HU226960B1 - Combination of a dioxothiazolidine and metformin, and pharmaceutical compositions containing the same for the treatment of diabetes - Google Patents
Combination of a dioxothiazolidine and metformin, and pharmaceutical compositions containing the same for the treatment of diabetes Download PDFInfo
- Publication number
- HU226960B1 HU226960B1 HU0002668A HUP0002668A HU226960B1 HU 226960 B1 HU226960 B1 HU 226960B1 HU 0002668 A HU0002668 A HU 0002668A HU P0002668 A HUP0002668 A HU P0002668A HU 226960 B1 HU226960 B1 HU 226960B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- metformin
- pharmaceutically acceptable
- combination
- acceptable form
- Prior art date
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 49
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 title claims description 30
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 19
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- -1 N-methyl-N- (2-pyridyl) amino Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(diaminomethylideneamino)guanidine Chemical compound NC(N)=NNC(N)=N ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 abstract description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 231100000489 sensitizer Toxicity 0.000 abstract description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 7
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 7
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 5
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 5
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 3
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- 108010005094 Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC(O)=C21 VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DVKFVGVMPLXLKC-PUGXJXRHSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)[C@@]1(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DVKFVGVMPLXLKC-PUGXJXRHSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya diabates mellitus, különösen nem inzulinfüggő diabetes (non-insulin dependent diabetes, NIDDM) vagy II. típusú diabetes, valamint diabetes mellitusszal kapcsolatos állapotok kezelésére szolgáló kombináció.The present invention relates to diabetes mellitus, in particular non-insulin dependent diabetes (NIDDM) or II. type 2 diabetes and a combination for the treatment of conditions associated with diabetes mellitus.
Az NIDDM (vagy II. típusú diabétesz) kezelésére gyakran alkalmaznak biguanidin antihiperglikémiás hatóanyagokat. A biguanidin antihiperglikémiás hatóanyagok egyike az 1,1-dimetil-biguanidin (vagy metformin).Biguanidine antihyperglycemic agents are often used to treat NIDDM (or type II diabetes). One of the antihyperglycemic agents of biguanidine is 1,1-dimethyl biguanidine (or metformin).
A 0 306 228 számú európai szabadalmi bejelentés bizonyos dioxo-tiazolidin-származékokat ismertet, amelyek a leírás szerint hipoglikémiás és hipolipidémiás hatással rendelkeznek. A 0 306 228 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett egyik dioxo-tiazolidin az 5-[4-{2-/7\/-metil-/\/-(2-piridil)-amino]-etoxi}-benzil]-2,4dioxo-tiazolidin [a vegyületet a továbbiakban (I) vegyületként hivatkozzuk], A WO 94/05659 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírják az (I) vegyület bizonyos sóit, köztük az 1. példa szerinti maleátsót.European Patent Application 0 306 228 discloses certain dioxothiazolidine derivatives which are described as having hypoglycemic and hypolipidemic activity. One of the dioxothiazolidines disclosed in European Patent Application 0 306 228 is 5- [4- {2- (7 H) -methyl-1 H- (2-pyridyl) amino] ethoxy} benzyl] -2, 4-Dioxothiazolidine (hereinafter referred to as Compound I), International Patent Application Publication No. WO 94/05659 describes certain salts of Compound I, including the maleate salt of Example 1.
Az (I) vegyület az „inzulinszenzibilizátorok”-ként ismert antihiperglikémiás hatóanyagok egyik példája. Közelebbről az (I) vegyület egy dioxo-tiazolidin inzulinszenzibilizátor.Compound (I) is one example of antihyperglycemic agents known as "insulin sensitizers". In particular, Compound (I) is an insulin thiazolidine insulin sensitizer.
A 0 008 203, 0 139 421, 0 032 128, 0 489 663, 0 155 845,0257 781,0208 420,0 177 353,0319 189, 0 332 331, 0 332 332, 0 528 734, 0 508 740 számú európai szabadalmi bejelentésben, a WO 92/18501, WO 93/02079, WO 93/22445 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, valamint az 5 104 888 és 5 478 852 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ugyancsak bizonyos dioxo-tiazolidin inzulinszenzibilizátorokat ismertetnek.A 0 008 203, 0 139 421, 0 032 128, 0 489 663, 0 155 845.0257 781.0208 420.0 177 353.0319 189, 0 332 331, 0 332 332, 0 528 734, 0 508 740 European Patent Application WO 92/18501, WO 93/02079, WO 93/22445 and US Patent Nos. 5,104,888 and 5,478,852 also disclose certain insulin thiazolidine insulin sensitisers.
Az inzulinszenzibilizátorokként ismert vegyületeknek egy másik osztályát a WO 93/21166 és a WO 94/01420 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett típusú vegyületek alkotják. Ezeket a vegyületeket a továbbiakban „aciklikus inzulinszenzibilizátorok” néven hivatkozzuk. Az aciklikus inzulinszenzibilizátorok további példáit ismertetik az 5 232 945 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint a WO 92/03425 és a WO 91/19702 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben.Another class of compounds known as insulin sensitizers are those of the type described in WO 93/21166 and WO 94/01420. These compounds are hereinafter referred to as "acyclic insulin sensitizers". Further examples of acyclic insulin sensitizers are described in U.S. Patent No. 5,232,945, and International Patent Publication Nos. WO 92/03425 and WO 91/19702.
Egyéb inzulinszenzibilizátorok leírása található a következő szabadalmi dokumentumokban: 0 533 933 számú európai szabadalmi bejelentés, 05 271 204 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés, valamint 5 264 451 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.Other insulin sensitizers are described in European Patent Application 0 533 933, Japanese Patent Application Publication No. 05 271 204 and US Patent 5 264 451.
