PT998291E - ''tratamento da diabetes com tiazolidinadiona e sulfonilureia'' - Google Patents

Description

ΡΕ0998291 1 DESCRIÇÃO "TRATAMENTO DA DIABETES COM TIAZOLIDINADIONA E SULFONILUREIA"

Esta invenção diz respeito a um método de tratamento, em especial a um método de tratamento da diabetes mellitus, e em particular da diabetes não dependente da insulina (NIDDM) (ou diabetes do Tipo 2) e de estados associados com a diabetes mellitus.

Os segregátogos da insulina são compostos que promovem um aumento da secreção de insulina por parte das células beta do pâncres.

As sulfonilureias são exemplos bem conhecidos de segregátogos de insulina. As sulfonilureias actuam como agentes hipoglicémicos, e são utilizadas no tratamento da diabetes do Tipo 2. Incluem-se nos exemplos de sulfonilureias a glibenclamida, a glipizida, a gliclazida, a glimepirida, a tolazamida e a tolbutamida. 0 Pedido de Patente Europeia com o Número de Publicação 0 306.228 diz respeito a determinados derivados de tiazolidinadiona descritos como possuindo actividade hipoglicémica e hipolipidémica. Uma tiazolidinadiona espe- 2 ΡΕ0998291 cificamente descrita na EP 0 306.228 é a 5-[4-[2-(metil-N-(9-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2, 4-diona (doravante denominada 'Composto (I)'). No WO 94/05659 descrevem-se determinados sais do Composto (I), incluindo o seu sal maleato. O composto (I) é um exemplo de uma classe de agentes anti-hiperglicémicos conhecidos como ' sensibili-zadores à insulina'. O Composto (I) é, em particular, uma tiazolidinadiona sensibilizadora à insulina.

Os Pedidos de Patentes Europeias cujos Números de Publicação são: 0 008 203, 0 139 421, 0 032 128, 0 428 312, 0 489 663, 0 155 845, 0 257 781, 0 208.420, 0 177 353, 0 319 189, 0 332 331, 0 332 332, 0 528 734, 0 508 740; Os Pedidos de Patente Internacional cujos Números de Publicação são 92/18 501, 93/02 079, 93/22 445, e as Patentes dos Estados Unidos com os Números 5 104 888 e 5 478 852, também descrevem determinadas tiazolidinadionas sensibili-zadoras à insulina.

Outra série de compostos que são em geral reconhecidos como possuindo actividade de sensibilizadores à insulina são aqueles que são exemplificados pelos compostos descritos nos Pedidos de Patente Internacional cujos Números de Publicação são WO 93/21 166 e WO 94/01 420. Estes compostos são referidos neste documento como sendo 'sensibilizadores aciclicos à insulina'. Outros exemplos de 3 ΡΕ0998291 sensibilizadores acíclicos à insulina são aqueles que se encontram descritos na Patente dos Estados Unidos Número 5.232.945 e nos Pedidos de Patente Internacional cujos Números de Publicação são WO 92/03.425 e WO 91/19.702. São exemplos de outros sensibilizadores à insulina, os descritos no Pedido de Patente Europeia com o Número de Publicação 0 533 933, no Pedido de Patente Japonesa com o Número de Publicação 0 5 271 204 e na patente dos Estados Unidos com o Número 5 264 451.

Indica-se agora de forma surpreendente que o Composto (I), em combinação com uma quantidade inferior à máxima de um segregátogo da insulina, proporciona um efeito particularmente benéfico sobre o controlo da glicémia, sendo uma tal combinação portanto especialmente útil para o tratamento da diabetes mellitus e de estados associados à diabetes. Baixando a dose de segregátogos de insulina na presença de uma dose completa de um agente sensibilizador à insulina apresenta também o beneficio de diminuir a probabilidade, a frequência e/ou a severidade dos episódios de hipoglicémia. A invenção proporciona portanto uma composição farmacêutica que contém 2 a 8 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (Composto I), ou de um seu derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico; uma quantidade inferior à máxima de um 4 ΡΕ0998291 segregátogo de insulina seleccionado de entre gliben-clamida, glipizida, glicazida, glimepirida, tolazamida e tolbutamida ou repaglinida, e um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Em especial, a composição inclui 4 mg de Composto (I), em particular quando administrada diariamente.

