelného nosiče, pro výrobu léku pro léčbu diabetes mellitus a/nebo stavů s diabetes mellitus spojených.
12. Kompozice podle jakéhokoli z nároků 1 až 10 nebo použití podle nároku 11, kde sloučenina (I) je přítomna jako sůl.
13. Kompozice podle jakéhokoli z nároků 1 až 10 nebo použití podle nároku 11, kde sloučenina (l) je přítomna jako maleátová sůl.