ES2290989T3 - Tratamiento de diabetes con tiazolidinadiona y sulfonilurea. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende 2 a 8 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil] tiazolidina-2,4-diona (Compuesto I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; una cantidad submáxima de un secretagogo de insulina seleccionado de: glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimeprida, tolazamida y tolbutamida o repaglinida y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Description
Tratamiento de diabetes con tiazolidinadiona y
sulfonilurea.
Este invento se refiere a una composición
farmacéutica, en particular a una composición usada en el
tratamiento de la diabetes mellitus, especialmente la diabetes no
dependiente de insulina (NIDDM) (o diabetes del Tipo 2) y de
condiciones asociadas con la diabetes mellitus.
Los secretagogos de insulina son compuestos que
favorecen la secreción aumentada de insulina por las células beta
del páncreas.
Las sulfonilureas son ejemplos bien conocidos de
secretagogos de insulina. Las sulfonilureas actúan como agentes
antihiperglucémicos y se emplean en el tratamiento de la diabetes
del Tipo 2. Los ejemplos de sulfonilureas incluyen glibenclamida,
glipizida, glicazida, glimepirida, tolazamida y tolbutamida.
La Solicitud de Patente Europea, con el número
de publicación 0306228, se refiere a ciertos derivados de
tiazolidinadiona descritos como poseedores de actividad
hipoglucémica y hipolipidémica. Una tiazolidinadiona particular,
descrita en el documento EP 0306228 mencionado, es la
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidina-2,4-diona
(en lo sucesivo "Compuesto (I)"). El documento de PCT WO
94/05659 describe ciertas sales del Compuesto (I) inclusive la sal
maleato.
El Compuesto (I) es un ejemplo de una clase de
agentes antihiperglucémicos conocidos como "sensibilizadores a
insulina". En particular, el Compuesto (I) es un sensibilizador a
insulina del tipo tiazolidinadiona.
Las Solicitudes de Patente Europea, con los
números de publicación: 0008203, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663,
0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332,
0528734, 0508740; las Solicitudes de Patente Internacional, con los
números de publicación: 92/18501, 93/02079, 93/22445; y las Patentes
de los Estados Unidos de América números 5.104.888 y 5.478.852,
describen también ciertos sensibilizadores a insulina del tipo
tiazolidinadiona.
Otra serie de compuestos reconocidos
generalmente como poseedores de actividad sensibilizadora a insulina
son los tipificados por los compuestos que se describen en las
Solicitudes de Patente Internacional con los números de publicación
WO 93/21166 y WO 94/01420. Estos compuestos son denominados en el
presente texto como "sensibilizadores acíclicos a insulina".
Otros ejemplos de sensibilizadores acíclicos a insulina son los que
se describen en la Patente de los Estados Unidos de América número
5.232.945 y en las Solicitudes de Patente Internacional, con los
números de publicación WO 92/03425 y WO 91/19702.
Ejemplos de otros sensibilizadores a insulina
son los que se describen en la Solicitud de Patente Europea, con el
número de publicación 0533933, en la Solicitud de Patente Japonesa,
con el número de publicación 05271204 y en la Patente de los
Estados Unidos de América número 5.264.451.
Se ha indicado ahora sorprendentemente que el
Compuesto (I), en combinación con una cantidad submáxima de un
secretagogo de insulina y un agente antihiperglucémico del tipo
biguanida, proporciona un efecto particularmente beneficioso sobre
el control glucémico, y por lo tanto dicha combinación es
particularmente útil para el tratamiento de la diabetes mellitus y
las condiciones asociadas con la diabetes mellitus. Disminuir la
dosis del secretagogo de insulina en presencia de una dosis
completa del agente sensibilizador a insulina tiene también la
ventaja de reducir la probabilidad, frecuencia, y/o gravedad de los
episodios hipoglucémicos.
Correspondientemente, el invento proporciona una
composición farmacéutica que comprende 2 a 8 mg de
5-[4-[(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona
(Compuesto I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo;
una cantidad sub-máxima de un secretagogo de
insulina seleccionado de glibenclamida, glipizida, gliclazida,
glimepirida, tolazamida y tolbutamida o repaglinida y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Particularmente, la composición comprende 4 mg
del Compuesto (I), especialmente cuando se administra
diariamente.
Particularmente, la composición comprende 4 a 8
mg del Compuesto (I), especialmente cuando se administra
diariamente.