Em especial, a composição inclui 4 a 8 mg de Composto (I), em particular quando administrada diariamente.

De preferência, a composição inclui 2 mg de Composto (I), em particular quando administrada diariamente.

De preferência, a composição inclui 4 mg de Composto (I), em particular quando administrada diariamente.

De preferência, a composição inclui 8 mg de Composto (I), em particular quando administrada diariamente.

Entender-se-á que o Composto (I) e o segregátogo de insulina são administrados, qualquer um deles, sob uma forma aceitável do ponto de vista farmacêutico, que pode incluir derivados aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, tais como sais, ésteres e solvatos de quaisquer destes, que sejam aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, consoante seja apropriado. Em alguns casos, neste documento, os nomes utilizados para os segregátogos rele- 5 ΡΕ0998291 vantes de insulina podem relacionar-se com determinadas formas farmacêuticas específicas do agente activo relevante: entender-se-á que estão incluídas nesta invenção todas as formas aceitáveis do agente activo, por si próprias .

Incluem-se nas formas de sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico dos sensibilizadores à insulina, tais como o Composto (I), as que se descreveram nas patentes e nos pedidos de patente que se mencionaram acima, tal como por exemplo na EP 0 306.228 e no WO 94/05659 para o Composto (I). Um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico e preferido, do Composto (I), é um maleato.

Incluem-se nas formas de formas solvatadas aceitáveis do ponto de vista farmacêutico dos sensibilizadores à insulina, tais como o Composto (I), as que se descreveram nas patentes e nos pedidos de patente que se mencionaram acima, tal como na EP 0 306 228 e no WO 94/05659 Para o Composto (I), e em especial hidratos.

As formas do segregátogo de insulina aceitáveis do ponto de vista farmacêutico dependem do composto que for especificamente utilizado, mas incluem formas farmacêuticas aceitáveis já conhecidas do composto específico que se tiver seleccionado. Tais derivados estão listados ou é feita referência a eles, nos textos de referência padrão tais como a Farmacopeia Britânica e a Farmacopeia dos 6 ΡΕ0998291

Estados Unidos, o Pharmaceutical Sciences de Remington (Mack Publishing Co.), The Extra Pharmacopoeia de Martindale (London, The Pharmaceutical Press) (de que se verá por exemplo na 31a Edição, a página 341 e as páginas aí citadas). 0 Composto (I) e/ou as suas formas aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, podem ser preparadas utilizando métodos conhecidos, por exemplo os que se listam nas patentes e nos pedidos de patente que se mencionaram acima, tais como a EP 0 306 228 e o wo 94/05659 para o Composto (I). Incorporam-se neste documento, por citação, as descrições da patentes e dos pedidos de patente referidos acima, tais como a EP 0 306 228 e o WO 94/05659. O composto (I) pode existir sob uma de diversas formas tautoméricas, todas as quais se encontram incluídas na designação de Composto (I), tanto as formas tautoméricas individuais como as suas misturas. O composto (I) contém um átomo de carbono quiral, e pode portanto existir sob duas formas estereoisoméricas diferentes, o termo Composto (I) inclui todas estas formas isoméricas, quer os isómeros individuais quer as misturas de isómeros, incluindo os racematos.

Prepara-se o segregátogo de insulina que se escolheu de acordo com métodos conhecidos, tais como métodos que se podem encontrar ou que são referidos nos ΡΕ0998291 textos de referência padrão, tais como as Farmacopeias, Britânica e dos Estados Unidos, Pharmaceutical Sciences do Remington (Mack Publishing Co.), The Extra Pharmacopoeia de Martindale (London, The Pharmaceutical Press) (veja-se por exemplo, na 31a Edição, a página 341 e as páginas ai citadas).