A 07 49751 szám alatt publikált európai szabadalmi bejelentés inzulinszenzibilizátor fokozóanyagokat ír le, cukorbetegség elleni szerrel kombinálva.European Patent Application Publication No. 07 49751 discloses insulin sensitizer enhancers in combination with an antidiabetic agent.
A fenti dokumentumokra referenciaanyagként hivatkoztunk.The above documents are incorporated by reference.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) vegyület egy biguanidin antihiperglikémiás hatóanyaggal kombinálva különösen előnyös hatást gyakorol a glikémiás szabályozásra, és az ilyen kombináció rendkívül jól alkalmazható a diabetes mellitus, különösen a II. típusú diabétesz, valamint a diabetes mellitusszal kapcsolatos állapotok kezelésére. Az ilyen kezelés esetén mellékhatásokat nem tapasztaltunk.Surprisingly, it has been found that compound (I) in combination with a biguanidine antihyperglycemic agent has a particularly beneficial effect on glycemic control, and such a combination is extremely useful in the treatment of diabetes mellitus, particularly II. and diabetes mellitus-related conditions. No side effects were observed with such treatment.
Ennek megfelelően a találmány 2-8 mg 5-[4-{2-[N-metil-N-(2-piridil)-amino]-etoxi}-benzil]-2,4dioxo-tiazolidint vagy annak gyógyászatilag elfogadható formáját, és legfeljebb 3000 mg metformint vagy metformin-hidrokloridot tartalmazó kombinációra vonatkozik.Accordingly, the present invention provides 2-8 mg of 5- [4- {2- [N-methyl-N- (2-pyridyl) amino] ethoxy} benzyl] -2,4-dioxothiazolidine or a pharmaceutically acceptable form thereof, and for combination containing up to 3000 mg metformin or metformin hydrochloride.
Egyik megvalósítási lehetőség szerint a kombináció 2-4 vagy 4-8 mg (I) vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható formáját tartalmazza.In one embodiment, the combination comprises 2-4 or 4-8 mg of Compound (I) or a pharmaceutically acceptable form thereof.
Jellegzetesen, a kombináció 2-4 mg (I) vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.Typically, the combination contains 2-4 mg of Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Tipikus továbbá a 4-8 mg (I) vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható formáját tartalmazó kombináció is.Typically, a combination comprising 4-8 mg of compound (I) or a pharmaceutically acceptable form thereof is also typical.
Előnyösen a kombináció 2 mg (I) vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható formáját tartalmazza.Preferably the combination comprises 2 mg of compound (I) or a pharmaceutically acceptable form thereof.
Előnyös, ha a kombináció 4 mg (I) vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható formáját tartalmazza.Preferably, the combination comprises 4 mg of compound (I) or a pharmaceutically acceptable form thereof.
Előnyösen a találmány szerinti kombináció 500 mg vagy 850 mg metformint vagy metformin-hidrokloridot tartalmaz.Preferably, the combination of the invention contains 500 mg or 850 mg of metformin or metformin hydrochloride.
Előnyösen a kombinációban az (I) vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható formája és legfeljebb 3000 mg metformin vagy metformin-hidroklorid van egyetlen gyógyszerkészítménnyé feldolgozva.Preferably, in combination, compound (I) or a pharmaceutically acceptable form thereof and up to 3000 mg of metformin or metformin hydrochloride are processed into a single pharmaceutical formulation.
Előnyösen a kombinációban az (I) vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható formája és legfeljebb 3000 mg metformin vagy metformin-hidroklorid van különálló gyógyszerkészítményként feldolgozva.Preferably, the combination of compound (I) or a pharmaceutically acceptable form thereof and up to 3000 mg of metformin or metformin hydrochloride is processed as a single pharmaceutical composition.
Az adagolási eljárás során a találmány szerinti kombinációt alkotó az (I) vegyületet és egy biguanidin antihiperglikémiás hatóanyagot egyszerre vagy egymás után adunk be.In the method of administration, the compound (I) and the biguanidine antihyperglycemic agent which forms the combination according to the invention are administered simultaneously or sequentially.
Az egyidejűleg történő beadás során vagy egy olyan készítményt adunk be, amely együtt tartalmazza az (I) vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható formáját és metformint vagy metformin-hidrokloridot, vagy pedig lényegében egyidejűleg adjuk be a két hatóanyag különálló készítményeit.In the case of simultaneous administration, either a composition comprising the compound (I) or a pharmaceutically acceptable form thereof and metformin or metformin hydrochloride is administered together, or separate formulations of the two active ingredients are administered substantially simultaneously.
A találmány egy további tárgya 2-8 mg 5-[4-{2-[N-metil-N-(2-piridil)-amino]-etoxi}-benzil]-2,4dioxo-tiazolidin [(I) vegyület] vagy gyógyászatilag alkalmazható formája és legfeljebb 3000 mg metformin vagy metformin-hidroklorid alkalmazása diabetes mellitus vagy diabetes mellitusszal kapcsolatos állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.Another object of the present invention is 2-8 mg of 5- [4- {2- [N-methyl-N- (2-pyridyl) amino] ethoxy} benzyl] -2,4-dioxothiazolidine (Compound I). or a pharmaceutically acceptable form thereof and the use of up to 3,000 mg of metformin or metformin hydrochloride in the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus or conditions associated with diabetes mellitus.
