DE69937898T2 - Arzneimittelzusammensetzung zur modifizierten Freisetzung eines Insulin-Senlibilisators - Google Patents

Arzneimittelzusammensetzung zur modifizierten Freisetzung eines Insulin-Senlibilisators Download PDF

Info

Publication number
DE69937898T2
DE69937898T2 DE69937898T DE69937898T DE69937898T2 DE 69937898 T2 DE69937898 T2 DE 69937898T2 DE 69937898 T DE69937898 T DE 69937898T DE 69937898 T DE69937898 T DE 69937898T DE 69937898 T2 DE69937898 T2 DE 69937898T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
methyl
composition
pyridyl
ethoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69937898T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69937898D1 (de
Inventor
Robert King of Prussia Glinecke
Susan Marie SmithKline B Collegeville Milosovich
William King of Prussia Muldoon
Vincenzo SmithKline B Harlow Re
Joseph King of Prussia Sauer
Janet Louise SmithKline B Harlow Skinner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9824870.1A external-priority patent/GB9824870D0/en
Priority claimed from GBGB9912189.9A external-priority patent/GB9912189D0/en
Application filed by SmithKline Beecham Ltd, SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE69937898D1 publication Critical patent/DE69937898D1/de
Publication of DE69937898T2 publication Critical patent/DE69937898T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Description