Quando se utiliza neste documento, a expressão "quantidade inferior à máxima" de um segregátogo de insulina significa uma quantidade inferior a (isto é menos do que 100%, e tipicamente na gama de entre 5-95% de, por exemplo 75%, 80%, 90% ou 95% de) a dose apropriada quando não em combinação, no que toca ao segregátogo de insulina em questão, tal como se descreveu ou a que se fez referência nos textos de referência tais como o British National Formulary (BNF), as Farmacopeias Britânica e dos E. U., o Pharmaceutical Sciences do Remington (Mack Publishing Co.), o The Extra Pharmacopoeia do Martindale (London, The Pharmaceutical Press). Por exemplo, para a glibenclamida, a dose máxima a que se faz referência no BNF é uma dose diária de 15 mg; desta forma, uma quantidade de glibenclamida inferior à máxima, administrada em conjunto com um sensibilizador à insulina, será tipicamente de 1,5-12,5 mg ao dia. Para um segundo exemplo, no caso da gliclazida, a dose máxima diária cotada no BNF é de 320 mg ao dia; por essa razão a quantidade inferior à máxima de gliclazida, administrada em conjunto com um sensibilizador à insulina, é de 20-300 mg ao dia. Para um terceiro exem- 8 ΡΕ0998291 pio, no caso da glipizida, a dose máxima cotada no BNF é tipicamente de 40 mg ao dia; por essa razão, uma quantidade inferior à máxima, administrada em conjunto com um sensibilizador à insulina, é tipicamente de 5-30 mg ao dia. Para um quarto exemplo, no caso da tolazamida, a dose máxima cotada no BNF é de 1 g ao dia; por essa razão, uma quantidade inferior à máxima, administrada em conjunto com um sensibilizador à insulina, é tipicamente de 50-950 mg ao dia. Para um quinto exemplo, no caso da tolbutamida, a dose máxima cotada no BNF é de 2 g ao dia; por essa razão, uma quantidade de tolbutamida inferior à máxima, administrada em conjunto com um sensibilizador à insulina, é tipicamente de entre 100 mg e 1,75 g ao dia.

Quando se utiliza neste documento, a expressão "estados associados à diabetes" inclui aqueles estados associados à diabetes mellitus ela própria e as complicações associadas com a diabetes mellitus.

Incluem-se nos estados associados à diabetes mellitus eles próprios, a hiperglicémia, a resistência à insulina, incluindo a resistência adquirida à insulina.

Incluem-se em condições adicionais associadas com a diabetes mellitus ela própria, a hipertensão e as doenças cardiovasculares, em especial a aterosclerose e os estados relacionados com a resistência à insulina. Incluem-se nos estados associados com a resistência à insulina a sindrome 9 ΡΕ0998291 de ovário poliquístico e a resistência à insulina induzida por esteróides, bem como a diabetes gestacional.

Incluem-se nas "complicações associadas com a diabetes mellitus", a doença renal, em especial a doença renal associada com a diabetes de Tipo 2, com a neuropatia e com a retinopatia.

Incluem-se nas doenças renais associadas com a diabetes do Tipo 2, a nefropatia, a glomerulonefrite, a esclerose glomerular, a nefroesclerose hipertensiva e uma doença renal de estado terminal. Incluem-se nas doenças renais adicionais associadas com a diabetes do Tipo 2, a sindrome nefrótica.

Tal como se utiliza neste documento, a expressão "aceitável do ponto de vista farmacêutico" diz respeito tanto à utilização em seres humanos com em veterinária: por exemplo, um composto aceitável do ponto de vista farmacêutico inclui um composto aceitável do ponto de vista veterinário.

Para que não subsistam dúvidas, quando se faz referência a quantidades escalares, incluindo quantidades em mg do Composto (I), sob uma forma aceitável do ponto de vista farmacêutico, a quantidade escalar a que se faz referência diz respeito ao Composto (I) por si próprio: Por exemplo, 2 mg de Composto (I) sob a forma do seu sal 10 ΡΕ0998291 maleato é a quantidade de sal maleato que contém 2 mg de Composto (I). A diabetes mellitus é de preferência diabetes do

Tipo 2.

De forma adequada, o sensibilizador à insulina será o primeiro agente administrado.

No tratamento presente, administra-se o sensibilizador à insulina na sua dose normal e apropriada, por exemplo administra-se o Composto (I) sob a forma de uma dose seleccionada de entre 2-12 mg ao dia, por exemplo 1, 2, 4 ou 8 mg ao dia.

Pode caracterizar-se o controlo da glicemia tal como é referido neste documento utilizando métodos convencionais, por exemplo medindo um indice tipicamente utilizado no controlo glicémico, tal como o valor da glucose em jejum no plasma ou o de hemoglobina glicosilada (HbAIc). Esses índices são determinados utilizando metodologia padrão, por exemplo a que está descrita em: Tuescher A,e Richterich P., Schweiz. Med. Wschr. 101 (1971), 345 e 390, e em Frank P., 'Monitoring the Diabetic Patent with Glycosilated Hemoglobin Measurements', Clinicai Products 1988.

