TWI257305B - Modified release pharmaceutical compositions and the processes for preparing them - Google Patents

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TWI257305B
TWI257305B TW093132308A TW93132308A TWI257305B TW I257305 B TWI257305 B TW I257305B TW 093132308 A TW093132308 A TW 093132308A TW 93132308 A TW93132308 A TW 93132308A TW I257305 B TWI257305 B TW I257305B
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William Muldoon
Susan Marie Milosovich
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1257305 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係”穎組成物，特別是關於改變性釋放組成物 及其於醫藥上的用途，尤其是驗治療糖尿病，宜為第2型糖尿 5 病及伴隨著糖尿病之狀況。 【先前技術】 州專利案專刊〇,3〇6,228號中揭示關於某些嗔唾烧二酮衍 生物為具有抗血糖過高及血脂肪過少的活性。Ep〇3〇6228號中揭 10 示一特別的噻唑烷二酮為5-[4-[2-(N-甲基-N-(2_吡啶基)胺基）乙氧 基]苄基]噻唑烧-2,4-二酮(於下文中為、、化合物⑴〃）。w〇94/〇5659 中揭示某些化合物⑴鹽類包括其實例1之順式丁稀二酸鹽。 化合物(I)為已知於、、胰島素敏化物”抗血糖過高藥劑等級之 例。特別是化合物⑴為噻唑烷二酮胰島素敏化物。 15 歐洲專利案專刊編號：0008203，0139421，0032128， 0428312 ， 0489663 ， 0155845 ， 0257781 ， 0208420 ， 0177353 ， 0319189，0332331，0332332，0528734，0508740 ;國際專利案專 刊編號：92/18501，93/02079，93/22445 及美國專利 5104888 及 5478852號中亦揭示某些噻唑烷二酮胰島素敏化物類。 20 另一系列之化合物一般被公認為具有胰島素敏化物活性者 為彼等揭示於國際專利案專刊編號：W093/21166及WO94/01420 中化合物之代表。此等化合物於文中係指、、無環族胰島素敏化 物〃。無環族胰島素敏化物之其他實例為彼等揭示於美國專利 5232945號及國際專利案專刊編號WO92/03425及WO91/19702 25 中者。 其他胰島素敏化物之例為彼等揭示於歐洲專利案專刊編號 0533933，日本專利案專刊編號05271204及美國專利5264451號 [ΛηιεηιΛΡεη&ι^93\93505-分割說明書.d〇c 5 1257305 中者。 上述提及之專刊係併入本文作為參考。 【發明内容】 5 現今已指出某些含化合物(1)之改變性釋放醫藥組成物容許 以-日單次劑量給藥，其可在錄之㈣上簡_性方便 利的效應而沒有可觀察狀不利副侧。因此此等配方特別有用 於治療糖尿病，特別是第2型糖尿病及伴隨著糖尿病之狀況。 因此，本發明係提供-醫藥組成物適合治療哺乳動物中，例 1〇 如人類之糖尿病，特別是第2型糖尿病及伴隨著糖尿病之狀況， 其組成物包括胰島素敏化物，例如化合物⑴及其製藥上可接受之 載體，其中組成物係安排為提供胰島素敏化物之改變性釋放。 另-觀點言，本發明提供—改變性槪醫藥組成物適合治療 舰動㈣，勤人類讀尿病，2魏尿病及伴隨著 15 糖尿病之狀況，其組成物包括胰島素敏化物，例如化合物⑴及其 製藥上可接受之載體，其中載體係安排為提供胰島素敏化物之改 變性釋放。 適當的改變性釋放為延遲性，脉動性或持續性釋放。 在一方面，改變性釋放係為延遲性釋放。 20 延遲性釋放係藉著使用抗胃酸聚合物，例如，腸配方，例如， 錠劑或多重微粒，例如，以抗胃酸聚合物包覆多重微粒球，例如 優大吉（Eudragit) Ll〇〇_55，例如為優大吉L30D-55或優大吉 FS30D習用地獲得。其他抗胃酸聚合物包括甲基丙烯酸酯，纖維 素醋酸酯酞酸酯，聚乙烯基醋酸酯酞酸酯，經基丙基甲基纖維素 25 聚欧酸醋’特別疋阿瓜特利（Aquateric)，舒特利（Sureteric)及 HPMCP-HP-55S。 包覆腸衣的錠劑可為單層錠劑或多層錠劑，例如，二_或三_ 6 L:\menu\Pending-93\93505·分割說明書.d〇c 1257305 層鍵劑’其巾，滩齡存在於壓驗泰Μ狀-或多不連續 層中。該不連私綱可依所需提供活_之改變 釋放而安排。 微粒包括包覆著藥物包覆的非pareil物質，例如，乳糖 求或3某物之非pareil物質，例如含藥乳糖球。此等多重微粒係 依所需包覆著適切的腸配方，例如，優大吉L1G(M5，例如為優 大吉L30D或優大吉FS3〇D。 在進-步之觀點中，改變性釋放係為—持續性釋放，例如， 可在至夕26小時之期間内，典型地在4至％小時範圍内提供活 10 15 20 性劑之有效性釋放。 持、嚼釋放係藉著使用持續性釋放基質，通常係以鍵劑形 式例如崩解性，非朋解性及侵餘性基質典型地提供。 持續性釋放係藉著使用非崩解性基f錠劑配方，例如，將優 併人錠射而適當地獲得。或者解性基質錠劑配方 係藉者將丙旨’纖維素醋酸醋’祕丙基甲基纖維素敗酸 酉曰’特別疋優大吉L及RL，卡波普(Carb〇p〇1)97ip，HpMcp_Hp_55s 併入錠劑中而提供。 持續性釋放可藉著„解性基_劑配方，例如，將丙浠酸 甲醋，甲基纖維素，特別是優大吉L，甲基纖維素(跑hoceD^ 併至錠劑中進一步獲得。 持續性釋放亦可藉著半渗《包覆的_，例如，將丙稀酸 甲醋，乙基纖維素，纖維素醋酸醋，特別是優大吉RS，舒利司 (Surelease)應用至錠劑中而達成。 持續性釋放亦可藉❹層錠劑，其活性齡不同地配製於各 層中而達成。 持續性釋放亦可藉著包覆著半渗透膜之多層微粒而達成。該 多層微粒鍵劑包括包覆著以藥物包覆的非物質，例如，乳 L:\memi\Pending-93\935〇5·分割說明書.(joc 7 25 1257305 糖球或含藥物質’例如含藥乳糖/微晶纖維素(她奶球。此 =微粒係依所需包覆著適切的半渗透膜，例如，乙基纖維素聚合 還有於進-步之觀財，改·釋放係為—脉祕釋放 5 如，每24小時可提供至多4，例如2小時活性劑之脉動。 脉動性釋放之-獅式料活性劑之非改變轉放與延遲性 釋放的組合型。 適當的改變性釋放包括控制性釋放。本發明之組成物亦可相 像為脉動性’親性及/或持續性職的組合型驗錄劑上，因 10 此能使例如，試藥在不同時間釋放。此等組合型之-例提供非、、舌 性劑之改變性及持續性釋放，例如，經過12小時之2毫克物 (I)之非改釋放及8毫克化合师)之持續性釋放或經過12小 時之2毫克化合物(I)之非改變性釋放及6毫克化合物⑴之持續性 釋放或經過18小時之i毫克化合物(1)之非改變性釋放及7毫克化 15 合物(1)之持續性釋放。此等控雛釋放可藉著使用適切的錠劑型 式，例如多層錠劑或使用具適當釋放特徵含組份組合型之適切多 重微粒配方而達成。 較佳的噻唑烷二酮胰島素敏化物為化合物⑴。 其他適當的°塞°坐娱:二酮胰島素敏化物包括(+)_5_[[4_[(3,4_二 20 氫羥基-2,5,7,8<"四甲基-2H-1-苯並吡喃-2-基）甲氧基]苯基]甲 基]_2,4_嗔峻烧二酮（或特利塔峻(tr〇giitaz〇ne))，5_[4_[(ι·甲基環己 基）甲氣基]下基]σ塞唾燒-2,4-二酮（或西利塔嗤（cigiitazone))， 5-[4-[>(5-乙基吨唆-2-基）乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4_二酮（或皮歐利 塔峻(pioglitazone))，或5-[(2-午基_2,3-二氫乙基苯並吡喃)-5-基甲 25 基]垒烧-2,4-^—酮（或央利塔唾(englitazone))。 特別的喧17坐炫二_騰島素敏化物為5-[4-[2-(5-乙基外(:唆-2-基) 乙氧基抒基]喧唑炫_2,4-二酮(或皮歐利塔唑⑼oglitaz〇ne》。 8 L:\menu\Pending-93\93505-分割說明書.d〇c 1257305 特別的噻唑烷二酮胰島素敏化物為(+)_5_[[4_[(3,4_二氳_6_羥 基-2,5,7,8_四甲基苯並吡喃基）甲氧基]苯基]甲基]_2,4·噻 唾燒一_(或特利塔嗤(troglitazone))。 在一特別的觀點中，組合物包含2至12毫克化合物⑴。 5 適當的組合物包含2,3,4,5,6,7,8,9，10，11或12毫克之化合物 ⑴。 特別的組合物包含2至4，4至8或8至12毫克化合物⑴。 特別的組合物包含2至4毫克化合物⑴。 特別的組合物包含4至8毫克化合物⑴。 10 特別的組合物包含8至12毫克化合物⑴。 以包含2毫克化合物⑴之組合物為較佳。 以包含4毫克化合物⑴之組合物為較佳。 以包含8毫克化合物⑴之組合物為較佳。 胰島素敏化物之適當量，包括已知容許劑量用於如所述之此 15 等化合物或參考教科書，例如，英國及美國藥典，雷明頓 (Remington)之製藥科學(馬克出版公司），馬汀達⑽恤她)之附 加藥典(倫敦’製藥出版社)(例如參閱第31版341頁及其中所引用 的頁數)或上面提及之專刊中所提者。 其他胰島素敏化物適當的單位用量包括自1〇〇至8〇〇毫克特 20 利塔唑(tr〇glltazone)例如細，400，600或800毫克或自5至50 毫克匕括至40宅克皮歐利塔n坐(pi〇glitaz〇ne)，例如，2〇， 3〇或40毫克且亦包括15,3〇及45 _克皮歐利塔嗤㈣幽咖岭 應了解的是胰島素敏化物，例如化合物⑴係以製藥上可接受 的形式，包括製藥上可接受的衍生物，例如，其製藥上可接受的 25 魏，賴及溶劑化物作為適當的相隨藥上之活性劑。 應了解的是活性劑本身所有製藥上可接受的型式皆涵蓋於 本發明中。騰島素敏化物之適#的製藥上可接受的型式包括彼等 9 [:^刚心11(1彳叩-93\93505-分割說明書.d〇(： 1257305 於上述專刊中所述者。 化合物⑴其適當的製藥上可接受 r06228 ^ 鹽類。以順式丁烯二酸鹽為較佳之製藥上可接受==了接又之 於epL物(1)其適當的製樂上可接受的溶劑化物型式包括彼等 於ΕΡ0306228及w〇94/05659中所述者，特別是水合物類。 別抑騰日島t化物其適當之製藥上可接受的型式係依所用之特 10 15 20 丄!;?擇的特別試劑之已知製藥上可接受的型式。此 :何生物係已發現或係於標準參考教科書，例如，英國及 ^雷明頓之製藥科學(馬克出版公司），馬江達之附加藥典(倫敦、， 製樂出版社X例如參閱第31版341頁及其中所引用的頁數)中 及者。 胰島素敏化物’例如化合物(1)，可以許多互變異構物型式之 一存在，其個別之互變異構物型式或其混合物皆涵蓋於本發明 中。其騰島素敏化物’例如化合物⑴’含有一或多個具偏光力之 碳原子且因此可以二或多種立體異構之型式存在，不論是為個別 異構物型式或為異構體之混合物包括外毅物，皆涵蓋於本發明 中0 x 選擇的胰島素敏化物係根據已知的方法製備，此等方法係已 發現或於標準參考教科書，例如，英國及美賴典，雷明頓之製 藥科學(馬克出版公司），馬江達之附加藥典(倫敦，製藥出版社例 如參閱第31版341頁及其中所引用的頁數)或如上述專刊中所提 及者。 例如，化合物(I)或其製藥上可接受的鹽，或其製藥上可接受 的溶劑化物可用已知的方法製備，例如，彼等揭示於ei>〇3〇6228 及WO94/05659中者。EP0306228及WO94/05659之揭示内容係 併入本文作為參考。 Λ 10 1^咖\?邱(^-93\935〇5-分割說明書d〇c 25 1257305 本文中所用之“伴隨著糖尿病之狀況”一詞包括彼等伴隨著前 -糖尿病狀態之狀況，伴隨著糖尿病本身之狀況及伴隨著糖尿病之 併發症。 5 10 20 本文中所用之“伴隨著前-糠尿病狀態之狀況，，一詞包括例如 胰島素抵抗力，包括遺傳性胰島素抵抗力，葡萄糖耐力減弱及血 騰島素過高症之狀況。 ▲ “伴隨著糖尿病本身之狀況，，一詞包括血糖過高症，胰島素抵 k力’包括後天性胰島素抵抗力及肥胖病。進—步伴隨著糖尿病 本身之狀況包括高血壓及心血管疾病，制是祕硬化及伴隨著 胰島素抵抗力之狀況。伴隨著胰島素抵抗力之狀況包括多囊印巢 徵候群及__發的胰島素抵抗力肠娠糖尿病。 汗丨思考糖尿病之併發症，，包括腎臟病，特別是伴隨著第2型 糖尿病，神經病變及視網膜病之腎臟病。 跃伴Ik著第2型糖尿病之腎臟病包括神經病變，腎絲球腎炎， 月J球硬化’月變病徵候群，高血壓性腎硬化及末期腎臟病。 本文中所用冑藥上可接雙的，，一詞包括用於人類及獸醫上 者：例如“製藥上可接受的，，一詞包括獸醫上可接受的化合物。 人你重複，除非特別說明，本文中所作之參考數量包括化 认社可接X的形式之毫克量，所制魏活性化合物本 量：例如，2毫克順式丁烯二酸鹽形式之化合物⑴係為 S氅克化合物⑴之順式丁烯二酸鹽的量。 糖尿病宜為第2型糖尿病。 使用之夕控制之特性係可用習用的方法，例如藉著測量典型 過多控制指數’例如，抗血漿葡萄糖性或醣化血紅素 =1小此等指數仙標準方法，例如，彼等敘述於：了腦⑹ P；anTP I"： P： SChWeiZ· WSChr· 345 Λ 390 ^ 以尿糖的血紅編彳量法監測糖尿病人，，臨床產物 L:\memj\Pending-93\93505-分割說明書.doc 25 1257305 中者所測定。 較佳的是本發明之治療法將改善相關個別試劑之非改變性 釋放於尖端醣化作用最終產物(AGEs)，萊普亭(leptin)及血清脂質 包括總膽固醇，HDL-膽固醇，LDL-膽固醇上包括其比例上之改 5 良，特別是在包括總膽固醇，HDL-膽固醇，LDL_膽固醇之血清 脂質的改良包括其比例上的改良。 該組成物通〶係適當用於口服給藥。然而，其亦適合其他給 藥型式，例如，非經腸胃的給藥，舌下的或經皮的給藥。 於進一步之觀點中，本發明亦提供製備醫藥組成物的方法， 10 該醫藥組成物適合治療哺乳動物中，例如人類之糖尿病，特別是 第2型糖尿病及伴隨著糖尿病之狀況，其組成物包括胰島素敏化 物，例如化合物(I)及其製藥上可接受之載體，其方法包括配製騰 島素敏化物及製藥上可接受之載體以便能進行胰島素敏化物之改 變性釋放。 15 於進一步之觀點中，本發明提供製備改變性釋放醫藥組成物 的方法，該醫藥組成物適合治療哺乳動物中，例如人類之糖尿病， 特別疋第2型糖尿病及伴隨著糖尿病之狀況，其組成物包括騰島 素敏化物，例如化合物(I)及其製紅可接受之麵，其方法包括 配製胰島素敏化物及製藥上可接受之載體以便能進行胰島素敏化 20 物之改變性釋放。 根據適當的方法將組成物配製以提供活性劑之改變性釋 放’該方法_示於裘社筆之持躲及控雛釋放藥物 傳輸系統第七卷，由馬歇爾達克發行，標題為藥物及製藥科學， 控制性藥物傳輸第2版，由裘魯賓遜及文生李，馬歇爾達克於 25 1987年編輯及“藥物傳輪至胃腸的管道，，編輯者為：；G哈迪，SS· 大衛及CG威爾遜’亦參考於教科書，例如，英國及美國藥血， 雷明頓之製藥科學（馬克出版公司），馬汀達之附加藥典(倫敦了製 12 L:\memAPending-93\93505-分割說明書.d〇c 12573〇5 藥出版社)(例如參閱第31版341頁及其中所引用的頁數)及成 攝生學（里奥納德希爾圖書）中者。 "之 組成物宜為單位劑量形式。用於口服給藥之單位劑量出現承 =可為錠劑或膠囊形式且如需要可包含習用之賦形劑，例如 合劑，填充劑，潤滑劑，助流劑，崩解劑及潤濕劑。 粘合劑之例包括金合歡膠，藻朊酸，羧基甲基纖維素鈣，羧 基甲基纖維素鈉，葡萄糖結合劑，糊精，右旋糖，乙基纖維素， 明膠，液態葡萄糖，瓜拉膠，羥基乙基纖維素，羥基丙基纖維素， I基丙基甲基纖維素，石夕酸鎮鋁，麥芽糖糊精，甲基纖維素，节 丙烯酸甲酯，聚乙烯基吡咯烷酮，預膠凝澱粉，藻酸鈉，山梨 醇，澱粉，糖漿，西黃蓍膠。 填充劑之例包括碳酸鈣，磷酸鈣，硫酸鈣，羧基甲基纖維素 鈣，羧基曱基纖維素鈉，可壓縮糖，糖果的糖，葡萄糖結合劑， 糊精，右旋糖，磷酸氫鈣二水合物，磷酸氩鈣，果糖，棕搁醯硬 脂酸甘油酯，甘胺酸，經氫化之植物油_第丨型，高嶺土，乳糠， 玉米澱粉，碳酸鎂，氧化鎂，麥芽糖糊精，甘露醇，微晶纖維素， 聚丙烯酸甲酯，氯化鉀，粉末纖維素，預膠凝澱粉，氯化鈉，山 梨糖醇，澱粉，蔗糖，糖球，滑石，構酸詞，木糖醇。 潤滑劑之例包括硬脂酸鈣，單硬脂酸甘油酯，棕櫚醯硬脂酸 甘油酯，硬脂酸鎂，微晶纖維素，苯甲酸鈉，氣化鈉，月桂基硫 酸鈉，硬脂酸，硬脂醯丁烯二酸鈉，滑石，硬脂酸鋅。 助流劑之例包括膠體二氧化矽，粉末纖維素，三矽酸鎂，二 氧化矽，滑石。 崩解劑之例包括藻朊酸，羧基曱基纖維素鈣，羧基曱基纖維 素鈉’勝體一氧化石夕’克斯卡美鈉(cr〇scarmell〇se s〇(jium)，克斯 波維酮（crospovidone)，瓜拉膠，矽酸鎂鋁，微晶纖維素，甲基 纖維素，承乙細基吼洛烧酮，波拉克。林鉀(P〇lacriHn P〇tassium)， 13 LAmemAPending^WSOS-分割說明書.d〇c 1257305 ㉝讀，月桂基硫咖，殿粉乙醇醯納。 ’樂上可接受的潤濕劑之例為月桂基硫酸納。 5 10 15 20 固態口服組成物可依需要藉制之摻合，填充，壓片的方法 节。可用重覆的換合操作使活性劑分配遍及彼等使用大量填充 ，之組成物中。此等操作當然係f用地於技藝中。錠劑可根據熟 知於正常製藥作業中的方法包覆。 形式。 如有需要，μ成物可為内附書寫或印製的使用說明書之包裝 本發明之組成物在上述用量範圍内沒有不利之毒性效應。 【實施方式】 實例 复iLL，延遲性釋放纽赤舲 延遲性釋放可藉著將含4毫克或8毫克化合物⑴作為純游 離鹼(pfb)的鍵劑與優大吉（Eudragit) L100-55，抗胃酸聚合物包 覆而達成。 腸衣包覆包括： 重量/重量％ 優大吉（Eudragit) L30 D-55(30%水分散體） 76.8 檸檬酸三乙酯 7.7 滑石 Alphafil 500 15.5 复例2，使用基質錠劑之持續性釋放 基質錠劑係將下列混合物壓片而形成 克/藥片 8 (pfb) 150 化合物（I) 優大吉（Eudragit) L 100-55 14 L‘\menu\Pending-93\93505-分割說明書.doc 25 1257305 乳糖一水合物 50 優大吉（Eudragit) RS粉末 至500 實例3，使用半滲透膜之持續性釋放 5 半滲透膜包括： 重量/重量％ 優大吉（Eudragit) RS30D(30%水分散體） 90 檸檬酸三乙酯 1 滑石 9 10 該薄膜係應用至各含4毫克或8毫克化合物（I)(pfb)習用之錠 劑上。 實例4，使用混合的優大吉（Eudmgit)基質錠劑之持續性釋放 基質錠劑係將下列混合物壓片而形成： 15 毫克/錠 化合物（I) 8 (pfb) 優大吉（Eudragit) L 100-55 74 優大吉（Eudragit) RS 粉末 18.5 膠體二氧化矽 0.6 20 硬脂酸鎂 1.5 乳糖一水合物 至650 實例5，使用混合的卡波普（Carbopol)基質錠劑之持續性釋放 基質錠劑係將下列混合物壓片而形成： 25 毫克/錠 化合物（I) 8 (pfb) 無水磷酸氫鈣 35.7 15 L:\menu\Pending-93\93505-分割說明書.doc 1257305 10 15 卡波普（Carbopol) 971P 22.5 卡波普（Carbopol) 974P 7.5 滑石 0.75 乳糖一水合物 至150 實例6，延遲性釋放組成物 含多重小丸核心之膠囊係用下列混合物所形成： 毫克/錠 化合物（I) 8 (Pfb) 微晶纖維素 133.5 乳糖一水合物 至267 延遲性釋放可藉著將小丸核心與優大吉（Eudragit) L100-55，抗 胃酸聚合物包覆而達成。 腸衣包覆包括： 重量/重量％ 優大吉（Eudragit) L30 D-55(30%水分散體） 76.8 檸檬酸三乙酯 7.7 滑石 Alphafil 500 15.5 20 實例7，延遲性釋放多重微粒組成物 延遲性釋放多重微粒係藉著將藥物分層的乳糖球(每劑量 之分層藥物為8毫克化合物（I)作為純游離鹼(pfb))與優大吉 (Eudragit) L30D-55 或優大吉（Eudragit) FS30D，pH 相關性聚合 物包覆而製備。該藥物分層的多重微粒係藉著流體床包覆球與 25 所需化合物⑴量而製備。因此藥物分層的多重微粒包括： 重量/重量％
化合物⑴* WO 16 L:\menu\Pending-93\93505-分割說明書.doc 1257305
Opadry Clear 3.0 聚山梨醇酯80 (Tween 80) 1.0 純水 足量 乳糖球 200毫克 5 *此係以99.2重量/重量％純度計。純游離鹼：74.9重量/重量％。 然後該藥物分層的多重微粒在腸衣包覆應用之前以2重量％之 薄膜形成器Opadry Clear密封包覆。 腸衣包覆包括： 重量/重量％ 10 優大吉（Eudragit) L30 D-55(30%水分散體） 10-25 檸檬酸三乙酯 15* 滑石 Alphafil 500 23.0* 純水** 足量 15 *此等百分比係以優大吉（Eudragit)之固體含量計。 **加入足夠的水份使得總固體含量為16%。 或 優大吉（Eudragit) L30 D-55(30%水分散體） 10-15 甘油基單硬脂酸酯，NF 3.0* 檸檬酸三乙酯 1.0* 20 純水* * 足量 此等百分比係以優大吉（Eudragit)之固體含量計。 **加入足夠的水份使得總固體含量為16%。 實例8，持續性釋放多重微粒組合物 延遲性釋放多重微粒係藉著將藥物分層的乳糖球(每劑量 分層藥物為8毫克化合物(I)作為純游離鹼(pfb))與乙基纖維素 聚合物（舒利司（Surelease))包覆而製備。 17 L:\menu\Pending-93\93505-分割說明書.doc 1257305 藥物分層的多重微粒包括： 重量/重量％ 化合物（I)* 5.40 Opadry Clear 3.0 聚山梨醇酯80 (Tween 80) 1.0 純水 足量 乳糖球(25-30篩孔） 200毫克 *此係以99.2重量/重量％純度計。純游離鹼：74.9重量/重量％。 該藥物分層的多重微粒係在半滲透膜應用之前以2重量％之薄 10 膜形成器Opadry Clear密封包覆。 半滲透膜包括： 重量/重量％ 10-20 足量 舒利司（Surelease) Clear 純水* 15 *加入足夠的水份使得總固體含量為15% 可將多重微粒摻合且填入膠囊中或壓縮成錠劑以提供所欲之釋放態 樣。 【圖式簡單說明】 20 無 【主要元件符號說明】 無 18 L:\memi\Pendmg-93\93505-分割說明書.doc

Claims (1)

1257305 -N-(2-吡啶基)胺基）乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，視情況呈 其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物形式，及醫藥上可接受之載 劑以使胰島素敏化劑持續性釋放。 20 L:\menu\Pending-93\93505 說明書禮.doc
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