Továbbá, a találmány tárgya 2-8 mg 5-[4-{2-[N-metil-N-(2-piridil)-amino]-etoxi}-benzil]-2,4-dioxo-tiazolidin [(I) vegyület] vagy gyógyászatilag alkalmazható formája olyan, diabetes mellitus vagy diabetes mellitusszal kapcsolatos állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, melyekben az alkalmazás legfeljebb 3000 mg metforminnal vagy metformin-hidrokloriddal együtt történik.The present invention further provides 2-8 mg of 5- [4- {2- [N-methyl-N- (2-pyridyl) amino] ethoxy} benzyl] -2,4-dioxothiazolidine [(I). or a pharmaceutically acceptable form thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus or diabetes mellitus-related conditions, which is administered in combination with up to 3,000 mg of metformin or metformin hydrochloride.
Még további tárgya a találmánynak legfeljebb 3000 mg metformin vagy metformin-hidroklorid alkal2Still another object of the invention is up to 3000 mg of metformin or metformin hydrochloride
HU 226 960 Β1 mazása olyan, diabetes mellitus vagy diabetes mellitusszal kapcsolatos állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, amelyekben az alkalmazás 2-8 mg 5-[4-{2-[N-metil-N-(2-piridil)-amino]-etoxi}-benzil]-2,4-dioxo-tiazolidinnel [(I) vegyület] vagy gyógyászatilag alkalmazható formájával együtt történik.A method for the preparation of a medicament for the treatment of diabetes mellitus or conditions associated with diabetes mellitus, which comprises administering 2-8 mg of 5- [4- {2- [N-methyl-N- (2-pyridyl) amino] - ethoxy} benzyl] -2,4-dioxothiazolidine (compound (I)) or a pharmaceutically acceptable form thereof.
Hangsúlyozni kívánjuk, hogy (I) vegyületet egy gyógyászatilag elfogadható formában, köztük gyógyászatilag elfogadható származékok, például gyógyászatilag elfogadható sók, észterek és szolvátok formájában adjuk be. A hatóanyag valamennyi gyógyászatilag elfogadható formája a találmány oltalmi körébe tartozik.It is intended to emphasize that compound (I) is administered in a pharmaceutically acceptable form, including pharmaceutically acceptable derivatives, such as pharmaceutically acceptable salts, esters and solvates. All pharmaceutically acceptable forms of the active ingredient are within the scope of the invention.
Az (I) vegyület alkalmas gyógyászatilag elfogadható formái közé tartoznak a 0 306 228 számú európai szabadalmi bejelentésben és a WO 94/05659 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett gyógyászatilag elfogadható formák, különösen a gyógyászatilag elfogadható sók. Az egyik előnyös gyógyászatilag elfogadható só a maleátsó.Suitable pharmaceutically acceptable forms of the compound (I) include pharmaceutically acceptable forms described in European Patent Application 0 306 228 and International Patent Application Publication No. WO 94/05659, in particular pharmaceutically acceptable salts. One preferred pharmaceutically acceptable salt is the maleate salt.
Az (I) vegyület alkalmas gyógyászatilag elfogadható szolvátjai közé tartoznak a 0 306 228 számú európai szabadalmi bejelentésben és a WO 94/05659 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett szolvátok, különösen a hidrátok.Suitable pharmaceutically acceptable solvates of compound (I) include those described in European Patent Application 0 306 228 and International Patent Application Publication No. WO 94/05659, in particular hydrates.
Az (I) vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóit vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátjait ismert eljárásokkal, például a 0 306 228 számú európai szabadalmi bejelentésben és a WO 94/05659 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő. Az említett irodalmi helyekre referenciaként hivatkozunk.Compound (I) or pharmaceutically acceptable salts or pharmaceutically acceptable solvates thereof may be prepared by known methods, such as those described in European Patent Application 0 306 228 and International Patent Application Publication No. WO 94/05659. These references are incorporated herein by reference.
Az (I) vegyület egy vagy több tautomer formában lehet, amelyek mindegyikét, azaz az egyedi tautomer formákat, illetve ezek keverékeit is magában foglalja az „(I) vegyület” kifejezés.Compound (I) may be in one or more tautomeric forms, each of which, including the individual tautomeric forms or mixtures thereof, is encompassed by the term "Compound (I)".
A (I) vegyület egy királis szénatomot tartalmaz, így a vegyület két sztereoizomer formában lehet. Az „(I) vegyület” kifejezés magában foglalja az összes ilyen izomer formát, ezen belül az egyedi izomereket és az izomerek keverékeit, köztük a racemátokat is.Compound (I) contains a chiral carbon atom so that the compound can exist in two stereoisomeric forms. The term "compound (I)" includes all such isomeric forms, including individual isomers and mixtures of isomers, including racemates.
Az (I) vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátját ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Az ilyen eljárások leírása megtalálható például a fentiekben hivatkozott szabadalmi dokumentumokban, illetve standard kézikönyvekben [lásd például: nagy-britanniai és amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyv, Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (például a 31. kiadás 341. oldala)].The compound (I), or a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable solvate thereof, may be prepared by known methods. Such procedures are described, for example, in the above-referenced patent documents and standard manuals (see, for example, UK and US Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press)). for example, page 341 of the 31st edition)].
A „diabétesszel kapcsolatos állapotok” kifejezés kiterjed a prediabetikus fázissal kapcsolat állapotokra, magával a diabetes mellitusszal kapcsolatos állapotokra, valamint a diabetes mellitusszal kapcsolatos komplikációkra (szövődményekre) is.The term "diabetes-related conditions" also includes conditions associated with the prediabetic phase, conditions associated with diabetes mellitus itself, and complications (complications) associated with diabetes mellitus.