Podem preparar-se composiçoes misturando um 11 ΡΕ0998291 sensibilizador à insulina, tal como o Composto (I), e em especial entre 2 e 8 g deste composto, uma quantidade inferior à máxima de um segregátogo da insulina, e um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico para estes compostos.

Em geral as composições estão adaptadas para administração por via oral. No entanto, elas podem ser adaptadas a outros modos de administração, por exemplo administração por via parentérica, sublingual ou trans-dérmica.

As composições podem assumir a forma de comprimidos, de cápsulas, de pós, de grânulos, de drageias. de supositórios, de pós reconstituiveis, ou de preparações liquidas, tal como soluções ou suspensões parentéricas estéreis.

Para se obter consistência de administração, prefere-se que as composições da invenção assumam a forma de unidades de dose .

As formas apresentação de unidade de dose para administração por via oral podem ser comprimidos e cápsulas, e podem conter excipientes convencionais tais como agentes ligantes, por exemplo xarope, goma-arábica, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivinilpirrolidona; car-gas, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato 12 ΡΕ0998291 de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes para compressão, por exemplo estearato de magnésio; desintegrantes, por exemplo amido, polivinilpirrolidona, amidoglicolato de sódio ou celulose microcristalina; ou agentes molhantes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, tais como laurilsulfato de sódio.

As composições assumem de preferência uma forma de unidade de dosagem numa quantidade adequada para a dosagem diária relevante.

Incluem-se nas dosagens para os sensibilizadores à insulina, as que se descrevem nas patentes e nos pedidos de patente mencionados.

Incluem-se nas dosagens adequadas do Composto (I), as que contenham 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 mg do Composto (I). São dosagens especificas do Composto (I) as de 2 mg/dia, 4 mg/dia, incluindo 2 mg duas vezes ao dia, e 8 mg/dia, incluindo 4 mg duas vezes ao dia.

No tratamento, os medicamentos podem ser administrados entre 1 e 6 vezes ao dia, mas mais preferivelmente 1 ou 2 vezes ao dia.

As composições sólidas para administração por via 13 ΡΕ0998291 oral podem ser preparadas por métodos habituais de mistura, enchimento ou compressão. Podem utilizar-se operações repetidas de mistura para distribuir o agente activo por todas as composições, quando estas comportam grandes quantidades de cargas. Estas operações são evidentemente convencionais na técnica. Podem revestir-se os comprimidos de acordo com métodos que são bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em especial com um revestimento entérico.

As preparações para administração por via oral que assumem uma forma liquida podem assumir a forma de, por exemplo, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem ser apresentadas sob a forma de um produto seco para ser reconstituído com água ou com outro veiculo adequado antes da sua utilização. Tais preparações liquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metilcelulose, gelatina, hidroxi-etilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio, gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes emul-sionantes, por exemplo a lecitina, o momo oleato de sorbi-tano, ou a goma arábica; veículos não aquosos (nos quais se podem incluir os óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoas, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos tais como os ésteres da glicerina, do propilenoglicol, ou do álcool etílico; conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo ou de propilo ou ácido sórbico; e se tal se pretender, agentes saborizantes ou corantes convencionais. 14 ΡΕ0998291

Para administração por via parentérica, preparam-se formas de unidade de dosagem fluidas utilizando o composto e um veiculo estéril, e, consoante a concentração utilizada, pode quer suspender-se que dissolver-se no veiculo. Na preparação de soluções, pode dissolver-se o composto em água para injecção e esterilizar-se por filtração antes de se utilizar como enchimento de um frasco ou de uma ampola adequados, e de se selar. De forma vantajosa, os adjuvantes tais como um anestésico local, um conservante e um agente tamponizante, podem ser dissolvidos no veiculo. Para aumentar a estabilidade, pode congelar-se a solução depois de se encherem as ampolas ou os frascos, e pode remover-se a água em vazio. Preparam-se as suspensões parentéricas substancialmente do mesmo modo, excepto que se suspende o Composto (I) no veiculo em vez de se dissolver, e a esterilização não pode ser levada a cabo por filtração. Pode esterilizar-se o composto por exposição a óxido de etileno, antes de se suspender no veiculo estéril. De forma vantajosa, inclui-se um tensioactivo ou um agente humectante na composição, para se facilitar a distribuição uniforme do composto.