  • Diese Erfindung betrifft eine neue Zusammensetzung, insbesondere eine Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung und ihre Verwendung in der Medizin, besonders ihre Verwendung zur Behandlung von Diabetes mellitus, vorzugsweise Diabetes Typ 2, und Beschwerden, die mit Diabetes mellitus verbunden sind.
  • Die Europäische Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nummer 0306228 betrifft bestimmte Thiazolidindion-Derivate, von denen offenbart ist, dass sie antihyperglykämische und hypolipidämische Wirksamkeit aufweisen. Ein besonderes in EP 0306228 offenbartes Thiazolidindion ist 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (hier nachstehend 'Verbindung (I)'). WO 94/05659 offenbart bestimmte Salze der Verbindung (I) einschließlich des Maleatsalzes in Beispiel 1 davon.
  • Verbindung (I) ist ein Beispiel einer Klasse antihyperglykämischer Mittel, die als 'Insulin-Sensibilisatoren' bekannt sind. Insbesondere ist Verbindung (I) ein Thiazolidindion-Insulin-Sensibilisator.
  • Die Europäischen Patentanmeldungen Veröffentlichungs-Nummern: 0008203 , 0139421 , 0032128 , 0428312 , 0489663 , 0155845 , 0257781 , 0208420 , 0177353 , 0319189 , 0332331 , 0332332 , 0528734 , 0508740 ; die Internationalen Patent-Anmeldungen Veröffentlichungs-Nummern 92/18501 , 93/02079 , 93/22445 und die Patente der Vereinigten Staaten Nummern 5104888 und 5478852 offenbaren auch bestimmte Thiazolidindion-Insulin-Sensibilisatoren.
  • Eine andere Reihe von Verbindungen, von denen allgemein anerkannt wird, dass sie Insulin-Sensibilisator-Wirksamkeit aufweisen, sind diejenigen, die durch die Verbindungen, die in den Internationalen Patent-Anmeldungen Veröffentlichungs-Nummern WO 93/21166 und WO 94/01420 offenbart sind, typisiert werden. Diese Verbindungen werden hier als 'acyclische Insulin-Sensibilisatoren' bezeichnet. Andere Beispiele acyclischer Insulin- Sensibilisatoren sind diejenigen, die in dem Patent der Vereinigten Staaten Nummer 5232945 und den Internationalen Patent-Anmeldungen Veröffentlichungs-Nummern WO 92/03425 und WO 91/19702 offenbart sind.
  • Beispiele anderer Insulin-Sensibilisatoren sind diejenigen, die in der Europäischen Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nummer 0533933 , der Japanischen Patent-Anmeldung Veröffentlichungs-Nummer 05271204 und dem Patent der Vereinigten Staaten Nummer 5264451 offenbart ist.
  • Die vorstehend erwähnten Veröffentlichungen sind hier durch Bezugnahme aufgenommen.
  • Es wird jetzt angegeben, dass eine bestimmte Arzneimittelzusammensetzung mit modifizierter Freisetzung, die Verbindung (I) enthält, die Verabreichung einer einzigen täglichen Dosis erlaubt, um eine anhaltende vorteilhafte und günstige Wirkung auf die glykämische Kontrolle mit minimalen erwarteten nachteiligen Nebenwirkungen aufrechtzuerhalten. Deshalb wird erwartet, dass solch eine Formulierung zur Behandlung von Diabetes mellitus, insbesondere Diabetes Typ 2 und Beschwerden, die mit Diabetes mellitus verbunden sind, besonders nützlich ist.
  • Folglich stellt die Erfindung eine Arzneimittelzusammensetzung, die zur einmal täglichen Verabreichung geeignet ist, bereit, wobei die Zusammensetzung:
    • a) 2 mg bis 12 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters oder Solvats davon; und
    • b) einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst;
    wobei die Zusammensetzung eine mehrschichtige Tablette ist, die aufgebaut ist, um eine Kombination von nicht-modifizierter und verlängerter Freisetzung von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters oder Solvats davon, bereitzustellen, wobei die verlängerte Freisetzung durch eine Matrix zur verlängerten Freisetzung, die aus sich zersetzenden, sich nicht zersetzenden und zerfallenden Matrizen ausgewählt ist, bereitgestellt wird.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer wie vorstehend beschriebenen Arzneimittelzusammensetzung bereit, wobei das Verfahren das Formulieren des 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dions, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters oder Solvats davon, und des pharmazeutisch verträglichen Trägers derart umfasst, dass eine Kombination von nicht-modifizierter und verlängerter Freisetzung des 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dions, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters oder Solvats davon, ermöglicht wird.