Preferiblemente, la composición comprende 2 mg
del Compuesto (I), especialmente cuando se administra
diariamente.
Preferiblemente, la composición comprende 4 mg
del Compuesto (I), especialmente cuando se administra
diariamente.
Preferiblemente, la composición comprende 8 mg
del Compuesto (I), especialmente cuando se administra
diariamente.
Se entenderá que el Compuesto (I) y el
secretagogo de insulina se administran cada uno en una forma
farmacéuticamente aceptable, inclusive derivados farmacéuticamente
aceptables, tales como sales farmacéuticamente aceptables, ésteres
y solvatos del mismo, según sea apropiado. En ciertos casos, los
nombres aquí empleados para los secretagogos de insulina
pertinentes pueden referirse a una forma farmacéutica particular del
agente activo pertinente. Se entenderá que todas las formas
farmacéuticamente aceptables de los agentes activos per se
están abarcadas por este
invento.
invento.
Apropiadas formas salificadas farmacéuticamente
aceptables de Compuesto (I) incluyen las que se describen en las
Patentes antes mencionadas y en las Solicitudes de Patentes, tales
como en EP 0306228 y WO 94/05659 para el Compuesto (I). Una
preferida sal farmacéuticamente aceptable para el Compuesto (I) es
un maleato.
Apropiadas formas solvatadas farmacéuticamente
aceptables de Compuesto (I) incluyen las que se describen en las
Patentes y en las Solicitudes de Patentes antes mencionadas, tales
como en EP 0306228 y WO 94/05659 para el Compuesto (I), en
particular hidratos.
Apropiadas formas farmacéuticamente aceptables
de los secretagogos de insulina dependen del compuesto particular
que se utilice, pero incluyen conocidas formas farmacéuticamente
aceptables del compuesto particular que se escoge. Dichos derivados
se encuentran o son citados en los textos de referencia clásicos
tales como las Farmacopeas Británica y de los EE.UU., Remington's
Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra
Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo,
véase la página 341 de la 31ª edición y las páginas citadas en
ella).
El Compuesto (I) y/o sus formas
farmacéuticamente aceptables pueden prepararse empleando métodos
conocidos, por ejemplo los descritos en las Patentes y las
Solicitudes de Patentes antes mencionadas, tales como EP 0306228 y
WO 94/05659 para el Compuesto (I). Las descripciones de las Patentes
y las Solicitudes de Patentes antes mencionadas, tales como EP
0306228 y WO 94/05659, se incorporan a la presente como
referencia.
El Compuesto (I) puede existir en una de varias
formas tautómeras, todas las cuales están abarcadas por el término
Compuesto (I) como formas tautómeras individuales o como mezclas de
las mismas. El Compuesto (I) contiene un átomo de carbono quiral, y
por lo tanto puede existir en hasta dos formas estereoisómeras, el
término Compuesto (I) abarca todas estas formas isómeras ya sea
como isómeros individuales o como mezclas de isómeros, inclusive
los racematos.
El secretagogo de insulina que se escoge se
prepara de acuerdo con métodos conocidos, encontrándose dichos
métodos, o haciéndose referencia a ellos, en los textos de
referencia clásicos, tales como las Farmacopeas Británica y de los
EE.UU., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.),
Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical
Press) (por ejemplo, véase la página 341 de la 31ª edición y las
páginas citadas en
ella).
ella).
Cuando en la presente descripción se emplea la
expresión "cantidad sub-máxima" de un
secretagogo de insulina significa una cantidad inferior (es decir
menos del 100% y típicamente dentro del margen de
5-95% de, por ejemplo, 75%, 80%, 90% o 95% de) la
dosis de no combinación apropiada para el secretagogo de insulina en
cuestión, tal y como se describe o se hace referencia al mismo en
los textos de referencia clásicos tales como el British National
Formulary (BNF), las Farmacopeas Británica y de los EE.UU.,
Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.),
Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical
Press). Por ejemplo, para glibenclamida, la dosis máxima citada en
el BNF es 15 mg al día; por tanto, una cantidad
sub-máxima de glibenclamida dada junto con un
sensibilizador a insulina es típicamente 1,5-12,5 mg
al día. Para un segundo ejemplo, para la gliclazida, la dosis
diaria máxima citada es en el BNF es 320 mg al día; por tanto, una
cantidad sub-máxima de gliclazida dada junto con un
sensibilizador a insulina es 20-300 mg al día. Para
un tercer ejemplo, para la glipizida, la dosis máxima dada en el
BNF es típicamente 40 mg al día; por tanto, una cantidad
sub-máxima de glipizida dada junto con un
sensibilizador a insulina es 5-30 mg al día. Para un
cuarto ejemplo, para la tolazamida, la dosis máxima citada en el
BNF es 1 g al día; por tanto, una cantidad
sub-máxima de tolazamida dada junto con un
sensibilizador a insulina es 50-950 mg al día. Para
un quinto ejemplo, para la tolbutamida, la dosis máxima dada en el
BNF es 2 g al día; por tanto, una cantidad
sub-máxima de tolbutamida dada junto con un
sensibilizador a insulina es 100 mg a 1,75 g al día.