A „prediabetikus fázissal kapcsolat állapotok” kifejezés olyan állapotokat foglal magában, amilyen például az inzulinrezisztencia, ezen belül a örökletes inzulinrezisztencia, a csökkent glükóztolerancia és a hiperinzulinémia.The term " prediabetic phase relationship conditions " includes conditions such as insulin resistance, including hereditary insulin resistance, decreased glucose tolerance, and hyperinsulinemia.
A „magával a diabetes mellitusszal kapcsolatos állapotok” kifejezés körébe tartozik a hiperglikémia, az inzulinrezisztencia, ezen belül a szerzett inzulinrezisztencia és az obesitas. A magával a diabetes mellitusszal kapcsolatos további állapotok körébe tartoznak - egyebek mellett - például a következők: hipertenzió, cardiovascularis betegségek, különösen az atherosclerosis, valamint inzulinrezisztenciával kapcsolatos állapotok. Az inzulinrezisztenciával kapcsolatos állapotok példái közé tartozik a polycysticus ovarium szindróma és a szteroid indukált inzulinrezisztencia, valamint a gestationalis diabetes.The term "conditions associated with diabetes mellitus itself" includes hyperglycaemia, insulin resistance, including acquired insulin resistance and obesity. Other conditions associated with diabetes mellitus per se include, but are not limited to, hypertension, cardiovascular diseases, particularly atherosclerosis, and conditions associated with insulin resistance. Examples of conditions associated with insulin resistance include polycystic ovary syndrome and steroid-induced insulin resistance, as well as gestational diabetes.
A „diabetes mellitusszal kapcsolatos szövődmények” kifejezés körébe tartoznak - egyebek mellett például a következők: vesebetegség, különösen a II. típusú diabétesszel kapcsolatos vesebetegség, a neuropathia és a retinopathia.The term " complications of diabetes mellitus " includes, but is not limited to, kidney disease, particularly II. kidney disease associated with type 2 diabetes, neuropathy and retinopathy.
A II. típusú diabétesszel kapcsolatos vesebetegségek körébe tartozik a nephropathia, a glomurulonephritis, a glomerularis sclerosis, a nephroticus szindróma, a hypertensiv nephrosclerosis és a végső állapotú vesebetegség.II. Kidney type diabetes mellitus includes nephropathy, glomurulonephritis, glomerular sclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephrosclerosis and end-stage renal disease.
A jelen leírásban alkalmazott „gyógyászatilag elfogadható” kifejezés humán- és állatgyógyászati vonatkozásban egyaránt alkalmazzuk. Például a „gyógyászatilag elfogadható” kifejezés kiterjed egy állatgyógyászatilag elfogadható vegyületre is.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable" is used in both human and veterinary medicine. For example, the term "pharmaceutically acceptable" also encompasses a veterinary acceptable compound.
A félreértések elkerülése érdekében hangsúlyozzuk, hogy ha „egy gyógyászatilag elfogadható formában lévő (I) vegyület” skaláris mennyiségeire, például mg mennyiségekre vagy tömeg0! mennyiségekre hivatkozunk, a skaláris mennyiség önmagában az (I) vegyületre vonatkozik; például 2 mg maleátsó formájában lévő (I) vegyület a maleátsónak azt a mennyiségét jelenti, amely 2 mg (I) vegyületet tartalmaz.For the avoidance of doubt, where "a pharmacologically acceptable form, in compound (I)" to scalar amounts, including mg quantities or mass 0! refers to amounts, the scalar amount alone refers to compound (I); for example, compound (I) in the form of 2 mg of the maleate salt is the amount of the maleate salt that contains 2 mg of the compound (I).
A diabetes mellitus előnyösen II. típusú diabétesz.Diabetes mellitus is preferably II. types of diabetes.
A glikémiás kontrollra gyakorolt különösen előnyös hatást a találmány szerinti megoldás szinergetikus jellege biztosítja, azaz az, hogy a hatóanyagok együttes alkalmazása az egyedi hatóanyagok hatásainak várt összegénél nagyobb, szinergetikus hatással jár.A particularly beneficial effect on glycemic control is provided by the synergistic nature of the present invention, that is, the combined use of the active ingredients results in a greater synergistic effect than the expected sum of the effects of the individual active ingredients.
A glikémiás kontrollt szokásos módszerekkel, például egy jellegzetesen alkalmazott glikémiás kontroll index alkalmazásával, így a koplalás utáni plazmaglükóz vagy glikozilezett hemoglobin (Hb A1c) mérésével jellemezhetjük. Az ilyen indexeket standard módszerekkel határozhatjuk meg, amilyeneket - egyebek mellett - például a következő dokumentumokban ismertetnek: Tuescher, A., Richterich, P., Schweiz. med. Wschr., 101, 345 und 390 (1971); valamint Frank, P., „Monitoring the Diabetic Patent with Glycosylated Hemoglobin Measurements”, Clinical Products (1988).Glycemic control may be characterized by conventional methods, such as the use of a typical glycemic control index such as post-fasting plasma glucose or glycosylated hemoglobin (Hb A1c). Such indices may be determined by standard methods such as those disclosed in, for example, Tuescher, A., Richterich, P., and Schweiz. med. Wschr., 101, 345 and 390 (1971); and Frank, P., "Monitoring the Diabetic Patent with Glycosylated Hemoglobin Measurements", Clinical Products (1988).
Az egyik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében a találmány szerinti alkalmazás során a hatóanyagok mindegyikének a dózismennyisége kisebb, mint az a dózismennyiség, amelyre akkor volna szük3According to a preferred embodiment of the invention, the dosage amount of each of the active compounds in the use of the present invention is less than the dose that would be required.
HU 226 960 Β1 ség, ha a glikémiás szabályozásra pusztán additív hatást gyakorolnának a hatóanyagok.If the active substances had an additive effect on glycemic control.