As composições podem conter entre 0,1% e 99%, em peso, de preferência 10 a 60%, em peso, do material activo, dependendo do método de administração.

Uma composição pode, se tal se pretender, assumir a forma de um produto empacotado acompanhado de instruções escritas ou impressas acerca da sua utilização. ΡΕ0998291

As composições são preparadas e formuladas de acordo com métodos convencionais, tais como aqueles que se encontram descritos em textos de referência padrão, por exemplo as Farmacopeias Britânica e dos E. U., o Pharmaceutical Sciences do Remington (Mack Publishing Co.), o The Extra Pharmacopoeia do Martindale (London, The Pharmaceutical Press), e o Cosmeticology de Harry (Leonard Hill Books) (por exemplo veja-se a 31a edição do Martindale, página 341 e páginas ai citadas). A invenção presente proporciona também uma composição farmacêutica que inclua 2 a 8 mg de 5—[4—[2—(N— metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (Composto I) ou de um seu derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico; uma quantidade inferior à máxima de um segregátogo de insulina seleccionado de entre: a glibenclamida, a glipizida, a gliclazida, a glimepirida, a tolazamida, a tolbutamida ou a repaglinida, e um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico para estes compostos, para utilização na qualidade de uma substância activa do ponto de vista farmacêutico. A invenção presente proporciona também a utilização de uma composição farmacêutica que inclua 2 a 8 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazoli-dino-2,4-diona (Composto I) ou de um seu derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico; uma quantidade inferior à ΡΕ0998291 maxima de um segregátogo de insulina seleccionado de entre: a glibenclamida, a glipizida, a gliclazida, a glimepirida, a tolazamida, a tolbutamida ou a repaglinida, e um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico para estes compostos, para o fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes mellitus e de estado associados à diabetes.

Em particular, a invenção presente proporciona uma composição farmacêutica que inclua 2 a 8 mg de 5— [4— [2 — (N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2, 4-diona (Composto I) ou de um seu derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico; uma quantidade inferior à máxima de um segregátogo de insulina seleccionado de entre: a glibenclamida, a glipizida, a gliclazida, a glimepirida, a tolazamida, a tolbutamida ou a repaglinida, e um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico para estes compostos, para utilização no tratamento da diabetes e de estado associados à diabetes.

Uma gama de entre 2 e 4 mg inclui uma gama de entre 2,1 e 4, 2,2 e 4, 2,3 e 4, 2,4 e 4, 2,5 e 4, 2,6 e 4, 2,7 e 4, 2,8 e 4, 2,9 e 4 ou 3 e 4 mg.

Uma gama de entre 4 e 8 mg inclui uma gama de entre 4,1 e 8, 4,2 e 8, 4,3 e 8, 4,4 e 8, 4,5 e 8, 4,6 e 8, 4,7e8, 4,8e8, 4,9e8, 5e8, 6 e 8 ou 7 e 8 mg,

Uma gama de entre 8 e 12 mg inclui uma gama de 17 ΡΕ0998291 entre 8,1 e 12, 8,2 e 12, 8,3 e 12, 8,4 e 12, 8,5 e 12, 8,6 e 12, 8,7 e 12, 8,8 e 12, 8,9 e 12, 9 e 12, 10 e 12 ou 11 e 12 mg. Não se esperam efeitos toxicológicos adversos para as composições ou para os métodos da invenção, adentro das gamas de dosagem mencionadas acima.

Composições de Composto (I)

Preparação do Concentrado: Preparou-se concentrado para fabrico de comprimidos utilizando as seguintes matérias-primas: ingrediente Quantidade (%) Composto (I) moido, sob a forma de sal maleato 13,25 (sal maleato puro) Amidoglicolato de sódio 5,00 Hidroxipropilmetilcelulose 5,00 Celulose Microcristalina 20.00 Mono-hidrato de Lactose, qualidade regular q. b. p. 1000 Água purificada * * Removida durante o processo

Formulou-se então o concentrado em comprimidos utilizando o seguinte: 18 ΡΕ0998291