  • Die verlängerte Freisetzung kann eine wirksame Freisetzung des Wirkstoffs über eine Zeitspanne von bis zu 26 Stunden, typischerweise im Bereich von 4 bis 24 Stunden bereitstellen.
  • Die verlängerte Freisetzung wird geeigneterweise durch Verwendung einer Tablettenformulierung mit sich nicht zersetzender Matrix, zum Beispiel durch Aufnehmen von Eudragit RS in die Tablette, erhalten. Alternative Tablettenformulierungen mit sich nicht zersetzender Matrix werden durch Aufnehmen von Methacrylaten, Celluloseacetaten, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, insbesondere Eudragit L und RL, Carbopol 971P und HPMCP-HP-55S in die Tablette bereitgestellt.
  • Die verlängerte Freisetzung wird weiter durch Verwendung einer Tablettenformulierung mit sich zersetzender Matrix, zum Beispiel durch Aufnehmen von Methacrylaten, Methylcellulose, insbesondere Eudragit L und Methocel K4M in die Tablette, erhalten.
  • Die verlängerte Freisetzung kann auch durch Verwendung einer mehrschichtigen Tablette, wo der wirksame Bestandteil in jede Schicht unterschiedlich formuliert wird, erreicht werden.
  • Beispiele von nicht-modifizierter und verlängerter Freisetzung des Wirkstoffs schließen nicht-modifizierte Freisetzung von 2 mg Verbindung (I) und verlängerte Freisetzung von 8 mg Verbindung (I) über einen Zeitraum von 12 Stunden oder nicht-modifizierte Freisetzung von, 2 mg Verbindung (I) und verlängerte Freisetzung von 6 mg Verbindung (I) über einen Zeitraum von 12 Stunden oder nicht-modifizierte Freisetzung von 1 mg Verbindung (I) und verlängerte Freisetzung von 7 mg Verbindung (I) über einen Zeitraum von 18 Stunden ein.
  • Solch kontrollierte Freisetzung wird durch Verwendung einer mehrschichtigen Tablette erreicht.
  • Geeigneterweise umfasst die Zusammensetzung 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 mg Verbindung (I).
    Insbesondere umfasst die Zusammensetzung 2 bis 4, 4 bis 8 oder 8 bis 12 mg Verbindung (I).
    Insbesondere umfasst die Zusammensetzung 2 bis 4 mg Verbindung (I).
    Insbesondere umfasst die Zusammensetzung 4 bis 8 mg Verbindung (I).
    Insbesondere umfasst die Zusammensetzung 8 bis 12 mg Verbindung (I).
    Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung 2 mg Verbindung (I).
    Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung 4 mg Verbindung (I).
    Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung 8 mg Verbindung (I).
  • Verbindung (I) wird in einer pharmazeutisch verträglichen Form einschließlich pharmazeutisch verträglicher Derivate, wie pharmazeutisch verträglicher Salze, Ester und Solvate davon, soweit angemessen, verabreicht.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Formen der Verbindung (I) schließen diejenigen, die in EP 0306228 und WO 94/05659 beschrieben sind, besonders pharmazeutisch verträgliche Salzformen ein. Ein bevorzugtes pharmazeutisch verträgliches Salz ist ein Maleat.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche solvatisierte Formen der Verbindung (I) schließen diejenigen, die in EP 0306228 und WO 94/05659 beschrieben sind, insbesondere Hydrate ein.
  • Verbindung (I) kann in einer von mehreren tautomeren Formen vorliegen, von denen alle von der Erfindung entweder als einzelne tautomere Formen oder als Gemische davon umfasst werden. Verbindung (I) enthält ein chirales Kohlenstoffatom und kann daher in zwei stereoisomeren Formen vorliegen; diese isomeren Formen werden, ob als einzelne Isomere oder als Gemische von Isomeren, wobei Racemate eingeschlossen sind, von der Erfindung umfasst.
  • Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon kann unter Verwendung bekannter Verfahren, zum Beispiel derjenigen, die in EP 0306228 und WO 94/05659 offenbart sind, hergestellt werden.
  • Wenn er hier verwendet wird, schließt der Begriff 'Beschwerden, die mit Diabetes verbunden sind' diejenigen Beschwerden, die mit dem prädiabetischen Zustand verbunden sind, Beschwerden, die mit Diabetes mellitus selbst verbunden sind, und Komplikationen, die mit Diabetes mellitus verbunden sind, ein.
  • Wenn er hier verwendet wird, schließt der Begriff 'Beschwerden, die mit dem prädiabetischen Zustand verbunden sind' Beschwerden, wie Insulinresistenz, einschließlich angeborener Insulinresistenz, beeinträchtigte Glucosetoleranz und Hyperinsulinämie, ein.
  • 'Beschwerden, die mit Diabetes mellitus selbst verbunden sind' schließen Hyperglykämie, Insulinresistenz, einschließlich erworbener Insulinresistenz, und Fettleibigkeit ein. Weitere Beschwerden, die mit Diabetes mellitus selbst verbunden sind, schließen Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankung, besonders Atherosklerose und Beschwerden, die mit Insulinresistenz verbunden sind, ein. Beschwerden, die mit Insulinresistenz verbunden sind, schließen das Syndrom der polyzystischen Ovarien und steroidinduzierte Insulinresistenz und Schwangerschafts-Diabetes ein.
  • 'Komplikationen, die mit Diabetes mellitus verbunden sind' schließt Nierenkrankheit, besonders Nierenkrankheit, die mit Diabetes Typ 2 verbunden ist, Neuropathie und Retinopathie ein.
  • Nierenkrankheiten, die mit Diabetes Typ 2 verbunden sind, schließen Nephropathie, Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, nephrotisches Syndrom, hypertensive Nephrosklerose und Nierenkrankheit im Endstadium ein.
  • Wie er hier verwendet wird, umfasst der Begriff 'pharmazeutisch verträglich' sowohl menschliche als auch tiermedizinische Verwendung: zum Beispiel umfasst der Begriff 'pharmazeutisch verträglich' eine tiermedizinisch verträgliche Verbindung.
  • Zur Vermeidung von Zweifeln, wenn hier auf skalare Mengen einschließlich mg-Mengen der Verbindung (I) in einer pharmazeutisch verträglichen Form Bezug genommen wird, bezieht sich die genannte skalare Menge auf Verbindung (I) an sich: Zum Beispiel ist 2 mg Verbindung (I) in Form des Maleatsalzes die Menge Maleatsalz, die 2 mg Verbindung (I) enthält.
  • Diabetes mellitus ist vorzugsweise Diabetes Typ 2.
  • Die glykämische Kontrolle kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren charakterisiert werden, zum Beispiel durch Messung eines typischerweise verwendeten Indexes der glykämischen Kontrolle, wie nüchterner Plasmaglukose oder glykosylierten Hämoglobins (Hb Alc). Solche Indizes werden unter Verwendung einer Standardmethodik bestimmt, zum Beispiel derjenigen, die in A. Tuescher, P. Richterich, Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 und 390 und P. Frank, 'Monitoring the Diabetic Patient with Glycosolated Hemoglobin Measurements', Clinical Products 1988 beschrieben ist.
  • Vorzugsweise wird die Behandlung unter Verwendung der Erfindung relativ zur nicht-modifizierten Freisetzung der einzelnen Mittel eine Verbesserung in den Spiegeln von Endprodukten der fortgeschrittenen Glykosylierung (AGEs = Advanced Glycosylation End Products), Leptin und Serumlipiden, einschließlich Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin, einschließlich Verbesserungen in den Verhältnissen davon, insbesondere eine Verbesserung in Serumlipiden, einschließlich Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin, einschließlich Verbesserungen in den Verhältnissen davon, bewirken.
  • Die Zusammensetzungen werden zur oralen Verabreichung angepasst.
  • Die Zusammensetzungen werden formuliert, um die modifizierte Freisetzung des Wirkstoffs gemäß den entsprechenden Verfahren bereitzustellen, die in 'Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems', Herausgeber Joe R. Robinson, Band 7, veröffentlicht von Marcel Dekker unter dem Titel 'Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Controlled Drug Delivery', 2. Auflage, herausgegeben von Joe Robinson und Vince Lee, Marcel Dekker, 1987 und 'Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract', Herausgeber: J. G. Hardy, S. S. Davis und C. G. Wilson auch unter Bezugnahme auf Texte, wie die Britischen und US-Pharmakopöen, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (zum Beispiel siehe die 31. Auflage, Seite 341 und darin zitierte Seiten) und Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books) offenbart sind.