A találmány szerinti megoldás - az alkalmazott egyedi hatóanyagoktól függő mértékben - előnyös hatást gyakorol a fentieken kívül az előrehaladott glikozilezési végtermékek (AGE) mennyiségeire, a leptin és szérumlipidek, köztük az összkoleszterin, a HDL-koleszterin és az LDL-koleszterin mennyiségeire, illetve az utóbbiak arányaira, különösen a szérumlipidek, köztük az összkoleszterin, a HDL-koleszterin és az LDL-koleszterin mennyiségeire, illetve az utóbbiak arányaira.Depending on the individual active ingredients used, the present invention also has beneficial effects on the amounts of advanced glycosylation end products (AGEs), leptin and serum lipids, including total cholesterol, HDL-cholesterol and LDL-cholesterol. ratios, especially serum lipids, including total cholesterol, HDL cholesterol and LDL cholesterol, and the latter.
A hatóanyagokat előnyösen gyógyszerkészítmény formájában adjuk be. Amint azt a fentiekben már említettük, az ilyen gyógyszerkészítmények tartalmazhatják mindkét hatóanyagot, illetve csak a hatóanyagok egyikét.The active compounds are preferably administered in the form of a pharmaceutical composition. As mentioned above, such pharmaceutical compositions may contain both active ingredients or only one of the active ingredients.
Ennek megfelelően a találmánynak egy további tárgyát egy olyan gyógyszerkészítmény képezi, amely 2-8 g 5-[4-{2-[N-metil-N-(2-piridil)-amino]-etoxi}-benzil]-2,4-dioxo-tiazolidint, [(I) vegyület] vagy ennek gyógyászatilag elfogadható formáját, legfeljebb 3000 mg metformint vagy metformin-hidrokloridot, valamint gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.Accordingly, a further object of the present invention is a pharmaceutical composition comprising 2-8 g of 5- [4- {2- [N-methyl-N- (2-pyridyl) amino] ethoxy} benzyl] -2,4 -dioxothiazolidine [Compound (I)] or a pharmaceutically acceptable form thereof, up to 3000 mg metformin or metformin hydrochloride and a pharmaceutically acceptable carrier.
Az ilyen készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy összekeverünk 2-8 mg (I) vegyületet, vagy gyógyászatilag elfogadható formáját, metformint vagy metforminhidrokloridot, és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót.Such compositions may be prepared by admixing 2-8 mg of compound (I), or a pharmaceutically acceptable form thereof, metformin or metformin hydrochloride, and a pharmaceutically acceptable carrier.
A találmány szerinti beadható kompozíciók szokásosan orális beadásra alkalmas készítmények. Az ilyen kompozíciók azonban alkalmassá tehetők más beadási módokra is, például parenterális beadásra, szublingulais vagy transzdermális felhasználásra is.The compositions for administration according to the invention are usually compositions suitable for oral administration. However, such compositions may also be adapted for other modes of administration, such as parenteral, sublingual or transdermal administration.
A beadható készítmények például tabletták, kapszulák, porok, granulák, gyógycukorkák, kúpok, rekonstruálható porok vagy folyékony készítmények, például orális vagy steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók formájában lehetnek.Formulations for administration may be in the form of tablets, capsules, powders, granules, lozenges, suppositories, reconstitutable powders, or liquid preparations such as oral or sterile parenteral solutions or suspensions.
Az adagolás egyenletességének biztosítása érdekében a találmány szerinti készítmény előnyösen egy egységdózis formában van.To ensure uniformity of dosing, the composition of the invention is preferably in unit dosage form.
Az orális beadásra szolgáló egységdózis például tabletta- vagy kapszula formában lehet, amely szokásos vivőanyagokat, így kötőanyagokat, például cukorszirupot, akácmézgát, zselatint, szorbitot, tragakantmézgát vagy poli(vinil-pirrolidon)-t, töltőanyagokat, például laktózt, szacharózt, kukoricakeményítőt, kalcium-foszfátot, szorbitot vagy glicint, tablettázási lubrikánsokat, például magnézium-sztearátot, dezintegránsokat, például keményítőt, poli(vinil-pirrolidon)-t, nátrium-keményítő-glikolátot vagy mikrokristályos cellulózt, valamint gyógyászatilag elfogadható nedvesítőszereket, például nátrium-lauril-szulfátot tartalmazhatnak.The unit dosage form for oral administration may be, for example, in the form of tablets or capsules containing the usual excipients such as sugar syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth gum or polyvinylpyrrolidone, fillers such as lactose, sucrose, sucrose phosphate, sorbitol or glycine, tableting lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as starch, polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycolate or microcrystalline cellulose, and pharmaceutically acceptable wetting agents such as sodium .
A találmány szerinti készítmények előnyösen az alkalmas napi dózisnak megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó egységdózis formában vannak, például az egységdózisok alkalmasan 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8 mg (I) vegyületet tartalmaznak.Preferably, the compositions of the present invention are in unit dosage form containing a suitable daily dose of the active ingredient, for example unit doses containing 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 mg of compound (I).
A találmány szerinti készítményeket naponként 1-6 alkalommal, de legelőnyösebben naponként 1-2 alkalommal adhatjuk be.The compositions of the invention may be administered 1 to 6 times daily, and most preferably 1 to 2 times daily.
Az (I) vegyület egyedi dózisainak értéke 2 mg/nap, 4 mg/nap, ezen belül napi kétszer 2 mg, valamint 8 mg/nap, ezen belül napi kétszer 4 mg.Individual doses of Compound I are 2 mg / day, 4 mg / day, including 2 mg twice daily, and 8 mg / day, including 4 mg twice daily.
A metformin vagy metformin-hidroklorid alkalmas dózisai 3000 mg/nap, 500 mg-os egységdózisokban (például naponta 2 vagy 3 alkalommal) vagy 850 mg (például naponta kétszer), a metforminadagolás például naponta ötször 500 mg lehet.Suitable doses of metformin or metformin hydrochloride are 3000 mg / day, 500 mg unit doses (e.g. 2 or 3 times daily) or 850 mg (e.g. twice daily), for example 500 mg five times daily.
Egyik példája az adagolásnak a találmány értelmében napi kétszer 2 mg vagy napi kétszer 4 mg formájában 4 vagy 8 mg (I) vegyületet, 1000 mg vagy 2500 mg metmorfint (500 mg napi két alkalommal vagy 500 mg naponta ötször) adunk be.One example of the administration according to the invention is the administration of 2 or 2 mg or 4 mg / day of Compound (I) 4 or 8 mg, Methylmorphine 1000 mg or 2500 mg (500 mg twice daily or 500 mg five times daily).
A szilárd készítményeket, például az orális beadásra szolgáló kompozíciókat szokásos keverési, töltési vagy tablettázási eljárásokkal állíthatjuk elő. Nagy mennyiségű töltőanyagot tartalmazó készítmények esetén a hatóanyag egyenletes eloszlásának biztosításához kívánt esetben ismételt keverési műveleteket végezhetünk. Az ilyen műveletek a szakterületen jól ismertek. A tablettákat a szokásos gyógyszergyártási gyakorlatban jól ismert eljárások segítségével bevonattal, előnyösen bélben oldódó bevonattal is elláthatjuk.Solid compositions such as those for oral administration may be prepared by conventional mixing, filling, or tabletting techniques. In the case of compositions containing a large amount of filler, repeated mixing operations may be carried out, if desired, to ensure an even distribution of the active ingredient. Such operations are well known in the art. The tablets may also be coated according to methods well known in the art of pharmaceutical manufacture, preferably with an enteric coating.
A folyékony készítmények, például az orális folyékony készítmények például emulziók, szirupok vagy elixírek, illetve a felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas vivőanyaggal helyreállítható (rekonstituálható) száraz termékek formájában lehetnek. Az ilyen folyékony készítmények hagyományos adalékokat tartalmazhatnak, amilyenek - egyebek mellett - például a következők: szuszpendálószerek, például szorbit, cukorszirup, metil-cellulóz, zselatin, (hidroxi-etil)-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz, alumínium-sztearát-gél, hidrogénezett étkezési zsírok; emulgeálószerek, például lecitin, szorbitán-monooleát vagy akácmézga; nemvizes vivőanyagok (adott esetben étkezési olajokban), például mandulaolaj, frakcionált kókuszolaj, olajos észterek, például glicerin-, propilénglikol- vagy etanol-észterek; prezervatívumok, például metil- vagy propil-4-hidroxi-benzoát vagy szorbonsav; és kívánt esetben hagyományos ízesítő- vagy színezőanyagok.Liquid preparations such as oral liquid preparations may take the form of emulsions, syrups or elixirs, or may be presented as a dry product for reconstitution with water or other suitable vehicle before use. Such liquid preparations may contain conventional additives such as, for example, suspending agents, for example sorbitol, sugar syrup, methylcellulose, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate. gel, hydrogenated edible fats; emulsifiers such as lecithin, sorbitan monooleate or acacia; non-aqueous vehicles (optionally in edible oils) such as almond oil, fractionated coconut oil, oily esters such as glycerol, propylene glycol or ethanol esters; preservatives such as methyl or propyl 4-hydroxybenzoate or sorbic acid; and, if desired, conventional flavoring or coloring agents.
A parenterális készítmények, köztük a parenterális beadásra szolgáló kompozíciók, például egységdóziskészítmények a hatóanyag mellett steril vivőanyagot tartalmaznak, ahol a hatóanyag az alkalmazott koncentrációtól függően a vivőanyagban szuszpendált vagy oldott állapotban van. A parenterális beadásra szolgáló oldatok előállítása során a találmány szerinti kompozíciót injekciós vízben oldjuk, ezt követően szűréssel sterilezzük, majd alkalmas fiolába vagy ampullába töltjük és lezárjuk. A vivőanyagban előnyösen adjuvánsokat, például helyi érzéstelenítőt, prezervatívumot és pufferanyagot is oldunk. A stabilitás növelése érdekében a fiolába történő betöltés után a kompozíciót lefagyaszthatjuk és a vizet vákuumban eltávolíthatjuk. A parenterális szuszpenziókat lényegében hasonló módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a ható4Parenteral formulations, including parenteral compositions, for example unit dose formulations, contain a sterile vehicle in which the active ingredient is suspended or dissolved in the vehicle, depending on the concentration used. In preparing solutions for parenteral administration, the composition of the invention is dissolved in water for injection, then sterilized by filtration, then filled into a suitable vial or ampoule and sealed. Advantageously, adjuvants such as a local anesthetic, a condom and a buffering agent are dissolved in the vehicle. To increase stability, the composition may be frozen after filling into the vial and the water removed under vacuum. Parenteral suspensions are prepared in a substantially similar manner except that the
HU 226 960 Β1 anyagot oldás helyett szuszpendáljuk a vivőanyagban, illetve a sterilezést ebben az esetben értelemszerűen nem lehet szűréssel végrehajtani. A vegyületet a steril vivőanyagban végzett szuszpendálás előtt például etilén-oxiddal sterilezhetjük. A vegyület egyenletes eloszlását elősegítendő a kompozíció előnyösen felületaktív anyagot vagy nedvesítőszert is tartalmaz.Instead of being dissolved in the vehicle, the substance is suspended or the sterilization is obviously not possible by filtration. For example, the compound may be sterilized with ethylene oxide prior to suspension in the sterile vehicle. Preferably, the composition also contains a surfactant or wetting agent to facilitate uniform distribution of the compound.
A találmány szerinti kompozíciók a beadás módjától függően 0,1-99 tömeg%, előnyösen 10-60 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.The compositions according to the invention contain from 0.1 to 99% by weight, preferably from 10 to 60% by weight, depending on the route of administration.
A készítményt kívánt esetben írott vagy a csomagolóanyagra nyomtatott használati utasítással ellátott formákba csomagolhatjuk.If desired, the composition may be packaged in written or printed instructions for use on the packaging material.
A találmány szerinti kompozíciókat szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő és formálhatjuk [lásd például: a fentiekben hivatkozott szabadalmi dokumentumok, nagy-britanniai és amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyv, Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (például a 31. kiadás 341. oldala), valamint Harry’s Cosmetology (Leonard Hill Books)].The compositions of the invention may be prepared and formulated according to conventional methods (see, for example, the patents cited above, UK and US Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press). (e.g., 341 Edition 31, page 341) and Harry's Cosmetology (Leonard Hill Books)].
A 2 mg és 4 mg határokkal jellemzett tartomány például a következő mennyiségeket foglalja magában: 2,1—4 mg, 2,2 4 mg, 2,3—4 mg, 2,4—4 mg, 2,5—4 mg,For example, the range of 2 mg to 4 mg ranges from 2.1 to 4 mg, 2.2 to 4 mg, 2.3 to 4 mg, 2.4 to 4 mg, 2.5 to 4 mg,
2,6-4 mg, 2,7-4 mg, 2,8-4 mg, 2,9-4 mg vagy 3-4 mg.2.6-4 mg, 2.7-4 mg, 2.8-4 mg, 2.9-4 mg or 3-4 mg.
A 4 mg és 8 mg határokkal jellemzett tartomány például a következő mennyiségeket foglalja magában: 4,1-8 mg, 4,2-8 mg, 4,3-8 mg, 4,4-8 mg, 4,5-8 mg,For example, the range of 4 mg to 8 mg ranges from 4.1 to 8 mg, 4.2 to 8 mg, 4.3 to 8 mg, 4.4 to 8 mg, 4.5 to 8 mg .
4,6-8 mg, 4,7-8 mg, 4,8-8 mg, 4,9-8 mg, 5-8 mg,4.6-8 mg, 4.7-8 mg, 4.8-8 mg, 4.9-8 mg, 5-8 mg,
6-8 mg vagy 7-8 mg.6-8 mg or 7-8 mg.
A fentiekben megadott dózistartományokban a találmány szerinti készítmények vagy eljárások esetén káros toxikológiai hatásokat nem tapasztaltunk.Within the dosage ranges given above, no adverse toxicological effects were observed with the compositions or methods of the invention.
Az alábbi példa a találmány illusztrálására szolgál. A példa a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozza.The following example is intended to illustrate the invention. This example is not intended to limit the scope or scope of the invention.
PéldaExample
Ebben a vizsgálatban a külön-külön, illetve együtt beadott (I) vegyület és metformin (M) farmakokinetikáját értékeltük. Tizenhat 22-55 éves önként jelentkező férfi négy napon keresztül 12 óránként orálisan 2 mg (I) vegyületet, 500 mg metformint vagy az előbbieknek megfelelő kombinációt kapott. A 4. napon levett plazmát a (I) vegyület és metformin koncentrációira nézve vizsgáltuk. Az (I) vegyület és a metformin orális dózisai biztonságosak, valamint önmagukban, illetve kombinációban egyaránt jól tolerálhatóak voltak. Hipoglikémia nem fordult elő, és az együttes beadás nem eredményezte a vér tejsav-koncentrációjának a növekedését sem.In this study, the pharmacokinetics of compound (I) and metformin (M) administered alone or in combination were evaluated. Sixteen volunteers aged 22 to 55 years received orally 2 mg of compound (I), 500 mg of metformin, or a combination thereof, every 12 hours for four days. Plasma taken on day 4 was assayed for compound (I) and metformin concentrations. Oral doses of Compound (I) and metformin were safe and well tolerated on their own or in combination. Hypoglycaemia did not occur and co-administration did not result in increased lactic acid in the blood.
kombinációban=(l) vegyület+metformin együttes beadása.in combination = co-administration of compound (l) + metformin.
Az (I) vegyület és a metformin együttes beadása egyik hatóanyag egyensúlyi farmakokinetikáját (görbe alatti terület, 0-12 óra, a koncentráció helye az idővel 45 szemben [AUC (0-12)], maximális koncentráció (Cmax.)· a maximális koncentráció eléréséhez szükséges idő (Tmax) vagy fél-idő (T1/2)] sem rontotta. Mivel a metformin plazmakoncentrációi változatlanok maradtak, az (I) vegyülettel történő együttes beadás nem nő- 50 véli a metformin koncentrációfüggő toxicitását.Steady state pharmacokinetics of the active compound and the co-administration of metformin (I), (area under the curve, 0-12 hours, location of concentration with time against 45 [AUC (0-12)], maximum concentration (Cmax). · Maximum concentration The time to reach (T max ) or half-life (T 1/2 )] was not adversely affected, since the plasma concentrations of metformin remained unchanged, the concomitant administration of compound (I) did not increase the concentration-dependent toxicity of metformin.
Az (I) vegyület készítményeiPreparations of Compound (I)
A) Koncentrátum előállításaA. Concentrate Preparation
A laktóz-monohidrát körülbelül kétharmadát megfe- 55 lelő szitán szitáljuk, majd összekeverjük az (I) vegyület megőrölt maleátsójával. Alkalmas szitán átszitáljuk a nátrium-keményítő-glikolátot, a (hidroxi-propil-metilcellulózt, a mikrokristályos cellulózt és a laktóz maradékát, majd a keveréket hozzáadjuk az előbbi keverék- 60 hez. Folytatjuk az anyagok összekeverését, majd az így nyert keveréket desztillált vízzel nedvesen granuláljuk. A nedves granulákat szitáljuk, fluid ágyas szárítón szárítjuk, ezt követően a megszárított granulákat egy újabb szitán juttatjuk át, végül pedig homogenizáljuk.About two-thirds of the lactose monohydrate is sieved through a suitable sieve and then mixed with the ground maleate salt of compound (I). Sodium starch glycolate, hydroxypropylmethylcellulose, microcrystalline cellulose and the remainder of the lactose are sieved through a suitable sieve, and the mixture is then added to the former 60. The mixture is then mixed with distilled water. The wet granules are sieved, dried on a fluid bed dryer, then the dried granules are passed through a second sieve and finally homogenized.
Szemcsés koncentrátum tömegszázalékos összetételeWeight percent composition of granular concentrate
HU 226 960 Β1HU 226 960 Β1
Táblázat (folytatás)Table (continued)
*: az eljárás során eltávolítva.*: removed during the process.
B) A koncentrátum tablettákká formálásaB) Conversion of the concentrate into tablets
Az 1. példa szerinti granulákat egy dobkeverőbe helyezzük. A laktóz hozzávetőleg kétharmadát szitáljuk és bemérjük a keverőbe. A mikrokristályos cellulózt, a nátrium-keményítő-glikolátot, a magnézium-sztearátot és a maradék laktózt szitáljuk, ezt követően bemérjük a keverőbe, majd a keveréket összekeverjük. Az így nyert keveréket egy körforgó tablettázógépen az 1, 2 és 4 mg hatóanyag-tartalmú tabletták esetén egyenként 150 mg tömegű, a 8 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták esetén pedig egyenként 300 mg tömegű tablettákká préseljük.The granules of Example 1 were placed in a drum mixer. Approximately two thirds of the lactose is sieved and weighed into the mixer. Microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, magnesium stearate and residual lactose are sieved, then weighed into the blender and blended. The resulting mixture is compressed on a rotary tabletting machine to 150 mg each for tablets containing 1, 2 and 4 mg, and 300 mg each for tablets containing 8 mg of active ingredient.
A tablettamagokat ezt követően átjuttatjuk egy meleg (körülbelül 65 °C hőmérsékletű) levegővel előmelegített tablettabevonó gépbe, majd a tablettákat 2,0-3,5%-os tömegnövekedésig filmbevonattal látjuk el.The tablet cores are then transferred to a hot air (about 65 ° C) pre-heated tablet coating machine, and the tablets are film-coated to a weight increase of 2.0 to 3.5%.
SZABADALMI IGÉNYPONTOKPATENT CLAIMS
Claims (15)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9712857.3A GB9712857D0 (en) | 1997-06-18 | 1997-06-18 | Novel method of treatment |
| GBGB9806706.9A GB9806706D0 (en) | 1998-03-27 | 1998-03-27 | Novel method |
| PCT/EP1998/003690 WO1998057634A1 (en) | 1997-06-18 | 1998-06-15 | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0002668A2 HUP0002668A2 (en) | 2000-12-28 |
| HUP0002668A3 HUP0002668A3 (en) | 2001-12-28 |
| HU226960B1 true HU226960B1 (en) | 2010-03-29 |
Family
ID=10829472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0002668A HU226960B1 (en) | 1997-06-18 | 1998-06-15 | Combination of a dioxothiazolidine and metformin, and pharmaceutical compositions containing the same for the treatment of diabetes |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| GB (1) | GB9806706D0 (en) |
| HU (1) | HU226960B1 (en) |
-
1998
- 1998-03-27 GB GBGB9806706.9A patent/GB9806706D0/en not_active Ceased
- 1998-06-15 HU HU0002668A patent/HU226960B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0002668A2 (en) | 2000-12-28 |
| HUP0002668A3 (en) | 2001-12-28 |
| GB9806706D0 (en) | 1998-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100666591B1 (en) | Treatment of Diabetes with Thiazolidinedione and Metformin | |
| US20030109553A1 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin | |
| BG64785B1 (en) | Combination of thiazolidinedione, means increasing the insulin secretion and biguanide, pharmaceutical composition and usage thereof | |
| KR20010013843A (en) | Treatment of Diabetes with Rosiglitazone and Insulin | |
| CA2294385C (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea | |
| NZ501345A (en) | Treatment of diabetes mellitus with 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2- pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione (2-12 mg) and an alpha-glucosidase inhibitor antihyperglycemic agent | |
| HU226960B1 (en) | Combination of a dioxothiazolidine and metformin, and pharmaceutical compositions containing the same for the treatment of diabetes | |
| AU778947B2 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin | |
| MXPA99012078A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin | |
| US20030073645A1 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor | |
| NZ515554A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin | |
| MXPA99012065A (en) | Treatment of diabetes with rosiglitazone and insulin | |
| MXPA99012098A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor | |
| NZ518076A (en) | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2- pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione (BRL49653) for treating non-insulin dependent diabetes (NIDDM) | |
| CA2549864A1 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin | |
| UA68352C2 (en) | Method for treatment of diabetes mellitus with thiazolidin and metformin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |