TWI246920B - Modified release pharmaceutical compositions and the processes for preparing them - Google Patents

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TWI246920B
TWI246920B TW088122852A TW88122852A TWI246920B TW I246920 B TWI246920 B TW I246920B TW 088122852 A TW088122852 A TW 088122852A TW 88122852 A TW88122852 A TW 88122852A TW I246920 B TWI246920 B TW I246920B
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methyl
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Vincenzo Re
Janet Louise Skinner
Robert Glinecke
William Muldoon
Susan Marie Milosovich
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Smithkline Beecham Plc
Smithkline Beecham Corp
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Description

1246920 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B / 發明說明（1 1 本發明係關於一新穎組成物，特別是關於改變性釋放 組成物及其於醫藥上的用途，尤其是用於治療糖尿病，宜 為第2型糖尿病及伴隨著糖尿病之狀況。 歐洲專利案專刊〇, 306, 228號中揭示關於某些噻唑烷 二酮衍生物為具有抗血糖過高及血脂肪過少的活性。Ep 0306228號中揭示一特別的噻唑烷二_為5—[4一[2-(n一甲 基-N-(2-吼咬基）胺基）乙氧基]+基]。塞0坐院—2, 二酮 (於下文中為、、化合物（1)〃）。WO94/05659中揭示某些化 合物（I)鹽類包括其實例1之順式丁稀二酸鹽。 化合物（I)為已知於、、胰島素敏化物〃抗血糖過高藥劑 等級之例。特別是化合物（I)為噻唑烷二酮胰島素敏化物。 歐洲專利案專刊編號：0008203，0139421， 0032128 ， 0428312 ， 0489663 ， 0155845 ， 0257781 ， 0208420 ， 0177353 ， 0319189 ， 033233卜 0332332 ， 0528734，0508740 ;國際專利案專刊編號：92/18501， 93/02079，93/22445 及美國專利 5104888 及 5478852 號 中亦揭示某些噻唑烷二酮胰島素敏化物類。 另一系列之化合物一般被公認為具有胰島素敏化物活 性者為彼等揭示於國際專利案專刊編號：W093/21166及 W094/01420中化合物之代表。此等化合物於文中係指a無 環族胰島素敏化物〃。無環族胰島素敏化物之其他實例為 彼等揭示於美國專利5232945號及國際專利案專刊編號 WO92/03425 及 W091/19702 中者。 其他胰島素敏化物之例為彼等揭示於歐洲專利案專刊 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） .裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------91. 1246920 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ，""""'' "' —----— __ 五、發明說明（2 ) 編喊0533933，日本專利案專刊編號05271204及美國專 利5264451號中者。 、 上述k及之專刊係併入本文作為參考。 〜現今已指出某些含化合物⑴之改變性釋放醫藥組成物 谷許以-日單次劑量給藥，其可在血糖之控制上保持持續 ^生方便且有利的效應而沒有可觀察到之不利副作用。因此 此等配方特別有用於治療糖尿病，特別是第2型糖尿病及 伴隨著糖尿病之狀況。 因此，本發明係提供一醫藥組成物適合治療哺乳動物 、例如人類之糖尿病，特別是第2型糖尿病及伴隨著糖尿 ==況’其組成物包括騰島素敏化物，例如化合物⑴及 其製樂上可接受之載體，其中組成物係安排為提供騰島素 破化物之改變性釋放。 人另-觀點言，本發明提供一改變性釋放醫藥組成物適 3治療哺乳動物中，例如人類之糖尿病，特別是第2型糖尿 病及伴隨著糖尿病之狀況，其組成物包括胰島素敏化物， =化合物（I)及其製藥上可接受之載體，其中載體係安排 為提供胰島素敏化物之改變性釋放。 適田的改變性釋放為延遲性，脉動性或持續性釋放。 在一方面，改變性釋放係為延遲性釋放。 延遲性釋放係藉著使用抗胃酸聚合物，例如，腸配 =，例如，錠劑或多重微粒，例如，以抗胃酸聚合物包覆 多^微粒球，例如優大吉（Eudragit) L1GG-55，例如為優 大吉L3〇D-55或優大吉FS3〇D習用地獲得。其他抗胃酸聚 '^'NS)A4 (210 χ 297 ---- -« ^--------^---------AWI. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1246920 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（3 )合物包括丙稀酸甲能，纖維素醋酸㈣酸醋 酸酯酞酸酯，羥基丙美 乙烯基酉曰 特利（A㈣eHc)，^基纖維素聚酞動旨，特別是阿瓜 T特利（Sureteric)及HPMCP-HP- b 〇 包覆知衣的鍵劑可炎σσ -或三-敎劑，其中，;^錠劑或多層鍵劑，例如’二 一或多不連續層中。係存在㈣缺劑形式内之 之改變性或非改變性層可依所需提供活性劑 f重微粒包括包覆著藥物包覆的非pareil物質，例 球或含藥物之非―1物質，例如含藥乳糖球。 夕微粒係依所需包覆著適切的腸配方，例如’優大 吉L100-55，例如為俱4» + τ 、 ^马優大吉L30D或優大吉FS30D。 在進一步之觀點中，改變性釋放係為一持續性釋放， ，如，可在至多26小時之_内，典型地在4至24小時 乾圍内提供活性劑之有效性釋放。 持_釋放係藉著使用持續性釋放基質，通常係以鍵 爲式’例如1解性，非崩解性及侵純基質典型地提 供。 持、貝f生釋放係藉著使用非崩解性基質旋劑配方，例 如’將優大吉RS併人則巾㈣當地獲得。或者非崩解 卜生基質錠劑配方係藉著將丙缔酸甲醋，纖維素酷酸酉旨，經 基丙基甲基纖維素崎酯，制是優大吉l&rl，卡波益 (Carb_)971P，_P-HPL錠劑中而提供。曰 持續性釋放可藉著用崩解性基質錠劑配方，例如，將 (請先閱讀背面之注意- I# 事項再 · 11 填寫本頁) · &度適用中國國家標準 (CNSM4 規格（21〇 x 297 公t ) 1246920 A7
請 先· 閱 讀 背· 面 再 填 · 寫裝 I i 丁
1246920 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 A7 --------- B7 五、發明説明（一~' " 18小時之1毫克化合物（I)之非改變性釋放及7毫克化合 物（I)之持續性釋放。此等控制性釋放可藉著使用適切的錠 劑型式，例如多層錠劑或使用具適當釋放特徵含組份組合 型之適切多重微粒配方而達成。 較佳的噻唑烷二酮胰島素敏化物為化合物（1)。 其他適當的噻唑烷二酮胰島素敏化物包括（+ ) — 5—[ Με (3, 4-二氫-6-羥基-2, 5, 7, 8-四 甲基-2H-1-苯並吡喃一 2-基）甲氧基]苯基]甲基]-2, 4-噻唾院二酮（或特利塔唑 (troglitazone))，5-[4 - [(1-甲基環己基）甲氧基]苄基] 噻唑烷-2,4-二酮（或西利塔唑（以§1丨1:犯〇此）），5-[4一 [2 (5乙基吼。疋-2 -基）乙氧基]+基]π塞唾烧—2, 4 -二明 (或皮歐利塔唑（pioglitazone))，或5-[(2-午基-2 3- 二氫乙基苯並吼喃）-5-基甲基]嗔唾院-2, 4-二sg(或英利 塔峻（englitazone))。 特別的噻唑烷二酮胰島素敏化物為5-[4-[2-(5-乙基 。比咬-2-基）乙氧基]苄基]噻唾烷-2, 4-二_(或皮歐利塔唾 (pioglitazone)) 〇 特別的噻唑烷二酮胰島素敏化物為（+ ) —5-[ [4_ [(3, 4-二氫-6-羥基-2, 5, 7, 8-四甲基-2H-1-苯並吡喃一 2-基）甲氧基]苯基]甲基]-2, 4-喧哇烧二g同（或特利塔唾 (troglitazone)) 〇 在一特別的觀點中，組合物包含2至12亳克化合物 (I)。 適當的組合物包含2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1〇, 11或12毫 -7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ^ '—
1246920 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明説明（6) 克之化合物（I)。 特別的組合物包含2裏4, 4至8或8至12毫克化合 物（I) 〇 特別的組合物包含2矣4宅克化合物（I)。 特別的組合物包含4襄8毫克化合物（I)。 特別的組合物包含8裏12毫克化合物（I)。 以包含2毫克化合物（I)之組合物為較佳。 以包含4毫克化合物（I)之組合物為較佳。 以包含8毫克化合物（I)之組合物為較佳。 胰島素敏化物之適當量’包括已知容許劑量用於如所 述之此等化合物或參考教科書，例如，英國及美國藥典， 雷明頓（Remington)之製藥科學（馬克出版公司），馬；丁達 (Martindale)之附加藥典（倫敦，製藥出版社）（例如參閱 第31版341頁及其中所引用的頁數）或上面提及之專刊中 所提者。 其他胰島素敏化物適當的單位用量包括自10〇至8〇〇 宅克特利塔嗤（troglitazone)例如 200，400，6〇〇 或 800 笔克或自5至50亳克，包括10至40毫克皮歐利塔唑 (Pioglitazone)，例如，20，30或40毫克且亦包括15， 30及45毫克皮歐利塔唑（pioglitaZ()nd。 … 應了解的是胰島素敏化物，例如化合物⑴係以製藥上 可接受的形式，包括製藥上可接受的衍生物，例如，其& 藥上可接受的鹽類，醋類及溶劑化物作為適當的製 上之活性劑。 本紙張尺度適财關家( CNS ) Μ規格（ —I—丨丨丨f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T 1246920 A7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製
五、發明説明（ 7 “應了解的是活性劑本身所有製藥上可接受的型式皆涵盍於本發日种。胰島素敏化物之適當的製藥上可接受的型 式包括彼等於上述專刊中所述者。 化合物⑴其適當的製藥上可接受的型式包括彼等於 胸306228及刪/G5659中所述者，制是其製藥上可 接受之鹽類。以順式丁烯二酸鹽為較佳之製藥上可接受的 化合物（I)其適當的製藥上可接受的溶劑化物型式包括 彼等於卿繼28及w_/05659中所述者，特別是水合 物類。 胰島素敏化物其適當之製藥上可接受的型式係依所用 之特別試劑且包括所選擇的特別試劑之已知製藥上可接受 的型式。此等衍生_已發現或係於標準參考教科書，2 如’英國及美國藥典，雷明頓之製藥科學（馬克出版公 司）’馬卩了達之附加藥典（倫敦，觸出躲）（例如參閱第 31版341頁及其中所引用的頁數）中所提及者。 ,胰島素敏化物，例如化合物⑴，可以許多互變異構物 ，式之-存在，其個別之互變異構物型式或其混合物皆涵 蓋於本發明中。其胰島素敏化物，例如化合物⑴，含有— 或多個具偏光力之碳原子且因此可以二或多種立體里構之 型式存在，不論是為個別異構物型式或為異構體之混合物 包括外消旋物，皆涵蓋於本發明中。 k擇的騰島素敏化物係根據已知的方法製備，此等方 法係已發現或於標準參考教科書，例如，英國及美國藥方 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS ) M規格（21〇><297公慶）
1246920 A7 五、發明説明（S ) -—— 典，雷日㈣之«科學（馬克出版公司），馬㈣之附加藥 典（倫敦，製藥出版社）（例如參閱第31版341頁及其中所 引用的頁數）或如上述專刊中所提及者。 例如，化合物⑴或其製藥上可接受㈣，或其製藥上 可接受的溶劑化物可用已知的方法製借，例如，彼等揭示 於 EP0306228 及 WO94/05659 中者。Ep〇3〇6228 另 WO94/05659之揭示内容係併入本文作為參考。 ，本文中所用之“伴隨著糖尿病之狀況，，一詞包括彼等 伴隨著前-糖尿病狀態之狀況’伴隨著糖尿病本身之狀況及 伴隨著糖尿病之併發症。 本文中所用之“伴隨著前-糖尿病狀態之狀況，，一詞包 括例如騰島素抵抗力，包括遺傳性胰島素抵抗力，葡萄糖 耐力減弱及血騰島素過高症之狀況。 “伴隨著糖尿病本身之狀況”―詞包括血糖過高症， 胰島素抵抗力，包括後天性騰島素抵抗力及肥胖病。進一 步伴隨著糖尿病本身之狀況包括高血壓及心血管疾病，特 別是動脈硬化及伴隨著胰島素抵抗力之狀況。伴隨著騰島 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 素抵抗力之狀況包括多囊卵巢徵候群及類固醇誘發的胰島 素抵抗力及妊娠糖尿病。 “伴隨著糖尿病之併發症，，包括腎臟病，特別是伴隨 著第2型糖尿病，神經病變及視網膜病之腎臟病。 伴Ik著第2型糖尿病之腎臟病包括神經病變，腎絲球 腎炎，腎小球硬化，腎變病徵候群，高血壓性腎硬化及末 期腎臟病。 __________- 10 - 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS ) A4規格（21〇 χ 297公釐） ----- 1246920
本文中所用“製藥上可接受的” 一詞包括用於人類及 獸醫上者：例如“製藥上可接受的’，一詞包括獸醫上可接 受的化合物。 為避免重複，除非特別說明，本文中所作之參考數量 包括化合物（I)製藥上可接受的形式之毫克量，所指的係就 活性化合物本身而論的量：例如，2毫克順式丁烯二酸鹽形 式之化合物⑴料含2毫克化合物⑴之順式丁稀二酸鹽 的量。 糖尿病宜為第2型糖尿病。 血糖過多控制之特性係可用習用的方法，例如藉著測 夏典型使用之血糖過多控制指數，例如，抗血漿葡萄糖性 或醣化血紅素（Hb Ale)。此等指數係用標準方法，例如， 彼等敘述於：Tuescher A, Richtedch，P·，Schweiz. med
Wschi·· 1〇1(1971)，345 及 39〇 及 Frank p ; “以尿糖的血紅 朊測量法監測糖尿病人”臨床產物1988中者所測定。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳的是本發明之治療法將改善相關個別試劑之非改 變性釋放於尖端醣化作用最終產物（AGEs)，萊普亭（1叩 及血清脂質包括總膽固醇，HDL-膽固醇，ldl—膽固醇上包 括其比例上之改良，特別是在包括總膽固醇，HDL_膽固 醇，LDL-膽固醇之血清脂質的改良包括其比例上的改良。 該組成物通常係適當用於口服給藥。然而，其亦適人 其他給藥型式，例如，非經腸胃的給藥，舌下的或經皮的 給藥。 於進一步之觀點中，本發明亦提供製備醫藥組成物的 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2丨0X297公^ 〜----- 1246920 A7 B7 五、發明説明（1 ο) 方法’該醫藥組成物適合治療哺乳動物中，例如人類之糖 尿病’特別是第2型糖尿病及伴隨著糖尿病之狀況，其組成 物包括騰島素敏化物，例如化合物（I)及其製藥上可接受之 載體’其方法包括配製騰島素敏化物及製藥上可接受之载 體以便能進行胰島素敏化物之改變性釋放。 於進一步之觀點中，本發明提供製備改變性釋放醫藥 組成物的方法，該醫藥組成物適合治療哺乳動物中，例如 人類之糖尿病，特別是第2型糖尿病及伴隨著糖尿病之狀 况，其組成物包括胰島素敏化物，例如化合物（I)及其製藥 上可接受之載體，其方法包括配製胰島素敏化物及製藥上 可接叉之載體以便能進行胰島素敏化物之改變性釋放。 根據適當的方法將組成物配製以提供活性劑之改變性 釋放，忒方法係揭示於裘R魯賓遜主筆之持續性及控制性 釋放藥物傳輸系統第七卷，由馬歇爾達克發行，標題為藥 物及製藥科學，控制性藥物傳輸第2版，由裘魯賓遜及文 生李，馬歇爾達克於1987年編輯及“藥物傳輸至胃腸的管 迢編輯者為：JG哈迪，Ss大衛及CG威爾遜，亦參考 :教科曰例如’英國及美國藥典，雷明頓之製藥科學（馬 =版，馬〉了達之附加藥典（倫敦，製藥出版社）（例 ^閱第31版341頁及其中所引用的頁數）及哈利之攝生 子（里奥納德希爾圖書）中者。 組成物宜為單位劑量形式。用於口服給藥之單位劑量 現形式可缺劑或膠囊形纽如需要可包含制之賦形 制，例如，枯合劑，填充劑，潤滑劑，助流劑，崩解劑及 W 尺—格(---- — I! — ,0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· -訂_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1246920 A7 —_______ B7 - — ___ ________ 五、發明説明（) 潤濕劑。 粘合劑之例包括金合歡膠，藻朊酸，羧基甲基纖維素 妈’叛基甲基纖維素鈉，葡萄糖結合劑，糊精，右旋糖， 乙基纖維素，明膠，液態葡萄糠，瓜拉膠，羥基乙基纖維 素，羥基丙基纖維素，羥基丙基曱基纖維素，矽酸鎂鋁， 麥芽糖糊精，甲基纖維素，聚丙烯酸甲酯，聚乙稀基σ比略 院酿1 ’預膠凝殺粉，藻酸納，山梨糖醇，殿粉，糖漿，西 黃蓍膠。 填充劑之例包括碳酸鈣，磷酸鈣，硫酸鈣，羧基甲基 纖維素鈣，羧基甲基纖維素鈉，可壓縮糖，糖果的糖，葡 萄糖結合劑’糊精，右旋糖’碟酸鼠妈二水合物，填酸氫 約，果糖，棕櫚醯硬脂酸甘油酯，甘胺酸，經氫化之植物 油-第1型，高嶺土，乳糠，玉米澱粉，碳酸鎂，氧化鎂， 麥芽糖糊精，甘露醇，微晶纖維素，聚丙烯酸甲酯，氯化 鉀，粉末纖維素，預膠凝殿粉，氯化鈉，山梨糖醇，殿 粉’蔗糖，糖球，滑石，填酸妈，木糖醇。 >閏滑劑之例包括硬脂酸妈’單硬脂酸甘油酯，標糊酿 硬月曰酸甘油醋，硬脂酸鎮，微晶纖維素，苯甲酸納，氯化 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鈉’月桂基硫酸鈉，硬脂酸，硬脂醯丁稀二酸納，滑石， 硬脂酸鋅。 ' 助/’IL劑之例包括膠體二氧化叾夕，粉末纖維素，三叾夕酸 鎮，一氣化碎，滑石。 崩解劑之例包括藻朊酸，羧基甲基纖維素鈣，羧基甲 基纖維素鈉，膠體二氧化矽，克斯卡美鈉(cr〇scarmeU〇se -13 - 本紙張尺度適用巾S®CNS ) A4規格（2ωχ297公慶）—〜 ----- 1246920 A7 五、發明説明（12 •u )克斯波維_ (crospovidone)，瓜拉膠，石夕酸鎂 微a曰義、、隹素’甲基纖維素，聚乙浠基吼洛烧酮，波拉 克咐_(口〇1阶11111刚_職），預膠凝殿粉，藻朊納，月桂 基硫酸鈉，澱粉乙醇醯鈉。 t ^上可接㈣潤濕劑之例為月桂基硫酸納。 固態口服組成物可依需要藉習用之摻合，填充，壓片 備。可用重覆的摻合操作使活性劑分配遍及彼等 蓺Φ。^充劑之組成物中。此等操作當然係 習用地於技 勢中2劑可根據熟知於正常製藥作業中的方法包覆。 之包要’組成物可為内附書寫或印製的使用說明書 應。本發明之組成物在上述用量範圍内沒有不利之毒性效 ————丨—丨4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適财_家成(CNS) Αϋ 14 - 1246920 A7 B7 五、發明説明（1 3) 實例 實例1，延遲性釋放組成物 延遲性釋放可藉著將含4毫克或8毫克化合物（I)作為 純游離驗（pfb)的錠劑與優大吉(Eudragit) L100-55，抗胃酸 聚合物包覆而達成。 腸衣包覆包括： 重量/重量％ 優大吉(Eudragit) L30 D-55(30%水分散體） 76.8 檸檬酸三乙酯 7. 7 滑石 Alphaf i 1 500 15. 5 實例2，使用基質錠劑之持續性釋放 基質錠劑係將下列混合物壓片而形成： 克/藥片 化合物（I) 8 (pfb) 優大吉(Eudragit) L 100-55 150 乳糖一水合物 50 優大吉(Eudragit) RS粉末 至500 (請先閱讀背面之注意事- 項再填. 裝-- 寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例3，使用半滲透膜之持續性釋放 半滲透膜包括： 重量/重量％ 優大吉(Eudragit) RS30D(30%水分散體） 90 檸檬酸三乙酯 1 滑石 9 該薄膜係應用至各含4毫克或8毫克化合物（I)(pfb) -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1246920 A7 B7 五、發明説明（1 4 ) 習用之錠劑上。 實例4，使用混合的優大吉（Eudragit)基質錠劑之持續性釋 基質錠劑係將下列混合物壓片而形成： 毫克/錠 化合物（I) 8 (pfb) 優大吉(Eudragit) L 100-55 74 優大吉(Eudragit) RS粉末 18.5 膠體二氧化矽 0.6 硬脂酸鎭 1.5 乳糖一水合物 至650 實例5，使用混合的卡波普（Carbopol)基質錠劑之持續性釋 基質錠劑係將下列混合物壓片而形成： 毫克/錠 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 項再填· 裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物（I) 8 (pfb) 無水磷酸氫鈣 35.7 卡波普(Carbopol) 971P 22.5 卡波普(Carbopol) 974P 7.5 滑石 0.75 乳糖一水合物 至150 實例6，延遲性釋放組成物 含多重小丸核心之膠囊係用下列混合物所形成 毫克/旋 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1246920 A7 B7 五、發明説明（l5) 化合物（I) 微晶纖維素 乳糖一水合物 8 (pfb) 133.5 至267 延遲性釋放可藉著將小丸核心與優大吉(Eudraglt)L100_ 55抗月酸聚合物包覆而達成。 腸衣包覆包括： 重量/重量％ 優大吉(Eudragit) L3〇 D-55(30%水分散體） 76.8 檸檬酸三乙酯 7. 7 滑石 Alphafil 500 15. 5 f创7 ’延邋性釋放多重微妹立細_^^ 延遲性釋放多重微粒係藉著將藥物分層的乳糖球（每劑 量之分層藥物為8毫克化合物（I)作為純游離鹼（pfb))與優 大吉(Eudragit) L30D-55 或優大吉(Eudragit) FS30D，pH 相 關性聚合物包覆而製備。該藥物分層的多重微粒係藉著流 體床包覆球與所需化合物（I)量而製備。因此藥物分層的多 重微粒包括： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物（I )* Opadry Clear 聚山梨醇醋80 (Tween 80) 純水 乳糖球 重量/重量％ 5.40 3.0 1.0 足量 200毫克 此係以99.2重量/重量％純度計。純游離驗：74.9重量/重 17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1246920 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明説明（1 6) 量％。 然後該藥物分層的多重微粒在腸衣包覆應用之前以2重量％ 之薄膜形成器Opadry Clear密封包覆。 腸衣包覆包括： 重量/重量％ 優大吉（Eudragit) L30 D-55(30%水分散體） 10-25 檸檬酸三乙酯 15* 滑石 Alphafil 500 23. 0* 純水** 足量 *此等百分比係以優大吉(Eudragit)之固體含量計。 **加入足夠的水份使得總固體含量為16%。 或 優大吉(Eudragit) L30 D-55(30%水分散體） 10-15 甘油基單硬脂酸酯，NF 3. 0* 檸檬酸三乙酯 1.0* 純水** 足量 *此等百分比係以優大吉(Eudragit)之固體含量計。 **加入足夠的水份使得總固體含量為16%。 實例8，持續性釋放多重微粒組合物 --»... -- 延遲性釋放多重微粒係藉著將藥物分層的乳糖球（每劑 量分層藥物為8毫克化合物（I)作為純游離鹼（pfb))與乙基 纖維素聚合物（舒利司（Surelease))包覆而製備。 藥物分層的多重微粒包括： 重量/重量％ -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1246920 A7 B7 五、發明説明（1 7 ) 化合物（I )* 5. 40 Opadry Clear 3.0 聚山梨醇醋80 (Tween 80) 1.0 純水 足量 乳糖球(25-30篩孔） 200毫克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *此係以99.2重量/重量％純度計。純游離鹼：74.9重量/重 量％。 該藥物分層的多重微粒係在半滲透膜應用之前以2重量％之 薄膜形成器Opadry Clear密封包覆。 半滲透膜包括： 重量/重量％ 舒利司（Surelease) Clear 10-20 純水* 足量 *加入足夠的水份使得總固體含量為15%。 可將多重微粒摻合且填入膠囊中或壓縮成錠劑以提供所欲 之釋放態樣。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1246920 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第88122852號 ROC Patent Appln. No. 88122852 修正後無劃線之申請軍利範圍中文本—附件(一） Amended Claims in Chinese - Enel ΓΤ) (民0 94年1月V/ a送呈) (Submitted on January 2005) o tl 2. 5 lx 3. 4.5 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 2 6· 一種延遲性釋放醫藥組成物，該組成物包含： 2毫克至12毫克5_[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙 氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，視情況呈其醫藥上可接 受之鹽或溶劑合物形式，及 醫藥上可接受之載劑，其中組成物或載劑經配置以提 供H4_〇(N-甲基·Ν_〇吡啶基)胺基）乙氧基]节基]嗟 唑烷-2,4-二酮之延遲性釋放。 如申請專利範圍第1項之組成物 錠劑配方的形式。 如申請專利範圍第2項之組成物 劑為單層錠劑。 如申請專利範圍第2項之組成物 酸聚合物包覆。 如申請專利範圍第4項之組成物 係選自優大吉(Eudragit)L100-55 維素醋酸酯酞酸酯，聚乙烯基醋酸酯酞酸酯，羥基丙 基甲基纖維素聚酞酸酯，特別是阿瓜特利 (Aquateric) ’ 舒特利（Sureteric)及 HPMCP-HP-55S 中 者。 如申請專利範圍前項中任一項之組成物，其中5-[4_[2_ (N_曱基-N-(2-u比啶基）胺基）乙氧基]辛基]噻唑烷_2,4，_ 其中組成物係為腸 其中腸衣包覆的錠 其中錠劑係以抗胃 其中抗胃酸聚合物 甲基丙烯酸酯，纖 -20 - 適 度 尺 張 紙 本 中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 88422B·接 1 1246920 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 二酮呈順式丁稀二酸鹽形式。 7. 一種製備如申請專利範圍第1項之醫藥組成物的方 法，其方法包括配製2毫克至12毫克之5-[4-[2-(N-甲 基-N-(2-吡啶基)胺基）乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮， 5 視情況呈其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物形式，及其 醫藥上可接受的載體以使2毫克至12毫克之5-[4·[2-(Ν-甲基-Ν-(2-σ比11定基)胺基）乙氧基] > 基]嗟σ坐烧-2,4-二嗣 得以延遲釋放。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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