  • Die Tablette kann nach Bedarf herkömmliche Excipientien, wie Bindemittel, Füllstoffe, Schmiermittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Netzmittel enthalten.
  • Beispiele der Bindemittel schließen Gummi arabicum, Alginsäure, Carboxymethylcellulosecalcium, Carboxymethylcellulosenatrium, Dextrate, Dextrin, Dextrose, Ethylcellulose, Gelatine, flüssige Glukose, Guargummi, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Magnesiumaluminiumsilicat, Maltodextrin, Methylcellulose, Polymethacrylate, Polyvinylpyrrolidon, vorgelierte Stärke, Natriumalginat, Sorbit, Stärke, Sirup und Tragant ein.
  • Beispiele der Füllstoffe schließen Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Calciumsulfat, Carboxymethylcellulosecalcium, Carboxymethylcellulosenatrium, pressbaren Zucker, Puderzucker, Dextrate, Dextrin, Dextrose, zweibasiges Calciumphosphatdihydrat, zweibasiges Calciumphosphat, Fructose, Glycerylpalmitostearat, Glycin, gehärtetes Pflanzenöl Typ 1, Kaolin, Lactose, Maisstärke, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Mannit, mikrokristalline Cellulose, Polymethacrylate, Kaliumchlorid, Cellulosepulver, vorgelierte Stärke, Natriumchlorid, Sorbit, Stärke, Saccharose, Zuckerkugeln, Talk, dreibasiges Calciumphosphat und Xylit ein.
  • Beispiele der Schmiermittel schließen Calciumstearat, Glycerylmonostearat, Glycerylpalmitostearat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Natriumbenzoat, Natriumchlorid, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäure, Natriumstearylfumarat, Talk und Zinkstearat ein.
  • Beispiele der Gleitmittel schließen kolloidales Siliciumdioxid, Cellulosepulver, Magnesiumtrisilicat, Siliciumdioxid und Talk ein.
  • Beispiele der Sprengmittel schließen Alginsäure, Carboxymethylcellulosecalcium, Carboxymethylcellulosenatrium, kolloidales Siliciumdioxid, Croscarmellosenatrium, Crospovidon, Guargummi, Magnesiumaluminiumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polacrilinkalium, vorgelierte Stärke, Natriumalginat, Natriumlaurylsulfat und Natriumstärkeglycolat ein.
  • Ein Beispiel eines pharmazeutisch verträglichen Netzmittels ist Natriumlaurylsulfat.
  • Wie erforderlich können die festen oralen Zusammensetzungen durch herkömmliche Misch-, Füll- oder Tablettierungsverfahren hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können verwendet werden, um den Wirkstoff unter Verwendung großer Mengen an Füllstoffen überall in diesen Zusammensetzungen zu verteilen. Solche Vorgänge sind natürlich im Fachgebiet üblich. Die Tabletten können gemäß Verfahren, die in der normalen pharmazeutischen Praxis gut bekannt sind, beschichtet werden.
  • Die Zusammensetzungen können, falls gewünscht, in Form einer Packung, begleitet von geschriebenen oder gedruckten Anwendungsvorschriften, vorliegen.
  • Für die Zusammensetzungen der Erfindung werden in den vorstehend erwähnten Dosierungsbereichen keine nachteiligen toxikologischen Wirkungen erwartet.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1, Verlängerte Freisetzung durch Verwendung einer Matrixtablette
  • Eine Matrixtablette wird durch Tablettieren des folgenden Gemischs gebildet:
    mg/Tablette
    Verbindung (I) 8 (pfb)
    Eudragit L100-55 150
    Lactosemonohydrat 50
    Eudragit RS-Pulver auf 500
  • Beispiel 2, Verlängerte Freisetzung durch Verwendung einer Matrixtablette mit gemischtem Eudragit
  • Eine Matrixtablette wird durch Tablettieren des folgenden Gemischs gebildet:
    mg/Tablette
    Verbindung (I) 8 (pfb)
    Eudragit L100-55 74
    Eudragit RS-Pulver 18,5
    Kolloidales Siliciumdioxid 0,6
    Magnesiumstearat 1,5
    Lactosemonohydrat auf 150
  • Beispiel 3, Verlängerte Freisetzung durch Verwendung einer Matrixtablette mit gemischtem Carbopol
  • Eine Matrixtablette wird durch Tablettieren des folgenden Gemischs gebildet:
    mg/Tablette
    Verbindung (I) 8 (pfb)
    Wasserfreies zweibasiges Calciumphosphat 35,7
    Carbopol 971P 22,5
    Carbopol 974P 7,5
    Talk 0,75
    Lactosemonohydrat auf 150