Quantidade (mg por Comprimido) Potência do Comprimido 1,0 mg 2,0 mg 4,0 mg 8,0 mg Ingrediente Activo: Maleato de Composto (I), Grânulos de concentrado 10,00 20,00 40,00 80,00 Outros Ingredientes: Amidoglicolato de sódio 6,96 6, 46 5, 46 10,92 Celulose Microcristalina (Avicel PH102) 27,85 25,85 21,85 43, 70 Mono-hidrato de Lactose (Pharmatose DCL 15) 104,44 96,84 81,94 163,88 Estearato de Magnésio 0, 75 0, 75 0, 75 1,50 Massa Total do Núcleo do Comprimido 150,0 150,0 150,0 300, 0 Opadry 4,5 4,5 4,5 9,0 Massa Total do Comprimido Revestido com um Filme 154,5 154,5 154, 5 209,0

Nas publicações mencionadas acima são descritas composições para outros agentes activos.

Lisboa, 28 de Setembro de 2007

Claims (13)

1. ΡΕ0998291 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica que inclua 2 a 8 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]-tiazolidino-2,4-diona (Composto I) ou de um seu derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico; uma quantidade inferior à máxima de um segregátogo de insulina selec-cionado de entre: a glibenclamida, a glipizida, a glicla-zida, a glimepirida, a tolazamida, a tolbutamida ou a repa-glinida, e um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico para estes compostos.
2. 2. Uma composição tal como a da reivindicação 1, que inclua 2 a 4 ou 4 a 8 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2, 4-diona (Composto I) ou de um seu derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico.
3. 3. Uma composição tal como a da reivindicação 1, que inclua 2 a 4 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (Composto I) ou de um seu derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico.
4. 4. Uma composição tal como a da reivindicação 1, que inclua a administração de 4 a 8 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (Composto I) ou de um seu derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico. 2 ΡΕ0998291
5. 5. Uma composição tal como a da reivindicação 1, que inclua a administração de 2 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (Composto i) ou de um seu derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico.
6. 6. Uma composição tal como a da reivindicação 1, que inclua a administração de 4 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (Composto I) ou de um seu derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico.
7. 7. Uma composição tal como a da reivindicação 1, que inclua a administração de 8 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (Composto I) ou de um seu derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico.
8. 8. Uma composição farmacêutica que inclua 2 a 8 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil] -tiazolidino-2,4-diona (Composto I) ou de um seu derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico; uma quantidade inferior à máxima de um segregátogo de insulina selec-cionado de entre: a glibenclamida, a glipizida, a gli-clazida, a glimepirida, a tolazamida, a tolbutamida ou a repaglinida, e um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico para estes compostos, para utilização a titulo de uma substância activa em terapia. 3 ΡΕ0998291
9. 9. Uma composição farmacêutica que inclua 2 a 8 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]-tiazolidino-2,4-diona (Composto I) ou de um seu derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico; uma quantidade inferior à máxima de um segregátogo de insulina selecci-onado de entre: a glibenclamida, a glipizida, a gliclazida, a glimepirida, a tolazamida, a tolbutamida ou a repagli-nida, e um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico para estes compostos, para utilização no tratamento da diabetes mellitus e de estados associados à diabetes mellitus.
10. 10. Uma composição farmacêutica que inclua 2 a 8 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]-tiazolidino-2,4-diona (Composto I) ou de um seu derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico; uma quantidade inferior à máxima de um segregátogo de insulina selecci-onado de entre: a glibenclamida, a glipizida, a gliclazida, a glimepirida, a tolazamida, a tolbutamida ou a repagli-nida, e um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico, sob uma forma de unidade de dose.
11. 11. A utilização de uma composição farmacêutica que inclua 2 a 8 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino) etoxi] benzil] tiazolidino-2, 4-diona (Composto I) ou de um seu derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico; uma quantidade inferior à máxima de um segregátogo de insulina seleccionado de entre: a glibenclamida, a glipizida, a 4 ΡΕ0998291 gliclazida, a glimepirida, a tolazamida, a tolbutamida ou a repaglinida, e de um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico para estes compostos, para o fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes mellitus e de estados associados à diabetes mellitus.
12. 12. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para utilização de acordo com a reivindicação 11, na qual o Composto I esteja presente sob a forma de um sal.
13. 13. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para utilização de acordo com a reivindicação 11, na qual o Composto I esteja presente sob a forma do seu sal maleato. Lisboa, 28 de Setembro de 2007