Cuando en la presente descripción se emplea la
expresión "condiciones asociadas con la diabetes" incluye las
condiciones asociadas con la diabetes mellitus propiamente dicha y
las complicaciones asociadas con la diabetes mellitus.
La expresión "condiciones asociadas con la
diabetes mellitus propiamente dicha" incluyen hiperglucemia,
resistencia a la insulina, inclusive resistencia adquirida a la
insulina. Condiciones adicionales asociadas con la diabetes
mellitus propiamente dicha incluyen hipertensión y enfermedad
cardiovascular, especialmente aterosclerosis y condiciones
asociadas con la resistencia a insulina. Las condiciones asociadas
con la resistencia a insulina incluyen el síndrome ovárico
policístico y la resistencia a insulina inducida por esteroides y la
diabetes gestacional.
La expresión "complicaciones asociadas con la
diabetes mellitus" incluye una enfermedad renal, especialmente
una enfermedad renal asociada con la diabetes del Tipo 2, neuropatía
y retinopatía.
Las enfermedades renales asociadas con la
diabetes del Tipo 2 incluyen nefropatía, glomerulonefritis,
esclerosis glomerular, nefroesclerosis hipertensiva y enfermedad
renal en fase terminal. Las enfermedades renales adicionales
asociadas la diabetes del Tipo 2 incluyen el síndrome nefrótico.
Como se emplea en la presente descripción la
expresión "farmacéuticamente aceptable" abarca tanto el uso
huma no como el veterinario: por ejemplo, la expresión
"farmacéuticamente aceptable" abarca un compuesto
veterinariamente aceptable.
Para la evitación de toda duda, cuando se hace
referencia en el presente contexto a cantidades escalares,
inclusive cantidades en mg, del Compuesto (I) en una forma
farmacéuticamente aceptable, la cantidad escalar a la que se hace
referencia se da con respecto al Compuesto (I) propiamente dicho:
por ejemplo, 2 mg del Compuesto (I) en la forma de la sal maleato
es la cantidad de sal maleato que contiene 2 mg del Compuesto
(I).
La diabetes mellitus es preferiblemente una
diabetes del Tipo 2.
Adecuadamente el sensibilizador a insulina es el
primer agente administrado.
En el presente tratamiento el sensibilizador a
insulina se administra a su dosis normal apropiada, por ejemplo el
Compuesto (I) se administra a una dosis seleccionada de
2-12 mg por día, por ejemplo 1,2,4 u 8 mg por
día.
El control glucémico tal como se menciona en la
presente descripción puede caracterizarse empleando métodos
convencionales, por ejemplo, por medida de un índice típicamente
usado del control glucémico, tal como glucosa en plasma en ayuno o
hemoglobina glicosilada (HbA1c). Tales índices se determinan
empleando metodología clásica, por ejemplo la descrita por Tuescher
A, Richterich and P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971),345 y 390 y
Frank P., "Monitoring the Diabetic Patient with Glicosilated
Hemoglobin Measurements", Clinical Products 1988.
Las composiciones pueden prepararse mezclando un
sensibilizador a insulina, tal como el Compuesto (I) y especialmente
2 a 8 mg del mismo, una cantidad sub-máxima de un
secretagogo de insulina y un vehículo farmacéuticamente aceptable
para el mismo.
Usualmente las composiciones se adaptan para
administración oral. Sin embargo pueden adaptarse para otros modos
de administración, por ejemplo parenteral, sublingual o
transdérmica.
Las composiciones pueden estar en forma de
comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas rómbicas,
supositorios, polvos reconstituibles o preparaciones líquidas,
tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales
estériles.
Con el fin de obtener una consistencia de
administración, se prefiere que la composición del invento esté en
la forma de una dosis unitaria.
Las formas de presentación de dosis unitarias
para administración por vía oral pueden ser comprimidos y cápsulas,
y éstas pueden contener excipientes convencionales tales como
agentes de aglutinación, por ejemplo jarabe, goma arábiga,
gelatina, sorbitol, tragacanto o poli(vinilpirrolidona);
materiales de carga, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz,
fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para compresión
de tabletas, por ejemplo estearato de magnesio; desintegrantes, por
ejemplo almidón, poli(vinilpirrolidona),
almidón-glicolato de sodio o celulosa
microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables
tales como laurilsulfato de sodio.
Las composiciones están preferiblemente en una
forma de dosificación unitaria en una cantidad apropiada para la
dosificación diaria relevante.
Las dosificaciones adecuadas para los
sensibilizadores a insulina incluyen las descritas en las patentes y
solicitudes de patente antes mencionadas.
Las dosificaciones apropiadas incluyen
dosificaciones unitarias del Compuesto (I) comprenden 1, 2, 3, 4, 5,
6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 mg del Compuesto (I).
Dosificaciones particulares del Compuesto (I)
son las de 2 mg/día, 4 mg/día, inclusive 2 mg dos veces por día,
y
8 mg/día, inclusive 4 mg dos veces por día.
8 mg/día, inclusive 4 mg dos veces por día.
En el tratamiento los medicamentos pueden
administrarse de 1 a 6 veces al día, pero más preferiblemente 1 o 2
veces al día.
Las composiciones orales sólidas se pueden
preparar por métodos convencionales de mezclar, rellenar o
comprimir. Las operaciones de mezcla repetida pueden emplearse para
distribuir el agente activo en todas estas composiciones que
emplean grandes cantidades de materiales de carga. Dichas
operaciones son desde luego convencionales en la técnica. Las
tabletas se pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en
la práctica farmacéutica normal, en particular con un revestimiento
entérico.
Las preparaciones líquidas por vía oral pueden
estar en la forma, por ejemplo, de emulsiones, jarabes o elixires,
o se pueden presentar como un producto seco para su reconstitución
con agua u otro vehículo apropiado antes de su uso. Tales
preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales,
tales como agentes suspendedores, por ejemplo sorbitol, jarabe,
metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa,
gel de estearato de aluminio, grasas comestibles hidrogenadas;
agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán,
o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles), por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco
fraccionado, ésteres oleosos tales como ésteres de glicerol,
propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo
p-hidroxibenzoato de metilo o propilo, o ácido
sórbico; y si se desean, convencionales agentes saboreantes o
colorantes.
Para la administración por vía parenteral, se
preparan formas fluidas de dosificación unitaria utilizando el
compuesto y un vehículo estéril, y, dependiendo de la composición
utilizada, aquél se puede o bien suspender o disolver en el
vehículo. Para preparar soluciones, el compuesto se puede disolver
en agua para inyección y se puede esterilizar en un filtro antes de
cargarlo dentro de un apropiado vial o ampolla y de cerrar
herméticamente. Ventajosamente, agentes coadyuvantes tales como un
anestésico local, un conservante y agentes tamponadores, se pueden
disolver en el vehículo. Para aumentar la estabilidad, la
composición se puede congelar después de haberla cargado dentro del
vial y se puede eliminar el agua en vacío. Las suspensiones
parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera,
excepto que el Compuesto (I) es suspendido en el vehículo en lugar
de ser disuelto y que la esterilización no puede conseguirse por
filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a
óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril.
Ventajosamente, se incluye un agente tensioactivo o humectante en
la composición, para facilitar una distribución uniforme del
compuesto.
Las composiciones pueden contener de 0,1% a 99%
en peso, preferiblemente de 10-60% en peso, del
material activo, dependiendo del método de administración.
Si se desea, las composiciones pueden estar en
la forma de un envase acompañado por instrucciones escritas o
impresas para su uso.
Las composiciones se preparan y formulan de
acuerdo con métodos convencionales, tales como se describen en
textos de referencia clásicos, por ejemplo las Farmacopeas Británica
y de los EE.UU., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack
Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The
Pharmaceutical Press) y Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books)
(por ejemplo, véase la página 341 de la 31ª edición y las páginas
citadas en
ella).
ella).
El presente invento proporciona también una
composición farmacéutica que comprende 2 a 8 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(Compuesto I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo;
una cantidad submáxima de un secretagogo de insulina seleccionado
de: glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimeripida, tolazamida y
tolbutamida o repaglinida y un vehículo farmacéuticamente aceptable
para el mismo, a fin de usarse como una sustancia terapéutica
activa.
El invento también proporciona el empleo de una
composición farmacéutica que comprende 2 a 8 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(Compuesto I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo;
una cantidad submáxima de un secretagogo de insulina seleccionado
de: glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimeripida, tolazamida y
tolbutamida o repaglinida y un vehículo farmacéuticamente aceptable
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
diabetes mellitus y condiciones asociadas a la
diabetes.
diabetes.
En particular, el presente invento también
proporciona una composición farmacéutica que comprende 2 a 8 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona
(Compuesto I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo;
una cantidad submáxima de un secretagogo de insulina seleccionado
de: glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimeripida, tolazamida y
tolbutamida o repaglinida y un vehículo farmacéuticamente aceptable
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
diabetes mellitus y condiciones asociadas a la
diabetes.
diabetes.
Un margen de 2 a 4 mg incluye un margen de 2,1 a
4, 2,2 a 4, 2,3 a 4, 2,4 a 4, 2,5 a 4, 2,6 a 4, 2,7 a 4, 2,8 a 4,
2,9 a 4 o 3 a 4 mg.
Un margen de 4 a 8 mg incluye un margen de 4,1 a
8, 4,2 a 8, 4,3 a 8, 4,4 a 8, 4,5 a 8, 4,6 a 8, 4,7 a 8, 4,8 a 8,
4,9 a 8, 5 a 8, 6 a 8 o 7 a 8 mg.
Un margen de 8 a 12 mg incluye un margen de 8,1
a 12, 8,2 a 12, 8,3 a 12, 8,4 a 12, 8,5 a 12, 8,6 a 12, 8,7 a 12,
8,8 a 12, 8,9 a 12, 9 a 12, 10 a 12 u 11 a 12 mg.
No se han comprobado efectos toxicológicos
desfavorables para las composiciones o los métodos del invento en
los márgenes de dosificación antes mencionados.
Claims (13)
1. Una composición farmacéutica que comprende 2
a 8 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(Compuesto I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo;
una cantidad submáxima de un secretagogo de insulina seleccionado
de: glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimeprida, tolazamida y
tolbutamida o repaglinida y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
2. Una composición según la reivindicación 1,
que comprende 2 a 4 o 4 a 8 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(Compuesto I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. Una composición según la reivindicación 1,
que comprende 2 a 4 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(Compuesto I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del
mismo.
4. Una composición según la reivindicación 1,
que comprende la administración de 4 a 8 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(Compuesto I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. Una composición según la reivindicación 1,
que comprende la administración de 2 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(Compuesto I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del
mismo.
6. Una composición según la reivindicación 1,
que comprende la administración de 4 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(Compuesto I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del
mismo.
7. Una composición según la reivindicación 1,
que comprende la administración de 8 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(Compuesto I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del
mismo.
8. Una composición farmacéutica que comprende 2
a 8 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(Compuesto I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo;
una cantidad submáxima de un secretagogo de insulina seleccionado
de: glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimeprida, tolazamida y
tolbutamida o repaglinida y un vehículo farmacéuticamente aceptable
para uso como sustancia terapéutica activa.
9. Una composición farmacéutica que comprende 2
a 8 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(Compuesto I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo;
una cantidad submáxima de un secretagogo de insulina seleccionado
de: glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimeprida, tolazamida y
tolbutamida o repaglinida y un vehículo farmacéuticamente aceptable
para uso en el tratamiento de diabetes mellitus y condiciones
asociadas con diabetes mellitus.
10. Una composición farmacéutica que comprende 2
a 8 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(Compuesto I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo;
una cantidad submáxima de un secretagogo de insulina seleccionado
de: glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimeprida, tolazamida y
tolbutamida o repaglinida y un vehículo farmacéuticamente aceptable
en una forma de dosificación unitaria.
11. Uso de una composición farmacéutica que
comprende 2 a 8 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(Compuesto I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo;
una cantidad submáxima de un secretagogo de insulina seleccionado
de: glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimeprida, tolazamida y
tolbutamida o repaglinida y un vehículo farmacéuticamente aceptable
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
diabetes mellitus y condiciones asociadas con diabetes mellitus.
12. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o uso según la
reivindicación 11, donde el Compuesto I está presente como sal.
13. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o uso según la
reivindicación 11, donde el Compuesto I está presente como sal
maleato.
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