Claims (5)

  1. Arzneimittelzusammensetzung, geeignet zur einmal täglichen Verabreichung, wobei die Zusammensetzung umfasst: a) 2 mg bis 12 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters oder Solvats davon; und b) einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür; wobei die Zusammensetzung eine mehrschichtige Tablette ist, die aufgebaut ist, um eine Kombination von nicht-modifizierter und verlängerter Freisetzung von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters oder Solvats davon, bereitzustellen, wobei die verlängerte Freisetzung durch eine Matrix zur verlängerten Freisetzung, ausgewählt aus sich zersetzenden, sich nicht zersetzenden und zerfallenden Matrices, bereitgestellt wird.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Tablettenformierung mit sich zersetzender Matrix durch Aufnehmen von Methacrylaten, Methylcellulose und Methocel K4M in die Matrix bereitgestellt wird.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Tablettenformulierung mit sich nicht zersetzender Matrix durch Aufnehmen von Eudragit RS, Methacrylaten, Celluloseacetaten, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Carbopol 971P oder HPMCP-HP-55S in die Matrix bereitgestellt wird.
  4. Zusammensetzung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion in Form eines Maleatsalzes vorliegt.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Verfahren das Formulieren von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters oder Solvats davon, und des pharmazeutisch verträglichen Trägers derart umfasst, dass eine Kombination von nicht-modifizierter und verlängerter Freisetzung von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters oder Solvats davon, ermöglicht wird.
DE69937898T 1998-11-12 1999-11-12 Arzneimittelzusammensetzung zur modifizierten Freisetzung eines Insulin-Senlibilisators Expired - Lifetime DE69937898T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9824870 1998-11-12
GBGB9824870.1A GB9824870D0 (en) 1998-11-12 1998-11-12 Novel composition and use
GB9912189 1999-05-25
GBGB9912189.9A GB9912189D0 (en) 1999-05-25 1999-05-25 Novel composition and use
PCT/EP1999/009031 WO2000028990A1 (en) 1998-11-12 1999-11-12 Pharmaceutical composition for modified release insulin sensitiser

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69937898D1 DE69937898D1 (de) 2008-02-14
DE69937898T2 true DE69937898T2 (de) 2009-01-02

Family

ID=26314667

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69937898T Expired - Lifetime DE69937898T2 (de) 1998-11-12 1999-11-12 Arzneimittelzusammensetzung zur modifizierten Freisetzung eines Insulin-Senlibilisators

Country Status (39)

Country Link
EP (3) EP1917962A1 (de)
JP (1) JP2002529505A (de)
KR (2) KR100732599B1 (de)
CN (1) CN1289081C (de)
AP (2) AP2008004490A0 (de)
AR (2) AR023700A1 (de)
AT (1) ATE382352T1 (de)
AU (1) AU768578B2 (de)
BG (2) BG65444B1 (de)
BR (1) BR9915215A (de)
CA (1) CA2350659C (de)
CO (1) CO5190673A1 (de)
CY (1) CY1107909T1 (de)
CZ (1) CZ20011628A3 (de)
DE (1) DE69937898T2 (de)
DK (1) DK1128827T3 (de)
DZ (1) DZ2937A1 (de)
EA (3) EA200702648A1 (de)
EG (2) EG24463A (de)
ES (1) ES2299269T3 (de)
HK (1) HK1040909B (de)
HR (2) HRP20010342B1 (de)
HU (1) HUP0104307A3 (de)
ID (1) ID29344A (de)
IL (2) IL143003A0 (de)
MY (1) MY135973A (de)
NO (1) NO20012351L (de)
NZ (2) NZ526440A (de)
OA (1) OA11676A (de)
PE (1) PE20001428A1 (de)
PL (1) PL198717B1 (de)
PT (1) PT1128827E (de)
RS (1) RS50208B (de)
SI (1) SI1128827T1 (de)
SK (1) SK286937B6 (de)
TR (2) TR200101337T2 (de)
TW (2) TWI246920B (de)
UY (2) UY25798A1 (de)
WO (1) WO2000028990A1 (de)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6099862A (en) * 1998-08-31 2000-08-08 Andrx Corporation Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea
MY125516A (en) 1999-11-16 2006-08-30 Smithkline Beecham Plc Novel composition based on thiazolidinedione and metformin and use
AU783099B2 (en) * 2000-01-07 2005-09-22 Rohm Gmbh & Co. Kg Selective activation of a TH1 or TH2 lymphocyte regulated immune response
ATE380022T1 (de) * 2001-01-31 2007-12-15 Evonik Roehm Gmbh Multipartikuläre arzneiform, enthaltend mindestens zwei unterschiedlich überzogene pelletformen
ES2259736T3 (es) * 2001-12-21 2006-10-16 Smithkline Beecham Corporation Regimen de dosificacion para activadores de ppar-gamma-.
PE20030800A1 (es) * 2002-02-12 2003-10-31 Glaxo Group Ltd Forma de dosificacion oral de liberacion controlada
AU2003281181A1 (en) * 2002-07-11 2004-02-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing coated preparation
US7018658B2 (en) * 2002-11-14 2006-03-28 Synthon Bv Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
CA2514879C (en) 2003-01-03 2014-09-16 Shire Laboratories Inc. Two or more enteric materials to regulate drug release
KR101114808B1 (ko) 2003-01-29 2012-02-15 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 피복 제제의 제조법
ES2241478B1 (es) * 2004-02-13 2006-11-16 Lacer S.A. Preparacion farmaceutica para la liberacion sostenida de un principio farmaceuticamente activo.
FI20060501L (fi) * 2006-05-22 2007-11-23 Biohit Oyj Koostumus ja menetelmä asetaldehydin sitomiseksi vatsassa
EP2731593A4 (de) * 2011-07-14 2015-07-01 Able Cerebral Llc Zusammensetzung, vorrichtung und verfahren zur verzögerten und nachhaltigen freisetzung von gehirnstrommolekülen
CA2936741C (en) 2014-10-31 2018-11-06 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS5697277A (en) 1980-01-07 1981-08-05 Takeda Chem Ind Ltd Thiazolidine derivative
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US4582839A (en) 1984-03-21 1986-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2,4-thiazolidinediones
CN1003445B (zh) 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
DK173350B1 (da) 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
JPH06779B2 (ja) 1985-06-10 1994-01-05 武田薬品工業株式会社 チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
US4812570A (en) 1986-07-24 1989-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing thiazolidinedione derivatives
EP0842925A1 (de) * 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituierte Thiazolidindionderivate
US4791125A (en) 1987-12-02 1988-12-13 Pfizer Inc. Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents
MX15171A (es) 1988-03-08 1993-05-01 Pfizer Derivados de tiazolidinodiona hipoglicemicos
WO1989008650A1 (en) 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
WO1991007107A1 (en) 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
KR930701436A (ko) 1990-07-03 1993-06-11 오노다 마사아이 비스헤테로환 화합물
HUT70153A (en) 1990-08-23 1995-09-28 Pfizer Hypoglycemic hydroxyurea derivatives
JPH04210683A (ja) 1990-12-06 1992-07-31 Terumo Corp チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬
HUT68370A (en) 1991-04-11 1995-06-28 Takeda Chemical Industries Ltd Thiazolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production
US5183823A (en) 1991-04-11 1993-02-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents
US5502078A (en) * 1991-05-28 1996-03-26 Zeneca Limited Chemical compounds
TW222626B (de) 1991-07-22 1994-04-21 Pfizer
FR2680512B1 (fr) 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH05271204A (ja) 1992-03-26 1993-10-19 Japan Tobacco Inc 新規なトリアジン誘導体
US5264451A (en) 1992-04-07 1993-11-23 American Home Products Corporation Process for treating hyperglycemia using trifluoromethyl substituted 3H-pyrazol-3-ones
JPH07505647A (ja) 1992-04-10 1995-06-22 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 複素環化合物および２型糖尿病の治療におけるそれらの使用
WO1993022445A1 (en) 1992-05-05 1993-11-11 The Upjohn Company A process for producing pioglitazone metabolite
NZ253742A (en) 1992-07-03 1997-06-24 Smithkline Beecham Plc Heterocyclylaminoalkoxy substituted phenyl derivatives and pharmaceutical compositions
US5326770A (en) * 1992-07-17 1994-07-05 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Monoamine oxidase-B (MAO-B) inhibitory 5-substituted 2,4-thiazolidinediones useful in treating memory disorders of mammals
US5232945A (en) 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5478852C1 (en) 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
DE4432757A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Metformin und Verfahren zu deren Herstellung
TW438587B (en) * 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
US5840332A (en) * 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
US5952509A (en) * 1996-06-27 1999-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of benzaldehyde compounds
JP3256841B2 (ja) * 1996-06-27 2002-02-18 武田薬品工業株式会社 ベンズアルデヒド化合物の製造法
GB9619757D0 (en) * 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
AU6576398A (en) * 1997-03-24 1998-10-20 Galderma Research & Development, S.N.C. Retinoid related molecules for the treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus

Also Published As

Publication number Publication date
IL183972A0 (en) 2007-10-31
HRP20010342B1 (en) 2008-04-30
CO5190673A1 (es) 2002-08-29
TR200503846T2 (tr) 2007-01-22
EA200100540A1 (ru) 2001-10-22
SI1128827T1 (sl) 2008-06-30
CA2350659C (en) 2009-06-09
BG65444B1 (bg) 2008-08-29
EP1128827B1 (de) 2008-01-02
RS50208B (sr) 2009-07-15
HK1040909B (zh) 2008-08-01
KR20010073229A (ko) 2001-07-31
AP1901A (en) 2008-10-24
CA2350659A1 (en) 2000-05-25
UY25800A1 (es) 2000-08-21
EA200702648A1 (ru) 2008-10-30
KR100732599B1 (ko) 2007-06-27
TWI246920B (en) 2006-01-11
AP2008004490A0 (en) 2008-06-30
CY1107909T1 (el) 2013-09-04
AR023699A1 (es) 2002-09-04
JP2002529505A (ja) 2002-09-10
HUP0104307A2 (hu) 2002-07-29
EP1128827A1 (de) 2001-09-05
EA007608B1 (ru) 2006-12-29
NO20012351L (no) 2001-07-04
CN1333683A (zh) 2002-01-30
BR9915215A (pt) 2001-07-31
BG105570A (en) 2002-02-28
ID29344A (id) 2001-08-23
EG24463A (en) 2009-07-16
BG109893A (bg) 2008-11-28
NZ511611A (en) 2003-10-31
MY135973A (en) 2008-07-31
KR20060097140A (ko) 2006-09-13
PE20001428A1 (es) 2001-02-08
PL198717B1 (pl) 2008-07-31
DK1128827T3 (da) 2008-04-28
DZ2937A1 (fr) 2004-03-15
AU768578B2 (en) 2003-12-18
CN1289081C (zh) 2006-12-13
ES2299269T3 (es) 2008-05-16
TR200101337T2 (tr) 2001-11-21
EA200601144A1 (ru) 2007-02-27
TWI257305B (en) 2006-07-01
YU36401A (sh) 2004-05-12
HUP0104307A3 (en) 2003-12-29
EG22344A (en) 2002-12-31
SK6432001A3 (en) 2001-12-03
EP1815855A1 (de) 2007-08-08
IL143003A0 (en) 2002-04-21
CZ20011628A3 (cs) 2001-12-12
UY25798A1 (es) 2000-12-29
OA11676A (en) 2005-01-12
PT1128827E (pt) 2008-03-10
WO2000028990A1 (en) 2000-05-25
DE69937898D1 (de) 2008-02-14
HK1040909A1 (en) 2002-06-28
NZ526440A (en) 2005-01-28
HRP20080117A2 (en) 2008-10-31
NO20012351D0 (no) 2001-05-11
AR023700A1 (es) 2002-09-04
ATE382352T1 (de) 2008-01-15
SK286937B6 (sk) 2009-07-06
TW200505436A (en) 2005-02-16
PL348153A1 (en) 2002-05-06
EP1917962A1 (de) 2008-05-07
AU1272900A (en) 2000-06-05
HRP20010342A2 (en) 2002-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1131070B1 (de) Arzneimittel zur gesteuerten freisetzung eines insulin sensibilisators und metformin
DE60019329T2 (de) Neue zusammensetzung auf basis von einem thiazolidindion und metformin und verwendung
DE69837261T2 (de) Behandlung der diabetes mit thiazolidindione und metformin
DE69937898T2 (de) Arzneimittelzusammensetzung zur modifizierten Freisetzung eines Insulin-Senlibilisators
US20080014266A1 (en) Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
US20040091531A1 (en) Novel composition and use
DE69831808T2 (de) Behandlung der diabetes mit thiazolidindione, insulinsekretionförderer und big uanide
US20040102486A1 (en) Novel method of treatment
DE69838066T3 (de) Behandlung der diabetes mit thiazolidindione und sulphonylurea
DE69837089T2 (de) Behandlung der diabetes mit thiazolidindion und sulfonylharnstoff
EP1135128B1 (de) Neue behandlungsmethode
JP2835547B2 (ja) 糖尿病治療剤
US20030109561A1 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
AU2757202A (en) Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
AU2005200704A1 (en) Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
AU2008203540A1 (en) Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
AU2007249132A1 (en) Novel method of treatment
AU2005200702A1 (en) Novel method of treatment
ZA200203865B (en) Novel composition and use.
MXPA99012065A (en) Treatment of diabetes with rosiglitazone and insulin
ZA200103843B (en) Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent.

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition