DE60026508T2 - Verwendungen von ppar-gamma-agonisten in neutrophil-verursachten erkrankungen - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft ein Medikament zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands im Zusammenhang mit einer erhöhten Anzahl an Neutrophilen und/oder Überaktivierung von Neutrophilen, welche/r chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist.
  • Die Europäische Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 0,306,228 betrifft bestimmte Thiazolidindionderivate, für die antihyperglykämische und hypolipidämische Wirkung offenbart ist. Ein spezielles Thiazolidindion, das in EP 0306228 offenbart ist, ist 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (nachstehend ,Verbindung (I)'). WO94/05659 offenbart bestimmte Salze von Verbindung (I), einschließlich des Maleatsalzes bei Beispiel 1 davon.
  • Verbindung (I) ist ein Beispiel für eine Klasse von antihyperglykämischen Mitteln, die als „Glitazone" oder „Thiazolidindion" bekannt sind.
  • Die Europäischen Patentanmeldungen, Veröffentlichungsnummern: 0008203, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740; die Internationale Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummern 92/18501, 93/02079, 93/22445 und die Patentnummern der Vereinigten Staaten 5104888 und 5478852, offenbaren auch bestimmte Thiazolidindione.
  • Es ist bekannt, dass die γ-Isoform des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (nachstehend PPARγ) ein Mitglied einer Superfamilie von nukleären Rezeptoren ist, welche Rezeptoren für die Steroid-, Thyroid- und Retinoidhormone einschließt (Evans, Science 240, 889–895, (1988)). Es ist auch aus Chawla et al bekannt, dass PPARγ in der frühen Phase der Differenzierung von Adipozyten exprimiert wird (Endocrinology 135, 798–800, 1994).
  • Es ist aus J. Biol. Chem., 270, 12963–12966, bekannt, dass Thiazolidindione, wie Verbindung (I), PPARγ-Agonisten sind.
  • Wir haben nun nachgewiesen, dass PPARγ-Exprimierung in aktivierten Neutrophilen signifikant hochreguliert ist. Somit wird von PPARγ-Agonisten erwartet, dass sie die Funktion der aktivierten Neutrophilen hemmen und dafür mögliche Verwendung bei Erkrankungen und Zuständen finden, bei denen Unterdrückung der Aktivität oder der Anzahl der Neutrophilen von Vorteil wäre. Solche Störungen schließen die hier aufgeführten ein, einschließlich: Gicht, Arthritis, Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Reizkolon, Schuppenflechte und Akne.
  • Neutrophile sind auch eine Hauptzellart, die im Anschluss an mäßige bis schwere UV-Sonnenexposition die Dermis- und Epidermisschicht der Haut infiltrieren. Diese Zellen weisen die Fähigkeit auf, Gewebeschädigung und, unter bestimmten schweren Umständen, verzögerte Heilung der Haut zu verursachen. Somit hält man PPARγ-Agonisten für nützlich beim Vorbeugen und/oder Behandeln von Schädigung der Dermis- und/oder Epidermisschichten der Haut, die durch übermäßige Ultraviolett-Bestrahlung oder Sonnenlicht-Exposition verursacht wurde. Man hält sie auch für hilfreich bei der Heilung der Haut im Anschluss an eine solche Schädigung.
  • Demgemäß stellt die Erfindung ein Medikament zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands im Zusammenhang mit einer erhöhten Anzahl an Neutrophilen und/oder Überaktivierung von Neutrophilen bei einem Säuger, wie einem Menschen, bereit, wobei das Medikament eine wirksame, ungiftige und pharmazeutisch verträgliche Menge eines PPARγ-Agonisten, wie Verbindung (I), umfasst, welche an einen Säuger, der dessen bedarf, verabreicht werden soll.
  • Der geeignete PPARγ-Agonist ist Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon.
  • Es ist selbstverständlich, dass der PPARγ-Agonist, Verbindung (I), in einer pharmazeutisch verträglichen Form, einschließlich pharmazeutisch verträglicher Derivate, verabreicht werden soll.
  • Geeignete pharmazeutische Derivate schließen pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester und Solvate ein, wie es für den relevanten PPARγ-Agonisten angebracht ist.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salz- und/oder solvatisierte Formen von Verbindung (I) schließen die in EP 0306228 und WO94/05659 beschriebenen ein. Ein bevorzugtes pharmazeutisch verträgliches Salt von Verbindung (I) ist ein Maleat. Ein bevorzugtes pharmazeutisch verträgliches Solvat von Verbindung (I) ist ein Hydrat.
  • Andere pharmazeutisch verträgliche Derivate sind die in Standard-Nachschlagewerken, wie der British und der US Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.) und Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press), oder den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen offenbarten.
  • Die PPARγ-Agonisten können mit bekannten Verfahren, beispielsweise den in den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen offenbarten, hergestellt werden.
  • Verbindung (I) und pharmazeutisch verträgliche Formen davon können mit bekannten Verfahren, beispielsweise den in EP 0306228 - und WO94/05659-Veröffentlichungen offenbarten, hergestellt werden.
  • Verbindung (I) kann in einer von mehreren tautomeren Formen vorkommen, welche alle in dem Ausdruck Verbindung (I) als einzelne tautomere Formen oder als Gemische davon enthalten sind. Verbindung (I) enthält ein chirales Kohlenstoffatom und kann daher in bis zu zwei stereoisomeren Formen vorkommen, der Ausdruck Verbindung (I) enthält alle diese isomeren Formen, ob als einzelne Isomere oder als Isomerengemische, einschließlich Racematen.
  • Wie hier verwendet, umfasst der Ausdruck ,pharmazeutisch verträglich' sowohl human- als auch tiermedizinische Verwendung: beispielsweise umfasst der Ausdruck ,pharmazeutisch verträglich' eine tiermedizinisch verträgliche Verbindung.
  • Um Zweifel zu vermeiden, wenn hier skalare Mengen, einschließlich mg-Mengen, von Verbindung (I) in einer pharmazeutisch verträglichen Form Erwähnung finden, gilt die erwähnte skalare Menge in Bezug auf Verbindung (I) per se: Beispielsweise sind 2 mg von Verbindung (I) in Form des Maleatsalzes die Menge an Maleatsalz, die 2 mg Verbindung (I) enthält.
  • Aktivierung von Neutrophilen kann mit herkömmlicher Methodik, wie der in Current Protocols in Immunology, Bd. I, Erg. Bd. 1, Einheit 6.12.3. offenbarten, dessen Offenbarung hier durch Bezugnahme aufgenommen ist, nachgewiesen werden.
  • Neutrophile können aus menschlichem Blut isoliert werden, wie in Current Protocols in Immunology Bd. I, Erg. Bd. 1 Einheit 7.23.1 beschrieben, dessen Offenbarung hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.
  • Das erfindungsgemäße Medikament enthält die wirksamen Medikamente in Arzneimittelform.
  • Demgemäß stellt in einer Ausführungsform die Erfindung ein Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung von COPD, die eine Erkrankung oder ein Zustand im Zusammenhang mit erhöhter Anzahl an Neutrophilen und/oder Überaktivierung von Neutrophilen bei einem Säuger, wie einem Menschen, bereit, wobei die Zusammensetzung den PPARγ-Agonisten, Verbindung (I), und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst.
  • Die Zusammensetzungen können an jede geeignete Applikationsweise angepasst sein, beispielsweise an perorale Verabreichung, parenterale Verabreichung, sublinguale oder transdermale Verabreichung.
  • Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lutschtabletten, Zäpfchen; Pulvern zur Rekonstitution oder flüssigen Zubereitungen, wie perorale oder sterile, parenterale Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
  • Um Beständigkeit bei der Verabreichung zu erhalten, wird es bevorzugt, dass eine erfindungsgemäße Zusammensetzung in abgeteilter Form vorliegt.
  • Einzeldosierte Darreichungsformen zur peroralen Verabreichung können Tabletten und Kapseln sein und können herkömmliche Exzipienten enthalten, wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Schmiermittel zur Tablettierung, beispielsweise Magnesiumstearat; Sprengmittel, beispielsweise Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglykolat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat.
  • Die Zusammensetzungen liegen vorzugsweise als Einzeldosis vor, in einer Menge, die für die relevante tägliche Dosis angebracht ist, basierend auf solchen Faktoren wie der gewählten, speziellen Verbindung und der Beschaffenheit und Schwere der Erkrankung oder des Zustands.
  • Geeignete Dosierungen, einschließlich Einzeldosen, von Verbindung (I), schließen die bekannten Dosierungen und Einzeldosen für diese Verbindungen, wie in Nachschlagewerken, wie der British und der US Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press), oder den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen beschrieben oder erwähnt, ein.
  • Das erfindungsgemäße Medikament, der PPARγ-Agonist, kann gemäß bekannter Regime, die in Nachschlagewerken, wie den vorstehend erwähnten, oder in den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen beschrieben oder erwähnt sind, verabreicht werden.
  • Bei den Behandlungen können die Medikamente von 1 bis 6 Mal am Tag verabreicht werden, aber am meisten bevorzugt 1 oder 2 Mal pro Tag.
  • Die festen Zusammensetzungen zum Einnehmen können mit herkömmlichen Verfahren des Mischens, Einfüllens oder Tablettierens hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können verwendet werden, um den Wirkstoff vollständig in jenen Zusammensetzungen zu verteilen, die große Mengen an Füllstoffen einsetzen. Solche Vorgänge sind natürlich auf dem Fachgebiet gebräuchlich. Die Tabletten können gemäß den in der normalen pharmazeutischen Praxis gut bekannten Verfahren überzogen werden, insbesondere mit einem magensaftresistenten Überzug.
  • Flüssige Zubereitungen zum Einnehmen können beispielsweise in Form von Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als ein Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor Gebrauch vorgelegt werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten, wie Suspensionsmittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, gehärtete Speisefette; Emulgatoren, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wässrige Vehikel (die Speiseöle einschließen können), beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie Ester mit Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und, falls gewünscht, herkömmliche Geschmack- oder Farbstoffe.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige einzeldosierte Arzneiformen unter Nutzung der Verbindung und einem sterilen Vehikel hergestellt und die Verbindung kann, je nach verwendeter Konzentration, in dem Vehikel entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser für Injektionszwecke gelöst und vor dem Einfüllen in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle und dem Verschließen sterilfiltriert werden. Vorteilhafterweise können Hilfsstoffe, wie ein Lokalanästhetikum, ein Konservierungsmittel und Puffersubstanzen, in dem Vehikel gelöst werden. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zusammensetzung nach dem Einfüllen in das Fläschchen eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, außer dass die Verbindungen (I) in dem Vehikel suspendiert statt gelöst werden und dass Sterilisation nicht durch Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann vor dem Suspendieren in dem sterilen Vehikel mit Ethylenoxid sterilisiert werden. Vorteilhafterweise wird ein grenzflächenaktives Mittel oder ein Netzmittel in die Zusammensetzung eingeschlossen, um eine einheitliche Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
  • Die Zusammensetzungen können von 0,1 bis 99 Gewichts-%, vorzugsweise von 10 bis 60 Gewichts-%, der Wirksubstanz enthalten, je nach Verabreichungsmethode.
  • Wie angegeben, kann der PPARγ-Agonist auch in einer pharmazeutisch verträglichen Form, die für die topische Applikation geeignet ist, verabreicht werden.
  • Die Zusammensetzungen können, falls gewünscht, in Form einer Schachtel, begleitet von handschriftlichen oder gedruckten Gebrauchsanweisungen, vorliegen.
  • Die Zusammensetzungen werden gemäß herkömmlicher Verfahren formuliert, wie den in Standard-Nachschlagewerken, beispielsweise der British und der US Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.) und Martindale The Extra Pharmacopoeia (London The Pharmaceutical Press) (siehe beispielsweise die 31ste Ausgabe, Seite 341 und darin zitierte Seiten) und Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books), offenbarten oder wie in den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen offenbart.
  • In den vorstehend erwähnten Dosierungsbereichen wurden für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen oder Verfahren keine toxikologischen Nebenwirkungen nachgewiesen.
  • Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung, begrenzt sie aber in keiner Weise.
  • NACHWEIS DER WIRKUNG
  • Die in 1 gezeigten Ergebnisse zeigen:
  • (1A): dass PPARgamma-mRNA während (Daten wurden bei 1 und 4 Stunden gemessen) Adhäsion humaner Neutrophiler an Kulturplatten schnell und signifikant erhöht wird und durch Behandlung mit GM-CSF weiter gesteigert wird, (1A).
  • (1B): dass die Erhöhung der Gelatinase B-mRNA-Exprimierung, die 4 Stunden nach Adhäsion der Neutrophilen beobachtet wurde, durch Behandlung mit 1 μM Verbindung (I) verringert wurde.
  • Der Zeitpunkt Null (T0) bezeichnet Exprimierung in naiven humanen Neutrophilen vor der Adhäsion.
  • 2: Hemmung der MMP-9-Freisetzung durch Verbindung (I)
  • Neutrophile wurden durch zentrifugales Gegenstromabschlämmen bis zu einer Reinheit von mindestens 98% isoliert und wurden in RPMI 1640 plus 1% BSA gehalten. Die Zellen wurden in 48-well-Platten kultiviert und innerhalb von 1 Stunde Beschichtung an den Vertiefungen angehängt. Verbindung (I) (bezeichnet als „BRL49653" in 2) wurde vom Beginn des Versuchs eingeschlossen. Nach 4 Stunden wurden die Medien entfernt und ein humaner-MMP-9-ELISA-Test (Amersham) wurde durchgeführt. Die Daten (von 4 verschiedenen Individuen) waren nicht direkt zum Poolen geeignet, deshalb wurden sie für die Zwecke der Abbildung auf Prozent der Kontrolle ohne Verbindung normalisiert. Sternchen bezeichnen p < 0,05, unter Verwendung eines gepaarten Studentschen t-Tests, der an den rohen Daten vor der Normalisierung durchgeführt wurde. Die IC50 für die Hemmung der MMP-9-Freisetzung durch Verbindung (I) betrug 10,6 nM (berechnet durch Aufstellen einer logistischen Kurve mit 4 Parametern unter Verwendung von Statistica).

Claims (1)

  1. Verwendung von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ("Verbindung (I)") oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD).
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